Галеновые композиции, подходящие для введения животному, отличному от человека, их применение и соответствующие способы

Группа изобретений относится к галеновой композиции, подходящей для введения животному, отличному от человека, содержащей по меньшей мере следующие три компонента: одно или более активных веществ; вещество, ускоряющее дезинтеграцию, представляющее собой лигносульфонат в виде водорастворимого порошка; вещество, замедляющее дезинтеграцию, представляющее собой жир, твердый при комнатной температуре, при этом вещество для ускорения дезинтеграции и вещество для замедления дезинтеграции введены в композицию для образования матрицы с контролируемым высвобождением активного вещества или веществ. Заявлено также применение указанной композиции, содержащей активное вещество на основе пидолата кальция и/или магния, что вызыает мобилизацию эндогенных ионов кальция у животных. Группа изобретений обеспечивает контролируемое высвобождение активного вещества. 5 н. и 18 з.п. ф-лы, 30 табл.

 

Настоящее изобретение относится к галеновым композициям, подходящим для введения животным, отличным от человека, как моногастрическим животным, так и жвачным животным.

В целом, галеновые композиции, подходящие для введения животным, уже существуют в различных галеновых формах, среди которых можно упомянуть, в частности, таблетки, пилюли, драже, гранулы, инъекционные препараты или просто упаковки композиций, предназначенных для разведения в питьевой воде животных, и так далее. Жвачным животным, таким как коровы или быки, например, галеновые композиции часто вводят в форме болюса, помещаемого в рубец животных, где композиция может дезинтегрировать под действием механического трения со стороны стенок желудка и пищи, пищеварительных соков и присутствующей там микробной флоры. Если животное является моногастрическим, например, в случае свиней, то их можно заставить принимать галеновые композиции, добавляя композицию в форме таблеток, например, к их пище или добавляя ее к их питьевой воде, или вводя напрямую.

Одна из основных проблем со всеми этим различными галеновыми формами заключается в сложности контролирования или предсказания с определенной степенью уверенности времени, необходимого для разложения, высаливания или дезинтеграции галеновой композиции, попавшей в желудок. На сегодняшний день, принимая во внимание вариабельность ингредиентов и активных веществ, содержащихся в этих галеновых композициях, контроль не может быть удовлетворительным, или же только в очень специфической области или только с определенным типом животного. Кроме того, до сих пор не удается определять заранее время жизни композиции, попавшей в желудок или рубец животного. В настоящее время это важно с экономической точки зрения и с точки зрения общего состояния здоровья животного, потому что с существующими в настоящее время растворами животные получают либо слишком много, либо недостаточное количество активных веществ, поскольку невозможно узнать определенно, когда прекратился эффект от предыдущего введения.

Однако авторам настоящей заявки удалось разработать галеновую композицию, с которой эти различные сложности могут быть преодолены, и при этом они обнаружили и другие интересные свойства и применения композиций, а также некоторых активных веществ, входящих в их состав. Эти различные объекты исследования будут определены в подробном описании изобретения, приведенном ниже.

Во-первых, авторам заявки удалось разработать галеновую композицию, подходящую для введения животному, предпочтительно сельскохозяйственному животному, содержащую по меньшей мере следующие три компонента:

- одно или более активных веществ;

- ускоряющее дезинтеграцию вещество;

- замедляющее дезинтеграцию вещество;

и в указанной композиции средство для контролирования дезинтеграции отличается по своим функциям от вещества, замедляющего дезинтеграцию, и они оба введены в композицию для образования матрицы с контролируемым высвобождением активного вещества или веществ.

«Одно или более активных веществ» означает одно или более веществ, способных оказывать благотворное влияние на физиологию или биологическое состояние сельскохозяйственного животного. Таким образом, и в соответствии с настоящим изобретением, в них могут входить различные активные вещества. Обсуждение последних будет представлено ниже.

Например, и предпочтительно, будут выбраны микроэлементы в виде солей, которые растворимы в воде или диспергируемы в воде, или даже очень умеренно растворимы, или почти нерастворимы, органической или минеральной природы на основе меди, цинка, йода, кобальта, марганца, железа, селена и молибдена.

Так, предпочтение будет отдано тем, которые выбраны из группы, состоящей из карбоната железа, тетрагидрата хлорида железа, гексагидрата хлорида железа, гексагидрата цитрата железа, фумарата железа, тетрагидрата лактата железа, оксида железа, моногидрата сульфата железа, гептагидрата сульфата железа, феррохелата аминокислот, гидрата, железного хелата глицина, гидрата, пидолата железа, гексагидрата йодата кальция, безводного йодата кальция, йодида натрия, йодида калия, тетрагидрата ацетата кобальта, основного моногидрата карбоната кобальта, гексагидрата карбоната кобальта, гексагидрата хлорида кобальта, гептагидрата сульфата кобальта, моногидрата сульфата кобальта, гексагидрата нитрата кобальта, пидолата кобальта, моногидрата ацетата меди, основного моногидрата карбоната меди, дигидрата хлорида меди, метионата меди, оксида меди, пентагидрата сульфата меди, медного хелата аминокислот, гидрата, медного хелата глицина, гидрата, медного хелата гидрокси-аналога метионина, пидолата меди, карбоната марганца, тетрагидрата хлорида марганца, тригидрата кислого фосфата марганца, оксида марганца, полуторного оксида марганца, тетрагидрата сульфата марганца, моногидрата сульфата марганца, марганцевого хелата аминокислот, гидрата, марганцевого хелата глицина, гидрата, марганцевого хелата гидрокси-аналога метионина, пидолата марганца, тригидрата лактата цинка, дигидрата ацетата цинка, карбоната цинка, моногидрата хлорида цинка, оксида цинка, гептагидрата сульфата цинка, моногидрата сульфата цинка, цинкового хелата аминокислот, гидрата, цинкового хелата глицина, гидрата, цинкового хелата гидрокси-аналога метионина, пидолата цинка, молибдата аммония, молибдата натрия, селенита натрия, селената натрия, органической формы селена, производимого Saccharomyces cerevisiae, селенометионина (инактивированные селеновые дрожжи), и селенометионина, производимого Saccharomyces cerevisiae (инактивированные селеновые дрожжи).

Кроме того, в галеновые композиции по изобретению может быть выгодно включать композицию или смесь на основе одного или более витаминов, провитаминов или их солей, отлично растворимых в воде, диспергируемых в воде, или очень плохо растворимых или даже нерастворимых, например, жирорастворимых витаминов, которые обычно нерастворимы в воде, но становятся диспергируемыми в воде после адсорбции и/или инкапсуляции на носителе до их интеграции в лекарственную форму, но также и водорастворимых витаминов, защищенных инкапсуляцией в матрице гидрофобной природы для того, чтобы задержать их выход в окружающую среду. Что касается витаминов, они предпочтительно находятся в виде порошков, которые можно легко смешивать вместе: являются ли витамины водорастворимыми или жирорастворимыми, например, после инкапсуляции и/или адсорбции, либо в матрице, либо на соответствующем порошкообразном носителе.

Таким образом, в качестве витаминов будут предпочтительны следующие: витамин А, витамин D2 (эргокальциферол), 25-гидроксикальциферол, витамин D3 (холекальциферол), бета-каротин (провитамин А), витамин Е, витамин К, например, в виде менадиона бисульфита, витамин В1, например, в виде тиамина гидрохлорида и/или тиамина мононитрата, витамин В2, например в виде рибофлавина и/или рибофлавина фосфата (сложноэфирная соль мононатрия), витамин B6, например, в виде пиридоксина гидрохлорида, витамин В12 в виде цианокобаламина, витамин С в виде L-аскорбиновой кислоты, натрия L-аскорбата, кальция L-аскорбата, пальмитил-6-L-аскорбиновой кислоты, кальциевых солей, натрия аскорбил монофосфата, пантотеновая кислота, например, в виде кальция D-пантотената или D-пантотенола, витамин РР, например в виде никотиновой кислоты, ниацина и/или никотинамида/ниацинамида, витамин B9, например, в виде фолиевой кислоты, витамин H2, В7 или BW, в виде биотина, холин, например, в виде холина хлорида, холина дигидроцитрата, холин битартрата, инозит, карнитин, например, в виде L-карнитина, L-карнитин-L-тартрата, бетаин, например, в виде безводного бетаина, бетаина моногидрата, бетаина гидрохлорида, таурин, и тому подобное.

Среди других желательных активных веществ авторы изобретения могут также упомянуть макроэлементы, как правило, на основе одного или более минералов, содержащих кальций, магний, натрий и/или фосфор, калий или серу. Последние предпочтительно находятся в виде порошка, и соответствуют минеральным солям либо органической природы, либо полностью минеральной природы, то есть, неорганическим солям, и имеют растворимость в воде выше 0,25 г в 100 г воды. Предпочтительно, кажущаяся плотность этих порошков выше 0,45 и они имеют гранулометрические показатели ниже 800 микрон. Предпочтение будет отдано солям, которые растворимы и имеют высокую биодоступность, поскольку макроэлементы должны поставляться в больших количествах, как правило, в форме для немедленного доступа в течение относительно коротких промежутков времени, самое большее, порядка нескольких дней. Предпочтительно, макроэлемент выбирают из группы, состоящей из L-пидолатов кальция и магния, кальциевых и магниевых хелатов аминокислот, глицинатов кальция или магния, или любого другого кальциевого или магниевого комплекса или хелата, содержащего в своей структуре лиганд органической природы, лактатов кальция и магния, глюконатов кальция и магния, формиатов кальция и магния, цитратов кальция и магния, сульфата магния и сульфата кальция.

Галеновые композиции по настоящему изобретению могут также содержать другие активные вещества, в частности, один или более пребиотиков в виде порошка. Как правило, выражение «пребиотик» при использовании в контексте настоящего изобретения следует понимать как обозначение олигосахарида или полисахарида, который выполняет роль субстрата для стимулирования роста определенных кишечных бактерий, и особенно лактобацилл и бифидобактерий. При поглощении пероральным путем в качестве диетической добавки или пищевой добавки пребиотики не перевариваются в пищеварительной системе и в кишечнике сельскохозяйственных животных, но проходят непосредственно в толстую кишку, где они выполняют предназначенную им роль, заключающуюся в том, что они только стимулируют рост полезных бактерий кишечной флоры.

Таким образом, и в соответствии с настоящим изобретением, предпочтительно, если пребиотик или пребиотики выбраны из группы, состоящей из фруктоолигосахаридов (FOS), инулина и/или производных инулина, манно-олигосахаридов (MOS) и/или сочетаний MOS и глюкозы (β-глюканов), например, MOS 500, который представляет собой конкретное сочетание манно-олигосахаридов и β-глюканов, получаемое путем естественной экстракции из клеточной стенки дрожжей Saccharomyces cerevisiae.

Другими возможными предпочтительными активными веществами являются пробиотики. При использовании в контексте настоящего изобретения выражение «пробиотик» означает живые микроорганизмы, бактерии или дрожжи, естественным образом присутствующие в организме, в частности в кишечной флоре. Их поглощение при пероральном введении в виде пищевых добавок или непосредственно в пищевых продуктах стимулирует рост полезных бактерий, и оказывает благотворное влияние на здоровье. Они способствуют перевариванию волокон, укрепляют иммунную систему, и борются с диареей, атопической экземой, язвой желудка и так далее. Эти препараты пробиотиков, при использовании в контексте настоящего изобретения, как правило, инкапсулированы, диспергированы и/или адсорбированы на твердом носителе порошкового типа, например, карбонате кальция, декстрозе или сорбите, по соображениям практического удобства. Таким образом, пробиотики, используемые по настоящему изобретению, предпочтительно выбраны из группы, состоящей из Saccharomyces cerevisiae, Enterococcus faecium, Bacillus cereus вар. toyoi, Bacillus subtilis, Bacillus licheniformis, Bacillus amyloliquefaciens, Clostridium butyricum, Pediococcus acidilactici, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus farciminis и Kluyveromyces marxianus-fragilis.

В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения, галеновая композиция также содержит одно или более активных веществ в виде порошка, представляющих собой белки, пептиды, ферменты и/или свободные аминокислоты, которые могут быть либо растительного происхождения, либо животного происхождения, либо возникать в результате биоферментации микроорганизмов, либо быть синтетического происхождения и, в частности, быть белками и/или растворимыми в воде концентратами белков молока в виде порошка, полученного в результате измельчения сухого молока, например, порошка лиофилизированного или тонко измельченного молозива, молочной сывороткой в виде порошка, иммуноглобулинами, такими как очищенные или обогащенные IgG фракции, лактоферрином, лактопероксидазой, животными или растительными ферментами и, более конкретно, промутазой (SOD), 3-фитазой, 6-фитазой, эндо-1,4-бетаглюканазами, эндо-1,4-бетаксиланазами или другими ферментами, улучшающими или стимулирующими пищеварение животных. Когда аминокислоты вводят в качестве активного ингредиента в композиции по настоящему изобретению, предпочтительно использовать свободные аминокислоты или аминокислоты в виде солей или пептидов, в частности, L-карнитин, более конкретно, в его дипептидной форме, или любой другой водорастворимый пептид с молекулярной массой больше, чем у дипептида.

Предпочтительно, композиции по настоящему изобретению также содержат одно или более активных веществ растительного происхождения, например, порошки или смеси порошков из высушенных, измельченных и/или микронизированных растений, или же один или более растительных экстрактов, предпочтительно в виде сухих экстрактов активных веществ растительного происхождения, например, фракцию очищенных молекул, таких как сапонины, полифенолы, флавоноиды, алкалоиды и так далее, водорастворимых или диспергируемых в воде, полученных с помощью подходящего экстракционного растворителя с высокой или средней полярностью, такого как вода, спирт или водно-спиртовая или водно-ацетоновая смесь с низким титром; эта же группа активных веществ может также включать один или более жидких растительных экстрактов, например, одну или более материнские тинктуры, предварительно диспергированные на подходящие порошковые носители.

В случае, когда эти растительные экстракты будут скорее жирорастворимыми или гидрофобной природы, предпочтительно сделать их диспергируемыми в воде путем инкапсуляции или адсорбции на порошковом носителе, таком как циклодекстрины, гуммиарабик, кремнеземы, мальтодекстрины, инулин и так далее, до введения в композицию. Кроме того, можно также вводить одно или более эфирных масел, содержащих монотерпены и сесквитерпены, и/или одну или более очищенных ароматических молекул природного происхождения или синтетических, предпочтительно адсорбированных, с покрытием или инкапсулированных в порошковый носитель таким образом, чтобы они стали водорастворимыми или диспергируемыми в воде. Эта же группа активных веществ может также включать «сухие» экстракты растений липофильной природы, такие как ацетоновые экстракты или с низкой полярностью, или иные экстракты, полученные путем экстракции с помощью сверхкритического CO₂, или при помощи какого-либо другого неполярного растворителя, но ставшие диспергируемыми в воде после адсорбции или инкапсуляции на порошковом носителе.

