Твердая молекулярная дисперсия

Группа изобретений относится к области фармацевтической промышленности, а именно к фармацевтической твердой молекулярной дисперсии, имеющей соотношение фезотеродина гидрофумарат:простой эфир алкилгидроксиалкилцеллюлозы или простой эфир гидроксиалкилцеллюлозы, или сложный эфир любого из них, или смесь двух или более из них, равное от 3:97 до 12:88 мас.%, к способу ее получения, а также к фармацевтической инертной грануле или частице, являющейся ядром, которая покрыта указанной дисперсией и к фармацевтической композиции, в том числе в виде таблетки, содержащей такие гранулы. В одном из вариантов осуществления изобретения фезотеродина гидрофумарат стабилизирован в дисперсии в форме, не соответствующей его кристаллической или аморфной форме. Группа изобретений обеспечивает повышение химической стабильности композиций, содержащих фезотеродина гидрофумарат. 6 н. и 18 з.п. ф-лы, 12 пр., 27 табл., 19 ил.

 

Настоящее изобретение относится к твердой дисперсии, имеющей соотношение от 3:97 до 12:88 масс.% фезотеродина гидрофумарат: простой эфир алкилгидроксиалкилцеллюлозы или простой эфир гидроксиалкилцеллюлозы, или сложный эфир любого из них, или смесь двух или более из них, в которой фезотеродина гидрофумарат стабилизирован в дисперсии в форме, не соответствующей его кристаллической или аморфной форме.

По сравнению с химической стабильностью промышленного таблетированного препарата на основе ксилита дисперсия по настоящему изобретению имеет сравнимую или улучшенную химическую стабильность компонента, представляющего собой фезотеродина гидрофумарат, в частности за счет минимизирования уровней двух основных продуктов разложения SPM 7605 и SPM7675. Представляется, что дисперсия по настоящему изобретению обеспечивает этот стабилизирующий эффект, поскольку она демонстрирует характеристики твердой молекулярной дисперсии.

Предпочтительно, настоящее изобретение относится к твердой молекулярной дисперсии, имеющей соотношение от 3:97 до 12:88 масс.% фезотеродина гидрофумарат: простой эфир алкилгидроксиалкилцеллюлозы или простой эфир гидроксиалкилцеллюлозы, или сложный эфир любого из них, или смесь двух или более из них.

Изобретение также относится к грануле или частице, являющейся ядром, покрытой указанной дисперсией, и к фармацевтическим композициям, содержащим такие покрытые гранулы или частицы.

Изобретение также относится к грануле или частице, являющейся ядром,, покрытой указанной дисперсией, к покрытию такой гранулы или частицы, обеспечивающему модифицированное высвобождение, и к фармацевтической композиции в форме капсулы, содержащей такие гранулы или частицы.

Изобретение также относится к грануле или частице, являющейся ядром, покрытой указанной дисперсией, и к изготовлению фармацевтических таблеток, содержащих такие гранулы или частицы.

Фезотеродин, то есть 2-[(1R)-3-(диизопропиламино)-1-фенилпропил]-4-(гидроксиметил)фенилизобутират, R-(+)-2-(3-(диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфенилизобутират или 2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфениловый эфир R-(+)-изомасляной кислоты, имеет следующую химическую структуру:

Фезотеродин и его физиологически приемлемые соли присоединения кислоты раскрыты в WO 99/58478 для применения в качестве антимускариновых агентов, которые полезны для лечения, помимо прочего, недержания мочи.

Фезотеродина гидрофумарат раскрыт в WO 01/35957 A1 и US 6858650 B1 в предпочтительной кристаллической, физиологически совместимой форме соли присоединения кислоты фезотеродина.

Фезотеродин сам по себе ранее был получен только в виде нестабильного масла, что затрудняло приготовление фармацевтической композиции, технологическую обработку и применение.

Фезотеродина гидрофумарат сам по себе является кристаллическим и подходит для приготовления фармацевтической композиции и технологической обработки, но для фармацевтического применения он требует замораживания для поддержания адекватной стабильности при хранении.

В WO 2007/141298 A1 раскрыты фармацевтические композиции, содержащие фезотеродин или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый стабилизатор, выбранный из ксилита, сорбита, полидекстрозы, изомальта, декстрозы и их комбинаций. Такие композиции пригодны для изготовления таблеток, и предпочтительные композиции в форме таблетки, которые описаны, включают композиции, содержащие фезотеродина гидрофумарат, гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC) и ксилит, которые продемонстрировали превосходную стабильность при хранении в форме таблеток в условиях окружающей среды в течение 2 лет. Действительно, композиция в форме таблетки, содержащая фезотеродина гидрофумарат, гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC) и ксилит, является лекарственным препаратом, который используется в промышленном масштабе ввиду его приемлемого срока хранения. Промышленный препарат в дозе 4 мг описан в WO 2007/141298 A1 на с.44, Таблица 1, Пример C, и промышленный препарат в дозе 8 мг описан на с.45, Таблица 2, Пример H. Исследования показали, что присутствие стабилизатора, такого как ксилит, является необходимым для достижения фармацевтически приемлемого профиля стабильности.

В WO 2010/043408 описаны микроинкапсулированные композиции на основе фезотеродина, но не раскрыты композиции, содержащие фезотеродин или его соль в комбинации с полимерным связывающим веществом или их твердую молекулярную дисперсию.

Существует потребность в дополнительных стабильных фармацевтически приемлемых композициях, содержащих фезотеродина гидрофумарат. Более конкретно, существует потребность в дополнительной стабильной композиции, содержащей фезотеродина гидрофумарат, которая имеет сравнимую или более высокую стабильность при хранении, чем существующая в настоящее время композиция в форме таблетки на основе ксилита, которая реализуются в промышленных масштабах, и в которой фезотеродина гидрофумарат присутствует в кристаллической форме.

Было обнаружено, что фармацевтическая композиция, содержащая твердую дисперсию, имеющую соотношение от 3:97 до 12:88 масс.% фезотеродина гидрофумарат: простой эфир алкилгидроксиалкилцеллюлозы или простой эфир гидроксиалкилцеллюлозы, или сложный эфир любого из них, или смесь двух или более из них, в которой фезотеродина гидрофумарат находится в указанной дисперсии в форме, не являющейся кристаллической или аморфной, имеет сравнимую или более высокую стабильность при хранении по сравнению с коммерческой композицией в форме таблетки на основе ксилита, которая описана выше. Без всякой связи с какой-либо теорией, предполагается, что в указанной дисперсии существует твердая молекулярная дисперсия фезотеродина гидрофумарата в простом эфире алкилгидроксиалкилцеллюлозы или простом эфире гидроксиалкилцеллюлозы, или в сложном эфире любого из них, или в смеси двух или более из них.

В сущности, было обнаружено, что фармацевтическая композиция, содержащая твердую молекулярную дисперсию, имеющую соотношение от 3:97 до 12:88 масс.% фезотеродина гидрофумарат: простой эфир алкилгидроксиалкилцеллюлозы или простой эфир гидроксиалкилцеллюлозы, или сложный эфир любого из них, или смесь двух или более из них, имеет сравнимую или более высокую стабильность при хранении по сравнению с коммерческой композицией в форме таблетки на основе ксилита. Наблюдаемая стабильность присуща непосредственно твердой молекулярной дисперсии, присутствующей в композиции. Это открытие является неожиданным, поскольку неожиданно было обнаружено, что фезотеродина гидрофумарат может быть стабильным в присутствии полимерного связывающего вещества (например HPMC), но при этом в отсутствие стабилизатора, такого как ксилит. Такая фармацевтическая композиция особенно подходит для разработки в форме типа гранула в капсуле с модифицированным высвобождением лекарственного средства для педиатрического применения или для изготовления фармацевтических таблеток.

Термин "твердая дисперсия" относится к группе твердых веществ, содержащих по меньшей два разных компонента, обычно полимерную матрицу и лекарственное средство. Матрица может быть либо кристаллической, либо аморфной. Молекулы лекарственного средства могут быть диспергированы в матрице в виде частиц, состоящих из аморфных молекулярных кластеров, или в виде кристаллов (3D-молекулярная структура высшего порядка) лекарственного средства. Альтернативно, если лекарственное средство диспергировано в матрице на молекулярном уровне, то оно называется "твердая молекулярная дисперсия". В твердой молекулярной дисперсии преобладающее межмолекулярное взаимодействие определяют как взаимодействие между каждой молекулой лекарственного средства и каждой молекулой полимера, даже если молекулы лекарственного средства присутствуют в твердой молекулярной дисперсии в виде (например) молекулярных димеров. Важно то, что каждая молекула лекарственного средства преимущественно взаимодействует со средой, представляющей собой полимерную матрицу. Краткое описание характеристик твердых дисперсионных систем смотри в "Pharmaceutical applications of solid dispersion systems", Chiou WL, Riegelman S, Journal of Pharmaceutical Sciences (1971), 60(9), 1281-1302.

Настоящее изобретение относится к твердой молекулярной дисперсии, имеющей соотношение от 3:97 до 12:88 масс.% фезотеродина гидрофумарат: простой эфир алкилгидроксиалкилцеллюлозы или простой эфир гидроксиалкилцеллюлозы, или сложный эфир любого из них, или смесь двух или более из них.

Более предпочтительно, твердая молекулярная дисперсия имеет соотношение либо примерно 1:9, либо примерно 1:19 масс.% фезотеродина гидрофумарат: простой эфир алкилгидроксиалкилцеллюлозы или простой эфир гидроксиалкилцеллюлозы, или сложный эфир любого из них, или смесь двух или более из них.

Наиболее предпочтительно, твердая молекулярная дисперсия состоит по существу из фезотеродина гидрофумарата и простого эфира алкилгидроксиалкилцеллюлозы или простого эфира гидроксиалкилцеллюлозы, или сложного эфира любого из них, или смеси двух или более из них, в соотношении примерно 1:9 или 1:19 масс.%.

Простой эфир алкилгидроксиалкилцеллюлозы или простой эфир гидроксиалкилцеллюлозы, или сложный эфир любого из них, который используют в качестве компонента дисперсии, классифицируется как полимерное связывающее вещество. Полимерное связывающее вещество определяют как фармацевтически приемлемое вещество, состоящее из полимерного вещества, которое обычно используют для промотирования адгезии лекарственного средства к самому себе или к другому компоненту композиции, например к поверхности инертной гранулы или частицы, являющейся ядром. Типичные полимерные связывающие вещества, используемые в операциях нанесения слоев на лекарственное средство, являются водорастворимыми веществами, что дает возможность наносить смесь лекарственного средства и полимерного связывающего вещества в водном растворе, хотя можно использовать также связывающие вещества, нерастворимые в воде, если это целесообразно.

