Способ получения диацетата бетулинола

Авторы патента:

Левданский Владимир Александрович (RU)

Левданский Александр Владимирович (RU)

C07J63/00 - Стероиды, в которых циклопента (а) гидрофенантреновый скелет модифицирован расширением только одного из колец на один или два атома

Владельцы патента RU 2599990:

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химии и химической технологии Сибирского отделения Российской академии наук (ИХХТ СО РАН) (RU)

Изобретение относится к способу получения диацетата бетулинола, проявляющего противоопухолевую активность. Диацетат бетулинола получают ацетилированием бетулинола уксусной кислотой в присутствии каталитических количеств ортофосфорной кислоты в среде толуола с удалением воды, образующейся в ходе реакции. Далее полученную реакционную массу концентрируют под вакуумом, остаток разбавляют водой, отфильтровывают, высушивают, перекристаллизовывают из этанола. Технический результат изобретения - сокращение расхода уксусной и ортофосфорной кислот и возможности многократного использования толуола, отгоняемого в процессе выделения диацетата бетулинола. 1 пр.

Изобретение относится к лесохимической промышленности и касается получения диацетата бетулинола из бетулинола - продукта, получаемого из бересты (наружного слоя коры березы).

Диацетат бетулинола - 3β,28-диацетокси-луп-20(29)-ен формулы (I) является сложным эфиром уксусной кислоты и бетулинола.

Диацетат бетулинола (С₃₄Н₅₄О₄) - биологически активное вещество, проявляющее противоопухолевую активность и представляющее большой интерес для химико-фармацевтической промышленности [Толстиков Г.А., Флехтер О.Б, Шульц Э.Э., Балтина Л.А., Толстиков А.Г. Бетулин и его производные. Химия и биологическая активность // Химия в интересах устойчивого развития. 2005. №13. С. 1-30].

Известно, что ацетильные производные спиртов получают прямой этерификацией спиртов уксусной кислотой в присутствии кислотных катализаторов, переэтирификацией - обработкой спиртов ацетатами в присутствии катализаторов или ацетилированием хлорангидридом или ангидридом уксусной кислоты.

Известен способ получения диацетата бетулинола кипячением бетулинола в смеси бензола и уксусного ангидрида [Кузнецов Б.Н., Левданский В.А., Еськин А.Н., Полежаева Н.М. Выделение бетулина и суберина из коры березы, активированной в условиях «взрывного автогидролиза» // Химия растительного сырья. 1998. №1. С. 5-9].

Предложен также способ получения диацетата бетулинола кипячением бетулинола в смеси пиридина и уксусного ангидрида [Сымон А.В., Веселова Н.Н., Каплун А.П. и др. Синтез циклопропановых производных бетулиновой и бетулоновой кислот и их противоопухолевая активность // Биоорганическая химия. 2005. Т. 31, №3. С. 320-325].

Недостатками данных способов является использование дорогостоящих и токсичных химикатов - пиридина, бензола и уксусного ангидрида.

Известен способ получения диацетата бетулинола при ацетилировании бетулинола смесью уксусной кислоты и ацетатов спиртов C₁-C₄ в присутствии катализатора [RU 2150473, опубл. 10.06.2000]. В известном способе диацетат бетулинола получают путем ацетилирования бетулинола в реакторе, снабженном дефлегматором. В реактор загружают бетулинол, уксусную кислоту и алкилацетат. Нижние границы соотношений бетулинол : уксусная кислота и бетулинол : алкилацетат обусловлены выполнением условия полного растворения твердого бетулинола в реакционной смеси. В качестве катализатора в исходную смесь добавляют пара-толуолсульфокислоту. Смесь нагревают до температуры кипения. Процесс проводят в условиях кипения реакционной смеси в течение 4-6 часов. После окончания процесса алкилирования смесь упаривают, затем охлаждают до 5-10°C. Полученный продукт имеет в своем составе до 93% диацетата бетулинола.

Известный способ имеет следующие недостатки:

- использование дорогостоящих химикатов (пара-толуолсульфокислота, алкилацетаты);

- длительность процесса ацетилирования.

Отмеченные недостатки известного способа обусловлены использованием катализатора пара-толуолсульфокислоты и алкилацетатов, которые являются достаточно дорогими и экологически опасными химикатами.