И наконец, активные вещества, включенные в композиции по настоящему изобретению, могут быть активными веществами, используемыми для терапевтического лечения, такого как антибактериальная терапия, в частности, одной или более молекулами терапевтического назначения, например, антибактериальными, антипаразитарными, антигельминтными средствами, включая цестоциды, нематоциды, фасциолициды; тенициды, антикокцидийные препараты и препараты против криптоспоридиоза, препараты против парамфистоматоза, противопротозойными препаратами, антимикотиками, в частности, препаратами против актиномикозов и кандидозов; противовоспалительными средствами, противоаллергическими средствами и иммуномодуляторами, такими как центральные анальгетики, пероральные противовоспалительные средства и антигистаминные препараты; в области пищеварения и гепатологии, противоязвенными средствами и противорвотными средствами, противодиарейными средствами и спазмолитическими средствами, ферментами и флорой для пищеварения, слабительными, послабляющими средствами и средствами против метеоризма, а также стимуляторами желудочной моторики, модификаторами и регуляторами функции печени, регуляторами пищеварения у жвачных; в области кардиологии, ангиологии, сосудорасширяющими средствами, активными веществами, направленными на сосуды; в иммунной системе, активными веществами, используемыми в иммунотерапии, источниками иммуноглобулина, интерферона, иммуномодуляторов; в области метаболизма или питания, анаболическими препаратами, антианемическими препаратами, антикетонными препаратами, пероральными регидратирующими средствами, препаратами для метаболизма кальция, магния и фосфора, липотропными факторами и препаратами для лечения болезней печени и почек, витаминотерапии и олиго терапии; активными веществами, используемыми в гормонологии, репродуктивной эндокринологии, гормонами фертильности, препаратами против гипертиреоза, антигалактогенными препаратами, абортивными средствами, ингибиторами гормонов; в области опорно-двигательного аппарата, противоревматическими препаратами, противоартритными препаратами, стимуляторами мышц и опорно-двигательного аппарата, препаратами против миопатии; в области дыхательной системы, дыхательными аналептиками, бронходилататорами, мукорегуляторами и отхаркивающими средствами, противокашлевыми средствами, противоинфекционными препаратами; в мочевой системе, диуретиками, закислителями мочи, мочевыми спазмолитиками; в нервной системе, общими анестетиками, анальгетиками, противосудорожными препаратами, седативными препаратами и транквилизаторами, и так далее.

Предпочтительно, активные вещества присутствуют в композициях по настоящему изобретению в количествах от 0,5 мас.% до 90 мас.% относительно общей массы композиции.

Композиции по настоящему изобретению также содержат ускоряющее дезинтеграцию вещество. «Ускоряющее дезинтеграцию вещество» означает одно или более веществ, функция которых заключается в облегчении проникновения воды в композицию по изобретению, когда последняя находится в водной среде, например, в желудке или рубце животных; кроме того авторы заявки обнаружили, что при выборе определенного вида ускоряющего дезинтеграцию вещества возможно ускорять дезинтеграцию в зависимости от желаемого результата; примеры веществ, ускоряющих дезинтеграцию, будут приведены ниже. Фактически, предпочтительным выбором авторов заявки были лигносульфиты или лигносульфонаты в качестве предпочтительного средства для ускорения дезинтеграции. Лигносульфонаты являются водорастворимыми моно- или полиэлектролитными анионными полимерами, получаемыми из бумажной массы и в деревообрабатывающей промышленности, их получают путем обработки лигнина под действием раствора кислого бисульфита. Полученные таким образом сульфированные лигнины нейтрализуют под действием основания, затем концентрируют досуха для получения лигносульфонатов в виде порошка. Как правило, лигносульфонаты находятся в виде хорошо растворимых в воде порошков и являются сильно гигроскопичными, проявляя тенденцию к образованию комков и впитыванию влаги. Лигносульфиты или лигносульфонаты имеют очень широкий диапазон молекулярной массы, будучи весьма полидисперсными, и они могут даже повторно полимеризоваться при определенных условиях, с молекулярной массой от 10000 до 200000 дальтон. Катионы, которые присоединяются к сульфоновым группам, как правило, представляют собой смесь NH₄ ⁺ и Ca₂ ⁺ - или другие отдельные ионы, такие как Na⁺, Ca₂ ⁺, K⁺ и NH₄ ⁺. Общеизвестно, что лигносульфонаты используют в качестве коллоидных агентов в композициях для животных кормов, или даже в качестве замедляющего вещества в строительных растворах, но априори не как ускоряющее дезинтеграцию вещество в композициях по настоящему изобретению.

Предпочтительно, авторы заявки выбрали лигносульфонаты на основе кальция и аммония, или их смеси, или же на основе натрия или калия. Они преимущественно имеют соотношение ионов металла от 3 до 15% и общее содержание серы от 7% до 7,5% с остаточным содержанием воды, меньшим или равным 7%. Даже более предпочтительно, лигносульфонаты, используемые по настоящему изобретению, представляют собой:

- смешанные кислые лигносульфонаты, производимые, например, компанией Tembec, например, лигносульфонат ARBO C12 NH₄/Ca;

- простые кислые лигносульфонаты, производимые компанией Borregaard под названием Borresperse AM 320 (NH₄), Lignobond DD (Ca), также производимые компанией Borregaard, или Arbo T11 N5 (NH₄), производимые компанией Tembec;

- простые нейтральные лигносульфонаты, такие как Ultrazine Ca, производимые компанией Borregaard;

- простые основные лигносульфонаты, такие как Arbo N18 (Na) от компании Tembec, Borresperse (Na) от компании Borregaard, Ultrazine Na от компании Borregaard и Arbo K18 (K) от компании Tembec.

Предпочтительно, ускоряющее дезинтеграцию вещество присутствует в композициях по настоящему изобретению в количествах от 3 мас.% до 25 мас.% относительно общей массы композиции, согласно предпочтительному варианту осуществления от 3% до 16%, и согласно другому варианту осуществления от 3 мас.% до 8 мас.% относительно общей массы композиции.

Кроме того, авторы заявки обнаружили, что в некоторых случаях может иметь место довольно значительный эффект дозы с точки зрения количества ускоряющего вещества, в частности, когда активные вещества по своей природе являются умеренно водорастворимыми или очень мало растворимыми в воде, то есть, дезинтеграция ускоряется значительно при увеличении количества ускоряющего вещества в композиции. Хотя оно, безусловно, также присутствует в композициях на основе активных веществ, которые очень хорошо растворимы в воде, продемонстрировать это явление в таком типе композиции гораздо более сложно, поскольку очень хорошо растворимые в воде активные вещества растворяются слишком быстро.

Как упоминалось выше, композиции по изобретению также содержат замедляющее дезинтеграцию вещество. «Замедляющее дезинтеграцию вещество» означает одно или более веществ, функция которых заключается в предотвращении проникновения воды в композицию и, следовательно, замедлении дезинтеграции; следует отметить, что функция замедляющего вещества очень сильно отличается от функции ускоряющего дезинтеграцию вещества. Авторы заявки обнаружили, что на роль замедляющего дезинтеграцию вещества очень подходят жиры. Таким образом, предпочтительно, если замедляющим дезинтеграцию веществом является жир, твердый при комнатной температуре, предпочтительно находящийся в виде тонкодисперсного порошка с гранулометрическими показателями менее чем, или равными 800 микрон.

Предпочтительными являются жиры растительного происхождения и/или полученные путем химического синтеза, например, каталитическим гидрированием растительных масел. Таким образом, предпочтительные жиры в виде твердых частиц выбирают из группы, состоящей из гидрогенизированного рапсового масла, гидрогенизированного соевого масла, гидрогенизированного хлопкового масла, гидрогенизированного пальмового масла, гидрогенизированного масла капустной пальмы, гидрогенизированного касторового масла, растительных восков, сложных эфиров жирных кислот и спиртов, церидов, цетилпальмитата, например, полученного из спермацета, карнаубского воска, белого пчелиного воска, канделильского воска, стеарина, стеариновой кислоты, тригидроксистеарата глицерина, микрокристаллического воска, твердого парафина и белого меламинового воска.

Предпочтительно, замедляющее дезинтеграцию вещество присутствует в композициях по настоящему изобретению в количествах от 1% до 12%, предпочтительно от 1% до 8%, более предпочтительно от 2% до 10%, и даже более предпочтительно от 3 мас.% до 12 мас.% относительно общей массы композиции.

Кроме того, композиция может предпочтительно, но не обязательно, и в зависимости от предполагаемого применения галеновой композиции, содержать балластное вещество. «Балластное вещество» означает одно или более веществ или смесей веществ, единственной функцией которых является увеличение плотности композиции с целью удержания композиции в желудке или рубце животного. Балласты, используемые в контексте настоящего изобретения, главным образом находятся в виде нерастворимых в воде тонкодисперсных порошков, предпочтительно, с размером частиц менее 500 микрон. Используемые балластные порошки предпочтительно должны иметь кажущуюся плотность большую чем, или равную 2,40 г/см³, чтобы, таким образом, полностью выполнять свою функцию увеличивающего плотность вещества, которое способно предотвращать отрыгивание и рефлюкс галеновой композиции, введенной в форме болюса, из рубца.

Действительно, предпочтительно, что, когда композиция находится в форме болюса, последний должен иметь плотность после того, как компоненты были сжаты, выше 1,5 г/см³, более предпочтительно выше 1,8 г/см³ или близкую к 2,0 г/см³, или даже более предпочтительно, выше 2,0 г/см³.

Таким образом, балластные вещества, используемые в контексте настоящего изобретения, предпочтительно выбирают из металлов или из металлических сплавов, обладающих такими характеристиками. Это относится главным образом, и предпочтительно, к железу, стали, чугуну, бронзе, меди, латуни, никелю, вольфраму, цинку, константану, который представляет собой сплав меди и никеля, хрому, марганцу, ферроникелю. Также предпочтительно, чтобы балласты не содержали токсичных металлов, таких как свинец, мышьяк, кадмий и ртуть, для того, чтобы быть совместимыми с использованием в контексте здоровья или питания животного.

Среди различных предпочтительных балластов, упомянутых выше, наиболее предпочтительным примером является балласт из порошка железа. Среди различных порошков железа, применимых в контексте настоящего изобретения, можно упомянуть следующие коммерческие продукты: Nutrafine RS от компании HOGANAS, MH4024, предлагаемый той же компанией, порошки карбонильного железа от компании BASF, 42 DR ELTRO 400/30 или ATOMET 110, продаваемый компанией ECKA GRANULES, и так далее.

Еще одним примером вещества, испытанного в контексте настоящего изобретения, является измельченный порошок цинка, продаваемый компанией CASTOLIN под торговым названием ROTOTEC 29230.

Количество балласта, присутствующего в композициях по настоящему изобретению, может колебаться в достаточно широких пределах и, таким образом, его процентное содержание по массе относительно общей массы композиции предпочтительно составляет от 0% до 50%. Предпочтительно, балластное вещество находится в виде частиц железа в количествах от 7 мас.% до 25 мас.% относительно общей массы композиции. Даже более предпочтительно, если балластное вещество находится в виде частиц железа в количествах от 9 мас.% до 25 мас.% относительно общей массы композиции.

Если желательно, например, для увеличения твердости композиции по изобретению, находящейся в форме таблеток или болюса, может быть предпочтительным, если в указанной композиции по изобретению будет присутствовать уплотняющее вещество. Так, «уплотняющее вещество» означает способствующее уплотнению вещество минеральной природы, инертное, которое не привносит никаких активных веществ. В контексте настоящего изобретения авторы заявки неожиданно обнаружили, что в отличие от различных галеновых эксципиентов и/или веществ, способствующих уплотнению, традиционно использующихся в фармацевтической промышленности, которые очень быстро дезинтегрируют в воде через несколько часов, некоторые виды сырьевого материала минерального происхождения можно разумно использовать для галеновых композиций в качестве веществ, способствующих уплотнению, чтобы лучше контролировать дезинтеграцию, с одной стороны, и/или продлевать, в некоторых случаях значительно, время дезинтеграции композиции, когда она находится в форме болюса, дезинтеграция которого, в ином случае, происходила бы быстро. Таким образом, добавление веществ, способствующих уплотнению, позволяет увеличивать время дезинтеграции от нескольких часов до нескольких дней, или даже нескольких недель. Как упоминалось ранее, эти наполнители не являются теми, которые обычно используются в фармацевтической промышленности для уплотнения: например модифицированные крахмалы, декстраны типа EMDEX, лактоза для уплотнения типа Flowlac, Pharmatose или сорбиты для уплотнения типа NEOSORB.

В действительности, последние оказались слишком растворимыми или избыточно способствовали дисперсии в воде, или еще производили эффект разрыхлителя, чтобы быть полезными в качестве уплотняющего вещества по настоящему изобретению.

Следуя той же идее, были протестированы покрывающие или глазирующие вещества, такие как: гидроксипропилцеллюлоза (HPC в ее высоко замещенной версии) или гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC в ее высоко замещенной версии), известные своими пленкообразующими свойствами, были получены посредственные результаты, с временем дезинтеграции не более чем несколько часов.

Таким образом, авторы заявки предпочли использовать минеральные сырьевые материалы в качестве уплотняющего вещества, и даже более предпочтительно, вещества на основе кальция, магния и/или фосфора в виде неорганической соли минерального происхождения. Вследствие этого, предпочтительное уплотняющее вещество по настоящему изобретению выбирают из оксидов, гидроксидов, карбонатов и фосфатов, содержание или поступление которых в композициях по настоящему изобретению не имеет максимальных суточных норм, в отличие от обычных минеральных солей на основе микроэлементов, максимальные суточные дозы которых предусмотрены регулирующими положениями. Предпочтительно, выбранные соли находятся в виде тонкодисперсных порошков с гранулометрическими показателями менее чем, или равными 800 микрон, что делает их совместимыми с операциями гомогенного смешивания с другими ингредиентами композиции. Принятые к использованию уплотняющие вещества также имеют, предпочтительно, очень низкую или даже почти нулевую растворимость в воде, то есть менее 0,25 г в 100 г воды, и предпочтительно менее 0,15 г в 100 г воды. Что касается других предпочтительных характеристик уплотняющих веществ по настоящему изобретению, можно также упомянуть кажущуюся плотность порошка выше 0,45, что позволяет получать достаточно плотный болюс, при этом уменьшая количество балластного вещества, что дает дополнительное преимущество, оставляя место в формуле для других ингредиентов, включая активные вещества и другие необязательные эксципиенты. Для уплотняющего вещества является большим преимуществом, если оно подходит для влажной грануляции, а также для компрессии, то есть, обладает способностью к образованию частиц, которые после высушивания становятся достаточно устойчивыми к дроблению. Среди всех возможных уплотняющих веществ авторы заявки предпочитают, чтобы те, которые будут использованы по изобретению, были выбраны из группы, состоящей из оксида магния, негашеной извести, доломитовой извести, гашеной извести, гидроксида магния, безводного дикальцийфосфата, трикальцийфосфата, природного или осажденного карбоната кальция, карбоната кальция высокой плотности, литотамния, карбоната магния, тяжелого основного карбоната магния или их смесей, и предпочтение отдается оксиду магния. Еще более предпочтительно, если все эти уплотняющие вещества используют в виде порошков.

