Кристаллические формы 5-хлор-n2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-n4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина

Авторы патента:

КАРПИНСКИЙ Петр Х. (US)

ВАЙКОЛЕ Лиладхар Мурлидхар (US)

ФЭН Лили (US)

ГУН Баоцин (US)

C07D401/12 - связанные цепью, содержащей гетероатомы

A61P35/00 - Противоопухолевые средства

A61K31/506 - не конденсированные и содержащие дополнительно гетероциклические кольца

Владельцы патента RU 2599785:

НОВАРТИС АГ (CH)

Изобретение относится к новым кристаллическим формам А и В 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]пиримидин-2,4-диамина, а также к вариантам способа их получения. Кристаллические формы могут найти применение для получения лекарственного средства для лечения расстройств, опосредованных киназой анапластической лимфомы. К таким расстройствам относятся доброкачественные и злокачественные опухоли, различные виды рака, выбранные из анапластической крупноклеточной лимфомы, воспалительной миофиброластичной опухоли, саркомы, рака легких, бронхов, простаты и др. Кристаллические формы охарактеризованы показателями порошковой рентгеновской дифракции, характеристическими полосами поглощения инфракрасного излучения. При этом форма А имеет согласно дифференциальной сканирующей калориметрии температуру плавления 174°С, температуру разложения выше 250°С и потерю веса при сушке равную 0,1% при 200°С, как определено термогравиметрическим анализом. Форма В согласно дифференциальной сканирующей калориметрии имеет температуру плавления 162°С, температуру разложения выше 250°С и потерю веса при сушке равную 0,05% при 200°С, как установлено термогравиметрическим анализом. Способ получения кристаллической формы включает взаимодействие дигидрохлорида 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]пиримидин-2,4-диамина с двумя эквивалентами водного гидроксида натрия в растворителе ацетон:вода в соотношении 1:1-5:1 и 1:1-1:5 (об./об.) при нагревании в пределах 30-70^оС, охлаждение до 20±3^оС с добавлением воды, и сушку в вакууме. Кристаллические формы, как показали опыты, дают в 3 раза более высокое содержание вещества в плазме, т. е. имеют более высокую биодоступность по сравнению с солевой формой соединения, и имеют хорошую растворимость. 9 н. и 18 з.п. ф-лы, 6 ил., 2 табл., 4 пр.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к кристаллическим формам 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина, способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащие их, и способам лечения с их применением.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Полиформизм означает существование более чем одной кристаллической формы вещества. Данная способность химического вещества кристаллизоваться в более чем одну кристаллическую форму может иметь огромное влияние на срок хранения, растворимость, свойства состава и технологические свойства лекарства. Кроме того, действие лекарства может зависеть от полиморфизма молекулы лекарства. Разные полиморфы могут иметь разные скорости поглощения в организме, приводящие к более низкой или более высокой биологической активности, чем хотелось бы. В крайних случаях, нежелательный полиморф может даже демонстрировать токсичность. Появление неизвестной кристаллической формы в процессе производства может иметь значительное воздействие.

Понимание и управление полиформизмом, в таком случае, дает определенное преимущество в привлечении новых лекарств на рынок. Прежде всего, предсказание любых возможных полиморфов для лекарственного средства может быть использовано для уменьшения возможности загрязнения в процессе производства лекарства или хранения рядом с другими полиморфными формами. В некоторых случаях неспособность поймать загрязнение может иметь опасные для жизни последствия. Кристаллизация нежелательного полиморфа в процессе производства может означать недели или даже месяцы простоя производства, пока ученые найдут и исправят причину новой кристаллической формы или пройти через еще один цикл испытаний, чтобы получить одобрение для новой кристаллической формы.

Во-вторых, понимание, какие кристаллические формы лекарства возможны в некоторых случаях, позволяет исследователям максимизировать желаемые свойства соединения, такие как растворимость, свойства состава, технологические свойства и срок хранения. Понимание данных факторов в начале разработки нового лекарства может означать более активное, более стабильное или более дешевое промышленное лекарство.

Соединение 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамин, в форме свободного основания, формулы

(I)

является ингибитором киназы анапластической лимфомы (ALK), членом инсулинового рецептора суперсемейства рецепторных тирозинкиназ. Соединение (I) было первоначально описано в WO 2008/073687 Al в качестве примера 7, соединение 66.

Однако, WO 2008/073687 Al, не предоставляет информации о кристаллических формах 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина или его соответствующих солей. Были раскрыты кристаллические формы 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина, которые являются полезными в лечение заболеваний, которые отвечают на ингибирование активности киназы анапластической лимфомы, очагово-адгезивной киназы (FAK), дзета-цепь-ассоциированной протеинкиназы 70 (ZAP-70), инсулин-подобного фактора роста (IGF-1R) или их комбинаций. Кристаллические формы проявляют новые физические свойства, которые могут быть использованы для того чтобы получить новые фармакологические свойства, и которые могут быть использованы в разработке лекарственного средства 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение предлагает по существу чистые кристаллические формы 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина.

Настоящее изобретение также предлагает фармацевтическую композицию, содержащую: (а) терапевтически эффективное количество по существу чистой кристаллической формы 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина; и (б) по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

Настоящее изобретение также предлагает способ получения по существу чистой кристаллической формы 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина, который содержит этап взаимодействия 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина гидрохлорида в растворителе по меньшей мере с двумя эквивалентами водного гидроксида натрия.

Настоящее изобретение также предлагает способ получения по существу чистой кристаллической формы 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина, который содержит этап нагревания смеси двух кристаллических форм 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина в растворителе.

Настоящее изобретение также предлагает способ лечения расстройств, опосредованных киназой анапластической лимфомы, содержащий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества по существу чистой кристаллической формы 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина.

Настоящее изобретение также предлагает применение по существу чистой кристаллической формы 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина для получения медикамента для лечения расстройств, опосредованных киназой анапластической лимфомы.

Настоящее изобретение также предлагает способ лечения расстройств, выбранных из доброкачественной или злокачественной опухоли; рака, выбранного из анапластической крупноклеточной лимфомы; не-ходжкинской лимфомы; воспалительной миофиброластичной опухоли; нейробластомы; саркомы; легких, немелкоклеточного рака легких; бронхов; простаты; молочной железы (включая случайный рак молочной железы и страдающих болезнью Каудена); поджелудочной железы, рака желудочно-кишечного тракта; толстой кишки; прямой кишки; карциномы толстой кишки; колоректальной аденомы; щитовидной железы; печени; внутрипеченочных желчных проток; гепатоцеллюлярного; надпочечника; желудка; желудочного; глиомы; глиобластомы; эндометрия; меланомы; почек; почечной лоханки; мочевого пузыря; тела матки; шейки матки; влагалища; яичника; множественной миеломы; пищевода; лейкемии; острого миелолейкоза; хронического миелолейкоза; лимфолейкоза; миелоидного лейкоза; мозга; карциномы мозга; полости рта и глотки, гортани; тонкой кишки; и меланомы, содержащий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества кристаллической формы 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На Фиг.1 изображена порошковая рентгенограмма для кристаллической формы А 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина.

