Способ получения производного феноксипиридина

Авторы патента:

ТАКАХАСИ МАСАБУМИ (JP)

C07D401/14 - содержащие три или более гетероциклических кольца

C07D401/12 - связанные цепью, содержащей гетероатомы

C07C231/02 - из карбоновых кислот или их сложных эфиров, ангидридов или галогенангидридов реакциями с аммиаком или аминами

A61K31/496 - не конденсированные пиперазины, содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например рифампин, тиотиксен

Владельцы патента RU 2590158:

ЭЙСАЙ АрЭНДДи МЕНЕДЖМЕНТ КО., ЛТД. (JP)

Изобретение относится к способу получения соединения или его соли, представленного формулой (I), который включает реакцию соединения или его соли, представленного формулой (II), и производного анилина, представленного формулой (III), в воде или смешанном растворителе из воды и органического растворителя в присутствии 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида и, главным образом, при отсутствии основания:

Технический результат: разработан новый улучшенный способ получения соединения или его соли, представленного формулой (I). 1 табл., 5 пр., 2 з.п. ф-лы.

Область техники

[0001] Настоящее изобретение относится к способу получения производных феноксипиридина, применимых в качестве противоопухолевого средства и ингибитора метастаза рака, обладающих ингибирующей активностью в отношении рецептора фактора роста гепатоцитов (даже упоминают как ″HGFR″), противоопухолевой активностью, ингибирующей активностью в отношении ангиогенеза, ингибирующей активностью в отношении метастазирования рака или им подобной.

Уровень техники

[0002] Патентный источник 1 раскрывает производное феноксипиридина, обладающего ингибирующей активностью в отношении к HGFR, и которое применимо в качестве противоопухолевого средства, ингибитора ангиогенеза или ингибитора метастазирования рака,

где R¹ представляет собой 3-10-членную неароматическую гетероциклическую группу или ей подобную, R² и R³ каждый представляет собой атом водорода, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ могут быть одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, C_1-6 алкильную группу или подобные им, R⁸ представляет собой атом водорода или подобный ему, R⁹ представляет собой 3-10-членную неароматическую гетероциклическую группу или подобную ей, n представляет собой целое число 1 или 2 и X представляет собой группу, представленную формулой -CH= или атомом азота.

[0003] В качестве способа получения такого производного феноксипиридина патентный источник 1 раскрывает в примере 48 следующую реакцию в N,N-диметилформамиде в присутствии триэтиламина и бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония гексафторфосфата:

[0004] Патентный источник 2 описывает способ получения, в котором производное анилина и производное карбоновой кислоты реагируют в присутствии конденсирующего средства, как способ получения производного феноксипиридина, подходящий для промышленного крупномасштабного синтеза,

где R¹ представляет собой азетидин-1-ильную группу, необязательно замещенную каким-либо заместителем или подобным ему, R², R³, R⁴ и R⁵ могут быть одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или атом фтора, и R⁶ представляет собой атом водорода или атом фтора.

[0005] Патентный источник 3 раскрывает способ получения, изображенный на следующей схеме, в качестве другого способа получения производного феноксипиридина:

где R¹ представляет собой 4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ильную группу или 3-гидроксиазетидин-1-ильную группу, R², R³, R⁴ и R⁵ могут быть одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или атом фтора при условии, что два или три из R², R³, R⁴ и R⁵ представляют собой атом водорода, R⁶ представляет собой атом водорода, R⁶ представляет собой атом водорода или атом фтора, R⁷ представляет собой защитную группу для аминогруппы, а Ar представляет собой фенильную группу или ей подобную.

Перечень ссылок

Патентный источник

[0006] Патентный источник 1: WO 2007/023768.

Патентный источник 2: WO 2008/026577.

Патентный источник 3: WO 2009/104520.

Краткое описание изобретения

Техническая проблема

[0007] Однако способы получения, описанные выше в патентных источниках 2 и 3, применяемые в качестве промышленных способов получения, никогда не являлись полностью удовлетворительными при достижении более высокого выхода, более высокой чистоты и более короткого времени реакции. Кроме того, в последние годы внимание привлекали экологически чистые технологии, так называемые технологии зеленой химии, как, например, применение минимально возможного количества органического растворителя, однако способы получения, описанные в приведенных выше патентных источниках 2 и 3, не являлись в достаточном объеме экологически безопасными.

Решение проблемы

[0008] Таким образом, настоящие авторы предприняли значительные усилия и обнаружили, что изобретение по настоящей заявке, которое представляет собой способ получения, более пригодно для способа промышленного производства и экологически безопасно.

