Новые циклоспориновые производные для лечения и предупреждения вирусных инфекций

Изобретение относится к новым циклоспориновым производным формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, к фармацевтической композиции, содержащей их, и способу лечения или предупреждения вирусной инфекции с их использованием. 8 н. и 28 з.п. ф-лы, 15 табл., 104 пр.

 

Перекрестная ссылка на родственные заявки

[0001] В настоящей заявке испрашивается приоритет согласно предварительной заявке на патент США № 61/419326, поданной 3 декабря 2010 года, полное содержание которой включено в настоящий документ путем ссылки.

Область техники

[0002] Настоящее изобретение относится к новым циклоспориновым производным, фармацевтическим композициям, содержащим их, и способам лечения или предупреждения вирусных инфекций с их использованием.

Уровень техники

[0003] Природные циклоспорины являются поли-N-метил, циклическими ундекапептидами, выделенными из грибков. Циклоспорин А обладает иммуноподавляющим действием и на протяжении почти 30 лет используется для предупреждения отторжения у реципиентов трансплантата почек, сердца и печени. Он обладает противовоспалительными свойствами и пригоден для лечения ревматоидного артрита, тяжелого псориаза, увеита Бехчета и болезни сухости глаз. Кроме того, он применим для лечения тяжелого неспецифического язвенного колита, болезни Крона, очаговой алопеции, апластической анемии, стромального кератита HSV-1, системной красной волчанки и тяжелого волчаночного нефрита.

[0004] Была открыта анти-ВИЧ активность циклоспорина А (Klatzmann, D., et al., 1986, C R Acad. Sci. III, 303(9):343-8; Wainberg, M. A., et al., 1988, Blood, 72, 1904-10; Luban, J., et al., 1993, Cell, 73, 1067-1078; каждая из которых включена в настоящий документ путем ссылки). Его производное, не имеющее иммуноподавляющего действия, NIM-811 было описано как обладающее потенциальной анти-ВИЧ активностью за счет его способности ингибировать циклофилин А (Franke, E. K., et al., 1994, Nature, 372, 359-362; Thali, M., et al., 1994, Nature, 372, 363-365; Gamble, T. R., et al., 1996, Cell, 87, 1157-1159; Rosenwirth B., et al., 1994, Antimicrob. Agents Chemother., 38, 1763-1772; каждая из которых включена в настоящий документ путем ссылки).

[0005] Циклоспорин А и его производные, не имеющие иммуноподавляющего действия, такие как NIM-811 (N-MeIle-4-циклоспорин), Debio-025 и SCY-635, ингибируют циклофилин, который взаимодействует с ВГС белком NS5B и стимулирует его РНК-связывающую активность. В результате эти соединения обладают эффективным анти-ВГС действием (Watashi, K., et al., 2007, Rev. Med. Virol., 17:245-252.37; Inoue, K., et al., 2001, Nippon Rinsho., 59, 1326-30; Inoue, K., et al., 2003, J. Gastroenterol., 38, 567-72; Watashi, K., et al., 2003, Hepatology, 38, 1282-8; Gaither, L. A., et al., 2010, Virology, 397, 43-55; каждая из которых включена в настоящий документ путем ссылки). В настоящее время NIM-811, Debio-025 и SCY-635 проходят клинические испытания для лечения ВГС.

[0006] NIM-811 и Debio-025 имеют химическую структуру, сходную с циклоспорином А, и обладают слабым фармакокинетическим профилем и слабой пероральной абсорбцией. Кроме того, они метаболизируются под действием P450, вызывая взаимодействие лекарств (Lill, J., et al., 2000, Am J Health-Syst Pharm 57, 1579; включенная в настоящий документ путем ссылки).

[0007] SCY-635 обладает улучшенным фармакокинетическим профилем и низким связыванием в сыворотке крови. Кроме того, он слабее метаболизируется под действием P450 и имеет низкий потенциал взаимодействий лекарств между собой. Анти-ВГС активность SCY-635 in vitro (EC50) была описана на уровне 0,10 мкМ, при использовании люциферазного метода граничных точек, разработанного учеными Hopkins, S. et al., 2010, Antimicrob. Agents Chemother., 54, 660-672, включенного в настоящий документ путем ссылки. Однако SCY-635 не является химически устойчивым по результатам исследований в лаборатории авторов настоящего изобретения. SCY-635 путем эпимеризации легко превращается в его диастереомер, который предположительно обладает слабой связывающей способностью с циклофилином и, как результат, его противовирусная активность in vivo может быть ухудшена.

[0008] Было обнаружено, что циклоспорин А и его производные, не имеющие иммуноподавляющего действия, обладают анти-ВГБ активностью за счет ингибирования циклофилинов (Chokshi, S., et al., 2011, реферат 190 (стендовые доклады), 46ое ежегодное собрание Европейской ассоциации по изучению печени (EASL 2011), Берлин, 30 марта - 3 апреля; Tian, X. C., et al., 2010, J. Virol., 84, 3373-3381; Xia, W. L., et al., 2004, Hepatobiliary Pancreat Dis Int., 4, 18-22; Michael, J., et al., 2003, J. Virol., 77, 7713-7719; каждая из которых включена в настоящий документ путем ссылки).

[0009] Более того, было описано, что циклофилин регулирует жизненные циклы и патогенез нескольких вирусов, включая вирус гриппа А, коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома и вирус коровьей оспы (Castro, A. P., et al., 2003, J. Virol., 77, 9052-9068; Chen, Z., L., et al., 2005, J. Infect. Dis. 191, 755-760; Liu, X. L., et al., 2009, Cell Microbiol., 11, 730-741; каждая из которых включена в настоящий документ путем ссылки). Циклоспорин А и его производные, не имеющие иммуноподавляющего действия, также обладают противовирусной активностью.

[0010] N-MeVal-4-Циклоспорин (SDZ 220-384), другое производное циклоспорина, не имеющее иммуноподавляющего действия, было описано как обладающее такой же биологической активностью, как и NIM-811 (Fliri, H., et al., 1993, Ann. N Y Acad Sci. 696, 47-53; Zenke, G., et al., 1993, Ann N Y Acad Sci. 23;685:330-5).

[0011] Вирус гепатита С (ВГС) является небольшим (размером 55-65 нм), оболочечным, положительно-полярным одноцепочечным РНК-вирусом семейства Flaviviridae. ВГС обладает высокой скоростью репликации и имеет исключительно высокую скорость мутаций. У большинства людей, инфицированных ВГС (около 80%), развивается хроническая, постоянная инфекция. Более 4 миллионов американцев инфицировано ВГС, а во всем мире хронически инфицировано предположительно более 200 миллионов людей. Ежегодно в Соединенных Штатах возникает, по оценкам, около 35000 новых случаев гепатита С. ВГС инфекция обусловливает около 50% всех хронических болезней печени, 30% всех трансплантатов печени и 30% всех случаев цирроза, конечной стадии заболевания печени, а также рака печени в США. Комбинация ПЭГ-интерферона и рибавирина является стандартным лечением хронического гепатита С, но оно обладает низкой эффективностью против инфекции ВГС. Недавно FDA (управление США по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств) одобрило Incivek (телапревир) производства Vertex и Victrelis (боцепревир) производства Merck в качестве дополнения к существующей интерферон/рибавириновой терапии для лечения ВГС. Оба лекарства являются ингибиторами протеазы ВГС и направлены на вирус для предотвращения его репликации. Однако из-за быстрой мутации ВГС, за короткий период времени может выработаться лекарственная устойчивость к этим новым лекарствам. Существует необходимость в эффективных терапевтических средствах для лечения ВГС.

[0012] Вирус гепатита В (ВГБ) является частично двухцепочечным ДНК-вирусом размером 42 нм, состоящим из 27 нм нуклеокапсидного ядра (HBcAg), окруженного внешней липопротеиновой оболочкой, содержащей поверхностный антиген (HBsAg). Около четверти мирового населения, более 2 миллиардов людей, инфицировано вирусом гепатита В. Сюда входят 350 миллионов хронических носителей этого вируса. Это заболевание вызывает эпидемии в районах Азии и Африки, и является эндемическим в Китае. Хронический гепатит В вызывает цирроз печени и рак печени - смертельное заболевание с очень плохим ответом на существующую химиотерапию. Хотя эту инфекцию можно предотвратить вакцинацией, а груз и репликация ВГБ могут быть снижены существующими противовирусными лекарствами, такими как ламивудин (Epivir), адефовир (Hepsera), тенофовир (Viread), телбивудин (Tyzeka) и энтекавир (Baraclude), и двумя модуляторами иммунной системы - интерфероном альфа-2а и ПЭГилированным интерфероном альфа-2а (Pegasys), ни одно из имеющихся лекарств не может устранить эту инфекцию. Остается необходимость в эффективных терапевтических средствах для лечения или предупреждения инфекции ВГБ.

[0013] Циклоспориновые производные, не имеющие иммуноподавляющего действия, связываются с циклофилином, семейством белков-хозяев, которые катализируют цис-транс пептидил-пропил изомеризацию при укладке белка, которая является критической для процессинга, созревания вирусных белков для вирусной репликации. Также, в отличие от существующих анти-ВИЧ и анти-ВГС лекарств, преимуществом таргетинга кофакторов хозяина - циклофилинов действием циклоспориновых производных - является предполагаемый более высокий генетический барьер для выработки резистентности (Rosenwirth, B., et al., 1994, Antimicrob. Agents Chemother., 38, 1763-1772; Tang, H. L. et al., 2010, Viruses, 2, 1621-1634; Hopkins, S. et al., 2010, Oral Presentation, Scynexis′s SCY-635 Demonstrates Impressive Barrier to Resistance in HCV Treatment, 45ое ежегодное собрание Европейской ассоциации по изучению печени (EASL 2010), Вена, Австрия, 14-18 апреля; каждая из которых включена в настоящий документ путем ссылки). Циклоспориновые производные действуют на новую мишень-циклофилин и, следовательно, представляют новый механизм действия против ВГС.

[0014] Циклофилины являются семейством ферментов, которые способствуют укладке и переносу других белков, синтезированных внутри клетки. Укладка или неправильная укладка белка играет важную роль в патофизиологии ряда серьезных заболеваний, таких как вирусные заболевания (ВГС, ВИЧ и вирус простого герпеса), расстройства центральной нервной системы (митохондриальная защита инсульта, травматическое повреждение мозга и спинного мозга, болезнь Альцгеймера, Паркинсона и болезнь Хантингтона), сердечнососудистые нарушения (реперфузионное поражение при инфаркте миокарда, сердечный приступ и хроническая сердечная недостаточность), рак, воспаление (респираторное воспаление, астма, ревматоидный артрит, болезнь сухости глаз) и включая воспалительную болезнь кишечника (болезнь Крона и неспецифический язвенный колит), атопический дерматит, противогрибковое и противопаразитарное лечение, рост волос, а также ожирение, диабет, мышечную дистрофию и NSAID-индуцированную энтеропатию.

[0015] Циклоспориновые производные направлены на циклофилин и могут играть решающую роль при лечении этих заболеваний.

[0016] Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют то же значение, которое обычно подразумевается специалистом в области, к которой относится настоящее изобретение. Хотя в практическом осуществлении или испытании настоящего изобретения могут использоваться такие же или эквивалентные способы и материалы, как описано в настоящем документе, ниже описаны пригодные способы и материалы. Все публикации, патентные заявки, патенты и другие ссылки, упомянутые в настоящем документе, включены в настоящий документ путем ссылки в полном объеме. Кроме того, материалы, способы и примеры являются лишь иллюстративными и не являются ограничивающими.

Сущность изобретения

[0017] В одном аспекте настоящего изобретения представлено соединение Формулы (I):

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

R8 является н-бутилом, (E)-бут-2-енилом или ;

R2 является этилом, 1-гидроксиэтилом, изопропилом или н-пропилом;

W является O, S или NR1;

R1 является Н, алкилом или замещенным алкилом, алкенилом или замещенным алкенилом, алкинилом или замещенным алкинилом, циклоалкилом или замещенным циклоалкилом, циклоалкенилом или замещенным циклоалкенилом, арилом или замещенным арилом или гетероциклом или замещенным гетероциклом; или R1 и R3, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от трех до семи атомов в кольце, и это кольцо может необязательно содержать другой гетероатом, выбранный из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и может быть необязательно замещено одной-четырьмя группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из группы, состоящей из алкила, фенила и бензила;

R3 является H, алкилом или замещенным алкилом, алкенилом или замещенным алкенилом, алкинилом или замещенным алкинилом, циклоалкилом или замещенным циклоалкилом, циклоалкенилом или замещенным циклоалкенилом или арилом или замещенным арилом;

R7 является

и каждый R5 независимо является H, алкилом или замещенным алкилом, алкенилом или замещенным алкенилом, алкинилом или замещенным алкинилом, циклоалкилом или замещенным циклоалкилом, циклоалкенилом или замещенным циклоалкенилом или арилом или замещенным арилом.

[0018] В другом аспекте настоящего изобретения представлено соединение Формулы (I), представленной выше, или его фармацевтически приемлемая соль, где:

R8 является н-бутилом, (E)-бут-2-енилом или ;

R2 является этилом, 1-гидроксиэтилом, изопропилом или н-пропилом;

W является O, S или NR1;

R1 является водородом;

(C1-C6)алкилом, необязательно замещенным одной или несколькими группами RD, которые могут быть одинаковыми или различными;

(C2-C6)алкенилом или (C2-C6)алкинилом;

(C3-C7)циклоалкилом, который необязательно замещен (C1-C6)алкилом;

фенилом, необязательно замещенным одной-пятью группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из галогена, -O(C1-C6)алкила, -C(=O)O(C1-C6)алкила, амино, алкиламино и диалкиламино;

или гетероциклическим кольцом, которое может быть насыщенным или ненасыщенным, содержащим пять или шесть атомов в кольце, и от одного до трех гетероатомов, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранных из азота, серы и кислорода;

или R1 и R3, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от трех до семи атомов в кольце, и это кольцо может необязательно содержать другой гетероатом, выбранный из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и может быть необязательно замещено одной-четырьмя группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из группы, состоящей из (C1-C6)алкила, фенила и бензила;

R3 является:

H;

(C1-C6)алкилом, необязательно замещенным одной или несколькими группами R4, которые могут быть одинаковыми или различными;

(C2-C6)алкенилом, необязательно замещенным одной или несколькими группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из галогена, гидрокси, амино, моноалкиламино и диалкиламино;

(C2-C6)алкинилом, необязательно замещенным одной или несколькими группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из галогена, гидрокси, амино, моноалкиламино и диалкиламино;

(C3-C7)циклоалкилом, необязательно замещенным одной или несколькими группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из галогена, гидрокси, амино, моноалкиламино и диалкиламино;

фенилом или CH2-фенилом, необязательно замещенным одной или несколькими группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из галогена, гидрокси, (C1-C6)алкила;

R7 является

R5 является:

H;

(C1-C6)алкилом, необязательно замещенным одной или несколькими группами R6, которые могут быть одинаковыми или различными;

(C2-C6)алкенилом, необязательно замещенным одной или несколькими группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из гидрокси, (C1-C6)алкила, арила (например, фенила), (CH2)pORA, O(CH2)mOH, O(CH2)mO(CH2)mOH, O(CH2)mNRARB, O(CH2)mO(CH2)mNRARB, (CH2)pNRARB, (CH2)pNRC(CH2)mNRARB, (CH2)pNRC(CH2)mNRC(CH2)mNRARB, (CH2)pC(=O)NRARB, (CH2)pC(=O)ORA;

(C2-C6)алкинилом, необязательно замещенным одной или несколькими группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из галогена, гидрокси, амино, моноалкиламино и диалкиламино;

(C3-C7)циклоалкилом, необязательно замещенным одной или несколькими группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из галогена, гидрокси, амино, моноалкиламино и диалкиламино;

фенилом или CH2-фенилом, необязательно замещенным одной или несколькими группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из галогена, гидрокси, (C1-C6)алкила, (CH2)pORA, (CH2)pNRARB, (CH2)pC(=O)NRARB, (CH2)pC(=O)ORA;

в каждом случае R4 независимо является галогеном, гидрокси, арилом (например, фенилом), O(CH2)mORA, O(CH2)mO(CH2)mORA, C(=O)(C1-C6)алкилом, C(=O)ORA, C(=O)NRARB, -NRARB, -NRCCH2(CH2)pNRARB, NRC[CH2(CH2)pNRA]mCH2(CH2)nNRARB, O[CH2(CH2)pO]mCH2(CH2)nORA, OCH2(CH2)pNRARB или O[CH2(CH2)pO]mCH2(CH2)nNRARB;

в каждом случае R6 независимо является галогеном, гидрокси, арилом (например, фенилом), S(C1-C6)алкилом, SRA, ORA, O(CH2)mORA, O(CH2)mO(CH2)mORA, C(=O)ORA, C(=O)NRARB, NRARB, O(CH2)mNRARB, O(CH2)mO(CH2)mNRARB, NRC(CH2)mNRARB или NRC(CH2)mNRC(CH2)mNRARB, где указанный арил или фенил необязательно замещен одной или несколькими группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из галогена, гидрокси, (C1-C6)алкила, (CH2)pORA, (CH2)pNRARB, (CH2)pC(=O)NRARB и (CH2)pC(=O)ORA;

в каждом случае RA и RB независимо является:

водородом;

(C1-C6)алкилом, необязательно замещенным одной или несколькими группами RD, которые могут быть одинаковыми или различными;

(C2-C6)алкенилом или (C2-C6)алкинилом;

(C3-C7)циклоалкилом, который необязательно замещен (C1-C6)алкилом;

фенилом, необязательно замещенным одной-пятью группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из галогена, -O(C1-C6)алкила, -C(=O)O(C1-C6)алкила, амино, алкиламино и диалкиламино;

или гетероциклическим кольцом, которое может быть насыщенным или ненасыщенным, содержащим пять или шесть атомов в кольце, и от одного до трех гетероатомов, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранных из азота, серы и кислорода;

или RA и RB, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от трех до семи атомов в кольце, и это кольцо может необязательно содержать другой гетероатом, выбранный из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и может быть необязательно замещено одной-четырьмя группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из группы, состоящей из алкила, фенила и бензила;

в каждом случае RC независимо является водородом или (C1-C6)алкилом;

p является целым числом из 0, 1, 2, 3, 4 или 5; и

m является целым числом из 1, 2, 3, 4 или 5.

[0019] В другом аспекте настоящего изобретения представлено соединение Формул (II)-(V):

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

представляет одинарную связь или двойную связь;

каждый W независимо является O, S или NR1;

каждый R1 независимо является Н, алкилом или замещенным алкилом, алкенилом или замещенным алкенилом, алкинилом или замещенным алкинилом, циклоалкилом или замещенным циклоалкилом, циклоалкенилом или замещенным циклоалкенилом, арилом или замещенным арилом или гетероциклом или замещенным гетероциклом; или R1 и R3, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от трех до семи атомов в кольце, и это кольцо может необязательно содержать другой гетероатом, выбранный из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и может быть необязательно замещено одной-четырьмя группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из группы, состоящей из алкила, фенила и бензила; и

в каждом случае R3 и R5 независимо является H, алкилом или замещенным алкилом, алкенилом или замещенным алкенилом, алкинилом или замещенным алкинилом, циклоалкилом или замещенным циклоалкилом, циклоалкенилом или замещенным циклоалкенилом или арилом или замещенным арилом.

[0020] В другом аспекте настоящего изобретения представлено соединение Формул (II)-(V), представленных выше, или его фармацевтически приемлемая соль, где:

каждый W независимо является O, S или NR1;

каждый R1 независимо является водородом;

(C1-C6)алкилом, необязательно замещенным одной или несколькими группами RD, которые могут быть одинаковыми или различными;

(C2-C6)алкенилом или (C2-C6)алкинилом;

(C3-C7)циклоалкилом, который необязательно замещен (C1-C6)алкилом;

фенилом, необязательно замещенным одной-пятью группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из галогена, -O(C1-C6)алкила, -C(=O)O(C1-C6)алкила, амино, алкиламино и диалкиламино;

или гетероциклическим кольцом, которое может быть насыщенным или ненасыщенным, содержащим пять или шесть атомов в кольце, и от одного до трех гетероатомов, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранных из азота, серы и кислорода;

или R1 и R3, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от трех до семи атомов в кольце, и это кольцо может необязательно содержать другой гетероатом, выбранный из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и может быть необязательно замещено одной-четырьмя группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из группы, состоящей из (C1-C6)алкила, фенила и бензила;

каждый R3 независимо является:

H;

(C1-C6)алкилом, необязательно замещенным одной или несколькими группами R4, которые могут быть одинаковыми или различными;

(C2-C6)алкенилом, необязательно замещенным одной или несколькими группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из галогена, гидрокси, (C1-C6)алкила, арила (например, фенила), (CH2)pORA, (CH2)mOH, (CH2)mO(CH2)mOH, (CH2)mNRARB, (CH2)mO(CH2)mNRARB, (CH2)pNRARB, (CH2)pNRC(CH2)mNRARB, (CH2)pNRc(CH2)mNRc(CH2)mNRARB, (CH2)pC(=O)NRARB, (CH2)pC(=O)ORA;

(C2-C6)алкинилом, необязательно замещенным одной или несколькими группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из галогена, гидрокси, амино, моноалкиламино и диалкиламино;

(C3-C7)циклоалкилом, необязательно замещенным одной или несколькими группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из галогена, гидрокси, амино, моноалкиламино и диалкиламино;

фенилом или CH2-фенилом, необязательно замещенным одной или несколькими группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из галогена, гидрокси, (C1-C6)алкила;

каждый R5 независимо является:

H;

(C1-C6)алкилом, необязательно замещенным одной или несколькими группами R6, которые могут быть одинаковыми или различными;

(C2-C6)алкенилом, необязательно замещенным одной или несколькими группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из галогена, гидрокси, (C1-C6)алкила, арила (например, фенила), (CH2)pORA, (CH2)mOH, (CH2)mO(CH2)mOH, (CH2)mNRARB, (CH2)mO(CH2)mNRARB, (CH2)pNRARB, (CH2)pNRC(CH2)mNRARB, (CH2)pNRc(CH2)mNRc(CH2)mNRARB, (CH2)pC(=O)NRARB, (CH2)pC(=O)ORA;

(C2-C6)алкинилом, необязательно замещенным одной или несколькими группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из галогена, гидрокси, амино, моноалкиламино и диалкиламино;

(C3-C7)циклоалкилом, необязательно замещенным одной или несколькими группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из галогена, гидрокси, амино, моноалкиламино и диалкиламино;

фенилом или CH2-фенилом, необязательно замещенным одной или несколькими группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из галогена, гидрокси, (C1-C6)алкила, (CH2)pORA, (CH2)pNRARB, (CH2)pC(=O)NRARB, (CH2)pC(=O)ORA;

в каждом случае R4 независимо является галогеном, гидрокси, арилом (например, фенилом), O(CH2)mORA, O(CH2)mO(CH2)mORA, C(=O)(C1-C6)алкилом, C(=O)ORA, C(=O)NRARB, -NRARB, -NRCCH2(CH2)pNRARB, NRC[CH2(CH2)pNRA]mCH2(CH2)nNRARB, O[CH2(CH2)pO]mCH2(CH2)nORA, OCH2(CH2)pNRARB или O[CH2(CH2)pO]mCH2(CH2)nNRARB;

в каждом случае R6 независимо является галогеном, гидрокси, арилом (например, фенилом), S(C1-C6)алкилом, SRA, ORA, O(CH2)mORA, O(CH2)mO(CH2)mORA, C(=O)ORA, C(=O)NRARB, NRARB, O(CH2)mNRARB, O(CH2)mO(CH2)mNRARB, NRC(CH2)mNRARB или NRC(CH2)mNRC(CH2)mNRARB, где указанный арил или фенил необязательно замещен одной или несколькими группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из галогена, гидрокси, (C1-C6)алкила, (CH2)pORA, (CH2)pNRARB, (CH2)pC(=O)NRARB и (CH2)pC(=O)ORA;

в каждом случае RA и RB независимо является:

водородом;

(C1-C6)алкилом, необязательно замещенным одной или несколькими группами RD, которые могут быть одинаковыми или различными;

(C2-C6)алкенилом или (C2-C6)алкинилом;

(C3-C7)циклоалкилом, который необязательно замещен (C1-C6)алкилом;

фенилом, необязательно замещенным одной-пятью группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из галогена, -O(C1-C6)алкила, -C(=O)O(C1-C6)алкила, амино, алкиламино и диалкиламино;

или гетероциклическим кольцом, которое может быть насыщенным или ненасыщенным, содержащим пять или шесть атомов в кольце, и от одного до трех гетероатомов, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранных из азота, серы и кислорода;

или RA и RB, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от трех до семи атомов в кольце, и это кольцо может необязательно содержать другой гетероатом, выбранный из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и может быть необязательно замещено одной-четырьмя группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из группы, состоящей из алкила, фенила и бензила;

или RA и RB, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют -N=CH-NRFRF′, -N=CMe-NRFRF′ или -NRFC(=NH)NRFRF′;

в каждом случае RC независимо является водородом или (C1-C6)алкилом;

в каждом случае RD независимо является галогеном, гидрокси, O(C1-C4)алкилом, C(=O)(C1-C4)алкилом, C(=O)O(C1-C4)алкилом;

в каждом случае RF и RF′ независимо является водородом, (C1-C6)алкилом, фенилом, бензилом, или RF и RF′, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от трех до семи атомов в кольце, и это кольцо может необязательно содержать другой гетероатом, выбранный из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и может быть необязательно замещено одной-четырьмя группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из группы, состоящей из алкила, фенила и бензила;

p является целым числом из 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

m является целым числом из 1, 2, 3, 4, 5 или 6; и

n является целым числом из 1, 2, 3, 4, 5 или 6.

[0021] В другом аспекте настоящего изобретения представлена фармацевтическая композиция, содержащая, по меньшей мере, одно соединение, описанное в настоящем документе, и фармацевтически приемлемый носитель.

[0022] В следующем аспекте настоящего изобретения представлен способ лечения или предупреждения вирусной инфекции у млекопитающих видов, нуждающихся в этом, способ, включающий введение этим млекопитающим видам терапевтически эффективного количества, по меньшей мере, одного соединения, описанного в настоящем документе.

[0023] В другом аспекте настоящего изобретения представлен способ лечения или предупреждения вирусной инфекции гепатита С у млекопитающих видов, нуждающихся в этом, способ, включающий введение этим млекопитающим видам терапевтически эффективного количества, по меньшей мере, одного соединения, описанного в настоящем документе.

Подробное описание изобретения

Определения

[0024] Ниже представлены определения терминов, используемых в настоящем описании. Первоначальное определение, данное для группы или термина в настоящем документе, относится к этой группе или термину в тексте настоящего описания отдельно или в составе другой группы, если не указано иное.

[0025] Термины «алкил» и «алк» относятся к прямому или разветвленному алкановому (углеводородному) радикалу, содержащему от 1 до 12 углеродных атомов, предпочтительно, от 1 до 6 углеродных атомов. Иллюстративные «алкиловые» группы включают метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, пентил, гексил, изогексил, гептил, 4,4-диметилпентил, октил, 2,2,4-триметилпентил, нонил, децил, ундецил, додецил и тому подобные. Термин «(C1-C4)алкил» относится к прямому или разветвленному алкановому (углеводородному) радикалу, содержащему от 1 до 4 углеродных атомов, такому как метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил и изобутил. Термин «(C1-C6)алкил» относится к прямому или разветвленному алкановому (углеводородному) радикалу, содержащему от 1 до 6 углеродных атомов, такому как н-гексил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, в дополнение к тем, которые представлены в качестве примеров для «(C1-C4)алкила». «Замещенный алкил» относится к алкиловой группе, замещенной одним или несколькими заместителями, предпочтительно, 1-4 заместителями, в любой доступной точке присоединения. Примеры заместителей включают, но не ограничиваясь этим, одну или несколько из следующих групп: водород, галоген (например, один галогенный заместитель или несколько галогенных заместителей, образующих в последнем случае такие группы как CF3 или алкиловую группу с Cl3), циано, нитро, оксо (то есть =O), CF3, OCF3, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, гетероцикл, арил, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORd, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra или NRbP(=O)2Re, где в каждом случае Ra независимо является водородом, алкилом, циклоалкилом, алкенилом, циклоалкенилом, алкинилом, гетероциклом или арилом; в каждом случае Rb, Rc и Rd независимо является водородом, алкилом, циклоалкилом, гетероциклом, арилом, или указанные Rb и Rc, вместе с N, с которым они связаны, необязательно образуют гетероцикл; и в каждом случае Re независимо является алкилом, циклоалкилом, алкенилом, циклоалкенилом, алкинилом, гетероциклом или арилом. В упомянутых выше иллюстративных заместителях, такие группы как алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкенил, гетероцикл и арил сами могут быть необязательно замещенными.

[0026] Термин «алкенил» относится к прямому или разветвленному углеводородному радикалу, содержащему от 2 до 12 углеродных атомов и, по меньшей мере, одну двойную углерод-углеродную связь. Примеры таких групп включают этенил или аллил. Термин «C2-C6 алкенил» относится к прямому или разветвленному углеводородному радикалу, содержащему от 2 до 6 углеродных атомов и, по меньшей мере, одну двойную углерод-углеродную связь, такому как этиленил, пропенил, 2-пропенил, (E)-бут-2-енил, (Z)-бут-2-енил, 2-метил(E)-бут-2-енил, 2-метил(Z)-бут-2-енил, 2,3-диметил-бут-2-енил, (Z)-пент-2-енил, (E)-пент-1-енил, (Z)-гекс-1-енил, (E)-пент-2-енил, (Z)-гекс-2-енил, (E)-гекс-2-енил, (Z)-гекс-1-енил, (E)-гекс-1-енил, (Z)-гекс-3-енил, (E)-гекс-3-енил и (E)-гекс-1,3-диенил. «Замещенный алкенил» относится к алкениловой группе, замещенной одним или несколькими заместителями, предпочтительно, 1-4 заместителями, в любой доступной точке присоединения. Примеры заместителей включают, но не ограничиваясь этим, одну или несколько из следующих групп: водород, галоген (например, один галогенный заместитель или несколько галогенных заместителей, образующих в последнем случае такие группы как CF3 или алкиловую группу с Cl3), циано, нитро, оксо (то есть =O), CF3, OCF3, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, гетероцикл, арил, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORd, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra или NRbP(=O)2Re, где в каждом случае Ra независимо является водородом, алкилом, циклоалкилом, алкенилом, циклоалкенилом, алкинилом, гетероциклом или арилом; в каждом случае Rb, Rc и Rd независимо является водородом, алкилом, циклоалкилом, гетероциклом, арилом, или указанные Rb и Rc, вместе с N, с которым они связаны, необязательно образуют гетероцикл; и в каждом случае Re независимо является алкилом, циклоалкилом, алкенилом, циклоалкенилом, алкинилом, гетероциклом или арилом. Иллюстративные заместители сами могут быть необязательно замещены.

[0027] Термин «алкинил» относится к прямому или разветвленному углеводородному радикалу, содержащему от 2 до 12 углеродных атомов и, по меньшей мере, одну тройную углерод-углеродную связь. Пример таких групп включает этинил. Термин «C2-C6 алкинил» относится к прямому или разветвленному углеводородному радикалу, содержащему от 2 до 6 углеродных атомов и, по меньшей мере, одну тройную углерод-углеродную связь, такому как этинил, проп-1-инил, проп-2-инил, бут-1-инил, бут-2-инил, пент-1-инил, пент-2-инил, гекс-1-инил, гекс-2-инил, гекс-3-инил. «Замещенный алкинил» относится к алкиниловой группе, замещенной одним или несколькими заместителями, предпочтительно, 1-4 заместителями, в любой доступной точке присоединения. Примеры заместителей включают, но не ограничиваясь этим, одну или несколько из следующих групп: водород, галоген (например, один галогенный заместитель или несколько галогенных заместителей, образующих в последнем случае такие группы как CF3 или алкиловую группу с Cl3), циано, нитро, оксо (то есть =O), CF3, OCF3, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, гетероцикл, арил, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORd, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra или NRbP(=O)2Re, где в каждом случае Ra независимо является водородом, алкилом, циклоалкилом, алкенилом, циклоалкенилом, алкинилом, гетероциклом или арилом; в каждом случае Rb, Rc и Rd независимо является водородом, алкилом, циклоалкилом, гетероциклом, арилом, или указанные Rb и Rc, вместе с N, с которым они связаны, необязательно образуют гетероцикл; и в каждом случае Re независимо является алкилом, циклоалкилом, алкенилом, циклоалкенилом, алкинилом, гетероциклом или арилом. Иллюстративные заместители сами могут быть необязательно замещены.

[0028] Термин «циклоалкил» относится к полностью насыщенной циклической углеводородной группе, содержащей от 1 до 4 колец и от 3 до 8 углеродных атомов в каждом кольце. «C3-C7 циклоалкил» относится к циклопропилу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу или циклогептилу. «Замещенный циклоалкил» относится к циклоалкиловой группе, замещенной одним или несколькими заместителями, предпочтительно, 1-4 заместителями, в любой доступной точке присоединения. Примеры заместителей включают, но не ограничиваясь этим, одну или несколько из следующих групп: водород, галоген (например, один галогенный заместитель или несколько галогенных заместителей, образующих в последнем случае такие группы как CF3 или алкиловую группу с Cl3), циано, нитро, оксо (то есть =O), CF3, OCF3, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, гетероцикл, арил, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORd, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra или NRbP(=O)2Re, где в каждом случае Ra независимо является водородом, алкилом, циклоалкилом, алкенилом, циклоалкенилом, алкинилом, гетероциклом или арилом; в каждом случае Rb, Rc и Rd независимо является водородом, алкилом, циклоалкилом, гетероциклом, арилом, или указанные Rb и Rc, вместе с N, с которым они связаны, необязательно образуют гетероцикл; и в каждом случае Re независимо является алкилом, циклоалкилом, алкенилом, циклоалкенилом, алкинилом, гетероциклом или арилом. Иллюстративные заместители сами могут быть необязательно замещены. Примеры заместителей включают также спиро-присоединенные или конденсированные циклические заместители, особенно спиро-присоединенный циклоалкил, спиро-присоединенный циклоалкенил, спиро-присоединенный гетероцикл (за исключением гетероарила), конденсированный циклоалкил, конденсированный циклоалкенил, конденсированный гетероцикл или конденсированный арил, где упомянутые выше циклоалкиловые, циклоалкениловые, гетероциклические и ариловые заместители могут быть сами необязательно замещены.