Согласно особенно предпочтительному аспекту, уплотняющее вещество присутствует в композиции по изобретению в количествах от 0% до 70%, предпочтительно от 0% до 60%, более предпочтительно от 0 мас.% до 40 мас.% относительно общей массы композиции.

В процессе разработки композиций по настоящему изобретению авторы заявки также обнаружили, что несколько параметров, кроме уже упомянутых, могут в различной степени оказывать влияние на время дезинтеграции. Таким образом, определение этих параметров позволило ему разработать другое определение композиций по настоящему изобретению с точки зрения желаемой или реальной дезинтеграции композиции in vitro или in vivo, также подтвержденное и проверенное статистическим моделированием. Одним из этих параметров является индекс растворимости, который является абсолютной величиной, полученной в результате сложения относительных вкладов в растворимость данного компонента в композиции, рассчитанной путем умножения известной растворимости указанного компонента, выраженной в граммах на 100 г воды, на процентное массовое содержание указанного компонента в композиции:

Индекс растворимости = Сумма от 1 до N(растворимость компонента X * % включения компонента X).

Величины растворения компонентов являются следующими:

- либо доступны в официальной документации поставщика компонента, либо в его спецификации;

- либо получены из справочников, например:

- «Nuffield Book of Data» - Rev. ed.: раздел 5.3 (неорганические соединения: физические и термохимические данные), страницы 61-101;

- «CRC Handbook of Chemistry and Physics», 88е издание (2007-2008) by David R. Lide;

- литературный источник «Solubilities: inorganic and metal-organic compounds: a compilation of solubility data from the periodical literature», Linke, William, Seidell, Atherton, ACS 1958-1965;

- «Perry's Chemical Engineers Handbook», 7е изд., Robert H. Perry, 1977;

- «Usuel de Chimie Générale et Minérale» [Руководство по общей и минеральной химии], 1920-по настоящее время, Bernard, M., and Busnot, F.

- либо рассчитаны в лаборатории для растворимых активных веществ, для которых данные по растворимости не заявлены поставщиками и/или не доступны из литературы.

Протокол для определения растворимости этих компонентов был следующим:

Помещают стакан, содержащий 200 г холодной воды при температуре от 18 до 25°С, на магнитную перемешивающую пластину. Вводят при перемешивании и в очень большом избытке, до насыщения, определенное количество вещества, растворимость которого предстоит измерить. После перемешивания в течение одного часа, фильтруют насыщенный раствор на воронке, снабженной фильтровальной бумагой (нерастворенная часть удерживается на фильтре). Собирают фильтрат. Анализируют последний, используя эксикатор/влагомер типа Sartorius MA 150: исследуемый образец = 2-3 г фильтрата, разносят, и распределяют равномерно на металлической кювете, и нагревают до температуры 105°C, для измерения сухого остатка при постоянной массе, после испарения воды. Прибор выдает величину сухого остатка в граммах на 100 г раствора. Содержание воды, таким образом, определяют по разнице. Затем путем расчетов выводят растворимость анализируемого вещества, выраженную в граммах на 100 г воды.

Действительно, авторы заявки обнаружили, что высокое значение индекса растворимости приводит к получению композиций, которые, как правило, дезинтегрируют довольно быстро, тогда как низкое значение индекса растворимости чаще всего приводит к получению композиций, которые дезинтегрируют очень медленно. Это определение было подтверждено анализом и статистическим моделированием, проведенным на различных композициях, полученных автором заявки в процессе разработки изобретения.

Таким образом, согласно первому аспекту предложена галеновая композиция по изобретению, содержащая:

- одно или более активных веществ;

- индекс растворимости в воде при комнатной температуре от 4,5 до 38;

- компонент на основе лигносульфоната в количествах от 3 мас.% до 25 мас.% относительно общей массы композиции;

- компонент на основе жира в количествах от 1 мас.% до 8 мас.% относительно общей массы композиции,

указанная композиция характеризуется временем дезинтеграции от одного часа до менее чем, или равно 30 дней.

Согласно второму аспекту предложена галеновая композиция, содержащая:

- одно или более активных веществ;

- индекс растворимости в воде при комнатной температуре от 2,5 до 11,5;

- компонент на основе лигносульфоната в количествах от 3 мас.% до 16 мас.% относительно общей массы композиции;

- компонент на основе жира в количествах от 2 мас.% до 10 мас.% относительно общей массы композиции,

указанная композиция характеризуется временем дезинтеграции более 30 дней и менее чем, или равно 90 дней.

Согласно третьему аспекту предложена галеновая композиция, содержащая:

- одно или более активных веществ;

- индекс растворимости от 2 до 4;

- компонент на основе лигносульфоната в количествах от 3 мас.% до 8 мас.% относительно общей массы композиции;

- компонент на основе жира в количествах от 3 мас.% до 12 мас.% относительно общей массы композиции;

указанная композиция характеризуется временем дезинтеграции in vivo более 90 и менее чем, или равно 180 дней.

Предпочтительно, определенные таким образом композиции могут также дополнительно содержать уплотняющее вещество в количествах от 0 мас.% до 70 мас.% относительно общей массы композиции, предпочтительно от 0% до 60% и более предпочтительно от 0 мас.% до 40 мас.% относительно общей массы композиции.

Согласно четвертому аспекту предложена галеновая композиция, содержащая:

- одно или более активных веществ;

- индекс растворимости в воде при комнатной температуре от 2 до 4;

- компонент на основе лигносульфоната в количествах от 3 мас.% до 8 мас.% относительно общей массы композиции;

- компонент на основе жира в количествах от 3 мас.% до 12 мас.% относительно общей массы композиции;

- уплотняющее вещество в количествах от 4 мас.% до 30 мас.% относительно общей массы композиции;

указанная композиция характеризуется временем дезинтеграции более 180 дней.

Авторы заявки также обнаружили еще один феномен, когда композиции по изобретению содержат в качестве активного вещества только оксид цинка, необходимо включать уплотняющее вещество, предпочтительно оксид магния, в композицию, в противном случае композиция не действовала, как предполагалось, и имела тенденцию к диссоциации, или даже неустойчивой деградации, а не к дезинтеграции.

Помимо компонентов, приведенных выше, композиция может, конечно, содержать вспомогательные средства и эксципиенты, например, связующие вещества, ароматизаторы, подсластители, усилители вкуса, лубриканты, служащие в качестве вещества, способствующего уплотнению, когда композиция находится в форме болюса или таблетки, и тому подобные. Примеры таких вспомогательных веществ приведены ниже в иллюстративных целях:

- связующие вещества: водорастворимые эфиры целлюлозы, повидоны, гуммиарабик и так далее, в количествах от 3 мас.% до 7 мас.% относительно общей массы композиции;

- лубриканты в качестве способствующих уплотнению веществ: стеарат магния в количествах от 1 мас.% до 6 мас.% относительно общей массы композиции;

- подсластители, ароматизаторы, усилители вкуса в количествах от 0,05% до 2%.

Как правило, общее количество вспомогательных средств и эксципиентов составляет от 1% до 10%.

В процессе разработки композиций, описанных выше, авторы заявки сделали неожиданные открытия, поскольку было установлено, что одно из активных веществ, а именно пидолат кальция и/или магния, оказывало замечательное действие на животных, которые его употребляли. В частности, пидолат кальция, а также пидолат магния, необязательно смешанный с пидолатом кальция, оказывали неожиданное действие на самок животных, отличных от человека, только что родивших и производящих молоко, а также на их потомство, которое питалось производимым молоком. Действительно, авторы заявки обнаружили, в частности, у коров в послеродовом периоде, например, что коровы начинали производить значительные количества молока гораздо раньше и в большем объеме, чем другие коровы в такой же ситуации, но получавшие только обычный источник кальция. Аналогичный эффект был обнаружен у свиноматки, а именно то, что поросята, питающиеся молоком матери, которая получала в околородовой период пидолат кальция и/или магния, демонстрировали большую прибавку в весе, чем группа соответствующих поросят, которых кормила свиноматка, не получавшая эти соли. Было обнаружено, что опорос происходил быстрее, в результате чего свиноматка могла производить больше пометов в год и, кроме того, требуется меньше времени на наблюдение в связи с коротким временем опороса.

Поэтому в дополнение к эффекту снабжения кальцием, авторы заявки обнаружили, что пидолатный ион в виде кальциевой и/или магниевой соли может не только служить источником кальция для животных, отличных от человека, но и вызывает мобилизацию эндогенных ионов кальция у животных, о которых идет речь. Этот эффект никогда априори не был обнаружен или продемонстрирован ранее. Когда животное является производящей молоко коровой, следствием этого эффекта является стимулирование возобновления производства гораздо раньше, чем у коровы, не получавшей указанного препарата, следствием чего, в свою очередь, является большая продуктивность коровы в долгосрочной перспективе с точки зрения количества произведенного молока. Таким образом, авторы заявки обнаружили неожиданное применение пидолата кальция и/или магния, которое очень интересно с физиологической и экономической точек зрения для заводчиков животных. Это привело к разработке других вариантов применения пидолата кальция и/или магния, указанных ниже.

В одном аспекте изобретение предпочтительно относится к применению пидолата кальция и/или магния для снабжения кальцием и/или магнием животного, отличного от человека, предпочтительно сельскохозяйственного животного. Предпочтительно, пидолат кальция и/или магния используют для стимулирования производства молока у самок животных, отличных от человека, предпочтительно в послеродовом периоде. Даже более предпочтительно, животное, отличное от человека, является жвачным животным, и еще более предпочтительно, животное, отличное от человека, выбирают из группы, состоящей из крупного рогатого скота, овец, коз, семейства оленей, семейства верблюдов, и предпочтение отдается крупному рогатому скоту. В другом предпочтительном варианте применения животное, отличное от человека, является моногастрическим, предпочтительно выбранным из группы, состоящей из свиней, семейства кроликов, лошадей, домашних животных, предпочтительно собак и кошек, и еще более предпочтительно, животное является свиньей.

Следует отметить, что пидолат кальция и/или магния можно использовать в любой подходящей композиции или носителе, например, просто добавляя активное вещество или смесь двух активных веществ, о которых идет речь, к корму животных, о которых идет речь. Предпочтительно, однако, использовать пидолат кальция и/или магния в виде L-пидолата, и предпочтительно введенным в качестве активного вещества в галеновую композицию по изобретению.

В другом аспекте настоящего изобретения предполагается использовать пидолат кальция и/или магния в качестве источника макроэлементов для животных, отличных от человека, предпочтительно сельскохозяйственных животных. В этом случае предпочтительно, чтобы это снабжение осуществлялось с помощью композиции по изобретению, предпочтительно в форме болюса, и чтобы животное, отличное от человека, являлось жвачным животным. Как и ранее, предпочтительно, если животное, отличное от человека, выбирают из группы, состоящей из крупного рогатого скота, овец, коз, семейства оленей, семейства верблюдов, и предпочтение отдается крупному рогатому скоту, если животное, о котором идет речь, является жвачным животным. Однако ее также можно использовать для других животных и в других формах, например в форме таблеток, например, разгрызаемых таблеток. В этом случае, предпочтительно, если животное, отличное от человека, выбирают из группы, состоящей из свиней, семейства кроликов, лошадей, домашних животных, предпочтительно собак и кошек, и еще более предпочтительно, если животное является свиньей.

В другом аспекте изобретения предполагается использовать пидолат кальция и/или магния для стимулирования производства молока в послеродовом периоде у млекопитающих, отличных от человека, предпочтительно сельскохозяйственных животных. Предпочтительно, указанное животное является коровой, хотя можно рассматривать и других животных, отличных от человека. В этом случае, предпочтительно, чтобы пидолат, о котором идет речь, был введен в композицию по изобретению, и более предпочтительно, в форме таблетки и для животного, являющегося свиноматкой. Пидолат кальция и/или магния можно вводить как есть, но предпочтительно, чтобы он находился в форме таблетки, которая будет растворяться в корме животных, или же таблетка будет разгрызаться последними.

В еще одном аспекте изобретения предусмотрено применение композиции по изобретению, содержащей активное вещество на основе пидолата кальция и/или магния, для стимулирования в околородовой период общей мобилизации ионов кальция у самки животного, отличного от человека, предпочтительно сельскохозяйственного животного. Более предпочтительно, самка сельскохозяйственного млекопитающего, отличного от человека, является коровой, а композиция находится в форме болюса. В предпочтительном варианте данного применения самка сельскохозяйственного млекопитающего, отличного от человека, является свиноматкой, а композиция находится в форме таблетки.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предусмотрено применение композиции по изобретению, содержащей активное вещество на основе пидолата кальция и/или магния, для увеличения привеса поросенка, сосущего мать. В другом аспекте изобретение относится к применению композиции по изобретению, содержащей активное вещество на основе пидолата кальция и/или магния, для ускорения родов у животного, предпочтительно свиноматки.

В двух других аспектах настоящего изобретения предусмотрено:

- применение пидолата кальция и/или магния для поддержания уровня кальция в крови у коровы в околородовой период выше 85 мг/л путем снабжения ее по меньшей мере эквивалентом 3,78 г, предпочтительно по меньшей мере эквивалентом 7,56 г кальция в виде пидолатной соли;

- применение пидолата кальция и/или магния для увеличения уровня фосфора в крови у коровы в околородовой период выше 55 мг/л путем снабжения ее по меньшей мере эквивалентом 30,24 г пидолата кальция и/или 7,5 г пидолата магния.

Таким образом, как видно из вышеприведенного, авторы заявки разработали несколько вариантов применения пидолата кальция и/или магния в области кормления животных и здоровья животных. Было обнаружено, что, когда два пидолата были использованы вместе, то предпочтительно было использовать соотношение 4:1 пидолата кальция к пидолату магния.