[0009] Более конкретно, настоящее изобретение обеспечивает:

(1) способ получения соединения или его соли, представленного формулой (I)

где R¹ представляет собой 4-[3-(диметиламино)азетидин-1-ил]пиперидин-1-ильную группу, 4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ильную группу, 3-гидроксиазетидин-1-ильную группу или метил(1-метилпиперидин-4-ил)аминогруппу, R², R³, R⁴ и R⁵ могут быть одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или атом фтора, R⁶ представляет собой атом водорода или атом галогена, включающий реакцию соединения или его соли, представленного формулой (II)

и производного анилина, представленного формулой (III)

в воде или смешанном растворителе из воды и органического растворителя в присутствии 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорида и, главным образом, при отсутствии основания.

(2) Способ получения согласно (1), где R¹ представляет собой 4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ильную группу.

(3) Способ получения согласно (1) или (2), где каждый R², R⁴ и R⁵ представляет собой атом водорода и R³ представляет собой атом фтора.

(4) Способ получения по любому из (1)-(3), где производное анилина, представленное формулой (III), представляет собой 4-фторанилин.

Полезные эффекты изобретения

[0010] Применяют способ получения производного феноксипиридина согласно настоящему изобретению, который в сравнении с общепринятыми способами получения обеспечивает более высокий выход и требует меньшее количество органического растворителя.

Описание вариантов осуществления

[0011] Будут определены символы и термины, используемые в данном документе, и настоящее изобретение будет подробно описано ниже.

[0012] Структурные формулы соединений в настоящем описании для удобства могут представлять только определенные изомерные формы, но изобретение охватывает все изомеры, такие как геометрические изомеры, оптические изомеры на основе ассиметричных атомов углерода, стереоизомеры, таутомеры и смеси этих изомеров, которые образуются из структур соединений, не будучи ограниченными любой из формул, показанных для удобства, и могут быть либо одним из изомеров, либо их смесью.

[0013] Поэтому соединения настоящего изобретения, представленные в молекулярной и в оптически активной или рацемической форме, иногда могут содержать асимметричные атомы углерода, однако настоящее изобретение не ограничено какой-либо одной, а включает обе. Также не существует ограничений при существовании их полиморфных кристаллических форм, и соединения могут находиться в одной кристаллической форме или в смеси различных кристаллических форм. Кроме того, также включены ангидриды и гидраты соединений настоящего изобретения.

[0014] Способ получения согласно настоящему изобретению подробно описан ниже.

[0015] Настоящая реакция представляет собой реакцию получения соединения или его соли, представленного формулой (I), путем реакции соединения, представленного формулой (II), или его соли и производного анилина, представленного формулой (III), в воде или смешанном растворителе из воды и органического растворителя в присутствии 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорида и, главным образом, при отсутствии основания.

[0016] Соединения или их соли, представленные формулой (II), могут быть получены из общеизвестных соединений, коммерчески доступных соединений или соединений, которые обычно легко получают при помощи способов, применяемых специалистами в данной области техники, из коммерчески доступных соединений.

[0017] Производные анилина, представленные формулой (III), могут быть получены из известных соединений, коммерчески доступных соединений или соединений, которые обычно легко получают при помощи способов, применяемых специалистами в данной области техники, из коммерчески доступных соединений.

[0018] Растворитель, применяемый для данного этапа, может представлять собой, как описано выше, воду в чистом виде или смешанный растворитель из воды и водорастворимого органического растворителя (например, тетрагидрофуран (THF), или ацетонитрил, или им подобные). Предпочтительно, чтобы растворителем была вода, используемая в чистом виде.

[0019] Температура реакции, в целом, будет различной, в зависимости от исходных материалов, растворителя и других реагентов, применяемых в реакции, и составляет предпочтительно 0-50°C, более предпочтительно 0-30°C.

[0020] Время реакции будет, как правило, отличаться, в зависимости от исходных материалов, растворителя и других реагентов, применяемых в реакции, и составляет предпочтительно от 10 минут до 12 часов, более предпочтительно от 30 минут до 6 часов.

[0021] Производное анилина, представленное формулой (III), может быть использовано в количестве 1,0-3,0-кратного молярного эквивалента, предпочтительно 1,0-1,5-кратного молярного эквивалента по отношению к соединению или его соли, представленного формулой (II).

[0022] 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (EDC) может быть использован в количестве 1,0-3,0-кратного молярного эквивалента, предпочтительно 1,0-1,5-кратного молярного эквивалента, по отношению к соединению или его соли, представленного формулой (II).