Полимерное связывающее вещество, используемое в настоящем изобретении, представляет собой простой эфир алкилгидроксиалкилцеллюлозы или простой эфир гидроксиалкилцеллюлозы, или сложный эфир любого из них, или смесь двух или более из них (которые в данном описании упоминаются как "компонент, являющийся простым эфиром целлюлозы") (общую информацию по эфирам целлюлозы смотри в Encyclopaedia of Polymer Science and Technology, John Wiley & Sons, Inc., Vol.5, 507-532, "Cellulose Ethers"(2002)).

Примерами простого эфира алкилгидроксиалкилцеллюлозы являются гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC, краткое название = гипромеллоза, например Methocel E3 или E5 (товарный знак)), гидроксиэтилметилцеллюлоза (HEMC) и гидроксибутилметилцеллюлоза (HBMC).

Примерами простого эфира гидроксиалкилцеллюлозы являются гидроксиэтилцеллюлоза (HEC) и гидроксипропилцеллюлоза (HPC).

Примером сложного эфира простого эфира алкилгидроксиалкилцеллюлозы является гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат (HPMCAS) (смотри Pharmaceutical Research, 26(6), 1419-1431 (2009)).

Наиболее предпочтительно, в качестве единственного компонента, представляющего собой простой эфир целлюлозы, используют гидроксипропилметилцеллюлозу (например Methocel E5 LV (товарный знак)).

Твердая дисперсия/твердая молекулярная дисперсия по настоящему изобретению может быть получена путем сначала приготовления раствора фезотеродина гидрофумарата и простого эфира алкилгидроксиалкилцеллюлозы или простого эфира гидроксиалкилцеллюлозы, или сложного эфира любого из них, или смеси двух или более из них, например только гидроксипропилметилцеллюлозы, в подходящем растворителе, например воде. Этот раствор может быть нанесен на инертные гранулы или частицы, являющиеся ядрами,, и затем покрытые инертные гранулы или частицы, являющиеся ядрами,, могут быть высушены с образованием гранул или частиц/гранул с немедленным высвобождением (IR). Для осуществления процесса нанесения покрытия можно использовать нанесение покрытий в псевдоожиженном слое типа фонтанирующего псевдоожиженного слоя, осуществляемое с помощью вытяжной трубы (например нанесение покрытий в псевдоожиженном слое по технологии Wurster), или нанесение покрытия во вращающемся псевдоожиженном слое (такое как ротационное или тангенциальное гранулирование) (смотри, например, Fukumori, Yoshinobu and Ichikawa, Hideki (2006) 'Fluid Bed Processes for Forming Functional Particles', Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 1:1, 1773-1778). Предпочтительно, нанесение покрытия в псевдоожиженном слое проводят с использованием установки для нанесения покрытий в псевдоожиженном слое в конфигурации Wurster.

Такие инертные гранулы или частицы, являющиеся ядрами, предпочтительно состоят из растворимого в воде или набухающего в воде вещества и могут представлять собой такое вещество, которое обычно используют в качестве инертных гранул или частиц, являющихся ядрами, или любое другое фармацевтически приемлемое, растворимое в воде или набухающее в воде вещество, которое может быть переработано в являющиеся ядрами гранулы, частицы или таблетки. Предпочтительно, инертные гранулы или частицы, являющиеся ядрами, представляют собой сферы из сахарозы/крахмала (Sugar Spheres NF (товарный знак)) или кристаллы сахарозы или представляют собой экструдированные и высушенные сферы, состоящие из эксципиентов, таких как микрокристаллическая целлюлоза или лактоза. Предпочтительно, инертные гранулы или частицы, являющиеся ядрами, состоят из микрокристаллической целлюлозы, одной или в комбинации с одним или более сахарами, или состоят из лактозы. Еще более предпочтительно, инертные гранулы или частицы, являющиеся ядрами, состоят только из микрокристаллической целлюлозы или лактозы. Наиболее предпочтительно, инертные гранулы или частицы, являющиеся ядрами, представляют собой сферы из микрокристаллической целлюлозы Celphere (товарный знак компании Asahi Kasei) сорта CP-507 диаметром 500-710 микрон или лактозы, например Pharmatose 110M (товарный знак).

Полученные гранулы или частицы/гранулы с немедленным высвобождением (IR) могут быть покрыты слоем, обеспечивающим модифицированное высвобождение (MR), который обеспечивает приемлемый контроль скорости высвобождения фезотеродина у пациента.

Слой, обеспечивающий модифицированное высвобождение, может представлять собой покрытие, обеспечивающее длительное высвобождение (SR), которое предназначено для того, чтобы высвобождать лекарственное средство с постоянной скоростью. Покрытие, обеспечивающее длительное высвобождение, может представлять собой полимерное покрытие, такое как сложный эфир целлюлозы, простой эфир целлюлозы или акриловый полимер, или смесь любых из них. Предпочтительные покрытия включают этилцеллюлозу, целлюлозы ацетат или целлюлозы ацетат бутират, или смесь любых из них. Покрытие может быть нанесено в виде раствора в органическом растворителе или в виде водной дисперсии или латекса. Покрытие может быть нанесено с использованием установки для нанесения покрытий в псевдоожиженном слое, установки для нанесения покрытий Wurster или ротационной установки для нанесения покрытий. Если желательно, проницаемость покрытия может быть скорректирована путем смешивания 2 или более таких покрывающих веществ. Пористость покрытия может быть подобрана путем добавления предопределенного количества тонкоизмельченного водорастворимого вещества, такого как сахар, соль или водорастворимый полимер (например гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза), в раствор или дисперсию используемого мембранообразующего полимера. При всасывании полученной в результате лекарственной формы в водную среду желудочно-кишечного тракта эти водорастворимые добавки вымываются из мембраны, оставляя поры, которые облегчают высвобождение лекарственного средства. Мембранное покрытие может быть также модифицировано добавлением пластификатора, такого как диэтилфталат, полиэтиленгликоль-400, триацетин, триацетина цитрат или пропиленгликоль. Наиболее предпочтительно, покрытие, обеспечивающее длительное высвобождение, содержит этилцеллюлозу (например Ethocel Standard 10 Premium (товарный знак)) в комбинации с гидроксипропилцеллюлозой (например Klucel EF (товарный знак)) в качестве порообразователя.

В предпочтительном воплощении изобретения покрытие, обеспечивающее модифицированное/длительное высвобождение, получают путем, во-первых, приготовления раствора выбранных, обеспечивающих MR/SR компонентов (например этилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы) в подходящем растворителе, например в водном растворе изопропанола, и, во-вторых, нанесения этого раствора на гранулы или частицы/гранулы с IR, используя, например, установку для нанесения покрытий в псевдоожиженном слое, как описано выше (используя, например, установку для нанесения покрытий в псевдоожиженном слое в конфигурации Wurster), и сушки полученных в результате гранул или частиц/гранул с нанесенным на них покрытием, обеспечивающим MR/SR. Композицию и толщину обеспечивающего MR/SR покрытия можно варьировать в целях достижения желаемого профиля высвобождения лекарственного средства.

Слой, обеспечивающий модифицированное высвобождение, может представлять собой покрытие, обеспечивающее замедленное высвобождение, которое предназначено для того, чтобы при проглатывании лекарственной формы была задержка во времени до начала высвобождения лекарственного средства. Покрытие, обеспечивающее замедленное высвобождение, может представлять собой pH-чувствительный полимер, такой как целлюлозы ацетат фталат, целлюлозы ацетат тримеллитат, гидроксипропилметилцеллюлозы фталат, поливинилацетата фталат, или может представлять собой анионный акриловый сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата, который доступен от RohmPharma, например EUDRAGIT L-100 (товарный знак), EUDRAGIT L-30 D-55 (товарный знак), EUDRAGIT S-100 (товарный знак) или EUDRAGIT FS 30D (товарный знак), или смесь любых из них. Толщину и композицию покрытия, обеспечивающего замедленное высвобождение, можно корректировать в целях придания желаемых свойств замедленного высвобождения. Как правило, более толстое покрытие является более устойчивым к эрозии и, следовательно, обеспечивает более длительную задержку высвобождения лекарственного средства, равно как и покрытия, которые предназначены для растворения при pH 7.

Типичная толщина покрытия, состоящего из слоев, обеспечивающих IR и MR, используемая для целей настоящего изобретения, следующая:

- IR-слой - 10-100 микрон, предпочтительно 25-30 микрон

- MR-слой - 10-100 микрон, предпочтительно 10-15, 15-20 или 20-25 микрон.

Гранулы или частицы/гранулы с IR или MR согласно изобретению общепринятыми способами могут быть помещены в лекарственные капсулы. Предпочтительно, в целях приготовления фармацевтических препаратов используют желатиновые или гидроксипропилметилцеллюлозные капсулы.

Альтернативно, полученные гранулы или частицы/гранулы с немедленным высвобождением, могут быть общепринятыми способами сформованы в фармацевтические препараты в форме таблеток.

Твердая дисперсия, твердая молекулярная дисперсия, покрытые ею гранулы или частицы/гранулы с IR/MR и фармацевтические композиции по изобретению можно применять в качестве лекарственных средств. В частности, их можно применять для лечения недержания, предпочтительно недержания мочи. Наиболее предпочтительно, их можно применять для лечения неотложного недержания мочи или смешанного недержания мочи.

Согласно изобретению предложена также твердая молекулярная дисперсия, получаемая путем (а) приготовления раствора фезотеродина гидрофумарата и простого эфира алкилгидроксиалкилцеллюлозы или простого эфира гидроксиалкилцеллюлозы, или сложного эфира любого из них, или смеси двух или более из них, в соотношении от 3:97 до 12:88 масс.% и (б) сушки с образованием указанной дисперсии.

Приведенные ниже Примеры иллюстрируют данное изобретение.

ПРИМЕР 1

Приготовление раствора фезотеродина гидрофумарата и HPMC (гипромеллозы)

Компонент	Количество/единица; (г/кг)
Фезотеродина гидрофумарат	30,069*
Гипромеллоза (Methocel E5 LV)	270,630*
Стерильная вода для орошения (удаляется в процессе производства и не наблюдается в конечном продукте)	3995,000*
(*Количества даны в расчете на сухой готовый продукт без допустимого избытка. Учитывая производственные потери из-за объемов трубопроводов, покрытия контейнеров и т.д., можно вводить 10%-ный избыток количеств покрывающих веществ)

- Установить мешалку с верхним приводом и импеллер.

- Отвесить 90% воды в сосуд подходящего объема.

- Установить скорость мешалки для создания подходящего вихря и постепенно добавлять гипромеллозу в воду и перемешивать в течение по меньшей мере 4 часов, предпочтительно в течение ночи, не допуская вспенивания раствора. Накрыть для предотвращения испарения при перемешивании (убедиться, что после перемешивания нет комков).