На Фиг.2 изображена дифференциальная сканирующая калориметрическая кривая для кристаллической формы А 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина.

На Фиг.3 изображена термогравиметрическая диаграмма для кристаллической формы А 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина.

На Фиг.4 изображена порошковая рентгенограмма для кристаллической формы В 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина.

На Фиг.5 изображена дифференциальная сканирующая калориметрическая кривая для кристаллической формы В 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина.

На Фиг.6 изображена термогравиметрическая диаграмма для кристаллической формы В 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соединение 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина получено в индивидуальных кристаллических формах. Данные «кристаллическая(ие) форма(ы)» (или «кристаллическая(ие) модификация(и)» или «полиморфная(ые) форма(ы)» или «полиморф(ы)» в качестве терминов будут использоваться взаимозаменяемо) различаются по отношению к термодинамической стабильности, физическим параметрам, рентгеновской структуре и способам получения. Кроме того, «аморфный» относится к неупорядоченному твердому состоянию. Следует отметить, что разные образцы особой кристаллической формы будут иметь одни и те же основные пики порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), но могут быть различия в порошковых образцах по отношению к незначительным пикам. Кроме того, термин «около» по отношению к максимальным значениям (в градусах) XRPD, как правило, означает в пределах 0,3°, более предпочтительно в пределах 0,2° и наиболее предпочтительно в пределах 0,1° от заданного значения. Альтернативно термин «около» означает (в данном и во всех контекстах) предел общепринятого стандарта ошибки среднего, при рассмотрении любым специалистом в данной области техники. В данном контексте термин «по существу чистый» означает, что более 80% одной кристаллической формы 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина или его соли присутствует или выделено, предпочтительно по меньшей мере 85%, более предпочтительно по меньшей мере 90% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 95% одной из кристаллической форм, описанных здесь, присутствует.

В одном варианте осуществления выделена по существу чистая кристаллическая форма 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина, которую называют кристаллической формой А. Форма А свободного основания относительно не гигроскопична при 84%-ной относительной влажности (RH) и проявляет незначительное увеличение в поглощении влаги при 93% RH. Она имеет хорошую растворимость при рН 1, прекрасную растворимость в воде и хорошую растворимость в органических растворителях (11 мг/мл при РН 1, 0.21 мг/мл в воде и 40 мг/мл в метаноле соответственно). Она превращается в гидрохлоридную соль (нестехиометрически) в (0.1 N HCl) растворе при рН 1 в течение 72 часов. рН 1%-ной суспензии в воде составляет 6,86.

XRPD кристаллической формы А 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина проявляет дифракционные пики, имеющие максимумы при углах дифракции 7,2°, 8,1°, 10,8°, 12,0°, 12,4°, 13,4°, 14,4°, 14,8°, 15,7°, 16,9°, 17,7°, 18,5°, 19,0°, 19,5°, 20,0°, 20,3°, 21,1°, 21,6°, 22,4°, 22,6°, 23,0°, 24,1°, 24,5°, 25,5°, 26,0°, 26,2°, 27,0°, 27,3°, 28,3°, 29,0°, 29,1°, 30,6°, 31,3°, 32,8°, 33,5°, 34,2° и 36,4° (2θ градусов) как представлено образцом XRPD на Фиг.1.

Кристаллическая форма А 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина проявляет следующие термические параметры: температура плавления, Тп (начало) 174°C, как установлено дифференциальной сканирующей калориметрией при скорости сканирования 10°С/мин.(Фиг.2), точка разложения, Т>250°С и потеря веса при сушке равная 0,1% при 200°С, как установлено термогравиметрическим анализом и представлено на Фиг.3.

Инфракрасный спектр преобразования Фурье (FT-IR) кристаллической формы А 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина проявляет основные полосы (в единицах волновых чисел, см^-1) при 3440,4, 3318,9, 2973,7, 2931,3, 2921,7, 1596,8, 1562,1, 1498,4, 1442,5, 1409,7, 1382,7, 1311,4, 1284,4, 1270,9, 1251,6, 1224,6, 1139,7, 1126,2, 1139,7, 1126,2, 1105,0, 1081,9, 1049,1, 1020,2, 1012,5, 952,7, 937,3, 894,8, 877,5, 860,1, 848,5, 817,7, 798,4, 781,0, 763,7, 756,0, 732,8, 686,6, 665,3, 644,1, 586,3 и 543,8.

В другом варианте осуществления, выделена по существу чистая кристаллическая форма 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина, которую называют кристаллической формой В.

XRPD кристаллической формы В 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина проявляет дифракционные пики, имеющие максимумы при углах дифракции 5,1°, 5,5°, 5,6°, 9,5°, 9,6°, 10,1°, 11,0°, 11,8°, 12,1°, 12,6°, 13,7°, 14,5°, 14,9°, 15,2°, 16,1°, 16,6°, 16,7°, 17,0°, 17,1°, 17,5°, 17,7°, 18,0°, 18,8°, 19,0°, 19,3°, 19,5°, 20,5°, 20,9°, 21,5°, 21,9°, 22,1°, 22,4°, 22,8°, 23,2°, 23,7°, 23,9°, 24,3°, 24,5°, 24,8°, 25,1°, 25,4°, 25,9°, 26,4°, 26,8°, 27,8°, 28,1°, 28,6°, 29,1°, 29,6°, 29,8°, 30,6°, 31,6°, 32,7°, 33,5°, 34,2°, 35,4°, 35,6° и 36,8° (2θ градусов) как представлено образцом XRPD на Фиг.4.

Кристаллическая форма В 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина проявляет следующие термические параметры: температура плавления, Тп (начало) 162°C, как установлено дифференциальной сканирующей калориметрией при скорости сканирования 10°С/мин.(Фиг.5), точка разложения, Т>250°С и потеря веса при сушке равная 0,05% при 200°С, как установлено термогравиметрическим анализом и представлено на Фиг.6.