[0023] Как правило, если амин и карбоновая кислота вступают в реакцию с применением EDC для образования амидной связи, тогда должно присутствовать основание. Однако неожиданно было обнаружено, что настоящая реакция эффективно протекает, главным образом, при отсутствии основания, без снижения выхода и увеличения времени реакции. Выражение ″главным образом, при отсутствии основания″, как указано в настоящем изобретении, означает, что основание отсутствует при реакции или основание может содержаться в таком объеме, в котором оно не оказывает существенного влияния на реакцию настоящего изобретения. Примеры ″основания″ в данном документе включают неорганические основания, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия и карбонат цезия; металлорганические реагенты, такие как бутиллитий, метиллитий, бис(триметилсилил)амид лития, бис(триметилсилил)амид натрия и бис(триметилсилил)амид калия; гидриды, такие как гидрид лития, гидрид натрия и гидрид калия; гетероциклы, такие как имидазол, пиридин и 4-диметиламинопиридин; и органические амины, такие как триэтиламин и N,N-диизопропилэтиламин.

[0024] Кроме того, настоящая реакцию может быть проведена с учетам условий реакции, послереакционных стадий, способов очистки и т.п., описанных примерах, которые описывают далее.

[0025] Соли соединения, представленного формулой (I), и соли соединения, представленного формулой (II), в частности, не ограничены, и примеры включают соль неорганической кислоты, соль органической кислоты, соль неорганического основания, соль органического основания и соль с кислой или основной аминокислотой.

[0026] Предпочтительно соль неорганической кислоты включает, например, соль соляной кислоты, бромоводородной кислоты, серной кислоты, азотной кислоты или фосфорной кислоты.

Предпочтительно соль органической кислоты включает, например, соль уксусной кислоты, янтарной кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, молочной кислоты, стеариновой кислоты, бензойной кислоты, метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты или п-толуолсульфоновой кислоты.

[0027] Предпочтительно соль неорганического основания включает, например, соль щелочного металла, такую как соль натрия и соль калия, соль щелочноземельного металла, такую как соль кальция и соль магния, соль алюминия или соль аммония. Предпочтительно соль органического основания включает, например, соль диэтиламина, диэтаноламина, меглумина или N,N-дибензилэтилендиамина.

[0028] Предпочтительно соль с кислой аминокислотой включает, например, соль аспарагиновой кислоты или глутаминовой кислоты. Предпочтительно соль основной аминокислоты включает в себя, например, соль аргинина, лизина или орнитина.

[0029] Соответствующие заместители соединения, представленного формулой (I), формулой (II) или формулой (III), будут описаны ниже.

[Определение R¹]

[0030] R¹ представляет собой 4-[3-(диметиламино)азетидин-1-ил]пиперидин-1-ильную группу, 4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ильную группу, 3-гидроксиазетидин-1-ильную группу или метил(1-метилпиперидин-4-ил)аминогруппу. Структурная формула каждой группы показана ниже:

Предпочтительно, чтобы R¹был4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ильной группой.

[Определение R², R⁴ и R⁵]

[0031] R², R³, R⁴ и R⁵ могут быть одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или атом фтора. Все из R², R³, R⁴ и R⁵ могут быть атомом водорода, все они могут быть атомом фтора или некоторые из них могут быть атомом водорода, а остальные могут быть атомом фтора, но предпочтительно, чтобы каждый R², R³, R⁴ и R⁵ был атомом водорода и R³ был атомом фтора.

[Определение R⁶]

[0032] R⁶ представляет собой атом водорода или атом галогена. Атом галогена означает атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода. Положение R₆ в производном анилина, представленного формулой (III), может быть любым из орто-положений, мета-положений и пара-положений по отношению к аминогруппе. R₆ предпочтительно представляет собой атом галогена, более предпочтительно атом фтора, более предпочтительно атом фтора, присоединенный в пара-положении относительно аминогруппы.

Пример

[0033] Примеры настоящего изобретения пояснены ниже, но настоящее изобретение не ограничено данными примерами.

Пример 1: Синтез N-(2-фтор-4-{[2-({[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N′-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксиамида

1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорида (493,2 г) добавляли при 15°C к водному (7,5 кг) раствору дигидрата тригидрохлорида 1-[2-фтор-4-(2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбонил]амино}пиридин-4-илокси)фенилкарбамоил]циклопропанкарбоновой кислоты (1495,5 г) и 4-фторанилина (250 г) и перемешивали в течение 1 часа. Ацетон (6,95 кг) и водный раствор 5N гидроксида натрия (1,92 кг) добавляли к реакционной смеси, pH доводили до щелочного и добавляли к ней затравку кристаллов (1,5 г) N-(2-фтор-4-{[2-({[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N′-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксиамид, полученную по способу, описанному в WO 2008/026577. Реакционную смесь перемешивали в течение 16,5 часов при 15°C и после подтверждения осаждения кристаллов добавляли вод (8,82 кг), и затем смесь перемешивали в течение 23 часов. Полученное твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили для получения 1,29 кг титульного соединения.