- Установить мешалку с верхним приводом и импеллер. Отвесить остальные 10% воды в сосуд подходящего объема и добавить фезотеродина гидрофумарат при перемешивании. Смешивать в течение 10 минут или до полного растворения фезотеродина гидрофумарата. Накрыть для предотвращения испарения при перемешивании.

- Добавить раствор фезотеродина гидрофумарата в раствор гипромеллозы при перемешивании.

- Перемешивать в течение минимум 10 минут или до растворения комков.

- Определить количество жидкости, потерянной вследствие испарения. Возместить потерянную жидкость водой, ополаскивая сосуд, содержащий раствор фезотеродина гидрофумарата.

- Следить за тем, чтобы приготовленный раствор всегда был защищен от солнечного света.

ПРИМЕР 2

Получение твердой молекулярной дисперсии фезотеродина гидрофумарата и HPMC (гипромеллозы) на гранулах микрокристаллической целлюлозы, используя установку для нанесения покрытий Glatt GPCG 1.1 (гранулы с немедленным высвобождением (IR) фезотеродина гидрофумарата)

- Нагреть Glatt GPCG 1.1 в конфигурации 6′′ Wurster до температуры продукта примерно 56°C.

- Быстро загрузить сферы микрокристаллической целлюлозы (500-710 мкм) (Celphere CP-507) (699,301 г/кг - количество в расчете на сухой готовый продукт без допустимого избытка. Учитывая производственные потери из-за объемов трубопроводов, покрытия контейнеров и т.д., можно ввести 10%-ный избыток количества) в псевдоожижающую камеру установки для нанесения покрытий Glatt GPCG 1.

- После псевдоожижения гранул в течение 1 минуты начать распыление.

- Типичные условия нанесения целевого покрытия для Glatt GPCG 1.1:

Воздушный поток: 80 м³/ч (Установить)

Температура воздуха на входе: 80°C (Установить)

Давление распыления: 2,0 бар (210 Па) (Установить)

Максимальная интенсивность распыления: 12 г/мин

Диаметр форсунки: 1,2 мм

Расстояние между газораспределительной пластиной и трубой Wurster: 20 мм

Фильтры: Рукавные (20 мкм меш)

Встряхивание фильтра: 15 с каждые 5 мин

Трубопровод: силиконовый, 0,125 дюйма в.д. (внутренний диаметр)×0,062 дюйма стенка

Насос: Watson Marlow 505Du перисталический

- Начать распыление при примерно 7 г/мин (3,9 об/мин), через 10 минут увеличить интенсивность распыления до примерно 10 г/мин (5,6 об/мин). Еще через 10 минут увеличить интенсивность распыления до примерно 12 г/мин (6,9 об/мин).

- Температура продукта во время нанесения покрытия (при/около максимальной интенсивности распыления в установившемся режиме) должна быть приблизительно 50°C.

- Продолжать распыление до тех пор, пока теоретическое количество покрывающего раствора не будет распылено на гранулы.

- Накрыть раствор для предотвращения испарения при нанесении покрытия.

- После нанесения покрытия сушить гранулы, обеспечивая повышение температуры на 2°C, затем отключить подачу воздуха для псевдоожижения и нагрев.

- Гранулы следует просеять через сито 850 мкм для отсеивания агломератов.

ПРИМЕР 3

Получение твердой молекулярной дисперсии фезотеродина гидрофумарата и HPMC (гипромеллозы) на гранулах микрокристаллической целлюлозы, используя установку для нанесения покрытий Glatt GPCG 3.1 (гранулы с немедленным высвобождением (IR) фезотеродина гидрофумарата)

- Нагреть Glatt GPCG 3.1 в конфигурации 6′′ Wurster до температуры продукта примерно 56°C.

- Быстро загрузить сферы микрокристаллической целлюлозы (500-710 мкм) (Celphere CP-507) (699,301 г/кг - количество в расчете на сухой готовый продукт без допустимого избытка. Учитывая производственные потери из-за объемов трубопроводов, покрытия контейнеров и т.д., можно ввести 10%-ный избыток количества) в псевдоожижающую камеру установки для нанесения покрытий Glatt GPCG 3.1.

- Типичные условия нанесения целевого покрытия для Glatt GPCG 3.1:

Воздушный поток: 50 CFM (куб. футов в минуту) (1,415 м³/мин)

Температура воздуха на входе: 75°C (Установить)

Давление распыления: 2,0 бар (210 Па) (Установить)

Максимальная интенсивность распыления: примерно 13,5 г/мин

Точка росы воздуха на входе: 15°C

Диаметр форсунки: 1,2 мм

Расстояние между воздухораспределительной пластиной и трубой Wurster/Расстояние по вертикали до перегородки: 30 мм

Фильтры: Рукавные (20 мкм меш)

Встряхивание фильтров: 15 с каждые 5 мин

Трубопровод: Силиконовый, 0,125 дюйма в.д.×0,062 дюйма стенка

Насос: Перистальтический

- Начать распыление при примерно 8 г/мин, через 10 минут увеличить интенсивность распыления до примерно 10 г/мин. Еще через 10 минут увеличить интенсивность распыления до примерно 12 г/мин.

- Через 1 час интенсивность распыления может быть увеличена до примерно 13,5 г/мин, если процесс выглядит стабильным с низкими уровнями агломерации.

- Температура продукта во время нанесения покрытия (при/около максимальной интенсивности распыления в установившемся режиме) должна быть приблизительно 50°C.

- Продолжать распыление до тех пор, пока теоретическое количество покрывающего раствора не будет распылено на гранулы.

- Накрыть раствор для предотвращения испарения при нанесении покрытия.

- После нанесения покрытия сушить гранулы, обеспечивая повышение температуры на 2°C, затем отключить подачу воздуха для псевдоожижения и нагрев.

- Гранулы следует просеять через сито 850 мкм (20 меш) для отсеивания агломератов.

ПРИМЕР 4

Получение 10% (масс/масс, конечной гранулы) гранул с модифицированным высвобождением (MR) фезотеродина гидрофумарата

Компонент	Количество/единица: (г/кг) (Количества даны в расчете на сухой готовый продукт и не включают допустимые избытки)
Гранулы с немедленным высвобождением (IR) фезотеродина гидрофумарата (Пример 2 или Пример 3)	900,000
Этилцеллюлоза (Ethocel Standard 10 Premium)	80,000
Гидроксипропилцеллюлоза (Klucel EF)	20,000
Изопропиловый спирт (удаляется в процессе производства и не наблюдается в конечном продукте)	1327,474
Стерильная вода для орошения (удаляется в процессе производства и не наблюдается в конечном продукте)	181,019
ИТОГО	1000,000

а) Приготовление раствора для модифицированного высвобождения

- Рассчитать компоненты раствора для MR с 10%-ным избытком (все компоненты за исключением гранул с немедленным высвобождением фезотеродина гидрофумарата).

	Общий раствор - теоретический	Общий раствор - 10%-ный избыток	Раствор этилцеллюлозы	Раствор гидроксипропилцеллюлозы
Этилцеллюлоза	a	A	A
Гидроксипропилцеллюлоза	b	B		B
Изопропиловый спирт	c	C	F-A-G	F-B-G
Вода	d	D	G	G
Сумма	a+b+c+d=e	E	F	F
Половина суммы		E/2=F
Половина воды		D/2=G

- Установить мешалку с верхним приводом и импеллер.

- Отвесить требуемое количество изопропилового спирта и 50% воды в сосуд соответствующего объема.

- Задать скорость мешалки для создания подходящего вихря и постепенно добавлять этилцеллюлозу к воде и перемешивать в течение по меньшей мере 4 часов, не допуская вспенивания смеси.

- Накрыть для предотвращения испарения при перемешивании (убедиться, что после окончания перемешивания отсутствуют куски).

- Установить мешалку с верхним приводом и импеллер.

- Отвесить остальное количество изопропилового спирта и 50% воды в сосуд соответствующего объема.

- Задать скорость мешалки для создания подходящего вихря и постепенно добавлять гидроксипропилцеллюлозу к воде и перемешивать в течение по меньшей мере 4 часов.

- Накрыть для предотвращения испарения при перемешивании.

- Добавить раствор гидроксипропилцеллюлозы к раствору этилцеллюлозы при перемешивании. Перемешивать в течение 10 минут.

- Определить количество жидкости, потерянной вследствие испарения. Возместить потерю жидкости раствором изопропиловый спирт/вода (88:12), омывая сосуд, содержащий гидроксипропилцеллюлозу, и перемешивать в течение 10 мин.

- Накрыть для предотвращения испарения.

(б) Покрытие гранул с IR слоем, обеспечивающим модифицированное высвобождение, используя установку для нанесения покрытий в псевдоожиженном слое Glatt GPCG 1.1

- Нагреть Glatt GPCG 1.1 в конфигурации 6" Wurster до температуры продукта примерно 40°C.

- Быстро загрузить гранулы с немедленным высвобождением фезотеродина гидрофумарата в псевдоожижающую камеру установки для нанесения покрытий в псевдоожиженном слое Glatt GPCG 1.1.

- Предварительно нагреть сферы до примерно 46°C.

- Покрыть сферы раствором для модифицированного высвобождения (Стадия (а)) в следующих целевых условиях:

Воздушный поток: 80 м³/ч (Установить)

Температура воздуха на входе: 50°C (Установить)

Давление распыления: 2,0 бар (210 Па) (Установить)

Максимальная интенсивность распыления: 13,5 г/мин

Диаметр форсунки: 1,2 мм

Расстояние между газораспределительной пластиной и трубой Wurster: 20 мм

Фильтры: колпачковые (0,4 мм меш)

Встряхивание фильтров: 15 с каждые 5 мин

Трубопровод: силиконовый, 0,125 дюйма в.д.×0,062 дюйма стенка

Насос: Watson Marlow 505Du перистальтический

- Начать распыление при примерно 9,5 г/мин (приблизительно 6 об/мин), через 5 минут увеличить интенсивность распыления до примерно 11,5 г/мин (приблизительно 7 об/мин). Еще через 5 минут увеличить интенсивность распыления до примерно 13,5 г/мин (приблизительно 8 об/мин).

- При необходимости, производительность насоса может быть отрегулирована для достижения требуемой интенсивности распыления.

- Температура продукта во время нанесения покрытия (при/около максимальной интенсивности распыления в установившемся режиме) должна быть приблизительно 39°C.

- Продолжать распыление до тех пор, пока теоретическое количество раствора для модифицированного высвобождения не будет распылено на гранулы.

- Накрыть раствор для предотвращения испарения во время распыления.

- После нанесения покрытия сушить гранулы, обеспечивая повышение температуры на 2°C, затем отключить подачу воздуха для псевдоожижения и нагрев.

- Гранулы следует просеять через сито 1000 мкм (или US Standard 18 меш) для отсеивания агломератов.

