Патент ссср 262013

 

О Il Е 262Î13

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Ресаублик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента №

Кл. 12р, 4/05

МПК С 07с1

Заявлено 08.Х.1966 (¹ 1105703/23-4) Приоритет 22.Х.1965, 25Л 111.1966, ¹ 35977, № 74150 (Франция) «о ми тет f10 делам изооретений и открытий ори Совете Министров

СССР

УДК 547.864.9.07 (088.8) Опубликовано 13.1,1970. Бюллетень № 5

Дата опубликования описания ЗО.Х.1970

Авторы изобретения

Иностранцы

Даниэль Фарж, Клод Жанмар и Майер Наум Мессер (Фран"„ия) Иностранная фирма

«Рона-Пуленк А. О.» (Франция) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЪ|Х ФЕНОТИАЗИНА

И сн — сох ! !

I R-1

CH — C0O -А — Z !

10

Изобретение относится к области получения соединений, употребляемых в фармацевтической промышленности.

Предлагаемый способ получения производных фенотиазина общей формулы ч

R — атом водорода или метиловый радикал;

Rj †ат водорода или метиловый или этиловый радикал;

А — алкиленовый радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий 2 — 5 атомов углерода;

Y — атом водорода, галоид, алкильный или алкилоксильный радикал, содержащий

1 — 4 атома углерода;

Z — амино-, моноалкиламино- или диалкиламинорадикал, в которых алкильные радикалы содержат 1 — 4 атома углерода) заключается в том, что замещенный аминоспирт с общей формулой

НΠ— А — Z, в которой А и Z определены, как указано выше, подвергают взаимодействию с производным фенотиазина общей формулы где Х вЂ” галоид или OAlk с 1 — 4 атомами углерода.

Пр и м е р 1. Нагревают с флегмой в течение 13 час смесь 27,1 г (3-фентиазинил)-метилацетата, 15,4 г диметил-3-аминопропанола и 0,1 г натрия в 1000 слтз циклогексана, отде15 ляя метанол, образованный азеотропной перегонкой. Затем отделяют фильтрованием нерастворимый легкий погон, экстрагируют фильтрат с помощью 300 слтз 10%-ной уксусной кислоты. Уксусный экстракт подщелачп20 вают 50 слтз гидрата окиси аммония (d 0,92).

Отбрасывают жидкое масло, которое экстрагируют при помощи 400 слез хлористого метилена. Промывают органические экстракты

200 смз водного раствора, насыщенного хло25 ристым натрием, затем их высушивают на сульфата безводного натрия. Отгоняют летучие продукты при пониженном давлении (20 лтя рт. ст.) и собирают 20 г бурого жидкого масла. Растворяют это масло в 200 слт-з

30 ацетона и прибавляют 26 сттз 2,4 н. солянокис262013 органические экстракты над сульфатом безводного натрия, обрабатывают 3 г отбеливающего древесного угля, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении (20 Atм рт. ст.). Получают, таким образом, 51 г 2-(10-метил-3-фенотиазинил) -2 - бензилоксикарбопиламиноэтилпропионата, используемого сырым в лде масла. Вводят 51 г палладиевого катализатора (палладий на угле, 2,91 /О) в раствор

51 г 2 - (10 -метил-3-фенотиазинил)-2-бензилоксикарбониламиноэтилпропионата в 640 см

65 лого эфира. Кристаллизуют продукт, который отделяют фильтрованием. Собирают 16,1 г продукта, плавящегося при 154 С. Перекристаллизовывают его в 130 ся ацетонитрила и получают таким образом 12,7 г (3-фентпазинил) - хлоргидрат-ацетат-3-диметиламинопропила, плавящегося при 157 С.

Пример 2. 11,9 г 2- (10-метил-3-фентиазинил)-метилпропионата, 7,04 г диэтиламиноэтанола, 0,2 г натрия и 600 см циклогексана подогреваются с флегмой в течение 26 час. Затем выпаривают циклогексан при пониженном давлении (20 мм рт. ст.) и отбирают остаток с помощью 250 см3 эфира и 250 смз воды.

Сцеживают эфирный слой и экстрагируют водную фазу 300 смд эфира. Соединяют органические экстракты и промывают их водой до нейтрального состояния. Эфирный раствор обрабатывают 300 см> н. соляной кислоты.

Сцеживают водный раствор, промывают его 20 эфиром и подщелачивают 60 сл 6 н. натрия.