[0034] Применяя способ, аналогичный примеру 9 (способ 3), описанный в WO 2008026577, как сравнительный пример, время реакции конденсации, ее выход и чистоту сравнивали с таковыми способа, описанного в примере 1, и оба они приведены в таблице ниже. Чистота означает числовую величину, полученную путем деления площади пика целевого соединения на сумму всех площадей пиков в анализе высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ).

[Таблица 1]
	Время реакции конденсации	Выход	Чистота
Пример 1	Приблизительно 1 час	89,7%	98,5%
Сравнительный пример	Приблизительно 5 часов	47,4%	96,7%

[0035] Соединение, представленное формулой (II), используемое в изобретении настоящей заявки в качестве исходного вещества, может быть альтернативно синтезировано с применением следующих справочных примеров.

[0036] (Справочный пример 1)

Сложный бензиновый эфир

1[4-(2-карбамоилпиридин-4-илокси)-2-фторфенилкарбамоил]циклопропанкарбоновой кислоты

Тионил хлорид добавляли при -20°C к раствору 1-(бензилоксикарбонил)циклопропанкарбоновой кислоты (97,98 г) в тетрагидрофуране (200 мл) и N-метилпирролидоне (200 мл) и перемешивали в течение 30 минут. Раствор 4(4-амино-3-фторфенокси)пиридин-2-карбоксиамида (100 г) и N-металморфолина(40,91 г) в N-метилпирролидоне (600 мл) добавляли к реакционной смеси при такой же температуре и перемешивали в течение 1 часа при 10°C. Воду (100 г) добавляли к реакционной смеси и перемешивали в течение 1 часа при 20°C. После подтверждения осаждения кристаллов добавляли водный раствор (1 л) 1N гидроксида натрия и затем перемешивали в течение 19 часов. Осажденное твердое вещество собирали путем фильтрования и промывали водой (500 г). Полученное твердое вещество сушили в течение 20 часов при 60°C, чтобы получить 176,7 г титульного соединения.

[0037] (Справочный пример 2)

Дигидрат тригидрохлорида

1-[2-фтор-4-(2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбонил]амино}пиридин-4-илокси)фенилкарбамоил]циклопропанкарбоновой кислоты

Водный раствор (40 мл) 5N гидроксида натрия добавляли при комнатной температуре к раствору тригидрохлорида сложного бензинового эфира 1-[2-фтор-4-(2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбонил]амино}пиридин-4-илокси)фенилкарбамоил]циклопропанкарбоновой кислоты (20 г) в тетрагидрофуране (200 мл) и перемешивали в течение 2 часов и 42 минут. После окончания реакции реакционную смесь отстаивали и разделяли слои. Полученный органический слой добавляли по каплям в течение 1 часа и 5 минут при комнатной температуре к суспензии раствора ацетона (200 мл), воды (20 мл), 35% соляной кислоты (16 мл) и затравки кристаллов (0,2 г) дигидрата тригидрохлорида 1-[2-фтор-4-(2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбонил]амино}пиридин-4-илокси)фенилкарбамоил]циклопропанкарбоновой кислоты, полученных по способу, описанному в примере 8-2 в WO 2008/026577. Смесь перемешивали в течение 2 часов и 28 минут при комнатной температуре и после подтверждения осаждения кристаллов добавляли ацетон (100 мл) и затем смесь перемешивали в течение 1 часа и 25 минут Полученное твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили, чтобы получить 19,2 г титульного соединения.

[0038] (Справочный пример 3)

Сложный бензиновый эфир 1-[2-фтор-4-(2-феноксикарбониламинопиридин-4-илокси)фенилкарбамоил]циклопропанкарбоновой кислоты

Пиридин (50 мл) смешивали с тетрагидрофураном (40 мл) и охлаждали до 10°C. Раствор фенилхлорформиата (4,83 г) в ацетонитриле (50 мл) и раствор бензинового эфира 1-[4-(2-аминопиридин-4-илокси)-2-фторфенилкарбамоил]циклопропанкарбоновой кислоты (10,00 г) в тетрагидрофуране (80 мл) добавляли по каплям к раствору тетрагидрофуран-пиридина в течение 2 часов при 10°C. На данном этапе количества раствора фенилхлорформиат-ацетонитрил и раствора тетрагидрофуран/сложный бензиновый эфир 1-[4-(2-аминопиридин-4-илокси)-2-фторфенилкарбамоил]циклопропанкарбоновой кислоты, добавляемого по каплям, доводили до постоянной скорости так, чтобы каждый раствор добавляли по каплям в течение 2 часов. В то время как растворы смешивали по каплям, кристаллы выпадали в осадок. После завершения добавления по каплям окончание реакции подтверждали с применением устройства ВЭЖХ. Затем добавляли смешанный раствор воды (10 мл) и ацетонитрила (50 мл) к реакционной смеси. Кристаллы собирали путем фильтрования и промывали смешанным растворам тетрагидрофурана (15 мл) и ацетонитрила (15 мл) и сушили при пониженном давлении, чтобы получить титульное соединение (12,74 г). Наблюдаемый выход 98,0%, чистота 94,6% (процентное отношение площади ВЭЖХ).