(в) Покрытие гранул с IR слоем, обеспечивающим модифицированное высвобождение, используя установку для нанесения покрытий в псевдоожиженном слое Glatt GPCG 3.1

- Нагреть Glatt GPCG 3.1 в конфигурации 6′′ Wurster до температуры продукта примерно 40°C.

- Быстро загрузить гранулы с немедленным высвобождением фезотеродина гидрофумарата в псевдоожижающую камеру установки для нанесения покрытий в псевдоожиженном слое Glatt GPCG 3.1.

- Покрыть сферы раствором для модифицированного высвобождения (Стадия (а)) в следующих целевых условиях:

Воздушный поток: 50 CFM (1,415 м³/мин)

Температура воздуха на входе: 50°C (Установить)

Давление распыления: 2,0 бар (210 Па) (Установить)

Максимальная интенсивность распыления: 16 г/мин

Точка росы воздуха на входе: 15°C

Диаметр форсунки: 1,2 мм

Расстояние между газораспределительной пластиной и трубой Wurster/Расстояние по вертикали до перегородки: 30 мм

Фильтры: колпачковые (0,4 мм меш)

Встряхивание фильтров: 15 сек каждые 5 мин

Трубопровод: силиконовый, 0,125 дюйма в.д.×0,062 дюйма стенка

Насос: перистальтический

- Начать распыление при примерно 11,0 г/мин, через 5 минут увеличить интенсивность распыления до примерно 14,0 г/мин. Еще через 5 минут увеличить интенсивность распыления до примерно 16,0 г/мин.

- Температура продукта во время нанесения покрытия (при/около максимальной интенсивности распыления в установившемся режиме) должна быть приблизительно 39°C.

- Продолжать распыление до тех пор, пока теоретическое количество покрывающего раствора не будет распылено на гранулы.

- Накрыть раствор для предотвращения испарения во время распыления.

- После нанесения покрытия сушить гранулы, обеспечивая повышение температуры на 2°C, затем отключить подачу воздуха для псевдоожижения и нагрев.

- Гранулы следует просеять через сито 1000 мкм (или US Standard 18 меш) для отсеивания агломератов.

ПРИМЕР 5

Получение 15% (масс/масс, конечной гранулы) гранул с модифицированным высвобождением (MR) фезотеродина гидрофумарата

Эти гранулы получают способом, аналогичным способу, описанному в Примере 4, используя следующие компоненты:

Компонент	Количество/единица: (г/кг) (количества даны в расчете на сухой готовый продукт и не включают допустимые избытки)
Гранулы с немедленным высвобождением (IR) фезотеродина гидрофумарата (Пример 2 или Пример 3)	850,000
Этилцеллюлоза (Ethocel Standard 10 Premium)	120,000
Гидроксипропилцеллюлоза (Klucel EF)	30,000
Изопропиловый спирт (удаляется в процессе производства и не наблюдается в конечном продукте)	1991,11
Стерильная вода для орошения (удаляется в процессе производства и не наблюдается в конечном продукте)	271,529
ИТОГО	1000,000

ПРИМЕР 6

Получение 20% (масс/масс, конечной гранулы) гранул с модифицированным высвобождением (MR) фезотеродина гидрофумарата

Эти гранулы получают способом, аналогичным способу, описанному в Примере 4, используя следующие компоненты:

Компонент	Количество/единица: (г/кг) (количества даны в расчет на сухой готовый продукт и не включают допустимые избытки)
Гранулы с немедленным высвобождением (IR) фезотеродина гидрофумарата (Пример 2 или Пример 3)	800,000
Этилцеллюлоза (Ethocel Standard 10 Premium)	160,000
Гидроксипропилцеллюлоза (Klucel EF)	40,000
Изопропиловый спирт (удаляется в процессе производства и не наблюдается в конечном продукте)	2654,942
Стерильная вода для орошения (удаляется в процессе производства и не наблюдается в конечном продукте)	362,038
ИТОГО	1000,000

ПРИМЕР 7

Изготовление капсул, содержащих гранулы с модифицированным высвобождением Фезотеродина гидрофумарата

- Загрузить гранулы в подходящий инкапсулятор (например Bosch GKF 400)

- Загрузить подходящие капсулы в инкапсулятор (например желатиновые размера 3)

- Инкапсулировать гранулы, заполняя в каждую капсулу соответствующее количество гранул с MR, используя заполняющий узел инкапсулятора и обеспечивая должное закрытие капсул.

- Очистить или отполировать капсулы, если это целесообразно, используя стандартное полирующее средство.

ПРИМЕР 8

Исследования химической стабильности гранул с 1R, покрытых твердой молекулярной дисперсией фезотеродина гидрофумарата и гипромеллозы (гидроксипропилметилцеллюлоза Methocel E5 LV (товарный знак))

Готовили растворы с соотношениями 90:10, 85:15 и 80:20 масс.% гидроксипропилметилцеллюлоза Methocel E5 LV (товарный знак): фезотеродина гидрофумарат (эквивалентные соотношениям 1:9, 1:5,7 и 1:4 масс.% фезотеродина гидрофумаратхидроксипропилметилцеллюлоза Methocel E5 LV (товарный знак) соответственно) и наносили их на гранулы микрокристаллической целлюлозы (MCC) в количествах приблизительно 3,0, 3,6 и 4,2% масс.% (в расчете на конечную гранулу с IR), как описано ниже.

Приготовление растворов и условия процесса нанесения покрытия

Все растворы готовили аналогичным образом по методике приготовления растворов, способом, аналогичным способу, описанному в Примере 1. Раствор гидроксипропилметилцеллюлозы Methocel E5 LV (товарный знак) и воды готовили по меньшей мере за 4 часа до нанесения покрытия (обычно днем до начала нанесения покрытия), и в день нанесения покрытия готовили порцию раствора фезотеродина гидрофумарата в воде, затем смешивали ее с раствором гидроксипропилметилцеллюлозы Methocel E5 LV (товарный знак) перед нанесением покрытия. Условия нанесения покрытия суммированы в Таблице 1.

Таблица 1
Условия нанесения покрытия
Характеристика аппаратуры:	Масштаб: исходная партия 1 кг
Аппаратура с псевдоожиженным слоем	Glatt GPCG 1.1
Диаметр продуктового контейнера (дюймы)	6
Распылительная форсунка	Schlick, серия 970, форма S4
Диаметр вставки для жидкости (мм)	1.2
Позиция распыления воздуха в кольцевое пространство	на 1 мм ниже кольцевого пространства
Тип воздухораспределительной	C

решетки
Фильтр для продукта	Шелковый тканевый рукавный фильтр
Внутренний диаметр силиконового трубопровода	0,125 дюйма (3,17 мм)
Задаваемые параметры:
Ускорение интенсивности распыления	Начинать при примерно 8 г/мин и увеличивать через интервалы 10 минут
Намеченная интенсивность распыления в установившемся режиме (г мин-1)	примерно 13 г/мин
Давление распыляемого воздуха (бар г)	2,0
Расстояние между газораспределительной пластиной и трубой Wurster (мм)	20
Намеченная температура продукта (°C)	50±3°C
Намеченный расход воздуха для псевдоожижения (м3 ч-1)	80±10%

Исследования стабильности

Для того чтобы оценить химическую стабильность гранул с IR фезотеродина гидрофумарата (полученных как указано выше при соотношениях 90:10, 85:15 и 80:20 масс.% гидроксипропилметилцеллюлоза Methocel E5 LV (товарный знак): фезотеродина гидрофумарат), каждую партию гранул подразделяли на порции приблизительно по 5 г, помещали их во флаконы из HDPE (полиэтилен высокой плотности) вместимостью 60 см³ и затем хранили в форсированных условиях хранения при 40°C/75%RH (RH = относительная влажность).

После хранения в течение 4, 8 и 12 недель образцы извлекали и анализировали методом HPLC (высокоэффективная жидкостная хроматография) (в условиях, аналогичных условиям, указанным в Таблице 2, за исключением того, что впрыскиваемые объемы составляли 75 микролитров), фокусируясь на двух ключевых продуктах разложения SPM 7675 и SPM 7605 (их химические структуры показаны ниже), и определяли общий уровень продуктов разложения.

Результаты

Итоговые графики, демонстрирующие уровни SPM 7675, SPM 7605 и общий уровень продуктов разложения, наблюдаемые в гранулах с IR (90:10, 85:15 и 80:20 масс.% гидроксипропилметилцеллюлоза Methocel E5 LV (товарный знак): фезотеродина гидрофумарат) при хранении при 40°C/75% RH, представлены на Фиг.1(a)-(c).

Для сравнения на Фиг.1(a)-(c) также представлены данные по уровням SPM 7675, SPM 7605 и общему уровню присутствующих продуктов разложения в промышленном препарате в форме таблеток на основе фезотеродина гидрофумарата (Ксилит 1* и Ксилит 2**), который хранился в аналогичных форсированных условиях исследования стабильности.

В итоге можно видеть, что гранулы с IR фезотеродина гидрофумарата, полученные с соотношением 90:10 масс.% гидроксипропилметилцеллюлоза Methocel E5 LV (товарный знак): фезотеродина гидрофумарат, имеют сравнимую химическую стабильность с промышленным препаратом в форме таблеток, содержащим ксилит.

(*Ксилит 1 - образец промышленных таблеток фезотеродина 4 мг (смотри WO 2007/141298 A1, с.44, Таблица 1, Пример C), упакованных в блистерах в соответствии с требованиями нормативных документов Европейского Союза. Упаковочный материал представляет собой ламинированную алюминиевую фольгу, формуемую с получением упаковок с ячейками, из которых лекарственная форма выдавливается. Композитная пленка состоит из следующих материалов:

- Ориентированный полиамид (oPA), толщина примерно 25 мкм

- Алюминий, толщина примерно 45 мкм

- PVC (поливинилхлорид), толщина примерно 60 мкм)

(**Ксилит 2 - образец промышленных таблеток фезотеродина 4 мг (смотри WO 2007/141298 A1, с.44, Таблица 1, Пример C) из упаковки, содержащей по 90 таблеток на флакон, каждый с осушающей емкостью, заполненной 3 г силикагеля).

ПРИМЕР 9

Исследования химической стабильности и растворения в отношении гранул с IR. покрытых твердой молекулярной дисперсией 1:9 масс.% Фезотеродина гидрофумарат: гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза Methocel E5 LV (товарный знак)) и в отношении препаратов на основе этих покрытых гранул с длительным высвобождением (SR. т.е. MR)

Описание процесса - гранулы с немедленным высвобождением (IR)

Эти гранулы были получены способом, аналогичным способу, описанному в Примере 2.

Описание процесса - 10% и 20% гранулы с длительным высвобождением (SR)

Эти гранулы были получены способом, аналогичным способу, описанному в Примерах 4 и 6 соответственно, используя установку для нанесения покрытий в псевдоожиженном слое Glatt GPCG 1.1.