Отбрасывают жидкое масло, которое экстрагируют при помощи эфира. Высушивают органический раствор на сульфате безводного натрия и выпаривают растворитель при пониженном давлении (40 мм рт. ст;). 7 г маслянистого остатка растворяют в 25 слР этилацетата и полученный раствор смешивают с раствором 1,8 г безводной щавелевой кислоты в 295 слй этилацетата. Твердый продукт осаж- З0 дают, отделяют фильтрованием и высушивают в вакууме над серной кислотой. 7,2 г продукта перекристаллизовывают B этилацетате и получают, таким образом, 2,2 г кислого оксалата 2- (10-метил-3-фентиазинил) - диэтнлами- 35 ноэтплпропионата, растворяющегося в этилацетате и плавящегося при 89 — 90 С.

П риме р 3. К суспензии 45,4 г 2-(10-метил-3-фентиазинил) -пропионата натрия в

625 см безводного бензола добавляют в тече- 40 ние 20 л ин в потоке азота раствор 12,3 г хлорокиси фосфора в 100 слй бензола, Затем нагревают в течение 1,5 час. при 55 С, потом охлаждают и добавляют раствор 28,3 г N-(2гидроксиэтил)-бензилкарбамата в 140 см> 45 бензола и нагревают с флегмой в течение

4 час 15 мин в потоке азота. Выпаривают при пониженном давлении (20 лм. рт. ст.). Перемешивают остаток с 750 см воды, подщелачивают при помощи 14 сu> 4 н. гидрата окиси 50 аммония, затем 100 с»п> водного раствора, насыщенного бикарбонатом натрия, и экстрагируют 650 смл этилацетата. Промывают органический раствор 350 см воды, высушивают

4 метанола. Затем добавляют 27,8 см3 3,77 н. солянокислого метанола и производят барботирование водорода в смесь, подогретую до

40 С (до прекращения выделения СО ) в течение 1 час 40 лам. Отделяют катализатор фильтрованием, добавляют 5 г отбеливающего древесного угля, снова фильтруют и выпаривают при пониженном давлении (20 мл рт. ст.) . Перемешивают полученный остаток с

350 см> ээттииллааццееттааттаа, нагревая до 40 С. Затем смесь охлаждают до 25 С, в результате чего осаждается лак, который медленно кристаллизуется. Кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 110 см этилацетата, затем

40 см петролейного эфира и получают 24 г продукта, плавящегося при 132 С. После двух перекристаллизаций этого продукта в бензоле получают 16,5 г продукта, плавящегося при

144 С. После двух перекристаллизаций 15 г этого продукта в изопропаноле получают в конечном счете 9,2 г 2- (10-метил-3-фенотиазинил) -2-аминоэтилпропионатхлоргидрата, плавящегося при 149 С.

Пример 4. Нагревают с флегмой раствор

28,5 г (10-метил-3-фенотиазинил) -метилацетата в 1 л циклогексана и отгоняют 100 см> растворителя. Затем вводят смесь 0,1 г натрия в 4 г диэтиламиноэтанола и нагревают с флегмой в течение 3 час. Такая обработка повторяется три раза, затем смесь охлаждают, добавляют 300 см3 воды, подкисляют 40 см уксусной кислоты и растворяют смолу, образовавшуюся в 150 см этилацетата. Сцеживают, снова добавляют 35 см уксусной кислоты в водном растворе и промывают 225 см этилацетата. Соединяют органические растворы (раствор А). Подщелачивают кислый водный раствор 70 c,it гидрата окиси аммония (с1=0,92) и жидкое масло отбрасывают. Проводят экстракцию при помощи 300 см - хлористого метилена, промывают 100 см воды, высушивают «а сульфате безводного натрия и сгущают до сухого состояния при пониженном давлении (20 ил рт. ст.). Получают 13,6 г масла. Экстрагируют раствор А 300 см3 и. соляной кислоты. Подщелачивают водный раствор 55 ся гидрата окиси аммония (d=

=0,92) и масло отбрасывают. Экстрагируют при помощи 300 см" хлористого метилена, промывают 200 см воды, высушивают на сульфате безводного натрия и выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт. ст.).

В результате получают 14 г масла. Соединяют два полученных масла, растворяют 24,8 г этой смеси в 310 сл ацетона и добавляют раствор 6,04 г безводной щавелевой кислоты в 75 см ацетона. Оксалат кристаллизуется.

Отделяют кристаллы фильтрованием, промывают 45 см3 ацетона, затем 75 слР эфира и получают 22 г продукта, превращающегося в смолу при 50 С. Перекристаллизовывают

21 г этого продукта в 230 см ацетона и получают 19 г кислого оксалата (10-метил-3-фенотиазинил) -2-диэтиламиноэтилацетата, плавящегося при 80 С.