Инфракрасный спектр преобразования Фурье (FT-IR) кристаллической формы В 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина проявляет основные полосы (волновые числа, см^-1) при 3418,7, 3309,5, 3202,3, 2976,2, 2936,3, 2806,9, 2731,8, 1683,9, 1652,8, 1598,4, 1568,9, 1507,0, 1483,5, 1447,1, 1411,0, 1314,9, 1288,1, 1261,1, 1220,8, 1195,7, 1170,8, 1140,1, 1124,6, 1083,2, 1053,3, 1010,1, 947,1, 874,5, 776,0, 758,7, 734,5, 706,5, 678,5, 652,1, 586,3, 544,7, 519,1, 472,6 и 456,8.

В примерном варианте осуществления настоящее изобретение предлагает способ получения по существу чистых кристаллических форм 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина. Кристаллические формы получены из растворителя или смешанных растворителей, содержащих хороший растворитель, в котором соединение легко растворимо и плохой растворитель, в котором оно более труднорастворимо, может быть также применен при условии, что кристаллизация из смеси возможна, используя выбранную смесь растворителей. Примеры хороших растворителей включают метанол, этанол и изопропанол, муравьиную кислоту, уксусную кислоту, этилацетат, тетрагидрофуран и ацетон. Примером плохого растворителя является, например, вода.

В одном варианте осуществления кристаллическая форма А 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина получена взаимодействием 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамин гидрохлорида в водном ацетоне с по меньшей мере двумя эквивалентами водного гидроксида натрия. Отношение ацетон:вода успешно примененное в соответствии с изобретением составляет от 1:1 до 5:1 и 1:1 до 1:5 (объем/объем, об./об.), включая 1:1 и 3:1.Температура реакции составляет от 20°С до 70°C, включая 55°С.

В одном варианте осуществления кристаллическая форма А 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина содержит менее 1% по массе общих примесей. В другом варианте осуществления полиморфная форма А содержит менее 0,5% по массе общих примесей. В еще одном варианте осуществления полиморфная форма А содержит менее 0,1% по массе общих примесей.

В другом варианте осуществления кристаллическая форма В 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина превращена в кристаллическую форму А 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина добавлением небольшого количества кристаллической формы А (1% по массе или менее, называемое затравкой) к суспензии или раствору формы В 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина в водном ацетоне. Температура, успешно примененная для затравки, составляет 20-40°С.

В данном контексте термин «затравка», может быть использован как существительное для описания одного или более кристаллов кристаллического соединения формулой (I). Термин «внеси затравку» также может быть использован как глагол для описания акта введения упомянутых одного или более кристаллов кристаллического соединения формулой (I) в окружающую среду (включая, но, не ограничиваясь ими, например, раствор, смесь, суспензию или дисперсию) что приводит к образованию большего количества кристаллов кристаллического соединения формулой (I).

В другом варианте осуществления кристаллическая форма В 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина превращена в кристаллическую форму А 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина нагреванием суспензии или раствора, содержащего кристаллическую форму В 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина в водном ацетоне. Смешанные растворители, успешно примененные, включают, например, ацетон/вода и этанол/вода. В предпочтительном варианте осуществления отношение ацетон:вода, успешно примененное, составляет от 1:1 до 5:1 (объем/объем, об./об.), включая 1:1 и 3:1. Температура реакции составляет от 30°С до 70°C, включая 50°С.

В примерном варианте осуществления предложена фармацевтическая композиция, содержащая: (а) терапевтически эффективное количество по существу чистой кристаллической формы 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина; и (b) по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель. В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит: (а) терапевтически эффективное количество по существу чистой кристаллической формы А 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина; и (b) по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

По меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель существует в виде разбавителя, носителя средства или наполнителя и может быть легко выбран любым специалистом обычной квалификации в данной области техники и будет определен от желаемого способа введения. Иллюстративные примеры подходящих способов введения включают оральный, назальный, парентеральный, местный, трансдермальный и ректальный. Фармацевтические композиции по данному изобретению могут принимать любую фармацевтическую форму, признанную специалистом в данной области как подходящую. Подходящие фармацевтические формы включают твердые, полутвердые, жидкие или лиофилизированные составы, такие как таблетки, порошки, капсулы, суппозитории, суспензии, липосомы и аэрозоли.

В примерном варианте осуществления предлагается использование по существу чистой кристаллической формы 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина для получения лекарственного средства для лечения расстройств, опосредованных киназой анапластической лимфомы. В предпочтительном варианте осуществления медикамент содержит: (а) терапевтически эффективное количество по существу чистой кристаллической формы А 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина. Медикамент полезен при лечении заболеваний, которые отвечают на ингибирование активности киназы анапластической лимфомы, очагово-адгезивной киназы (FAK), дзета-цепь-ассоциированной протеинкиназы 70 (ZAP-70), инсулин-подобного фактора роста (IGF-1R) или их комбинаций. Заболевания выбраны из доброкачественной или злокачественной опухоли; рака, выбранного из анапластической крупноклеточной лимфомы; не-ходжкинской лимфомы; воспалительной миофиброластичной опухоли; нейробластомы; саркомы; легких, немелкоклеточного рака легких; бронхов; простаты; молочной железы (включая случайный рак молочной железы и страдающих болезнью Каудена); поджелудочной железы, рака желудочно-кишечного тракта; толстой кишки; прямой кишки; карциномы толстой кишки; колоректальной аденомы; щитовидной железы; печени; внутрипеченочных желчных проток; гепатоцеллюлярного; надпочечника; желудка; желудочного; глиомы; глиобластомы; эндометрия; меланомы; почек; почечной лоханки; мочевого пузыря; тела матки; шейки матки; влагалища; яичника; множественной миеломы; пищевода; лейкемии; острого миелолейкоза; хронического миелолейкоза; лимфолейкоза; миелоидного лейкоза; мозга; карциномы мозга; полости рта и глотки, гортани; тонкой кишки; и меланомы. «Терапевтически эффективное количество» означает количество кристаллической формы, которое при введении субъекту, нуждающемуся в этом, является достаточным для осуществления лечения болезненных состояний, облегченных ингибированием активности протеин-киназы. Количество данного соединения по изобретению, которое будет терапевтически эффективным, будет варьироваться в зависимости от факторов, таких как болезненное состояние и его тяжесть, личность субъекта, нуждающегося в этом, и так далее, количество которого может быть запросто определено специалистами в данной области техники. Предпочтительно более 80%, более предпочтительно по меньшей мере 85%, еще более предпочтительно по меньшей мере 90% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 95% введенной кристаллической формы является одной из форм изобретения. Как отмечалось выше, иллюстративные способы введения включают оральный, назальный, парентеральный, местный, трансдермальный и ректальный. Введение кристаллической формы может быть выполнено введением фармацевтической композиции данного изобретения или с помощью любых других эффективных средств.