[0029] Термин «циклоалкенил» относится к частично ненасыщенной циклической углеводородной группе, содержащей от 1 до 4 колец и от 3 до 8 углеродных атомов в каждом кольце. Примеры таких групп включают циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил и так далее. «Замещенный циклоалкенил» относится к циклоалкениловой группе, замещенной одним или несколькими заместителями, предпочтительно, 1-4 заместителями, в любой доступной точке присоединения. Примеры заместителей включают, но не ограничиваясь этим, одну или несколько из следующих групп: водород, галоген (например, один галогенный заместитель или несколько галогенных заместителей, образующих в последнем случае такие группы как CF3 или алкиловую группу с Cl3), циано, нитро, оксо (то есть =O), CF3, OCF3, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, гетероцикл, арил, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORd, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra или NRbP(=O)2Re, где в каждом случае Ra независимо является водородом, алкилом, циклоалкилом, алкенилом, циклоалкенилом, алкинилом, гетероциклом или арилом; в каждом случае Rb, Rc и Rd независимо является водородом, алкилом, циклоалкилом, гетероциклом, арилом, или указанные Rb и Rc, вместе с N, с которым они связаны, необязательно образуют гетероцикл; и в каждом случае Re независимо является алкилом, циклоалкилом, алкенилом, циклоалкенилом, алкинилом, гетероциклом или арилом. Иллюстративные заместители сами могут быть необязательно замещены. Примеры заместителей включают также спиро-присоединенные или конденсированные циклические заместители, особенно спиро-присоединенный циклоалкил, спиро-присоединенный циклоалкенил, спиро-присоединенный гетероцикл (за исключением гетероарила), конденсированный циклоалкил, конденсированный циклоалкенил, конденсированный гетероцикл или конденсированный арил, где упомянутые выше циклоалкиловые, циклоалкениловые, гетероциклические и ариловые заместители могут быть сами необязательно замещены.

[0030] Термин «арил» относится к циклическим, ароматическим углеводородным группам, которые имеют от 1 до 5 ароматических колец, особенно к моноциклическим или бициклическим группам, таким как фенил, бифенил или нафтил. При наличии двух или более ароматических колец (бициклические и так далее), ароматические кольца ариловой группы могут быть связаны в одной точке (например, бифенил) или конденсированы (например, нафтил, фенантренил и тому подобные). «Замещенный арил» относится к ариловой группе, замещенной одним или несколькими заместителями, предпочтительно, 1-3 заместителями, в любой доступной точке присоединения. Примеры заместителей включают, но не ограничиваясь этим, одну или несколько из следующих групп: водород, галоген (например, один галогенный заместитель или несколько галогенных заместителей, образующих в последнем случае такие группы как CF3 или алкиловую группу с Cl3), циано, нитро, оксо (то есть =O), CF3, OCF3, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, гетероцикл, арил, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORd, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra или NRbP(=O)2Re, где в каждом случае Ra независимо является водородом, алкилом, циклоалкилом, алкенилом, циклоалкенилом, алкинилом, гетероциклом или арилом; в каждом случае Rb, Rc и Rd независимо является водородом, алкилом, циклоалкилом, гетероциклом, арилом, или указанные Rb и Rc, вместе с N, с которым они связаны, необязательно образуют гетероцикл; и в каждом случае Re независимо является алкилом, циклоалкилом, алкенилом, циклоалкенилом, алкинилом, гетероциклом или арилом. Иллюстративные заместители сами могут быть необязательно замещены. Примеры заместителей включают также конденсированные циклические группы, особенно конденсированный циклоалкил, конденсированный циклоалкенил, конденсированный гетероцикл или конденсированный арил, где упомянутые выше циклоалкиловые, циклоалкениловые, гетероциклические и ариловые заместители сами могут быть необязательно замещенными.

[0031] Термины «гетероцикл» и «гетероциклический» относятся к полностью насыщенным, или частично или полностью ненасыщенным, включая ароматические (то есть «гетероарил»), циклическим группам (например, 4-7-членным моноциклическим, 7-11-членным бициклическим или 8-16-членным трициклическим кольцевым системам), которые имеют, по меньшей мере, один гетероатом, по меньшей мере, в одном кольце, содержащем атомы углерода. Каждое кольцо гетероциклической группы, содержащее гетероатом, может иметь 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из атомов азота, атомов кислорода и/или атомов серы, где гетероатомы азота и серы могут быть необязательно оксилены, а гетероатомы азота могут быть необязательно кватернизованы. (Термин «гетероарилий» относится к гетероариловой группе, содержащей четвертичный атом азота и, следовательно, положительно заряженной). Гетероциклическая группа может быть присоединена к остальной части молекулы по любому гетероатому или углеродному атому кольца или кольцевой системы. Примеры моноциклических гетероциклических групп включают азетидинил, пирролидинил, пирролил, пиразолил, оксетанил, пиразолинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, изоксазолинил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, тиазолидинил, изотиазолил, изотиазолидинил, фурил, тетрагидрофурил, тиенил, оксадиазолил, пиперидинил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролодинил, 2-оксоазепинил, азепинил, гексагидродиазепинил, 4-пиперидонил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, триазолил, тетразолил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиаморфолинил, тиаморфолинил сульфоксид, тиаморфолинил сульфон, 1,3-диоксолан и тетрагидро-1,1-диоксотиенил, и тому подобные. Примеры бициклических гетероциклических групп включают индолил, изоиндолил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензоксадиазолил, бензотиенил, бензо[d][1,3]диоксолил, 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксинил, хинуклидинил, хинолинил, тетрагидроизохинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензопиранил, индолизинил, бензофурил, бензофуразанил, хромонил, кумаринил, бензопиранил, циннолинил, хиноксалинил, индазолил, пирролопиридил, фуропиридинил (такой как фуро[2,3-с]пиридинил, фуро[3,2-b]пиридинил или фуро[2,3-b]пиридинил), дигидроизоиндолил, дигидрохиназолинил (такой как 3,4-дигидро-4-оксо-хиназолинил), триазинилазепинил, тетрагидрохинолинил и тому подобные. Примеры трициклических гетероциклических групп включают карбазолил, бензидолил, фенантролинил, акридинил, фенантридинил, ксантенил и тому подобные.

[0032] «Замещенный гетероцикл» и «замещенный гетероциклический» (такой как «замещенный гетероарил») относятся к гетероциклу или гетероциклическим группам, замещенным одним или несколькими заместителями, предпочтительно, 1-4 заместителями, в любой доступной точке присоединения. Примеры заместителей включают, но не ограничиваясь этим, одну или несколько из следующих групп: водород, галоген (например, один галогенный заместитель или несколько галогенных заместителей, образующих в последнем случае такие группы как CF3 или алкиловую группу с Cl3), циано, нитро, оксо (то есть =O), CF3, OCF3, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, гетероцикл, арил, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORd, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra или NRbP(=O)2Re, где в каждом случае Ra независимо является водородом, алкилом, циклоалкилом, алкенилом, циклоалкенилом, алкинилом, гетероциклом или арилом; в каждом случае Rb, Rc и Rd независимо является водородом, алкилом, циклоалкилом, гетероциклом, арилом, или указанные Rb и Rc, вместе с N, с которым они связаны, необязательно образуют гетероцикл; и в каждом случае Re независимо является алкилом, циклоалкилом, алкенилом, циклоалкенилом, алкинилом, гетероциклом или арилом. Иллюстративные заместители сами могут быть необязательно замещены. Примеры заместителей включают также спиро-присоединенные или конденсированные циклические заместители в любой доступной точке или точках присоединения, особенно спиро-присоединенный циклоалкил, спиро-присоединенный циклоалкенил, спиро-присоединенный гетероцикл (за исключением гетероарила), конденсированный циклоалкил, конденсированный циклоалкенил, конденсированный гетероцикл или конденсированный арил, где упомянутые выше циклоалкиловые, циклоалкениловые, гетероциклические и ариловые заместители могут быть сами необязательно замещены.

[0033] Термин «алкиламино» относится к группе, имеющей структуру -NHR′, где R′ является водородом, алкилом или замещенным алкилом, циклоалкилом или замещенным циклоалкилом, как описано в настоящем документе. Примеры алкиламино-групп включают, но не ограничиваясь этим, метиламино, этиламино, н-пропиламино, изо-пропиламино, циклопропиламино, н-бутиламино, трет-бутиламино, неопентиламино, н-пентиламино, гексиламино, циклогексиламино и тому подобные.

[0034] Термин «диалкиламино» относится к группе, имеющей структуру -NRR′, где R и R′, каждый независимо, являются алкилом или замещенным алкилом, циклоалкилом или замещенным циклоалкилом, циклоалкенилом или замещенным циклоалкенилом, арилом или замещенным арилом, гетероциклилом или замещенным гетероциклилом, как описано в настоящем документе. В диалкиламино-фрагменте R и R′ могут быть одинаковыми или различными. Примеры диалкиламино-групп включают, но не ограничиваясь этим, диметиламино, метилэтиламино, диэтиламино, метилпропиламино, ди(н-пропил)амино, ди(изо-пропил)амино, ди(циклопропил)амино, ди(н-бутил)амино, ди(трет-бутил)амино, ди(неопентил)амино, ди(н-петил)амино, ди(гексил)амино, ди(циклогексил)амино и тому подобные. В некоторых вариантах R и R′ связаны с образованием циклической структуры. Полученная циклическая структура может быть ароматической или неароматической. Примеры циклических диаминоалкиловых групп включают, но не ограничиваясь этим, азиридинил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пирролил, имидазолил, 1,3,4-трианолил и тетразолил.

[0035] Термины «галоген» или «гало» относятся к хлору, брому, фтору или йоду.

[0036] Если не указано иное, любой гетероатом с незаполненными валентностями считается имеющим атомы водорода, достаточные для заполнения этих валентностей.

[0037] Соединения настоящего изобретения могут образовывать соли, которые также входят в рамки настоящего изобретения. Упоминание соединения настоящего изобретения следует понимать как включающее упоминание его солей, если не указано иное. Термин «соль(-и)», используемый в настоящем документе, обозначает кислотные и/или основные соли, образованные с неорганическими и/или органическими кислотами и основаниями. Кроме того, если соединение настоящего изобретения содержит как основной фрагмент, например, но не ограничиваясь этим, пиридин или имидазол, так и кислотный фрагмент, например, но не ограничиваясь этим, карбоновая кислота, то могут образовываться цвиттер-ионы («внутренние соли»), и они включены в термин «соль(-и)», используемый в настоящем документе. Фармацевтически приемлемые (то есть нетоксичные, физиологически приемлемые) соли являются предпочтительными, хотя применимы также другие соли, например, на этапах выделения или очистки, которые могут использоваться в процессе получения. Соли соединений настоящего изобретения могут образовываться, например, взаимодействием соединения I с определенным количеством кислоты или основания, таким как эквивалентное количество, в среде, такой как среда, в которой соль осаждается или находится в водной среде с последующей лиофилизацией.

[0038] Соединения настоящего изобретения, которые содержат основной фрагмент, такой как, но не ограничиваясь этим, амин или пиридиновое или имидазоловое кольцо, могут образовывать соли с различными органическими и неорганическими кислотами. Примеры кислотно-аддитивных солей включают ацетаты (такие как ацетаты, образованные с уксусной кислотой или тригалоуксусной кислотой, например, трифторуксусной кислотой), адипаты, альгинаты, аскорбаты, аспартаты, бензоаты, бензолсульфонаты, бисульфаты, бораты, бутираты, цитраты, камфораты, камфорсульфонаты, циклопентанпропионаты, диглюконаты, додецилсульфаты, этансульфонаты, фумараты, глюкогептаноаты, глицерофосфаты, гемисульфаты, гептаноаты, гексаноаты, гидрохлориды, гидробромиды, гидройодиды, гидроксиэтансульфонаты (например, 2-гидроксиэтансульфонаты), лактаты, малеаты, метансульфонаты, нафталинсульфонаты (например, 2-нафталинсульфонаты), никотинаты, нитраты, оксалаты, пектинаты, персульфаты, фенилпропионаты (например, 3-фенилпропионаты), фосфаты, пикраты, пивалаты, пропионаты, салицилаты, сукцинаты, сульфаты (такие как сульфаты, образованные с серной кислотой), сульфонаты, тартраты, тиоцианаты, толуолсульфонаты, такие как тозилаты, ундеканоаты и тому подобные.

[0039] Соединения настоящего изобретения, которые содержат кислотный фрагмент, такой как, но не ограничивась этим, карбоновая кислота, могут образовывать соли с различными органическими и неорганическими основаниями. Примеры основных солей включают аммониевые соли, соли щелочных металлов, такие как натриевые, литиевые и калиевые соли, соли щелочноземельных металлов, такие как кальциевые и магниевые соли, соли с органическими основаниями (например, органическими аминами), такими как бензатины, дициклогексиламины, гидрабамины (образованные с N,N-бис(дегидроабиетил)этилендиамином), N-метил-D-глюкамины, N-метил-D-глюкамиды, трет-бутиламины, а также соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин и тому подобные. Основные азотсодержащие группы могут быть кватернизованы такими агентами как низшие алкилгалогениды (например, метил, этил, пропил и бутил хлориды, бромиды и йодиды), диалкилсульфаты (например, диметил, диэтил, дибутил и диамил сульфаты), длинноцепные галогениды (например, децил, лаурил, миристил и стеарил хлориды, бромиды и йодиды), аралкил галогениды (например, бензил и фенетил бромиды), и другими.

[0040] В настоящем документе рассматриваются также пролекарства и сольваты соединений настоящего изобретения. Термин «пролекарство», используемый в настоящем документе, означает соединение, которое при введении субъекту, подвергается химическому превращению в метаболических или химических процессах с образованием соединения настоящего изобретения или его соли и/или сольвата. Сольваты соединений настоящего изобретения включают, например, гидраты.

[0041] Соединения настоящего изобретения и их соли или сольваты могут существовать в их таутомерной форме (например, в виде амида или имино-эфира). В настоящем документе подразумеваются все такие таутомерные формы как часть настоящего изобретения.

[0042] Все стереоизомеры соединений настоящего изобретения (например, те, которые могут существовать за счет асимметричных атомов углерода в различных заместителях), включая энантиомерные формы и диастереомерные формы, входят в рамки настоящего изобретения. Отдельные стереоизомеры соединений настоящего изобретения могут быть, например, в основном, свободными от других изомеров (например, в виде чистого или, в основном, чистого оптического изомера, имеющего определенную активность) или могут быть смешаны, например, в виде рацематов или со всеми другими или отдельными другими стереоизомерами. Хиральные центры настоящего изобретения могут иметь S или R конфигурацию, определенную по рекомендациям международного союза чистой и прикладной химии (IUPAC) 1974 года. Рацемические формы могут быть разделены физическими способами, такими как, например, фракционная кристаллизация, разделение или кристаллизация диастереомерных производных или разделение при помощи хиральной колоночной хроматографии. Отдельные оптические изомеры могут быть получены из рацематов любым соответствующим способом, включая, без ограничений, традиционные способы, такие как, например, образование соли с оптически активной кислотой с последующей кристаллизацией.

[0043] Соединения настоящего изобретения, после их получения, предпочтительно выделяются и очищаются для получения композиции, содержащей определенное весовое количество, которое равно или превышает 90%, например, равно или превышает 95%, равно или превышает 99% чистого («в основном, чистого» соединения I), которое затем используется или составляется в композиции, описанные в настоящем документе. Такие «в основном, чистые» соединения настоящего изобретения также рассматриваются в настоящем документе как часть настоящего изобретения.

[0044] Рассматриваются все конфигурационные изомеры соединений настоящего изобретения, как с примесями, так и в чистой или, в основном, чистой форме. Определение соединений настоящего изобретения охватывает оба цис (Z) и транс (Е) алкеновых изомера, а также цис и транс изомеры циклических углеводородов или гетероциклических колец.

[0045] В настоящем описании могут выбираться группы и их заместители для получения устойчивых фрагментов и соединений.

[0046] Ниже более подробно описаны определения конкретных функциональных групп и химических терминов. Для целей настоящего изобретения, химические элементы идентифицированы в соответствии с периодической таблицей элементов, версией CAS, расположенной на внутренней стороне обложки книги Handbook of Chemistry and Physics, 75ое издание, а функциональные группы, в основном, определены так, как описано в настоящем документе. Кроме того, общие принципы органической химии, а также конкретные функциональные фрагменты и химическая активность описаны в книге “Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, полное содержание которой включено в настоящий документ путем ссылки.

[0047] Некоторые соединения настоящего изобретения могут существовать в определенных геометрических или стереоизомерных формах. Настоящим изобретением охватываются все такие соединения, включая цис- и транс-изомеры, R- и S-энантиомеры, диастереомеры, (D)-изомеры, (L)-изомеры, их рацемические смеси и другие их смеси, входящие в рамки настоящего изобретения. Дополнительные асимметричные атомы углерода могут присутствовать в заместителях, таких как алкиловая группа. Все такие изомеры, а также их смеси, подразумеваются включенными в настоящее изобретение.

[0048] Изомерные смеси, содержащие любое из различных изомерных отношений, могут использоваться в соответствии с настоящим изобретением. Например, если смешано только два изомера, то настоящим изобретением охватываются все смеси, содержащие изомерные отношения 50:50, 60:40, 70:30, 80:20, 90:10, 95:5, 96:4, 97:3, 98:2, 99:1 или 100:0. Специалистам в данной области понятно, что для более сложных изомерных смесей охватываются аналогичные соотношения.

[0049] Настоящее изобретение включает также меченные изотопами соединения, являющиеся идентичными соединения, описанными в настоящем документе, за исключением того, что один или несколько атомов замещены атомами, имеющими атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, обычно встречающегося в природе. Примеры изотопов, которые могут внедряться в соединения настоящего изобретения, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора и хлора, такие как 2H, 3H, 13C, 11C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F и 36Cl, соответственно. Соединения настоящего изобретения или их энантиомеры, диастереомеры, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли или сольваты, которые содержат упомянутые выше изотопы и/или другие изотопы других атомов, входят в рамки настоящего изобретения. Некоторые меченные изотопами соединения настоящего изобретения, например, те, в которые внедрены радиоактивные изотопы, такие как 3H и 14C, используются для анализа распределения лекарства и/или субстрата в тканях. Изотопы трития, то есть, 3H, и углерода-14, то есть, 14C, являются наиболее предпочтительными, благодаря простоте получения и обнаружения. Кроме того, замена на более тяжелые изотопы, такие как дейтерий, то есть 2H, может давать определенное терапевтическое преимущество из-за более высокой метаболической устойчивости, например, увеличенного периода полувыведения in vivo или снижения необходимых дозировок, и поэтому это может быть более выгодно в некоторых условиях. Соединения с изотопными метками обычно могут быть получены по способам, описанным на Схемах и/или в Примерах ниже, с заменой легкодоступными реагентами с изотопной меткой реагентов без изотопной метки.

[0050] Если, например, задан определенный энантиомер соединения настоящего изобретения, то его можно получить асимметричным синтезом или путем преобразования со вспомогательным хиральным агентом, где полученная диастеромерная смесь разделяется, и вспомогательная группа отщепляется с образованием заданных чистых энантиомеров. Альтернативно, если молекула содержит основную функциональную группу, такую как аминогруппа, или кислотную функциональную группу, такую как карбоксил, то диастереомерные соли могут быть образованы с соответствующей оптически активной кислотой или основанием, с последующим разделением образовавшихся диастереомеров фракционной кристаллизацией или хроматографическими способами, известными в данной области, и последующим выделением чистых энантиомеров.

[0051] Следует понимать, что соединения, описанные в настоящем документе, могут быть замещены рядом заместителей или функциональных фрагментов. В общем, термин «замещенный», используемый с термином «необязательно» или без него, а также заместители, содержащиеся в формулах настоящего изобретения, относятся к замене водородных радикалов в данной структуре на радикал определенного заместителя. Если в данной структуре может быть замещено более одного положения более, чем одним заместителем, выбранным из определенной группы, то заместитель может быть одинаковым или различным в каждом положении. При использовании в настоящем документе, термин «замещенный» включает все допустимые заместители органических соединений. В широком аспекте, допустимые заместители включают ациклические и циклические, разветвленные и неразветвленные, карбоциклические и гетероциклические, ароматические и неароматические заместители органических соединений. Для целей настоящего изобретения, гетероатомы, такие как азот, могут иметь водородные заместители и/или любые допустимые заместители органических соединений, описанные в настоящем документе, которые заполняют валентности этих гетероатомов. Более того, настоящее изобретение никоим образом не ограничивается допустимыми заместителями органических соединений. Комбинации заместителей и переменных, предполагаемые настоящим изобретением, предпочтительно являются такими, которые приводят к образованию устойчивых соединений, пригодных для лечения, например, инфекционных заболеваний или пролиферативных расстройств. Термин «устойчивые», при использовании в настоящем документе, предпочтительно, относится к соединениям, которые обладают достаточной устойчивостью для обеспечения возможности производства и которые сохраняют целостность соединения в течение достаточного периода времени, чтобы быть обнаруженными и, предпочтительно, в течение достаточного периода времени, чтобы быть полезными для целей, детализированных в настоящем документе.

Соединения

[0052] Новые циклоспориновые производные настоящего изобретения являются потенциальными ингибиторами вирусов, таких как ВГС, ВГБ и ВИЧ.

[0053] В одном аспекте настоящего изобретения представлено соединение Формулы (I):

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

R8 является н-бутилом, (E)-бут-2-енилом или ;

R2 является этилом, 1-гидроксиэтилом, изопропилом или н-пропилом;

W является O, S или NR1;

R1 является водородом;

(C1-C6)алкилом, необязательно замещенным одной или несколькими группами RD, которые могут быть одинаковыми или различными;

(C2-C6)алкенилом или (C2-C6)алкинилом;

(C3-C7)циклоалкилом, который необязательно замещен (C1-C6)алкилом;

фенилом, необязательно замещенным одной-пятью группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из галогена, -O(C1-C6)алкила, -C(=O)O(C1-C6)алкила, амино, алкиламино и диалкиламино;

или гетероциклическим кольцом, которое может быть насыщенным или ненасыщенным, содержащим пять или шесть атомов в кольце, и от одного до трех гетероатомов, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранных из азота, серы и кислорода;

или R1 и R3, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от трех до семи атомов в кольце, и это кольцо может необязательно содержать другой гетероатом, выбранный из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и может быть необязательно замещено одной-четырьмя группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из группы, состоящей из (C1-C6)алкила, фенила и бензила;

R3 является:

H;

(C1-C6)алкилом, необязательно замещенным одной или несколькими группами R4, которые могут быть одинаковыми или различными;

(C2-C6)алкенилом, необязательно замещенным одной или несколькими группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из галогена, гидрокси, амино, моноалкиламино и диалкиламино;

(C2-C6)алкинилом, необязательно замещенным одной или несколькими группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из галогена, гидрокси, амино, моноалкиламино и диалкиламино;

(C3-C7)циклоалкилом, необязательно замещенным одной или несколькими группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из галогена, гидрокси, амино, моноалкиламино и диалкиламино;

фенилом или CH2-фенилом, необязательно замещенным одной или несколькими группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из галогена, гидрокси, (C1-C6)алкила;

R7 является

R5 является:

H;

(C1-C6)алкилом, необязательно замещенным одной или несколькими группами R6, которые могут быть одинаковыми или различными;

(C2-C6)алкенилом, необязательно замещенным одной или несколькими группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из гидрокси, (C1-C6)алкила, арила (например, фенила), (CH2)pORA, O(CH2)mOH, O(CH2)mO(CH2)mOH, O(CH2)mNRARB, O(CH2)mO(CH2)mNRARB, (CH2)pNRARB, (CH2)pNRC(CH2)mNRARB, (CH2)pNRC(CH2)mNRC(CH2)mNRARB, (CH2)pC(=O)NRARB, (CH2)pC(=O)ORA;

(C2-C6)алкинилом, необязательно замещенным одной или несколькими группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из галогена, гидрокси, амино, моноалкиламино и диалкиламино;

(C3-C7)циклоалкилом, необязательно замещенным одной или несколькими группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из галогена, гидрокси, амино, моноалкиламино и диалкиламино;

фенилом или CH2-фенилом, необязательно замещенным одной или несколькими группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из галогена, гидрокси, (C1-C6)алкила, (CH2)pORA, (CH2)pNRARB, (CH2)pC(=O)NRARB, (CH2)pC(=O)ORA;

в каждом случае R4 независимо является галогеном, гидрокси, арилом (например, фенилом), O(CH2)mORA, O(CH2)mO(CH2)mORA, C(=O)(C1-C6)алкилом, C(=O)ORA, C(=O)NRARB, -NRARB, -NRCCH2(CH2)pNRARB, NRC[CH2(CH2)pNRA]mCH2(CH2)nNRARB, O[CH2(CH2)pO]mCH2(CH2)nORA, OCH2(CH2)pNRARB или O[CH2(CH2)pO]mCH2(CH2)nNRARB;

в каждом случае R6 независимо является галогеном, гидрокси, арилом (например, фенилом), S(C1-C6)алкилом, SRA, ORA, O(CH2)mORA, O(CH2)mO(CH2)mORA, C(=O)ORA, C(=O)NRARB, NRARB, O(CH2)mNRARB, O(CH2)mO(CH2)mNRARB, NRC(CH2)mNRARB или NRC(CH2)mNRC(CH2)mNRARB, где указанный арил или фенил необязательно замещен одной или несколькими группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из галогена, гидрокси, (C1-C6)алкила, (CH2)pORA, (CH2)pNRARB, (CH2)pC(=O)NRARB и (CH2)pC(=O)ORA;

в каждом случае RA и RB независимо является:

водородом;

(C1-C6)алкилом, необязательно замещенным одной или несколькими группами RD, которые могут быть одинаковыми или различными;

(C2-C6)алкенилом или (C2-C6)алкинилом;

(C3-C7)циклоалкилом, который необязательно замещен (C1-C6)алкилом;

фенилом, необязательно замещенным одной-пятью группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из галогена, -O(C1-C6)алкила, -C(=O)O(C1-C6)алкила, амино, алкиламино и диалкиламино;

или гетероциклическим кольцом, которое может быть насыщенным или ненасыщенным, содержащим пять или шесть атомов в кольце, и от одного до трех гетероатомов, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранных из азота, серы и кислорода;

или RA и RB, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от трех до семи атомов в кольце, и это кольцо может необязательно содержать другой гетероатом, выбранный из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и может быть необязательно замещено одной-четырьмя группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из группы, состоящей из алкила, фенила и бензила;

в каждом случае RC независимо является водородом или (C1-C6)алкилом;

p является целым числом из 0, 1, 2, 3, 4 или 5; и

m является целым числом из 1, 2, 3, 4 или 5.

[0054] В некоторых вариантах R8 является н-бутилом. В некоторых других вариантах R8 является (E)-бут-2-енилом. В некоторых других вариантах R8 является . В некоторых вариантах, где R2 является этилом.

[0055] В некоторых вариантах соединение формулы I имеет структуру Формул (II)-(V):

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

представляет одинарную связь или двойную связь;

каждый W независимо является O, S или NR1;

каждый R1 независимо является водородом;

(C1-C6)алкилом, необязательно замещенным одной или несколькими группами RD, которые могут быть одинаковыми или различными;

(C2-C6)алкенилом или (C2-C6)алкинилом;

(C3-C7)циклоалкилом, который необязательно замещен (C1-C6)алкилом;

фенилом, необязательно замещенным одной-пятью группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из галогена, -O(C1-C6)алкила, -C(=O)O(C1-C6)алкила, амино, алкиламино и диалкиламино;

или гетероциклическим кольцом, которое может быть насыщенным или ненасыщенным, содержащим пять или шесть атомов в кольце, и от одного до трех гетероатомов, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранных из азота, серы и кислорода;

или R1 и R3, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от трех до семи атомов в кольце, и это кольцо может необязательно содержать другой гетероатом, выбранный из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и может быть необязательно замещено одной-четырьмя группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из группы, состоящей из (C1-C6)алкила, фенила и бензила;

каждый R3 независимо является:

H;

(C1-C6)алкилом, необязательно замещенным одной или несколькими группами R4, которые могут быть одинаковыми или различными;

(C2-C6)алкенилом, необязательно замещенным одной или несколькими группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из галогена, гидрокси, (C1-C6)алкила, арила (например, фенила), (CH2)pORA, (CH2)mOH, (CH2)mO(CH2)mOH, (CH2)mNRARB, (CH2)mO(CH2)mNRARB, (CH2)pNRARB, (CH2)pNRC(CH2)mNRARB, (CH2)pNRc(CH2)mNRc(CH2)mNRARB, (CH2)pC(=O)NRARB, (CH2)pC(=O)ORA;

(C2-C6)алкинилом, необязательно замещенным одной или несколькими группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из галогена, гидрокси, амино, моноалкиламино и диалкиламино;

(C3-C7)циклоалкилом, необязательно замещенным одной или несколькими группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из галогена, гидрокси, амино, моноалкиламино и диалкиламино;

фенилом или CH2-фенилом, необязательно замещенным одной или несколькими группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из галогена, гидрокси, (C1-C6)алкила;

каждый R5 независимо является:

H;

(C1-C6)алкилом, необязательно замещенным одной или несколькими группами R6, которые могут быть одинаковыми или различными;

(C2-C6)алкенилом, необязательно замещенным одной или несколькими группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из галогена, гидрокси, (C1-C6)алкила, арила (например, фенила), (CH2)pORA, (CH2)mOH, (CH2)mO(CH2)mOH, (CH2)mNRARB, (CH2)mO(CH2)mNRARB, (CH2)pNRARB, (CH2)pNRC(CH2)mNRARB, (CH2)pNRc(CH2)mNRc(CH2)mNRARB, (CH2)pC(=O)NRARB, (CH2)pC(=O)ORA;

(C2-C6)алкинилом, необязательно замещенным одной или несколькими группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из галогена, гидрокси, амино, моноалкиламино и диалкиламино;

(C3-C7)циклоалкилом, необязательно замещенным одной или несколькими группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из галогена, гидрокси, амино, моноалкиламино и диалкиламино;

фенилом или CH2-фенилом, необязательно замещенным одной или несколькими группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из галогена, гидрокси, (C1-C6)алкила, (CH2)pORA, (CH2)pNRARB, (CH2)pC(=O)NRARB, (CH2)pC(=O)ORA;

в каждом случае R4 независимо является галогеном, гидрокси, арилом (например, фенилом), O(CH2)mORA, O(CH2)mO(CH2)mORA, C(=O)(C1-C6)алкилом, C(=O)ORA, C(=O)NRARB, -NRARB, -NRCCH2(CH2)pNRARB, NRC[CH2(CH2)pNRA]mCH2(CH2)nNRARB, O[CH2(CH2)pO]mCH2(CH2)nORA, OCH2(CH2)pNRARB или O[CH2(CH2)pO]mCH2(CH2)nNRARB;

в каждом случае R6 независимо является галогеном, гидрокси, арилом (например, фенилом), S(C1-C6)алкилом, SRA, ORA, O(CH2)mORA, O(CH2)mO(CH2)mORA, C(=O)ORA, C(=O)NRARB, NRARB, O(CH2)mNRARB, O(CH2)mO(CH2)mNRARB, NRC(CH2)mNRARB или NRC(CH2)mNRC(CH2)mNRARB, где указанный арил или фенил необязательно замещен одной или несколькими группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из галогена, гидрокси, (C1-C6)алкила, (CH2)pORA, (CH2)pNRARB, (CH2)pC(=O)NRARB и (CH2)pC(=O)ORA;

в каждом случае RA и RB независимо является:

водородом;

(C1-C6)алкилом, необязательно замещенным одной или несколькими группами RD, которые могут быть одинаковыми или различными;

(C2-C6)алкенилом или (C2-C6)алкинилом;

(C3-C7)циклоалкилом, который необязательно замещен (C1-C6)алкилом;

фенилом, необязательно замещенным одной-пятью группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из галогена, -O(C1-C6)алкила, -C(=O)O(C1-C6)алкила, амино, алкиламино и диалкиламино;

или гетероциклическим кольцом, которое может быть насыщенным или ненасыщенным, содержащим пять или шесть атомов в кольце, и от одного до трех гетероатомов, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранных из азота, серы и кислорода;

или RA и RB, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от трех до семи атомов в кольце, и это кольцо может необязательно содержать другой гетероатом, выбранный из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и может быть необязательно замещено одной-четырьмя группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из группы, состоящей из алкила, фенила и бензила;

или RA и RB, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют -N=CH-NRFRF′, -N=CMe-NRFRF′ или -NRFC(=NH)NRFRF′;

в каждом случае RC независимо является водородом или (C1-C6)алкилом;

в каждом случае RD независимо является галогеном, гидрокси, O(C1-C4)алкилом, C(=O)(C1-C4)алкилом, C(=O)O(C1-C4)алкилом;

в каждом случае RF и RF′ независимо является водородом, (C1-C6)алкилом, фенилом, бензилом, или RF и RF′, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от трех до семи атомов в кольце, и это кольцо может необязательно содержать другой гетероатом, выбранный из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и может быть необязательно замещено одной-четырьмя группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из группы, состоящей из алкила, фенила и бензила;

p является целым числом из 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

m является целым числом из 1, 2, 3, 4, 5 или 6; и

n является целым числом из 1, 2, 3, 4, 5 или 6.

[0056] В некоторых вариантах W является O. В некоторых других вариантах W является S. В других вариантах W является NH. В других вариантах W является NR1. В других вариантах W является N-(C1-C4)алкилом.

[0057] В некоторых вариантах m равен 1. В некоторых других вариантах m равен 2. В других вариантах m равен 3. В других вариантах m равен 4 или 5.

[0058] В некоторых вариантах р равен 0. В некоторых других вариантах р равен 1. В других вариантах m равен 2. В других вариантах m равен 3, 4 или 5.

[0059] В некоторых вариантах R3 является H, метилом, этилом, н-пропилом, изо-пропилом, н-бутилом, изо-бутилом, трет-бутилом, CH2CMe3, фенилом, CH2-фенилом,

[0060] В некоторых вариантах R3 является -(CH2)nNRARB, где n является целым числом из 2, 3, 4, 5 или 6; и где в каждом случае RA и RB независимо является водородом; (C1-C4)алкилом, необязательно замещенным одной или несколькими группами RD, которые могут быть одинаковыми или различными, где в каждом случае RD независимо является галогеном, гидрокси, O(C1-C4)алкилом, C(=O)(C1-C4)алкилом, C(=O)O(C1-C4)алкилом; или RA и RB, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащие от трех до семи атомов в кольце, и это кольцо может необязательно содержать другой гетероатом, выбранный из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и может быть необязательно замещено одной-четырьмя группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из (C1-C4)алкила, фенила и бензила.

[0061] В некоторых вариантах R3 является -(CH2)nNRARB, где n является целым числом из 2, 3, 4, 5 или 6; и где RA и RB, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от трех до семи атомов в кольце, и это кольцо может необязательно содержать другой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, и может быть необязательно замещено одной-четырьмя группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из (C1-C4)алкила, фенила и бензила.

[0062] В некоторых вариантах n равен 2. В некоторых других вариантах n равен 3. В других вариантах n равен 4, 5 или 6.

[0063] В некоторых вариантах R3 является 2-аминоэтилом, 2-аминопропилом, 3-аминопропилом, 2-моноалкиламиноэтилом, 2-моноалкиламинопропилом, 3-моноалкиламинопропилом, 2-диалкиламиноэтилом, 2-диалкиламинопропилом или 3-диалкиламинопропилом, где указанный алкил является (C1-C4)алкилом.

[0064] В некоторых вариантах R3 является 2-аминоэтилом, 2-аминопропилом, 3-аминопропилом, 2-моноалкиламиноэтилом, 2-моноалкиламинопропилом, 3-моноалкиламинопропилом, 2-диалкиламиноэтилом, 2-диалкиламинопропилом или 3-диалкиламинопропилом, где указанный алкил является (C1-C4)алкилом, где R3 является диметиламиноэтилом, диэтиламиноэтилом, метилэтиламиноэтилом, метил-изо-бутиламиноэтилом, этил-изо-бутиламиноэтилом, метил-трет-бутиламиноэтилом или этил-трет-бутиламиноэтилом.