[0039] (Справочный пример 4)

Сложный бензиновый эфир 1-[4-(2-аминопиридин-4-илокси)-2-фторфенилкарбамоил]циклопропанкарбоновой кислоты (176,0 кг), тетрагидрофуран (1876 кг), ацетонитрил (692 кг) и пиридин (860 кг) смешивали и охлаждали до 10°C. Фенилхлорформиат (105 кг) добавляли по каплям к смешанному раствору в течение 1 часа при 10°C. В то время как раствор добавляли по каплям, кристаллы выпадали в осадок. После завершения добавления по каплям окончание реакции подтверждали используя устройство ВЭЖХ. Затем к реакционной смеси добавляли ацетонитрил (692 кг). Кристаллы собирали путем фильтрования, промывали смешанным раствором тетрагидрофурана (234 кг) и ацетонитрила (207 кг) и сушили при пониженном давлении, чтобы получить неочищенные кристаллы бензилового эфира 1-[2-фтор-4-(2-феноксикарбониламинопиридин-4-илокси)фенилкарбамоил]циклопропанкарбоновой кислоты (202,9 кг). Неочищенные кристаллы (202,9 кг), ацетонитрил (638 кг) и воду (812 л) перемешивали в течение 1 часа при 20°C. Кристаллы собирали с помощью фильтрования, промывали ацетонитрилом (319 кг) и сушили при пониженном давлении, чтобы получить указанное соединение (174,8 кг). Наблюдаемый выход 77,1%, чистота 93,9% (процентное отношение площади ВЭЖХ).

[0040] (Справочный пример 5)

Сложный бензиловый эфир 1-[4-(2-карбамоилпиридин-4-илокси)-2-фторфенилкарбамоил]циклопропанкарбоновой кислоты

1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорида (1,16 г) добавляли при комнатной температуре к раствору 4-(4-амино-3-фторфенокси)пиридин-2-карбоксамида (1,0 г) и 1-(бензилоксикарбонил)циклопропанкарбоновой кислоты (1,07 г) в ацетоне (10 мл), воде (10 мл) и 5N растворе соляной кислоты (1,4 мл) и перемешивали в течение 5 минут. После подтверждения протекания реакции полученное твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой (5 мл) и сушили для получения 1,52 г титульного соединения.

1. Способ получения соединения или его соли, представленного формулой (I)
,
где R¹ представляет собой 4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ильную группу,
R², R³, R⁴ и R⁵ могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода или атом фтора, и
R⁶ представляет собой атом водорода или атом галогена,
который включает введение в реакцию соединения или его соли, представленного формулой (II)
,
и производного анилина, представленного формулой (III)
,
в воде или смешанном растворителе из воды и органического растворителя в присутствии 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорида и, по сути, при отсутствии основания.

2. Способ получения по п.1, где каждый из R², R⁴ и R⁵ представляет собой атом водорода и R³ представляет собой атом фтора.

3. Способ получения по п.1, где производное анилина, представленное формулой (III), представляет собой 4-фторанилин.

Похожие патенты:

Новые соединения триазола // 2588137

Изобретение относится к соединениям формулы (I), их фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам. Соединения формулы (I) имеют сродство и селективность по отношению к ГАМК A α5 рецептору.

Ингибиторы катехол-о-метилтрансферазы и их применение при лечении психотических расстройств // 2586974