Для поддержания позиции автора заявки представляется важным описать в биохимических терминах механизмы, регулирующие уровни в крови таких макроэлементов, как Ca, P, Mg, называемые гомеостазом. Жизненно важные функции организма также зависят от гомеостаза этих элементов. Когда последний нарушается, возникают патологии.

Например, 99% органического Ca входит в состав скелета в форме комплексных солей (гидроксиапатит), в ионизированном виде в тесной взаимосвязи с P; Ca имеет несколько функций:

- передача нервного импульса

- участие в сокращении мышц (гладких или поперечно-полосатых)

- регулирование проницаемости клеточных мембран

- регулирование механизмов трансдукции гормонального сигнала

- участие в свертывании крови

- активация ферментов

- контроль использования АТФ (тесная связь с 3 фосфатными группами в структуре АТФ).

Регулирование содержания кальция в крови без причинения вреда корове, особенно в связи с остеопорозом, зависит от нескольких факторов: паратгормона (ПТГ) (PTH), кальцитриола (1,25-дигидроксивитамина D) и, во вторую очередь, кальцитонина щитовидной железы. Из-за чувствительных трансмембранных рецепторов, когда уровень кальция в крови снижается, секреция ПТГ и синтез кальцитриола значительно возрастают. ПТГ способствует резорбции Ca из костной ткани и канальцевой реабсорбции Са в почках. Он оказывает влияние на синтез кальцитриола. Кальцитриол, вырабатываемый почками, стимулирует кишечную абсорбцию (в двенадцатиперстной кишке-тощей кишке) пищевого Ca и регулирует резорбцию Ca из костной ткани. Гипокальциемия и молочная лихорадка, или родильный парез, возникает, когда Ca костного происхождения не может быть замещен, и диета не может компенсировать потерю Ca с молоком. Когда уровень кальция в крови увеличивается, секреция ПТГ уменьшается, происходит снижение костной резорбции и канальцевой реабсорбции и, таким образом, синтез кальцитриола снижается, приводя к снижению кишечной абсорбции. Затем начинает вырабатываться кальцитонин щитовидной железы.

Существуют несколько факторов, влияющих на регулирующую функцию ПТГ:

- гипомагниемия препятствует ответной реакции паращитовидной железы. Содержание Mg снижается, когда увеличивается абсорбция K, например, при выгоне скота на пастбище, что приводит к гипокальциемии;

- диеты со слишком высоким содержанием Ca (люцерна, избыток богатых Ca CMV) в конце беременности подавляют секрецию ПТГ. Напротив, диеты с низким содержанием Ca, например, менее чем 20 г суточной нормы Ca, стимулируют секрецию ПТГ, способствуя хорошей остеоклазии и выработке кальцитриола, который улучшает абсорбцию пищевого Ca энтероцитами;

- метаболический алкалоз, при котором моча характеризуется величиной pH выше 7,8, при положительном значении BACA, избытком K и недостатком хлоридов, предрасполагает к гипокальциемии и родильному парезу;

- контролируемое подкисление в рубце и отрицательное значение Baca (0,15 Ca + при 0,15 Mg = Na + K) - (Cl + при 0,25 S + 0,5 P) = -200 мЭкв/кг. Сульфаты являются менее подкисляющими, чем хлориды (Mg, аммония), позволяя эффективно предотвращать родильный парез;

- печеночная недостаточность (стеатоз) уменьшает синтез 25-гидроксивитамина D, которого будет недостаточно на почечном уровне для выработки 1,25-дигидроксивитамина D или кальцитриола;

- кортикоиды являются отягчающими факторами гипокальциемии, особенно в случае мышечных нарушений или воспаления нервных стволов.

Существуют также факторы, влияющие на абсорбцию пищевого Ca

- с увеличением возраста животного количество рецепторов ПТГ уменьшается, что находит отражение в ослаблении поддержания гомеостаза у животного;

- эстрогены, количество которых увеличивается в момент родов, обладают ингибирующим действием на гомеостатический ответ;

- кальцитонин, секретируемый щитовидной железой, уменьшает остеоклазию и увеличивает экскрецию Ca с мочой;

- если ацидоз является избыточным, при снижении pH крови, остеоклазия будет возрастать для лучшего кислотно-щелочного баланса крови, за счет иона Ca.

Существуют также факторы, влияющие на выработку почками кальцитриола, поскольку последний практически не отличается у здорового животного и коровы с телячьим неврозом, когда уровень слегка повышен:

- BACA+ приводит к снижению синтеза кальцитриола, поскольку алкалоз снижает его выработку и чувствительность почечной ткани к ПТГ;

- высокая концентрация P в крови ингибирует его активность и увеличивает гипокальциемию.

Известно, что магний участвует в метаболизме нуклеиновых кислот, в организации хроматина, в синтезе белков и производстве энергии на уровне цитоплазмы и митохондрий. Он является кофактором, имеющим важное значение для активности многих ферментов, присутствующих в клеточном ядре, митохондриях, эндоплазматическом ретикулуме и цитоплазме. Он также вовлечен в прямую или косвенную регуляцию более чем 300 ферментов (АТРаз, протеинкиназы C и так далее). Он участвует в стабилизации структуры белков, нуклеиновых кислот и клеточных мембран. Он контролирует утилизацию АТФ, которая служит в качестве фосфатного субстрата или донора (АТФ, содержащая три отрицательно заряженные фосфатные группы, стабилизируется ионом Mg). Как двухвалентный катион, он является незаменимым для электрохимической стабильности многих заряженных молекул в клетке и для когезии мембран. В костях содержится много Mg, примерно 70% от всего Mg в организме, однако краткосрочные мобилизации невелики. Если с пищей поступает недостаточно Mg, если абсорбция Mg в рубце затрудняется антагонистами, его содержание в крови коровы будет низким. Гипомагниемия ниже 18 мг/л приводит к гипокальциемии. Гипомагниемия также препятствует способности клеток-мишеней Ca стимулировать дополнительную выработку ПТГ, что вызывает снижение уровня ПТГ. При гипокальциемии этот ПТГ, тем не менее, увеличивает реабсорбцию Mg почками, поскольку почечная экскреция замедляется.

Подводя итог, ПТГ вызывает гиперкальциемию и гипофосфатемию, кальцитриол вызывает гиперкальциемию и гиперфосфатемию, кальцитонин вызывает гипокальциемию и гипофосфатемию (ингибирование костной резорбции) и фосфатонин вызывает гипофосфатемию.

Для контроля уровня кальция в крови, уровня фосфора в крови и уровня магния в крови в околородовой период необходимо:

- предотвращать любой алкалоз, любой стеатоз печени или почечную недостаточность в конце беременности;

- уделять должное внимание механизмам производства или синтеза паратгормона и кальцитриола у молочных коров в конце беременности и далее, путем оптимизации снабжения их, ни слишком много, ни слишком мало, Ca, P и Mg.

Как упоминалось выше, композиции по изобретению могут включать пидолат кальция и/или магния в качестве активных веществ, которые затем могут быть использованы в вариантах применения по изобретению. Пидолаты кальция и/или магния, используемые по изобретению, имеют максимальную пищевую биодоступность, делая возможной доставку 13,5% Ca и 8,5% Mg, например, с помощью 2 болюсов весом 75 г, которые могут усваиваться непосредственно энтероцитами, и захват или хелатирование Ca, Mg и P, присутствующих в пищеварительном тракте, с помощью белкового комплекса с пидолатами. Они также делают возможной мобилизацию костного кальция с помощью карбоксиглутаминовой кислоты и регулирование кальциемии и фосфатемии в период, близкий к родам (околородовой), как было продемонстрировано зоотехническими испытаниями, проведенными авторами заявки и описанными ниже. Кроме того, композиции по изобретению, содержащие пидолат кальция и/или магния в форме болюса, позволяют контролировать высвобождение при введении одной дозы, что позволяет избежать эффекта взрывного высвобождения и падения соответствующих уровней в крови. Во-вторых, они вызывают значительное увеличение количества предшественника гормона роста ИФР1 (IGF1) (инсулиноподобный фактор роста), участвующего в формировании костных и мышечных клеток.

Испытания на коровах

Испытания с введением композиции по изобретению в форме болюса, содержащей смесь L-пидолата кальция и магния в соотношении 4:1, проводили на коровах в период отела. Эти испытания проводили параллельно с испытаниями, в которых сравнивали эффективность двух препаратов, уже коммерциализированных и продающихся на рынке, а именно Bovicalc и Calform-фосфор.

Испытания проводили на 5 группах по 6 повторнородящих молочных коров в околородовой период, высокоудойных, которые уже телились по меньшей мере один раз, с одной и той же фермы, и не получающих никакого препарата на основе Ca или Mg, кроме тех, которые указаны ниже. Одна группа из 5 испытуемых групп не получала никакого препарата и считалась контрольной группой.

Каждую группу обозначали буквой, а именно, N, O, P, Q и R. Процедуры начинали примерно за 2-3 часа до отела. Момент отела отмечали, обозначали H0, и анализы крови проводили примерно во время отела и вплоть до 25 часов после него. Эти периоды взятия образцов крови отмечали со ссылкой на отел, поэтому обозначали H, и далее как указано:

- H-4 до 5: от 4 до 5 часов до отела

H0: момент отела

- H+3 до 4: от 3 до 4 часов после отела;

- H+12 до 13: от 12 до 13 часов после отела;

- H+22 до 25: от 22 до 25 часов после отела.

Различные препараты вводили следующим образом:

- группа N: два болюса по изобретению в виде одной дозы при первых признаках отела, сразу после сбора образцов крови, обозначение болюса по изобретению 7040-2-13 (13003), или 7,56 г Ca и 1,19 г Mg;

- группа O: три болюса по изобретению в виде одной дозы при первых признаках отела, сразу после сбора образцов крови, обозначение болюса по изобретению 7040-2-13 (13003), или 11,34 г Ca и 1,78 г Mg;

- группа P: контрольная группа, без введения препаратов;

- группа Q: один болюс Bovicalc при первых признаках отела, сразу после сбора образцов крови, затем второй болюс Bovicalc через 4-5 часов после отела и, наконец, третий болюс Bovicalc через 12 часов после отела, сразу после сбора образцов крови, в соответствии с рекомендациями поставщика;

- группа R: одна 350-мл бутыль Calform при первых признаках отела, сразу после сбора образцов крови, вторая 350-мл бутыль Calform через 4-5 часов после отела, затем третья 350-мл бутыль Calform через 12 часов после отела, сразу после сбора образцов крови, в соответствии с рекомендациями поставщика.

Три введения Bovicalc обеспечивали в общей сложности поступление 129 г Ca, содержащегося в трех болюсах, а три бутыли Calform-фосфор обеспечивали поступление 156 г Ca. С точки зрения поставки Mg, 3 бутыли Calform-фосфор обеспечивали поступление 2,4 г. Болюсы по изобретению не обеспечивали поставку фосфора, в отличие от 135 г P в 3 бутылях Calform-фосфор.

Болюсы по изобретению, обозначенные 7040-2-13 (13003), имели следующий состав:

Таблица 1 Болюс 7040-2-13 (13003)
Название	Количество
Обозначение	7040-2-13 (13003)
Активное вещество - пидолат Ca/Mg (смесь 4:1)	50,00%
Ускоряющее вещество - лигносульфонат Arbo C12	12,00%
Замедляющее вещество - гидрогенизированное соевое масло	8,00%
Балласт - частицы железа	29,00%
Эксципиенты	1,00%
ВСЕГО	100,00%
Индекс растворимости	27,32
Время дезинтеграции	33 часа

Таблица 2 Результаты кальциемии группы N
Обозначение	Дата отела	H-4 до H-1	H0	H + 3 до 4	H + 12 до 13	H + 22 до 25
8595	20-Май	85	85	86	83	83

8662	28-Август	88	79	80	79	76
5282	02-Сентябрь	82	82	83	84	74
9467	06-Октябрь	84	76	80	75	69
8855	16-Октябрь	83	82	89	75	80
9576	07-Январь	82	81	78	84	85
Группа N		84,0	80,8	82,7	80,0	77,8

Таблица 3 Результаты кальциемии группы O
Обозначение	Дата отела	H-4 до H-1	H0	H + 3 до 4	H + 12 до 13	H + 22 до 25
8664	19-Май		72	66	69	62
9559	12-Сентябрь	99	90,0	93,0	101,0	88,0
9462	03-Октябрь	98	92,0	95,0	94,0	90,0
7820	11-Октябрь	92	85,0	93,0	89,0	90,0
9454	16-Октябрь	83	84,0	82,0	81,0	78,0
8849 J	17-Октябрь	92	93,0	93,0	89,0	79,0
Группа O		92,8	86,0	87,0	87,2	81,2

Таблица 4 Результаты кальциемии группы P
Обозначение	Дата отела	H-4 до H-1	H0	H + 3 до 4	H + 12 до 13	H + 22 до 25
9320	26-Август	91	90	85	86	81
9413	28-Октябрь	81	76	74	73	71
8476	15-Ноябрь	84	85	82	86	80
8489	21-Ноябрь	84	81	74	74	85

9552	22-Ноябрь	84	90	88	84	77
9315	08-Февраль	57	53	46	41	56
Группа P		80,2	79,2	74,8	74,0	75,0

Таблица 5 Результаты кальциемии группы Q
Обозначение	Дата отела	H-4 до H-1	H0	H + 3 до 4	H + 12 до 13	H + 22 до 25
8849 S	31-Август	87	87	87	91	90
8846	29-Октябрь	93	96	85	93	86
9439	05-Ноябрь	64	65	72	75	77
9538	20-Февраль	89	93	96	86	91
8670	25/04	85	86	86	90	91
9406	27/04	75	83	85	88	92
Группа Q		82,2	85	85,2	87,2	87,8

Таблица 6 Результаты кальциемии группы R
Обозначение	Дата отела	H-4 до H-1	H0	H + 3 до 4	H + 12 до 13	H + 22 до 25
9556	10-Октябрь	92	93	106	93	84
8851	10-Ноябрь	83	81	74	81	73
8590	23-Ноябрь	86	90	88	95	87
9433	25-Декабрь	80	83	81	90	108
9480	25-Январь	84	85	86	82	83
8531	26-Январь	86	87	92	93	90
Группа R		85,2	86,5	87,8	89,0	87,5

Сравнение кальциемии, группа N против группы P, группы O, группы R

Уровни кальция в крови для группы N были слегка выше, чем таковые для контрольной группы P, однако, хотя и находились в зоне с риском гипокальциемии, то есть, с уровнем кальция в крови ниже 85 мг/л, показатели содержания Ca в крови поддерживались на хорошем уровне, и не было никаких болезненных проявлений, в отличие от контрольной группы, в которой у одной коровы из шести была молочная лихорадка. Уровни кальция в крови для групп Q и R были слегка выше (7-11%), чем таковые для группы N, в которой подопытным животным только один раз вводили болюс по изобретению. Неожиданно, учитывая массовое поступление Ca из Bovicalc (в 17 раз больше) и из Calform-фосфор (в 20 раз больше), что уровни Ca в крови едва превышали 92 мг/л в случае этих двух препаратов.