[0065] В некоторых вариантах R3 является

где n является целым числом из 2, 3, 4, 5 или 6, и m является целым числом из 2, 3 или 4. В некоторых вариантах n равен 2. В некоторых других вариантах n равен 3. В других вариантах n равен 4, или 5, или 6. В некоторых вариантах m равен 2. В некоторых других вариантах m равен 3. В некоторых других вариантах m равен 4.

[0066] В некоторых вариантах W является NR1, а R1 и R3, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, выбранный из

где RC является H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph, CH2CH2OH или CH2CH2O(C1-C4)алкилом.

[0067] В некоторых вариантах R5 является H, (C1-C6)алкилом, (C2-C6)алкенилом, фенилом, бензилом, CH2-S-(C1-C6)алкилом, CH2-O-(C1-C6)алкилом, (C2-C6)ORA, (C1-C6)-моноалкиламином, (C1-C6)-диалкиламином или (C1-C6)-циклическим амином, где указанный фенил или бензил необязательно замещен одним-тремя заместителями, выбранными из (C1-C4)алкила, (C1-C4)алкокси и галогена; и RA является H, (C1-C6)алкилом, фенилом, CH2-фенилом, (C1-C6)алкилОН, (CH2)pO(CH2)mOH, (CH2)pO(CH2)mO(CH2)mOH, (C1-C6)алкилО(C1-C4)алкилом, (CH2)pO(CH2)mO(C1-C4)алкилом или (CH2)pO(CH2)mO(CH2)mO(C1-C4)алкилом; p является целым числом из 0, 1, 2, 3, 4 или 5; и m является целым числом из 1, 2, 3, 4 или 5.

[0068] В некоторых вариантах R5 является Н. В некоторых других вариантах R5 является метилом. В других вариантах R5 является CH2-S-(C1-C6)алкилом, например, CH2-S-CH3. В других вариантах R5 является CH2-O-(C1-C6)алкилом, например, CH2-O-CH2-CH3. В других вариантах R5 является (C2-C6)алкенилом, например, CH2-CH=CH2. В других вариантах R5 является бензилом. В других вариантах R5 является (C2-C6)OH. В других вариантах R5 является (C1-C6)-моноалкиламином, например, CH2-NH-Me. В других вариантах R5 является (C1-C6)-диалкиламином, например, CH2-CH2-N(Et)2. В других вариантах R5 является (C1-C6)-циклическим амином, например, CH2-CH2-морфолином.

[0069] В некоторых вариантах, в каждом случае RA и RB независимо является H, (C1-C6)алкилом, фенилом, CH2-фенилом, (C1-C6)алкилОН, (CH2)pO(CH2)mOH или (CH2)pO(CH2)mO(CH2)mOH, (C1-C6)алкилО(C1-C4)алкилом, (CH2)pO(CH2)mO(C1-C4)алкилом или (CH2)pO(CH2)mO(CH2)mO(C1-C4)алкилом. В некоторых других вариантах RA и RB, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, выбранный из

где RC является H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph, CH2CH2OH или CH2CH2O(C1-C4)алкилом.

[0070] В некоторых вариантах, где представляет одинарную связь. В некоторых других вариантах, где представляет двойную связь.

[0071] В другом аспекте настоящего изобретения представлено соединение Формул (IIa)-(Va):

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

представляет одинарную связь или двойную связь;

каждый W независимо является O, S или NR1;

каждый R1 независимо является водородом;

(C1-C6)алкилом, необязательно замещенным одной или несколькими группами RD, которые могут быть одинаковыми или различными;

(C2-C6)алкенилом или (C2-C6)алкинилом;

(C3-C7)циклоалкилом, который необязательно замещен (C1-C6)алкилом;

фенилом, необязательно замещенным одной-пятью группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из галогена, -O(C1-C6)алкила, -C(=O)O(C1-C6)алкила, амино, алкиламино и диалкиламино;

или гетероциклическим кольцом, которое может быть насыщенным или ненасыщенным, содержащим пять или шесть атомов в кольце, и от одного до трех гетероатомов, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранных из азота, серы и кислорода;

каждый R5 независимо является:

H;

(C1-C6)алкилом, необязательно замещенным одной или несколькими группами R6, которые могут быть одинаковыми или различными;

(C2-C6)алкенилом, необязательно замещенным одной или несколькими группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из галогена, гидрокси, (C1-C6)алкила, арила (например, фенила), (CH2)pORA, O(CH2)mOH, O(CH2)mO(CH2)mOH, O(CH2)mNRARB, O(CH2)mO(CH2)mNRARB, (CH2)pNRARB, (CH2)pNRC(CH2)mNRARB, (CH2)pNRC(CH2)mNRc(CH2)mNRARB, (CH2)pC(=O)NRARB, (CH2)pC(=O)ORA;

(C2-C6)алкинилом, необязательно замещенным одной или несколькими группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из галогена, гидрокси, амино, моноалкиламино и диалкиламино;

(C3-C7)циклоалкилом, необязательно замещенным одной или несколькими группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из галогена, гидрокси, амино, моноалкиламино и диалкиламино;

фенилом или CH2-фенилом, необязательно замещенным одной или несколькими группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из галогена, гидрокси, (C1-C6)алкила, (CH2)pORA, (CH2)pNRARB, (CH2)pC(=O)NRARB, (CH2)pC(=O)ORA;

в каждом случае R6 независимо является галогеном, гидрокси, арилом (например, фенилом), S(C1-C6)алкилом, SRA, ORA, O(CH2)mORA, O(CH2)mO(CH2)mORA, C(=O)ORA, C(=O)NRARB, NRARB, O(CH2)mNRARB, O(CH2)mO(CH2)mNRARB, NRC(CH2)mNRARB или NRC(CH2)mNRC(CH2)mNRARB, где указанный арил или фенил необязательно замещен одной или несколькими группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из галогена, гидрокси, (C1-C6)алкила, (CH2)pORA, (CH2)pNRARB, (CH2)pC(=O)NRARB и (CH2)pC(=O)ORA;

в каждом случае RA и RB независимо является:

водородом;

(C1-C6)алкилом, необязательно замещенным одной или несколькими группами RD, которые могут быть одинаковыми или различными;

(C2-C6)алкенилом или (C2-C6)алкинилом;

(C3-C7)циклоалкилом, который необязательно замещен (C1-C6)алкилом;

фенилом, необязательно замещенным одной-пятью группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из галогена, -O(C1-C6)алкила, -C(=O)O(C1-C6)алкила, амино, алкиламино и диалкиламино;

или гетероциклическим кольцом, которое может быть насыщенным или ненасыщенным, содержащим пять или шесть атомов в кольце, и от одного до трех гетероатомов, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранных из азота, серы и кислорода;

или RA и RB, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от трех до семи атомов в кольце, и это кольцо может необязательно содержать другой гетероатом, выбранный из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и может быть необязательно замещено одной-четырьмя группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из группы, состоящей из алкила, фенила и бензила;

в каждом случае RC независимо является водородом или (C1-C6)алкилом;

в каждом случае RD независимо является галогеном, гидрокси, O(C1-C4)алкилом, C(=O)(C1-C4)алкилом, C(=O)O(C1-C4)алкилом;

каждый p независимо является целым числом из 0, 1, 2, 3, 4 или 5; и

каждый m, n и q независимо является целым числом из 1, 2, 3, 4 или 5.

[0072] В другом аспекте настоящего изобретения представлено соединение Формул (IIb)-(Vb):

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

представляет одинарную связь или двойную связь;

каждый R1 независимо является водородом;

(C1-C6)алкилом, необязательно замещенным одной или несколькими группами RD, которые могут быть одинаковыми или различными;

(C2-C6)алкенилом или (C2-C6)алкинилом;

(C3-C7)циклоалкилом, который необязательно замещен (C1-C6)алкилом;

фенилом, необязательно замещенным одной-пятью группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из галогена, -O(C1-C6)алкила, -C(=O)O(C1-C6)алкила, амино, алкиламино и диалкиламино;

или гетероциклическим кольцом, которое может быть насыщенным или ненасыщенным, содержащим пять или шесть атомов в кольце, и от одного до трех гетероатомов, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранных из азота, серы и кислорода;

или R1 и R3, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от трех до семи атомов в кольце, и это кольцо может необязательно содержать другой гетероатом, выбранный из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и может быть необязательно замещено одной-четырьмя группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из группы, состоящей из (C1-C6)алкила, фенила и бензила;

каждый R3 независимо является:

H;

(C1-C6)алкилом, необязательно замещенным одной или несколькими группами R4, которые могут быть одинаковыми или различными;

(C2-C6)алкенилом, необязательно замещенным одной или несколькими группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из галогена, гидрокси, (C1-C6)алкила, арила (например, фенила), (CH2)pORA, (CH2)mOH, (CH2)mO(CH2)mOH, (CH2)mNRARB, (CH2)mO(CH2)mNRARB, (CH2)pNRARB, (CH2)pNRC(CH2)mNRARB, (CH2)pNRc(CH2)mNRc(CH2)mNRARB, (CH2)pC(=O)NRARB, (CH2)pC(=O)ORA;

(C2-C6)алкинилом, необязательно замещенным одной или несколькими группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из галогена, гидрокси, амино, моноалкиламино и диалкиламино;

(C3-C7)циклоалкилом, необязательно замещенным одной или несколькими группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из галогена, гидрокси, амино, моноалкиламино и диалкиламино;

фенилом или CH2-фенилом, необязательно замещенным одной или несколькими группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из галогена, гидрокси, (C1-C6)алкила;

каждый R5 независимо является:

H;

(C1-C6)алкилом, необязательно замещенным одной или несколькими группами R6, которые могут быть одинаковыми или различными;

(C2-C6)алкенилом, необязательно замещенным одной или несколькими группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из галогена, гидрокси, (C1-C6)алкила, арила (например, фенила), (CH2)pORA, O(CH2)mOH, O(CH2)mO(CH2)mOH, O(CH2)mNRARB, O(CH2)mO(CH2)mNRARB, (CH2)pNRARB, (CH2)pNRC(CH2)mNRARB, (CH2)pNRC(CH2)mNRc(CH2)mNRARB, (CH2)pC(=O)NRARB, (CH2)pC(=O)ORA;

(C2-C6)алкинилом, необязательно замещенным одной или несколькими группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из галогена, гидрокси, амино, моноалкиламино и диалкиламино;

(C3-C7)циклоалкилом, необязательно замещенным одной или несколькими группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из галогена, гидрокси, амино, моноалкиламино и диалкиламино;

фенилом или CH2-фенилом, необязательно замещенным одной или несколькими группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из галогена, гидрокси, (C1-C6)алкила, (CH2)pORA, (CH2)pNRARB, (CH2)pC(=O)NRARB, (CH2)pC(=O)ORA;

в каждом случае R4 независимо является галогеном, гидрокси, арилом (например, фенилом), O(CH2)mORA, O(CH2)mO(CH2)mORA, C(=O)(C1-C6)алкилом, C(=O)ORA, C(=O)NRARB, -NRARB, -NRCCH2(CH2)pNRARB, NRC[CH2(CH2)pNRA]mCH2(CH2)nNRARB, O[CH2(CH2)pO]mCH2(CH2)nORA, OCH2(CH2)pNRARB или O[CH2(CH2)pO]mCH2(CH2)nNRARB;

в каждом случае R6 независимо является галогеном, гидрокси, арилом (например, фенилом), S(C1-C6)алкилом, SRA, ORA, O(CH2)mORA, O(CH2)mO(CH2)mORA, C(=O)ORA, C(=O)NRARB, NRARB, O(CH2)mNRARB, O(CH2)mO(CH2)mNRARB, NRC(CH2)mNRARB или NRC(CH2)mNRC(CH2)mNRARB, где указанный арил или фенил необязательно замещен одной или несколькими группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из галогена, гидрокси, (C1-C6)алкила, (CH2)pORA, (CH2)pNRARB, (CH2)pC(=O)NRARB и (CH2)pC(=O)ORA;

в каждом случае RA и RB независимо является:

водородом;

(C1-C6)алкилом, необязательно замещенным одной или несколькими группами RD, которые могут быть одинаковыми или различными;

(C2-C6)алкенилом или (C2-C6)алкинилом;

(C3-C7)циклоалкилом, который необязательно замещен (C1-C6)алкилом;

фенилом, необязательно замещенным одной-пятью группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из галогена, -O(C1-C6)алкила, -C(=O)O(C1-C6)алкила, амино, алкиламино и диалкиламино;

или гетероциклическим кольцом, которое может быть насыщенным или ненасыщенным, содержащим пять или шесть атомов в кольце, и от одного до трех гетероатомов, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранных из азота, серы и кислорода;

или RA и RB, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от трех до семи атомов в кольце, и это кольцо может необязательно содержать другой гетероатом, выбранный из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и может быть необязательно замещено одной-четырьмя группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из группы, состоящей из алкила, фенила и бензила;

в каждом случае RC независимо является водородом или (C1-C6)алкилом;

в каждом случае RD независимо является галогеном, гидрокси, O(C1-C4)алкилом, C(=O)(C1-C4)алкилом, C(=O)O(C1-C4)алкилом;

каждый p независимо является целым числом из 0, 1, 2, 3, 4 или 5; и

каждый m, n и q независимо является целым числом из 1, 2, 3, 4 или 5.

[0073] В некоторых вариантах соединение Формулы I имеет структуру Формул (II)-(V):

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

представляет одинарную связь или двойную связь;

каждый W независимо является O, S или NR1;

каждый R1 независимо является водородом;

(C1-C6)алкилом, необязательно замещенным одной или несколькими группами RD, которые могут быть одинаковыми или различными;

(C2-C6)алкенилом или (C2-C6)алкинилом;

(C3-C7)циклоалкилом, который необязательно замещен (C1-C6)алкилом;

фенилом, необязательно замещенным одной-пятью группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из галогена, -O(C1-C6)алкила, -C(=O)O(C1-C6)алкила, амино, алкиламино и диалкиламино;

или гетероциклическим кольцом, которое может быть насыщенным или ненасыщенным, содержащим пять или шесть атомов в кольце, и от одного до трех гетероатомов, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранных из азота, серы и кислорода;

каждый R3 независимо является

каждый R5 независимо является:

H;

(C1-C6)алкилом, необязательно замещенным одной или несколькими группами R6, которые могут быть одинаковыми или различными;

(C2-C6)алкенилом, необязательно замещенным одной или несколькими группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из галогена, гидрокси, (C1-C6)алкила, арила (например, фенила), (CH2)pORA, O(CH2)mOH, O(CH2)mO(CH2)mOH, O(CH2)mNRARB, O(CH2)mO(CH2)mNRARB, (CH2)pNRARB, (CH2)pNRC(CH2)mNRARB, (CH2)pNRC(CH2)mNRc(CH2)mNRARB, (CH2)pC(=O)NRARB, (CH2)pC(=O)ORA;

(C2-C6)алкинилом, необязательно замещенным одной или несколькими группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из галогена, гидрокси, амино, моноалкиламино и диалкиламино;

(C3-C7)циклоалкилом, необязательно замещенным одной или несколькими группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из галогена, гидрокси, амино, моноалкиламино и диалкиламино;

фенилом или CH2-фенилом, необязательно замещенным одной или несколькими группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из галогена, гидрокси, (C1-C6)алкила, (CH2)pORA, (CH2)pNRARB, (CH2)pC(=O)NRARB, (CH2)pC(=O)ORA;

в каждом случае R6 независимо является галогеном, гидрокси, арилом (например, фенилом), S(C1-C6)алкилом, SRA, ORA, O(CH2)mORA, O(CH2)mO(CH2)mORA, C(=O)ORA, C(=O)NRARB, NRARB, O(CH2)mNRARB, O(CH2)mO(CH2)mNRARB, NRC(CH2)mNRARB или NRC(CH2)mNRC(CH2)mNRARB, где указанный арил или фенил необязательно замещен одной или несколькими группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из галогена, гидрокси, (C1-C6)алкила, (CH2)pORA, (CH2)pNRARB, (CH2)pC(=O)NRARB и (CH2)pC(=O)ORA;

в каждом случае RA и RB независимо является:

водородом;

(C1-C6)алкилом, необязательно замещенным одной или несколькими группами RD, которые могут быть одинаковыми или различными;

(C2-C6)алкенилом или (C2-C6)алкинилом;

(C3-C7)циклоалкилом, который необязательно замещен (C1-C6)алкилом;

фенилом, необязательно замещенным одной-пятью группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из галогена, -O(C1-C6)алкила, -C(=O)O(C1-C6)алкила, амино, алкиламино и диалкиламино;

или гетероциклическим кольцом, которое может быть насыщенным или ненасыщенным, содержащим пять или шесть атомов в кольце, и от одного до трех гетероатомов, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранных из азота, серы и кислорода;

или RA и RB, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от трех до семи атомов в кольце, и это кольцо может необязательно содержать другой гетероатом, выбранный из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и может быть необязательно замещено одной-четырьмя группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из группы, состоящей из алкила, фенила и бензила;

в каждом случае RC независимо является водородом или (C1-C6)алкилом;

в каждом случае RD независимо является галогеном, гидрокси, O(C1-C4)алкилом, C(=O)(C1-C4)алкилом, C(=O)O(C1-C4)алкилом;

каждый p независимо является целым числом из 0, 1, 2, 3, 4 или 5; и

каждый m, n и q независимо является целым числом из 1, 2, 3, 4 или 5.

[0074] В некоторых вариантах q равен 1. В некоторых других вариантах q равен 2.

[0075] В некоторых вариантах W является S. В некоторых других вариантах W является O. В других вариантах W является NH. В других вариантах W является N-(C1-C4)алкилом.

[0076] В некоторых вариантах R1 является водородом. В некоторых других вариантах R1 является (C1-C6)алкилом. В некоторых вариантах R3 является (C1-C6)алкилом. В некоторых других вариантах R3 является NRCCH2(CH2)pNRARB.

[0077] В некоторых вариантах R1 и R3, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, выбранный из

где RC является H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph, CH2CH2OH или CH2CH2O(C1-C4)алкилом.

[0078] В некоторых вариантах R5 является H, (C1-C6)алкилом, (C2-C6)алкенилом, фенилом, бензилом, CH2-S-(C1-C6)алкилом, CH2-O-(C1-C6)алкилом, (C2-C6)ORA, (C1-C6)-моноалкиламином, (C1-C6)-диалкиламином или (C1-C6)-циклическим амином, где указанный фенил или бензил необязательно замещен одним-тремя заместителями, выбранными из (C1-C4)алкила, (C1-C4)алкокси и галогена; и RA является H, (C1-C6)алкилом, фенилом, CH2-фенилом, (C1-C6)алкилОН, (CH2)pO(CH2)mOH, (CH2)pO(CH2)mO(CH2)mOH, (C1-C6)алкилО(C1-C4)алкилом, (CH2)pO(CH2)mO(C1-C4)алкилом или (CH2)pO(CH2)mO(CH2)mO(C1-C4)алкилом; p является целым числом из 0, 1, 2, 3, 4 или 5; и m является целым числом из 1, 2, 3, 4 или 5.

[0079] В некоторых других вариантах R5 является H, (C1-C4)алкилом, (C2-C4)алкенилом, фенилом, бензилом, CH2-S-(C1-C4)алкилом, CH2-O-(C1-C4)алкилом, (CH2)2OH или (CH2)2O(C1-C4)алкилом. В некоторых вариантах R5 является Н. В некоторых других вариантах R5 является метилом.

[0080] В некоторых вариантах, в каждом случае RA и RB независимо является H, (C1-C6)алкилом, фенилом, CH2-фенилом, (C1-C6)алкилОН, (CH2)pO(CH2)mOH или (CH2)pO(CH2)mO(CH2)mOH, (C1-C6)алкилО(C1-C4)алкилом, (CH2)pO(CH2)mO(C1-C4)алкилом или (CH2)pO(CH2)mO(CH2)mO(C1-C4)алкилом. В некоторых других вариантах, в каждом случае RA и RB независимо является H или (C1-C6)алкилом. В других вариантах RA и RB, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, выбранный из

где RC является H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph или CH2CH2OH и CH2CH2ORd.

[0081] В одном аспекте настоящего изобретения представлено соединение, выбранное из следующих:

или его фармацевтически приемлемая соль.

[0082] В следующем аспекте настоящего изобретения представлено соединение, описанное в Примерах.

[0083] В некоторых вариантах соединение выбрано из:

[(S)-(2-(N,N-диэтиламино)этилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина,

[(S)-(2-(N-Этил-N-изопропиламино)этилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина,

[(S)-(2-(N-Изобутиламино)этилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина,

[(S)-(2-(N-Этил-N-Изобутиламино)этилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина,

[(S)-(2-(N-Изобутил-N-метиламино)этилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина,

[(S)-(2-(N-Неопентиламино)этилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина,

[(S)-(2-(N-Метил-N-Неопентиламино)этилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина,

[(S)-(2-(N-Этил-N-неопентиламино)этилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина,

[(S)-(2-(N-Пиперидинил)этилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина,

[(S)-(2-(N-Морфолино)этилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина,

[(S)-(2-(N-Тиоморфолино)этилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина,

[(S)-(2-(4-Метил-N-пиперазинил)этилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина,

[(S)-(3-(N,N-диэтиламино)пропилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина,

[(S)-(3-(N-Этил-N-изопропиламино)пропилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина,

[(S)-(3-(N-Неопентиламино)пропилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина,

[(S)-(3-(N-Пирролидинил)пропилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина,

[(S)-(3-(N-Пиперидинил)пропилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина,

[(S)-(3-(N-Морфолино)пропилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина,

[(S)-(3-(N-Тиоморфолино)пропилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина,

[(S)-(3-(4-Метил-N-пиперазинил)пропилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина,

[(S)-(4-(N,N-диэтиламино)бутилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина,

[(S)-(4-(N-Этил-N-изопропиламино)бутилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина,

[(S)-(4-(N-Изобутиламино)бутилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина,

[(S)-(4-(N-Изобутил-N-метиламино)бутилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина,

[(S)-(4-(N-Этил-N-изобутиламино)бутилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина,

[(S)-(4-(N-Неопентиламино)бутилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина,

[(S)-(4-(N-Метил-N-неопентиламино)бутилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина,

[(S)-(4-(N-Пиперидинил)бутилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина,

[(S)-(4-(N-Морфолино)бутилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина,

[(S)-(4-(N-Тиоморфолино)бутилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина,

[(S)-(4-(4-Метил-N-пиперазинил)бутилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина,

[(R)-(3-(N-Морфолино)пропокси)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина,

[(S)-(2-(N,N-диэтиламино)этилтио)метил-Sar]-3-[(γ-метокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина,

[(S)-(2-(N-Пирролидинил)этилтио)метил-Sar]-3-[(γ-метокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина,

[(S)-(3-(N,N-диметиламино)пропилтио)метил-Sar]-3-[(γ-метокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина,

[(S)-(3-(N,N-диэтиламино)пропилтио)метил-Sar]-3-[(γ-метокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина,

[(S)-(3-(N-Пиперидинил)пропилтио)метил-Sar]-3-[(γ-метокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина,

[(S)-(4-(N-Пиперидинил)бутилтио)метил-Sar]-3-[(γ-метокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина,

[(R)-(2-(N,N-диэтиламино)этокси)метил-Sar]-3-[(γ-метокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина и

[(R)-(3-(N,N-диэтиламино)пропокси)метил-Sar]-3-[(γ-метокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина.

[0084] В другом аспекте настоящего изобретения представлена фармацевтическая композиция, содержащая, по меньшей мере, одно соединение, описанное в настоящем документе, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

[0085] В следующем аспекте настоящего изобретения представлен способ лечения или предупреждения вирусной инфекции у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий введение этому млекопитающему терапевтически эффективного количества, по меньшей мере, одного соединения, описанного в настоящем документе. В некоторых вариантах вирусной инфекцией является ВИЧ-инфекция. В некоторых других вариантах вирусной инфекцией является ВГВ-инфекция (инфекция гепатита В). В других вариантах вирусной инфекцией является ВГС-инфекция (инфекция гепатита С). В других вариантах вирусной инфекцией является вирусная инфекция гриппа А, коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома или вирус коровьей оспы.

[0086] В другом аспекте настоящего изобретения представлен способ лечения или предупреждения вирусной инфекции гепатита С у млекопитающегося, нуждающегося в этом, включающий введение этому млекопитающему терапевтически эффективного количества, по меньшей мере, одного соединения, описанного в настоящем документе.

Способы получения

[0087] В некоторых вариантах соединение формул (I) и (II) может быть получено обработкой циклоспорина А или его аналога основанием (например, LDA) с образованием саркозин-енолята в 3-положении, а затем вводится газообразный CO2 для получения карбоновой кислоты-3-циклоспорина. После образования его соответствующего метилового эфира и восстановления метильной сложноэфирной боковой цепи до спирта, его мезилат или хлорид может быть получен обработкой MsCl в растворе дихлорметана. Как мезилат, так и хлорид могут быть превращены в метилен у саркозина путем обработки основанием (например, NaH). Если для реакции 1,4-присоединения у метиленовой группы используется серный нуклеофил, то у саркозина в положении 3 может быть образована метиленовая серная простая эфирная цепь с R-конформацией, в качестве новых противовирусных циклоспориновых производных. Например:

Схема 1

[0088] В некоторых вариантах полученный выше метилен-3-циклоспорин может быть преобразован в его метиленовую аминную боковую цепь с образованием новых противовирусных циклоспориновых производных. Например:

Схема 2

[0089] Таким образом, следующие производные могут быть получены в соответствии со способами, описанными в настоящем документе.

Схема 3

[0090] В некоторых вариантах полученный выше спирт может быть преобразован в его метиленовую кислородную простую эфирную боковую цепь с образованием новых противовирусных циклоспориновых производных. Например:

Схема 4

[0091] На Схемах 1-4, представленных выше, символы имеют такое же значение, как определено в формуле изобретения и в настоящем описании, если не указано иное.

[0092] В некоторых других вариантах соединение формулы (IIa) или (IIIa) может быть получено в соответствии со способами, описанными в настоящем документе.

Фармацевтические композиции

[0093] В настоящем изобретении представлена также фармацевтическая композиция, содержащая, по меньшей мере, одно из соединений, описанных в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, и фармацевтически приемлемый носитель.

[0094] Выражение «фармацевтически приемлемый носитель», используемое в настоящем документе, означает фармацевтически приемлемый материал, композицию или среду, такую как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, формообразующее средство, растворитель или инкапсулирующий материал, участвующий в переносе или доставке рассматриваемого фармацевтического средства от одного органа или части тела к другому органу или части тела. Каждый носитель должен быть «приемлемым» в том смысле, что он должен быть совместим с другими компонентами композиции и не должен быть вредным для пациента. Некоторые примеры материалов, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей, включают: сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлозу и ее производные, такие как натрия карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; порошкообразный трагакант; солод; желатин; тальк; формообразующие средства, такие как масло какао и воски для суппозиториев; масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; гликоли, такие как бутиленгликоль; многоатомные спирты, такие как глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; буферные агенты, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновую кислоту; апирогенную воду; изотонический солевой раствор; раствор Рингера; этиловый спирт; фосфатные буферные растворы; и другие нетоксичные совместимые субстанции, используемые в фармацевтических композициях.

[0095] Как указано выше, некоторые варианты фармацевтических средств настоящего изобретения могут быть представлены в форме фармацевтически приемлемых солей. Термин «фармацевтически приемлемая соль», в этом отношении, относится к относительно нетоксичным аддитивным солям неорганических или органических кислот соединений настоящего изобретения. Эти соли могут быть получены in situ при окончательном выделении и очистке соединений настоящего изобретения, или по отдельной реакции очищенного соединения настоящего изобретения в его форме свободного основания с соответствующей органической или неорганической кислотой и выделением образовавшейся соли. Иллюстративные соли соли включают гидробромидные, гидрохлоридные, сульфатные, бисульфатные, фосфатные, нитратные, ацетатные, валератные, олеатные, пальмитатные, стеаратные, лауратные, бензоатные, лактатные, фосфатные, тозилатные, цитратные, малеатные, фумаратные, сукцинатные, тартратные, нафтилатные, мезилатные, глюкогептонатные, лактобионатные и лаурилсульфонатные соли, и тому подобные. (Смотри, например, Berge et al., (1977) “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci. 66:1-19).

[0096] Фармацевтически приемлемые соли рассматриваемых соединений включают обычные нетоксичные соли или четвертичные аммониевые соли этих соединений, например, полученные из нетоксичных органических или неорганических кислот. Например, такие обычные нетоксичные соли включают соли, полученные из неорганических кислот, таких как хлороводородная, бромоводородная, серная, сульфаминовая, фосфорная, азотная и тому подобных; и соли, полученные из органических кислот, таких как уксусная, бутановая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, пальмитиновая, малеиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, сульфаниловая, 2-ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая, изотионовая и тому подобных.

[0097] В других случаях соединения настоящего изобретения могут содержать одну или несколько кислотных функциональных групп и, следовательно быть способными образовывать фармацевтически приемлемые соли с фармацевтически приемлемыми основаниями. Термин «фармацевтически приемлемые соли» в этом случае относится к относительно нетоксичным аддитивным солям неорганических или органических оснований соединений настоящего изобретения. Эти соли точно также могут быть получены in situ во время окончательного выделения или очистки соединений, или по отдельной реакции очищенного соединения в его форме свободной кислоты с соответствующим основанием, таким как гидроксид, карбонат или бикарбонат фармацевтически приемлемого катиона металла, с аммиаком или с фармацевтически приемлемым органическим первичным, вторичным или третичным амином. Иллюстративные соли щелочных или щелочноземельных металлов включают соли лития, натрия, калия, кальция, магния и алюминия и тому подобных. Иллюстративные органические амины, пригодные для образования аддитивных солей оснований, включают этиламин, диэтиламин, этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин, пиперазин и тому подобные. (Смотри, например, Berge et al., supra.)

[0098] В композициях могут также присутствовать увлажняющие средства, эмульгаторы и лубриканты, такие как лаурилсульфат натрия, стеарат магния и полиэтиленоксид-полибутиленоксидный сополимер, а также красители, высвобождающие средства, покрытия, подсластители, ароматизаторы и отдушки, консерванты и антиоксиданты.

[0099] Композиции настоящего изобретения включают композиции, пригодные для перорального, назального, локального (включая буккальное и сублингвальное), ректального, вагинального и/или парентерального введения. Композиции могут быть удобно представлены в единичных дозированных формах, и могут быть получены по любому из способов, хорошо известных в области фармации. Количество активного компонента, который может объединяться с материалом носителя для получения единичной дозированной формы, изменяется в зависимости от пациента, подлежащего лечению, и конкретного способа введения. Количество активного компонента, который может объединяться с материалом носителя для получения единичной дозированной формы, обычно является таким количеством соединения, которое вызывает терапевтический эффект. Как правило, из 100% это количество находится в диапазоне от около 1% до около 99% активного компонента, предпочтительно, от около 5% до около 70%, наиболее предпочтительно, от около 10% до около 30%.

[0100] Способы получения этих рецептур или композиций включают этап смешения соединения настоящего изобретения с носителем и, необязательно, с одним или несколькими вспомогательными компонентами. В общем, композиции получают путем равномерного и тщательного смешения соединения настоящего изобретения с жидкими носителями или тщательно измельченными твердыми носителями, или с обоими, а затем, при необходимости, придания продукту формы.

[0101] Композиции настоящего изобретения, применимые для перорального введения, могут быть в форме капсул, саше, пилюль, таблеток, лепешек (с использованием вкусовой основы, обычно сахарозы и гуммиарабика или трагаканта), порошков, гранул или в виде раствора или суспензии водной или неводной жидкости, или в виде эмульсии «масло в воде» или «вода в масле», или в виде эликсира или сиропа, или в виде пастилок (с использованием инертной основы, такой как желатин и глицерин, или сахароза и гуммиарабик) и/или в виде жидкостей для полоскания рта и тому подобных, каждый из которых содержит предварительно определенное количество соединения настоящего изобретения в качестве активного ингредиента. Соединение настоящего изобретения может также вводиться в виде болюса, электуария или пасты.

[0102] В твердых дозированных формах настоящего изобретения для перорального введения (капсулах, таблетках, пилюлях, драже, порошках, гранулах и тому подобных) активный ингредиент смешивается с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, такими как цитрат натрия или дикальция фосфат, и/или любыми из следующих: наполнители или сухие разбавители, такие как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и/или кремниевая кислота; связующие агенты, такие как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и/или гуммиарабик; увлажнители, такие как глицерин; средства для улучшения распадаемости таблеток, такие как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые силикаты, карбонат натрия и натрия крахмалгликолят; ингибиторы растворения, такие как парафин; ускорители абсорбции, такие как четвертичные аммониевые соединения; смачивающие агенты, такие как, например, цетиловый спирт, глицерина моностеарат и полиэтиленоксиполибутиленоксидный сополимер; абсорбенты, такие как каолин и бентонитовая глина; лубриканты, такие как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, натрия лаурилсульфат и их смеси; а также красители. В случае капсул, таблеток и пилюль фармацевтические композиции могут также включать буферные агенты. Твердые композиции такого же типа могут также использоваться в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах, где используются такие формообразующие средства как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и тому подобное.

[0103] Таблетка может быть получена прессованием или формованием, необязательно с одним или несколькими вспомогательными ингредиентами. Спрессованные таблетки могут быть получены с использованием связующего вещества (например, желатина или гидроксибутилметилцеллюлозы), лубриканта, инертного разбавителя, консерванта, дезинтегранта (например, натрия крахмалгликолята или сшитой карбоксиметилцеллюлозы натрия), поверхностно-активного или диспергирующего агента. Формованные таблетки могут быть получены путем формования в соответствующем автомате смеси порошковых компонентов, увлажненных инертным жидким разбавителем.

[0104] Таблетки и другие твердые дозированные формы фармацевтических композиций настоящего изобретения, такие как драже, капсулы, пилюли и гранулы, могут быть необязательно рифлеными или полученными с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области составления фармацевтических композиций. Они могут быть также составлены так, чтобы обеспечивать медленное или контролируемое высвобождение активного ингредиента, с использованием, например, гидроксибутилметилцелллюлозы в различных соотношениях для получения заданного профиля высвобождения, других полимерных матриц, липосом и/или микросфер. Они могут быть стерилизованы, например, фильтрацией через фильтр, удерживающий бактерии, или путем введения стерилизующих средств в форме стерильных твердых композиций, которые могут растворяться в стерильной воде или какой-либо другой стерильной среде для инъекций непосредственно перед использованием. Эти композиции могут также необязательно содержать контрастные агенты, и могут иметь такой состав, что они высвобождают активный компонент(-ы) только, или предпочтительно, в определенной части кишечного тракта, необязательно, замедленным образом. Примеры залитых композиций, которые могут быть использованы, включают полимерные вещества и воски. Активный ингредиент может также быть в микро-инкапсулированной форме, если это уместно, с одним или несколькими описанными выше формообразующими средствами.

[0105] Жидкие дозированные формы для перорального введения соединений настоящего изобретения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Помимо активного ингредиента, жидкие дозированные формы могут содержать инертные разбавители, обычно используемые в данной области, такие как, например, воду или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изобутиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, бутиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, масла (в частности, хлопковое масло, арахисовое масло, кукурузное масло, масло проростков, оливковое масло, касторовое масло и кунжутное масло), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот сорбита, а также их смеси. Кроме того, для солюбилизации соединений могут использоваться циклодекстрины, например, гидроксибутил-.бета.-циклодекстрин.