Конкретные варианты осуществления настоящего изобретения будут продемонстрированы со ссылкой на следующие примеры. Следует понимать, что данные примеры раскрыты исключительно с целью иллюстрации изобретения и не должны восприниматься никоим образом, как ограничивающие объем настоящего изобретения.

Пример 1

Получение формы А 5-хлор-N-(2-изопропокси-5-метил-4-(пиперидин-4-ил-фенил)-N-2-(изопропилсульфонил)фенил)пиримидин-2,4-диамина.

5-Хлор-N-(2-изопропокси-5-метил-4-(пиперидин-4-илфенил)-N-2-(изопропилсульфонил)фенил)пиримидин-2,4-диамина дигидрохлоридная соль.

Соединение 2-изопропокси-5-метил-4-(пиперидин-4-ил) анилина дигидрохлорид (33,00 г, 85,25 ммоль) и 2,5-дихлор-N-(2-(изопропил сульфонил)фенил)пиримидин-4-амин (32,53 г) добавляли в 3-горлую 500 мл круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой, термопарой, дефлегматором и N₂ на входе и выходе. Добавляли растворитель, 2-пропанол (255,0 г, 325 мл) и смесь нагревали до кипячения при 82±2°С и перемешивали в течение по меньшей мере 14 часов. Смесь охлаждали до 22±3°С в течение 1 часа и перемешивали при 22±3°С в течение 3 часов. Полученное твердое вещество фильтровали и промывали 3×40 г (3×15 мл) 2-пропанолом. Твердое вещество сушили при 50±5°С/10 мбар в течение 16 часов с образованием 44,63 г 5-хлор-N-(2-изопропокси-5-метил-4-(пиперидин-4-ил-фенил)-N-2-(изопропилсульфонил)фенил)пиримидин-2,4-диамин дигидрохлоридной соли. Химическая чистота (как установлено ВЭЖХ): 97%. Скорректированный выход: 71,6%. LOD (пределы обнаружения) = 11,6%. Дигидрохлоридную соль перекристаллизовывали с использованием смеси ацетон:вода (10/1, об./об.). Химическая чистота (как установлено ВЭЖХ): 98,8%.

Форма А 5-Хлор-N-(2-изопропокси-5-метил-4-(пиперидин-4-илфенил)-N-2-(изопропилсульфонил)фенил)пиримидин-2,4-диамина.

7,00 г 5-хлор-N-(2-изопропокси-5-метил-4-(пиперидин-4-ил)фенил)-N-(2-(изопропилсульфонил)фенил)пиримидин-2,4-диамина дигидрохлорида и 21,0 г смеси ацетон:вода (3:1, об./об.) добавляли в сухой и чистый кристаллизатор при температуре окружающей среды. Смесь нагревали до 55±3°С в течение около 20 минут, чтобы получить прозрачный раствор. Горячий раствор фильтровали и 2,6 г ацетона и воды добавляли к смеси. Поддерживая нагревание 14,69 г (около 58% по весу) водного раствора NaOH добавляли в течение периода около 0,5 часа. Реакционную смесь выдерживали при 55±3°С в течение дополнительных 2 часов с получением не совсем белой суспензии. Дополнительные 10,82 г (около 58% по весу) водного раствора NaOH добавляли к горячему раствору в течение периода около 1,5 часа с получением густой не совсем белой суспензии. Суспензию охлаждали до 20±3°С в течение периода около 45 минут и 47,0 г деионизированной (DI) воды добавляли в течение около 30 минут и не совсем белую суспензию перемешивали при 20±3°С в течение 1 часа. Суспензию фильтровали и промывали 2×25,0 г деионизированной (DI) водой. Влажный осадок сушили около 17 часов в вакуумной печи при 50±3°С и 10 мбар при продувке N₂ с получением 6,06 г не совсем белого или желтовато-коричневого твердого вещества, 5,30 г 5-хлор-N-(2-изопропокси-5-метил-4-(пиперидин-4-ил)фенил)-N-(2-(изопропилсульфонил)фенил)пиримидин-2,4-диамина. Выход: 87,5%. Форма А была идентифицирована и подтверждена его соответствующими образцом XRPD (порошковой рентгенограммы), FT-IR (инфракрасным спектром преобразования Фурье) и термическими параметрами.

Пример 2

Получение формы В 5-Хлор-N-(2-изопропокси-5-метил-4-(пиперидин-4-илфенил)-N-2-(изопропилсульфонил)фенил)пиримидин-2,4-диамина.

5,58 г 5-хлор-N-(2-изопропокси-5-метил-4-(пиперидин-4-ил)фенил)-N-(2-(изопропилсульфонил)фенил)пиримидин-2,4-диамина растворили в 50 мл 1,0 N HC1 при 30-40°С с получением прозрачного раствора. 200 мл 0,3 N раствора NaOH добавляли к этому прозрачному раствору по каплям в течение 20 минут при 20-23°С. Была получена мутная смесь, которую нагревали при перемешивании при 40-42°C в течение 2 часов и затем нагревали до 50-55°С в течение 2 часов. Полученную суспензию охлаждали до комнатной температуры и суспензию фильтровали. Влажный осадок промывали 3×20 мл воды и сушили под вакуумом с получением 5,30 г белого твердого вещества. Выход: 95%. Форма B была идентифицирована и подтверждена его соответствующими образцом XRPD (порошковой рентгенограммы), FT-IR (инфракрасным спектром преобразования Фурье) и термическими параметрами.

Пример 3

Получение формы А 5-хлор-N-(2-изопропокси-5-метил-4-(пиперидин-4-илфенил)-N-2-(изопропилсульфонил)фенил)пиримидин-2,4-диамина затравкой суспензии формы В 5-хлор-N-(2-изопропокси-5-метил-4-(пиперидин-4-илфенил)-N-2-(изопропилсульфонил)фенил)пиримидин-2,4-диамина с формой А.