Сравнение кальциемии, группы N и O против групп P, Q, R

Содержание кальция в крови для группы O было на более высоком уровне, чем для группы N и группы P, поскольку уровни в крови коров, взятой в момент от H-4 до H-1, превышали 90 мг/л, демонстрируя тем самым, пониженный риск для подопытных животных в этой группе, однако значения показали, что профиль в крови примерно параллелен таковому у группы N. Вследствие этого очевидно, что болюс по изобретению на основе пидолатов Ca и Mg, дезинтеграция которого происходит в течение примерно 30 часов, оказывает прямое влияние на гомеостаз Ca и P.

Сравнение низких уровней кальция в крови в каждой группе:

Таблица 7 Низкие уровни кальция в крови - группа N
Обозначение	Дата отела	H-4 до H-1	H0	H + 3 до 4	H + 12 до 13	H + 22 до 25
5282	02-Сентябрь	82	82	83	84	74
9467	06-Октябрь	84	76	80	75	69
8855	16-Октябрь	83	82	89	75	80
9576	07-Январь	82	81	78	84	85
Группа N		82,8	80,3	82,5	79,5	77,0

Таблица 8 Низкие уровни кальция в крови - группа O
Обозначение	Дата отела	H-4 до H-1	H0	H + 3 до 4	H + 12 до 13	H + 22 до 25
9454	16-Октябрь	83	84,0	82,0	81,0	78,0
Группа O		83,0	78,0	74,0	75,0	70,0

Таблица 9 Низкие уровни кальция в крови - группа P
Обозначение	Дата отела	H-4 до H-1	H0	H + 3 до 4	H + 12 до 13	H + 22 до 25
9413	28-Октябрь	81	76	74	73	71
8476	15-Ноябрь	84	85	82	86	80
8489	21-Ноябрь	84	81	74	74	85
9552	22-Ноябрь	84	90	88	84	77
9315	08-Февраль	57	53	46	41	56

Группа P

78,0

77,0

72,8

71,6

73,8

Таблица 10 Низкие уровни кальция в крови - группа Q
Обозначение	Дата отела	H-4 до H-1	H0	H + 3 до 4	H + 12 до 13	H + 22 до 25
9439	05-Ноябрь	64	65	72	75	77
9406	27/04	75	83	85	87,7	92
Группа Q		69,5	74	78,5	81,5	84,5

Таблица 11 Низкие уровни кальция в крови - группа R
Обозначение	Дата отела	H-4 до H-1	H0	H + 3 до 4	H + 12 до 13	H + 22 до 25
8851	10-Ноябрь	83	81	74	81	73
9433	25-Декабрь	80	83	81	90	108
9480	25-Январь	84	85	86	82	83
Группа R		82,3	83,0	80,3	84,3	88,0

4 уровня кальция в крови для группы N были на 5-12% выше относительно 5 для группы P, в период от 4 до 12 часов после отела. Эти показатели для групп Q и R демонстрировали хорошее увеличение, особенно начиная с двенадцатого часа, при этом уровни кальция в крови коров в группе Q были очень низкими до отела. Кроме того, эти показатели для коровы № 9315 в группе P являются типичными для протекания молочной лихорадки, которая была обнаружена, и было проведено лечение примерно через двенадцать часов после отела.

Сравнение уровней фосфора крови в группах N и O против групп P, Q, R:

Таблица 12 Уровень фосфора в крови - группа N
Обозначение	Дата отела	H-4 до H-1	H0	H + 3 до 4	H + 12 до 13	H + 22 до 25
8595	20-Май	41,9	38,6	57,2	55,8	48,8
8662	28-Август	50,9	41,3	48,9	57,7	58,4
5282	02-Сентябрь	82,1	69,3	82,2	76,8	72,4
9467	06-Октябрь	43,3	38,5	58,8	52,5	49,3
8855	16-Октябрь	42,3	42,2	51,0	57,4	51,4
9576	07-Январь	83,4	78,9	81,2	61,9	53,5
Группа N		57,3	51,5	63,2	60,3	55,6

Таблица 13 Уровень фосфора в крови - группа O
Обозначение	Дата отела	H-4 до H-1	H0	H + 3 до 4	H + 12 до 13	H + 22 до 25
8664	19-Май	67		53,5	69,9	56,6
9559	12-Сентябрь	69,9	75,4	82,6	106,4	82,8
9462	03-Октябрь	65,1	60,8	69,4	97,0	53,6
7820	11-Октябрь	64,6	47,6	69,7	61,7	56,1
9454	16-Октябрь	48,5	40,2	47,3	64,2	46,1
8849 J	17-Октябрь	71,4	53,7	84,5	76,1	54,7
Группа O		64,4	55,6	67,8	79,2	58,3

Таблица 14 Уровень фосфора в крови - группа P
Обозначение	Дата отела	H-4 до H-1	H0	H + 3 до 4	H + 12 до 13	H + 22 до 25
9320	26-Август	41,7	43,5	44,1	43,3	45,9
9413	28-Октябрь	51,2	54,3	43,8	47,6	50,6
8476	15-Ноябрь	54,9	58,1	62,0	66,1	67,8
8489	21-Ноябрь	58,2	55,8	61,3	79,3	68,2
9552	22-Ноябрь	46,4	54,5	68,2	50,6	45,9
9315	08-Февраль	37,7	51,3	29,3	17,6	33,5
Группа P		48,4	52,9	51,4	50,7	52,0

Таблица 15 Уровень фосфора в крови - группа Q
Обозначение	Дата отела	H-4 до H-1	H0	H + 3 до 4	H + 12 до 13	H + 22 до 25
8849 S	31-Август	53,5	50,5	52,9	39,1	42,0
8846	29-Октябрь	67,2	57,4	50,3	59,1	44,6
9439	05-Ноябрь	22,5	15,3	17,9	24,1	36,3
9538	20-Февраль	36,9	43,5	42,5	47,6	43,8
8670	25/04	33,45	53,86	58,27	57,37	39,22
9406	27/04	50,6	63,4	79,58	89,97	92,57
Группа Q		44	47,3	50,1	52,94	49,7

Таблица 16 Уровень фосфора в крови - группа R
Обозначение	Дата отела	H-4 до H-1	H0	H + 3 до 4	H + 12 до 13	H + 22 до 25
9556	10-Октябрь	74,1	71,7	92,9	78,6	51,4
8851	10-Ноябрь	39,5	43,4	50,8	45,1	41,0
8590	23-Ноябрь	49,9	52,3	45,3	61,8	52,3
9433	25-Декабрь	77,6	71,9	77,3	70,7	71,7
8531	25-Январь	45,1	58,5	66,4	64,6	56,6
9480	26-Январь	25,2	25,3	37,7	38,6	28,2
Группа R		51,9	53,8	61,7	59,9	50,2

Уровни фосфора в крови в группе N, которая не получала никакого источника фосфора, были сравнимы или даже немного выше, чем в группе R, животным в которой 3 раза вводили 135 г фосфора. Эти уровни значительно превышали таковые в контрольной группе P и особенно в группе Q, которая также не получала никакого источника фосфора. Уровни фосфора в крови в группе N и в группе O сопоставимы на различных уровнях. Эффект дозы был четко заметен в группе O. Таким образом, очевидно, что пидолаты мобилизуют эндогенный органический фосфор или индуцируют его продукцию.

За исключением группы O, только в ней одно животное подверглось риску, интересно сравнить уровни фосфора в крови в ситуации риска, то есть, ниже 55 мг/л, или в ситуации высокого риска, то есть, ниже 40 мг/л, в каждой группе. Значения для группы N, после снижения уровней в крови во время отела, то есть, через 1-2 часа после одного введения двух болюсов, заметно восстановились и превысили таковые для группы R, получавшей 135 г фосфора в трех введениях. Группу O с одним подопытным животным в расчет не принимали, однако она, тем не менее, является очень репрезентативной. Мобилизация эндогенного органического фосфора пидолатами была подтверждена.

Результаты оценки поведения коров после отела:

Изучали физическое состояние коров во время и после отела. Результаты этого исследования выражали в процентах относительно 100%, соответствующих состоянию коровы в идеальной физической форме. Значения для групп N и O были явно положительными относительно других трех групп. Действительно, физическое состояние коров в группах N и O соответствовало 75% и 72% относительно идеального физического состояния, по сравнению с 38,9% для группы P и 33,3% для группы Q, у животных в последней был обнаружен мастит и метрит после отела, и 55,6% для группы R.

Эти хорошие результаты следует отнести на счет пидолатов Ca и Mg, которые оказывают очень хороший эффект на гомеостаз Ca, P и Mg. Как показали отличные биохимические результаты по уровням фосфора в крови в группах N и O, метаболический фосфор, усиленный благодаря пидолатам, стимулирует жевание, пережевывание жвачки и пищеварение за счет размножения пищеварительной флоры и, кроме того, 5-оксо-1-пролин оказывает, через глутатион, четкий эффект на окислительный стресс, характерный для отела.

Сравнение производства молока методом INRA:

По инициативе французского агентства по контролю молока в институте INRA (Institut National de la Recherche Agronomique - Национальный институт сельскохозяйственных исследований) был разработан и предложен метод расчета, основанный на лактации в 4й, 5й и 6й день после отела, для определения «пика лактации» и лучшего прогнозирования будущего производства молока.

Таблица 17 Производство молока, дни 4, 5, 6 после отела
		Группа N	Группа O	Группа P	Группа Q	Группа R
День производства 4	12	30,4	29,4	26,1	23	29,1
День производства 5	15	31,1	29,6	25,5	24,8	29,4
День производства 6	16	33,6	32,9	28,7	25,7	33
Среднее значение	14,33	31,70	30,63	26,77	24,50	30,50
Максимальное потенциальное производство молока	25,04	39,63	38,73	35,48	33,58	38,62
Потенциальное производство молока	11,72	41,49	40,55	37,15	35,16	40,44
Фактическая лактация	5609	8877	8676	7948	7522	8651

Производство молока N-1		6827	7082	7326	7449	7895
ВСЕГО		8877	8676	8074	7999	8651

Таким образом, было установлено, с одной стороны, что среднее значение (от 4го, 5го и 6го дней) в каждой группе в N0 было почти одинаковым для групп N (31,7), O и R, по сравнению с группой P (26,7) и группой Q (24,5), или с дневной разницей 5-7 л молока дополнительно, и что, с другой стороны, прогнозы для лактации благоприятны для группы N с величиной +226 литров относительно группы R и 800-870 литров относительно групп P и Q. Сравнение надоев в каждой группе на протяжении первых 8 дней выявило тот же феномен. Из этого следует, что использование пидолатов по изобретению может стимулировать производство молока в больших количествах очень скоро после отела, в частности, в дни 4 и 5, что оказывает заметное влияние на общую удойность и рентабельность животного, а также на качество производимого молока.

Сравнивали фактическое производство в предыдущий год (год N-1) и прогнозы для коров в испытании, и результаты приведены ниже:

Таблица 18 Сравнение производства в N-1
Группа	N-1 в кг	Прогноз	Разница	%
N	6827	8877	2050	30
O	7082	8676	1594	23
P	7326	7948	622	8

Q	7449	7522	73	1
R	7895	8651	756	10

Как видно, введение пидолатов кальция и/или магния по настоящему изобретению в форме двух или трех болюсов позволяет значительно увеличить количество молока по сравнению с коммерчески доступными препаратами, которые только поставляют кальций.

Выводы:

Пидолаты по изобретению, используемые в качестве добавки, имели такую же результативность, или даже более высокую результативность, чем существующие препараты, в частности, Calform и Bovicalc, как для снабжения кальцием, так и для контроля уровней кальция в крови, и для управления уровнями фосфора в крови, особенно во время отела. Это важно, так как известно, что молочная лихорадка или родильный парез, а также гипофосфоремия и синдром «залеживания коровы» являются осложнениями гипокальциемии в 55% установленных случаях. 3 зоотехнических сравнения четко демонстрируют преимущество групп N и O относительно контрольной группы P и группы Q, но также и лучшие результаты по сравнению с группой R. Без привязки к какой-либо теории, авторы заявки считают, что это превосходство можно объяснить не только индукцией или мобилизацией продукции эндогенного кальция, но также мобилизацией эндогенного органического фосфора. Также нельзя исключать, что при помощи того же пути, резорбция кальция из костной ткани с помощью гидроксипролина и антистрессовое действие 5-оксо-1-пролина позволяет животному быстро восстанавливаться. Кроме того, в дополнение к их неоспоримому воздействию на молочную производительность коров, пидолаты по изобретению, при введении в форме болюсов, доставляются легко, безопасно и всего один раз в момент, когда это проще всего сделать с животным, в отличие от трех или четырех введений, рекомендованных или общепринятых для коммерческих препаратов.

Испытания на свиноматках/поросятах

Испытания с композицией по изобретению также проводили на свиноматках в момент рождения ими потомства, примерно за семь дней до рождения поросят, которые затем сосали свиноматку. Композицию вводили в форме таблеток, которые либо растворяли в корме животных, либо они непосредственно разгрызались животными.

Испытание на свиноматках 1001

Испытание 1001 заключалось в регистрации продуктивности и поведения во время опороса группы из 24 принимавших препарат свиноматок, названной группой A, относительно этих же показателей у 23 контрольных свиноматок из группы, названной группой B. Поросята в группе A демонстрировали средний вес на поросенка при отлучении от матери, более чем на 5% превышающий таковой в не получавшей препарата группе.

Испытание на свиноматках 1003

Две группы поросят отбирали для создания 2 испытуемых популяций, с 2 группами в каждой популяции. Первая испытуемая популяция включала 12 свиноматок, разделенных на 2 отдельные группы по 6 свиноматок, каждую свиноматку идентифицировали. Первая группа, названная группой 1A, состояла из 6 свиноматок. Группа 1A получала таблетки по изобретению пероральным путем в течение 14 дней, добавленные к питьевой воде или в кормовые гранулы, из расчета 1 таблетка в день, начиная за 7 дней до опороса, или когда животные становились матерями, и заканчивая через 7 дней после опороса. Идентификацию и индивидуальное взвешивание поросят проводили в первый день и при отлучении от матери, через, примерно 28 дней. Вторая группа, называемая группой 1B, также состояла из 6 свиноматок. Группа 1B получала таблетки-плацебо, вводимые перорально в течение 14 дней, добавленные к питьевой воде или в кормовые гранулы, из расчета 1 таблетка в день, начиная за 7 дней до опороса и заканчивая через 7 дней после опороса. Идентификацию и индивидуальное взвешивание поросят проводили в первый день и при отлучении от матери, через 28 дней.