Изобретение относится области органической химии, а именно к производным 4-пиридинона формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям, где А представляет собой водород, В(ОН)2, галоген, C(O)NH(CH2)nC(O)N(R3)2; X представляет собой водород или галоген; Y представляет собой фенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, бензпиперидинил, хинолил, индолил, индазолил или пиридил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 группами Ra, при условии, что Y представляет собой фенил, то по меньшей мере один из указанного Ra выбирают из OCF3, О(СН2)nC3-6циклоалкила, NR2C(O)R2, C(O)R2, N(R2)2, (СН2)nC(О)OR2, OR2, (CH2)nгетероциклила, NH(СН2)nгетероциклила, (СН2)nC6-10арила, О(СН2)nC6-10арила или О(СН2)nгетероциклила, где указанные гетероциклил и арил необязательно замещены 1-3 группами Rb; R1 представляет собой водород, NR2R3, Si(CH3)3, (CH2)nC6-10арил, С2алкенил или С1-4алкил, причем указанные алкил и алкенил необязательно замещены 1-3 группами из галогена, ОН, С1-6алкила, O-С1-6алкила, NR2R3, SOR2, NHSO2R2, CF3, С6-10арила, гетероциклила, -С≡С-С6-10арила, C(O)NR2R3, причем указанные арил и гетероциклил необязательно замещены 1-2 группами Ra; R2 и R3 независимо представляют собой Н, С1-6алкил, (СН2)nгетероциклил, (СН2)nC6-10арил, причем указанный арил необязательно замещен группой Ra; или R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-членное кольцо, которое содержит кислород; Ra представляет С1-6алкил, галоген, CF3, OCF3, С3-6циклоалкил, O(СН2)nC3-6циклоалкил, NR2C(O)R2, C(O)R2, CN, N(R2)2, (CH2)nC(O)OR2, OR2, (CH2)nгетероциклил, NH(CH2)nгетероциклил, (CH2)nC6-10арил, О(CH2)nC6-10арил или О(CH2)nгетероциклил, причем указанные гетероциклил и арил необязательно замещены 1-3 группами Rb; Rb представляет С1-6алкил, галоген, CHF2, оксо (=O), N(R2)2, CH2OH, S(O)2NR2R3, (СН2)nC6-10арил, (СН2)nгетероциклил, NH(СН2)nгетероциклил, OR2, С3-6циклоалкил, CF3 или CN; и n равно 0-3; и где гетероцикл представляет собой ароматическое или насыщенное, или частично насыщенное моноциклическое или бициклическое кольцо, содержащее 5-10 атомов, среди которых 1-4 атома являются гетероатомами, выбранными из азота, кислорода и серы.

Фармацевтически приемлемая соль (е)-n-[4-[[3-хлор-4-(2-пиридилметокси)фенил]амино]-3-циано-7-этокси-6-хинолил]-3-[(2r)-1-метилпирролидин-2-ил]проп-2-енамида, способ ее получения и применение при лечении рака // 2583056

Изобретение относится к области органической химии, а именно к фармацевтически приемлемой соли (E)-N-[4-[[3-хлор-4-(2-пиридилметокси)фенил]амино]-3-циано-7-этокси-6-хинолил]-3-[(2R)-1-метилпирролидин-2-ил]проп-2-енамида (формулы (I)), где n равен 1, 2 или 3; и М представляет собой молекулу кислоты, где указанная соль выбрана из группы, состоящей из гидрохлорида, пара-толуолсульфоната, метансульфоната, малеата, сукцината и L-малата.

Стимуляторы sgc // 2582679

Изобретение относится к соединениям формулы IA или IB или их фармацевтически приемлемым солям. Соединения формулы IA или IB обладают sGC-стимулирующей активностью.

Производные хинолина и содержащие их ингибиторы melk // 2582610

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению общей формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где: R1 представляет собой C1-C6 алкилсульфонил или -CO-R5, где R5 представляет собой C1-C6 алкил или С3-С5 циклоалкил; R2 представляет собой фенил, который может содержать группу заместителя, выбранную из Группы заместителей С, или -NR6AR7A, где R6A представляет собой атом водорода и R7A представляет собой -(CH2)n-R10A (где n равно целому числу от 0 до 2 и R10A представляет собой моно- или трициклический С3-С10 циклоалкил, который может содержать группу заместителя, выбранную из Группы заместителей D, фенил, который может содержать группу заместителя, выбранную из Группы заместителей Е, алифатическую гетероциклическую группу, которая выбрана из пиперидинила, пиперазинила и азабициклооктанила и может быть замещена C1-C6 алкилом, ароматическую гетероциклическую группу, которая выбрана из пиридинила, пиримидинила и пиразолила и может содержать группу заместителя, выбранную из Группы заместителей I), или R6A и R7A образуют с соседним атомом азота алифатическую гетероциклическую группу, которая выбрана из пиперидинила и пиперазинила и может содержать группу заместителя, выбранную из Группы заместителей F; R3 представляет собой C6-C10 арил, который может содержать группу заместителя, выбранную из Группы заместителей G, или ароматическую гетероциклическую группу, которая выбрана из пиридинила, пиримидинила, тиофенила, изоксазолила, пирролила и пиразолила и может содержать группу заместителя, выбранную из Группы заместителей Н; R4 представляет собой атом водорода или галоген; R представляет собой атом водорода или галоген; и R101 представляет собой атом водорода; где вышеуказанные заместители С - I представляют собой один-три заместителя, значения которых указаны в формуле изобретения.

Новое пиперидиновое соединение или его соль // 2581834

Настоящее изобретение относится к новому пиперидиновому соединению, представленному общей формулой (I), или к его фармацевтически приемлемой соли. Данное соединение обладает превосходным селективным ингибирующим aurora A действием и является пригодным в качестве перорально вводимого противоракового лекарственного средства.