Небольшое количество кристаллической формы А 5-хлор-N-(2-изопропокси-5-метил-4-(пиперидин-4-илфенил)-N-2-(изопропилсульфонил)фенил)пиримидин-2,4-диамина (0,1-1,0% по массе) добавляли к суспензии кристаллической формы В 5-хлор-N-(2-изопропокси-5-метил-4-(пиперидин-4-илфенил)-N-2-(изопропилсульфонил)фенил)пиримидин-2,4-диамина в водном ацетоне при перемешивании при комнатной температуре. Кристаллическую форму анализировали с помощью ее соответствующего профиля мутности или XRPD (порошковой рентгенограммы). Количество полученной по существу чистой формы А, зависит от растворителя, отношения ацетона к воде по объему и количества использованной «затравки» А, как представлено в таблице 1.

Таблица 1
Затравка кристаллической формы В с формой А
Система растворителей Ацетон:вода (об./об.)	Форма А «затравка» (масса %)	XPRD после 24 часов
1:9	1,0	Форма В + Форма А
1:9	0,1	Форма В
3:7	1,0	Форма А
3:7	0,1	Форма В + Форма А
1:1	1,0	Форма А (при 2 часах)
1:1	0,1	Форма А (при 4 часах)

Пример 4

Превращение формы В 5-хлор-N-(2-изопропокси-5-метил-4-(пиперидин-4-илфенил)-N-2-(изопропилсульфонил)фенил)пиримидин-2,4-диамина в форму А 5-хлор-N-(2-изопропокси-5-метил-4-(пиперидин-4-илфенил)-N-2-(изопропилсульфонил)фенил)пиримидин-2,4-диамина нагреванием в водном растворителе.

Суспензию кристаллической формы В 5-хлор-N-(2-изопропокси-5-метил-4-(пиперидин-4-илфенил)-N-2-(изопропилсульфонил)фенил)пиримидин-2,4-диамина нагревали в водном растворителе при перемешивании. Превращение кристаллической формы В в кристаллическую форму А анализировали с помощью ее соответствующего профиля мутности или XRPD (порошковой рентгенограммы). Количество полученной по существу чистой формы А и ее соответствующее время конверсии зависит от системы растворителя и температуры, как представлено в таблице 2.

Таблица 2
Превращение кристаллической формы В в кристаллическую форму А
Система расторителей (ν/ν)	Температура ºС	Время конверсии (часы)	Время введения (часы)	Выход (%)
1:1 ацетон:вода	35	>3	-	-
1:1 ацетон:вода	40	2	1	99,1
1:1 ацетон:вода	50	1,5	0,1	97,6
1:1 этанол:вода	35	2	38	>99
1:1 этанол:вода	50	1	4	>99

1. Кристаллическая форма А 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина, проявляющая пики порошковой рентгеновской дифракции, имеющие максимумы при углах дифракции, выбранные из 7,2°, 8,1°, 10,8°, 12,0°, 12,4°, 13,4°, 14,4°, 14,8°, 15,7°, 16,9°, 17,7°, 18,5°, 19,0°, 19,5°, 20,0°, 20,3°, 21,1°, 21,6°, 22,4°, 22,6°, 23,0°, 24,1°, 24,5°, 25,5°, 26,0°, 26,2°, 27,0°, 27,3°, 28,3°, 29,0°, 29,1°, 30,6°, 31,3°, 32,8°, 33,5°, 34,2° и 36,4° (2θ градусов).

2. Кристаллическая форма по п. 1, имеющая температуру плавления 174°С как определено дифференциальной сканирующей калориметрией.

3. Кристаллическая форма по п. 1, имеющая температуру разложения выше 250°С и потерю веса при сушке равную 0,1% при 200°С как определено термогравиметрическим анализом.

4. Кристаллическая форма по п. 1, имеющая характеристические полосы поглощения инфракрасного излучения при 3440,4, 3318,9, 2973,7, 2931,3, 2921,7, 1596,8, 1562,1, 1498,4, 1442,5, 1409,7, 1382,7, 1311,4, 1284,4, 1270,9, 1251,6, 1224,6, 1139,7, 1126,2, 1139,7, 1126,2, 1105,0, 1081,9, 1049,1, 1020,2, 1012,5, 952,7, 937,3, 894,8, 877,5, 860,1, 848,5, 817,7, 798,4, 781,0, 763,7, 756,0, 732,8, 686,6, 665,3, 644,1, 586,3 и 543,8 (в единицах волновых чисел, см^-1).

5. Кристаллическая форма по п. 1, имеющая менее 1,0% по массе общих примесей.

6. Кристаллическая форма по п. 1, имеющая менее 0,5% по массе общих примесей.

7. Кристаллическая форма по п. 1, имеющая менее 0,1% по массе общих примесей.

8. Кристаллическая форма В 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина, проявляющая пики порошковой рентгеновской дифракции, имеющие максимумы при углах дифракции 5,1°, 5,5°, 5,6°, 9,5°, 9,6°, 10,1°, 11,0°, 11,8°, 12,1°, 12,6°, 13,7°, 14,5°, 14,9°, 15,2°, 16,1°, 16,6°, 16,7°, 17,0°, 17,1°, 17,5°, 17,7°, 18,0°, 18,8°, 19,0°, 19,3°, 19,5°, 20,5°, 20,9°, 21,5°, 21,9°, 22,1°, 22,4°, 22,8°, 23,2°, 23,7°, 23,9°, 24,3°, 24,5°, 24,8°, 25,1°, 25,4°, 25,9°, 26,4°, 26,8°, 27,8°, 28,1°, 28,6°, 29,1°, 29,6°, 29,8°, 30,6°, 31,6°, 32,7°, 33,5°, 34,2°, 35,4°, 35,6° и 36,8° (2θ градусов).

9. Кристаллическая форма по п. 8, имеющая температуру плавления 162°С как определено дифференциальной сканирующей калориметрией.

10. Кристаллическая форма по п. 8, имеющая температуру разложения выше 250°С и потерю веса при сушке равную 0,05% при 200°С как установлено термогравиметрическим анализом.

11. Кристаллическая форма по п. 8, имеющая характеристические полосы поглощения инфракрасного излучения при 3418,7, 3309,5, 3202,3, 2976,2, 2936,3, 2806,9, 2731,8, 1683,9, 1652,8, 1598,4, 1568,9, 1507,0, 1483,5, 1447,1, 1411,0, 1314,9, 1288,1, 1261,1, 1220,8, 1195,7, 1170,8, 1140,1, 1124,6, 1083,2, 1053,3, 1010,1, 947,1, 874,5, 776,0, 758,7, 734,5, 706,5, 678,5, 652,1, 586,3, 544,7, 519,1, 472,6 и 456,8 (в единицах волновых чисел, см^-1).

12. Кристаллическая форма по п. 8, имеющая менее 1,0% по массе общих примесей.

