Фармацевтическая топическая композиция для применения в лечении и/или в предотвращении инфекций повреждений кожи

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой топическую композицию в форме порошкового аэрозоля для лечения и/или профилактики инфицирования повреждений кожи, содержащую сульфадиазин серебра и по меньшей мере один силикат, отличающуюся тем, что указанная композиция содержит сульфадиазин серебра в количестве от 0,1% до 5% масс. по отношению к общей массе композиции, по меньшей мере один силикат в количестве от 92% до 99% масс. по отношению к общей массе композиции и фармацевтически приемлемый наполнитель - остальное, где фармацевтически приемлемый наполнитель характеризуется размером частиц меньше 13 мкм, и/или 90% частиц имеют размер от 5 мкм до 10 мкм, и/или 50% частиц имеют размер меньше 4 мкм и где силикат выбран из гидратированного силиката магния, силиката алюминия, силиката кальция или их смеси. Изобретение обеспечивает усиление терапевтической эффективности. 10 з.п. ф-лы, 2 ил., 2 пр.

 

Настоящее изобретение относится к топической композиции в форме порошкового аэрозоля, содержащей сульфадиазин серебра и по меньшей мере один силикат, для применения в лечении и/или предотвращении инфекций повреждений кожи.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Любое изменение поверхности кожи, вызванное патологическим, травматическим или экологическим фактором, называют “повреждением кожи”. Наиболее тяжелые повреждения кожи, обычно обусловленные ожогами, классифицируют по степени нанесенного ткани повреждения. Главным осложнением ожогов и серьезных повреждений являются инфекции, вызванные тем фактом, что поврежденная и/или обожженная кожа имеет предрасположенность к колонизации бактериями, обычно бактериальной флорой кожи пациента. Одним из лекарственных препаратов для местного лечения инфекций в случае ожогов первой и второй степени является сульфадиазин серебра.

Сульфадиазин серебра представляет собой международное непатентованное наименование (INN) активного ингредиента серебра [(4-аминофенил)сульфонил](пиримидин-2-ил)азанида, структурная формула которого представлена ниже.

Указанное соединение также используют в местном лечении инфицированных пролежней и варикозных язв или в целом дерматологических повреждений в случае инфекции или предрасположенности к суперинфекциям.

Имеются библиографические данные нескольких документов, подтверждающих эффективность соединения в вышеуказанном лечении инфекций ожоговых ран.

Патент США № 4551139 описывает устройство и способ нанесения распылением крема, содержащего сульфадиазин серебра, на ожоговую рану. Вышеуказанный крем предпочтительно распыляют на стерильную марлю перед применением.

Foroutan et al. (Iranian Journal of Pharmaceutical Research, 2002, 1, 47-49) описывает композицию в аэрозольной упаковке, содержащую сульфадиазин серебра в бидистиллированной воде. Эффективность вышеуказанной композиции в аэрозольной упаковке оценивали in vitro на штамме Pseudomonas aeroginosa и сравнивали с соответствующей композицией крема, проявляющей сходную противомикробную активность.

Патент США № 6987133 описывает препарат для местного применения в форме аэрозоля, содержащий сульфадиазин серебра, диспергированный или растворенный в креме или лосьоне, для лечения микробных инфекций и ожогов.

Linares et al. (Burns, 1987, 13, 281-285) описывает клиническое испытание, проведенное на крысах, для оценки эффективности композиции, состоящей из серебра и каолина, в лечении сепсиса, возникшего в результате ожоговых ран. Композиция включает 5% частиц металлического серебра, диспергированных в каолине. Показано, что конечная композиция обладала противомикробной активностью, сравнимой с активностью сульфадиазина серебра в чистом виде при профилактике и лечении бактериальных инфекций.

Патентная заявка WO 2008/051513 описывает применение топических композиций, содержащих частицы диоксида кремния в комбинации с противоинфекционным лекарством, таким как, например, сульфадиазин серебра, для уменьшения кровотечения или экссудации при кожных ранах.