Исследования стабильности для гранул с немедленным высвобождением (IR) и с длительным высвобождением (SR) Фезотеродина гидрофумарата

Исследования стабильности проводили на гранулах с IR фезотеродина гидрофумарата и на гранулах с SR фезотеродина гидрофумарата (10% и 20% масс/масс, конечной гранулы).

Гранулы с IR и SR фезотеродина гидрофумарата (10% и 20% SR покрытие) упаковывали в герметичные двойные полиэтиленовые мешки с осушителем между прокладками внутри цилиндрической коробки из фибрового картона и хранили при 5°C, 25°C/60% относительной влажности (RH) и 30°C/75% RH.

Визуальный внешний вид, химическую стабильность (продукты разложения, определенные методом HPLC) и растворение тестировали изначально, после хранения в течение 3 и 6 месяцев при 5°C и после хранения в течение 6 недель и 3 месяцев при 25°C/60% RH и 30°C/75% RH.

Аналитические методы

(а) Продукты разложения, определенные методом HPLC

Методом для определения продуктов разложения гранул с IR и SR фезотеродина гидрофумарата был метод HPLC с обращением фаз в условиях, указанных в Таблице 2. Идентификацию осуществляли путем сравнения значений времени удерживания маркеров примесей и образцов. Количественное определение предусмотренных и непредусмотренных продуктов разложения достигалось путем сравнения площади пика от тестируемого образца с площадью пика от стандартного внешнего раствора. Общий уровень продуктов разложения равен сумме всех предусмотренных и непредусмотренных продуктов разложения, определенных методом HPLC, за исключением технологических примесей, присутствующих в концентрации выше порога регистрации примесей 0,05%.

Таблица 2
Хроматографические условия
Подвижная фаза A (MPA)	0,1% трифторуксусная кислота (водн.)
Подвижная фаза B (MPB)	0,1% трифторуксусная кислота (дальная область УФ Ацетонитрил)
Детектор	УФ оптическая плотность при 220 нм
Впрыскиваемые объемы	REF MIX	75 мкл
	LOQ	20 мкл
TECT	20 мкл
Температура колонки	35°C
Температура автосамплера	5°C
Скорость потока	1,2 мл/мин
Время прогона	23 минуты
Режим элюирования	Градиент
	Время (мин)	0,0	10,0	10,1	19,0	19,1	23,0
	MPA (%)	75	75	50	50	75	75
MPB (%)	25	25	50	50	25	25
Стационарная фаза колонки	Spheribond CN 5 мкм или Waters Spherisorb CN 5 мкм, или эквивалент

(б) Растворение

Скорость растворения гранул с IR и SR фезотеродина гидрофумарата определяют с использованием методики вращающихся лопаток (USP Apparatus 2) в 900 мл среды для растворения, представляющей собой фармакопейный (USP) фосфатный буфер. Количество фезотеродина гидрофумарата, растворенного в среде для растворения определяют методом HPLC с обращением фаз в условиях, описанных в Таблице 3.

Таблица 3
Хроматографические условия
Подвижная фаза A (MPA)	Буфер на основе фосфата калия с pH примерно 6,5+5% дальная область УФ ацетонитрил
Подвижная фаза B (MPB)	дальная область УФ ацетонитрил
Детектор	УФ оптическая плотность при 220 нм
Впрыскиваемый объем	75 мкл
Температура колонки	30°C
Скорость потока	2,0 мл/мин
Время прогона	2 минуты
Режим элюирования	Изократический
	MPA (%)	75
MPB (%)	25
Стационарная фаза колонки	Waters XBridge C18 5 мкм или эквивалент

Результаты

Данные по стабильности для гранул с IR фезотеродина гидрофумарата представлены в Таблицах 4-6, для гранул с SR фезотеродина гидрофумарата (10% SR покрытие) представлены в Таблицах 7-9 и для гранул с SR фезотеродина гидрофумарата (20% SR покрытие) представлены в Таблицах 10-12.

Гранулы с немедленным высвобождением (IR), покрытые твердой молекулярной дисперсией, имеющей соотношение 1:9 масс.% фезотеродина гидрофумарат: гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза Methocel E5 LV (товарный знак)), не продемонстрировали значительного увеличения уровней продуктов разложения после хранения в течение 6 месяцев при 5°C и продемонстрировали только небольшое и приемлемое увеличение после хранения в течение 3 месяцев при 25°C/60% RH и 30°C/75% RH.

Аналогично, гранулы с длительным высвобождением (SR) (при уровнях SR покрытия 10% и 20%) не показали значительного увеличения уровней продуктов разложения после хранения в течение 6 месяцев при 5°C и показали только небольшое и приемлемое увеличение после хранения в течение 3 месяцев 25°C/60% RH и 30°C/75% RH.

Профили растворения гранул с IR и SR были удовлетворительными при всех условиях хранения.

Таблица 4
Стабильность гранул с IR фезотеродина гидрофумарата, хранившихся при 5°C
Точка времени		Исходная	3 месяца	6 месяцев
Тест	Критерии приемлемости	Результаты
Внешний вид	Не совсем белые сыпучие гранулы. Нет никаких доказательств загрязнения или видимых посторонних веществ.	Соответствует условиям теста	Соответствует условиям теста	Соответствует условиям теста
Продукты разложения
	SPM 7605	0,10%	0,13%	0,16%
	SPM 7675	0,19%	0,15%	0,16%
Общий уровень	1,4%a	0,69%	0,69%
Растворение	Точка времени представления результата (минуты)
	15	NT	107	106
	30	80	111	109
	45	NT	111	112
60	82	111	111

Таблица 5
Стабильность гранул с IR фезотеродина гидрофумарата, хранившихся при 25°C/60% RH
Точка времени		Исходная	6 недель	3 месяцев
Тест	Критерии приемлемости	Результаты
Внешний вид	Не совсем белые сыпучие гранулы. Нет никаких доказательств загрязнения или видимых посторонних веществ.	Соответствует условиям теста	Соответствует условиям теста	Соответствует условиям теста
Продукты разложения
	SPM 7605	0,10%	0,24%	0,32%
	SPM 7675	0,19%	0,08%	0,21%
Общий уровень	1,4%a	0,71%	0,90%
Растворение	Точка времени представления результата (минуты)
	15	NT	105	91
	30	80	106	94
	45	NT	108	98
60	82	108	99

Таблица 6
Стабильность гранул с IR фезотеродина гидрофумарата, хранившихся при 30°C/75% RH
Точка времени		Исходная	6 недель	3 месяца
Тест	Критерии приемлемости	Результаты
Внешний вид	Не совсем белые сыпучие гранулы. Нет никаких доказательств загрязнения или видимых посторонних веществ.	Соответствует условиям теста	Соответствует условиям теста	Соответствует условиям теста
Продукты разложения
	SPM 7605	0,10%	0,48%	0,89%
	SPM 7675	0,19%	0,12%)	0,29%
Общий уровень	1,4%a	1,1%	1,6%
Растворение	Точка времени представления результата (минуты)
	15	NT	103	98
	30	80	106	101
	45	NT	109	101
60	82	109	102

Таблица 7
Стабильность гранул с SR фезотеродина гидрофумарата (10% SR покрытие), хранившихся при 5°C
Точка времени		Исходная	3 месяца	6 месяцев
Тест	Критерии приемлемости	Результаты
Внешний вид	Не совсем белые сыпучие гранулы. Нет никаких доказательств загрязнения или видимых посторонних веществ.	Соответствует условиям теста	Соответствует условиям теста	Соответствует условиям теста
Продукты разложения
	SPM 7605	0,11%	0,13%	0,16%
	SPM 7675	0,21%	0,14%	0,16%
Общий уровень	1,2%a	0,60%	0,69%
Растворение	Точка времени представления результата (часы)
	1	14	15	13
	2	39	40	37
	4	84	82	77
16	108	105	102

Таблица 8
Стабильность гранул с SR фезотеродина гидрофумарата (10% SR покрытие), хранившихся при 25°C/60% RH
Точка времени		Исходная	6 недель	3 месяца
Тест	Критерии приемлемости	Результаты
Внешний вид	Не совсем белые сыпучие гранулы. Нет никаких доказательств загрязнения или видимых посторонних веществ.	Соответствует условиям теста	Соответствует условиям теста	Соответствует условиям теста
Продукты разложения
	SPM 7605	0,11%	0,25%	0,34%
	SPM 7675	0,21%	0,12%	0,21%
Общий уровень	1,2%a	0,56%	0,93%
Растворение	Точка времени представления результата (часы)
	1	14	16	11
	2	39	42	35
	4	84	84	79
16	108	NT	107

Таблица 9
Стабильность гранул с SR фезотеродина гидрофумарата (10% SR покрытие), хранившихся при 30°C/75% RH
Точка времени		Исходная	6 недель	3 месяца
Тест	Критерии приемлемости	Результаты
Внешний вид	Не совсем белые сыпучие гранулы. Нет никаких доказательств загрязнения или видимых посторонних веществ.	Соответствует условиям теста	Соответствует условиям теста	Соответствует условиям теста
Продукты разложения
	SPM 7605	0,11%	0,50%	0,96%
	SPM 7675	0,21%	0,16%	0,30%
Общий уровень	1,2%a	0,90%	1,7%
Растворение	Точка времени представления результата (часы)
	1	14	15	14
	2	39	35	35
	4	84	75	70
16	108	NT	92

Таблица 10
Стабильность гранул с SR фезотеродина гидрофумарата (20% SR покрытие), хранившихся при 5°C
Точка времени		Исходная	3 месяца	6 месяцев
Тест	Критерии приемлемости	Результаты
Внешний вид	Не совсем белые сыпучие гранулы. Нет никаких доказательств загрязнения или видимых посторонних веществ.	Соответствует условиям теста	Соответствует условиям теста	Соответствует условиям теста
Продукты разложения
	SPM 7605	0,11%	0,14%	0,19%
	SPM 7675	0,23%	0,15%	0,16%
Общий	1,1%	0,64%	0,72%
Растворение	Точка времени представления результата (часы)
	1	0	3	4
	2	0	9	11
	4	28	28	31
16	93	83	93

Таблица 11
Стабильность гранул с SR фезотеродина гидрофумарата (20% SR покрытие), хранившихся при 25°C/60% RH
Точка времени		Исходная	6 недель	3 месяца
Тест	Критерии приемлемости	Результаты
Внешний вид	Не совсем белые сыпучие гранулы. Нет никаких доказательств загрязнения или видимых посторонних веществ.	Соответствует условиям теста	Соответствует условиям теста	Соответствует условиям теста
Продукты разложения
	SPM 7605	0,11%	0,29%	0,35%
	SPM 7675	0,23%	0,12%	0,21%
Общий уровень	1,1%	0,89%	0,95%
Растворение	Точка времени представления результата (часы)
	1	0	7	2
	2	0	13	9
	4	28	32	28
16	93	NT	106