13. Кристаллическая форма по п. 8, имеющая менее 0,5% по массе общих примесей.

14. Кристаллическая форма по п. 8, имеющая менее 0,1% по массе общих примесей.

15. Фармацевтическая композиция для применения для лечения расстройств, опосредованных киназой анапластической лимфомы, содержащая терапевтически эффективное количество кристаллической формы по п. 1 и фармацевтически приемлемый носитель.

16. Фармацевтическая композиция для применения для лечения расстройств, опосредованных киназой анапластической лимфомы, содержащая терапевтически эффективное количество кристаллической формы по п. 8 и фармацевтически приемлемый носитель.

17. Способ получения кристаллической формы 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина по любому из пунктов 1-14, который включает взаимодействие 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина дигидрохлорида в растворителе ацетон : вода в соотношении от 1:1 до 5:1 и от 1:1 до 1:5 (об/об) по меньшей мере с двумя эквивалентами водного гидроксида натрия, при нагревании реагентов при температуре в пределах 30-70°С, охлаждении до 20±3°C с добавлением воды и сушку в вакууме.

18. Способ по п. 17, в котором растворителем является ацетон : вода (3:1) по объему.

19. Способ по п. 18, дополнительно включающий нагревание реагентов при температуре 55±3°С.

20. Способ превращения кристаллической формы В 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина по п. 8 в кристаллическую форму А 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина по п. 1 добавлением 0,1-1,0% масс. кристаллической формы А к суспензии формы В 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина в растворителе ацетон: вода при температуре в диапазоне 20-40°С.

21. Способ по п. 20, в котором количество добавленной формы А составляет 1,0% по массе или менее.

22. Способ по п. 21, где растворителем является ацетон : вода (1:1) по объему при температуре в диапазоне 20-40°С.

23. Способ превращения кристаллической формы В 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина по п. 8 в кристаллическую форму А 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина по п. 1 нагреванием суспензии формы В 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина в растворителе ацетон: вода при температуре в диапазоне 30-70°С.

24. Способ по п. 23, где растворителем является ацетон : вода в соотношении от 1:1 до 5:1 по объему при температуре в диапазоне от 35 до 50°С.

25. Способ по п. 23, где растворителем является ацетон : вода в соотношении 1:1 по объему при температуре 50°С.

26. Применение кристаллической формы 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина по любому из пунктов 1-14 для получения лекарственного средства для лечения расстройств, опосредованных киназой анапластической лимфомы.

27. Способ лечения расстройств, опосредованных киназой анапластической лимфомы, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества кристаллической формы 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина по п. 1.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным хинолин-2-амина общей формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям, где X представляет собой CR0 или N, т.е.

Соединения для связывания со специфическим для тромбоцитов гликопротеином iib/iiia и их применение для визуализации тромбов // 2597425

Изобретение относится к фтор-содержащим соединениям формулы III: где R3 выбирают из группы, включающей Н, F, CN и NO2; R7 выбирают из группы, включающей Y, -O(CH2)n-Y, -(OCH2CH2)m-Y, Z, -OCH2-Z; -CH2-CH2-Z, -CH=CH-Z и -C≡C-Z; X выбирают из CH или N; Y выбирают из 18F или F; Z представляет собой группу где * указывает атом присоединения Z; R5 выбирают из группы, включающей Н, CN и NO2; R8 выбирают из группы, включающей Y и -O(CH2)n-Y; n представляет собой 1-3; и m представляет собой 2-3; включая Е- и Z-изомеры и диастереомеры, их смеси, и любую фармацевтически приемлемую соль или их комплекс, а также к способам их получения, промежуточным соединениям синтеза, их применению в качестве диагностических средств, в особенности для визуализации тромбов.

Пестицидные композиции и связанные с ними способы // 2597421

Изобретение относится к соединению формулы один, два или три где Ar1 представляет собой замещенный фенил, содержащий один заместитель, независимо выбранный из C1-C6 галогеналкила и C1-C6 галогеналкокси; Het представляет собой 5-членное, ненасыщенное, гетероциклическое кольцо, содержащее два или три гетероатома, выбранных из азота; Ar2 представляет собой фенил.

Многофункциональные производные нитроксида и их применение // 2597265

Изобретение предоставляет многофункциональные производные нитроксида формулы I: где Y является N, СН или N(→О), или его энантиомер, диастереомер, рацемат, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где А является фрагментом общей формулы II, связанным через свою концевую -NH группу с любым атомом углерода пиридинового, фенильного или пиридиноксидного кольца: ; X отсутствует или является -(CR2R2)n-; R1 отсутствует или представляет собой от 1 до 5 заместителей, каждый из которых независимо выбран из галогена, -CN, -ОН, -NO2, -N(R6)2, -OCF3, -CF3, -OR6, -COR6, -COOR6, -CON(R6)2, -OCOOR6, -OCON(R6)2, -(С1-С8)алкила, -(C1-C8)алкилена-COOR6, -SR6, -SO2R6, -SO2N(R6)2 или -S(=O)R6; R2 является H; R3 каждый независимо представляет собой (С1-С8)алкил; R4 выбран из Н или -(С1-С8)алкила; R5 выбран из Н или -CN; R6 каждый независимо выбран из Н или (С1-С8)алкила и n является целым числом, равным 1 или 2.

Замещенные бензамидные производные // 2595902

Изобретение относится к соединению формулы (I), где R представляет собой водород или С1-7алкил; R1 представляет собой -(СН2)n-(О)o-5-7-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, за исключением пиперазина, где указанная гетероциклоалкильная группа возможно замещена С1-7алкилом, гидрокси или галогеном; n равно 0, 1 или 2; о равно 0 или 1; R2 представляет собой CF3, С3-6-циклоалкил, возможно замещенный C1-7алкокси или галогеном, или представляет собой индан-2-ил, или представляет собой 6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, возможно замещенный пиримидинилом, или представляет собой 5-6 моно- или 9-10-членный бициклический гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S, где гетероарил не является тиазолом и где указанное ароматическое кольцо возможно замещено одним или двумя заместителями, выбранными из C1-7алкила, галогена, 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, гидрокси, CF3, OCF3, OCH2CF3, ОСН2-циклоалкила, OCH2C(CH2OH)(CH2Cl)(CH3), S-С1-7алкила, С1-7алкокси, СН2-С1-7алкокси, С2-7алкинила или циано, или замещены -С(O)-фенилом, -О-фенилом, -O-СН2-фенилом, фенилом, и где указанные фенильные кольца возможно могут быть замещены галогеном, -С(O)ОН или -С(O)O-С1-7алкилом, или указанное ароматическое кольцо возможно замещено 5-6-членным гетероциклоалкилом, содержащим 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, ОСН2-оксетан-3-илом или О-тетрагидропиран-4-илом, возможно замещенными С1-7алкилом; X представляет собой связь, -CH2NH-, -CHR″-, -(CHR″)q-O-, -O-(CHR″)q- или -(СН2)2-; Y представляет собой связь; R″ представляет собой водород, С1-7алкил, CF3, С1-7алкокси; q равно 0, 1, 2 или 3; или их фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты за исключением соединений, указанных в формуле изобретения.