[0106] Кроме инертных разбавителей, композиции для перорального введения могут также включать адъюванты, такие как смачивающие агенты, эмульгаторы и суспендирующие агенты, подсластители, красители, отдушки и консерванты.

[0107] Суспензии, помимо активных соединений, могут содержать суспендирующие агенты, как например, этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленсорбит и сложные эфиры сорбита, микрокристаллическую целлюлозу, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, и их смеси.

[0108] Рецептуры фармацевтических композиций настоящего изобретения для ректального или вагинального введения могут быть представлены в виде суппозиториев, которые могут быть получены смешиванием одного или нескольких соединений настоящего изобретения с одним или несколькими соответствующими нераздражающими формообразующими средствами или носителями, включая, например, масло какао, полиэтиленгликоль, воск для суппозиториев или салицилат, и которые являются твердыми при комнатной температуре, но жидкими при температуре тела и, следовательно, плавятся в прямой кишке или полости влагалища и высвобождают активные фармацевтические агенты настоящего изобретения.

[0109] Композиции настоящего изобретения, которые пригодны для вагинального введения, включают также пессарии, тампоны, кремы, гели, пасты, пены или композиции спреев, содержащие такие носители, которые, как известно в данной области, являются соответствующими.

[0110] Дозированные формы для местного или трансдермального введения соединения настоящего изобретения включают порошки, спреи, мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, растворы, пластыри и средства для ингаляции. Активное соединение может смешиваться в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и с любым консервантом, буфером или пропеллентом, который может потребоваться.

[0111] Мази, пасты, кремы и гели могут содержать, помимо активного соединения настоящего изобретения, формообразующие средства, такие как животные и растительные жиры, масла, воски, парафины, крахмал, трагакант, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, силиконы, бентониты, кремниевую кислоту, тальк и оксид цинка, или их смеси.

[0112] Порошки и спреи могут содержать, помимо соединения настоящего изобретения, формообразующие средства, такие как лактоза, тальк, кремниевая кислота, гидроксид алюминия, силикаты кальция и порошкообразный полиамид, или смеси этих веществ. Спреи могут дополнительно содержать обычные пропелленты, такие как хлорфторуглеводороды и летучие незамещенные углеводороды, такие как бутан и бутан.

[0113] Трансдермальные пластыри обладают дополнительным преимуществом, обеспечивая контролируемую доставку соединения настоящего изобретения в организм. Такие дозированные формы могут быть получены путем растворения или диспергирования фармацевтических агентов в соответствующей среде. Могут также использоваться усилители абсорбции для увеличения потока фармацевтических агентов настоящего изобретения через кожу. Скорость такого потока может контролироваться либо за счет обеспечения мембраны, контролирующей скорость, либо за счет диспергирования соединения в полимерной матрице или геле.

[0114] Офтальмические композиции, глазные мази, порошки, растворы и тому подобные также входят в объем настоящего изобретения.

[0115] Фармацевтические композиции настоящего изобретения, пригодные для парентерального введения, включают одно или несколько соединений настоящего изобретения в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми стерильными изотоническими водными или неводными растворами, дисперсиями, суспензиями или эмульсиями, или стерильными порошками, которые могут быть восстановлены в стерильных растворах или дисперсиях для инъекций непосредственно перед применением, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостаты, растворенные вещества, которые обеспечивают изотоничность композиции с кровью предназначенного реципиента, или суспендирующие или загущающие агенты.

[0116] В некоторых случаях для прологинования действия лекарства желательно замедлить абсорбцию лекарства из подкожной или внутримышечной инъекции. Это может быть осуществлено использованием жидкой суспензии кристаллического или аморфного материала, обладающего слабой растворимостью в воде. Тогда скорость абсорбции лекарства зависит от скорости его растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристаллов и кристаллической формы. Альтернативно, замедленная абсорбция парентерально введенной дозированной формы осуществляется растворением или суспендированием этого лекарства в масляном носителе. Одна стратегия инъекций депо включает применение полиэтиленоксид-полибутиленоксидных сополимеров, в которых носитель является жидкостью при комнатной температуре и затвердевает при температуре тела.

[0117] Формы депо для инъекций получают созданием микроинкапсулированных матриц рассматриваемых соединений в биоразлагающихся полимерах, таких как полилактид-полигликолид. В зависимости от соотношения лекарства и полимера, а также от природы конкретного используемого полимера, можно контролировать скорость высвобождения лекарства. Примеры других биоразлагающихся полимеров включают сложные поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Композиции депо для инъекций также получают включением лекарства в липосомы или микроэмульсии, которые являются совместимыми с тканями организма.

[0118] При введении соединений настоящего изобретения в виде фармацевтических средств людям и животным, они могут вводиться в чистом виде или в виде фармацевтической композиции, содержащей, например, от 0,1% до 99,5% (более предпочтительно, от 0,5% до 90%) активного ингредиента в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.

[0119] Соединения и фармацевтические композиции настоящего изобретения могут использоваться в комбинированной терапии, то есть соединения и фармацевтические композиции могут вводиться параллельно, до или после одной или нескольких других заданных терапевтических или медицинских процедур. В конкретной комбинации терапий (терапевтических средств или процедур), которая используется в комплексном режиме, учитывается совместимость заданных терапевтических средств и/или процедур и ожидаемого заданного терапевтического эффекта. Следует также понимать, что используемые терапии могут давать заданный эффект для одного и того же расстройства (например, соединение настоящего изобретения может вводиться параллельно с другим анти-ВГС агентом), или они могут давать различные эффекты (например, контролировать какие-либо неблагоприятные эффекты).

[0120] Соединения настоящего изобретения могут вводиться внутривенно, внутримышечно, внутрибрюшинно, подкожно, локально, перорально или другими примелемыми способами. Эти соединения могут использоваться для лечения артритических состояний у млекопитающих (то есть у людей, сельскохозяйственных животных и домашних животных), птиц, ящериц и любых других организмов, которые могут переносить эти соединения.

[0121] В настоящем изобретении представлен также фармацевтический пакет или набор, включающий один или несколько контейнеров, содержащих один или несколько ингредиентов фармацевтических композиций настоящего изобретения. Необязательно вместе с таким контейнером(-ами) может присутствовать уведомление в форме, предписанной государственным органом, регулирующим производство, применение и продажу фармацевтических средств или биологических продуктов, и в этом уведомлении отражается одобрение этим органом производства, применения или продажи для введения людям.

Эквиваленты

[0122] Следующие иллюстративные примеры предназначены для облегчения иллюстрации настоящего изобретения, и они не предназначены и не должны толковаться в качестве ограничения объема настоящего изобретения. Конечно, специалистам в данной области из полного текста настоящего документа станут понятны различные модификации настоящего изобретения и его многие дополнительные варианты, помимо тех, которые показаны и описаны в настоящем документе, включая следующие примеры и ссылки на научную и патентную литературу, цитируемую в настоящем документе. Следует понимать, что содержание этих цитируемых ссылок включено в настоящий документ путем ссылки для облегчения иллюстрации уровня техники. В следующих примерах содержится важная дополнительная информация, иллюстративные примеры и руководство, которые могут быть адаптированы для практического осуществления настоящего изобретения в его различных вариантах и эквивалентах.

ПРИМЕРЫ

Пример 1

[α-Метоксикарбонил-Sar]-3-циклоспорин

[0123] [α-Карбокси-sar]-3-циклоспорин (5,00 г, 4,01 ммоль) растворили в 30 мл N,N-диметилформамида. Добавили йодметан (2,85 г, 20,10 ммоль) и карбонат калия (1,38 г, 10,00 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем добавили 60 мл этилацетата и 60 мл воды и разделили смесь. Этилацетатный слой промыли насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом магния и выпарили под пониженным давлением для получения 5,32 г неочищенного продукта, который напрямую использовали на следующем этапе без дополнительной очистки (выход: ~100%) [молекулярная формула: C64H113N11O14; точная масса: 1259,85; MS (m/z): 1260,7 (M+1)+, 1282,7 (M+Na)+; ТСХ Rf: 0,55 (дихлорметан/метанол = 9/1)].

Пример 2

[(R)-α-Гидроксиметил-Sar]-3-циклоспорин

[0124] [α-Метоксикарбонил-Sar]-3-циклоспорин (2,00 г, 1,59 ммоль) растворили в тетрагидрофуране (30 мл). Частями добавили хлорид цезия (1,33 г) и боргидрид натрия (0,60 г, 15,89 ммоль). К смеси по каплям добавили 30 мл метанола за 2 часа. После добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем большую часть растворителя выпарили под пониженным давлением. Добавили этилацетат (50 мл) и воду (50 мл). Этилацетатный слой отделили и промыли насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом магния и выпарили под пониженным давлением для получения 1,99 г неочищенного продукта, который очистили на силикагелевой колонке с дихлорметаном/метанолом (от 100:1 до 95:5) для получения 1,50 г чистого продукта (выход: 76%) [молекулярная формула: C63H113N11O13; точная масса: 1231,85; MS (m/z): 1232,7 (M+1)+, 1254,7 (M+Na)+].

Пример 3

[α-Метилметансульфонат-Sar]-3-циклоспорин

[0125] К раствору [α-гидроксиметил-Sar]-3-циклоспорина (30 мг, 0,024 ммоль) в метиленхлориде (2 мл) при 0 °C добавили триэтиламин (52,8 мкл, 0,38 ммоль) и метансульфонилхлорид (23 мг, 0,20 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов. Затем реакционную смесь промыли насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом магния и выпарили под пониженным давлением для получения 33 мг неочищенного продукта, который напрямую использовали для реакции следующего этапа без дополнительной очистки [молекулярная формула: C64H115N11O15S; точная масса: 1309,83; MS (m/z): 1310,7 (M+1)+].

Пример 4

[α-Хлорметил-Sar]-3-циклоспорин

[0126] К раствору [α-гидроксиметил-Sar]-3-циклоспорина (30 мг, 0,024 ммоль) в метиленхлориде (2 мл) при 0 °C добавили триэтиламин (52,8 мкл, 0,384 ммоль, 16 эквивалентов) и метансульфонилхлорид (23 мг, 0,20 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь промыли насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом магния и выпарили под пониженным давлением для получения 30 мг неочищенного продукта, который напрямую использовали для реакции следующего этапа без дополнительной очистки [молекулярная формула: C63H112ClN11O12; точная масса: 1249,82; MS (m/z): 1250,7 (M+1)+, 1272,9 (M+Na)+].

Пример 5

[α-Метилен-Sar]-3-циклоспорин

[0127] К раствору [α-метансульфонатметил-Sar]-3-циклоспорина (33 мг, 0,025 ммоль) или [α-хлорметил-Sar]-3-циклоспорина (30 мг, 0,025 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) добавили гидрид натрия (15,3 мг, 60% в масле, 0,38 ммоль, 10 эквивалентов) при 0°C. Смесь перемешивали при 0oC в течение одного часа, а затем нагрели до комнатной температуры на 30 минут. После удаления растворителя, остаток растворили в 20 мл дихлорметана. Дихлорметановый слой промыли 1 н. хлороводородной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом магния и выпарили под пониженным давлением. Остаток очистили хроматографией на силикагеле, используя дихлорметилен/метанол (20/1) для получения 16 мг продукта (выход: 54%) [молекулярная формула: C63H111N11O12; точная масса: 1213,84; MS (m/z): 1214,7 (M+1)+, 1236,7 (M+Na)+; ТСХ Rf: 0,55 (этилацетат/метанол = 20/1); ВЭЖХ RT: 7,0 минут (обращенно-фазовая колонка С8: 150 мм; ацетонитрил/вода (0,05% трифторуксусной кислоты); рабочая температура: 64°C; детектор: 210 нм)].

Пример 6

[(S)-(2-(N,N-Диметиламино)этилтио)метил-Sar]-3-циклоспорин (Изомер B) и [(R)-(2-(N,N-Диметиламино)этилтио)метил-Sar]-3-циклоспорин (Изомер A)

[0128] К раствору [α-метилен-Sar]-3-циклоспорина (0,60 г, 0,50 ммоль) и 2-(диметиламино)этантиола (0,63 г, 6,00 ммоль) в метаноле (20 мл) добавили триэтиламин (0,82 мл, 6,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После удаления растворителя, остаток подвергли хроматографии с использованием метилена/метанола в качестве элюента для получения 0,35 г (R)-2-(N,N-диметиламино)этилтиометил-Sar]-3-циклоспорина (изомер A) и 0,20 г [(S)-2-(N,N-диметиламино)этилтиометил-Sar]-3-циклоспорина (изомер B) [молекулярная формула: C67H122N12O12S; точная масса: 1218,9; MS (m/z): 1319,80 (M+1)+; ТСХ Rf: 0,20 (этилацетат/метанол = 5/1); ВЭЖХ RT: 12,55 минуты (изомер А) и 13,22 минуты (изомер В) (обращенно-фазовая колонка С8: 250 мм; ацетонитрил/вода (0,05% трифторуксусной кислоты); рабочая температура: 64°C; детектор: 210 нм)].

Пример 7

[(S)-(2-(N,N-Диэтиламино)этилтио)метил-Sar]-3-циклоспорин (Изомер B) и [(R)-(2-(N,N-Диэтиламино)этилтио)метил-Sar]-3-циклоспорин (Изомер A)

[0129] К раствору [α-метилен-Sar]-3-циклоспорина (0,31 г, 0,25 ммоль) и 2-диэтиламиноэтантиола (0,40 г, 3,00 ммоль) в метаноле (10 мл) добавили триэтиламин (0,41 мл, 3,00 ммоль, 12 эквивалентов). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После удаления растворителя, остаток подвергли хроматографии с использованием метилена/метанола в качестве элюента для получения 0,20 г (R)-2-(N,N-диэтиламино)этилтиометил-Sar]-3-циклоспорина (изомер A) и 0,08 г [(S)-2-(N,N-диэтиламино)этилтиометил-Sar]-3-циклоспорина (изомер B) [молекулярная формула: C69H126N12O12S; точная масса: 1346,93; MS (m/z): 1347,80 (M+1)+; ТСХ Rf: 0,23 (этилацетат/метанол = 5/1); ВЭЖХ RT: 13,37 минуты (изомер А) и 13,91 минуты (изомер В) (обращенно-фазовая колонка С8: 250 мм; ацетонитрил/вода (0,05% трифторуксусной кислоты); рабочая температура: 64°C; детектор: 210 нм)].

Пример 8

[(R)-(2-(N,N-Диэтиламино)этокси)метил-Sar]-3-циклоспорин

[0130] К раствору [(R)-α-гидроксиметил-Sar]-3-циклоспорина (0,36 г, 0,29 ммоль) в бензоле (30 мл) добавили раствор гидроксида натрия (1,20 г, 30 ммоль) в воде (2 мл), 2-бром-N,N-диэтилэтиламина гидробромид (3,80 г, 14,56 ммоль) и тетра-н-бутиламмония бромид (0,20 г, 0,62 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 30°C в течение 20 часов. После разбавления ледяной водой смесь разделили. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (30 мл). Объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом магния и выпарили под пониженным давлением. Остаток очистили хроматографией (дихлорметан/метанол = 96/4) для получения 210 мг продукта [молекулярная формула: C69H126N12O13; точная масса: 1330,96; MS (m/z): 1331,71 (M+1)+; ТСХ Rf: 0,38 (дихлорметан/метанол = 95/5)]; ВЭЖХ RT: 14,12 минуты (обращенно-фазовая колонка С8: 250 мм; ацетонитрил/0,077% ацетат аммония в воде; рабочая температура: 64°C; детектор: 210 нм)].

Пример 9

[(R)-α-(трет-Бутоксикарбонилметокси)метил-Sar]-3-циклоспорин

[0131] К раствору [(R)-α-гидроксиметил-Sar]-3-циклоспорина (0,50 г, 0,41 ммоль) в бензоле (30 мл) добавили раствор гидроксида натрия (1,00 г, 25,00 ммоль) в воде (1 мл), трет-бутил бромацетат (3,20 г, 16,41 ммоль) и тетра-н-бутиламмония бромид (0,40 г, 1,24 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 часов. После разбавления ледяной водой смесь разделили. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (30 мл). Объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом магния и выпарили под пониженным давлением. Остаток очистили хроматографией (гексан/ацетон = 2/1) для получения 0,41 г продукта [молекулярная формула: C69H123N11O15; точная масса: 1345,92; MS (m/z): 1346,61 (M+1)+; ТСХ Rf: 0,60 (дихлорметан/метанол = 95/5)]; ВЭЖХ RT: 18,29 минуты (обращенно-фазовая колонка С8: 250 мм; ацетонитрил/0,077% ацетат аммония в воде; рабочая температура: 64°C; детектор: 210 нм)].

Пример 10

[(R)-α-(Этоксикарбонилметокси)метил-Sar]-3-циклоспорин

[0132] К раствору [(R)-α-гидроксиметил-Sar]-3-циклоспорина (0,35 г, 0,28 ммоль) в бензоле (15 мл) добавили раствор гидроксида натрия (0,60 г, 15,00 ммоль) в воде (1 мл), этил бромацетат (1,60 г, 9,58 ммоль) и тетра-н-бутиламмония бромид (0,20 г, 0,62 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 часов. После разбавления ледяной водой смесь разделили. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (15 мл). Объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом магния и выпарили под пониженным давлением. Остаток очистили хроматографией (гексан/ацетон = 2/1) для получения 0,31 г продукта [молекулярная формула: C67H119N11O15; точная масса: 1317,89; MS (m/z): 1318,46 (M+1)+; ТСХ Rf: 0,55 (дихлорметан/метанол = 95/5)]; ВЭЖХ RT: 17,40 минуты (обращенно-фазовая колонка С8: 250 мм; ацетонитрил/0,077% ацетат аммония в воде; рабочая температура: 64°C; детектор: 210 нм)].

Пример 11

[(R)-α-(Карбоксиметокси)метил-Sar]-3-циклоспорин

[0133] К раствору [(R)-α-((трет-бутоксикарбонил)метокси)метил-Sar]-3-циклоспорина (0,18 г, 0,13 ммоль) в 5 мл дихлорметана добавили трифторуксусную кислоту (1 мл) и Et3SiH (10 капель). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и концентрировали под пониженным давлением. Затем добавили дихлорметан (10 мл) и воду (10 мл) и разделили смесь. Дихлорметановый слой высушили над сульфатом магния и выпарили под пониженным давлением. Остаток очистили C-18 хроматографией (ацетонитрил/вода) для получения 75 мг продукта [молекулярная формула: C65H115N11O15; точная масса: 1289,86; MS (m/z): 1290,56 (M+1)+; ВЭЖХ RT: 11,03 минуты (обращенно-фазовая колонка С8: 250 мм; ацетонитрил/вода (0,05% трифторуксусной кислоты); рабочая температура: 64°C; детектор: 210 нм)].

Пример 12

[(R)-α-(Карбоксиметокси)метил-Sar]-3-циклоспорин-натриевая соль

[0134] К раствору [(R)-α-(карбоксиметокси)метил-Sar]-3-циклоспорина (30 мг, 0,02 ммоль) в метаноле (1 мл) добавили раствор гидроксида натрия (1,00 мг, 0,02 ммоль) в воде (0,5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и высушили в высоком вакууме для получения 28 мг продукта [молекулярная формула: C65H114N11NaO15; точная масса: 1311,84; MS (m/z): 1290,56 (M+1-Na)+; ВЭЖХ RT: 10,98 минуты (обращенно-фазовая колонка С8: 250 мм; ацетонитрил/вода (0,05% трифторуксусной кислоты); рабочая температура: 64°C; детектор: 210 нм)].

Пример 13

[(R)-(2-(N,N-Диметиламино)этокси)метил-Sar]-3-циклоспорин

[0135] К раствору [(R)-α-гидроксиметил-Sar]-3-циклоспорина (1,03 г, 0,84 ммоль) в бензоле (50 мл) добавили раствор гидроксида натрия (1,34 г, 33,47 ммоль) в воде (1,34 мл), тетраметиламмония гидроксид пентагидрат (3,04 г, 16,73 ммоль) и 2-диметиламиноэтил хлорид гидрохлорид (2,41 г, 16,73 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 дней. Добавили насыщенный раствор бикарбоната натрия (100 мл) и разделили смесь. Затем водный слой экстрагировали этилацетатом (50 мл ×2). Объединенные органические слои высушили над сульфатом магния и выпарили под пониженным давлением. После очистки на силикагеле получили 303 мг продукта [молекулярная формула: C67H122N12O13; точная масса: 1302,93; MS (m/z): 1303,70 (M+1)+, 1325,85 (M+Na)+; ТСХ Rf: 0,36 (дихлорметан/метанол = 9/1)]; ВЭЖХ RT: 18,19 минуты (обращенно-фазовая колонка С8: 250 мм; ацетонитрил/0,077% ацетат аммония в воде; рабочая температура: 64°C; детектор: 210 нм)].

Пример 14

[(R)-(2-(N-Морфолино)этокси)метил-Sar]-3-циклоспорин

[0136] К раствору [(R)-α-гидроксиметил-Sar]-3-циклоспорина (0,27 г, 0,22 ммоль) в бензоле (20 мл) добавили раствор гидроксида натрия (0,70 г, 17,55 ммоль) в воде (0,70 мл), тетраметиламмония гидроксид пентагидрат (0,80 г, 4,39 ммоль) и 2-(4-морфолинил)этил хлорид гидрохлорид (0,82 г, 4,39 ммоль). Смесь перемешивали при температуре от 30 до 40°C в течение недели. Добавили насыщенный раствор бикарбоната натрия (30 мл), а затем разделили смесь. Водный слой экстрагировали этилацетатом (25 мл ×2). Объединенные органические слои высушили над сульфатом магния и выпарили под пониженным давлением. После очистки на силикагеле получили 56 мг продукта [молекулярная формула: C69H124N12O14; точная масса: 1344,94; MS (m/z): ЖХМС: 1345,72 (M+1)+, 1367,83 (M+Na)+; ТСХ Rf: 0,50 (дихлорметан/метанол = 9/1)]; ВЭЖХ RT: 16,64 минуты (обращенно-фазовая колонка С8: 250 мм; ацетонитрил/0,077% ацетат аммония в воде; рабочая температура: 64°C; детектор: 210 нм)].

Пример 15

[(R)-(2-(N-Пирролидинил)этокси)метил-Sar]-3-циклоспорин

[0137] К раствору [(R)-α-гидроксиметил-Sar]-3-циклоспорина (0,320 г, 0,26 ммоль) в бензоле (20 мл) добавили раствор гидроксида натрия (0,83 г, 20,80 ммоль) в воде (0,85 мл), тетраметиламмония гидроксид пентагидрат (0,95 г, 5,20 ммоль) и 1-(2-хлорэтил)пирролидина гидрохлорид (0,88 г, 5,20 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение выходных дней. Добавили насыщенный раствор бикарбоната натрия (30 мл) и разделили смесь. Водный слой экстрагировали этилацетатом (25 мл ×2). Объединенные органические слои высушили над сульфатом магния и выпарили под пониженным давлением. После очистки на силикагеле получили 103 мг продукта [молекулярная формула: C69H124N12O13; точная масса: 1328,94; MS (m/z): 1329,75 (M+1)+, 1351,82 (M+Na)+; ТСХ Rf: 0,37 (дихлорметан/метанол = 9/1)]; ВЭЖХ RT: 18,94 минуты (обращенно-фазовая колонка С8: 250 мм; ацетонитрил/0,077% ацетат аммония в воде; рабочая температура: 64°C; детектор: 210 нм)].

Пример 16

[(R)-(2-(N-Пиперидинил)этокси)метил-Sar]-3-циклоспорин

[0138] К раствору [(R)-α-гидроксиметил-Sar]-3-циклоспорина (0,28 г, 0,22 ммоль) в бензоле (20 мл) добавили раствор гидроксида натрия (0,36 г, 9,07 ммоль) в воде (0,36 мл), тетраметиламмония гидроксид пентагидрат (0,82 г, 4,53 ммоль) и 1-(2-хлорэтил)пиперидина гидрохлорид (0,83 г, 4,53 ммоль). Смесь перемешивали при температуре от 30 до 40°C в течение 20 часов. Добавили насыщенный раствор бикарбоната натрия (30 мл) и разделили смесь. Затем водный слой экстрагировали этилацетатом (25 мл ×2). Объединенные органические слои высушили над сульфатом магния и выпарили под пониженным давлением. После очистки на силикагеле получили 121 мг продукта [молекулярная формула: C70H126N12O13; точная масса: 1342,96; MS (m/z): 1343,76 (M+1)+, 1365,83 (M+Na)+; ТСХ Rf: 0,44 (дихлорметан/метанол = 9/1)]; ВЭЖХ RT: 19,26 минуты (обращенно-фазовая колонка С8: 250 мм; ацетонитрил/0,077% ацетат аммония в воде; рабочая температура: 64°C; детектор: 210 нм)].

Пример 17

[(R)-α-(3,3-Диметоксипропокси)метил-Sar]-3-циклоспорин

[0139] К раствору [(R)-α-гидроксиметил-Sar]-3-циклоспорина (0,50 г, 0,41 ммоль) в бензоле (30 мл) добавили раствор гидроксида натрия (1,00 г, 25,00 ммоль) в воде (1 мл), 3-бромпропиональдегид диметилацеталь (1,80 г, 10,00 ммоль) и тетра-н-бутиламмония бромид (0,20 г, 0,62 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 10 часов, смесь разбавили ледяной водой и разделили смесь. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (20 мл). Объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом магния и выпарили под пониженным давлением для получения 0,48 г неочищенного продукта, который использовали на следующей этапе [молекулярная формула: C68H123N11O15; точная масса: 1333,92; MS (m/z): 1334,50 (M+1)+].

Пример 18

[(R)-α-(2-Формилэтокси)метил-Sar]-3-циклоспорин

[0140] К раствору неочищенного [(R)-(3,3-диметоксипропокси)метил-Sar]-3-циклоспорина (0,48 г, 0,36 ммоль) в дихлорметане (30 мл) добавили трифторуксусную кислоту (5 мл) и воду (4 мл) при 0°C. Затем смесь оставили нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 часов. После разделения смеси, дихлорметановый слой промыли насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл), высушили над сульфатом магния и выпарили под пониженным давлением. Остаток очистили хроматографией (гексан/ацетон = 2/1) для получения 0,31 г продукта [молекулярная формула: C66H117N11O14; точная масса: 1287,88; MS (m/z): 1288,63 (M+1)+].

Пример 19

[(R)-(3-(N,N-Диметиламино)пропокси)метил-Sar]-3-циклоспорин

[0141] К раствору [(R)-(2-формилэтокси)метил-Sar]-3-циклоспорина (0,13 г, 0,10 ммоль) в хлороформе (5 мл) добавили диметиламина гидрохлорид (0,10 г, 1,22 ммоль) и уксусную кислоту (5 капель). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 5 минут, частями добавили триацетоксиборгидрид тетраметиламмония (65 мг, 0,25 ммоль) и продолжали перемешивание в течение 1 часа. Затем добавили дихлорметан (10 мл) и насыщенный раствор бикарбоната натрия (10 мл) и разделили. Органический слой промыли насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом магния и выпарили под пониженным давлением. Остаток очистили хроматографией (дихлорметан/метанол = 96/4) для получения 89 мг продукта [молекулярная формула: C68H124N12O13; точная масса: 1316,94; MS (m/z): 1317,64 (M+1)+; ТСХ Rf: 0,39 (дихлорметан/метанол = 95/5)]; ВЭЖХ RT: 13,92 минуты (обращенно-фазовая колонка С8: 250 мм; ацетонитрил/0,077% ацетат аммония в воде; рабочая температура: 64°C; детектор: 210 нм)].

Пример 20

[(R)-(3-(N,N-Диэтиламино)пропокси)метил-Sar]-3-циклоспорин

[0142] К раствору [(R)-(2-формилэтокси)метил-Sar]-3-циклоспорина (100 мг, 0,08 ммоль) в хлороформе (4 мл) добавили диэтиламин (100 мг, 1,37 ммоль) и уксусную кислоту (4 капли). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 5 минут, частями добавили триацетоксиборгидрид тетраметиламмония (50 мг, 0,19 ммоль) и продолжали перемешивание в течение 1 часа. Затем добавили дихлорметан (10 мл) и насыщенный раствор бикарбоната натрия (10 мл) и разделили смесь. Органический слой промыли насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом магния и выпарили под пониженным давлением. Остаток очистили хроматографией (дихлорметан/метанол = 96/4) для получения 56 мг продукта [молекулярная формула: C70H128N12O13; точная масса: 1344,97; MS (m/z): 1345,71 (M+1)+; ТСХ Rf: 0,40 (дихлорметан/метанол = 95/5)]; ВЭЖХ RT: 14,59 минуты (обращенно-фазовая колонка С8: 250 мм; ацетонитрил/0,077% ацетат аммония в воде; рабочая температура: 64°C; детектор: 210 нм)].

Пример 21

[(R)-(3-(N-Морфолино)пропокси)метил-Sar]-3-циклоспорин

[0143] К раствору [(R)-(2-формилэтокси)метил-Sar]-3-циклоспорина (300 мг, 0,23 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавили морфолин (101 мг, 1,16 ммоль) и триацетоксиборгидрид тетраметиламмония (306 мг, 1,16 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов. Затем добавили насыщенный раствор бикарбоната натрия (30 мл) и дихлорметан (15 мл) и разделили смесь. Дихлорметановый слой высушили над сульфатом магния и выпарили под пониженным давлением. После очистки на силикагеле получили 124 мг продукта [молекулярная формула: C70H126N12O14; точная масса: 1358,95; MS (m/z): 1359,71 (M+1)+, 1381,79 (M+Na)+; ТСХ Rf: 0,40 (дихлорметан/метанол = 9/1)]; ВЭЖХ RT: 14,2 минуты (обращенно-фазовая колонка С8: 250 мм; ацетонитрил/0,077% ацетат аммония в воде; рабочая температура: 64°C; детектор: 210 нм)].

Пример 22

[(R)-(3-(N-Пирролидинил)пропокси)метил-Sar]-3-циклоспорин

[0144] К раствору [(R)-α-гидроксиметил-Sar]-3-циклоспорина (315 мг, 0,24 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавили пирролидин (87 мг, 1,22 ммоль) и триацетоксиборгидрид тетраметиламмония (322 мг, 1,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем добавили насыщенный раствор бикарбоната натрия (30 мл) и дихлорметан (15 мл) и разделили смесь. Дихлорметановый слой высушили над сульфатом магния и выпарили под пониженным давлением. После очистки на силикагеле получили 22 мг продукта [молекулярная формула: C70H126N12O13; точная масса: 1342,96; MS (m/z): 1343,75 (M+1)+, 1365,82 (M+Na)+; ТСХ Rf: 0,33 (дихлорметан/метанол = 9/1)]; ВЭЖХ RT: 14,3 минуты (обращенно-фазовая колонка С8: 250 мм; ацетонитрил/0,077% ацетат аммония в воде; рабочая температура: 64°C; детектор: 210 нм)].

Пример 23

[(R)-(3-(N-Пиперидинил)пропокси)метил-Sar]-3-циклоспорин

[0145] К раствору [(R)-(2-формилэтокси)метил-Sar]-3-циклоспорина (350 мг, 0,27 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавили пиперидин (115 мг, 1,34 ммоль) и триацетоксиборгидрид тетраметиламмония (352 мг, 1,34 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем добавили насыщенный раствор бикарбоната натрия (30 мл) и дихлорметан (15 мл) и разделили смесь. Дихлорметановый слой высушили над сульфатом магния и выпарили под пониженным давлением. После очистки на силикагеле получили 35 мг продукта [молекулярная формула: C71H128N12O13; точная масса: 1356,97; MS (m/z): 1357,76 (M+1)+, 1379,83 (M+Na)+; ТСХ Rf: 0,36 (дихлорметан/метанол = 9/1)]; ВЭЖХ RT: 14,4 минуты (обращенно-фазовая колонка С8: 250 мм; ацетонитрил/0,077% ацетат аммония в воде; рабочая температура: 64°C; детектор: 210 нм)].

Пример 24

[α-Карбокси-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин

[0146] К раствору LDA (2,0 М в тетрагидрофуране, 23 мл, 46 ммоль) в тетрагидрофуране (80 мл) при -78°C под азотом добавили [(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин (4,40 г, 3,61 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) за 3 минуты. После перемешивания смеси при -78°C в течение 3 часов, через реакционную смесь продували газообразный диоксид углерода в течение 1 часа. Затем смесь оставили медленно нагреваться до комнатной температуры и продолжали перемешивание в течение 3 часов. Большую часть тетрагидрофурана выпарили. Добавили дихлорметан (100 мл) и воду (50 мл). рН смеси довели примерно до 5 добавлением водного раствора лимонной кислоты. Смесь разделили, а органический слой промыли насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом магния и выпарили под пониженным давлением для получения 3,20 г неочищенного продукта, который использовали на следующем этапе без очистки [молекулярная формула: C63H111N11O15; точная масса: 1261,83; MS (m/z): 1262,49 (M+1)+].

[0147] [(γ-Гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин получили путем биотрансформации микроорганизмом Sebekia benihana по способу, описанному учеными Kuhnt M. et al., 1996, Microbial Biotransformation Products of Cyclosporin A, J. Antibiotics, 49 (8), 781.

Пример 25

[α-Метоксикарбонил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин

[0148] К смеси [α-карбокси-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина (3,20 г, 2,53 ммоль) и карбоната калия (1,30 г, 9,40 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) добавили йодметан (1,80 г, 12,70 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавили дихлорметан (80 мл) и воду (50 мл) и разделили смесь. Дихлорметановый слой промыли водой (25 мл) и насыщенным солевым раствором (25 мл), высушили над сульфатом магния и выпарили под пониженным давлением для получения 3,00 г неочищенного продукта [молекулярная формула: C64H113N11O15; точная масса: 1275,84; MS (m/z): 1276,75 (M+1)+].

Пример 26

[(R)-α-Гидроксиметил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин

[0149] К суспензии [α-метоксикарбонил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина (3,00 г, 2,35 ммоль) и хлорида лития (1,50 г, 35,30 ммоль) в метаноле (100 мл) частями добавили боргидрид натрия (2,50 г, 66,10 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Большую часть растворителя выпарили под пониженным давлением. Добавили дихлорметан (80 мл) и воду (50 мл) и разделили смесь. Дихлорметановый слой промыли насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом магния и выпарили под пониженным давлением. Остаток очистили хроматографией (дихлорметан/метанол = 96/4) для получения 1,30 г продукта [молекулярная формула: C63H113N11O14; точная масса: 1247,85; MS (m/z): 1248,48 (M+1)+; спектр 1H ЯМР (600 МГц, CDCl3, δ в м.д.): 0,68 (д, J=5,4 Гц, 3H), 0,80-1,00 (м, 30H), 1,07 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,16-1,29 (м, 10H), 1,32 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,39-1,46 (м, 2H), 1,59-1,63 (м, 6H), 1,68-1,83 (м, 7H), 2,02-2,11 (м, 4H), 2,31-2,33 (м, 1H), 2,37-2,42 (м, 2H), 2,67 (с, 6H), 3,09 (с, 3H), 3,19 (с, 3H), 3,20 (с, 3H), 3,22 (с, 3H), 3,47 (с, 3H), 3,72-3,75 (м, 1H), 3,82 (ш, 1H), 3,97-3,99 (м, 1H), 4,07-4,10 (м, 1H), 4,50-4,52 (м, 1H), 4,65-4,67 (т, J=8,4 Гц, 1H), 4,79-4,81 (м, 1H), 4,90-4,95 (м, 2H), 5,00-5,05 (м, 2H), 5,09 (д, J=10,8 Гц, 1H), 5,30-5,35 (м, 2H), 5,46 (д, J=6,0 Гц, 1H), 5,52-5,53 (м, 1H), 5,66-5,68 (м, 1H), 7,12 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,47 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,60 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,87-7,89 (д, J=9,6 Гц, 1H)].