Производные триазола и их применение при неврологических заболеваниях // 2581504

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и эфирам. Соединения формулы (I) обладают аффинностью и селективностью в отношении ГАМК (GABA) А α5 рецептора.

Пролекарство триазолонового соединения // 2581369

Изобретение относится к новому соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, обладающим свойствами ингибитора коагуляции крови. Соединения могут найти применение при заболеваниях, вызванных образованием тромба, таких как тромбоз, тромбоз глубокой вены, легочная эмболия, церебральный инфаркт, инфаркт миокарда, острый коронарный синдром, сосудистый рестеноз, синдром диссеминированной внутрисосудистой коагуляции или злокачественная опухоль.

Производное аминопиразола // 2580543

Изобретение относится к соединению, которое имеет изображенную ниже формулу (I), или к его фармакологически приемлемой соли. Данное соединение может ингибировать киназы семейства рецептора фактора роста фибробластов (FGFR) в раковых тканях.

Замещенные бензоазепины в качестве модуляторов toll-подобного рецептора // 2580320

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где Y означает 6-членный гетероарил, содержащий 1-2 атома азота; R2 выбирают из OR14 и NR6R7; каждый из R6 и R7 независимо выбирают из H, C1-C12 алкила, C3-C12 циклоалкила, 6-членного гетероцикла, содержащего 1 атом азота, или бензила, где указанные алкил, циклоалкил или бензил необязательно замещены одной или более группами, независимо выбираемыми из -F, -OR8, -NR12SO2R13, -C(=O)NR12R13, или R6 и R7, вместе с атомом азота, к которому присоединены, образуют 5-6 членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 атом азота, и указанное 5-6 членное гетероциклическое кольцо необязательно замещено одним или более -ОН; R8 выбирают из водорода и C1-C12 алкила, и каждый из R12, R13 и R14 независимо выбирают из H и C1-C12 алкила, где указанный алкил необязательно замещен -OH; или их таутомерам, энантиомерам или фармацевтически приемлемым солям.

Хиноксалины и азахиноксалины в качестве модуляторов рецептора crth2 // 2589709

Изобретение относится к соединению формулы (IC) и его фармацевтически приемлемым солям. Соединения изобретения обладают свойствами модуляторов рецептора CRTH2.

Модуляторы рецепторов меланокортина, способ их получения и их применение в лекарственных и косметических препаратах для человека // 2589056

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I), а также к его фармацевтически приемлемой соли и энантиомеру, где R1 представляет собой атом водорода, фенил, линейную насыщенную углеводородную цепь, содержащую 1-5 атомов углерода, циклоалкил, содержащий 5-6 атомов углерода, или линейную насыщенную углеводородную цепь, содержащую 1-4 атомов углерода, замещенную циклоалкильной группой, включающей 3 атома углерода; R2 представляет собой атом водорода, гидроксил, линейную насыщенную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, линейную насыщенную углеводородную цепь, содержащую 1-4 атомов углерода, замещенную циклоалкильной группой, включающей 3-7 атомов углерода, атом кислорода, замещенный линейной насыщенной углеводородной цепью, содержащей 1-4 атомов углерода, атом кислорода, замещенный карбонилом, замещенным линейной насыщенной углеводородной цепью, содержащей 1-4 атомов углерода, карбонил, замещенный линейной насыщенной углеводородной цепью, содержащей 1-4 атомов углерода, или циклоалкилом, содержащим 6 атомов углерода, карбонил, замещенный атомом кислорода, замещенный линейной насыщенной углеводородной цепью, содержащей от 1-4 атомов углерода, карбонил, замещенный моноалкиламино, алкил которого представляет собой линейную насыщенную углеводородную цепь, содержащую 1 атом углерода, карбоксильную группу, цианогруппу или аминогруппу, дизамещенную фенилом или линейной углеводородной цепью, содержащей от 1-4 атомов углерода; R3 представляет собой линейную насыщенную углеводородную цепь, содержащую 1 атом углерода, замещенную фенилом, возможно, замещенным одной или двумя группами, выбранными из галогена и кислорода, замещенного линейной насыщенной углеводородной цепью, содержащей 1 атом углерода; R4 представляет собой линейную насыщенную углеводородную цепь, содержащую 1-4 атомов углерода, замещенную имидазолом, незамещенным или замещенным линейной насыщенной углеводородной цепью, содержащей 1 атом углерода; R5 представляет собой атом водорода или линейную углеводородную цепь, содержащую 1-4 атомов углерода; X представляет собой атом кислорода или атом серы; n, m равны 1 или 2.

Производные 4-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил-мочевины и их применение в лечении, среди прочего, заболеваний дыхательного тракта // 2586333

Изобретение относится к индивидуальным соединениям, содержащим 4-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил-мочевину, и их фармацевтически приемлемым солям. Соединения изобретения обладают свойствами ингибитора активности МАР-киназы р38.