З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1 // 2594886

Изобретение относится к соединениям формулы где B1 представляет собой CR7 или N; B2 представляет собой CR8 или N; R1 выбран из группы, состоящей из фенила, который является незамещенным или замещен одной, двумя или тремя группами; гетероарила, представляющего собой 5-6-членное кольцо, которое может включать один или два атома азота, который является незамещенным или замещен; 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ила, и пиперидинила, замещенного С1-7-алкильными группами в количестве от одной до четырех; R2 выбран из группы, состоящей из атома водорода, С1-7-алкила, атома галогена, циано, С1-7-алкокси, амино, С1-7-алкиламино, С1-7-алкокси-С1-7-алкил-(С1-7-алкил)амино, и гетероарила; R2a выбран из группы, состоящей из атома водорода, метила и атома галогена; R3 выбран из группы, состоящей из С1-7-алкила, галоген-С1-7-алкила, гидрокси-С1-7-алкила, С1-7-алкокси-С1-7-алкила, С1-7-алкилкарбонил-С1-7-алкила, карбоксил-С1-7-алкила, С1-7-алкоксикарбонил-С1-7-алкила, циано-С1-7-алкила, аминокарбонил-С1-7 _алкила, С1-7-алкиламинокарбонил-С1-7-алкила, ди-С1-7-алкиламинокарбонил-С1-7-алкила, С1-7-алкилсульфонил-С1-7-алкила, С3-7-циклоалкила, С3-7-циклоалкил-С1-7-алкила, незамещенного гетероциклила, гетероциклил-С1-7-алкила, причем гетероциклил является незамещенным или замещен одной или двумя группами, выбранными из С1-7-алкила, и представляет собой 4-6-членное кольцо, которое может включать один атом кислорода, гетероарил-С1-7-алкила, причем гетероарил является незамещенным или замещен одной или двумя группами, выбранными из С1-7-алкила, и фенил-С1-7-алкоксикарбониламино-С1-7-алкила; R4 выбран из группы, состоящей из атома водорода и атома галогена; R5 и R6 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из атома водорода, С1-7-алкила, С1-7-циклоалкила, атома галогена, галоген-С1-7-алкила, галоген-С1-7-алкокси, гидрокси, гидрокси-С1-7-алкила, С1-7-алкокси, циано, карбоксила, С1-7-алкоксикарбонила, С1-7-алкоксикарбонил-С1-7-алкила, гидрокси-С1-7-алкокси, С1-7-алкокси-С1-7-алкокси, С1-7-алкилсульфанила, гидрокси-С1-7-алкилсульфанила, С1-7-алкокси-С1-7-алкилсульфанила, С1-7-алкилсульфонила, гидрокси-С1-7-алкилсульфонила, С1-7-алкокси-С1-7-алкилсульфонила, карбоксил-С1-7-алкилсульфанила, карбоксил-С1-7-алкилсульфонила, С1-7-алкоксикарбонил-С1-7-алкилсульфанила, С1-7-алкоксикарбонил-С1-7-алкилсульфонила, С1-7-алкоксикарбониламино-С1-7-алкилсульфанила,карбоксил-С1-7-алкил-аминокарбонил-С1-7-алкилсульфанила,карбоксил-С1-7-алкил-аминокарбонил-С1-7 алкилсульфонила, гетероциклилсульфанила, причем является незамещенным или замещен С1-7-алкоксикарбонилом, гетероциклилсульфонила, причем и R8 выбран из группы, состоящей из атома водорода, С1-7-алкила, атома галогена, галоген-С1-7-алкила и С1-7-алкокси; а также к их фармацевтически приемлемым солям.

Гуанидиновые соединения и композиции для ингибирования nampt // 2593759

Изобретение относится к соединению формулы II: где Ar1 представляет собой 6-10-членный гетероарил, где гетероарил относится к моноциклическому или бициклическому гетероарилу, содержащему 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, S или О, при условии, что два смежных гетероатома в кольце не могут оба представлять собой S или оба представлять собой О; Ar2 представляет собой фенил; R1 представляет собой фенил, 5-12-членный гетероциклоалкил или 5-12-членный гетероарил, (i) где каждый из указанного фенила, гетероциклоалкила и гетероарила является либо незамещенным, либо необязательно независимо замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, состоящей из: галогена, циано, алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, -NRaRb, -CONRaRb, -S(О)2-алкила, -S(О)2N(алкил)2, -(СН2)qарила, -(СН2)qгетероарила и -(СН2)qгетероциклоалкила, (ii) где каждый из указанного фенила дополнительно может быть незамещенным или замещен одним или более заместителями, такими как галоген, циано, алкил или алкокси, или может быть конденсирован с независимо выбранным ариломгетероарилом или гетероциклоалкилом; Ra и Rb независимо представляют собой Н, алкил, -S(O)2алкил и циклоалкил, или Ra и Rb могут образовывать 5- или 6-членную гетероциклоалкильную группу вместе с атомом азота, к которому они присоединены, где указанная гетероциклоалкильная группа может содержать один или более дополнительных гетероатомов, выбранных из N, S или О; (iii) указанный 5-12-членный гетероциклоалкил содержит 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, S или О; (iv) указанный 5-12- членный гетероарил содержит 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, S или О; R2 и R3 представляют собой Н; m, n, р и q независимо равны 0, 1 или 2; и их фармацевтически приемлемые соли.