Европейская патентная заявка EP 2123309 описывает применение наносиликатного или силикатного покрытия, наносимого на различные поверхности. Кроме того, гемостатическое изделие, полученное таким образом, может включать один или более терапевтических агентов, среди которых упоминается сульфадиазин серебра.

Lee et al. (Chinese Pharmaceutical Journal 1998, 50, 25-32) описывает сравнительное исследование терапевтических эффектов талька, фарфоровой глины (определяемой как смесь гидратированного галлуазита и каолинита), каолина и 1% сульфадиазина серебра, нанесенных на ожоги и резанные раны. В данном исследовании подчеркивается повышенная эффективность фарфоровой глины в уменьшении образования шрама, тогда как каолин, в виде очищенной формы фарфоровой глины, не является таким эффективным.

Патентная заявка DE 2804931 относится к способу получения сульфадиазина серебра и цинка, включенному в состав топической лекарственной формы.

Однако препарат в форме крема композиции, содержащей сульфадиазин серебра, вызывает несколько проблем, таких как, например, проблемы, связанные с его нанесением, поскольку для эффективного действия крема его необходимо наносить слоем толщиной несколько миллиметров с применением стерильной перчатки или марли. Кроме того, через некоторое время после нанесения площадь поверхности, покрытая кремом, обычно сокращается и в результате края раны уже не закрываются кремом.

Следовательно, сохраняется потребность в альтернативном лекарственном препарате, который обеспечивает как простое нанесение активного ингредиента на повреждения кожи, так и закрытие раны, которое остается неизменным в течение длительного времени.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фигура 1: Распределение по размерам частиц конечного продукта (партия 1)

Фигура 2: Распределение по размерам частиц конечного продукта (партия 2)

ОПИСАНИЕ

Неожиданно обнаружили, что топическую композицию в форме порошкового аэрозоля, содержащую сульфадиазин серебра и по меньшей мере один силикат, можно использовать в лечении и/или профилактике инфекции повреждений кожи.

Настоящее изобретение относится к композиции в форме порошкового аэрозоля, содержащей сульфадиазин серебра и по меньшей мере один силикат, предпочтительно, по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, для применения в лечении и/или профилактике инфекции повреждений кожи, таких как потертости, ссадины, порезы, неглубокие раны и дерматологические повреждения.

Силикат согласно настоящему изобретению предпочтительно выбран из гидратированного силиката магния, силиката кальция, силиката алюминия или их смеси.

Особенно предпочтительным силикатом согласно настоящему изобретению является силикат алюминия.

Силикат алюминия согласно настоящему изобретению представляет собой предпочтительно каолин и более предпочтительно легкий каолин.

Согласно Британской фармакопее издания 2011 г. "легкий каолин" относится к натуральному гидратированному силикату алюминия, который очищен с помощью элютриации и высушен.

Предпочтительные вспомогательные вещества согласно настоящему изобретению выбирают из глюконата кальция и/или коллоидного диоксида кремния.

Неожиданно обнаружили, что указанный силикат образует механический барьер против внешних факторов, защищая поврежденную кожу. Присутствие указанного силиката в композиции согласно настоящему изобретению также позволяет экссудатам, образовавшимся во время воспалительных процессов при повреждении кожи, вытекать и абсорбироваться.

Благодаря аэрозольной форме порошка, стало возможным равномерно нанести антибактериальное средство, такое как сульфадиазин серебра, на область, поврежденную раневым дефектом кожи, в отличие от другого лекарственного препарата для наружного применения в порошковой форме. Кроме того, такое средство в составе композиции настоящего изобретения позволяет не только ингибировать рост микроорганизмов в указанной области, но также предотвращает инфицирование раны внешними факторами.

Полученные результаты, приведенные ниже в экспериментальной части, показывают эффективность вышеуказанной композиции, которая очень похожа на композицию в форме крема, ранее известную в данной области, однако лишена типичных недостатков, описанных выше.