Известен способ получения диацетата бетулинола непосредственно из бересты путем кипячения ее в уксусной кислоте [RU 2324700, опубл. 09.01.2007].

Недостатки данного способа: большой расход уксусной кислоты (на ацетилирование 30 г бересты требуется 750 мл уксусной кислоты), продолжительность процесса до 13 часов, низкое качество целевого продукта (массовая доля диацетата бетулинола в продукте 92-95%).

Известно, что при нагревании бетулинола в кислой среде происходит его изомеризация в аллобетулинол (19β,28-эпоксиолеанан-3-ол) - пентациклический тритерпеноид С₃₀Н₅₀О₂ олеананового ряда. Так, кипячение бетулинола в 88%-ной муравьиной кислоте приводит к образованию формиата аллобетулинола [Chem. Ber., 1922. B.55.S2322], а при обработке бетулинола уксусной кислотой в присутствии серной образуется ацетат аллобетулинола [Barton D.H.R., Holness N.I. Triterpenoids. Part V. Some Relative Configuration in Rinrs CD. and E. The Amirin and the Lupeol Group of Triterpenoids. / J. Chem. Soc, 1952, р. 78-92]. Нагревание бетулинола в хлороформе в присутствии бромисто-водородной [Disehendorfen О., Monatshefte Chemie, 1923. B.44.S.23] или в этаноле в присутствии соляной кислоты [Errington S.G., Chisalberti E.L., Jefferies P.R. The Chemistry of the Euphor-biaceae. XXIV. Lup-20(29)-ene-3β,16β,28-triol from Beyeria brevifolia var. brevi-folia. / Austr. J. Chem., 1976, 29, №8, 1809-1814] также приводит к образованию аллобетулинола.

При нагревании бетулинола в присутствии ортофосфорной кислоты в бутаноле, изобутаноле, диоксане, ксилоле или октане также образуется аллобетулинол [RU 2174126 опубл. 27.09.2001].

Нами было обнаружено, что при малых концентрациях (2-3%) ортофосфорной кислоты и удалении воды из реакционной массы при кипячении бетулинола в толуоле в присутствии уксусной кислоты образуется диацетат бетулинола.

Наиболее близким по технологической сущности и достигаемому результату к предлагаемому способу является способ получения диацетата бетулинола ацетилированием бетулинола уксусной кислотой в присутствии катализатора - ортофосфорной кислоты [RU 2341531, опубл. 20.12.2008.].

Недостатки данного способа заключаются в том, что для ацетилирования бетулинола требуется большой избыток уксусной и ортофосфорной кислот, так на 4,42 г (0,01 моль) бетулинола требуется 50 мл уксусной и 25-30 г ортофосфорной кислот.

Задача изобретения - упрощение технологии, интенсификация процесса, снижение затрат на получение продукта.

Поставленная задача решается тем, что в способе получения диацетата бетулинола ацетилированием бетулинола уксусной кислотой при нагревании в присутствии катализатора - ортофосфорной кислоты, согласно изобретению ацетилирование проводят кипячением в среде толуола с удалением воды, образующейся в ходе реакции, при этом концентрация уксусной кислоты в реакционной смеси составляет 13% мас., а ортофосфорной кислоты 2% мас.

Технический результат изобретения - повышение экономической эффективности процесса получения диацетата бетулинола за счет сокращения расхода уксусной и ортофосфорной кислот и возможности многократного использования толуола, отгоняемого в процессе выделения диацетата бетулинола.

Сопоставительный анализ изобретения с прототипом показывает, что отличительными от прототипа признаками являются:

- диацетат бетулинола получают ацетилированием бетулинола в среде толуола в присутствии каталитического количества ортофосфорной кислоты, так на 4,42 г (0,01 моль) бетулинола требуется всего 0,7 мл (1,26 г) ортофосфорной кислоты, в прототипе же на такое количество бетулинола используется 30 г ортофосфорной кислоты.

- ацетилирование проводят с удалением воды, образующейся в процессе реакции.

Благодаря данным отличительным признакам удалось при ацетилировании бетулинола в 7-8 раз сократить расход уксусной кислоты и в 30-40 раз расход ортофосфорной кислоты, при этом используемый в процессе реакции растворитель - толуол - легко регенерируется и используется многократно.

Способ осуществляют следующим образом.