Во второй популяции первая группа, называемая группой 2A, состояла из 6 свиноматок. Эта группа 2A получала таблетки по изобретению, вводимые перорально в течение 14 дней, добавленные к питьевой воде или в кормовые гранулы, из расчета 1 таблетка в день, начиная за 7 дней до опороса и заканчивая через 7 дней после опороса. Поросят не идентифицировали, но вместо этого каждую группу взвешивали в первый день и при отлучении от матери через 28 дней. Вторая группа, называемая группой 2B, состояла из 6 свиноматок. Эта группа 2B получала таблетки-плацебо, вводимые перорально в течение 14 дней, добавленные к питьевой воде или в кормовые гранулы, из расчета 1 таблетка в день, начиная за 7 дней до опороса и заканчивая через 7 дней после опороса. Поросят не идентифицировали, но каждую группу поросят от одной свиноматки взвешивали в первый день и при отлучении от матери через 28 дней.

Свиноматок осматривали и оценивали во время опороса по следующим критериям:

- дата опороса

- продолжительность опороса

- легкость восстановления

- регистрация применяемых воздействий или акушерских вмешательств

- возвращение аппетита

- состояние молочных желез

- проверка ректальной температуры в конце опороса и через 12 часов

- лечение свиноматок с температурой выше 39,3°C

- каннибализм

Затем проводили следующие оценки:

- в течение последнего опороса

- рожденные поросята, всего

- мертворожденные поросята

- отлученные от матери поросята

- при рождении

- порядок помета

- число родившихся

- число мертворожденных

- идентификация каждого поросенка из группы № 1

- взвешивание каждого поросенка из группы № 1

- взвешивание помета в группе № 2

- однородность

- через 3 дня и 7 дней: болезненные проявления (диарея, омфалит, артрит)

- через 28 дней:

- дата отлучения от матери

- количество поросят в наличии

- взвешивание каждого поросенка из группы № 1

- взвешивание помета в группе № 2

- однородность

- при убое: по возможности, проверка веса туш свиней из группы № 1, A и B, идентифицированных в первый день

Вводимая композиция по изобретению была следующей:

Таблица 19 Препарат VST 212
Название	Величина
Обозначение	VST 212
Активное вещество - пидолат Ca (12,5% Ca)	60,00%
Ускоряющее вещество - лигносульфонат Arbo C12	4,00%
Замедляющее вещество - гидрогенизированное соевое масло	4,50%
Уплотняющее вещество - безводный дикальцийфосфат	12,13%
Эксципиенты	19,37%
ВСЕГО	100,00%
Индекс растворимости	27,32

Результаты данного испытания приведены ниже:

Популяция 1, группа A (стали матерями 21/10) - 72 отлученных от матери поросенка

Таблица 20 Популяция 1 - группа A - вес
Свиноматка №	Количество дней до опороса	Вес в D1	Вес при отлучении от матери	Привес	Хорошее торговое качество
7362	6	1,18	8,48	7,23	0,249
8600	8	1,2	7,66	6,59	0,244
9756	6	1,76	7,91	6,15	0,212
9841	8	1,98	9,29	7,33	0,272
8595	7	1,24	8,62	7,31	0,261
9942	4	1,34	7,68	6,31	0,204
Среднее	6,5	1,45	8,67	6,82	0,240

Популяция 1, группа B (стали матерями 21/10) - 66 отлученных от матери поросят

Таблица 21 Популяция 1 - группа B - вес
Свиноматка №	Количество дней до опороса	Вес в D1	Вес при отлучении от матери	Привес	Хорошее торговое качество
9943
7390	8	1,59	8,15	6,49	0,241
8690	10	1,41	6,03	4,59	0,184
9758	8	1,23	7,63	6,39	0,237
9837	8	1,34	7,33	5,97	0,221
9836	8	1,24	7,68	6,41	0,237

Среднее

8,4

1,36

7,36

5,97

0,224

Сравнение группы 1A и группы 1B

Таблица 22 Обзорное сравнение - Популяция 1
Общая популяция: 138	Количество дней до опороса	Вес в D1	Вес при отлучении от матери	Привес	Хорошее торговое качество
Разница в днях	-1,900	0,087	0,912	0,852	0,016
Разница, %	-22,62%	6,42%	12,39%	14,27%	7,37%

Как можно видеть, у свиноматок из группы 1A, которые получали композицию на основе пидолата кальция и/или магния по изобретению, было более короткое время опороса, чем у тех, которые получали только плацебо. Кроме того, привес у поросят, вскармливаемых свиноматками, которые получали пидолат кальция и/или магния, был значительно выше, порядка 14% дополнительного веса, по сравнению с их гомологами, матери-свиноматки которых получали только плацебо.

Популяция 2, группы A и B (стали матерями 21/10) - всего 144 отлученных от матери поросенка

Таблица 23 Популяция 2 - Сравнение группы A - Вес
Количество поросят, отлученных от матери	Количество дней до опороса	Вес в D1	Вес при отлучении от матери	Привес	Хорошее торговое качество
Группа A: 74	7,000	1,270	7,230	5,960	0,213
Группа B: 70	8,000	1,440	6,910	5,470	0,201
Разница в днях	-0,830	-0,173	0,315	0,489	0,012
Разница, %	-10,640	-12,030	4,560	8,940	5,970

Как можно видеть, в группе 2A, в которой свиноматки получали пидолаты кальция и/или магния по изобретению, опорос занимал меньше времени, чем в группе плацебо. Кроме того, поросята в группе A также демонстрировали больший привес, чем их гомологи в группе 2B.

Эти результаты ясно показывают, что пидолаты кальция и/или магния, используемые по изобретению, оказывают заметное влияние на рост поросят, в частности, приводят к более высокому убойному весу готовой свиньи за одно, и то же время откорма, или более короткому времени откорма для достижения такого же веса туши. Это также оказывает положительное влияние на общее состояние здоровья свиноматки, поскольку менее продолжительное время опороса свидетельствует о лучшем восстановлении животного после стресса, вызванного началом материнства и опоросом. Это восстановление здоровья имеет важные последствия для фермеров, как с точки зрения стоимости надзора за животными, так и с точки зрения общей производительности их фермерских хозяйств.

И наконец, в процессе разработки композиций по настоящему изобретению авторы заявки также обнаружили, что можно воспроизводимо измерять in vitro дезинтеграцию композиции и, таким образом, становится возможным предсказание, с достаточной степенью уверенности, времени дезинтеграции in vivo после попадания композиции в организм животного. Насколько известно авторам заявки, этого удалось достичь впервые. Действительно, казалось бы, уровень техники в этом вопросе ограничивается воспроизведением синтетического слюнного буфера, предложенного в статье, опубликованной в 1948 году автором McDougall, E.I., под названием «Studies on ruminant saliva. The composition and output of sheep's saliva» в Biochem. J., 43: 99-109. В этой статье описывается набор компонентов, представляющих синтетический «слюнной» буфер, который предположительно представляет собой среду растворения в организме овцы, и который имеет значение pH около 8. Парадоксально, но модель, которая была предложена в той статье и которая использовалась годами для in vitro тестов на растворение и исследований активных веществ, предназначенных для жвачных животных, представляет собой, в основном, слюнной буфер. С тех пор этот буфер был взят в качестве отправной базы другими исследователями, и модифицирован путем корректировки pH ближе к величине pH рубца. Теперь же, авторы заявки обнаружили, что буфер, изначально предложенный McDougall и позже модифицированный другими исследователями путем добавления уксусной кислоты, имеет большой сдвиг рН с течением времени, так что он даже более не выполняет свою роль буфера. На самом деле, основная роль буфера заключается в том, чтобы оставаться примерно постоянным в пределах относительно узкого и четко определенного диапазона pH. Для жвачных животных температура и pH рубца, как правило, соответствуют от примерно 38 градусов Цельсия до примерно 41 градуса Цельсия при pH от 5,8 до 6,4.

Таким образом, другим объектом настоящего изобретения является способ измерения in vitro дезинтеграции композиции по изобретению, включающий этапы, состоящие из:

- приготовления водного буферного раствора;

- введения композиции по изобретению в буферный раствор;

- выдерживания смеси буфера и композиции при постоянной температуре и перемешивании;

- определения дезинтеграции композиции через регулярные промежутки времени до ее полной дезинтеграции.

Несколько дополнительных и предпочтительных этапов можно добавлять к способу, описанному выше. Согласно первой предпочтительной альтернативе способ по изобретению дополнительно включает этап, состоящий из замены буферного раствора количеством буферного раствора, эквивалентным по объему, каждый час после первоначального введения композиции в буферный раствор.

Согласно другому предпочтительному варианту способ дополнительно включает этап, состоящий из замены буферного раствора количеством буферного раствора, эквивалентным по объему, каждые двенадцать часов после первоначального введения композиции в буферный раствор.

Согласно еще одному предпочтительному варианту способ дополнительно включает этап, состоящий из замены буферного раствора количеством буферного раствора, эквивалентным по объему, каждые сорок восемь часов после первоначального введения композиции в буферный раствор.

Согласно другому предпочтительному варианту способ дополнительно включает этап, состоящий из замены буферного раствора количеством буферного раствора, эквивалентным по объему, каждые семьдесят два часа после первоначального введения композиции в буферный раствор.

Независимо от используемого варианта, предпочтительно также, если способ дополнительно включает этап, состоящий из удаления твердого остатка композиции при замене буферного раствора, протирания указанного твердого остатка для удаления поверхностной пленки и повторного введения указанного остатка в буферный раствор.

В действительности, в рубце композиции болюсного типа подвергаются значительным эффектам трения, в дополнение к постоянным смешивающим и перемешивающим движениям.

Преимущественно и предпочтительно, способ осуществляют при поддержании температуры раствора при 39 градусов Цельсия.

Кроме того, перемешивание в данном способе предпочтительно осуществляют при помощи вращающейся магнитной мешалки, вращающейся со скоростью от 200 до 300 оборотов в минуту.

Согласно другим преимущественным и предпочтительным характеристикам, дезинтеграцию определяют путем взвешивания композиции до помещения ее в буферный раствор, затем вновь при каждой замене буферного раствора, композиция находится в форме болюса, и композицию помещают в сетку перед введением в буферный раствор. Преимущественно, композиция суспендирована в буферном растворе.

Предпочтительно, буферный раствор, используемый в способе по настоящему изобретению, состоит из 0,2M Na₂HPO₄.2H₂O, 0,1M лимонной кислоты и 0,5 г/л NaCl. Этот буфер можно получать двумя путями, описанными ниже:

- прямым смешиванием: для получения 1 литра буфера взвешивают 22,25 г динатрия гидрофосфата дигидрата (Na₂HPO₄.2H₂O), 7,2 г безводной лимонной кислоты, 0,5 г безводного NaCl и доводят до 1 л добавлением дистиллированной или деионизированной воды. Затем смешивают путем перемешивания до полного растворения и получения прозрачного раствора. Полученный pH соответствует 5,80/5,85;

- доведением: отдельно готовят основной раствор и кислотный раствор. Кислотный раствор содержит 0,1M лимонную кислоту и 0,5 г/литр NaCl в дистиллированной или деионизированной воде с объемом, доведенным до 1 литра, что дает раствор с приблизительной величиной pH = 2,30. Основной раствор содержит 0,2M динатрия гидрофосфата дигидрата, 0,5 г/л NaCl в дистиллированной или деионизированной воде с объемом, доведенным до 1 литра, что дает раствор с приблизительной величиной pH = 8,88.

После приготовления растворов постепенно вливают при перемешивании кислотный раствор в основной раствор. Контролируют изменение pH до достижения желаемой величины: 5,80/5,85, постепенно снижая рН путем добавления кислоты. Требуется примерно 1,2 литра кислотного раствора на 2 литра основного раствора.

Для целей способа по изобретению композиция предложена в форме болюса. Предпочтительно, болюс помещен и суспендирован в сетке, например, сетке для апельсинов. Его перемешивают в конических колбах с буфером, описанным выше, в объеме 3 литра. Систему перемешивают, например, с помощью магнитной мешалки, предпочтительно с вращением на перемешивающей/нагревающей пластине так, чтобы обеспечить перемешивание с относительно небольшим завихрением. Скорость перемешивания предпочтительно составляет от 200 до 300 оборотов/минуту, и измеряемую температуру поддерживают на уровне 39°C +/- 0,1 градус Цельсия. Предпочтительно, для болюсов с коротким временем дезинтеграции растворяющий/буферный раствор меняют на свежий буфер каждый час. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения для болюсов со средним временем дезинтеграции буферный раствор меняют на свежий буфер один раз каждые 24 часа. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения для болюсов с продолжительным временем дезинтеграции буферный раствор меняют на свежий растворитель каждые 48 часов. Как правило, болюсы взвешивают в момент времени T=0 для определения их сухого веса. При каждом опорожнении: T+1, T+2,.....T+n, и так далее, их вынимают из раствора, осторожно переносят под кран и/или осторожно протирают пальцами для удаления какой-либо поверхностной пленки, затем взвешивают «влажными», с конституционной водой, которая проникла в матрицу. Создают профили растворения и выражают в виде: % уменьшения веса болюса в зависимости от времени/против исходного сухого веса болюса.

Кроме того, с целью демонстрации неспособности буфера, предложенного McDougall, выполнять свою роль в качестве буфера, были проведены тесты с композициями по изобретению, находящимися в форме болюсов, и буфером и способом по настоящему изобретению. Подробности этих тестов приведены ниже:

Получение 10 л буферного раствора McDougall, модифицированного доведением pH до 6,5 путем добавления уксусной кислоты

1. Берут 10 л деионизированной воды

2. Взвешивают ингредиенты:

- NaHCO₃: 98 г

- Na₂HPO₄.12H₂O: 93 г

- NaCl: 4,7 г

- KCl: 5,7 г

- CaCl₂, безводный: 0,4 г

- MgCl₂, безводный: 0,6 г

3. Растворяют ингредиенты

4. Измеряют pH: 8,24 при 20,8°C

5. Доводят pH до 6,50 уксусной кислотой

6. Гомогенизируют

7. Нагревают буфер до 39°C: (температура достигается за 1 час): pH 6,75

8. Проводят дезинтеграцию 2 болюсов, композиция которых соответствует композиции по изобретению: обозначения R12208 и R12210.