Таблица 12
Стабильность гранул с SR фезотеродина гидрофумарата (20% SR покрытие), хранившихся при 30°C/75%RH
Точка времени		Исходная	6 недель	3 месяца
Тест	Критерии приемлемости	Результаты
Внешний вид	Не совсем белые сыпучие гранулы. Нет никаких доказательств загрязнения или видимых посторонних веществ.	Соответствует условиям теста	Соответствует условиям теста	Соответствует условиям теста
Продукты разложения
	SPM 7605	0,11%	0,50%	0,94%
	SPM 7675	0,23%	0,16%)	0,30%
Общий уровень	1,1%	0,93%	1,7%
Растворение	Точка времени представления результата (часы)
	1	0	7	3
	2	0	NT	9
	4	28	29	26
16	93	NT	95
NT = не тестировали
а) Было обнаружено, что изопропиловый спирт (IPA), использованный в растворителе для растворения образца, повышает уровень непредусмотренной примеси. IPA заменяли метанолом в качестве растворителя для растворения с момента времени 3 месяца

ПРИМЕР 10

Изготовление таблеток, содержащих твердую молекулярную дисперсию, имеющую соотношение 1:19 или 1:9 масс.% фезотеродина гидрофумарат: HPMC (гипромеллоза), на частицах лактозы, используя установку для нанесения покрытий Glatt GPCG 1.1

а) Приготовление раствора Фезотеродина гидрофумарата и HPMC (гипромеллозы)

	Композиция 1:9	Композиция 1:19
Компонент*	Количество на таблетку (мг)	Количество на таблетку (мг)
Фезотеродина гидрофумарат	8,0	8,0
Лактоза (Pharmatose 110M)	65,853	65,853
Гипромеллоза (Methocel E5)	72,0	152,0
Изопропанол	1,064	2,128
Вода	0,456	0,912
(*Количества даны в расчете на сухой готовый продукт без допустимого избытка. Учитывая производственные потери из-за объемов трубопроводов, покрытия контейнеров и т.д., можно вводить 10% избыток количеств покрывающих веществ)

- Рассчитать количества веществ для использования в расчете на 300 г исходной загрузки лактозы в контейнере.

- Установить мешалку с верхним приводом и импеллер.

- Отвесить 50% воды в сосуд соответствующего объема.

- Растворить фезотеродина гидрофумарат в воде.

- Смешать остаток воды с изопропанолом (IPA).

- Задать скорость мешалки для создания подходящего вихря и постепенно добавлять HPMC в раствор IPA/вода и перемешивать в течение подходящего времени, не допуская вспенивания раствора. Накрыть для предотвращения испарения при перемешивании (убедиться, что после перемешивания нет комков).

- Добавить оставшийся раствор вода/API в раствор HPMC при перемешивании.

б) Получение твердой молекулярной дисперсии фезотеродина гидрофумарата и гипромеллозы на порошке лактозы, используя установку для нанесения покрытий Glatt GPCG 1.1

- Нагреть Glatt GPCG 1.1 в конфигурации 6" Wurster до температуры продукта примерно 30°C.

- Загрузить порошок лактозы (300 г) в установку для нанесения покрытия.

- Сразу после полного псевдоожижения порошка в течение 1 минуты начать распыление.

- Температура продукта во время нанесения покрытия (при/около максимальной интенсивности распыления в установившемся режиме) должна быть приблизительно 30°C.

- Продолжать распыление до тех пор, пока теоретическое количество покрывающего раствора не будет распылено на порошок.

- Накрыть раствор для предотвращения испарения при нанесении покрытия.

- После нанесения покрытия высушить гранулы, обеспечивая повышение температуры на 2°C, затем отключить подачу воздуха для псевдоожижения и нагрев.

в) Изготовление таблеток, содержащих гранулы со стадии (б)

	Композиция 1:9	Композиция 1:19
Компонент*	Количество на таблетку (мг)	Количество на таблетку (мг)
Гранулы фезотеродина	145,853	225,853
Гипромеллоза (Methocel K100M)	78,137	120,995
Глицерилбегенат (Compritol 888 ATO)	6,512	10,084
Тальк	5,535	8,571
Итого	236,0	365,5

- Смешать гранулы фезотеродина и гипромеллозу в подходящем блендере.

- Добавить в блендер Compritol и тальк и смешать.

- Прессовать таблетки, используя подходящий таблеточный пресс и оснащение соответствующего размера.

ПРИМЕР 11

Определение сравнительной химической стабильности образцов фезотеродина гидрофумарата с HPMC и другими полимерными связывающими веществами на частицах лактозы

а) Получение образцов

Образцы с HPMC 1:19 и 1:9 получали как описано в Примере 10, стадии (а) и (б).

Образцы, не содержащие НРМС, получали способом, аналогичным способу, описанному в Примере 10, стадии (а) и (б), используя предусмотренное полимерное связывающее вещество, не представляющее собой HPMC. Все образцы, не содержащие НРМС, имели соотношение 1:9 масс.% фезотеродина гидрофумарат: полимерное связывающее вещество.

б) Данные по стабильности

Аналитическая методология, использованная для определения продуктов разложения SPM-7605 и SPM 7675 (смотри химические структуры в Примере 8) в образцах фезотеродина гидрофумарата и HPMC/другое полимерное связывающее вещество на лактозе, была аналогичной методологии, описанной в Примере 9, с минимальными модификациями условий в отношении HPLC, описанными в Таблице 13.

Таблица 13
Подвижная фаза A (MPA)	0,1% трифторуксусная кислота (водный раствор)
Подвижная фаза B (MPB)	0,1% трифторуксусная кислота (дальная область УФ ацетонитрил)
Детектор	УФ оптическая плотность при 220 нм
Впрыскиваемые объемы	Тест	75 мкл
Скорость потока	1,2 мл/мин
Время прогона	45 минут
Режим элюирования	Градиент
	Время (мин)	0,0	35,0	35,1	45,0
	MPA (%)	72	72	50	50
MPB (%)	28	28	50	50
Стационарная фаза колонки	Waters Spherisorb CN 5 мкм или эквивалент

Данные по 12-недельной химической стабильности были получены на образцах после хранения при 40°C/75% RH в закрытых условиях с использованием герметичных флаконов из HDPE и осушающего картриджа 1 г. Полученные результаты суммированы в Таблице 14.

ТАБЛИЦА 14
Полимерное связывающее вещество, использованное в образце1, 2 (на частицах лактозы)	SPM 7605 %	SPM 7675 %	Фезотеродин %
EC 10 cP	12,88	1,27	84,93
Eudragit L	4,87	-	95,02
Eudragit NE 30D	11,37	4,74	80,54
Eudragit RS 30D	11,83	4,74	79,41
Eudragit RS PO	18,50	3,33	73,50
HPMC (1:19)	0,97	0,18	98,36
HPMC (1:9)	1,68	0,40	97,53
Kollicoat SR 30D	9,47	1,09	86,05
Kollidon SR	8,42	0,75	88,02
PVA	1,82	1,03	96,62
PVP	7,11	0,29	90,77
Ксилит (эталон для сравнения)3	4,37	0,51	92,77
1 Все композиции имели соотношение 1:9 масс.% фезотеродина гидрофумарат: полимерное связывающее вещество, если не указано иное.
2 Конкретные подробности об использованных полимерных связывающих веществах приведены в Таблице 15.
3 соотношение 1:9 масс.% фезотеродина гидрофумарат: ксилит.

ТАБЛИЦА 15
Полимерное связывающее вещество	Фармакопейное название	Торговое наименование	Поставщик
EC 10 cP	Этилцеллюлоза USP	Ethocel Std 10	Dow
Eudragit L	Сополимер метакриловой кислоты Типа A NF	Eudragit L	Evonik
Eudragit NE 30D	Полиакрилатная дисперсия 30%	Eudragit NE 30D	Evonik
Eudragit RS 30D	Дисперсия аммониометакрилатного сополимера Типа B	Eudragit RS 30D	Evonik
Eudragit RS PO	Аммониометакрилатный сополимер Типа B NF	Eudragit RS PO	Evonik
HPMC (1:19)	Гипромеллоза USP	Methocel E5	Dow
HPMC (1:9)	Гипромеллоза USP	Methocel E5	Dow
Kollicoat SR 30D	Дисперсия поливинилацетата USP	Kollicoat SR 30D	BASF
Kollidon SR	Поливинилацетат/поливинилпирролидон	Kollidon SR	BASF
PVA	Поливиниловый спирт USP	Mowiol 4-88	Polysciences
PVP	Повидон USP	Kollidon 30	BASF
Ксилит	Ксилит USP	Xylisorb 90	Roquette

в) Результаты

Из Таблицы 14 четко видно, что из проанализированных образцов с полимерными связывающими веществами только образцы фезотеродина и HPMC (в соотношении либо 1:19, либо 1:9 масс.%) обеспечивали приемлемую химическую стабильность, о чем свидетельствуют уровни ключевых продуктов разложения SPM 7605 и SPM 7675 при хранении образцов, как указано, в течение 12 недель при 40°C/75% RH.

ПРИМЕР 12

Сравнительная химическая стабильность таблеток, содержащих твердые молекулярные дисперсии, имеющие соотношение 1:19 или 1:9 масс.% фезотеродина гидрофумарат: HPMC (гипромеллоза), на частицах лактозы, и промышленных таблеток на основе ксилита

а) Получение образцов

Таблетки, содержащие дисперсии с НРМС 1:19 и 1:9 на лактозе, получали, как описано в Примере 10, стадии (а), (б) и (в)

б) Данные по стабильности

Аналитическая методология, использованная для определения продуктов разложения SPM 7605 и SPM7675 (смотри химические структуры в Примере 8) в образцах дисперсий фезотеродина гидрофумарата и HPMC на лактозе, была аналогичной методологии, описанной в Примере 9, с минимальными модификациями условий HPLC, указанными в Таблице 16.

Таблица 16
Подвижная фаза A (MPA)	0,1% трифторуксусная кислота (водн.)
Подвижная фаза B (MPB)	0,1% трифторуксусная кислота (дальная область УФ Ацетонитрил)
Детектор	УФ оптическая плотность при 220 нм
Впрыскиваемый объем	ТЕСТ	75 мкл
Температура колонки	35°C
Температура автосамплера	10°C
Скорость потока	1,2 мл/мин
Время прогона	45 минут
Режим элюирования	Градиент
	Время (мин)	0,0	39	39,1	41,0	45,0
	MPA (%)	74	74	50	50	74
MPB (%)	26	26	50	50	26
Стационарная фаза колонки	Spheribond CN 5 мкм или Waters Spherisorb CN 5 мкм или эквивалент

Сравнительная стабильность таблеток, содержащих дисперсии с HPMC 1:19 или 1:9 на лактозе, и промышленной таблетки на основе ксилита (концентрация 8 мг) оценивали путем хранения образцов в течение 10 суток при целенаправленно выбранных стрессовых (высокая температура) условиях хранения 60°C/30% RH, 50°C/50% RH и 50°C/30% RH. Результаты суммированы в Таблицах 17, 18 и 19.