В круглодонную колбу, снабженную прибором для удаления воды, образующейся в ходе реакции, помещают бетулинол, заливают толуол, уксусную кислоту и добавляют каталитическое количество ортофосфорной кислоты. Полученную смесь кипятят до тех пор, пока не выделится рассчитанное по уравнению реакции количество воды. Затем реакционную массу концентрируют под вакуумом, остаток разбавляют водой, отфильтровывают и высушивают. Перекристаллизовывают из этанола.

Структурная формула и состав полученного диацетата бетулинола подтверждены с использованием физико-химических методов: тонкослойной хроматографии, элементного анализа, ИК-спектроскопии, ЯМР-спектроскопии.

Способ подтверждается конкретным примером.

Пример. В круглодонную колбу объемом 0,5 л, снабженную прибором для удаления воды, образующейся в ходе реакции (насадка Дина-Старка), помещают 13,26 г (0,03 моль) бетулинола, заливают 130 мл толуола, 20 мл (13% мас.) ледяной уксусной кислоты и 2 мл (2% мас.) ортофосфорной кислоты. Полученную смесь кипятят до тех пор, пока не выделится рассчитанное по уравнению реакции количество воды (продолжительность 2 часа; выделяется 1,1 мл Н₂О). Затем реакционную массу концентрируют под вакуумом, остаток разбавляют 150-200 мл воды, образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают на фильтре водой и высушивают. Выход составил 15,3 г (97%).

Таким образом, предлагаемое изобретение позволяет повысить экономическую эффективность процесса получения диацетата бетулинола за счет сокращения расхода уксусной и ортофосфорной кислот и возможность многократного использования толуола, отгоняемого в процессе выделения диацетата бетулинола.

Способ получения диацетата бетулинола формулы

ацетилированием бетулинола уксусной кислотой при нагревании в присутствии катализатора - ортофосфорной кислоты, отличающийся тем, что ацетилирование проводят кипячением в среде толуола с удалением воды, образующейся в ходе реакции, при этом концентрация уксусной кислоты в реакционной смеси составляет 13% мас., а ортофосфорной кислоты - 2% мас.

Изобретение относится к способу получения новых потенциально биологически активных производных бетулиновой кислоты - сульфобетаинов с фрагментом 3-(диметиламмоний)пропан-1-сульфоната в положении С-3 и с фрагментом 4-(диметиламмоний)бутан-1-сульфоната в положениях С-3 или С-28 общей формулы (1, 2а, б, 3).

Способ получения бетулоновой кислоты // 2580106

Изобретение относится к способу получения бетулоновой кислоты из наружного слоя коры березы (бересты), которая является промежуточным продуктом для получения бетулиновой кислоты и других биологически активных веществ.

Способ получения дипропионата бетулинола // 2579519

Изобретение относится к получению дипропионата бетулинола - биологически активного вещества, проявляющего противоопухолевую активность. Дипропионат бетулинола получают в одну стадию кипячением бетулинола с пропионовой кислотой в присутствии каталитических количеств ортофосфорной кислоты в среде толуола с удалением воды, образующейся в ходе реакции, при этом концентрация пропионовой кислоты в реакционной смеси 13,3 мас.

Трифенилфосфониевые соли лупановых и урсановых тритерпеноидов, способ получения и применение для лечения шистосомоза // 2576658

Изобретение относится к применению трифенилфосфониевых солей лупановых и урсановых тритерпеноидов формулы 1-11 в качестве средств с шистосомицидной активностью, новым соединениям 8-11, а также способу их получения.

Способ сульфатирования 3-пропионата бетулина // 2571101

Изобретение относится к способу получения производных 3-пропионата-28-сульфата бетулина формулы (I). Сульфатирование 3-пропионата бетулина проводят в N,N-диметилформамиде смесью сульфаминовой кислоты и мочевины при температуре 30-40°C в течение 2,0-3,0 часов, а выделение продукта проводят охлаждением реакционной массы, разбавлением ее водой, экстракцией бутиловым или изоамиловым спиртом, промывкой водой, обработкой спиртового экстракта с последующим концентрированием спиртового слоя и выделением целевого продукта.

Способ сульфатирования 3-ацетата бетулина // 2569370

Изобретение относится к способу получения производных 3-ацетата-28-сульфата бетулина формулы I, который заключается в сульфатировании 3-ацетата бетулина в N,N-диметилформамиде смесью сульфаминовой кислоты и мочевины при температуре 30-40°C в течение 2,0-2,5 часов, выделении продукта путем охлаждения реакционной массы, разбавления ее водой, экстракции бутиловым или изоамиловым спиртом, промывки водой, обработки спиртового экстракта с последующим концентрированием спиртового слоя и выделением целевого продукта.