Пример 27

[α-Метилен-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин

[0150] [α-Метилен-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин получили по способу, описанному в Примере 4 и 5 [молекулярная формула: C63H111N11O13; точная масса: 1229,84; MS (m/z): 1230,6 (M+1)+, 1252,82 (M+Na)+; ТСХ Rf: 0,50 (этилацетат/метанол = 10/1); ВЭЖХ RT: 15,38 минуты (обращенно-фазовая колонка С8: 250 мм; ацетонитрил/вода (0,05% трифторуксусной кислоты); рабочая температура: 64°C; детектор: 210 нм); спектр 1H ЯМР (600 МГц, CDCl3, δ в м.д.): 0,72 (д, J=5,4 Гц, 3H), 0,84-1,00 (м, 30H), 1,17-1,26 (м, 15H), 1,34 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,44-1,47 (м, 2H), 1,59-1,62 (м, 6H), 1,69-1,76 (м, 4H), 1,94-1,99 (м, 1H), 2,09-2,13 (м, 3H), 2,34-2,37 (м, 3H), 2,65(с, 3H), 2,67 (с, 3H), 3,09 (с, 3H)), 3,10 (с, 3H), 3,19 (с, 3H), 3,44 (с, 3H), 3,46 (с, 3H), 3,80 (м, 1H), 3,91 (м, 1H), 4,47-4,50 (м, 1H), 4,68-4,71(т, J=9,0 Гц, 1H), 4,78-4,81 (м, 1H), 4,98-5,02 (м, 2H), 5,06-5,11 (м, 3H), 5,24 (с, 1H), 5,32 (м, 2H), 5,41-5,43 (м, 2H), 5,64-5,66 (м, 1H), 7,11 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,49 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,7 4 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,84 (д, J=9,6 Гц, 1H)].

Пример 28

[(S)-(2-(N,N-Диметиламино)этилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин (Изомер B) и [(R)-(2-(N,N-Диметиламино)этилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин (Изомер A)

[0151] [α-Метилен-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин (0,62 г, 0,50 ммоль) и 2-(диметиламино)этантиол (0,49 г, 6,00 ммоль) растворили в метаноле (30 мл), затем добавили триэтиламин (0,82 мл, 6,00 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После удаления растворителя, остаток подвергли хроматографии с использованием дихлорметана/метанола в качестве элюента для получения 0,41 г [(R)-(2-(N,N-диметиламино)этилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина (изомер A) и 0,18 г [(S)-(2-(N,N-диметиламино)этилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина (изомер B) [молекулярная формула: C67H122N12O13S; точная масса: 1334,9; MS (m/z): 1335,7 (M+1)+; ТСХ Rf: 0,05 (этилацетат/метанол = 5/1); ВЭЖХ RT: 10,88 минуты (изомер А) и 11,30 минуты (изомер В) (обращенно-фазовая колонка С8: 250 мм; ацетонитрил/вода (0,05% трифторуксусной кислоты); рабочая температура: 64°C; детектор: 210 нм)].

Пример 29

[(S)-(2-(N,N-Диэтиламино)этилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин (Изомер B) и [(R)-(2-(N,N-Диэтиламино)этилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин (Изомер A)

[0152] [α-Метилен-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин (0,31 г, 0,25 ммоль) и 2-диэтиламиноэтантиол (0,40 г, 3,00 ммоль) растворили в метаноле (30 мл), затем добавили триэтиламин (0,41 мл, 3,00 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После удаления растворителя, остаток подвергли хроматографии с использованием дихлорметана/метанола в качестве элюента для получения 0,15 г [(R)-(2-(N,N-диэтиламино)этилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина (изомер A) и 0,10 г [(S)-(2-(N,N-диэтиламино)этилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина (изомер B) [молекулярная формула: C69H126N12O13S; точная масса: 1362,93; MS (m/z): 1363,75 (M+1)+; ТСХ Rf: 0,1 (этилацетат/метанол = 5/1); ВЭЖХ RT: 11,64 минуты (изомер А) и 11,85 минуты (изомер В) (обращенно-фазовая колонка С8: 250 мм; ацетонитрил/вода (0,05% трифторуксусной кислоты); рабочая температура: 64°C; детектор: 210 нм)].

Пример 30

[(S)-(2-(N-Морфолино)этилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин

[0153] К раствору [α-метилен-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина (260 мг, 0,21 ммоль) и 2-морфолиноэтантиола (300 мг, 2,04 ммоль) в метаноле (30 мл) добавили гидроксид лития (140 мг, 5,83 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Большую часть растворителя выпарили под пониженным давлением. Добавили дихлорметан (30 мл) и воду (30 мл) и разделили смесь. Органический слой промыли водой и насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом магния и выпарили под пониженным давлением. Остаток очистили хроматографией (дихлорметан/метанол = 97/3) для получения 102 мг продукта [молекулярная формула: C69H124N12O14S; точная масса: 1376,91; MS (m/z): 1399,85 (M+Na)+; ТСХ Rf: 0,30 (дихлорметан/метанол = 9/1)]; ВЭЖХ RT: 11,03 минуты (обращенно-фазовая колонка С8: 250 мм; ацетонитрил/0,077% ацетат аммония в воде; рабочая температура: 64°C; детектор: 210 нм); спектр 1H ЯМР (600 МГц, CDCl3, δ в м.д.): 0,68 (д, J=6,6 Гц, 3H), 0,79 (д, J=6,6 Гц, 3H), 0,82 (м, 6H,), 0,85 (д, J=6,6 Гц, 3H), 0,88 (д, J=7,2 Гц, 3H), 0,90 (д, J=6,6 Гц, 3H), 0,93 (д, J=6,6 Гц, 3H), 0,97-1,00 (м, 9H), 1,08 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,21-1,25 (м, 11H), 1,31 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,39-1,47 (м, 2H), 1,54-1,61 (м, 8H), 1,66-1,70 (м, 2H), 1,75 (м, 1H), 2,01-2,11 (м, 4H), 2,36-2,43 (м, 7H), 2,55-2,59 (м, 2H), 2,67 (м, 8H), 2,93-3,04 (м, 2H), 3,10 (с, 3H), 3,24 (с, 6H), 3,26 (с, 3H), 3,48 (с, 3H), 3,52 (ш, 1H), 3,67 (м, 6H), 4,51 (м, 1H), 4,59 (т, J=8,4 Гц, 1H), 4,81 (м, 1H), 4,94-5,00 (м, 2H), 5,04 (т, J=6,6 Гц, 1H), 5,08 (д, J=10,8 Гц, 1H), 5,27-5,31 (м, 1H), 5,33-5,37 (м, 1H), 5,48 (м, 2H), 5,67 (м,1H), 7,14 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,49 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,64 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,11 (д, J=9,6 Гц, 1H)].

Пример 31

[(S)-(2-(N-Пиперидинил)этилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин

[0154] [α-Метилен-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин (0,37 г, 0,30 ммоль) и 2-(N-пиперидино)этилтиол (0,44 г, 3,00 ммоль) растворили в метаноле (30 мл), затем добавили 10 эквивалентов гидроксида лития. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После удаления растворителя, остаток растворили в дихлорметане (30 мл). Дихлорметановый раствор промыли насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом магния и выпарили под пониженным давлением. Остаток очистили флэш-хроматографией, используя дихлорметан/метанол в качестве элюента, для получения 0,20 г продукта [молекулярная формула: C70H126N12O13S; точная масса: 1374,93; MS (m/z): 1375,65 (M+1)+, 1397,80 (M+Na)+; ТСХ Rf: 0,18 (этилацетат/метанол = 5/1); ВЭЖХ RT: 12,09 минуты (обращенно-фазовая колонка С8: 250 мм; ацетонитрил/вода (0,05% трифторуксусной кислоты); рабочая температура: 64°C; детектор: 210 нм)].

Пример 32

[(S)-(2-(4-Метил-N-пиперазинил)этилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин

[0155] [α-Метилен-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин (0,30 г, 0,24 ммоль) и 2-(4-метилпиперазино)этилтиол (0,42 г, 2,62 ммоль) растворили в метаноле (30 мл), затем добавили 10 эквивалентов гидроксида лития. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После удаления растворителей, остаток растворили в метиленхлориде (30 мл). Дихлорметановый раствор промыли насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом магния и выпарили под пониженным давлением. Остаток очистили флэш-хроматографией, используя дихлорметан/метанол в качестве элюента, для получения 0,22 г продукта [молекулярная формула: C70H127N13O13S; точная масса: 1389,94; MS (m/z): 1390,9 (M+1)+; ТСХ Rf: 0,08 (этилацетат/метанол = 5/1); ВЭЖХ RT: 10,07 минуты (обращенно-фазовая колонка С8: 250 мм; ацетонитрил/вода (0,05% трифторуксусной кислоты); рабочая температура: 64°C; детектор: 210 нм)].

Пример 33

[(S)-(2-(N-Пирролидинил)этилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин

[0156] К раствору [α-метилен-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина (280 мг, 0,23 ммоль) и 2-(N-пирролидинил)этантиола (280 мг, 2,14 ммоль) в метаноле (30 мл) добавили гидроксид лития (114 мг, 4,75 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Большую часть растворителя выпарили под пониженным давлением. Добавили дихлорметан (30 мл) и воду (30 мл) и разделили смесь. Органический слой промыли водой и насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом магния и выпарили под пониженным давлением. Остаток очистили хроматографией (дихлорметан/метанол = 96/4) для получения 126 мг продукта [молекулярная формула: C69H124N12O13S; точная масса: 1360,91; MS (m/z): 1361,80 (M+1)+; ТСХ Rf: 0,23 (дихлорметан/метанол = 95/5)]; ВЭЖХ RT: 11,59 минуты (обращенно-фазовая колонка С8: 250 мм; ацетонитрил/0,077% ацетат аммония в воде; рабочая температура: 64°C; детектор: 210 нм)].

Пример 34

[(S)-α-(2-Аминоэтилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин

[0157] [α-Метилен-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин (0,86 г, 0,70 ммоль) и 2-аминоэтантиола гидрохлорид (0,80 г, 7,00 ммоль) растворили в метаноле (80 мл), затем добавили 20 эквивалентов гидроксида лития. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После удаления растворителя, остаток подвергли флэш-хроматографии, используя дихлорметан/метанол в качестве элюента, для получения 0,60 г продукта [молекулярная формула: C65H118N12O13S; точная масса: 1306,87; MS (m/z): 1307,56(M+1)+, 1329,73 (M+Na)+, ТСХ Rf: 0,025 (дихлорметан/метанол = 5/1)]; ВЭЖХ RT: 10,97 минуты (обращенно-фазовая колонка С8: 250 мм; ацетонитрил/вода (0,05% трифторуксусной кислоты); рабочая температура: 64°C; детектор: 210 нм)].

Пример 35

[(S)-α-(2-(N-Изопропиламино)этилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин

[0158] [(S)-α-(2-(Амино)этилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин (0,31 г, 0,25 ммоль) и ацетон (0,40 мл) растворили в хлороформе (30 мл), затем частями добавили 2,5 эквивалента триацетоксиборгидрида тетраметиламмония и несколько капель уксусной кислоты. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов. Затем реакционную смесь промыли насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом магния и выпарили под пониженным давлением. Остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле, используя метилен/метанол в качестве элюента, для получения 0,25 г чистого продукта [молекулярная формула: C68H124N12O13S; точная масса: 1348,91; MS (m/z): 1349,59(M+1)+; ТСХ Rf: 0,1 (этилацетат/метанол = 5/1); ВЭЖХ RT: 11,97 минуты (обращенно-фазовая колонка С8: 250 мм; ацетонитрил/вода (0,05% трифторуксусной кислоты); рабочая температура: 64°C; детектор: 210 нм)].

Пример 36

[(S)-(2-(N-Этил-N-изопропиламино)этилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин

[0159] [(S)-(2-(N-Изопропиламино)этилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин (49 мг, 0,034 ммоль) и ацетальдегид (100 мкл, 37% в воде) смешали с хлороформом (10 мл), затем добавили 2,5 эквивалента триацетоксиборгидрида тетраметиламмония. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов. Затем реакционную смесь промыли насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом магния и выпарили под пониженным давлением. Остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле, используя дихлорметан/метанол в качестве элюента, для получения 37 мг чистого продукта [молекулярная формула: C70H128N12O13S; точная масса: 1376,94; MS (m/z): 1377,84 (M+1)+; ТСХ Rf: 0,15 (этилацетат/метанол = 5/1); ВЭЖХ RT: 12,36 минуты (обращенно-фазовая колонка С8: 250 мм; ацетонитрил/вода (0,05% трифторуксусной кислоты); рабочая температура: 64°C; детектор: 210 нм)].

Пример 37

[(S)-(2-(N-Изопропил-N-метиламино)этилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин

[0160] [(S)-(2-(N-Изопропиламино)этилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин (49 мг, 0,034 ммоль) и формальдегид (100 мкл, 37% в воде) смешали с хлороформом (10 мл), затем добавили 2,5 эквивалента триацетоксиборгидрида тетраметиламмония. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов. Затем реакционную смесь промыли насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом магния и выпарили под пониженным давлением. Остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле, используя дихлорметан/метанол в качестве элюента, для получения 30 мг чистого продукта [молекулярная формула: C69H126N12O13S; точная масса: 1362,93; MS (m/z): 1363,72 (M+1)+, 1385,81 (M+Na)+; ТСХ Rf: 0,15 (этилацетат/метанол = 5:1); ВЭЖХ RT: 12,26 минуты (обращенно-фазовая колонка С8: 250 мм; ацетонитрил/вода (0,05% трифторуксусной кислоты); рабочая температура: 64°C; детектор: 210 нм)].

Пример 38

[(S)-(2-(N,N-Диизобутиламино)этилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин

[0161] [(S)-α-(2-Аминоэтилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин (42 мг, 0,032 ммоль) и изобутиральдегид (15 мкл) растворили в хлороформе (10 мл), затем частями добавили 2,5 эквивалента триацетоксиборгидрида тетраметиламмония. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов. Затем реакционную смесь промыли насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом магния и выпарили под пониженным давлением. Остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле, используя дихлорметан/метанол в качестве элюента, для получения 23 мг чистого продукта [молекулярная формула: C73H134N12O13S; точная масса: 1418,99; MS (m/z): 1419,73 (M+1)+, 1441,87 (M+Na)+; ТСХ Rf: 0,36 (этилацетат/метанол = 5;1); ВЭЖХ RT: 14,46 минуты (обращенно-фазовая колонка С8: 250 мм; ацетонитрил/вода (0,05% трифторуксусной кислоты); рабочая температура: 64°C; детектор: 210 нм)].

Пример 39

[(S)-(2-(N-Изобутиламино-N-изопропил)этилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин

[0162] [(S)-(2-(N-изопропиламино)этилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин (0,25 г, 0,20 ммоль) и изобутиральдегид (91 мкл, 10 ммоль) растворили в хлороформе (30 мл), затем частями добавили 2,5 эквивалента триацетоксиборгидрида тетраметиламмония. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов. Затем реакционную смесь промыли насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом магния и выпарили под пониженным давлением. Остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле, используя дихлорметан/метанол в качестве элюента, для получения 19 мг чистого продукта [молекулярная формула: C72H132N12O13S; точная масса: 1404,98; MS (m/z): 1405,89 (M+1)+, 1427,94 (M+Na)+; ТСХ Rf: 0,25 (этилацетат/метанол = 5/1); ВЭЖХ RT: 14,46 минуты (обращенно-фазовая колонка С8: 250 мм; ацетонитрил/вода (0,05% трифторуксусной кислоты); рабочая температура: 64°C; детектор: 210 нм)].

Пример 40

[(S)-(2-(N-Неопентиламино)этилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин

[0163] [(S)-(2-(Амино)этилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин (0,45 г, 0,34 ммоль) и пивалальдегид (100 мкл, 37% в воде) смешали с хлороформом (50 мл), затем добавили 2,5 эквивалента триацетоксиборгидрида тетраметиламмония. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов. Затем реакционную смесь промыли насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом магния и выпарили под пониженным давлением. Остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле, используя дихлорметан/метанол в качестве элюента, для получения 11 мг чистого продукта [молекулярная формула: C70H128N12O13S; точная масса: 1376,94; MS (m/z): 1377,72 (M+1)+, 1399,82 (M+Na)+; ТСХ Rf: 0,15 (этилацетат/метанол = 5/1); ВЭЖХ RT: 12,36 минуты (обращенно-фазовая колонка С8: 250 мм; ацетонитрил/вода (0,05% трифторуксусной кислоты); рабочая температура: 64°C; детектор: 210 нм)].

Пример 41

[(S)-(2-(N-Метил-N-неопентиламино)этилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин

[0164] [(S)-(2-(N-Неопентиламино)этилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин (49 мг, 0,034 ммоль) и формальдегид (100 мкл, 37% в воде) смешали с хлороформом (10 мл), затем добавили 2,5 эквивалента триацетоксиборгидрида тетраметиламмония. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов. Затем реакционную смесь промыли насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом магния и выпарили под пониженным давлением. Остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле, используя дихлорметан/метанол в качестве элюента, для получения 31 мг чистого продукта [молекулярная формула: C71H130N12O13S; точная масса: 1390,96; MS (m/z): 1391,71 (M+1)+, 1413,86 (M+Na)+; ТСХ Rf: 0,25 (этилацетат/метанол = 5/1); ВЭЖХ RT: 13,28 минуты (обращенно-фазовая колонка С8: 250 мм; ацетонитрил/вода (0,05% трифторуксусной кислоты); рабочая температура: 64°C; детектор: 210 нм)].

Пример 42

[(S)-(2-(N-Этил-N-неопентиламино)этилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин

[0165] [(S)-(2-(N-Неопентиламино)этилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин (46 мг, 0,034 ммоль) и ацетальдегид (10 мкл, 0,17 ммоль) растворили в хлороформе/метаноле, затем частями добавили 2,5 эквивалента триацетоксиборгидрида тетраметиламмония. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов. Затем реакционную смесь промыли насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом магния и выпарили под пониженным давлением. Остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле, используя дихлорметан/метанол в качестве элюента, для получения 28 мг продукта [молекулярная формула: C72H132N12O13S; точная масса: 1404,98; MS (m/z): 1405,75 (M+1)+, 1427,95 (M+Na)+; ТСХ Rf: 0,25 (этилацетат/метанол = 5/1); ВЭЖХ RT: 13,65 минуты (обращенно-фазовая колонка С8: 250 мм; ацетонитрил/вода (0,05% трифторуксусной кислоты); рабочая температура: 64°C; детектор: 210 нм)].

Пример 43

[(S)-(3-(N-Пиперидинил)пропилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин

[0166] К раствору [α-метилен-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина (250 мг, 0,20 ммоль) и 3-(N-пиперидинил)пропантиола (318 мг, 2,00 ммоль) в метаноле (30 мл) добавили гидроксид лития (96 мг, 4,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем большую часть растворителя выпарили под пониженным давлением. Добавили дихлорметан (30 мл) и воду (30 мл) и разделили смесь. Органический слой промыли водой и насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом магния и выпарили под пониженным давлением. Остаток очистили хроматографией (дихлорметан/метанол = 96/4) для получения 135 мг продукта [молекулярная формула: C71H128N12O13S; точная масса: 1388,94; MS (m/z): 1389,84 (M+1)+; ТСХ Rf: 0,30 (дихлорметан/метанол = 95/5)]; ВЭЖХ RT: 12,19 минуты (обращенно-фазовая колонка С8: 250 мм; ацетонитрил/0,077% ацетат аммония в воде; рабочая температура: 64°C; детектор: 210 нм); спектр 1H ЯМР (600 МГц, CDCl3, δ в м.д.): 0,68 (д, J=6,0 Гц, 3H), 0,79 (д, J=6,0 Гц, 3H), 0,82-0,86 (м, 9H), 0,88 (д, J=6,6 Гц, 3H), 0,91 (д, J=6,6 Гц, 3H), 0,93 (д, J=6,6 Гц, 3H), 0,97-1,00 (м, 9H), 1,09 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,21-1,24 (м, 11H), 1,31-1,46 (м, 8H), 1,53 (м, 5H), 1,61 (м, 11H), 1,67-1,70 (м, 2H), 1,74-1,76 (м, 2H), 1,99-2,11 (м, 4H), 2,31-2,35 (м, 4H), 2,37-2,41 (м, 2H), 2,53-2,60 (м, 2H), 2,67 (с, 6H), 2,91-2,98 (м, 2H), 3,09 (с, 3H), 3,24 (с, 6H), 3,26 (с, 3H), 3,48 (с, 3H), 3,56 (м, 1H), 3,65 (м, 1H), 4,51 (м, 1H), 4,58 (т, J=8,4 Гц, 1H), 4,81 (м, 1H), 4,94-5,02 (м, 2H), 5,04 (т, J=6,6 Гц, 1H), 5,08 (д, J=10,8 Гц, 1H), 5,28-5,32 (м, 1H), 5,33-5,37 (м, 1H), 5,49 (м, 2H), 5,67 (дд, J=10,8 Гц и 3,6 Гц, 1H), 7,14 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,49 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,64 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,09 (д, J=10,2 Гц, 1H)].

Пример 44

[(S)-(3-(N-Пирролидинил)пропилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин

[0167] К раствору [α-метилен-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина (213 мг, 0,17 ммоль) и 3-(N-пирролидинил)пропантиола (280 мг, 1,93 ммоль) в метаноле (25 мл) добавили гидроксид лития (94 мг, 3,92 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем большую часть растворителя выпарили под пониженным давлением. Добавили дихлорметан (30 мл) и воду (30 мл) и разделили смесь. Органический слой промыли водой и насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом магния и выпарили под пониженным давлением. Остаток очистили хроматографией (дихлорметан/метанол = 95/5) для получения 57 мг продукта [молекулярная формула: C70H126N12O13S; точная масса: 1374,93; MS (m/z): 1375,75 (M+1)+; ТСХ Rf: 0,23 (дихлорметан/метанол = 95/5); ВЭЖХ RT: 11,83 минуты (обращенно-фазовая колонка С8: 250 мм; ацетонитрил/0,077% ацетат аммония в воде; рабочая температура: 64°C; детектор: 210 нм)].

Пример 45

[(S)-(3-(N-Морфолино)пропилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин

[0168] К раствору [α-метилен-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина (210 мг, 0,17 ммоль) и 3-морфолинопропантиола (300 мг, 1,86 ммоль) в метаноле (25 мл) добавили гидроксид лития (140 мг, 5,83 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем большую часть растворителя выпарили под пониженным давлением. Добавили дихлорметан (30 мл) и воду (30 мл) и разделили смесь. Органический слой промыли водой и насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом магния и выпарили под пониженным давлением. Остаток очистили хроматографией (дихлорметан/метанол = 97/3) для получения 78 мг продукта [молекулярная формула: C70H126N12O14S; точная масса: 1390,92; MS (m/z): 1413,77 (M+Na)+; ТСХ Rf: 0,33 (дихлорметан/метанол = 9/1); ВЭЖХ RT: 11,35 минуты (обращенно-фазовая колонка С8: 250 мм; ацетонитрил/0,077% ацетат аммония в воде; рабочая температура: 64°C; детектор: 210 нм); спектр 1H ЯМР (600 МГц, CDCl3, δ в м.д.): 0,68 (д, J=6,0 Гц, 3H), 0,79 (д, J=5,4 Гц, 3H), 0,82-0,86 (м, 9H), 0,88 (д, J=6,6 Гц, 3H), 0,91 (д, J=6,6 Гц, 3H), 0,93 (д, J=6,6 Гц, 3H), 0,97-1,00 (м, 9H), 1,09 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,21-1,24 (м, 11H), 1,31 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,38-1,46 (м, 2H), 1,61 (м, 11H), 1,67-1,70 (м, 2H), 1,74-1,76 (м, 2H), 2,03-2,11 (м, 4H), 2,35-2,43 (м, 8H), 2,55-2,63 (м, 2H), 2,67 (с, 6H), 2,91-2,98 (м, 2H), 3,10 (с, 3H), 3,24 (3, 6H), 3,26 (с, 3H), 3,49 (с, 3H), 3,52 (м, 1H), 3,65-3,67 (м, 5H), 4,51 (м, 1H), 4,59 (т, J=8,4 Гц, 1H), 4,81 (м, 1H), 4,94-5,01 (м, 2H), 5,04 (т, J=6,6 Гц, 1H), 5,08 (д, J=12 Гц, 1H), 5,28-5,30 (м, 1H), 5,33-5,37 (м, 1H), 5,49 (м, 2H), 5,67 (м, 1H), 7,14 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,49 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,65 (д, J=7,2 Гц, 1H), 8,12 (д, J=9,6 Гц, 1H)].

Пример 46

[(S)-(3-(4-Метил-N-пиперазинил)пропилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин

[0169] [α-Метилен-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин (0,30 г, 0,24 ммоль) и 3-(4-метилпиперазино)пропилтиол (0,42 г, 2,44 ммоль) растворили в метаноле (25 мл), затем добавили 10 эквивалентов гидроксида лития. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После удаления растворителя, остаток очистили флэш-хроматографией, используя дихлорметан/метанол в качестве элюента, для получения 0,20 г продукта [молекулярная формула: C71H129N13O13S; точная масса: 1403,96; MS (m/z): 1404,9 (M+1)+, 1426,9 (M+Na)+; ТСХ Rf: 0,10 (этилацетат/метанол = 5/1); ВЭЖХ RT: 10,07 минуты (обращенно-фазовая колонка С8: 250 мм; ацетонитрил/вода (0,05% трифторуксусной кислоты); рабочая температура: 64°C; детектор: 210 нм)].

Пример 47

[(S)-(3-(N,N-Диметиламино)пропилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин

[0170] [α-Метилен-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин (0,30 г, 0,24 ммоль) и 3-(N,N-диметил)пропилтиол (0,36 г, 2,40 ммоль) растворили в метаноле (25 мл), затем добавили гидроксид лития (59 мг, 2,44 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После удаления растворителя, остаток очистили флэш-хроматографией, используя дихлорметан/метанол в качестве элюента, для получения 0,18 г чистого продукта [молекулярная формула: C68H124N12O13S; точная масса: 1348,91; MS (m/z): 1349,70 (M+1)+, 1371,83 (M+Na); ТСХ Rf: 0,15 (этилацетат/метанол = 5/1); ВЭЖХ RT: 11,53 минуты (обращенно-фазовая колонка С8: 250 мм; ацетонитрил/вода (0,05% трифторуксусной кислоты); рабочая температура: 64°C; детектор: 210 нм)].

Пример 48

[(S)-(3-(N,N-Диэтиламино)пропилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин

[0171] [α-Метилен-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин (0,30 г, 0,24 ммоль) и 3-(N,N-диметил)пропилтиол (0,36 г, 2,44 ммоль) растворили в метаноле (25 мл), затем добавили хлорид лития (59 мг, 2,4 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После удаления растворителя, остаток очистили флэш-хроматографией, используя дихлорметан/метанол в качестве элюента, для получения 0,30 г продукта [молекулярная формула: C70H128N12O13S; точная масса: 1376,94; MS (m/z): 1377,90 (M+1)+, 1399,76 (M+Na)+; ТСХ Rf: 0,17 (этилацетат/метанол = 5/1); ВЭЖХ RT: 12,06 минуты (обращенно-фазовая колонка С8: 250 мм; ацетонитрил/вода (0,05% трифторуксусной кислоты); рабочая температура: 64°C; детектор: 210 нм)].

Пример 49

[(S)-(3-(N-Этил-N-изопропиламино)пропилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин

[0172] К раствору [α-метилен-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина (200 мг, 0,16 ммоль) и 3-(N-этил-N-изопропиламино)пропилтиола (200 мг, 1,25 ммоль) в метаноле (25 мл) добавили гидроксид лития (89 мг, 3,71 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем большую часть растворителя выпарили под пониженным давлением. Добавили дихлорметан (30 мл) и воду (30 мл) и разделили смесь. Органический слой промыли водой и насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом магния и выпарили под пониженным давлением. Остаток очистили хроматографией (дихлорметан/метанол = 97/3) для получения 88 мг продукта [молекулярная формула: C71H130N12O13S; точная масса: 1390,96; MS (m/z): 1413,81 (M+Na)+; ТСХ Rf: 0,40 (дихлорметан/метанол = 9/1); ВЭЖХ RT: 12,49 минуты (обращенно-фазовая колонка С8: 250 мм; ацетонитрил/0,077% ацетат аммония в воде; рабочая температура: 64°C; детектор: 210 нм)].

Пример 50

[(R)-(2-(N,N-Диэтиламино)этокси)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин

[0173] К раствору [(R)-α-гидроксиметил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина (0,25 г, 0,20 ммоль) в бензоле (30 мл) добавили раствор гидроксида натрия (1,00 г, 25 ммоль) в воде (2 мл), 2-бром-N,N-диэтилэтиламина гидробромид (2,80 г, 10,72 ммоль) и тетра-н-бутиламмония бромид (0,2 г, 0,62 ммоль). Смесь перемешивали при 30°C в течение 20 часов. Затем добавили ледяную воду (30 мл) и разделили смесь. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (25 мл). Объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом магния и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили хроматографией (дихлорметан/метанол = 96/4) для получения 240 мг продукта [молекулярная формула: C69H126N12O14; точная масса: 1346,95; MS (m/z): 1347,59 (M+1)+; ТСХ Rf: 0,41 (дихлорметан/метанол = 9/1); ВЭЖХ RT: 12,20 минуты (обращенно-фазовая колонка С8: 250 мм; ацетонитрил/0,077% ацетат аммония в воде; рабочая температура: 64°C; детектор: 210 нм)].

Пример 51

[(R)-(2-(N-Пиперидинил)этокси)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин

[0174] К раствору [(R)-α-гидроксиметил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина (300 мг, 0,24 ммоль) в бензоле (15 мл) добавили гидроксид натрия (0,38 г, 9,60 ммоль), тетраметиламмония гидроксид пентагидрат (0,44 г, 2,40 ммоль) и 1-(2-хлорэтил)пиперидина гидрохлорид (0,44 г, 2,40 ммоль). Смесь перемешивали при 30°C в течение 36 часов. Затем добавили ледяную воду (20 мл) и разделили смесь. Водный слой экстрагировали этилацетатом (20 мл). Объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом магния и выпарили под пониженным давлением. Остаток очистили хроматографией на силикагеле с дихлорметаном/метанолом (95/5) в качестве элюента для получения 100 мг чистого продукта [молекулярная формула: C70H126N12O14; точная масса: 1358,95; MS (m/z): 1359,69 (M+1)+, 1381,75 (M+Na)+; ТСХ Rf: 0,05 (дихлорметан/метанол = 20/1); ВЭЖХ RT: 12,43 минуты (обращенно-фазовая колонка С8: 150 мм; ацетонитрил/вода (0,05% трифторуксусной кислоты); рабочая температура: 64°C; детектор: 210 нм)].

Пример 52

[(R)-(2-(N-Морфолино)этокси)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин

[0175] К раствору [(R)-α-гидроксиметил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина (0,50 г, 0,40 ммоль) в бензоле (20 мл) добавили гидроксид натрия (0,64 г, 16,00 ммоль), тетраметиламмония гидроксид пентагидрат (0,72 г, 4,00 ммоль) и 4-(2-хлорэтил)морфолина гидрохлорид (0,74 г, 4,00 ммоль). Смесь перемешивали при 30°C в течение недели. Затем добавили ледяную воду (20 мл) и разделили смесь. Водный слой экстрагировали этилацетатом (20 мл). Объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом магния и выпарили под пониженным давлением. Остаток очистили хроматографией на силикагеле с дихлорметаном/метанолом (95/5) в качестве элюента для получения 60 мг продукта [молекулярная формула: C69H124N12O15; точная масса: 1360,93; MS (m/z): 1361,63 (M+1)+, 1383,75 (M+Na)+; ТСХ Rf: 0,10 (дихлорметан/метанол = 5:1); ВЭЖХ RT: 11,49 минуты (обращенно-фазовая колонка С8: 150 мм; ацетонитрил/вода (0,05% трифторуксусной кислоты); рабочая температура: 64°C; детектор: 210 нм)].

Пример 53

[(R)-(2-(N,N-Диметиламино)этокси)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин

[0176] К раствору [(R)-α-гидроксиметил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина (0,37 г, 0,30 ммоль) в бензоле (15 мл) добавили гидроксид натрия (0,48 г, 12,00 ммоль), тетраметиламмония гидроксид пентагидрат (0,54 г, 3,00 ммоль) и 3-диметиламиноэтил хлорид гидрохлорид (0,43 г, 3,00 ммоль). Смесь перемешивали при 30°C в течение 36 часов. Затем добавили ледяную воду (20 мл) и разделили смесь. Водный слой экстрагировали этилацетатом (20 мл). Объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом магния и выпарили под пониженным давлением. Остаток очистили хроматографией на силикагеле с дихлорметаном/метанолом (95/5) в качестве элюента для получения 90 мг чистого продукта [молекулярная формула: C67H122N12O14; точная масса: 1318,92; MS (m/z): 1319,70 (M+1)+, 1341,80 (M+Na)+); ТСХ Rf: 0,05 (дихлорметан/метанол = 5:1); ВЭЖХ RT: 11,43 минуты (обращенно-фазовая колонка С8: 150 мм; ацетонитрил/вода (0,05% трифторуксусной кислоты); рабочая температура: 64°C; детектор: 210 нм)].

Пример 54

[(R)-(2-(N-Пирролидинил)этокси)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин

[0177] К раствору [(R)-α-гидроксиметил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина (0,38 г, 0,30 ммоль) в бензоле (15 мл) добавили гидроксид натрия (0,48 г, 12,00 ммоль), тетраметиламмония гидроксид пентагидрат (0,54 г, 3,00 ммоль) и 1-(2-хлорэтил)пирролидина гидрохлорид (0,44 г, 3,00 ммоль). Смесь перемешивали при 30°C в течение 36 часов. Затем добавили ледяную воду (20 мл) и разделили смесь. Водный слой экстрагировали этилацетатом (20 мл). Объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом магния и выпарили под пониженным давлением. Остаток очистили хроматографией на силикагеле с дихлорметаном/метанолом (95/5) в качестве элюента для получения 120 мг предполагаемого изомера [молекулярная формула: C69H124N12O14; точная масса:1344,94; MS (m/z): 1345,62 (M+1)+, 1367,76 (M+Na)+; ТСХ Rf: 0,05 (дихлорметан/метанол = 10/1); ВЭЖХ RT: 12,09 минуты (обращенно-фазовая колонка С8: 150 мм; ацетонитрил/вода (0,05% трифторуксусной кислоты); рабочая температура: 64°C; детектор: 210 нм)].