Пестицидные композиции и связанные с ними способы // 2592542

Изобретение относится к соединениям формулы 1, 2, 3 или 4 "формула 1" "формула 2" "формула 3" или "формула 4" Ar1 означает замещенный фенил, содержащий один заместитель C1-С6-галогеналкоксигруппу; Het означает 5-членное ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее три гетероатома, выбранных из азота, и где Ar1 и Ar2 не находятся в орто-положении друг по отношению к другу; Ar2 означает фенил; R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 3-членное карбоциклическое кольцо; R3 означает Н; R4 означает Н или фенил, который необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из C1-С6-алкила и C1-C6-алкоксигруппы; R5 означает пиридинил или фенил, которые необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, I, C1-С6-алкила, C1-С6-галогеналкила, C1-С6-алкоксигруппы и NRxRy; R6 означает Н, C1-С6-алкил или фенил, которые необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, I, C1-С6-алкила, C1-С6-галогеналкила, С3-С6-циклоалкила, С1-С6-алкоксигруппы, пиридинила и фенила; R7 означает (C1-С6-алкил)ОС(=O)(C1-С6-алкил); X1 означает S или О; Rx и Ry независимо выбраны из C1-С6-алкила.

Способ получения производного феноксипиридина // 2590158

Изобретение относится к способу получения соединения или его соли, представленного формулой (I), который включает реакцию соединения или его соли, представленного формулой (II), и производного анилина, представленного формулой (III), в воде или смешанном растворителе из воды и органического растворителя в присутствии 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида и, главным образом, при отсутствии основания: . Технический результат: разработан новый улучшенный способ получения соединения или его соли, представленного формулой (I).

Хиноксалины и азахиноксалины в качестве модуляторов рецептора crth2 // 2589709

Изобретение относится к соединению формулы (IC) и его фармацевтически приемлемым солям. Соединения изобретения обладают свойствами модуляторов рецептора CRTH2.

Амиды n-(2-аминопурин-6-ил)-6-аминокапроновой кислоты, обладающие противоопухолевой активностью, и способ их получения // 2599577

Изобретение относится к амидам N-(2-ацетамидопурин-6-ил)-6-аминокапроновой кислоты общей формулы 1, которые обладают высокой противоопухолевой активностью и низкой токсичностью.

Способ подавления роста опухоли основе in vitro репрограммирования макрофагов на м1 фенотип с повышенной способностью к продукции оксида азота в эксперименте // 2599545

Изобретение относится к медицине, а именно к иммунологии, клеточным биотехнологиям, и может быть использовано для восстановления противоопухолевого иммунитета и подавления роста опухоли с последующим применением в клинической практике.

Способ полисигнальной активации апоптоза клеток злокачественных солидных опухолей // 2599462

Изобретение относится к медицине и касается способа полисигнальной активации апоптоза клеток ЗСО, которую осуществляют посредством адресной доставки солей таллия с помощью поверхностно модифицированных вирионов фага MS2, содержащих циклический лиганд iRGD, имеющий высокую аффинность к интегринам avb3 и avb5 и ковалентно связанный с оболочкой и сердцевиной с геномной РНК с солями таллия.

Моноклональные антетела к cd44, предназначенные для применения при лечении плоскоклеточной карциномы головы и шеи // 2599447

Изобретение относится к области биохимии, в частности к применению моноклонального антитела к CD44 или его антигенсвязывающего фрагмента для лечения плоскоклеточной карциномы головы и шеи (HNSCC) у млекопитающего, где HNSCC отличается экспрессией CD44.

Способ подавления роста опухоли в эксперименте // 2599438

Способ комбинированного лечения местнораспространенного рака прямой кишки // 2599043

Изобретение относится к медицине, онкологии, способам комбинированного лечения местнораспространенного рака прямой кишки (РПК). Проводят предоперационную дистанционную лучевую гамма-терапию (ДЛТ) на фоне введения химиопрепаратов и локальной гипертермии.

Производные тиогидантоина, полезные в качестве антагонистов рецептора андрогена // 2598854

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным тиогидантоина общей формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям, где Z выбирают из CF3, С1-С3 алкокси и галогена; Y выбирают из галогена; W означает кислород; R3 и R4 независимо выбирают из С1-С4 алкила, или R3 и R4 и атом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-6-членное циклоалкильное кольцо; A1 представляет собой фенил или пиридил, необязательно замещенные одним галогеном; А2 является (СН2)mY1(СН2)nQ, где m и n являются целыми числами, независимо выбранными из 0-2, и где, по крайней мере, один из m или n не равен нулю; Q выбирают из C(O)NHR″, C(RxRy)C(O)NR″R1″, циано, С(О)OR″, C(O)NR″R1″ и 5-членного гетероарила, содержащего 2 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы; и Y1 выбирают из прямой связи и -О-; R″ и R1″ независимо выбирают из водорода, С1-С6 алкила, или NR″R1″ вместе образуют 4-6-членное гетероциклическое кольцо, дополнительно содержащее 0-1 атомов кислорода, где один атом углерода может быть необязательно замещен одним гидроксилом; Rx и Ry независимо выбирают из водорода или метила; или C(RxRy) вместе образуют 3-5-членное циклическое алкильное кольцо.

Новые конденсированные пиримидиновые производные для ингибирования тирозинкиназной активности // 2598852

Настоящее изобретение относится к новому конденсированному пиримидиновому производному формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, обладающим ингибирующей активностью в отношении тирозинкиназ Брутона (ВТК).

Содержащие фосфор соединения в качестве ингибиторов протеинкина3 // 2598849

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и композиции на их основе, применимым в медицине при ненормальном клеточном росте , где Y представляет собой N или CR6; L1 и L2 независимо выбраны из связи, -R6NR7-, -R6OR7-, -R6SR7-, алкила, C5-6-карбоцикла и 5-6-членного гетероцикла, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из азота; где L1 и L2 могут присоединяться к любому положению; W1 выбран из C6-12-арила, необязательно замещенного 1-3 галогенами, в случае, когда C6-12-арил замещен только двумя заместителями, эти два заместителя находятся не в параположениях; W2 выбран из C6-12-арила и 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из азота, необязательно замещенного галогеном, -OR6, -SR6, -N(R6)R7, алкилом или алкилом, замещенным галогеном; R1 выбран из группы, состоящей из водорода и галогена; R2 и R3 выбраны из водорода, галогена и алкила; и R4 и R5 независимо выбраны из -OR6 и алкила; где R6 и R7 выбраны из водорода, галогена и C1-12-алкила.

Триазолопиридиновые соединения как ингибиторы киназы pim // 2598846

Изобретение относится к соединениям Формулы I, их стереоизомерам и фармацевтически приемлемым солям, в которой R1, R2, R3, R4 и R10 имеют значения, указанные в формуле изобретения.

Введение гипоксически активируемых пролекарств и средств, препятствующих ангиогенезу, для лечения рака // 2597844

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и касается лечения онкологических заболеваний. Для этого вводят средство, препятствующее ангиогенезу в сочетании с гипоксически активируемым пролекарством ТН-302.