Производные мочевины и их терапевтическое применение при лечении, среди прочего, заболеваний дыхательного пути // 2586223

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой радикал формулы (IA), (IB), или (IC), где R4b представляет собой C1-С6 алкил, С3-С6 циклоалкил, фенил, который необязательно является замещенным 1-2 заместителями, выбранными из галогена, гидрокси или О-бензила; или радикал формулы (IIa) или (IIb), где n равно 1 или 2; a R3 и R4 представляют собой независимо Н или C1-С6 алкил; R3b представляет собой необязательно замещенный C1-C6 алкил, где заместитель выбран из (C1-C6) алкокси; Y представляет собой -O-; А представляет собой циклоалкиленовый радикал, имеющий 5, 6 или 7 атомов кольца, конденсированных с фенильным кольцом; R2 представляет собой радикал формулы (IIIa), (IIIb),(IIIc), где q равно 0, 1, 2 или 3; R7 представляет собой -СН3; R8 представляет собой -СН3 или -С2Н5 и каждое наличие R6 представляет собой независимо Н, C1-С6 алкил.

Мезоионные пиридо[1,2-a]пиримидиновые пестициды // 2585616

Изобретение относится к новым соединениям, представляющим собой N-[(5-пиримидинил)метил]-2-пиридинамин и N-(5-пиримидинилметилен)-2-пиридинамин. Соединения могут быть использованы в качестве промежуточных соединений для получения соединений формулы 1, обладающих активностью при борьбе с беспозвоночным вредителем или для увеличения силы роста возделываемого растения.

Некоторые химические соединения, композиции и способы // 2582676

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы V-A или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами ингибиторов активности PI3-киназы (фосфатидилинозитол-3-киназы).

Производные хинолина и содержащие их ингибиторы melk // 2582610

Производные триазола и их применение при неврологических заболеваниях // 2581504

1-гидроксиимино-3-фенил-пропаны // 2579114

Изобретение относится к производным 1-гидроксиимино-3-фенил-пропана формулы I, где R1 представляет собой -(CH2)m-фенил, m равно 0 и фенил замещен 1-3 группами, независимо выбранными из C1-7-алкила или гидрокси, или -(СН2)n-гетероарил, где n равно 0 или 1, и гетероарил выбран из пиридина, 1Н-пиридин-2-она, 1-окси-пиридина, 1Н-пиримидин-2-она, хинолина и пиразина и является незамещенным или замещенным 1-3 группами, указанными в формуле изобретения; R2 представляет собой водород или C1-7-алкил, или в случае, когда R4 представляет собой водород, R2 представляет собой фенил, необязательно замещенный C1-7-алкилом; R3 представляет собой водород; R5 представляет собой водород или гидрокси; или R3 и R5 заменены двойной связью; R4 выбран из группы, состоящей из C1-7-алкила, C3-7-циклоалкила, C2-7-алкенила, галоген-C1-7-алкила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного фенил-C1-7-алкила, 5-9-членного гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N и S, необязательно замещенного C1-7-алкилом или оксо, и пиперидинила, необязательно замещенного C1-7-алкилом, или R4 и R5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C3-7-циклоалкильное кольцо; R6 представляет собой водород или галоген; или R4 и R6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклическую группу G, где m представляет собой 0 или 2; R7 - R9 являются такими, как указано в формуле изобретения; R10 выбран из водорода, галогена и C1-7-алкила; или их фармацевтически приемлемым солям.

Фунгицидные пиразолы // 2577247

Объектом изобретения являются соединения Формулы 1 и их соли, где Q1 представляет собой фенильное или пиридильное кольцо, которые могут содержать необязательные заместителями, указанные в формуле изобретения; Q2 представляет собой фенильное, пиридильное или пиримидильное кольцо, которые могут содержать необязательные заместители, указанные в формуле изобретения; X представляет собой O, NR4, CR15R16 или C(=O); а R1, R1a, R2, R4, R15 и R16 имеют обозначения, приведенные в формуле изобретения.

Способ получения 2-амино-n-(2,2,2-трифторэтил)ацетамида // 2581841

Изобретение относится к способам получения соединений формулы 1 и 1А. Способ получения соединений формулы 1 включает (А) взаимодействие соединения формулы 2 с N,N′-карбонилдиимидазолом (связующим реагентом) в полярном апротонном не смешивающемся с водой растворителе, затем добавляют соль формулы 3 в присутствии основания, полученного из связующего реагента, с получением соединения формулы 4; на стадии (В) проводят взаимодействие промежуточного соединения формулы 4 с водородом в присутствии катализатора гидрогенолиза с получением соединения формулы 1.