Пример 55

[(R)-α-(2-(1,3-Диоксан-2-ил)этокси)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин

[0178] [(R)-α-Гидроксиметил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин (5,00 г, 4,01 ммоль) растворили в бензоле (100 мл). Добавили 2-(2-бромэтил)-1,3-диоксан (7,82 г, 40,10 ммоль), тетра-н-бутиламмония бромид (0,99 г, 3,09 ммоль), гидроксид натрия (3,21 г, 8,02 ммоль) и воду (3,3 мл). Реакционную смесь перемешивали при 35°C в течение девяти часов. И продолжали перемешивание в течение ночи при комнатной температуре. Затем добавили 50 мл насыщенного солевого раствора и разделили смесь. Водный слой экстрагировали этилацетатом (25 мл ×2). Объединенные органические слои высушили над сульфатом магния и выпарили под пониженным давлением. После очистки на силикагеле с гексаном/ацетоном в качестве элюента, получили 1,50 г продукта [молекулярная формула: C69H123N11O16; точная масса: 1361,91; (m/z): 1362,64 (M+1)+, 1384,85 (M+Na)+].

Пример 56

[(R)-α-(2-Формилэтокси)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин

[0179] [(R)-α-(2-(1,3-Диоксан-2-ил)этокси)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин (1,29 г, 0,95 ммоль) растворили в диоксане (25 мл), затем добавили раствор хлороводородной кислоты (1 н., 25 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Большую часть диоксана выпарили под пониженным давлением. Затем водный слой экстрагировали этилацетатом (25 мл ×2). Объединенные этилацетатные слои высушили над сульфатом магния и выпарили под пониженным давлением. Остаток очистили на силикагеле с гексаном/ацетоном в качестве элюента, для получения 600 мг продукта [молекулярная формула: C66H117N11O15; точная масса: 1303,87; MS (m/z): 1304,59 (M+1)+, 1326,78 (M+Na)+; ВЭЖХ RT: 14,2 минуты (обращенно-фазовая колонка С8: 250 мм; ацетонитрил/вода (0,05% трифторуксусной кислоты); рабочая температура: 64°C; детектор: 210 нм)].

Пример 57

[(R)-(3-(N-Морфолино)пропокси)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин

[0180] [(R)-(2-Формилэтокси)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин (300 мг, 0,23 ммоль) растворили в дихлорметане (15 мл). Добавили морфолин (100 мг, 1,15 ммоль) и триацетоксиборгидрид тетраметиламмония (302 мг, 1,15 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем добавили насыщенный раствор бикарбоната натрия (30 мл) и дихлорметан (15 мл) и разделили смесь. Дихлорметановый слой высушили над сульфатом магния и выпарили под пониженным давлением. После очистки на силикагеле получили 105 мг чистого продукта [молекулярная формула: C70H126N12O15; точная масса: 1374,95; MS (m/z): 1375,70 (M+1)+, 1397,80 (M+Na)+; ТСХ Rf: 0,37 (дихлорметан/метанол = 9/1); ВЭЖХ RT: 12,2 минуты (обращенно-фазовая колонка С8: 250 мм; ацетонитрил/0,077% ацетат аммония в воде; рабочая температура: 64°C; детектор: 210 нм)].

Пример 58

[(R)-(3-(N-Пирролидинил)пропокси)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин

[0181] [(R)-α-(2-Формилэтокси)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин (200 мг, 0,15 ммоль) растворили в дихлорметане (15 мл). Добавили пирролидин (95 мг, 1,34 ммоль) и триацетоксиборгидрид тетраметиламмония (353 мг, 1,34 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем добавили насыщенный раствор бикарбоната натрия (30 мл) и дихлорметан (15 мл) и разделили смесь. Дихлорметановый слой высушили над сульфатом магния и выпарили под пониженным давлением. После очистки на силикагеле получили 50 мг чистого продукта [молекулярная формула: C70H126N12O14; точная масса: 1358,95; MS (m/z): 1359,74 (M+1)+, 1381,79 (M+Na)+; ТСХ Rf: 0,40 (дихлорметан/метанол=9/1); ВЭЖХ RT: 12,7 минуты (обращенно-фазовая колонка С8: 250 мм; ацетонитрил/0,077% ацетат аммония в воде; рабочая температура: 64°C; детектор: 210 нм)].

Пример 59

[(R)-(3-(N-Пиперидинил)пропокси)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин

[0182] [(R)-α-(2-Формилэтокси)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин (200 мг, 0,15 ммоль) растворили в дихлорметане (15 мл). Добавили пиперидин (114 мг, 1,34 ммоль) и триацетоксиборгидрид тетраметиламмония (353 мг, 1,34 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем добавили насыщенный раствор бикарбоната натрия (30 мл) и дихлорметан (15 мл) и разделили смесь. Дихлорметановый слой высушили над сульфатом магния и выпарили под пониженным давлением. После очистки на силикагеле получили 43 мг продукта [молекулярная формула: C71H128N12O14; точная масса: 1372,97; (m/z): MS (m/z): 1373,79 (M+1)+, 1395,86 (M+Na)+; ТСХ Rf: 0,27 (дихлорметан/метанол=9/1); ВЭЖХ RT: 17,8 минуты (обращенно-фазовая колонка С8: 250 мм; ацетонитрил/0,077% ацетат аммония в воде; рабочая температура: 64°C; детектор: 210 нм)].

Пример 60

[(R)-(3-(N,N-Диметиламино)пропокси)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин

[0183] К раствору [(R)-α-гидроксиметил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина (0,38 г, 0,30 ммоль) в бензоле (15 мл) добавили гидроксид натрия (0,48 г, 12,00 ммоль), тетраметиламмония гидроксид (0,54 г, 3,0 ммоль) и 3-диметиламиноэтил хлорид гидрохлорид (0,43 г, 3,00 ммоль). Смесь перемешивали при 30°C в течение 36 часов. Затем добавили ледяную воду (20 мл) и разделили смесь. Водный слой экстрагировали этилацетатом (20 мл). Объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом магния и выпарили под пониженным давлением. Остаток очистили хроматографией на силикагеле с дихлорметаном/метанолом в (95/5) качестве элюента для получения 70 мг чистого продукта [молекулярная формула: C68H124N12O14; точная масса: 1332,94. MS (m/z): 1333,64 (M+1)+, 1355,73 (M+Na)+; ТСХ Rf: 0,04 (дихлорметан/метанол = 5/1); ВЭЖХ RT: 11,78 минуты (обращенно-фазовая колонка С8: 150 мм; ацетонитрил/вода (0,05% трифторуксусной кислоты); рабочая температура: 64°C; детектор: 210 нм)].

Пример 61

[(R)-(3-(N,N-Диэтиламино)пропокси)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин

[0184] К раствору [(R)-α-гидроксиметил-Sar]-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина (250 мг, 0,20 ммоль) в бензоле (15 мл) добавили раствор гидроксида натрия (400 мг, 10,00 ммоль) в воде (0,5 мл), 3-диэтиламинопропил хлорид гидрохлорид (500 мг, 2,69 ммоль) и тетраметиламмония гидроксид пентагидрат (430 мг, 2,41 ммоль). Смесь перемешивали при 32oC в течение 4 дней. Затем добавили ледяную воду (30 мл) и разделили смесь. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (50 мл). Объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом магния и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили хроматографией (дихлорметан/метанол = 95/5) для получения 120 мг продукта [молекулярная формула: C70H128N12O14; точная масса: 1360,97; MS (m/z): 1361,72 (M+1)+; ТСХ Rf: 0,38 (дихлорметан/метанол = 9/1); ВЭЖХ RT: 16,71 минуты (обращенно-фазовая колонка С8: 250 мм; ацетонитрил/0,077% ацетат аммония в воде; рабочая температура: 64°C; детектор: 210 нм)].

Пример 62

[(γ-(Метилтио)метокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин

[0185] К раствору [(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина (4,50 г, 3,70 ммоль) в безводном диметилсульфоксиде (25 мл) добавили уксусный ангидрид (15 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. После разбавления этилацетатом (75 мл), смесь промыли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом магния и выпарили под пониженным давлением. Остаток очистили силикагелевой хроматографией с дихлорметаном/метанолом (98/2) в качестве элюента для получения 2,35 г [(γ-метилтио)метокси-N-MeLeu]-4-циклоспорина [молекулярная формула: C64H115N11O13S; точная масса: 1277,84; MS (m/z): 1300,70 (M+Na)+; ТСХ Rf: 0,30 (дихлорметан/метанол = 95/5); ВЭЖХ RT: 19,57 минуты (обращенно-фазовая колонка С8: 250 мм; ацетонитрил/0,077% ацетат аммония в воде; рабочая температура: 64°C; детектор: 210 нм)].

Пример 63

[γ-(Метокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин

[0186] К раствору [γ-(метилтио)метокси-N-MeLeu]-4-циклоспорина (1,20 г, 0,94 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (40 мл) добавили Ni Ренея (~2 г). Полученную суспензию перемешивали и нагревали до 60°C в течение 30 минут, и контролировали реакцию по ЖХ-МС. Реакционную смесь отфильтровали, а осадок на фильтре промыли тетрагидрофураном. Фильтрат собрали и выпарили под пониженным давлением. Остаток очистили хроматографией, используя элюент из этилацетата/метанола (97,5/2,5), для получения 0,60 г продукта [молекулярная формула: C63H113N11O13; точная масса: 1231,85; MS (m/z): 1232,70 (M+1)+; ТСХ Rf: 0,46 (дихлорметан/метанол = 95/5); ВЭЖХ RT: 20,63 минуты (обращенно-фазовая колонка С8: 250 мм; ацетонитрил/0,077% ацетат аммония в воде; рабочая температура: 64°C; детектор: 210 нм)].

Пример 64

[α-Карбокси-Sar]-3-[(γ-метокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин

[0187] n-BuLi (2,8 М в тетрагидрофуране/гексане, 5,00 мл, 14,00 ммоль) добавили к раствору диизопропиламина (1,44 г, 14,30 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) при -78°C под атмосферой азота. После перемешивания смеси в течение полутора часов, медленно добавили раствор [γ-(метокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина (1,20 г, 0,97 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл). Перемешивание продолжали при -78°C в течение 2 часов. Затем через реакционную смесь пропускали газообразный диоксид углерода в течение одного часа. Смесь оставили медленно нагреваться до комнатной температуры и перемешивали еще 3 часа. После выпаривания большей части растворителя под пониженным давлением, добавили дихлорметан (30 мл) и воду (30 мл). PH смеси довели примерно до 5 добавлением водного раствора лимонной кислоты. Смесь разделили, а дихлорметановый слой промыли насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом магния и концентрировали под пониженным давлением для получения 1,20 г неочищенного продукта, который использовали на следующем этапе [молекулярная формула: C64H113N11O15; точная масса: 1275,84; MS (m/z): 1298,53(M+Na)+].

Пример 65

[α-Метоксикарбонил-Sar]-3-[(γ-метокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин

[0188] К смеси [α-карбокси]-3-[(γ-метокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина (1,20 г, 0,94 ммоль) и карбоната калия (0,80 г, 5,79 ммоль) в N,N-диметилформамиде (25 мл) добавили йодметан (0,80 г, 5,63 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавили дихлорметан (75 мл) и воду (30 мл) и разделили смесь. Дихлорметановый слой промыли водой (25 мл) и насыщенным солевым раствором (25 мл), высушили над сульфатом магния и концентрировали под пониженным давлением для получения 1,10 г неочищенного продукта [молекулярная формула: C65H115N11O15; точная масса: 1289,86; MS (m/z): 1312,72(M+Na)+].

Пример 66

[(R)-α-Гидроксиметил-Sar]-3-[(γ-метокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин

[0189] К суспензии [α-метоксикарбонил-Sar]-3-[(γ-метокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина (1,10 г, 0,85 ммоль) и хлорида лития (1,00 г, 23,53 ммоль) в метаноле (80 мл) частями добавили боргидрид натрия (2,00 г, 52,91 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали под пониженным давлением. Добавили дихлорметан (50 мл) и воду (30 мл) и разделили смесь. Дихлорметановый слой промыли насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом магния и выпарили под пониженным давлением. Остаток очистили хроматографией (дихлорметан/метанол = 97/3) для получения 310 мг продукта [молекулярная формула: C64H115N11O14; точная масса: 1261,86; MS (m/z): 1262,68 (M+1)+].

Пример 67

[α-Метилен-Sar]-3-[(γ-метокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин

[0190] [α-Метилен-Sar]-3-[(γ-метокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин получили по способу, описанному в Примере 4 и 5 [молекулярная формула: C64H113N11O13; точная масса: 1243,85; MS (m/z): 1244,57 (M+1)+; ТСХ Rf: 0,34 (гексан/ацетон = 6/1); ВЭЖХ RT: 17,10 минуты (обращенно-фазовая колонка С8: 250 мм; ацетонитрил/вода (0,05% трифторуксусной кислоты), рабочая температура: 64°C; детектор: 210 нм].

Пример 68

[(S)-(2-(N,N-Диметиламино)этилтио)метил-Sar]-3-[(γ-метокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин

[0191] [α-Метилен-Sar]-3-[(γ-метокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин (0,24 г, 0,19 ммоль) и 2-(N,N-диметиламино)этилтиола гидрохлорид (0,27 г, 1,91 ммоль) растворили в метаноле (30 мл), затем добавили 20 эквивалентов гидроксида лития. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После удаления растворителя, остаток очистили флэш-хроматографией, используя метиленхлорид/метанол (96/4) в качестве элюента, для получения 0,11 г чистого продукта [молекулярная формула: C68H124N12O13S; точная масса: 1348,93; MS (m/e): 1349,85 (M+1)+, 1371,81 (M+Na)+; ТСХ Rf: 0,20 (этилацетат/метанол (5:1); ВЭЖХ RT: 12,42 минуты (обращенно-фазовая колонка С8: 250 мм; ацетонитрил/вода (0,05% трифторуксусной кислоты); рабочая температура: 64°C; детектор: 210 нм)].

Пример 69

[(S)-(2-(N,N-Диэтиламино)этилтио)метил-Sar]-3-[(γ-метокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин

[0192] К раствору [α-метилен-Sar]-3-[(γ-метокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина (280 мг, 0,23 ммоль) и 2-диэтиламиноэтантиол гидрохлорида (570 мг, 3,37 ммоль) в метаноле (15 мл) добавили гидроксид лития (142 мг, 5,92 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Большую часть растворителя выпарили под пониженным давлением. Добавили дихлорметан (80 мл) и воду (30 мл) и разделили смесь. Органический слой промыли водой и насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом магния и выпарили под пониженным давлением. Остаток очистили хроматографией (дихлорметан/метанол = 97/3) для получения 110 мг продукта [молекулярная формула: C70H128N12O13S; точная масса: 1376,94; MS (m/z): 1377,67 (M+1)+; ТСХ Rf: 0,35 (дихлорметан/метанол = 95/5); ВЭЖХ RT: 13,17 минуты (обращенно-фазовая колонка С8: 250 мм; ацетонитрил/вода (0,05% трифторуксусной кислоты); рабочая температура: 64°C; детектор: 210 нм)].

Пример 70

[(S)-(2-(N-Пирролидинил)этилтио)метил-Sar]-3-[(γ-метокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин

[0193] К раствору [α-метилен-Sar]-3-[(γ-метокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина (230 мг, 0,18 ммоль) и 2-(N-пирролидинил)этантиола (340 мг, 2,59 ммоль) в метаноле (15 мл) добавили гидроксид лития (120 мг, 5,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Большую часть растворителя выпарили под пониженным давлением. Добавили дихлорметан (30 мл) и воду (30 мл) и разделили смесь. Органический слой промыли водой и насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом магния и выпарили под пониженным давлением. Остаток очистили хроматографией (дихлорметан/метанол = 96/4) для получения 55 мг продукта [молекулярная формула: C70H126N12O13S; точная масса: 1374,93; MS (m/z): 1375,57 (M+1)+; ТСХ Rf: 0,29 (дихлорметан/метанол = 95/5); ВЭЖХ RT: 12,90 минуты (обращенно-фазовая колонка С8: 250 мм; ацетонитрил/вода (0,05% трифторуксусной кислоты); рабочая температура: 64°C; детектор: 210 нм)].

Пример 71

[(S)-(2-(N-Морфолино)этилтио)метил-Sar]-3-[(γ-метокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин

[0194] К раствору [α-метилен-Sar]-3-[(γ-метокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина (250 мг, 0,20 ммоль) и 2-морфолиноэтантиола (260 мг, 1,76 ммоль) в метаноле (15 мл) добавили гидроксид лития (120 мг, 5,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Большую часть растворителя выпарили под пониженным давлением. Добавили дихлорметан (60 мл) и воду (30 мл) и разделили смесь. Органический слой промыли водой и насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом магния и выпарили под пониженным давлением. Остаток очистили хроматографией (дихлорметан/метанол = 97/3) для получения 70 мг продукта [молекулярная формула: C70H126N12O14S; точная масса: 1390,92; MS (m/z): 1391,58 (M+1)+; ТСХ Rf: 0,38 (дихлорметан/метанол = 9/1); ВЭЖХ RT: 12,48 минуты (обращенно-фазовая колонка С8: 250 мм; ацетонитрил/вода (0,05% трифторуксусной кислоты); рабочая температура: 64°C; детектор: 210 нм)].

Пример 72

[(S)-(3-(N,N-Диметиламино)пропилтио)метил-Sar]-3-[(γ-метокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин

[0195] [α-Метилен-Sar]-3-[(γ-метокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин (0,25 г, 0,20 ммоль) и 3-(N,N-диметиламино)пропилтиол (0,24 г, 2,00 ммоль) растворили в метаноле (20 мл), затем добавили 10 эквивалентов гидроксида лития. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После удаления растворителя, остаток очистили флэш-хроматографией, используя метиленхлорид/метанол в качестве элюента, для получения 80 мг чистого продукта [молекулярная формула: C69H126N12O13S; точная масса: 1362,93; MS (m/e): 1363,70 (M+1)+. ТСХ Rf: 0,20 (этилацетат/метанол = 10/1); ВЭЖХ RT: 12,82 минуты (обращенно-фазовая колонка С8: 250 мм; ацетонитрил/вода (0,05% трифторуксусной кислоты); рабочая температура: 64°C; детектор: 210 нм)].

Пример 73

[(S)-(3-(N,N-Диэтиламино)пропилтио)метил-Sar]-3-[(γ-метокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин

[0196] [α-Метилен-Sar]-3-[(γ-метокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин (0,25 г, 0,20 ммоль) и 3-(N,N-диэтиламино)пропилтиол (0,30 г, 2,00 ммоль) растворили в метаноле (20 мл), затем добавили 10 эквивалентов гидроксида лития. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После удаления растворителя, остаток очистили флэш-хроматографией, используя метиленхлорид/метанол в качестве элюента, для получения 120 мг чистого продукта [молекулярная формула: C71H130N12S; точная масса: 1390,96; MS (m/e): 1391,64 (M+1)+, 1413,79 (M+Na)+; ТСХ Rf: 0,25 (этилацетат/метанол = 10/1); ВЭЖХ RT: 13,57 минуты (обращенно-фазовая колонка С8: 250 мм; ацетонитрил/вода (0,05% трифторуксусной кислоты); рабочая температура: 64°C; детектор: 210 нм)].

Пример 74

[(S)-(3-(N-Пиперидинил)пропилтио)метил-Sar]-3-[(γ-метокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин

[0197] [α-Метилен-Sar]-3-[(γ-метокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин (0,37 г, 0,30 ммоль) и 3-(N-пиперидино)пропилтиол (0,48 г, 3,00 ммоль) растворили в метаноле (30 мл), затем добавили 10 эквивалентов гидроксида лития. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После удаления растворителя, остаток очистили флэш-хроматографией, используя метиленхлорид/метанол в качестве элюента, для получения 60 мг чистого продукта [молекулярная формула: C72H130N12O13S; точная масса: 1402,96; MS (m/e): 1403,69 (M+1)+, 1425 (M+Na)+; ТСХ: Rf: 0,3 (этилацетат/метанол = 10/1); ВЭЖХ RT: 13,59 минуты (обращенно-фазовая колонка С8: 250 мм; ацетонитрил/вода (0,05% трифторуксусной кислоты); рабочая температура: 64°C; детектор: 210 нм)].

Пример 75

[(S)-(3-(N-Пирролидинил)пропилтио)метил-Sar]-3-[(γ-метокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин

[0198] К раствору [α-метилен-Sar]-3-[(γ-метокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина (280 мг, 0,23 ммоль) и 3-(N-пирролидинил)пропантиола (350 мг, 2,41 ммоль) в метаноле (15 мл) добавили гидроксид лития (120 мг, 5,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем большую часть растворителя выпарили под пониженным давлением. Добавили дихлорметан (80 мл) и воду (25 мл) и разделили смесь. Органический слой промыли водой и насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом магния и выпарили под пониженным давлением. Остаток очистили хроматографией (дихлорметан/метанол = 94/6) для получения 47 мг продукта [молекулярная формула: C71H128N12O13S; точная масса: 1388,94; MS (m/z): 1389,68 (M+1)+; ТСХ Rf: 0,30 (дихлорметан/метанол = 95/5); ВЭЖХ RT: 13,25 минуты (обращенно-фазовая колонка С8: 250 мм; ацетонитрил/вода (0,05% трифторуксусной кислоты); рабочая температура: 64°C; детектор: 210 нм)].

Пример 76

[(S)-(3-(N-Морфолино)пропилтио)метил-Sar]-3-[(γ-метокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин

[0199] К раствору [α-метилен-Sar]-3-[(γ-метокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина (320 мг, 0,26 ммоль) и 3-морфолинопропантиола (600 мг, 3,73 ммоль) в метаноле (25 мл) добавили гидроксид лития (140 мг, 5,83 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем большую часть растворителя выпарили под пониженным давлением. Добавили дихлорметан (60 мл) и воду (25 мл) и разделили смесь. Органический слой промыли водой и насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом магния и выпарили под пониженным давлением. Остаток очистили хроматографией (дихлорметан/метанол = 97/3) для получения 58 мг продукта [молекулярная формула: C71H128N12O14S; точная масса: 1404,94; MS (m/z): 1405,52 (M+1)+; ТСХ Rf: 0,39 (дихлорметан/метанол = 9/1); ВЭЖХ RT: 15,96 минуты (обращенно-фазовая колонка C8: 250 мм; ацетонитрил/0,077% ацетат аммония в воде; рабочая температура: 64°C; детектор: 210 нм)].

Пример 77

[(R)-(2-(N,N-Диэтиламино)этокси)метил-Sar]-3-[(γ-метокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин

[0200] К раствору [(R)-α-гидроксиметил-Sar]-3-[(γ-метокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина (0,20 г, 0,16 ммоль) в бензоле (10 мл) добавили раствор гидроксида натрия (0,48 г, 12,00 ммоль) в воде (1 мл), 2-бром-N,N-диэтилэтиламина гидробромид (1,10 г, 4,21 ммоль) и тетра-н-бутиламмония бромид (0,10 г, 0,31 ммоль). Смесь перемешивали при 35°C в течение 40 часов. Добавили ледяную воду (10 мл) и разделили смесь. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (20 мл). Объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом магния и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили хроматографией (дихлорметан/метанол = 96/4) для получения 36 мг продукта [молекулярная формула: C70H128N12O14; точная масса: 1360,97; MS (m/z): 1383,74 (M+Na)+; ТСХ Rf: 0,32 (дихлорметан/метанол = 95/5); ВЭЖХ RT: 13,66 минуты (обращенно-фазовая колонка С8: 250 мм; ацетонитрил/0,077% ацетат аммония в воде; рабочая температура: 64°C; детектор: 210 нм); спектр 1H ЯМР (600 МГц, CDCl3, δ в м.д.): 0,65(д, J=4,8 Гц, 3H), 0,82 (м, 9H), 0,87 (м, 6H), 0,91 (д, J=6, Гц, 3H), 0,93 (д, J=6,0 Гц, 3H), 0,98-1,01 (м, 15H), 1,07 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,11 (с, 6H), 1,23 (м, 6H), 1,33 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,39-1,47 (м, 2H), 1,53-1,58 (м, 4H), 1,6 (м, 3H), 1,67-1,75 (м, 3H), 1,98-2,12 (м, 4H), 2,43-2,48 (м, 3H), 2,50-2,54 (м, 4H), 2,60 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,67 (с, 3H), 2,68 (с, 3H), 3,07 (с, 3H), 3,10 (с, 3H), 3,12 (с, 3H), 3,24 (с, 3H), 3,26 (с, 3H), 3,48 (м, 4H), 3,52-3,56 (м, 1H), 3,60-3,62 (м, 1H), 3,67-3,70 (м, 1H), 3,80 (м, 1H), 4,06 (т, J=9,6 Гц, 1H), 4,52 (м, 1H), 4,57 (м, 1H), 4,80 (м, 1H), 4,91 (т, J=7,8 Гц, 1H), 5,04 (м, 3H), 5,11 (д, J=11,4 Гц, 1H), 5,28-5,34 (м, 2H), 5,50 (д, J=7,2 Гц, 1H), 5,67 (м, 1H), 7,10 (д, J=7,8 Гц 1H), 7,48 (д, J=7,80 Гц,1H), 7,58 (д, J=7,2 Гц,1H), 7,91 (д, J=10,2 Гц,1H)].

Пример 78

[(R)-(2-(N,N-Диметиламино)этокси)метил-Sar]-3-[(γ-метокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин

[0201] К раствору [(R)-α-гидроксиметил-Sar]-3-[(γ-метокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина (250 мг, 0,20 ммоль) в бензоле (20 мл) добавили раствор гидроксида натрия (633 мг, 15,85 ммоль) в воде (0,70 мл), тетраметиламмония гидроксид пентагидрат (720 мг, 3,96 ммоль) и 2-диметиламиноэтил хлорид гидрохлорид (570 мг, 3,96 ммоль). Смесь перемешивали при температуре от 40 до 50oC в течение двух дней. Добавили гидроксид натрия (633 мг, 15,85 ммоль) в воде (0,70 мл), тетраметиламмония гидроксид пентагидрат (720 мг, 3,96 ммоль) и 2-диметиламиноэтил хлорид гидрохлорид (570 мг, 3,96 ммоль) и продолжали перемешивание смеси при температуре от 40 до 50°C еще два дня. Добавили еще одну порцию 2-диметиламиноэтил хлорид гидрохлорида (1,14 г, 7,91 ммоль) и продолжали перемешивание при температуре от 40 до 50°C еще один день. Добавили насыщенный раствор бикарбоната натрия (30 мл) и разделили смесь. Затем водный слой экстрагировали этилацетатом (25 мл ×2). Объединенные органические слои высушили над сульфатом магния и выпарили под пониженным давлением. Остаток растворили в этилацетате (25 мл). Полученную этилацетатную фазу промыли раствором уксусной кислоты (5 мл в 10 мл воды) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (30 мл), высушили над сульфатом магния и выпарили под пониженным давлением. После очистки на силикагеле получили 21 мг продукта [молекулярная формула: C68H124N12O14; точная масса: 1332,94; MS (m/z): 1333,75 (M+1)+, 1355,87 (M+Na)+; ТСХ Rf: 0,22 (дихлорметан/метанол = 9/1); ВЭЖХ RT: 17,3 минуты (обращенно-фазовая колонка С8: 250 мм; ацетонитрил/0,077% ацетат аммония в воде; рабочая температура: 64°C; детектор: 210 нм)].

Пример 79

[(R)-(2-(N-Морфолино)этокси)метил-Sar]-3-[(γ-метокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин

[0202] К раствору [(R)-α-гидроксиметил-Sar]-3-[(γ-метокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина (250 мг, 0,20 ммоль) в бензоле (20 мл) добавили раствор гидроксида натрия (633 мг, 15,85 ммоль) в воде (0,70 мл), затем тетраметиламмония гидроксид пентагидрат (720 мг, 3,96 ммоль) и 2-(4-морфолинил)этил хлорид гидрохлорид (737 мг, 3,96 ммоль). Смесь перемешивали при температуре от 40 до 50oC в течение двух дней. Добавили гидроксид натрия (633 мг, 15,85 ммоль) в воде (0,70 мл), тетраметиламмония гидроксид пентагидрат (720 мг, 3,96 ммоль) и 2-(4-морфолинил)этил хлорид гидрохлорид (737 мг, 3,96 ммоль) и продолжали перемешивание смеси при температуре от 40 до 50°C еще два дня. Добавили еще одну порцию 2-(4-морфолинил)этил хлорид гидрохлорида (1,47 г, 7,91 ммоль) и продолжали перемешивание при температуре от 40 до 50°C еще два дня. Добавили насыщенный раствор бикарбоната натрия (30 мл) и разделили смесь. Затем водный слой экстрагировали этилацетатом (25 мл ×2). Объединенные органические слои высушили над сульфатом магния и выпарили под пониженным давлением. Остаток растворили в этилацетате (25 мл). И полученную этилацетатную фазу промыли раствором уксусной кислоты (5 мл в 10 мл воды) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (30 мл), высушили над сульфатом магния и выпарили под пониженным давлением. После очистки на силикагеле получили 45 мг продукта [молекулярная формула: C70H126N12O15; точная масса: 1374,95; MS (m/z): 1375,63 (M+1)+, 1397,79 (M+Na)+; ТСХ Rf: 0,42 (дихлорметан/метанол = 9/1); ВЭЖХ RT: 12,9 минуты (обращенно-фазовая колонка С8: 250 мм; ацетонитрил/0,077% ацетат аммония в воде; рабочая температура: 64°C; детектор: 210 нм)].

Пример 80

[(R)-(3-(N,N-Диметиламино)пропокси)метил-Sar]-3-[(γ-метокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин

[0203] К раствору [(R)-α-гидроксиметил-Sar]-3-[(γ-метокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина (250 мг, 0,20 ммоль) в бензоле (20 мл) добавили раствор гидроксида натрия (633 мг, 15,85 ммоль) в воде (0,70 мл), тетраметиламмония гидроксид пентагидрат (720 мг, 3,96 ммоль) и 3-диметиламинопропил хлорид гидрохлорид (626 мг, 3,96 ммоль). Смесь перемешивали при температуре от 40 до 50oC в течение двух дней. Добавили гидроксид натрия (633 мг, 15,85 ммоль) в воде (0,70 мл), тетраметиламмония гидроксид пентагидрат (720 мг, 3,96 ммоль) и 3-диметиламинопропил хлорид гидрохлорид (626 мг, 3,96 ммоль) и продолжали перемешивание смеси при температуре от 40 до 50°C еще два дня. Добавили еще одну порцию 3-диметиламинопропил хлорид гидрохлорида (1,25 г, 7,91 ммоль) и продолжали перемешивание при температуре от 40 до 50°C еще один день. Добавили насыщенный раствор бикарбоната натрия (30 мл) и разделили смесь. Затем водный слой экстрагировали этилацетатом (25 мл ×2). Объединенные органические слои высушили над сульфатом магния и выпарили под пониженным давлением. Остаток растворили в этилацетате (25 мл). И полученную этилацетатную фазу промыли раствором уксусной кислоты (5 мл в 10 мл воды) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (30 мл), высушили над сульфатом магния и выпарили под пониженным давлением. После очистки на силикагеле получили 36 мг продукта [молекулярная формула: C69H126N12O14; точная масса: 1346,95; MS (m/z): 1347,65 (M+1)+, 1369,74 (M+Na)+; ТСХ Rf: 0,21 (дихлорметан/метанол = 9/1). ВЭЖХ RT: 18,8 минуты (обращенно-фазовая колонка С8: 250 мм; ацетонитрил/0,077% ацетат аммония в воде; рабочая температура: 64°C; детектор: 210 нм)].

Пример 81

[(R)-(3-(N,N-Диэтиламино)пропокси)метил-Sar]-3-[(γ-метокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин

[0204] К раствору [(R)-α-гидроксиметил-Sar]-3-[(γ-метокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина (250 мг, 0,20 ммоль) в бензоле (20 мл) добавили раствор гидроксида натрия (633 мг, 15,85 ммоль) в воде (0,70 мл), затем добавили тетраметиламмония гидроксид пентагидрат (720 мг, 3,96 ммоль) и 3-диэтиламинопропил хлорид гидрохлорид (737 мг, 3,96 ммоль). Смесь перемешивали при температуре от 40 до 50oC в течение двух дней. Добавили гидроксид натрия (633 мг, 15,85 ммоль) в воде (0,70 мл), тетраметиламмония гидроксид пентагидрат (720 мг, 3,96 ммоль) и 3-диэтиламинопропил хлорид гидрохлорид (737 мг, 3,96 ммоль) и продолжали перемешивание смеси при температуре от 40 до 50°C еще два дня. Добавили еще одну порцию 3-диэтиламинопропил хлорид гидрохлорида (1,47 г, 7,91 ммоль) и продолжали перемешивание при температуре от 40 до 50°C еще два дня. Добавили насыщенный раствор бикарбоната натрия (30 мл) и разделили смесь. Водный слой экстрагировали этилацетатом (25 мл ×2). Затем объединенные органические слои высушили над сульфатом магния и выпарили под пониженным давлением. Остаток растворили в этилацетате (25 мл). И полученную этилацетатную фазу промыли раствором уксусной кислоты (5 мл в 10 мл воды) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (30 мл), высушили над сульфатом магния и выпарили под пониженным давлением. После очистки на силикагеле получили 38 мг продукта [молекулярная формула: C71H130N12O14; точная масса: 1374,98; MS (m/z): 1375,70 (M+1)+, 1397,80 (M+Na)+; ТСХ Rf: 0,24 (дихлорметан/метанол = 9/1); ВЭЖХ RT: 19,6 минуты (обращенно-фазовая колонка С8: 250 мм; ацетонитрил/0,077% ацетат аммония в воде; рабочая температура: 64°C; детектор: 210 нм)].

Пример 82

[α-Метилен-Sar]-3-[(γ-метилтиометокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин

[0205] [α-Метилен-Sar]-3-[(γ-метилтиометокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин получили по способу, описанному в Примере 4 и 5. Продукт очистили хроматографией на силикагеле (этилацетат/метанол) [молекулярная формула: C65H115N11O13S; точная масса: 1289,84; MS (m/z): 1290,70 (M+1)+, 1312,67 (M+Na)+].

Пример 83

[(S)-(2-(N,N-Диметиламино)этилтио)метил-Sar]-3-[(γ-метилтио)метокси-N-MeLeu]-4-циклоспорин

[0206] [α-Метилен-Sar]-3-[(γ-метилтиометокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин (0,32 г, 0,25 ммоль) и 2-(N,N-диметил)этантиол (0,26 г, 2,50 ммоль) растворили в метаноле (20 мл), затем добавили 24 эквивалента триэтиламина. Смесь перемешивали в течение ночи. После удаления растворителя, остаток подвергли флэш-хроматографии, используя дихлорметан/метанол в качестве элюента, для получения 0,14 г чистого продукта [молекулярная формула: C69H126N12O13S2; точная масса: 1394,90; MS (m/z): 1395,70 (M+1)+, 1417,68 (M+Na)+; ТСХ Rf: 0,10 (этилацетат/метанол = 10;1); ВЭЖХ RT: 13,30 минуты (обращенно-фазовая колонка С8: 250 мм; ацетонитрил/вода (0,05% трифторуксусной кислоты); рабочая температура: 64°C; детектор: 210 нм)].