Таблица 24 Сравнение буферов
Болюс №	Время дезинтеграции	Буфер McDougall, измеренное значение pH	Буфер McDougall, измеренное значение T°	Буфер Vétalis, измеренное значение pH	Буфер Vétalis, измеренное значение T°
R12208	T0 (13ч40)	6,75	39,0°C	5,84	39,0°C
R12210	6,75	39,0°C	5,84	39,0°C
R12208	T+30 мин (14ч10)	6,76	39,0°C	5,85	39,0°C
R12210	6,78	39,0°C	5,85	39,0°C
R12208	T+1ч (15ч40)	6,79	39,0°C	5,86	39,0°C
R12210	6,81	39,0°C	5,87	39,0°C
R12208	T+2ч (16ч40)	6,82	39,0°C	5,86	39,0°C
R12210	6,82	39,0°C	5,85	39,0°C
R12208	T+3ч (16ч40)	6,90	39,1°C	5,87	39,1°C
R12210	6,93	38,9°C	5,86	38,9°C

R12208	T+4ч (17ч40)	6,98	38,9°C	5,90	38,9°C
R12210	6,98	38,9°C	5,89	39,1°C
R12208	T+8ч (21ч40)	7,34 (22ч08)	38,9°C	5,97	39,0°C
		(22ч12)
R12210	7,36 (22ч05)	39,0°C	6,02 (21ч50)	39,0°C
R12208	T+1день (13ч40)	7,86	38,9°C	6,10	38,9°C
R12210	8,17	39,1°C	6,03	38,9°C
R12208	T+2дня (13ч40)	8,32	39,1°C	6,23	39,1°C
R12210	8,50	39,0°C	6,11	38,9°C
R12208	T+3дня (13ч40)	8,60 (14ч18)	39,0°C	6,39 (14ч10)	38,9°C
R12210	8,72 (14ч30)	39,1°C	6,20 (14ч15)	38,9°C

Как можно видеть, у модифицированного «буферного» раствора, исходно предложенного McDougall и скорректированного добавлением уксусной кислоты, наблюдается сильный сдвиг pH с течением времени, который меняется от 6,75 в момент T0 до 8,72 в момент T+3D, что делает данный буфер непригодным в качестве репрезентативного буфера для изучения дезинтеграции in vitro композиций по изобретению, таких как болюсы, предназначенные для жвачных животных. Кроме того, следует отметить, что буфер McDougall уже демонстрирует сдвиг pH после повышения температуры, меняясь от pH 6,5 после корректировки уксусной кислотой до pH 6,75 после нагревания до 39 градусов Цельсия. Напротив, разработанный авторами заявки буфер, значение pH которого в момент T0 было 5,84, почти не изменяется в процессе дезинтеграции исследуемых композиций, измерение pH через три дня дезинтеграции дает величину pH 6,20. Таким образом, буфер, разработанный авторами заявки, вполне подходит для протокола для измерения дезинтеграции in vitro, имитируя среду в организме жвачных животных, для композиций по изобретению, которые находятся в форме болюса.

В качестве примеров были получены болюсы, соответствующие композиции по изобретению, и относящиеся к ним подробности приведены ниже. Эти примеры были разделены на категории болюсов в зависимости от времени дезинтеграции, то есть в соответствии со следующей классификацией:

- болюс со временем дезинтеграции от 1 часа до 30 дней называется короткоживущим болюсом;

- болюс со временем дезинтеграции от 31 дня до 90 дней называется среднеживущим болюсом;

- болюс со временем дезинтеграции от 91 дня до 180 дней, называется долгоживущим болюсом;

- болюс со временем дезинтеграции более чем 180 дней, называется сверхдолгоживущим болюсом.

Все описанные композиции можно получать общим способом получения, подробно описанным ниже:

1. Смешивание порошков, содержащих: активное вещество(ва), уплотняющее вещество, если таковое имеется, необязательно, ускоряющее дезинтеграцию вещество, необязательно, балластное вещество и замедляющее вещество, а также необязательное связующее вещество, в аппарате типа смеситель или в миксере или в миксере/грануляторе.

2. Необязательная грануляция полученной таким образом смеси с водой (или при желании водным спиртом низкого титра), затем высушивание в печи, установленной на примерно 50°C, или альтернативно, высушивание в аппарате с псевдоожиженным слоем.

3. Необязательное шлифование и/или калибрование сухих или влажных гранул для получения частиц, проходящих через сито с размером отверстий, меньшим или равным 4 мм, с последующим необязательным высушиванием одним из двух способов, указанных выше.

4. Окончательное смешивание: начиная с частиц, полученных в конце этапа 3, добавление лубриканта в качестве способствующего уплотнению вещества, вещества, замедляющего дезинтеграцию, и, необязательно, балластного вещества, если последнее должно быть введено во время окончательного смешивания.

5. Необязательно, в случае таблеток: уплотнение смеси, полученной на этапе 1; и в случае болюсов: уплотнение смеси, начиная с этапа 4, в подходящей пресс-форме.

Могут быть предусмотрены другие альтернативы способу, описанному выше:

• введение балластного вещества и/или замедляющего вещества во время этапа 1;

• введение связующего вещества и/или ускоряющего дезинтеграцию вещества после растворения и последующего распыления водного (или водно-спиртового) раствора на смесь, подлежащую грануляции, на этапе 2;

• введение замедляющего вещества методом «расплава» (в виде расплавленного жира) во время этапа 4, то есть, во время окончательного смешивания.

Короткоживущий болюс (от 1 часа до 30 дней)

Некоторые примеры короткоживущих препаратов по изобретению в форме болюса приведены ниже.

Таблица 25 Ингредиенты короткоживущего болюса
Препарат	Активное вещество	Ускоряющее вещество	Замедляющее вещество	Балласт
R1-01-02	Глицинат меди	Arbo C12 (Na/NH4)	Карнаубский воск	Порошок железа
R1-01-03	Глицинат меди	Arbo C12 (Na/NH4)	Гидрогенизированное пальмовое масло	Порошок железа
R1-01-06	Глицинат меди	Arbo C12 (Na/NH4)	Микронизированный стеарин C16/C18	Порошок железа
R1-01-07	Глицинат меди	Arbo C12 (Na/NH4)	Парафин	Порошок железа
R1-01-04	Глицинат меди	Arbo C12 (Na/NH4)	Цетилпальмитат	Порошок железа
R1-01-05	Глицинат меди	Arbo C12 (Na/NH4)	Глицерин тригидроксистеарат	Порошок железа
R1-07-03	Глицинат меди	Arbo C12 (Na/NH4)	Гидрогенизированное касторовое масло	Порошок железа
R1-07-04	Глицинат меди	Arbo C12 (Na/NH4)	Стеариновая кислота 92%	Порошок железа

R1-07-01	Глицинат меди	Arbo C12 (Na/NH4)	Гидрогенизированное соевое масло	Порошок железа
7040-2-13 (13003)	Пидолат Ca/Mg	Arbo C12 (Na/NH4)	Гидрогенизированное соевое масло	Порошок железа
7040-2-13-6 (13003)	Пидолат Ca/Mg	Arbo C12 (Na/NH4)	Гидрогенизированное хлопковое масло	Порошок железа
RI-47-02 бис(A)	Глицинат меди	Arbo C12 (Na/NH4)	Гидрогенизированное соевое масло	Порошок железа
R1-47-02-B (3,2)	Глицинат меди	Arbo C12 (Na/NH4)	Гидрогенизированное соевое масло	Порошок железа
R1-06-06 (b)	Глицинат меди	Arbo C12 (Na/NH4)	Гидрогенизированное соевое масло	Порошок железа
R1-06-01	Глицинат меди	Ultrazine (Na)	Гидрогенизированное соевое масло	Порошок железа
R1-06-02	Глицинат меди	Ultrazine (Ca)	Гидрогенизированное соевое масло	Порошок железа

R1-06-03	Глицинат меди	Lignobond DD (Ca)	Гидрогенизированное соевое масло	Порошок железа
R1-06-04	Глицинат меди	Borresperse (Na)	Гидрогенизированное соевое масло	Порошок железа
R1-06-05	Глицинат меди	Borresperse AM320 (NH4)	Гидрогенизированное соевое масло	Порошок железа
R1-07-05	Глицинат меди	Arbo T11 N5 (NH4)	Гидрогенизированное соевое масло	Порошок железа
R1-07-06	Глицинат меди	Arbo N18 Na	Гидрогенизированное соевое масло	Порошок железа
R1-07-07	Глицинат меди	Arbo K18 K	Гидрогенизированное соевое масло	Порошок железа
R1-07-08	Глицинат меди	Arbo C12 (Na/NH4)	Гидрогенизированное соевое масло	Порошок цинка
R1-02-01	Глицинат меди	Arbo C12 (Na/NH4)	Гидрогенизированное соевое масло	Порошок железа

R1-09-10	Безводный сульфат Mg	Arbo C12 (Na/NH4)	Гидрогенизированное соевое масло	Порошок железа
R1-47-01 (бис)	Витамин C	Arbo C12 (Na/NH4)	Гидрогенизированное соевое масло	Порошок железа
R1-47-03 A (3,2)	Сульфат меди	Arbo C12 (Na/NH4)	Гидрогенизированное соевое масло	Порошок железа
R1-42-02	Карбонат меди	Arbo C12 (Na/NH4)	Гидрогенизированное соевое масло	Порошок железа
R1-37-10 (A)	Карбонат кобальта	Arbo C12 (Na/NH4)	Гидрогенизированное соевое масло	Порошок железа
VST 224	Пидолаты Ca 40% и Mg 10%	Arbo C12	Гидрогенизированное рапсовое масло	Порошок железа

Процентное содержание различных ингредиентов, их индекс растворимости и их времена дезинтеграции приведены ниже:

Таблица 26 Количество ингредиентов, короткоживущий болюс
Препарат	Активное вещество, %	Ускоряющее вещество, %	Замедляющее вещество, %	Уплотняющее вещество, %	Балласт, %	Эксципиент, %	Индекс растворимости	Время (часы или дни)
R1-01-02	50	12	8	0	25,2	4,8	28,560	36ч
R1-01-03	50	12	8	0	25,2	4,8	28,560	57ч
R1-01-06	50	12	8	0	25,2	4,8	28,560	57ч
R1-01-07	50	12	8	0	25,2	4,8	28,560	38ч
R1-01-04	50	12	8	0	25,2	4,8	28,560	48ч
R1-01-05	50	12	8	0	25,2	4,8	28,560	48ч
R1-07-03	50	12	8	0	25,2	4,8	28,560	35ч
R1-07-04	50	12	8	0	25,2	4,8	28,560	33ч
R1-07-01	50	12	12	0	21,2	4,8	28,560	63,5ч

7040-2-13 (13003)	50	12	8	0	29	1	27,315	33ч
7040-2-13-6 (13003)	50	12	8	0	29	1	27,315	30ч
R1-47-02 бис(A)	50	12	5	0	28,2	4,8	28,560	72ч
R1-47-02-B (3,2)	50	12	8	0	25,2	4,8	28,560	93ч
R1-06-06 (b)	50	12	8	0	25,2	4,8	28,560	48ч
R1-06-01	50	12	8	0	25,2	4,8	28,560	39ч
R1-06-02	50	12	8	0	25,2	4,8	28,560	48ч
R1-06-03	50	12	8	0	25,2	4,8	28,560	48ч
R1-06-04	50	12	8	0	25,2	4,8	28,560	48ч
R1-06-05	50	12	8	0	25,2	4,8	28,560	48ч

R1-07-05	50	12	8	0	25,2	4,8	28,560	40ч
R1-07-06	50	12	8	0	25,2	4,8	28,560	39ч
R1-07-07	50	12	8	0	25,2	4,8	28,560	48ч
R1-07-08	50	12	8	0	25,2	4,8	28,560	54ч
R1-02-01	50	12	8	0	25,2	4,8	28,560	57ч
R1-09-10	57	5	8	0	25,2	4,8	26,718	36,75ч
R1-47-01 (бис)	50	12	12	0	22	4	38,040	11ч
R1-47-03 A (3,2)	50	12	8	0	25,2	4,8	21,095	11ч
R1-42-02	50	12	8	0	25,2	4,8	6,845	17Д
R1-37-10 (A)	50	8	8	0	29,2	4,8	4,703	11д
VST 224	50%	3%	8%	0	35%	4%	22,946	28 до 30ч

Среднеживущий болюс (от 31 дня до 90 дней)

Некоторые примеры среднеживущих препаратов в форме болюса, приведены ниже.

Таблица 27 Ингредиенты среднеживущего болюса
Препарат	Активное вещество	Ускоряющее вещество	Замедляющее вещество	Уплотняющее вещество	Балласт
R1-37-09 (A)	Карбонат кобальта	Arbo C12	Гидрогенизированное соевое масло		Порошок железа
R1-42-01	Оксид меди	Arbo C12	Гидрогенизированное соевое масло		Порошок железа

R2-47-02-A(1,5)	Смесь АВ: глицинаты меди 6,12%, цинка 2,05% и марганца 6,06%, карбонаты меди 2,67% и марганца 6,00%, оксид цинка 7,10%, йодат кальция 1,56%, селенит натрия 0,22%, бета-каротин 2,00%, вит. A 0,54%, вит. D3 0,05% и вит. E 3,8%	Arbo C12	Гидрогенизированное соевое масло	Оксид магния	Порошок железа
Mg/Cu/Se болюс (тест 3)	Смесь макро- и микроэлементов	Arbo C12	Гидрогенизированное соевое масло	Оксид магния	Порошок железа

R2-47-03 A(3,1)	Смесь АВ: Оксиды меди 7,47%>, цинка 23,60%, карбонаты марганца 13,27% и кобальта 0,846%, йодат кальция 3,34%, селенит натрия 0,551%, вит. A 0,713%, вит. E 14,75%	Arbo C12	Гидрогенизированное соевое масло	Оксид магния	Порошок железа
R1-18-01	Карбонат меди	Arbo C12	Гидрогенизированное соевое масло	Трикальцийфосфат	Порошок железа
R1-16-09	Карбонат меди	Arbo C12	Гидрогенизированное соевое масло	Гашеная известь	Порошок железа
R1-32-04	Карбонат меди	Arbo C12	Гидрогенизированное соевое масло	Негашеная известь	Порошок железа
R1-22-02	Карбонат меди	Arbo C12	Гидрогенизированное соевое масло	Производство CaCO3	Порошок железа