Согласно настоящему изобретению композиция содержит сульфадиазин серебра в количестве от 0,1% до 5% масс., предпочтительно от 0,5% до 2% масс., по отношению к общей массе композиции.

Кроме того, согласно настоящему изобретению вышеуказанная композиция содержит по меньшей мере один силикат в количестве от 92% до 99% масс., предпочтительно от 94% до 98% масс., по отношению к общей массе композиции.

Другим объектом настоящего изобретения является топическая композиция, созданная в порошковой форме. Указанная порошковая форма предпочтительно находится в аэрозольной форме или в виде дисперсного порошка, более предпочтительно в аэрозольной форме.

Композицию согласно настоящему изобретению наносят, таким образом, непосредственно на повреждение кожи пациента в виде порошка.

Другим объектом настоящего изобретения является, соответственно, топическая композиция в форме порошкового аэрозоля, которая не содержит воду и/или органические растворители.

Отсутствие воды или органических растворителей обеспечивает нанесение на поврежденную кожу и покрытие поврежденной кожи, которое является более устойчивым в течение долгого времени.

Другим объектом настоящего изобретения является распределение по размеру частиц указанного сульфадиазина серебра, указанного по меньшей мере одного силиката и указанного по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого наполнителя, характеризующихся размером частиц меньше 13 мкм, и/или 90% частиц имеют размер частиц от 5 мкм до 10 мкм, и/или 50% частиц имеют размер меньше 4 мкм, как показано на фигурах 1 и 2.

Указанный размер частиц позволяет увеличить площадь поверхности контакта между указанным сульфадиазином серебра и по меньшей мере одним силикатом и частью поврежденной кожи и в результате усилить эффективность вышеуказанной композиции.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения указанный сульфадиазин серебра, указанный по меньшей мере один силикат и указанный по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель находятся в тонкоизмельченной форме.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения указанный сульфадиазин серебра, указанный по меньшей мере один силикат и указанный по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель тонко измельчают по отдельности перед смешиванием, чтобы оптимизировать однородность смеси.

Другим объектом настоящего изобретения является топическая композиция в форме порошкового аэрозоля, содержащая сульфадиазин серебра в количестве от 0,1% до 5% масс. по отношению к общей массе композиции, по меньшей мере один силикат в количестве от 92% до 99% масс. по отношению к общей массе композиции и/или фармацевтически приемлемый наполнитель для применения в лечении и/или предотвращении инфекций повреждений кожи.

Согласно изобретению композицию настоящего изобретения можно вводить человеку, имеется в виду как взрослым пациентам, так и "детской популяции", где термин "детская популяция" относится к части популяции в возрасте от рождения до восемнадцати лет.

Согласно варианту осуществления настоящего изобретения указанную композицию вводят от одного до трех раз в день, предпочтительно два раза в день.

ЭКПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Получали две композиции, содержащие сульфадиазин серебра в качестве активного ингредиента.

ПРИМЕР 1

Сульфадиазин серебра	1%
Легкий каолин	98%
Глюконат кальция	1%

ПРИМЕР 2

Сульфадиазин серебра	1,15%
Легкий каолин	95,85%
Глюконат кальция	1%
Аэросил R792	2%

КЛИНИЧЕСКОЕ ИСПЫТАНИЕ

Выполняли сравнительное исследование двух препаратов для местного применения, содержащих 1% сульфадиазин серебра, применяемых для обеззараживания (под которым обычно понимают отсутствие патогенов), или уменьшения бактериальной нагрузки при утрате ткани в случае инфицирования кожи, или для предотвращения заражения при неинфицированной утрате ткани.

Повреждение оценивали объективно путем определения диаметра и степени эритемы по периферии патологического очага и мацерации, с изучением симптоматики, выраженности и других клинических характеристик экссудата.

Симптоматическое исследование повреждения заключалось в определении наличия и интенсивности выраженности признаков воспаления с использованием полуколичественной порядковой шкалы, где 0 = отсутствие признака, 1 = слабовыраженный признак, 2 = умеренно выраженный признак, 3 = сильно выраженный признак.