Пример 84

[(S)-(2-(N,N-Диэтиламино)этилтио)метил-Sar]-3-[(γ-метилтио)метокси-N-MeLeu]-4-циклоспорин

[0207] [α-Метилен-Sar]-3-[(γ-метилтиометокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин (0,27 г, 0,21 ммоль) и 2-(N,N-диэтил)этантиол (0,28 г, 2,10 ммоль) растворили в метаноле (20 мл), затем добавили 24 эквивалента триэтиламина. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После удаления растворителя, остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле, используя дихлорметан/метанол в качестве элюента, для получения 0,17 г чистого продукта [молекулярная формула: C71H130N12O13S2; точная масса: 1422,93; MS (m/z): 1423,70 (M+1)+, 1445,67 (M+Na)+; ТСХ Rf: 0,35 (этилацетат/метанол = 10;1); ВЭЖХ RT: 13,95 минуты (обращенно-фазовая колонка С8: 250 мм; ацетонитрил/вода (0,05% трифторуксусной кислоты); рабочая температура: 64°C; детектор: 210 нм)].

Пример 85

[γ-Этоксиметокси-N-MeLeu]-4-циклоспорин

[0208] К раствору [(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина (1,20 г, 0,99 ммоль) в дихлорметане (80 мл) добавили диизопропилэтиламин (молекулярный вес по формуле соединения 129,25, d 0,742, 1,32 мл, 0,98 г, 7,60 ммоль), а затем по каплям добавили хлорметил-этиловый эфир (молекулярный вес по формуле соединения 94,54, d 1,02, 2,22 мл, 2,27 г, 24 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и использовали ТСХ, чтобы контролировать завершение реакции. Реакционную смесь промыли 1 н. хлороводородной кислотой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором. После высушивания над сульфатом магния, смесь выпарили под пониженным давлением для получения желтоватого маслянистого вещества, которое дополнительно очистили флэш-хроматографией, используя дихлорметан/метанол в качестве элюента, для получения 0,95 г продукта [молекулярная формула: C65H117N11O14; точная масса: 1275,88; MS (m/z): 1276,70 (M+H)+, 1298,70 (M+Na)+; ТСХ Rf: 0,37 (этилацетат)].

Пример 86

[α-Метилен-Sar]-3-[(γ-этоксиметокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин

[0209] [α-Метилен-Sar]-3-[(γ-этоксиметокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин получили по способу, описанному в Примере 4 и 5. Продукт очистили хроматографией на силикагеле с этилацетатом/метанолом в качестве элюента [молекулярная формула: C66H117N11O14; точная масса: 1287,68; MS (m/z): 1288,72 (M+1)+, 1310,70 (M + Na)+].

Пример 87

[(S)-(2-(N,N-Диэтиламино)этилтио)метил-Sar]-3-[(γ-этокси)метокси-N-MeLeu]-4-циклоспорин

[0210] [α-Метилен-Sar]-3-[(γ-этоксиметокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин (0,27 г, 0,21 ммоль) и 2-(N,N-диэтил)этантиол (0,28 г, 2,1 ммоль) растворили в метаноле (20 мл), затем добавили 12 эквивалентов триэтиламина. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После удаления растворителя, остаток очистили хроматографией на силикагеле, используя дихлорметан/метанол в качестве элюента, для получения 90 мг чистого продукта [молекулярная формула: C72H132N12O14S; точная масса: 1420,97; MS (m/z): 1421,75 (M+1)+, 1443,72 (M + Na)+]; ТСХ: Rf: 0,40 (этилацетат/метанол = 10/1); ВЭЖХ RT: 13,58 минуты (обращенно-фазовая колонка С8: 250 мм; ацетонитрил/вода (0,05% трифторуксусной кислоты); рабочая температура: 64°C; детектор: 210 нм)].

Пример 88

[α-Карбокси-Sar]-3-[N-MeIle]-4-циклоспорин

[0211] К раствору LDA (2,0 М в тетрагидрофуране, 5 мл, 10 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) при -78°C под атмосферой азота добавили [N-MeIle]-4-циклоспорин (1,20 г, 1,00 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) за 3 минуты. После перемешивания смеси при -78°C в течение 3 часов, через реакционную смесь продували газообразный диоксид углерода в течение 1 часа. Затем смесь оставили медленно нагреваться до комнатной температуры и продолжали перемешивание еще 3 часа. Большую часть тетрагидрофурана выпарили под пониженным давлением. Добавили дихлорметан (100 мл) и воду (50 мл). рН смеси довели примерно до 5 добавлением водного раствора лимонной кислоты. Затем смесь разделили, а органический слой промыли насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом магния и выпарили под пониженным давлением для получения 1,10 г неочищенного продукта, который использовали на следующей этапе без очистки [молекулярная формула: C63H111N11O14; точная масса: 1245,83; MS (m/z): 1246,68 (M+1)+].

Пример 89

[α-Метоксикарбонил-Sar]-3-[N-MeIle]-4-циклоспорин

[0212] К смеси [α-карбокси-Sar]-3-[N-MeIle]-4-циклоспорина (1,00 г, 0,80 ммоль) и карбоната калия (0,70 г, 5,07 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавили йодметан (1,50 г, 10,56 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавили дихлорметан (80 мл) и воду (50 мл) и разделили смесь. Дихлорметановый слой промыли водой (25 мл) и насыщенным солевым раствором (25 мл), высушили над сульфатом магния и выпарили под пониженным давлением для получения 1,00 г неочищенного продукта [молекулярная формула: C64H113N11O14; точная масса: 1259,85; MS (m/z): 1260,51 (M+1)+].

Пример 90

[(R)-α-Гидроксиметил-Sar]-3-[N-MeIle]-4-циклоспорин

[0213] К суспензии [α-метоксикарбонил-Sar]-3-[N-MeIle]-4-циклоспорина (1,00 г, 0,79 ммоль) и хлорида лития (0,60 г, 14,11 ммоль) в метаноле (80 мл) частями добавили боргидрид натрия (3,00 г, 79,26 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Большую часть растворителя выпарили под пониженным давлением. Добавили дихлорметан (100 мл) и воду (50 мл) и разделили смесь. Дихлорметановый слой промыли насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом магния и выпарили под пониженным давлением. Остаток очистили хроматографией (дихлорметан/метанол = 97/3) для получения 420 мг продукта [молекулярная формула: C63H113N11O13; точная масса: 1231,85; MS (m/z): 1232,59 (M+1)+; ТСХ Rf: 0,32 (дихлорметан/метанол = 95/5); ВЭЖХ RT: 14,32 минуты (обращенно-фазовая колонка С8: 250 мм; ацетонитрил/вода (0,05% трифторуксусной кислоты); рабочая температура: 64°C; детектор: 210 нм)].

Пример 91

[α-Метилен-Sar]-3-[N-MeIle]-4-циклоспорин

[0214] [α-Метилен-Sar]-3-[N-MeIle]-4-циклоспорин получили по способу, описанному в Примере 4 и 5 [молекулярная формула: C63H111N11O12; точная масса: 1213,84; MS (m/z): 1214,59(M+1)+; ТСХ Rf: 0,34 (гексан/ацетон = 6/1); ВЭЖХ RT: 17,47 минуты (обращенно-фазовая колонка С8: 250 мм; ацетонитрил/вода (0,05% трифторуксусной кислоты), рабочая температура: 64°C; детектор: 210 нм].

Пример 92

[(S)-(2-(N,N-Диэтиламино)этилтио)метил-Sar]-3-[N-MeIle]-4-циклоспорин

[0215] К раствору [α-метилен-Sar]-3-[N-MeIle]-4-циклоспорина (300 мг, 0,25 ммоль) и 2-диэтиламиноэтантиола гидрохлорида (408 мг, 2,41 ммоль) в метаноле (20 мл) добавили гидроксид лития (116 мг, 4,83 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Большую часть растворителя выпарили под пониженным давлением. Добавили дихлорметан (80 мл) и воду (30 мл) и разделили смесь. Органический слой промыли водой и насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом магния и выпарили под пониженным давлением. Остаток очистили хроматографией (дихлорметан/метанол = 96/4) для получения 170 мг продукта [молекулярная формула: C69H126N12O12S; точная масса: 1346,93; MS (m/z): 1347,68 (M+1)+; ТСХ Rf: 0,32 (дихлорметан/метанол = 95/5); ВЭЖХ RT: 13,54 минуты (обращенно-фазовая колонка С8: 250 мм; ацетонитрил/вода (0,05% трифторуксусной кислоты); рабочая температура: 64°C; детектор: 210 нм)].

Пример 93

[(R)-(2-(N,N-Диэтиламино)этокси)метил-Sar]-3-[N-MeIle]-4-циклоспорин

[0216] К раствору [(R)-α-гидроксиметил-Sar]-3-[N-MeIle]-4-циклоспорина (0,39 г, 0,32 ммоль) в бензоле (20 мл) добавили раствор гидроксида натрия (0,80 г, 20 ммоль) в воде (1 мл), 2-бром-N,N-диэтилэтиламина гидробромид (2,40 г, 9,20 ммоль) и тетра-н-бутиламмония бромид (0,10 г, 3,10 ммоль). Смесь перемешивали при 30°C в течение 40 часов. Добавили ледяную воду (10 мл) и разделили смесь. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (50 мл). Объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом магния и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили хроматографией (дихлорметан/метанол = 96/4) для получения 270 мг продукта [молекулярная формула: C69H126N12O13; точная масса: 1330,96; MS (m/z): 1331,73 (M+1)+; ТСХ Rf: 0,34 (дихлорметан/метанол = 95/5); ВЭЖХ RT: 13,42 минуты (обращенно-фазовая колонка С8: 250 мм; ацетонитрил/вода (0,05% трифторуксусной кислоты); рабочая температура: 64°C; детектор: 210 нм)].

Пример 94

[α-Метилен-Sar]-3-[N-MeVal]-4-циклоспорин

[0217] [α-Метилен]-3-[N-MeVal]-4-циклоспорин получили по способу, описанному в Примере 4 и 5. Продукт очистили хроматографией на силикагеле (этилацетат/метанол). [Молекулярная формула: C62H109N11O12; точная масса: 1199,83; MS (m/z): 1200,56 (M+1)+, 1222,72 (M+Na)+].

Пример 95

[(S)-(2-(N,N-Диметиламино)этилтио)метил-Sar]-3-[N-MeVal]-4-циклоспорин

[0218] [α-Метилен-Sar]-3-[N-MeVal]-4-циклоспорин (88 мг, 0,07 ммоль) и 2-(N,N-диметил)этантиола гидрохлорид (0,10 г, 7,30 ммоль) растворили в метаноле (20 мл), затем добавили 20 эквивалентов гидроксида лития. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После удаления растворителя, остаток очистили флэш-хроматографией, используя дихлорметан/метанол в качестве элюента, для получения 30 мг чистого продукта [молекулярная формула: C66H120N12O12S; точная масса: 1304,89; MS (m/z): 1305,68 (M+1)+, 1327,83 (M+Na)+; ТСХ Rf: 0,05 (этилацетат/метанол = 5/1); ВЭЖХ RT: 12,23 минуты (обращенно-фазовая колонка С8: 250 мм; ацетонитрил/вода (0,05% трифторуксусной кислоты); рабочая температура: 64°C; детектор: 210 нм)].

Пример 96

[(S)-(2-(N,N-Диэтиламино)этилтио)метил-Sar]-3-[N-MeVal]-4-циклоспорин

[0219] [α-Метилен-Sar]-3-[N-MeVal]-4-циклоспорин (0,20 г, 0,16 ммоль) и 2-(N,N-диэтил)этантиола гидрохлорид (0,28 г, 1,70 ммоль) растворили в метаноле, затем добавили 20 эквивалентов гидроксида лития. Смесь перемешивали в течение ночи. После удаления растворителя, остаток очистили хроматографией на силикагеле, используя дихлорметан/метанол в качестве элюента, для получения 100 мг чистого продукта [молекулярная формула: C68H124N12O12S; точная масса: 1332,92; MS (m/e): 1333,58 (M+1)+, 1355,79 (M+Na)+; ТСХ Rf: 0,08 (этилацетат/метанол = 5/1); ВЭЖХ RT: 12,77 минуты (обращенно-фазовая колонка С8: 250 мм; ацетонитрил/вода (0,05% трифторуксусной кислоты); рабочая температура: 64°C; детектор: 210 нм)].

Пример 97

[(R)-α-Гидроксиметил-Sar]-3-[N-MeVal]-4-циклоспорин

[0220] [(R)-α-Гидроксиметил-Sar]-3-[N-MeVal]-4-циклоспорин получили по способу, описанному в Примере 2. Продукт очистили хроматографией на силикагеле (этилацетат/метанол) [молекулярная формула: C62H111N11O13; точная масса: 1217,84; MS (m/z): 1218,56 (M+1)+, 1240,75 (M+Na)+].

Пример 98

[(R)-(2-(N,N-Диметиламино)этокси)метил-Sar]-3-[N-MeVal]-4-циклоспорин

[0221] К раствору [(R)-α-гидроксиметил-Sar]-3-[N-MeVal]-4-циклоспорина (0,12 г, 0,10 ммоль) в бензоле (15 мл) добавили гидроксид натрия (0,20 г, 5,00 ммоль), тетраметиламмония гидроксид пентагидрат (0,18 г, 1,00 ммоль) и 3-диметиламиноэтил хлорида гидрохлорид (0,14 г, 1,00 ммоль). Смесь перемешивали при 30°C в течение ночи. Добавили ледяную воду (20 мл) и разделили смесь. Водный слой экстрагировали этилацетатом (20 мл). Объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом магния и выпарили под пониженным давлением. Остаток подвергли хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол = 95/5) для получения 30 мг чистого продукта [молекулярная формула: C66H120N12O13; точная масса: 1288,91; MS (m/z): 1289,73 (M+1)+, 1311,71 (M+Na)+; ТСХ Rf: 0,14 (дихлорметан/метанол = 10/1); ВЭЖХ RT: 12,00 минут (обращенно-фазовая колонка С8: 250 мм; ацетонитрил/вода (0,05% трифторуксусной кислоты); рабочая температура: 64°C; детектор: 210 нм)].

Пример 99

[(R)-α-(N-Пиперидинил)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-NMeLeu]-4-циклоспорин

[0222] [α-Метилен-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-NMeLeu]-4-циклоспорин (0,37 г, 0,30 ммоль) и пиперидин (0,26 г, 3,00 ммоль) растворили в ацетонитриле/воде (20 мл) в присутствии каталитического количества ацетата меди (II). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После удаления растворителя, остаток растворили в дихлорметане (30 мл). Дихлорметановую фазу промыли насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом магния и выпарили под пониженным давлением. Остаток дополнительно очистили хроматографией на силикагеле (дихлорметан/метанол, 96/4) для получения 0,17 г продукта [молекулярная формула: C68H122N12O13; точная масса: 1314,93; MS (m/z): 1315,74 (M+1)+, 1337,86 (M+Na)+; ТСХ Rf: 0,10 (этилацетат/метанол = 5/1); ВЭЖХ RT: 11,70 минуты (обращенно-фазовая колонка С8: 150 мм; ацетонитрил/вода (0,05% ТФК); рабочая температура: 64°C; детектор: 210 нм)].

Справочный Пример 1

[α-Карбокси-Sar]-3-циклоспорин

[0223] н-Бутиллитий (2,87 М, 27 ммоль, 9,4 мл, 10 экв.) добавили к раствору диизопропиламина (3,8 мл, 27 ммоль, 10 экв.) в тетрагидрофуране (80 мл) при -78°C под азотом. После перемешивания реакционной смеси в течение часа, за 10 минут добавили раствор циклоспорина А (3,2 г, 2,66 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл). Перемешивание продолжали при -78°C в течение 2 часов. Через реакционную смесь продували газообразный диоксид углерода в течение 20-25 минут и перемешивали при -78°C еще один час. Затем охлаждающую баню убрали, а реакционную смесь оставили медленно нагреваться до 0°C. Большую часть тетрагидрофурана удалили под вакуумом при комнатной температуре. Остаток погасили добавлением насыщенного раствора лимонной кислоты, а рН смеси довели примерно до 7-8. Непрореагировавший циклоспорин экстрагировали эфиром (40 мл ×2). PH водного слоя довели до 3~4 при помощи 1 н. хлороводородной кислоты, а выпавшее в осадок маслянистое вещество экстрагировали этилацетатом (100 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (100 мл ×3). Объединенные этилацетатные слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом магния и выпарили под пониженным давлением для получения полутвердого продукта (2,61 г, выход: 78%) [молекулярная формула: C63H111N11O14; точная масса: 1245,83; MS (m/z): 1246,7 (M+1)+, 1268,7 (M+Na)+].

[0224] [α-Карбокси-Sar]-3-циклоспорин синтезировали по способу, описанному учеными Seebach D, et al., 1993, Helv Chim Acta, 76, 1564-1590.

Справочный Пример 2

Синтез [N-MeVal]-4-циклоспорина (SDZ-220-384)

[0225] [N-MeVal]-4-Циклоспорин (SDZ 220-384) получили по способам, описанным учеными Papageorgiou C, et al., 1994, Bioorg & Med Chem Lett, 4, 267-272 и ключевому способу раскрытия циклоспоринового кольца между положением 3 и 4, цитируемому как ссылка 14: Su Z and Wenger R, Unpublished results; Papageorgiou C, et al., 1994, J. Med. Chem., 37, 3674-3676 и ключевому способу раскрытия циклоспоринового кольца между положением 3 и 4, цитируемому как ссылка 11: Su Z and Wenger R, Unpublished results.

Циклоспорин А-ацетат

[0226] К раствору циклоспорина А (1) (12,00 г, 19,98 ммоль) в уксусном ангидриде (молекулярный вес: 102,09, d 1,082, 40 мл) добавили пиридин (молекулярный вес: 79,01, d 0,978, 40 мл) и 4-N,N-диметиламинопиридин (молекулярный вес: 122,17, 0,40 г). Эту смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, а затем смесь разбавили 600 мл этилацетата. Смесь промыли насыщенным солевым раствором, насыщенным раствором хлорида аммония и 15% раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и выпарили под пониженным давлением. Затем весь пиридин азеотропно выпарили под пониженным давлением путем добавления к смеси толуола для получения бледно-желтого твердого остатка, который очистили флэш-хроматографией на силикагелевой колонке (100-200 меш) с элюентом из этилацетата/гексана (1/3) для получения 11,80 г (9,48 ммоль, 95%) циклоспорина А-ацетата (2).

MeLeuValMeLeuAlaDAlaMeLeuMeLeuMeValMeBmt(OAc)AbuSar-Ome

[0227] К суспензии триметилоксония-фторбората (молекулярный вес: 147,91, 2,96 г, 20 ммоль, 2,50 экв.) в дихлорметане (80 мл) добавили циклоспорин А-ацетат (2) (10,00 г, 8,00 ммоль). Суспензию перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре, а затем добавили раствор метоксида натрия (9,90 ммоль) в метаноле (40 мл). После перемешивания смеси в течение еще получаса, добавили 2 н. раствор серной кислоты в метаноле (40 мл). Смесь перемешивали 15-30 минут при комнатной температуре и нейтрализовали 15% раствором бикарбоната калия. Затем смесь дважды экстрагировали 700 мл этилацетата. Объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом натрия и выпарили под пониженным давлением. Остаток очистили флэш-хроматографией на колонке из диоксида кремния (100-200 меш) с элюентом из метанола/метил-трет-бутилового эфира для получения 7,15 г (5,60 ммоль, 70%) линейного ундекапептид-пептида (3).

Фенилтиомочевина-MeLeuValMeLeuAlaDAlaMeLeuMeLeuMeValMeBmt(OAc)AbuSar-Ome

[0228] К раствору линейного уднекапептид-пептида (3) (7,00 г, 5,50 ммоль) в тетрагидрофуране (80 мл) добавили фенилизотиоцианат (молекулярный вес: 135,19, d 1,130, 0,86 мл, 7,15 ммоль, 1,30 экв.). Смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре и выпарили под пониженным давлением. Остаток очистили флэш-хроматографией на силикагелевой колонке (100-200 меш) с элюентом из ацетона в гексане (1/5) для получения 6,99 г (4,95 ммоль, 90%) линейного фенилтиомочевина-ундекапептида (4) [точная масса: 1410,89; MS m/z: 1433,88 (M+Na)+].

ValMeLeuAlaDAlaMeLeuMeLeuMeValMeBmt(OAc)AbuSar-Ome

[0229] К раствору линейного фенилтиомочевина-ундекапептида (4) (6,80 г, 4,82 ммоль) в толуоле (300 мл) добавили трифторуксусную кислоту (молекулярный вес: 114,02, d 1,480, 8,00 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 1,5-2 часов и погасили суспензией бикарбоната натрия в воде. Затем смесь разделили, а водную фазу последовательно экстрагировали толуолом (100 мл) и этилацетатом (100 мл). Объединенные органические слои высушили над сульфатом натрия и выпарили под пониженным давлением. Остаток очистили флэш-хроматографией на колонке из диоксида кремния (100-200 меш) с элюентом из ацетона/гексана (3/1) для получения 3,88 г (3,37 ммоль, 70%) линейного декапептид-пептида (5) [точная масса: 1148,78; MS m/z: 1149,78 (M+1)+].

[0230] Это расщепление по Эдману выполнили по такому же способу, как описано в публикации Edman P, et al, 1967, Eur. J. Biochem., 1, 80.

BocMeValValMeLeuAlaDAlaMeLeuMeLeuMeValMeBmt(OAc)AbuSar-Ome

[0231] К раствору линейного декапептид-пептида (5) (3,80 г, 3,30 ммоль) в дихлорметане (150 мл) добавили Boc-MeVal (6) (молекулярный вес: 231,29, 0,92 г, 3,96 ммоль, 1,2 экв.), 1-пропанфосфоновой кислоты циклический ангидрид (молекулярный вес: 318,18, 2,10 мл, 50 вес.% раствор в этилацетате) и триэтиламин (молекулярный вес: 101,19, d 0,726, 0,46 мл, 3,30 ммоль) при 0°C. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Затем смесь промыли насыщенным солевым раствором. Водный слой экстрагировали этилацетатом (100 мл). Объединенные рганические слои высушили над сульфатом натрия. В результате удаления растворителя под пониженным давлением получили остаток, который очистили флэш-хроматографией на колонке из диоксида кремния (100-200 меш) с элюентом из ацетона/гексана (1/2,5) для получения 4,05 г (2,97 ммоль, 90%) линейного Boc-N-MeVal-декапептид-пептида (7) [точная масса: 1361,91; MS m/z: 1384,91(M+Na)+].

BocMeValValMeLeuAlaDAlaMeLeuMeLeuMeValMeBmt(OAc)AbuSar-OH

[0232] К раствору линейного [Boc-N-MeVal]-4-декапептид-пептида (7) (4,00 г, 2,94 ммоль) в этиловом спирте (150 мл) при 0°C добавили 0,5 н. раствор гидроксида натрия (7,1 мл, 1,20 экв.). Смесь перемешивали и поддерживали при 0°C в течение 16 часов. Затем PH смеси довели примерно до 3 добавлением 0,5 н. хлороводородной кислоты. Большую часть растворителя выпарили под пониженным давлением, а остаток растворили в 200 мл этилацетата. Смесь промыли буфером с рН 3, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и выпарили под пониженным давлением. Остаток очистили флэш-хроматографией на колонке из диоксида кремния (100-200 меш) с элюентом из метанола/этилацетата (1/8) для получения 2,55 г (1,89 ммоль, 64,3%) свободной кислоты (8).

MeValValMeLeuAlaDAlaMeLeuMeLeuMeValMeBmt(OAc)AbuSar-OH

[0233] К раствору свободной кислоты (8) (2,55 г, 1,89 ммоль) в дихлорметане (25 мл) медленно добавили 5 мл трифторуксусной кислоты (молекулярный вес: 114,02, d 1,480) при 0°C. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем добавили этилацетат (300 мл) и удалили растворитель под пониженным давлением. Добавили еще одну порцию этилацетата (300 мл) и снова удалили растворитель под пониженным давлением. Остаток очистили флэш-хроматографией на силикагелевой колонке (100-200 меш) с элюентом из метанола/ацетона (1/3) для получения 2,01 г (1,61 ммоль, 85%) свободной кислоты линейного [N-MeVal]-4-декапептид-пептида (9) [точная масса: 1247,85; MS m/z: 1248,85 (M+1)+].

[N-MeVal]-4-Циклоспорин ацетат

[0234] К раствору свободной кислоты линейного [N-MeVal]-4-декапептид-пептида (9) (1,03 г, 0,83 ммоль) в дихлорметане (250 мл) добавили 1-пропанфосфоновой кислоты циклический ангидрид (молекулярный вес: 318,18, 0,53 мл, 50 вес.% раствор в этилацетате), 2,4,6-коллидин (молекулярный вес: 121,18, d 0,917, 0,11 мл, 0,83 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Затем смесь пропустили через тонкий слой силикагеля и дважды промыли 40 мл этилацетата. Собранный органический раствор выпарили под пониженным давлением. Остаток очистили флэш-хроматографией на силикагелевой колонке (230-400 меш) с элюентом из метанола/ацетона (1/6) для получения 611 мг (0,50 ммоль, 60%) (N-Метил-Val)-4-циклоспорин ацетата (10) [точная масса: 1229,84; MS m/z: 1252,82 (M+Na)+].

[N-MeVal]-4-Циклоспорин

[0235] К раствору [N-MeVal]-4-циклоспорин ацетата (10) (0,60 г, 0,49 ммоль) в метаноле (40 мл) добавили раствор метоксида натрия в метаноле (0,5 М, 1,9 мл, 2,0 экв.). Смесь перемешивали в течение 0,5 часа при 0°C и 24 часа - при комнатной температуре. рН смеси довели примерно до 6 добавлением 0,5 н. хлороводородной кислоты. После выпаривания растворителя под пониженным давлением, остаток растворили в 200 мл этилацетата. Органический раствор промыли водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом натрия и отфильтровали. После удаления растворителя остаток очистили флэш-хроматографией на силикагелевой колонке (230-400 меш) с элюентом из ацетона/гексана (1/2) для получения 406 мг (0,34 ммоль, 70%) [N-MeVal]-4-циклоспорина (11) [точная масса: 1187,83; MS m/z: 1210,81 (M+Na].

Справочный Пример 3

[0236] [N-MeIle]-4-Циклоспорин (NIM-811) получили по способу, который использовался для синтеза (N-MeVal)-4-циклоспорина (SDZ 220-384).

Справочный Пример 4

[0237] Промежуточные соединения боковой цепи синтезировали по способам, описанным в Urquhart GG, 1994, Org Synth, Coll. том III, 363

2-Морфолиноэтантиол

[0238] Смесь 4-(2-хлорэтил)морфолина (7,00 г, 37 ммоль) и тиомочевины (2,90 г, 38 ммоль) в 95% этаноле (55 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 24 часов. Добавили раствор гидроксида натрия (3,40 г, 85 ммоль) в воде (20 мл) и продолжали нагревать смесь с обратным холодильником еще 3 часа. После охлаждения до комнатной температуры смесь выпарили под пониженным давлением. Остаток смешали с бензолом. Бензольный слой промыли насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом магния и выпарили для получения 3,80 г неочищенного продукта, который использовали для следующей реакции.

2-(N-Пиперидинил)этантиол

[0239] Смесь 1-(2-хлорэтил)пиперидин гидрохлорида (7,00 г, 38 ммоль) и тиомочевины (4,60 г, 61 ммоль) в 95% этаноле (30 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 24 часов. Добавили раствор гидроксида натрия (2,40 г) в воде (20 мл). Смесь продолжали нагревать с обратным холодильником еще 3 часа. После охлаждения до комнатной температуры смесь выпарили под пониженным давлением. Остаток смешали с эфиром. Органический слой промыли насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом магния и выпарили под пониженным давлением для получения 3,20 г неочищенного продукта, который использовали для реакции присоединения без очистки.

2-(N-Пирролидинил)этантиол

[0240] Смесь 1-(2-хлорэтил)пиперидин гидрохлорида (7,0 г, 41 ммоль) и тиомочевины (3,20 г, 40 ммоль) в 95% этаноле (30 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 24 часов. Добавили раствор гидроксида натрия (3,40 г, 85 ммоль) в воде (20 мл). Смесь продолжали нагревать с обратным холодильником еще 3 часа. После охлаждения до комнатной температуры смесь выпарили под пониженным давлением. Остаток смешали с бензолом. Органический слой промыли насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом магния и выпарили под пониженным давлением для получения 3,80 г неочищенного продукта, который использовали для реакции присоединения без очистки.

3-(N-Пирролидинил)пропантиол

[0241] К суспензии 1-бром-3-хлорпропана (30,00 г, 191 ммоль) и карбоната калия (17,00 г, 123 ммоль) в дихлорметане (160 мл) частями добавили пирролидин (3,50 г, 49 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь отфильтровали и выпарили под пониженным давлением. Остаток очистили хроматографией (этилацетат/метанол = 95/5) для получения 6,00 г продукта.

[0242] Смесь 1-(3-хлорпропил)пирролидина (3,4 г, 23 ммоль) и тиомочевины (1,8 г, 23 ммоль) в 95% этаноле (55 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 24 часов. Добавили раствор гидроксида натрия (1,20 г, 30 ммоль) в воде (10 мл) и продолжали нагревать смесь с обратным холодильником еще 3 часа. После охлаждения до комнатной температуры смесь выпарили под пониженным давлением. Остаток смешали с бензолом. Органический слой промыли насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом магния и выпарили под пониженным давлением для получения 1,80 г неочищенного продукта, который использовали для реакции присоединения.

3-(N-Пиперидинил)пропантиол

[0243] Смесь 1-(3-хлорпропил)пиперидин гидрохлорида (7,50 г, 38 ммоль) и тиомочевины (4,60 г, 61 ммоль) в 95% этаноле (30 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 24 часов. Добавили раствор гидроксида натрия (2,40 г) в воде (20 мл). Смесь продолжали нагревать с обратным холодильником еще 3 часа. После охлаждения до комнатной температуры смесь выпарили под пониженным давлением. Остаток смешали с эфиром. Органический слой промыли насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом магния и выпарили под пониженным давлением для получения 3,50 г неочищенного продукта, который использовали для реакции присоединения без очистки.

3-Морфолинопропантиол

[0244] К суспензии 1-бром-3-хлорпропана (30,00 г, 191 ммоль) и карбоната калия (14,00 г, 101 ммоль) в дихлорметане (160 мл) частями добавили морфолин (4,00 г, 46 ммоль). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь отфильтровали и выпарили под пониженным давлением. Остаток очистили хроматографией (этилацетат) для получения 5,60 г продукта.

[0245] Смесь 1-(3-хлорпропил)морфолина (4,20 г, 25,76 ммоль) и тиомочевины (2,00 г, 26,27 ммоль) в 95% этаноле (55 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 24 часов. Добавили раствор гидроксида натрия (1,3 г, 32,50 ммоль) в воде (10 мл) и продолжали нагревать смесь с обратным холодильником еще 3 часа. После охлаждения до комнатной температуры смесь выпарили под пониженным давлением. Остаток смешали с бензолом. Бензольный слой промыли насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом магния и выпарили под пониженным давлением для получения 2,20 г неочищенного продукта, который использовали для реакции присоединения.

2-(4-Метил-N-пиперазинил)этантиол

[0246] Смесь 2-(4-метилпиперазино)этил хлорида (8,00 г, 40 ммоль) и тиомочевины (4,87 г, 64 ммоль) в 95% этаноле (55 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 24 часов. Добавили раствор гидроксида натрия (2,60 г) в воде (20 мл) и продолжали нагревать смесь с обратным холодильником еще 3 часа. После охлаждения до комнатной температуры смесь выпарили под пониженным давлением. Остаток смешали с бензолом. Бензольный слой промыли насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом магния и выпарили для получения 3,0 г неочищенного продукта, который использовали для следующей реакции.

3-(4-Метил-N-пиперазинил)пропантиол

[0247] Смесь 3-(4-метилпиперазино)пропил хлорида (8,5 г, 40 ммоль) и тиомочевины (4,87 г, 64 ммоль) в 95% этаноле (70 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 24 часов. Добавили раствор гидроксида натрия (2,6 г) в воде (20 мл) и продолжали нагревать смесь с обратным холодильником еще 3 часа. После охлаждения до комнатной температуры смесь выпарили под пониженным давлением. Остаток смешали с эфиром. Органический слой промыли насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом магния и выпарили для получения 2,5 г неочищенного продукта, который использовали для следующей реакции.

3-(N-Этил-N-изопропиламино)пропантиол

[0248] К суспензии 1-бром-3-хлорпропана (11,00 г, 70 ммоль) и карбоната калия (13,00 г, 94 ммоль) в дихлорметане (100 мл) частями добавили этилизопропиламин (4,10 г, 47 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили хроматографией (этилацетат/метанол = 95/5) для получения 6,10 г продукта.

[0249] Смесь 3-хлорпропилэтилизопропиламина (4,20 г, 25,66 ммоль) и тиомочевины (2,00 г, 26,32 ммоль) в 95% этаноле (55 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 24 часов. Добавили раствор гидроксида натрия (1,30 г, 32,50 ммоль) в воде (10 мл) и продолжали нагревать смесь с обратным холодильником еще 3 часа. После охлаждения до комнатной температуры смесь выпарили под пониженным давлением. Остаток смешали с бензолом. Бензольный слой промыли насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом магния и выпарили под пониженным давлением для получения 1,20 г неочищенного продукта, который использовали для реакции присоединения.

Пример 100

Исследование устойчивости [(R)-3-(N,N-диметиламино)этилтио-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-NMeLeu]-4-циклоспорина (SCY-635) и циклоспориновых производных

[0250] Устойчивость циклоспориновых производных определили в метаноле при 65°C и 50°C, а для контролирования возможной изомеризации этих соединений использовали ВЭЖХ. Было найдено, что SCY-635 является неустойчивым, и может легко превращаться в его соответствующий эпимер, который предположительно имеет низкую противовирусную активность или не обладает ей.

Эпимеризация SCY-635* в MeOH при 65°C

*SCY-635 получили по способу, описанному учеными: Evans M, et al., 2003, Bioorg. Med. Chem. Lett., 4, 4415-4419; Carry J, et al., 2004, Synlett. 2, 316-320; или в патенте США № 5994299 (каждый из которых включен в настоящий документ путем ссылки).

Эпимеризация эпимера* SCY-635's в MeOH при 65°C

[0251] *Во время исследования устойчивости было обнаружено, что SCY-635 превратился в его эпимер, который был выделен как чистое вещество. ВЭЖХ RT: 14,60 минуты (SCY-635) и: 15,01 минуты (его эпимер) (обращенно-фазовая колонка С8, 250 мм, ацетонитрил/0,077% NH4OAc в воде, рабочая температура: 64°C; детектор: 210 нм).

[0252] При обработке этого эпимера MeOH при 65°C было также обнаружено, что он частично превращается в SCY-635. В конечной точке равновесия этот раствор содержал около 58% SCY-635 и около 42% эпимера.