262013

Y.- СН-ССО - А - ?.

20

СН вЂ” СОХ

R, 45

Составитель И. Бочарова

Редактор Л. В. Новожилова Текред Л. Я, Левина

Корректор Л. В. Юшина

Заказ 3043/3 Тираж 480 Подписное

1ЛИИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, ?К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

Пример 5. К суспензии 46,4 г (10-метил1-фенотиазинил) -ацетата натрия в 720 с»И

>езводного бензола добавляют в течение .5 мин в токе азота раствор 13,44 г хлорокиси росфора в 80 смз бензола. Затем нагревают

:успензию в течение 1 час 15 мин до 55 С, хлаждают, добавляют раствор 31,2 г N-(2идроксиэтил) — бензилкарбамата в 320 смз

>ензола и нагревают с флегмой в течение час в токе азота. Сгущают до сухого состония при пониженном давлении (20 мм рт. ст.), еремешивают остаток с 1 л воды, подщела(ивают при помощи 420 смз водного раствора, асыщенного бикарбонатом натрия и экстраируют 1,8 л этилацетата. Промывают органиеский раствор 1,6 л воды, высушивают на ульфате безводного натрия и выпаривают

:ри пониженном давлении (20 мм рт. ст.).

1олучают, таким образом, 63 г (10-метил-3фенотиазинил) - бензилоксикарбониламинотилацетата, используемого сырым в виде асла. Вводят 59 г палладиевого катализаора (палладий на угле с 2,91%) в раствор

9 г (10-метил-3-фенотиазинил) -2-бензилокси.арбониламиноэтилацетата в 740 сма метано:а. Затем добавляют 39,5 смз 3,18 н. соляноислого метанола и производят барботироваие водорода в течение 1 «ас в смесь, подоретую до 40 С (до прекращения выделения

:Ов). Отделяют катализатор фильтрованием,,обавляют 30 г отбеливающего древесного угя, снова фильтруют и сгущают до сухого остояния при пониженном давлении

20 мм рт. ст.). Перемешивают полученный статок с 440 смз ацетона; продукт кристализуется. Отделяют кристаллы фильтрованим, промывают 200 смв ацетона и 100 смв эфиа и получают, таким образом, 24,8 г продука, плавящегося при 148 С. После двух переристаллизаций в этаноле получают 15,5 г

10-метил-3-фенотиазинил) - 2 - аминоэтилаетатхлоргидрата, плавящегося при 158 С.

Пример 6. Нагревают с флегмой раствор

2,5 г 2-(10-метил-7-метокси-3-фенотиазинил)(етилпропионата в 600 смз циклогексана и отоняют 100 смз растворителя. Затем вводят ,2 г натрия и 6,7 г диэтиламиноэтанола и наревают с флегмой втечение26 час. Выпариают при пониженном давлении (20 м»4 рт. т.), отбирают остаток 250 с»а воды и 250 сма фира. Сцеживают, извлекают водный растор при помощи 100 сма эфира, соединяют оранические растворы и промывают 100 смз воды. Извлекают эфирный раствор 200 смз н. соляной кислоты, промывают полученный водный раствор 100 сма эфира и подщелачивают

100 сма 4 н. натрия. Извлекают образовавшееся масло 300 смз эфира, промывают эфирный раствор 100 смз воды. Высушивают эфирный раствор на сульфате безводного натрия, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении (20 ми рт. ст.).

10 Получают 10,5 г 2-(10-метил-7-метокси-3-фенотиазинил) -2 — диэталаминоэтилпропионата, оксалат которого, полученный в этилацетате, пл а в итс я и р и 102 — 104 С.

15 Предмет изобретения

С1пособ получения производных фенотиазина общей формулы

Ц где R — атом водорода или метиловый радикал;

R> — атом водорода или метиловый или этиловый радикал;

30 А — алкиленовый радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий

2 — 5 атомов углерода;

Y — атом водорода, галоида или алкильный или алкилоксильный радикал

35 с 1 — 4 атомами углерода;

Z — амино-, моноалкиламино- или диалкиламинорадикал с 1 — 4 атомами углерода, отличающийся тем, что производные фенотиазина общей форму40 лы где Х вЂ” галоид или OAlk с 1 — 4 атомами углерода, обрабатывают замещенным аминоспиртом общей формулы

НΠ— А — Z, где А и Z имеют вышеуказанные значения.