Способ получения производных 3-пропионата-28-сульфата бетулина // 2568643

Изобретение относится к способу получения производных 3-пропионата-28-сульфата бетулина формулы I, заключающийся в сульфатировании 3-пропионата бетулина в 1,4-диоксане смесью сульфаминовой кислоты и мочевины при температуре 30-40°C в течение 3,0-3,5 часов, выделении продукта охлаждением реакционной массы, разбавлением ее водой, экстракцией бутиловым или изоамиловым спиртом, промывкой водой, обработкой спиртового экстракта с последующим концентрированием спиртового слоя и выделением целевого продукта.

Способ получения бетулиновой кислоты // 2565773

Изобретение относится к способу получения бетулиновой кислоты. Способ заключается в том, что на первой стадии синтеза бетулиновой кислоты (1) из бетулина для защиты первичного С28-гидроксила используют винильную группу, вводимую селективным С28-O-винилированием бетулина ацетиленом в суперосновной среде ДМСО-КОН.

Тритерпеновые производные лупеольного типа как противовирусные препараты // 2561604

Изобретение относится к новым тритерпеновым производным формулы (I) и формулы (2A), активным в отношении ВИЧ, фармацевтическим композициям на их основе, способу лечения ВИЧ, а также заболеваний, обусловленных ВИЧ, а также к промежуточному соединению формулы (3).

Способ получения производных 3-ацетата-28-сульфата бетулина // 2560710

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения производных 3-ацетата-28-сульфата бетулина. Способ получения заключается в том, что проводят сульфатирование 3-ацетата бетулина смесью сульфаминовой кислоты и мочевины в 1,4-диоксане при определенных условиях.

Пропеноатные производные бетулина // 2613554

Изобретение относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, имеющему структуру: Изобретение также относится к другим индивидуальным соединениям и их фармацевтически приемлемым солям, структурные формулы которых указаны в формуле изобретения, к фармацевтической композиции для ингибирования репликации ВИЧ и к способу лечения ВИЧ-инфекции. Технический результат: получены новые пропеноатные производные бетулина, ингибирующие репликацию ВИЧ. 20 н.п. ф-лы, 2 табл., 35 пр.

Способ получения дифталата бетулинола // 2614149

Изобретение относится к способу получения дифталата бетулинола формулы ацилированием бетулинола, в котором в качестве ацилируюшего агента используют фталевую кислоту, и ацилирование проводят сплавлением бетулинола с фталевой кислотой при температуре 180-200°С в течение 2-3 минут при мольном соотношении бетулинола и фталевой кислоты, равном 1:3, с последующей перекристаллизацией целевого продукта из этанола. Технический результат: упрощение процесса получения дифталата бетулинола, повышение его экономической эффективности за счет сокращения продолжительности процесса и исключения использования дорогих и токсичных реагентов. 2 пр.

Способ получения гликопептидов глицирризиновой кислоты // 2615764

Изобретение относится к способу получения гликопептидов тритерпенового гликозида - глицирризиновой кислоты общей формулы (lIa-g) В предложенном способе продукт получают из глицирризиновой кислоты (ГК) без предварительной защиты гидроксильных групп углеводной части молекулы, превращая ее в активированный трис-оксибензотриазольный эфир с помощью N-гидрооксибензотриазола (HOBu) и N,N'-дициклогексилкарбодиимида (DCC) или трис-оксисукцинимидный эфир с помощью N-гидроксисукцинимида (HOSu) и DCC в среде тетрагидрофурана или диоксана при 0-+5°C 1 ч, 20-22°C - 24 ч, затем образующийся активированный эфир вводят в реакцию с аминокислотой (АК) (L-фенилаланин, L-тирозин, L-лейцин, L-изолейцин, L-метионин, L-валин, S-бензил-L-цистеин) в растворе 1N водного раствора гидроокиси натрия и N,N'-диметилформамида при мольном соотношении реагентов ГК/HOBt/DCC/AK, равном 1/3.0-3.5/3.0-3.5/4-5, или ГК/HOSu/DCC/AK=1/4-5/3.0-3.5/4-5. Предложен новый эффективный способ, позволяющий получить ценные вещества с высокими выходами. 3 з.п. ф-лы, 7 пр.