Таблица 1
Эпимеризация [(R)-2-(N,N-диметиламино)этилтио-Sar]-3-циклоспорина в MeOH при 65°C
Соединение Эпимеризация, %
2 часа 4 часа 6 часов

[(R)-2-(N,N-Диметиламино)этилтио-Sar]-3-циклоспорин
~12% ~19% ~23%
Таблица 2
Эпимеризация [(R)-3-(N-морфолино)пропилтио-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-NMeLeu]-4-циклоспорина в MeOH при 65°C
Соединение Эпимеризация, % в MeOH при 65°C
2 часа 4 часа 6 часов 8 часов 10 часов

[(R)-3-(Морфолино)пропилтио-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-NMeLeu]-4-циклоспорин
0% 0% 0% Менее
1%
~10%
Таблица 3
Эпимеризация [(R)-3-(N-морфолино)пропилтио-Sar]-3-[(γ-метокси)-NMeLeu]-4-циклоспорина в MeOH при 65°C
Соединение Эпимеризация, % в MeOH при 65°C
2 часа 4 часа 10 часов 22 часа 30 часов 38 часов

[(R)-3-(N-Морфолино)пропилтио-Sar]-3-[(γ-метокси)-NMeLeu]-4-циклоспорин
0% 0% 0% 0% 0% 0%
Таблица 4
Эпимеризация циклоспориновых производных в MeOH при 50°C
Соединения Эпимеризация, %
29 часов 77 часов 125 часов

[(R)-2-(N,N-диметиламино)этилтио-Sar]-3-циклоспорин
~26% ~32% ~35%

[(R)-3-(N,N-диэтиламино)пропилтио-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-NMeLeu]-4-циклоспорин
0% Менее 1% ~12%

[(R)-3-(N,N-диэтиламино)пропилтио-Sar]-3-[(γ-метокси)-NMeLeu]-4-циклоспорин
0% 0% 0%

[(R)-3-(N-Морфолино)пропилтио-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-NMeLeu]-4-циклоспорин
0% 0% 0%

[(R)-3-(N-Морфолино)пропилтио-Sar]-3-[(γ-метокси)-NMeLeu]-4-циклоспорин
0% 0% 0%

[(R)-2-(N,N-диэтиламино)этилтио-Sar]-3-[NMeIle]-4-циклоспорин
~4% ~10% ~16%

[(R)-3-(N,N-диэтиламино)пропилтио-Sar]-3-[NMeIle]-4-циклоспорин
0% 0% 0%

[(R)-3-(N-Морфолино)пропилтио-Sar]-3-[NMeIle]-4-циклоспорин
0% 0% 0%

[(R)-3-(N,N-диэтиламино)пропилтио-Sar]-3-[N-MeVal]-4-циклоспорин
0% 0% 0%

[(R)-3-(N-Морфолино)пропилтио-Sar]-3-[NMeVal]-4-циклоспорин
0% 0% 0%
Таблица 5
Эпимеризация циклоспориновых производных в MeOH при 50°C-58°C
Соединение Эпимеризация, % через 168 часов

[(S)-(2-(N,N-Диэтиламино)этилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-NMeLeu]-4-циклоспорин
(Пример 29, изомер B)
0%

[(R)-(2-(N,N-Диэтиламино)этокси)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-NMeLeu]-4-циклоспорин
(Пример 50)
0%

[(R)-(2-(N,N-Диэтиламино)этокси)метил-Sar]-3-циклоспорин (Пример 8)
0%

[(S)-(2-(N,N-Диметиламино)этилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-NMeLeu]-4-циклоспорин
(Пример 28, изомер B)
0%

[(S)-(2-(N,N-Диметиламино)этилтио)метил-Sar]-3-циклоспорин (Пример 6, изомер B)
0%

[(R)-(2-(N,N-Диметиламино)этокси)метил-Sar]-3-циклоспорин (Пример 13)
0%

[(S)-(2-(N,N-Диэтиламино)этилтио)метил-Sar]-3-циклоспорин (Пример 7, изомер B)
0%

[(S)-(3-(N-Морфолино)пропилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-NMeLeu]-4-циклоспорин (Пример 45)
0%

[(S)-(3-(N,N-Диметиламино)пропилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-NMeLeu]-4-циклоспорин
(Пример 47)
0%

[(S)-(3-(N-Пиперидинил)пропилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-NMeLeu]-4-циклоспорин (Пример 43)
0%

[(S)-(3-(N,N-Диэтиламино)пропилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин (Пример 48)
0%

[0253] На основании данных изомеризации, авторы настоящего изобретения предполагают, что эпимеризация SCY-635 происходит следующим образом:

[0254] Следовательно, две углеродные боковые цепи в положении 3 саркозина циклоспорина способствуют неустойчивости, поскольку они могут образовывать шестичленное кольцевое переходное состояние и способствовать эпимеризации. Кроме того, эпимеризация ускоряется γ-гидроксигруппой в 4-положении лейцина.

[0255] Соответственно, авторы настоящего изобретения предположили новые циклоспориновые производные, обладающие улучшенной устойчивостью при сохранении хорошей активности связывания с циклофилином. В частности, авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что маскирование γ-гидроксигруппы у лейцина в положении 4, удлинение боковой углеродной цепи (например, 3 атомами углерода или более) и/или замещение концевой аминогруппы в положении 3 массивной боковой цепью может предотвращать или минимизировать эпимеризацию. Эти аналоги очень устойчивы особенно при введении метиленовых заместителей в положение 3, и могут предотвращать эпимеризацию.

Пример 101

Анти-ВГС активность циклоспориновых производных

[0256] Анти-ВГС активность циклоспориновых производных оценили анализом субгеномного репликона ВГС. В этом анализе используется клеточная линия ET (luc-ubi-neo/ET), которая является клеточной линией гепатомы человека Huh7, содержащей ВГС репликон с устойчивым репортером люциферазы (Luc). РНК-репликацию ВГС оценили количественным измерением активности люциферазы под действием репликона ВГС. Противовирусную активность циклоспориновых аналогов оценили после обработки лекарством для получения значений EC50 и EC90 с использованием люциферазной граничной точки (Krieger, N., et al., 2001, J. Virol. 75, 4614-4624; Pietschmann, T., et al., 2002, J. Virol. 76, 4008-4021; каждая из которых включена в настоящий документ путем ссылки). Параллельно оценили цитотоксичность.

Таблица 6
Результаты исследования некоторых иллюстративных соединений
Соединение Противовирусная активность
EC50 (мкМ)
Циклоспорин A 0,41
[N-MeIle]-4-циклоспорин (SDZ-NIM-811) 0,15
[N-MeVal]-4-циклоспорин (SDZ 220-384) 0,17
(R)-2-(N,N-Диэтиламино)этилтио-Sar]-3-[N-MeIle]-4-циклоспорин 0,04
(S)-2-(N,N-Диэтиламино)этилтио-Sar]-3-[N-MeIle]-4-циклоспорин 1,87
(R)-2-(N,N-Диэтиламино)этилтио-Sar]-3-[N-MeVal]-4-циклоспорин 0,04
(S)-2-(N,N-Диэтиламино)этилтио-Sar]-3-[N-MeVal]-4-циклоспорин 3,66
(R)-2-(N,N-Диметиламино)этилтио-Sar]-3-[N-MeVal]-4-циклоспорин 0,13
(R)-2-(N-нео-Пентиламино)этилтио-Sar]-3-циклоспорин 0,23
(S)-2-(N-нео-Пентиламино)этилтио-Sar]-3-циклоспорин 3,09
(R)-2-(N-изо-Бутил-N-изо-пропиламино)этилтио-Sar]-3-циклоспорин 0,48
(S)-2-(N-изо-Бутил-N-изо-пропиламино)этилтио-Sar]-3-циклоспорин 4,65
(R)-2-(N-Диэтиламино)этилтио-Sar]-3-циклоспорин 0,16
[(R)-2-(N,N-Диэтиламино)этилтио-Sar]-3-[(γ-Метилтио)метокси-NMeLeu]-4-циклоспорин 0,11
Таблица 7
Результаты исследования некоторых иллюстративных соединений
Соединение Противовирусная активность
EC50 (мкМ)
[N-MeVal]-4-циклоспорин (SDZ 220-384) 0,12
(R)-2-(N,N-Диметиламино)этилтио-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин (SCY-635) 0,08
[(R)-3-(N-Морфолино)пропилтио-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин 0,05
[(R)-3-(N-Морфолино)пропилтио-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-дигидроциклоспорин 0,15
[(R)-3-(N-Морфолино)пропилтио-Sar]-3-[(γ-метокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин 0,06
(R)-3-(N,N-Диэтиламино)пропилтио-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин 0,07
[(R)-(3-(N-Морфолино)пропилтио-Sar]-3-[(γ-этокси)метокси-N-MeLeu]-4-циклоспорин 0,16
[(R)-2-(N,N-Диэтиламино)этилтио-Sar]-3-[(γ-метилтио)метокси-N-MeLeu]-4-циклоспорин 0,13
[(R)-(3-(N-Морфолино)пропилтио-Sar]-3-[(γ-метилтио)метокси-N-MeLeu]-4-циклоспорин 0,16
[(R)-(3-(N-Морфолино)пропилтио-Sar]-3-[(γ-бензилокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин 0,28
[(R)-3-(N-Морфолино)пропилтио-Sar]-3-[(γ-(4-метокси)-бензилокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин 0,28
[(R)-3-(N-Морфолино)пропилтио-Sar]-3-[(γ-аллилокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин 0,15
[(R)-(2-(N,N-Диэтиламино)этилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин (Пример 29, изомер B) 0,03
[(S)-(2-(N,N-Диэтиламино)этилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин (Пример 29, изомер A) 2,12
[(γ-Метокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин 0,18
[(γ-Метокси)-N-MeLeu]-4-дигидроциклоспорин 0,35
[(γ-Метилтио)метокси-N-MeLeu]-4-циклоспорин 0,40
[γ-(2-Гидроксиэтокси)-N-MeLeu]-4-дигидроциклоспорин 0,43
[N-MeSer]-4-циклоспорин 0,56
Таблица 8
Результаты исследования некоторых иллюстративных соединений
Соединение Противовирусная активность
EC50 (мкМ)
[(S)-(2-(N,N-Диметиламино)этилтио)метил-Sar]-3-[γ-(гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин (Пример 28, изомер B) 0,05
[(R)-(2-(N,N-Диэтиламино)этилтио)метил-Sar]-3-[γ-(гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин (Пример 29, изомер A) 2,12
[(S)-(2-(N,N-Диэтиламино)этилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-NMeLeu]-4-циклоспорин (Пример 29, изомер B) 0,03
[(S)-(2-(N-Морфолино)этилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-NMeLeu]-4-циклоспорин (Пример 30) 0,02
[(S)-(2-(N-Пиперидинил)этилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-NMeLeu]-4-циклоспорин (Пример 31) 0,04
[(S)-(2-(4-Метил-N-пиперизанил)этилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-NMeLeu]-4-циклоспорин (Пример 32) 0,03
[(S)-(3-(N-Морфолино)пропилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-NMeLeu]-4-циклоспорин (Пример 45) 0,02
[(S)-(3-(N,N-Диметиламино)пропилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-NMeLeu]-4-циклоспорин (Пример 47) 0,05
[(S)-(3-(N,N-Диэтиламино)пропилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-NMeLeu]-4-циклоспорин (Пример 48) 0,03
[(R)-(2-(N,N-Диэтиламино)этокси)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-NMeLeu]-4-циклоспорин (Пример 50) 0,05
[(S)-(2-(N-Изопропил-N-метиламино)этилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-NMeLeu]-4-циклоспорин (Пример 37) 0,04
[(R)-(2-(N,N-Диэтиламино)этокси)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-NMeLeu]-4-циклоспорин (Пример 77) 0,02
[(R)-(3-(N-Морфолино)пропокси)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-NMeLeu]-4-циклоспорин (Пример 57) 0,04
[(R)-(2-(N,N-Диэтиламино)этилтио)метил-Sar]-3-[(γ-метилтио)метокси-NMeLeu]-4-циклоспорин (Пример 84) 0,02
[(S)-(2-(N,N-Диэтиламино)этилтио)метил-Sar]-3-[(γ-этокси)метокси-NMeLeu]-4-циклоспорин (Пример 87) 0,02
[(S)-(3-(N-Пирролидинил)пропокси)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин (Пример 58) 0,12
Таблица 9
Результаты исследования некоторых иллюстративных соединений
Соединение Противовирусная активность
EC50 (мкМ)
[N-MeIle]-4-циклоспорин (SDZ-NIM-811) 0,14
[N-MeVal]-4-циклоспорин (SDZ 220-384) 0,14
[(R)-2-(N,N-Диметиламино)этилтио-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин (SCY-635) 0,12
[D-N-MeAla]-3-[N-EtVal]-4-циклоспорин (Debio-025) 0,07
[(S)-(2-(N,N-Диэтиламино)этилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин (Пример 29, изомер B) 0,09
(S)-2-(N,N-Диметиламино)этилтиометил-Sar]-3-[γ-(Гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин (Пример 28, изомер B) 0,13
[(S)-(2-(N-Морфолино)этилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин (Пример 30) 0,06
[(S)-(3-(N-Пиперидинил)пропилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин (Пример 43) 0,05
[(S)-(2-(N-Пиперидинил)этилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин (Пример 31) 0,08
[(S)-(2-(4-Метилпиперазино)этилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин (Пример 32) 0,09
[(S)-(2-(N-Пирролидинил)этилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин (Пример 33) 0,11
[(S)-(3-(N-Пирролидинил)пропилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин (Пример 44) 0,10
[(S)-(3-(N-Морфолино)пропилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин (Пример 45) 0,05
[(S)-(3-(4-Метил-N-пиперазинил)пропилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин (Пример 46) 0,09
[(S)-(3-(N,N-Диметиламино)пропилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин (Пример 47) 0,11
[(S)-(3-(N,N-Диэтиламино)пропилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин (Пример 48) 0,08
[(S)-(3-(N-Этил-N-изопропиламино)пропилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин (Пример 49) 0,06
[(S)-(2-(N-Этил-N-изопропиламино)этилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин (Пример 36) 0,07
[(R)-(2-(N,N-Диэтиламино)этокси)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин (Пример 50) 0,12
[(S)-(2-(N-Метил-N-изо-пропиламино)этилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин (Пример 37) 0,10
[(S)-α-(2-(N-Изопропиламино)этилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин (Пример 35) 0,19
[(S)-(2-(N,N-Диизобутиламино)этилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин (Пример 38) 0,12
[(S)-(2-(N-Неопентиламино)этилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин (Пример 40) 0,06
[(S)-(2-(N-Этил-N-неопентиламино)этилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин (Пример 42) 0,06
[(S)-(2-(N-Метил-N-неопентиламино)этилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин (Пример 41) 0,07
[(R)-α-(Этоксикарбонилметокси)метил-Sar]-3-циклоспорин (Пример 10) 0,18
[(R)-(3-(N,N-Диэтиламино)пропокси)метил-Sar]-3-циклоспорин (Пример 20) 0,12
[(R)-(3-(N,N-Диметиламино)пропокси)метил-Sar]-3-циклоспорин (Пример 19) 0,13
[(R)-(2-(N,N-Диэтиламино)этокси)метил-Sar]-3-[(γ-метокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин (Пример 77) 0,06
[(R)-(3-(N-Морфолино)пропокси)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин (Пример 57) 0,09
[(R)-3-(N,N-Диэтиламино)пропилтио-Sar]-3-[N-MeIle]-4-циклоспорин 0,08
[(R)-(3-(N-Пирролидинил)пропокси)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин (Пример 58) 0,22
[(R)-3-(N,N-Диэтиламино)пропилтио-Sar]-3-[N-MeVal]-4-циклоспорин 0,07
[(R)-(3-(N-Морфолино)пропилтио-Sar]-3-[N-MeVal]-4-циклоспорин 0,11
[(S)-(2-(N,N-Диэтиламино)этилтио)метил-Sar]-3-[N-MeVal]-4-циклоспорин (Пример 96) 0,14
[(S)-(2-(N,N-Диэтиламино)этилтио)метил-Sar]-3-[N-MeIle]-4-циклоспорин (Пример 92) 0,10
[(R)-(2-(N,N-Диэтиламино)этокси)метил-Sar]-3-[N-MeIle]-4-циклоспорин (Пример 93) 0,16
[(R)-(3-(N-Пиперидинил)пропокси)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин (Пример 59) 0,15
[(R)-(2-(N,N-Диметиламино)этокси)метил-Sar]-3-циклоспорин (Пример 13) 0,15
[(S)-(2-(N,N-Диметиламино)этилтио)метил-Sar]-3-циклоспорин (Пример 6, изомер B) 0,17
[(S)-(2-(N,N-Диэтиламино)этилтио)метил-Sar]-3-циклоспорин (Пример 7, изомер B) 0,16
[(R)-(2-(N-Пиперидинил)этокси)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин (Пример 51) 0,14
[(R)-(2-(N-Пирролидино)этокси)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин (Пример 54) 0,20
[(S)-(2-(N,N-Диметиламино)этилтио)метил-Sar]-3-[(γ-метокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин (Пример 68) 0,10
[(S)-(3-(N,N-Диметиламино)пропилтио)метил-Sar]-3-[(γ-метокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин (Пример 72) 0,09
[(S)-(3-(N,N-Диэтиламино)пропилтио)метил-Sar]-3-[(γ-метокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин (Пример 73) 0,07
[(S)-(2-(N,N-Диэтиламино)этилтио)метил-Sar]-3-[(γ-метокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин (Пример 69) 0,09
[(S)-(2-(N-Пирролидинил)этилтио)метил-Sar]-3-[(γ-метокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин (Пример 70) 0,09
[(S)-(2-(N-Морфолино)этилтио)метил-Sar]-3-[(γ-метокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин (Пример 71) 0,11
[(R)-(2-(N,N-Диметиламино)этокси)метил-Sar]-3-[(γ-метокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин (Пример 78) 0,15
[(S)-(3-(N-Морфолино)пропилтио)метил-Sar]-3-[(γ-метокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин (Пример 76) 0,10
[(R)-(3-(N,N-Диэтиламино)пропокси)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин (Пример 61) 0,18
[(S)-(3-(N-Пирролидинил)пропилтио)метил-Sar]-3-[(γ-метокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин (Пример 75) 0,10
[(S)-[(3-(N-Пиперидино)пропилтиометил-Sar]-3-[(γ-метокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин (Пример 74) 0,06
[(R)-(2-(N,N-Диметиламино)этокси)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин (Пример 53) 0,24
[(R)-(3-(N,N-Диметиламино)пропокси)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин (Пример 60) 0,26
[(R)-(3-(N,N-Диэтиламино)пропокси)метил-Sar]-3-[(γ-метокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин (Пример 81) 0,10
[(R)-(2-(N-Морфолино)этокси)метил-Sar]-3-[(γ-метокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорин (Пример 79) 0,15

Пример 102

Анти-ВИЧ активность циклоспориновых производных

[0257] Анти-ВИЧ активность циклоспориновых производных оценили анализом цитопротекции в модели острой инфекции с использованием клеток CEM-SS и ВИЧ-1IIIB или ВИЧ-1 RF. Противовирусную активность определили как снижение вызванных вирусом цитопатических эффектов при предотвращении репликации вируса под действием соединения. Цитопротекцию и цитотоксичность соединений оценили с использованием тетразолиевого красителя MTS (Promega) для расчета жизнеспособности клеток после вирусной инфекции, через 6 дней инкубации (Zhou G., et al., 2011, J. Med. Chem. 27, 7220-31; которая включена в настоящий документ путем ссылки).

Таблица 10
Результаты испытаний некоторых иллюстративных соединений против HIV-1IIIB в клетках CEM-SS cells (граничная точка по MTS)
Соединение Противовирусная активность
EC50 (нМ)
AZT 9,0
(S)-2-(N,N-Диметиламино)этилтиометил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-NMeLeu]-4-циклоспорин (Пример 28, изомер B) 118,0
[(S)-(2-(N-Морфолино)этилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-NMeLeu]-4-циклоспорин (Пример 30) 94,9

Примеры 103-705

Противовирусные циклоспориновые производные

[0258] По способам, аналогичным способам, описанным в настоящем документе, могут быть получены следующие соединения.

1. Соединение формулы (I)

или его фармацевтически приемлемая соль, где
R8 является (Е)-бут-2-енилом;
R2 является этилом;
W является О или S;
R3 является:
(C1-C6)алкилом, необязательно замещенным одной или несколькими группами R4, которые могут быть одинаковыми или различными; или
(C1-C6)алкилом, замещенным одной или несколькими группами О(C1-C6)алкил;
R7 является , , или ;
R5 является:
Н;
(C1-C6)алкилом, необязательно замещенным одной или несколькими группами R6, которые могут быть одинаковыми или различными;
в каждом случае R4 независимо является гидрокси, O(CH2)mORA, O(CH2)mO(CH2)mORA, С(=O)(C1-C6)алкилом, C(=O)ORA, -NRARB, -NRCCH2(CH2)pNRARB, NRC[CH2(CH2)pNRA]mCH2(CH2)nNRARB, O[CH2(CH2)pO]mCH2(CH2)nORA;
в каждом случае R6 независимо является S(C1-C6) алкилом или ORA;
в каждом случае RA и RB независимо является:
водородом;
(C1-C6)алкилом;
или необязательно насыщенным гетероциклическим кольцом, содержащим пять или шесть атомов в кольце и от одного до трех гетероатомов, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из азота, серы и кислорода;
или RA и RB, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от трех до семи атомов в кольце, и это кольцо может необязательно содержать другой гетероатом, выбранный из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и может быть необязательно замещено одной-четырьмя группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из группы, состоящей из алкила;
в каждом случае RC независимо является водородом или (C1-C6)алкилом;
p является целым числом из 0, 1, 2, 3, 4 или 5; и
m является целым числом из 1, 2, 3, 4 или 5.

2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R8 является (Е)-бут-2-енилом.

3. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R2 является этилом.

4. Соединение по п. 1, имеющее структуру Формул (II)-(V)


или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый W независимо является О или S;

5. Соединение по любому из пп. 1-4, отличающееся тем, что W является О.

6. Соединение по любому из пп. 1-4, отличающееся тем, что W является S.

7. Соединение по любому из пп. 1-4, отличающееся тем, что R7 является .

8. Соединение по любому из пп. 1-4, отличающееся тем, что R3 является метилом, этилом, н-пропилом, изо-пропилом, н-бутилом, изо-бутилом, трет-бутилом, СН2СМе3, , , , , или .

9. Соединение по любому из пп. 1-4, отличающееся тем, что R3 является - (СН2)nNRARB, где n является целым числом из 1, 2, 3, 4, 5 или 6; и где в каждом случае RA и RB независимо являются водородом или (C1-C4)алкилом; или RA и RB, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащие от трех до семи атомов в кольце, и это кольцо может необязательно содержать другой гетероатом, выбранный из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и может быть необязательно замещено от одной до четырех группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из (C1-C4)алкила.

10. Соединение по любому из пп. 1-4, отличающееся тем, что R3 является -(СН2)nNRARB, где n является целым числом из 1, 2, 3, 4, 5 или 6; и где RA и RB, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от трех до семи атомов в кольце, и это кольцо может необязательно содержать другой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, и может быть необязательно замещено одной-четырьмя группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из (C1-C4)алкила.

11. Соединение по любому из пп. 1-4, отличающееся тем, что R3 является 2-аминоэтилом, 2-аминобутилом, 3-аминобутилом, 2-моноалкиламиноэтилом, 2-моноалкиламинобутилом, 3-моноалкиламинобутилом, 2-диалкиламиноэтилом, 2-диалкиламинобутилом или 3-диалкиламинобутилом, где указанный алкил является (C1-C4)алкилом.

12. Соединение по любому из пп. 1-4, отличающееся тем, что R3 является диметиламиноэтилом, диэтиламиноэтилом, метилэтиламиноэтилом, метил-изо-бутиламиноэтилом, этил-изо-бутиламиноэтилом, метил-трет-бутиламиноэтилом или этил-трет-бутиламиноэтилом.

13. Соединение по любому из пп. 1-4, отличающееся тем, что R3 является:





или
где n является целым числом из 2, 3, 4, 5 или 6.

14. Соединение по любому из пп. 1-4, отличающееся тем, что R5 является Н, (C1-C6)алкилом, CH2-S-(C1-C6)алкилом, СН2-O-(C1-C6)алкилом или (С26)алкилORA; и RA является Н, (C1-C6)алкилом.

15. Соединение по любому из пп. 1-4, отличающееся тем, что в каждом случае RA и RB независимо является Н или (C1-C6)алкилом.

16. Соединение по любому из пп. 1-4, отличающееся тем, что RA и RB, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, выбранный из

и ,
где RC является Н, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu или CH2CMe3.

17. Соединение по п. 1, имеющее структуру Формул (IIa)-(Va)


или его фармацевтически приемлемая соль, где
каждый W независимо является О или S;
каждый m, n и q независимо является целым числом из 1, 2, 3, 4 или 5.

18. Соединение по п. 4, отличающееся тем, что
каждый W независимо является О или S;
каждый R3 независимо является .

19. Соединение по п. 17, отличающееся тем, что q равен 1 или 2.

20. Соединение по любому из пп. 17-19, отличающееся тем, что W является О.

21. Соединение по любому из пп. 17-19, отличающееся тем, что W является S.

22. Соединение по любому из пп. 17-19, отличающееся тем, что R5 является Н, (C1-C6)алкилом, CH2-S-(C1-C6)алкилом, СН2-O-(C1-C6)алкилом, (С26)алкилORA; и RA является Н или (C1-C6)алкилом.

23. Соединение по любому из пп. 17-19, отличающееся тем, что R5 является Н, (C1-C4)алкилом, CH2-S-(C1-C4)алкилом, СН2-O-(C1-C4)алкилом, (СН2)2ОН или (СН2)2O(C1-C4)алкилом.

24. Соединение по любому из пп. 17-19, отличающееся тем, что R5 является Н.

25. Соединение по любому из пп. 17-19, отличающееся тем, что R5 является метилом.

26. Соединение по любому из пп. 17-19, отличающееся тем, что в каждом случае RA и RB независимо являются Н или (C1-C4)алкилом.

27. Соединение по любому из пп. 17-19, отличающееся тем, что в каждом случае RA и RB независимо являются Н или (C1-C4)алкилом.

28. Соединение по любому из пп. 17-19, отличающееся тем, что RA и RB, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, выбранный из

и ,
где RC является Н, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu или CH2CMe3.

29. Соединение, выбранное из:
[(S)-(2-(N,N-Диэтиламино)этилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина,
[(S)-(2-(N-Этил-N-изопропиламино)этилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина,
[(S)-(2-(N-Неопентиламино)этилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина,
[(S)-(2-(N-Метил-N-Неопентиламино)этилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина,
[(S)-(2-(N-Этил-N-неопентиламино)этилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина,
[(S)-(2-(N-Пиперидинил)этилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина,
[(S)-(2-(N-Морфолино)этилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина,
[(S)-(2-(N-Тиоморфолино)этилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина,
[(S)-(2-(4-Метил-N-пиперазинил)этилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина,
[(S)-(3-(N,N-Диэтиламино)пропилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина,
[(S)-(3-N-Этил-N-изопропиламино)пропилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина,
[(S)-(3-(N-Неопентиламино)пропилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина,
[(S)-(3-(N-Пирролидинил)пропилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина,
[(S)-(3-(N-Пиперидинил)пропилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина,
[(S)-(3-(N-Морфолино)пропилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина,
[(S)-(3-(N-Тиоморфолино)пропилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина,
[(S)-(3-(4-Метил-N-пиперазинил)пропилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина,
[(S)-(4-(N,N-Диэтиламино)бутилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина,
[(S)-(4-N-Этил-N-изопропиламино)бутилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина,
[(S)-(4-(N-Изобутиламино)бутилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина,
[(S)-(4-(N-Изобутил-N-метиламино)бутилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина,
[(S)-(4-(N-Этил-N-изобутиламино)бутилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина,
[(S)-(4-(N-Неопентиламино)бутилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина,
[(S)-(4-(N-Метил-N-неопентиламино)бутилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина,
[(S)-(4-(N-Пиперидинил)бутилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина,
[(S)-(4-(N-Морфолино)бутилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина,
[(S)-(4-(N-Тиоморфолино)бутилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина,
[(S)-(4-(4-Метил-N-пиперазинил)бутилтио)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина,
[(R)-(3-(N-Морфолино)пропокси)метил-Sar]-3-[(γ-гидрокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина,
[(S)-(2-(N,N-Диэтиламино)этилтио)метил-Sar]-3-[(γ-метокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина,
[(S)-(2-(N-Пирролидинил)этилтио)метил-Sar]-3-[(γ-метокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина,
[(S)-(3-(N,N-Диметиламино)пропилтио)метил-Sar]-3-[(γ-метокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина,
[(S)-(3-(N,N-Диэтиламино)пропилтио)метил-Sar]-3-[(γ-метокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина,
[(S)-(3-(N-Пиперидинил)пропилтио)метил-Sar]-3-[(γ-метокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина,
[(S)-(4-(N-Пиперидинил)бутилтио)метил-Sar]-3-[(γ-метокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина,
[(R)-(2-(N,N-Диэтиламино)этокси)метил-Sar]-3-[(γ-метокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина и
[(R)-(3-(N,N-Диэтиламино)пропокси)метил-Sar]-3-[(γ-метокси)-N-MeLeu]-4-циклоспорина.

30. Соединение, имеющее следующую структуру:











или его фармацевтически приемлемая соль.

31. Соединение по п. 1, имеющее структуру

32. Фармацевтическая композиция, обладающая противовирусной активностью, содержащая по меньшей мере одно соединение по любому из пп. 1-31 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

33. Способ лечения или предупреждения вирусной инфекции у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий введение этому млекопитающему терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения по любому из пп. 1-31.

34. Способ лечения или предупреждения вирусной инфекции гепатита С у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий введение этому млекопитающему терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения по любому из пп. 1-31.

35. Способ лечения или предупреждения ВИЧ-инфекции у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий введение этому млекопитающему терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения по любому из пп. 1-31.

36. Способ лечения или предупреждения инфекции вируса гепатита В (HBV) у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий введение этому млекопитающему терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения по любому из пп. 1-31.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к противоопухолевой терапии. В одном аспекте настоящее изобретение относится к конъюгатам аматоксина и части, связывающей мишень, например, антитела, соединенные линкером, включающим остаток мочевины, которые предназначены для лечения рака.

Изобретение относится к композициям визуализирующего агента, содержащим меченные радиоактивным изотопом 18F cMet-связывающие пептиды, подходящие для визуализации in vivo с использованием позитронно-эмиссионной томографии (PET).

Изобретение относится к конъюгатам аматоксина и мишень-связывающего фрагмента, например антитела, соединенных связями определенного типа, которые применимы в лечении рака, и к фармацевтическим композициям, включающим такие конъюгаты.

Изобретение относится к области биотехнологии и медицины. Предложено новое октапептидное соединение общей формулы (I): H-2-Nal1-цикло(Cys2-Tyr3-AA4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2.

Настоящее изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к цикличным пептидам из TNF, и может быть использовано в медицине. Цикличный пептид, состоящий из последовательности CGQRETPEGAEAKPWYC, используют для получения лекарственного средства для профилактики или лечения сосудистых осложнений у пациентов с диабетом, в том числе в составе фармацевтической композиции.

Изобретение относится к соединению, выбранному из группы, состоящей из соединений, представленных формулой В указанной формуле R1 представляет собой S-Alk-R, где Alk представляет собой метилен, C2-C6 полиметиленовую связь или C3-C6 алкениленильную связь, R представляет собой -N=C(NR3R4)(NR5R6) или -NR7[(NR3R4)C=NR5], или -N=C(R8)(NR9R10), где R3-R10 представляет собой H, Alk, Ar или (CH2)nAr, где Ar представляет собой арильную группу, и n представляет собой целое число от 1 до 13, или R3 и R4, или R4 и R5, или R5 и R7, или R3 и R7, или R9 и R10, или R8 и R9 вместе могут представлять собой -(CH2)x-, где x представляет собой целое число от 2 до 5, и R2 выбран из группы, состоящей из гидроксила, алкила, имеющего от 1 до 7 атомов углерода, и замещенного гидроксилом алкила, имеющего от 1 до 7 атомов углерода.

Изобретение относится к аналогам циклоспорина, обладающим противовирусной активностью в отношении ВГС, их фармацевтическим композициям и способу лечения вирусной инфекции у субъекта.

Изобретение относится к соединению и его фармацевтически приемлемой соли, предназначенному для использования в качестве противогрибкового средства, в частности терапевтического средства против глубокого микоза.

Изобретение относится к биологически активным пептидам, способным ингибировать киназу легких цепей миозина и тем самым регулировать изменение проницаемости сосудистого эндотелия.

Изобретения касаются живого аттенуированного рекомбинантного полиовируса, его применения для получения вакцины, в качестве посевного материала или для получения лекарственного средства, способа получения такой вакцины и способа вакцинации пациента.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к способам и композициям для лечения вирусной инфекции. Для ингибирования вирусных полимераз нуклеиновых кислот субъекту вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата.

Данное изобретение относится к области биотехнологии. Предложено применение моноклонального антитела или его фрагмента, содержащих по меньшей мере одну вариабельную область тяжелой цепи и по меньшей мере одну вариабельную область легкой цепи антитела e20 и способных связываться с гликопротеином Е2 HCV из генотипов 1а, 1b, 2а, 2b или 4, для нейтрализации инфекции вируса гепатита С (HCV).

Группа изобретений относится к медицине, а именно к иммунологии и ветеринарии, и может быть использована для индуцирования иммунного ответа, специфического в отношении вируса бычьей вирусной диареи 1b типа (BVDV-1b) у млекопитающего.

Изобретение относится к лекарственному средству с противовирусной активностью в отношении ВИЧ инфекции и вируса гепатита В, представляющему собой производное 2-хлор-5-фенил-5Н-пиримидо[5′,4′:5,6]пирано[2,3-d]пиримидин-4-ола общей формулы (I) где X выбран из группы Н, NO2, Hal, ОМе; R1 выбран из группы: Cl, ОН; R2 выбран из группы: Cl, SH, ОН.

Изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для получения гипериммунной сыворотки против парагриппа-3 крупного рогатого скота. Быков иммунизируют вакциной «Паравак» через каждые 7 дней.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к противовирусному средству. Противовирусное средство на основе экстракта базидиомицета Coprinus comatus (O.F.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к применению суммы флавоноидов из корней или надземной части Alchemilla vulgaris L. в качестве противовирусного средства в отношении РНК-содержащего вируса гриппа А и ДНК-содержащих ортопоксвирусов и вируса простого герпеса 2-го типа.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к противовирусному средству на основе экстракта ксилотрофного базидиомицета Bjerkandera adusta (Willd.) P. Karst, представляющему собой сухой экстракт гриба, приготовленный методом высушивания водного извлечения биологически активных веществ из измельченного и гомогенизированного сырья, при определенном содержании компонентов в сухом экстракте.

Изобретение относится к области биохимии, в частности к аминокислотным последовательностям, которые направлены против и/или которые могут специфически связывать белок F hRSV.

Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и предназначено для закапывания в глаз при лечении глазных заболеваний. Офтальмологическая композиция содержит циклоспорин в качестве активного ингредиента, полиэтоксилированное касторовое масло или полиэтоксилированное гидрогенизированное касторовое масло в качестве солюбилизатора циклоспорина и фосфатный буфер.
Наверх