Таблица 17
Стабильность промышленных таблеток 8 мг фезотеродина гидрофумарата на основе ксилита, хранившихся в стрессовых условиях
Условия		Исходные	60°C/30% RH	50°C/50% RH	50°C/30% RH
Продукты разложения	Результаты
Точка времени	Исходная	3 суток	5 суток	5 суток	10 суток	10 суток
	SPM 7605, %	0,33	1,40	1,98	3,37	7,28	1,59
	SPM 7675, %	0,17	0,49	0,67	0,74	1,35	0,51
Общий уровень, %	0,93	2,7	4,2	5,2	12,4	3,0

Таблица 18
Стабильность таблеток, содержащих фезотеродина гидрофумарат: HPMC в соотношении 1:9 масс.% на частицах лактозы, хранившихся в стрессовых условиях
Условия		Исходные	60°C/30%RH	50°C/50%RH	50°C/30%RH
Продукты разложения	Результаты
Точка времени	Исходная	3 суток	5 суток	5 суток	10 суток	10 суток
	SPM 7605, %	0,22	1,22	1.69	1,45	2,37	1,48
	SPM 7675, %	0,10	0,26	0,35	0,29	0,29	0,34
Общий уровень, %	1,2	2,3	5.1	4,3	4,3	4,1

Таблица 19
Стабильность таблеток, содержащих фезотеродина гидрофумарат: HPMC в соотношении 1:19 масс.% на частицах лактозы, хранившихся в стрессовых условиях
Условия		Исходные	60°C/30% RH	50°C/50% RH	50°C/30% RH
Продукты разложения	Результаты
Точка времени	Исходная	3 суток	5 суток	5 суток	10 суток	10 суток
	SPM 7605, %	0,16%	0,66	0,92	0,77	1,28	0,82
	SPM 7675, %	0,12%	0,15	0,18	0,14	0,19	0,15
Общий уровень, %	1,4%	2,1	2,1	1,7	2,4	3,0

Из Таблиц 17, 18 и 19 ясно видно, что уровни SPM 7605 и SPM 7675 в таблетках, содержащих фезотеродина гидрофумарат: HPMC в соотношении 1:9 или 1:19 масс.% на частицах лактозы, ниже, чем уровни, наблюдаемые для промышленной таблетки на основе ксилита во всех трех использованных условиях хранения.

АНАЛИЗ

1. Анализ IR-слоя гранул с IR и MR, содержащих твердую молекулярную дисперсию Фезотеродина гидрофумарата и HPMC (гипромеллозы) на гранулах микрокристаллической целлюлозы, методом инфракрасной спектроскопии с Фурье-преобразованием (FTIR)

Получение образцов гранул с IR и MR

(а) Гранулы с IR (смотри Примеры 2 и 3)

Гранулы разрезали пополам скальпелем, после чего отделяли IR-слой, используя скальпель и пинцет. Отделенные IR-слои слегка прижимали к предметному стеклу покровным стеклом, после чего их переносили в окно нарушенного полного внутреннего отражения (Attenuated Total Reflection (ATR)) для анализа. IR-слои пяти или шести половинок гранул использовали для регистрации одного спектра.

(б) Гранулы с MR (смотри Примеры 4 и 6)

Гранулы разрезали пополам скальпелем, после чего отделяли MR-слой, используя скальпель и пинцет. Затем отделяли IR-слой. Отделенные IR-слои слегка прижимали к предметному стеклу покровным стеклом, после чего их переносили в окно ATR для анализа. Для 20% покрытых гранул с MR (смотри Пример 6) IR-слои одной или двух половинок гранул использовали для регистрации одного спектра. Для 10% покрытых гранул с MR (смотри Пример 4) IR-слои пяти или шести половинок гранул использовали для регистрации одного спектра.

Эталонный кристаллический фезотеродина гидрофумарат

Его получали способом, описанным в US 6858650 B1, Получение 6.

Получение эталонного аморфного фезотеродина гидрофумарата

Кристаллический фезотеродина гидрофумарат (смотри выше) криогенно измельчали в шаровой мельнице Retsch MM301 с камерой мельницы Retsch из нержавеющей стали на 1,5 мл и шаром. Каждый сеанс помола длился 10 минут, и частота вращения мельницы была установлена на 30 Гц. Перед помолом и между каждым последующим сеансом помола камеру мельницы с образцом внутри нее охлаждали в жидком азоте в течение 5 минут. Образец измельчали в целом в течение 50 минут, после чего регистрировали картину PXRD (дифракция рентгеновских лучей на порошке), чтобы подтвердить, что образец представляет собой аморфный фезотеродина гидрофумарат.

FTIR

Инфракрасные спектры получали на спектрометре ThermoNicolet Nexus FTIR, оснащенном вспомогательным устройством ATR однократного отражения "DurasampllR" (алмазная поверхность на подложке из селенида цинка) и KBr детектором d-TGS. Спектры регистрировали с разрешением 2 см^-1 и суммированием 512 сканов. Использовали аподизацию Хаппа-Гензеля (Нарр-Genzel). Использование ATR FTIR будет приводить к тому, что относительные интенсивности инфракрасных полос будут отличаться от интенсивностей полос, которые наблюдаются в FTIR-спектре пропускания с использованием препаратов образцов в виде таблетки с KBr или пасты с минеральным маслом Nujol. Вследствие природы ATR FTIR полосы при меньшем волновом числе более интенсивны, чем полосы при более высоком волновом числе.

Обработка данных FTIR

Спектры переводили в единицы оптической плотности в программе ThermoNicolet Omnic 6.1а.

Результаты

На Фиг.2-5а представлены FTIR ATR спектры, полученные для

- кристаллического фезотеродина гидрофумарата

- аморфного фезотеродина гидрофумарата

- IR-слоя гранул с IR, содержащих твердую молекулярную дисперсию фезотеродина гидрофумарата и гипромеллозы (смотри Пример 2 или 3)

- IR-слой 10% гранул с MR, содержащих твердую молекулярную дисперсию фезотеродина гидрофумарата и гипромеллозы (смотри Пример 4)

- IR-слой 20% гранул с MR, содержащих твердую молекулярную дисперсию фезотеродина гидрофумарата и гипромеллозы (смотри Пример 6)

Результаты показывают, что

- если оценивать частотные позиции инфракрасных пиков и интенсивности, полученные в анализе IR-слоев гранул с IR и MR, то имеются пики, которые перекрываются с пиками, наблюдаемыми для аморфного фезотеродина фумарата, а также с теми пиками, которые наблюдаются для кристаллического фезотеродина гидрофумарата, и имеются пики с разными частотными позициями и интенсивностями, которые могут быть использованы для характеристики IR-слоев гранул с IR и MR, аморфного фезотеродина фумарата и кристаллического фезотеродина гидрофумарата;

- в спектрах, полученных от образцов IR-слоев гранул с IR и MR, наблюдается отсутствие некоторых более интенсивных характеристических пиков, наблюдаемых в спектрах, полученных от образцов кристаллического фезотеродина гидрофумарата и аморфного фезотеродина гидрофумарата;

- имеются очевидные изменения относительных интенсивностей пиков в спектрах, полученных от образцов IR-слоев гранул с IR и MR, по сравнению с пиками в спектрах, полученных от образцов кристаллического фезотеродина гидрофумарата и аморфного фезотеродина гидрофумарата.

Без связи с какой-либо теорией, предполагается, что эти изменения наблюдаемых частотных позиций и интенсивностей пиков показывают, что имеет место четкое взаимодействие фезотеродина гидрофумарата с НРМС полимерным связывающим веществом в IR-слоях гранул с IR и MR. Эти эффекты сходны с эффектами, описанными в Konno and Taylor, J. Pharm. Sci (2006) 95, 12, 2692-2705. Предполагается, что эти эффекты обусловлены присутствием твердой молекулярной дисперсии фезотеродина гидрофумарата в HPMC полимерном связывающем веществе в проанализированных IR-слоях гранул с IR и MR. Другими словами, предполагается, что ни аморфные молекулярные кластеры, ни кристаллы фезотеродина гидрофумарата в HPMC полимерном связывающем веществе не могут быть обнаружены в проанализированных IR слоях IR и MR гранул.

2. Анализ IR гранул, содержащих твердую молекулярную дисперсию фезотеродина гидрофумарата и HPMC (гипромеллозу) на частицах лактозы, методом инфракрасной спектроскопии с Фурье-преобразованием (FTIR)

Гранулы с IR получали, как описано в Примерах 10а и 10б.

Подготовка образцов

Никакой подготовки образцов не выполняли. Образец помещали на ATR кристалл и прижимали.

FTIR

Инфракрасные спектры регистрировали на спектрометре ThermoNicolet Nexus FTIR, оснащенном вспомогательным устройством однократного отражения ATR (нарушенное полное внутреннее отражение) "DurasampllR" (алмазная поверхность на подложке из селенида цинка) и KBr детектором d-TGS. Спектры регистрировали с разрешением 2 см^-1 и суммированием 512 сканов. Эталонные спектры для кристаллического и аморфного фезотеродина гидрофумарата, HPMC (Methocel E5LV) и лактозы (Pharmatose - товарный знак) регистрировали, используя следующие экспериментальные параметры:

Образец	Число сканов	Разрешение (см-1)
Кристаллический фезотеродина гидрофумарат	128	4
Аморфный фезотеродина гидрофумарат	256	4
HPMC (Methocel E5LV)	128	4
Лактоза (Pharmatose 110 меш)	64	4

Для образца, содержащего твердую молекулярную дисперсию фезотеродина гидрофумарат/HPMC в соотношении 1:9 масс.% на частицах лактозы спектры, регистрировали с разрешением 4 см^-1 и суммированием 512 сканов.

Для образца, содержащего твердую молекулярную дисперсию фезотеродина гидрофумарат/HPMC в соотношении 1:19 масс.% на частицах лактозы, спектры регистрировали с разрешением 8 см^-1 и суммированием 512 сканов.

Использовали аподизацию Хаппа-Гензеля (Happ-Genzel). Использование ATR FTIR будет приводить к тому, что относительные интенсивности инфракрасных полос будут отличаться от интенсивностей полос, которые наблюдаются в FTIR-спектре пропускания с использованием препаратов образцов в виде таблетки с KBr или пасты с минеральным маслом Nujol. Вследствие природы ATR FTIR полосы при меньшем волновом числе более интенсивны, чем полосы при более высоком волновом числе.

Полученные FTIR-спектры представлены на Фиг.6, 6a, 6b, 7, 7a, 8 и 8a.