R1-22-08	Карбонат меди	Arbo C12	Гидрогенизированное соевое масло	Тяжелый карбонат Mg	Порошок железа
R1-22-01	Карбонат меди	Arbo C12	Гидрогенизированное соевое масло	Безводный дикальцийфосфат № 1	Порошок железа
R1-16-05	Карбонат меди	Arbo C12	Гидрогенизированное соевое масло	Безводный дикальцийфосфат № 2	Порошок железа
R1-16-06	Карбонат меди	Arbo C12	Гидрогенизированное соевое масло	Порошок литотамний	Порошок железа
R1-16-07	Карбонат меди	Arbo C12	Гидрогенизированное соевое масло	Высокой плотности тяжелый карбонат кальция	Порошок железа
R1-22-07	Карбонат меди	Arbo C12	Гидрогенизированное соевое масло	Гидроксид магния	Порошок железа

R1-12-02	Карбонат меди	Arbo C12	Гидрогенизированное соевое масло	Оксид магния	Порошок железа
R1-51-04	Карбонат меди	Arbo C12	Гидрогенизированное соевое масло	Оксид магния	Порошок железа
R1-12-01	Карбонат меди	Arbo C12	Гидрогенизированное соевое масло	Оксид магния	Порошок железа
Растительный болюс тест 11 4,7	Смесь порошков лекарственных растений (полынь, тыква, лебеда, мужской папоротник, пижма, больдо, чеснок, девясил, артишок, тимьян) + литотамния	Arbo C12	Гидрогенизированное рапсовое масло	Оксид магния карбонат кальция	Порошок железа

Растительный болюс тест 12 2,4

Смесь порошков лекарственных растений (полынь, тыква, лебеда, мужской папоротник, пижма, больдо, чеснок, девясил, артишок, тимьян) + литотамния

Arbo C12

Гидрогенизированное рапсовое масло

Оксид магния карбонат кальция

Порошок железа

Процентное содержание различных ингредиентов, их индекс растворимости и их время дезинтеграции приведены ниже:

Таблица 28 Количество ингредиентов, среднеживущий болюс
Препарат	Активное вещество %	Ускоряющее вещество, %	Замедляющее вещество, %	Уплотняющее вещество, %	Балласт, %	Эксципиент, %	Индекс растворимости	Время (дни)
R1-37-09 (A)	50	4	8	0	33,2	4,8	2,562	32
R1-42-01	50	12	8	0	25,2	4,8	2,562	70
R2-47-02-A (1,5)	38,17	8	5	19,03	25	4,8	11,107	40
Mg/Cu/Se болюс (тест 3)	19,13	7	1	62,37	7	3,5	10,974	45
R2-47-03 A (3,1)	64,55	7	5	8,65	10	4,8	4,734	61
R1-18-01	50	4	8	15	18,2	4,8	2,562	68

R1-16-09	50	4	8	15	18,2	4,8	2,583	79
R1-32-04	50	4	8	15	18,2	4,8	2,580	81
R1-22-02	50	4	8	15	18,2	4,8	2,562	47
R1-22-08	50	4	8	15	18,2	4,8	2,568	46
R1-22-01	50	4	8	15	18,2	4,8	2,565	60
R1-16-05	50	4	8	15	18,2	4,8	2,565	58
R1-16-06	50	4	8	15	18,2	4,8	2,562	56
R1-16-07	50	4	8	15	18,2	4,8	2,562	56
R1-22-07	50	4	8	15	18,2	4,8	2,562	72
R1-12-02	50	8	8	15	14,2	4,8	4,703	70
R1-51-04	50	6	8	15	16,2	4,8	3,633	74
R1-12-01	50	4	8	15	18,2	4,8	2,562	77

Растительный болюс тест 11 4,7	35,7	3	5	9,0 (MgO) 7,8 (CaCO3)	35	4,5		85
Растительный болюс тест 12 2,4	35,7	3	5	11,8 (MgO) 5 (CaCO3)	35	4,5		70

Долгоживущий болюс (от 91 дня до 180 дней)

Некоторые примеры долгоживущих препаратов по изобретению в форме болюса приведены ниже.

Таблица 29 Композиции долгоживущего болюса
Препарат	Активное вещество	Ускоряющее вещество, %	Замедляющее вещество, %	Уплотняющее вещество, %	Балласт, %	Эксципиент, %	Индекс растворимости	Время (дни)
R1-51-03	50	6	8	15	16,2	4,8	3,633	98
Оксид меди	Arbo C12	Гидрогенизированное соевое масло	Оксид Mg	Порошок железа
R2-07-01	66,525	3	5	10,675	10	4,8	2,592	100
Смесь карбонатов Co 0,860%, Mn 13,5%, оксидов Cu 7,6% и Zn 24%, витаминов A 0,725% и E 15,88%, селенита натрия 0,560% и йодата Ca 3,4%	Arbo C12	Гидрогенизированное соевое масло	Оксид магния	Порошок железа

R1-16-14	62,57	4	5	13,63	10	4,8	3,128	101
Смесь карбонатов Co 0,860%, Mn 13,5%, оксидов Cu 7,6% и Zn 20%, витаминов A 0,722% и E 15,88%, селенита натрия 0,560% и йодата Ca 3,4%	Arbo C12	Гидрогенизированное соевое масло	Оксид магния	Порошок железа
R1-22-09	Оксид меди: 41,6 оксид цинка: 25, селенит натрия: 0,445	4 Arbo C12	5 Гидрогенизированное соевое масло	6,8 Оксид магния	12,3 Порошок железа	4,875	3,009	160
R1-13-01	50 Карбонат марганца	6 Arbo C12	8 Гидрогенизированное соевое масло	15 Оксид магния	16,2 Порошок железа	4,8	3,633	131

R1-16-15	61,8	4	5	15	9,285	4,875	2,797	176
оксид цинка, 31; карбонаты меди, 12,5; кобальта, 1,52 и марганца, 15; CaIO3, 1,6; селенит натрия, 0,22	Arbo C12	Гидрогенизированное соевое масло	Оксид магния	Порошок железа
R1-22-12	Оксид меди: 11,6 оксид цинка: 55, селенит натрия: 0,445	4 Arbo C12	5 Гидрогенизированное соевое масло	6,78 Оксид магния	12,3 Порошок железа	4,875	3,009	138
VST228-1 бис тест 2 3,4	62,88 Черный оксид меди 57,83%, йодат кальция 3,95%, селенит натрия 1,1%	3 Arbo C12	7 Гидрогенизированное рапсовое масло	11,32 Оксид магния	12,3 Порошок железа	3,5	3,229	145

VST228-4 бис тест 3 3,4	61,67 Черный оксид меди 57,83%, йодат кальция 2,74%, селенит натрия 1,1%	3 Arbo C12	6 Гидрогенизированное рапсовое масло	12,53 Оксид магния	12,3 Порошок железа	4,5	3,373	125
VST 228-6 4,2	61,07%: Черный оксид меди 52,05%, йодат кальция 7%, селенит натрия 2,02%	3% Arbo C12	5% Гидрогенизированное рапсовое масло	13,76% Оксид магния	12,68% Порошок железа	4,5%		125

VST 215 D12H1

66,13%: Смесь витамина E 20% и витамина A 2%, оксидов марганца 8,684%, меди 7,6% и цинка 21,725%, карбоната кобальта 0,86%, йодата кальция 4,53%, селенита натрия 0,732%

3% Arbo C12

3% Гидрогенизированное рапсовое масло

11,04% Оксид магния

12% Порошок железа

4,83%

2,766

180

Супердолгоживущий болюс (более 180 дней)

Некоторые примеры супердолгоживущих композиций по настоящему изобретению в форме болюса приведены ниже.

Таблица 30 Композиции супердолгоживущего болюса
Препарат	Активное вещество %	Ускоряющее вещество, %	Замедляющее вещество, %	Уплотняющее вещество, %	Балласт, %	Эксципиент, %	Индекс растворимости	Время (дни)
R1-26-04	50 Оксид цинка	4 Arbo C12	8 Гидрогенизированное соевое масло	15 Гашеная известь	18,2 Порошок железа	4,8	2,583	215
R1-22-10	Оксид меди: 31,6 оксид цинка: 35, селенит натрия: 0,445	4 Arbo C12	5 Гидрогенизированное соевое масло	6,78 Оксид магния	12,3 Порошок железа	4,875	3,009	200
R1-22-11	Оксид меди: 21,6 оксид цинка: 45, селенит натрия: 0,445	4 Arbo C12	5 Гидрогенизированное соевое масло	6,78 Оксид магния	12,3 Порошок железа	4,875	3,009	200

R1-12-05	Оксид цинка: 50	6 Arbo C12	8 Гидрогенизированное соевое масло	15 Оксид магния	16,2 Порошок железа	4,8	3,633	265
VST 226-6 2R	68,12%: Смесь оксидов меди 21,99% и цинка 38,61%, карбонат кобальта 1,28%, селенит натрия 1,03%, йодат кальция 5,21%	3% Arbo C12	5% Гидрогенизированное рапсовое масло	6,78% Оксид магния	12,6% Порошок железа	4,5%	3,317	300
VST 227-4 Тест 3 4,2	64,65%: Смесь оксидов меди 23,05% и цинка 40,5%, селенит натрия 1,1%	3% Arbo C12	6% Гидрогенизированное рапсовое масло	9,55% Оксид магния	12,3% Порошок железа	4,5%	3,359	275

1. Галеновая композиция, подходящая для введения животному, предпочтительно сельскохозяйственному животному, содержащая по меньшей мере следующие три компонента:
одно или более активных веществ;
ускоряющее дезинтеграцию вещество, представляющее собой лигносульфонат в виде водорастворимого порошка;
замедляющее дезинтеграцию вещество, представляющее собой жир, твердый при комнатной температуре,
и в которой ускоряющее дезинтеграцию вещество и замедляющее дезинтеграцию вещество введены в композицию для образования матрицы с контролируемым высвобождением активного вещества или веществ.

2. Галеновая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что матрица с контролируемым высвобождением образована путем гомогенного смешивания активного вещества или веществ с замедляющим дезинтеграцию веществом и ускоряющим дезинтеграцию веществом.

3. Галеновая композиция по п. 1 или 2, дополнительно содержащая балластное вещество, которое представляет собой металл или металлический сплав в виде частиц.

4. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что композиция находится в форме болюса.

5. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что композиция находится в форме разгрызаемых таблеток.

6. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что ускоряющее дезинтеграцию вещество присутствует в количествах от 3 до 25 мас.% относительно общей массы композиции, предпочтительно от 3 до 16 мас.%, и даже более предпочтительно от 3 до 8 мас.% относительно общей массы композиции.

7. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что замедляющее вещество присутствует в количествах от 1 до 12 мас.%, предпочтительно от 1 до 8 мас.%, более предпочтительно от 2 до 10 мас.% и даже более предпочтительно от 3 до 12 мас. % относительно общей массы композиции.

8. Композиция по п. 1, полная дезинтеграция которой происходит за период от одного часа до менее чем или равный 30 дням.

9. Композиция по п. 1, полная дезинтеграция которой происходит за период более чем 30 дней и менее чем или равный 90 дням.

10. Композиция по п. 1, полная дезинтеграция которой происходит за период более чем 90 дней и менее чем или равный 180 дням.

11. Композиция по п. 1, полная дезинтеграция которой происходит за период более чем 180 дней.

12. Композиция по п. 1, дополнительно содержащая уплотняющее вещество минерального происхождения на основе кальция, магния или фосфора, находящееся в виде неорганической соли минеральной природы, или их смесей, в виде порошка и выбрано из списка, состоящего из одной или более солей на основе кальция, магния или фосфора, имеющих растворимость в воде при комнатной температуре менее 0,25 г в 100 г воды, предпочтительно менее 0,15 г в 100 г воды.

13. Композиция по п. 12, отличающаяся тем, что уплотняющее вещество присутствует в композиции в количествах от 0 до 70 мас.%, предпочтительно от 0 до 60 мас.% и более предпочтительно от 0 до 40 мас.% относительно общей массы композиции.

14. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что активное вещество или вещества представляют собой микроэлемент или смесь микроэлементов, витамин или смесь витаминов, макроэлемент или смесь макроэлементов на основе кальция, магния, фосфора, калия, натрия или серы, имеющие растворимость в воде выше 0,25 г в 100 г воды, пребиотик или смесь пребиотиков, пробиотик или смесь пробиотиков, аминокислоту, пептид, белок, фермент или их смесь, растительный экстракт, фракцию очищенных молекул последнего, эфирное масло, очищенную ароматическую молекулу, или их смеси, все в виде порошка, молекулу с терапевтическим применением или их смесь.

15. Композиция по п. 14, отличающаяся тем, что аминокислота, пептид, белок, фермент или их смесь выбрана из группы, состоящей из белков или растворимых в воде концентратов белков молока в виде порошка, порошка лиофилизированного или тонко измельченного молозива, молочной сыворотки в виде порошка, очищенных или IgG-обогащенных фракций, лактоферрина, лактопероксидазы, животных или растительных ферментов, промутазы, 3-фитазы, 6-фитазы, эндо-1,4-бетаглюканаз, эндо-1,4-бетаксиланаз, ферментов, улучшающих или способствующих пищеварению животного, свободных аминокислот или аминокислот в виде солей или пептидов, L-карнитина, в частности, в его дипептидной форме, или любого другого водорастворимого пептида с молекулярной массой больше, чем у дипептида.

16. Композиция по п. 1, дополнительно содержащая балластное вещество в виде частиц железа в количествах от 0 до 50 мас.%, предпочтительно от 7 до 30 мас.%, более предпочтительно от 9 до 25 мас.% относительно общей массы композиции.

17. Применение композиции по любому из пп. 1-16 для обеспечения микроэлементами животных, отличных от человека, предпочтительно сельскохозяйственных животных.

18. Применение по п. 17, отличающееся тем, что животное, отличное от человека, является жвачным животным, и композиция находится в форме болюса, или животное, отличное от человека, является моногастрическим, и композиция находится в форме разгрызаемой таблетки.

19. Применение по п. 17, отличающееся тем, что животное, отличное от человека, выбрано из группы, состоящей из крупного рогатого скота, овец, коз, семейства оленей, семейства верблюдов, свиней, семейства кроликов, лошадей и домашних животных.

20. Применение композиции по любому из предшествующих пунктов 1-16, содержащей активное вещество на основе пидолата кальция и/или магния, для стимулирования в околородовом периоде общей мобилизации ионов кальция у самки млекопитающего, отличного от человека, предпочтительно у сельскохозяйственного животного.

21. Применение по п. 20, отличающееся тем, что композиция находится в форме болюса или в форме таблетки.

22. Применение композиции по любому из предшествующих пп. 1-16, содержащей активное вещество на основе пидолата кальция и/или магния, для увеличения привеса поросенка, сосущего мать.

23. Применение композиции по любому из предшествующих пунктов 1-16, содержащей активное вещество на основе пидолата кальция и/или магния, для ускорения времени опороса, предпочтительно у свиноматки.