Аналогично оценивали наличие (0 = отсутствие, 1 = в минимальном количестве, 2 = в большом количестве) клинических признаков любого экссудата (1 = серозный, 2 = гнойно-серозный, 3 = гнойный).

Взрослые пациенты, 35 человек обоих полов, имеющие повреждения с травматической или дегенеративной утратой ткани, получали лечение аэрозольным препаратом 1% сульфадиазина серебра, соответствующим композиции Примера 1, и такое же число пациентов получали лечение препаратом в форме крема 1% сульфадиазина серебра, который наносили ежедневно, после очистки раны физиологическим раствором и профильной медицинской помощи в течение 7±2 дней.

Полученные результаты показали, что доля пациентов, лечение которых после проверки микробиологических данных, считали успешным, была одинаковой среди пациентов, которых лечили кремом, и среди пациентов, которых лечили аэрозолем (94%). Применение теста Блэквелдера к указанным отношениям позволило авторам изобретения прийти к заключению о не меньшей эффективности аэрозольного препарата по сравнению с препаратом в форме крема (p-значение = 0,0002). Нижний доверительный предел был меньше, чем максимальное приемлемое различие между двумя группами лечения (-9%). В большинстве случаев лечение в обеих группах приводило к предотвращению инфекции (80% при использовании аэрозоля и 77% при использовании крема) и обеззараживанию (под которым обычно понимают отсутствие патогенов) раны (49% при использовании аэрозоля и 34% использовании крема).

Таким образом, авторы изобретения пришли к выводу, что эффективность сульфадиазина серебра в лечении повреждений кожи с утратой ткани является очень высокой и что аэрозольный препарат является таким же эффективным, как и препарат в форме крема, как в предотвращении инфицирования повреждений, так и в дезинфекции инфицированных повреждений.

Подтверждена превосходная местная и общая переносимость лекарственных препаратов в обеих группах лечения.

1. Топическая композиция в форме порошкового аэрозоля для лечения и/или профилактики инфицирования повреждений кожи, содержащая сульфадиазин серебра и по меньшей мере один силикат, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит сульфадиазин серебра в количестве от 0,1% до 5% масс. по отношению к общей массе композиции, по меньшей мере один силикат в количестве от 92% до 99% масс. по отношению к общей массе композиции и фармацевтически приемлемый наполнитель - остальное, где фармацевтически приемлемый наполнитель характеризуется размером частиц меньше 13 мкм, и/или 90% частиц имеют размер от 5 мкм до 10 мкм, и/или 50% частиц имеют размер меньше 4 мкм и где силикат выбран из гидратированного силиката магния, силиката алюминия, силиката кальция или их смеси.

2. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит сульфадиазин серебра в количестве от 0,5% до 2% масс. по отношению к общей массе композиции.

3. Композиция по любому из пп. 1-2, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит по меньшей мере один силикат в количестве от 94% до 98% масс. по отношению к общей массе композиции.

4. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанный силикат представляет собой силикат алюминия.

5. Композиция по п. 4, отличающаяся тем, что указанный силикат алюминия представляет собой каолин, предпочтительно легкий каолин.

6. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанный наполнитель выбран из глюконата кальция и/или коллоидного диоксида кремния.

7. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанный сульфадиазин серебра, указанный по меньшей мере один силикат и/или указанный фармацевтически приемлемый наполнитель находится в микронизированной форме.

8. Композиция по п. 7, отличающаяся тем, что указанный сульфадиазин серебра, указанный по меньшей мере один силикат характеризуются размером частиц меньше 13 мкм, и/или 90% частиц имеют размер от 5 мкм до 10 мкм, и/или 50% частиц имеют размер меньше 4 мкм.

9. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанная композиция не содержит воды и/или органических растворителей.

10. Композиция по п. 1 для применения в лечении и/или профилактике инфекции повреждений кожи.

11. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанную композицию вводят от одного до трех раз в день, предпочтительно дважды в день.