Обработка данных FTIR

Спектры переводили в единицы оптической плотности в программе ThermoNicolet Omnic 6.1a. и сохраняли как .spc файлы. Спектры затем открывали в программе Grams/Al 8.0, где выполняли сопоставление пиков, используя 4 пика в диапазоне от 1792 см^-1 до 1521 см^-1 и используя для сопоставления комбинацию пиков гауссовой/лоренцевой формы и 50 итераций.

Доказательство присутствия не физической смеси аморфных или кристаллических доменов в матрице, а твердой молекулярной дисперсии

Если оценивать частотные позиции инфракрасных пиков для образцов, содержащих твердую дисперсию фезотеродина гидрофумарат/HPMC на частицах лактозы, то имеются пики, которые перекрываются с пиками для аморфного фезотеродина гидрофумарата, а также с пиками для кристаллического фезотеродина гидрофумарата.

Однако отсутствие некоторых более интенсивных характеристических пиков, наблюдаемых для образцов аморфного и кристаллического фезотеродина гидрофумарата, в спектрах проанализированных образцов фезотеродина гидрофумарат/HPMC на частицах лактозы, а также очевидные изменения относительных интенсивностей и сдвигов по сравнению с образцами аморфного и кристаллического фезотеродина гидрофумарата, позволяет сделать вывод, что имеет место четкое взаимодействие фезотеродина гидрофумарата с HPMC-матрицей в образцах фезотеродина гидрофумарат/HPMC на частицах лактозы. Это взаимодействие вызывает типичные сдвиги инфракрасных частот некоторых функциональных групп, как описано в Konno and Taylor, J. Pharm. Sci, 95, 12, 2692-2705 (2006). Следовательно, можно сделать вывод, что фезотеродина гидрофумарат присутствует в образцах фезотеродина гидрофумарат/HPMC на частицах лактозы в виде твердой молекулярной дисперсии.

3. Анализ гранул с IR, содержащих фезотеродина гидрофумарата и либо РУА, либо метилметакрилат на частицах лактозы, методами инфракрасной спектроскопии с Фурье-преобразованием (FTIR) и PXRD

PXRD

Данные по капиллярной PXRD собирали на образцах фезотеродина гидрофумарата и либо PVA, либо метилметакрилата (Eudragit NE 30D или Eudragit RS PO) на частицах лактозы, полученных в Примере 11.

Данные PXRD собирали с использованием передового рентгеновского порошкового дифрактометра Bruker-AXS Ltd D8 с капиллярной платформой, тета-тета гониометром, Kα-1 (Cu) первичным монохроматором и позиционно-чувствительным детектором Braun. Образец помещали в кварцевый капилляр 1,0 или 1,5 мм. Образец вращали, одновременно облучая рентгеновским излучением K-альфа1 меди (длина волны =1,5406 ангстрем) с использованием рентгеновской трубки, работающей при 40 кВ/40 мА. Анализ выполняли с использованием гониометра, перемещающегося в постоянном режиме, установленном на импульс 6 секунд на шаг 0,011° в два тета-диапазоне от 2 до 55°.

Картины, которые были получены, показывают отсутствие кристаллического фезотеродина гидрофумарата в образцах. Ожидалось, что метод PXRD способен детектировать кристаллический фезотеродина гидрофумарат при уровнях концентрации API (активный фармацевтический ингредиент) (приблизительно 5% масс/масс.) в этих образцах, и поэтому делается вывод, что проанализированные образцы не содержат кристаллический фезотеродина гидрофумарат.

FTIR

Анализ методом FTIR ATR проводили на вышеуказанных образцах фезотеродина гидрофумарата и либо PVA, либо метилметакрилата (Eudragit) на частицах лактозы с целью определения, присутствует ли фезотеродина гидрофумарат в аморфном состоянии или в виде твердой молекулярной дисперсии с использованным полимерным связывающим веществом.

Область спектра, в которой получена важная информация по характерным функциональным группам фезотеродина гидрофумарата, простирается от 1800 до 1500 см^-1.

К сожалению, сам метилметакрилат (Eudragit) отображает очень интенсивный пик приблизительно 1724 см^-1, который маскирует несколько характеристических пиков фезотеродина гидрофумарата, и остается только один наблюдаемый характеристический пик фезотеродина гидрофумарата приблизительно 1581 см^-1. К сожалению, один этот пик не позволяет отличить существование фезотеродина гидрофумарата в аморфном состоянии от существования фезотеродина гидрофумарата в твердой молекулярной дисперсии в образце фезотеродина гидрофумарата и метилметакрилата (Eudragit) на частицах лактозы.

Для образца фезотеродина гидрофумарата и PVA на частицах лактозы, анализ методом FTIR ATR показал, что имеется доминирующий пик PVA в диапазоне от 1731 до 1568 см^-1, и остается ограниченная область для оценки характеристических пиков фезотеродина гидрофумарата и для того, чтобы сделать различие между существованием фезотеродина гидрофумарата в аморфном состоянии от существования фезотеродина гидрофумарата в твердой молекулярной дисперсии в образце фезотеродина гидрофумарата и PVA на частицах лактозы.

В итоге, несмотря на все усилия, невозможно было определить, содержали ли образцы фезотеродина гидрофумарата и либо PVA, либо метилметакрилата (Eudragit) на частицах лактозы фезотеродина гидрофумарат в аморфном состоянии или фезотеродина гидрофумарат в твердой молекулярной дисперсии.

ГРАФИЧЕСКИЕ МАТЕРИАЛЫ

Фиг.1(a)-(c): Уровни SPM 7675, SPM 7605 и общий уровень продуктов разложения в гранулах с IR (90:10, 85:15 и 80:20 масс.% гидроксипропилметилцеллюлоза Methocel E5 LV (товарный знак): фезотеродина гидрофумарат) и в промышленном таблеточном препарате (Ксилит 1 и 2) при хранении при 40°C/75% RH.

1. Фармацевтическая твердая молекулярная дисперсия, имеющая соотношение от 3:97 до 12:88 мас.% фезотеродина гидрофумарат:простой эфир алкилгидроксиалкилцеллюлозы или простой эфир гидроксиалкилцеллюлозы, или сложный эфир любого из них, или смесь двух или более из них.

2. Фармацевтическая твердая дисперсия, имеющая соотношение от 3:97 до 12:88 мас.% фезотеродина гидрофумарат:простой эфир алкилгидроксиалкилцеллюлозы или простой эфир гидроксиалкилцеллюлозы, или сложный эфир любого из них, или смесь двух или более из них, в которой фезотеродина гидрофумарат стабилизирован в дисперсии в форме, не соответствующей его кристаллической или аморфной форме, и которая демонстрирует характеристики FTIR (ИК-спектроскопия с Фурье-преобразованием), показанные на Фиг. 3, 3а, 4, 4а, 5, 5а, 7, 7а, 8 или 8а.

3. Дисперсия по п. 1 или 2, имеющая соотношение примерно 1:9 мас.% фезотеродина гидрофумарат:простой эфир алкилгидроксиалкилцеллюлозы или простой эфир гидроксиалкилцеллюлозы, или сложный эфир любого из них, или смесь двух или более из них.

4. Дисперсия по п. 3, состоящая по существу из фезотеродина гидрофумарата и простого эфира алкилгидроксиалкилцеллюлозы или простого эфира гидроксиалкилцеллюлозы, или сложного эфира любого из них, или смеси двух или более из них, в соотношении примерно 1:9 мас.%.

5. Дисперсия по п. 1 или 2, имеющая соотношение примерно 1:19 мас.% фезотеродина гидрофумарат:простой эфир алкилгидроксиалкилцеллюлозы или простой эфир гидроксиалкилцеллюлозы, или сложный эфир любого из них, или смесь двух или более из них.

6. Дисперсия по п. 5, состоящая по существу из фезотеродина гидрофумарата и простого эфира алкилгидроксиалкилцеллюлозы или простого эфира гидроксиалкилцеллюлозы, или сложного эфира любого из них, или смеси двух или более из них, в соотношении примерно 1:19 мас.%.

7. Дисперсия по п. 1 или 2, состоящая по существу из фезотеродина гидрофумарата и простого эфира алкилгидроксиалкилцеллюлозы или простого эфира гидроксиалкилцеллюлозы, или сложного эфира любого из них, или смеси двух или более из них.

8. Дисперсия по п. 1 или 2, где компонент, являющийся простым эфиром целлюлозы, выбран из гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС), гидроксиэтилметилцеллюлозы (НЕМС), гидроксибутилметилцеллюлозы (НВМС), гидроксиэтилцеллюлозы (НЕС), гидроксипропилцеллюлозы (НРС) или гидроксипропилметилцеллюлозы ацетата сукцината (HPMCAS) или является смесью двух или более из них.

9. Дисперсия по п. 8, где компонент, являющийся простым эфиром целлюлозы, представляет собой только гидроксипропилметилцеллюлозу.

10. Дисперсия по п. 1 или 2 для применения в качестве лекарственного средства.

11. Дисперсия по п. 1 или 2 для применения в лечении недержания мочи.

12. Фармацевтическая инертная гранула или частица, являющаяся ядром, которая покрыта дисперсией по любому из пп. 1-9.

13. Инертная гранула или частица, являющаяся ядром, по п. 12, содержащая микрокристаллическую целлюлозу.

14. Инертная гранула или частица, являющаяся ядром, по п. 12, содержащая лактозу.

15. Инертная гранула или частица, являющаяся ядром, по п. 13, которая дополнительно покрыта слоем, обеспечивающим модифицированное высвобождение.

16. Инертная гранула или частица, являющаяся ядром, по п. 15, где слой, обеспечивающий модифицированное высвобождение, содержит этилцеллюлозу и гидроксипропилцеллюлозу.

17. Инертная гранула или частица, являющаяся ядром, по любому из пп. 12-16 для применения в качестве лекарственного средства.

18. Инертная гранула или частица, являющаяся ядром, по любому из пп. 12-16 для применения в лечении недержания мочи.

19. Фармацевтическая композиция, содержащая гранулы с модифицированным высвобождением по п. 15 или 16.

20. Композиция по п. 19, где указанные гранулы с модифицированным высвобождением инкапсулированы.

21. Фармацевтическая композиция в форме таблетки, содержащая инертную гранулу или частицу, являющуюся ядром, по п. 14.

22. Композиция по любому из пп. 19-21 для применения в качестве лекарственного средства.

23. Композиция по любому из пп. 19-21 для применения в лечении недержания мочи.

24. Фармацевтическая твердая молекулярная дисперсия, получаемая путем (а) приготовления раствора фезотеродина гидрофумарата и простого эфира алкилгидроксиалкилцеллюлозы, или простого эфира гидроксиалкилцеллюлозы, или сложного эфира любого из них, или смеси двух или более из них, в соотношении от 3:97 до 12:88 мас.%, и (б) сушки с образованием указанной дисперсии.