Лекарственное средство, обладающее противовоспалительной активностью // 2617123

Изобретение относится к лекарственному средству, обладающему противовоспалительной активностью, содержащему в качестве активного ингредиента N-(2-гидроксиэтил)-3β-гидроксиурс-12-ен-28-амид формулы .Технический результат: получено новое эффективное лекарственное средство, обладающее противовоспалительной активностью. 2 ил., 1 табл., 4 пр.

Способ комплексной переработки внешней березовой коры с получением бетулина и субериновых кислот // 2620814

Изобретение относится к способу переработки внешней берёзовой коры, включающему выделение бетулина и субериновых кислот, заключающемуся в экстракции бетулина регенерируемой смесью EtOAc-вода (~3.5% Н2О), с последующей обработкой коры горячей водой, содержащей EtOAc для гидродистилляции органического растворителя, а затем водным раствором неорганического основания с извлечением солей субериновых кислот. Технический результат: предложен эффективный способ комплексной переработки внешней берёзовой коры, при котором получают, с высоким выходом, бетулин и субериновые кислоты. 2 з.п. ф-лы, 3 пр.

Способ получения бетулина // 2623220

Изобретение относится к способу получения бетулина из березовой коры, включающему измельчение коры, экстракцию спиртом, отделение раствора с последующим удалением из него растворителя, в котором измельченную бересту добавляют в нагретый до 75°C изопропиловый спирт в соотношении спирт : береста 5:1, при этом смесь дополнительно обрабатывают ультразвуком при температуре 75-82°C в течение 1-1,5 часов. Технический результат: разработан новый способ получения бетулина из берёзовой коры с содержанием бетулина в экстракте берёзовой коры от 70 до 95 %. 1 з.п. ф-лы, 2 пр.

Рацемический 2,17аβ-дисульфамоилокси-3-метокси-d-гомо-8α-эстра-1,3,5(10)-триен в качестве ингибитора пролиферации опухолевых клеток mcf-7 // 2629186

Изобретение относится к рацемическому 2,17аβ-дисульфамоилокси-3-метокси-D-гомо-8α-эстра-1,3,5(10)-триену формулы в качестве ингибитора пролиферации опухолевых клеток МСF-7. Технический результат: получено новое соединение, обладающее свойствами ингибитора роста клеток рака молочной MCF-7.

Способ получения дисукцината бетулинола // 2638160

Изобретение относится к способу получения дисукцината бетулинола формулы: ацилированием бетулинола, в котором в качестве ацилирующего агента используют янтарную кислоту, при этом ацилирование проводят сплавлением бетулинола с янтарной кислотой при температуре 185-190°C в течение 20-25 минут при мольном соотношении бетулинола и янтарной кислоты равном 1:3 с последующей перекристаллизацией целевого продукта из этанола. Технический результат: разработан новый способ получения дисукцината бетулинола, в котором сокращена продолжительность процесса получения, исключены дорогие и токсичные реагенты. 1 пр.

Способ получения бетулина // 2640587

Изобретение относится к способу получения бетулина из бересты березы, включающему предварительную активацию бересты и экстракцию бетулина 86%-ным раствором этилового спирта, при этом активацию осуществляют при помощи ультразвукового воздействия с интенсивностью в диапазоне 10-15 Вт/см2 на частоте не менее 20-22 кГц при температуре 40°C в течение 5-25 мин, а последующую экстракцию интенсифицируют ультразвуковым воздействием с уменьшенной до 5 Вт/см2 интенсивностью колебаний при температуре не менее 40°C в течение времени, определяемого исходным размером частиц коры березы. Технический результат: сокращение продолжительности процесса получения бетулина. 1 ил., 1 табл., 2 пр.

N-[3-оксолуп-20(29)-ен-28-оил]-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-иламин, обладающий цитотоксической активностью в отношении опухолевых клеток человека // 2641900

Изобретение относится к N-[3-оксолуп-20(29)-ен-28-оил]-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-иламину структурной формулы ,обладающему цитотоксической активностью в отношении опухолевых клеток человека. Технический результат: получено новое соединение, обладающее способностью подавлять рост опухолевых клеток человека. 2 табл., 3 пр.