Лечение фармакологически индуцированной гипохлоргидрии

Группа изобретений относится к медицине и предназначена для лечения гиперпролиферативных заболеваний и повышения биодоступности препарата для лечения гиперпролиферативного заболевания. Пациентам, принимающим одновременно снижающие кислотность средства, такие как ингибиторы протонной помпы, и ингибитор PI3K, соединение GDC-0941, на фоне этого лечения назначают препараты для повторной ацидификации. Группа изобретений позволяет улучшить биодоступность GDC-0941. 2 н. и 8 з.п. ф - лы, 10 ил., 1 табл., 7 пр.

 

Ссылки на родственные заявки

По настоящей заявке, поданной по статье 37 CFR §1.53(b), заявлен приоритет по статье 35 USC §119(e) в соответствии с предварительной заявкой на выдачу патента США с серийным №61/546814, поданной 13 октября 2011 г., которая включена в настоящий документ посредством ссылки во всей полноте.

Область техники

Настоящее изобретение относится к способам применения соединения-ингибитора PI3K, GDC-0941, для лечения злокачественной опухоли.

Уровень техники

Желудок представляет собой большой орган, который может быть разделен на 3 основные зоны, участвующие в переваривании пищи и стерилизации жидкостей и воды. Функциональный процесс желудка обычно подразделяют на две зоны: верхний желудок и нижний желудок. Верхний желудок, состоящий из дна и верхней части, характеризуется низкой частотой длительных сокращений, которые ответственны за создание базального давления в желудке. Эти тонические сокращения также создают градиент давления от желудка к тонкому кишечнику и отвечают за опорожнение желудка. Проглатывание пищи и происходящее впоследствии растяжение желудка действуют с торможением сокращения этого участка, что позволяет желудку быстро увеличиться с формированием большого резервуара без значительного повышения давления. Нижний желудок участвует в измельчении и разжижении пищи посредством секреции HCl из париетальных клеток, обнаруживаемых в этой секции желудка.

Образование концентрированной 0,16 н. хлористоводородной кислоты париетальными клетками млекопитающего включает комплексную комбинацию нейрональных и гормональных регуляторных петель обратной связи (Hersey S J, Sachs G. Gastric acid secretion. Physiol Rev 1995; 75:155-189; Sachs G, Prinz C, Loo D, Bamberg K, Besancon M, Shin J M. Gastric acid secretion: activation and inhibition. Yale J Biol Med 1994; 67:81-95; Sachs G. Physiology of the parietal cell and therapeutic implications. Pharmacotherapy 2003; 23:68 S-73S). После активации клетки происходит комплексный клеточный перенос ионов, который обеспечивает образование кислоты (Horie S, Yano S, Watanabe K. Effects of drugs acting on Cl(-)-. Eur J Pharmacol 1992; 229:15-19; Helander H F, Keeling D J. Cell biology of gastric acid secretion. Baillieres Clin Gastroenterol 1993; 7:1-21; Soumarmon A, Lewin M J. Gastric (H+,K+)-ATPase. Biochimie 1986; 68:1287-1291; Wolfe M M, Welage L S, Sachs G. Proton pump inhibitors and gastric acid secretion. Am J Gastroenterol 2001; 96:3467-3468). Нарушение любого из этих компонентов (секреторных рецепторов или переносчиков ионов) может привести либо к прекращению секреции кислоты, либо к гиперсекреции кислоты. Что касается последнего, то свыше 30 миллионов пациентов в год страдают от симптомов заболеваний, связанных с кислотой, при этом их число с каждым годом возрастает (Aihara Т, Nakamura Е, Amagase K, Tomita K, Fujishita Т, Furutani K, Okabe S. Pharmacological control of gastric acid secretion for the treatment of acid-related peptic disease: past, present, and future. Pharmacol Ther 2003; 98:109-127; Gardner J D, Sloan S, Miner P B, Robinson M. Meal-stimulated gastric acid secretion and integrated gastric acidity in gastro-oesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther (2003) 17:945-953; Williams J L. Gastroesophageal reflux disease: clinical manifestations. Gastroenterol Nurs (2003) 26:195-200; Lehmann F, Hildebrand P, Beglinger C. New molecular targets for treatment of peptic ulcer disease. Drugs (2003) 63:1785-1797). Клинически неконтролируемое высвобождение или непрерывная гиперсекреция кислоты может привести к изменениям как желудочного, так и кишечного эпителия, а в более серьезных случаях может вызвать эрозии пищевода, которые могут привести к развитию метаплазии и к летальному исходу (Brzozowski Т, Konturek Р С, Konturek S J, Drozdowicz D, Kwiecien S, Pajdo R, Bielanski W, Hahn E G. "Role of gastric acid secretion in progression of acute gastric erosions induced by ischemia-reperfusion into gastric ulcers." Eur J Pharmacol 2000; 398:147-158; Franzin G, Manfrini C, Musola R, Rodella S, Fratton A. "Chronic erosions of the stomach-a clinical, endoscopic and histological evaluation." Endoscopy 1984; 16:1-5; Raugstad T S, Svanes K, Ulven A, Molster A. "Interaction between acute gastric ulcer and epinephrine-induced mucosal erosions in the rat: the significance of gastric acid secretion." Digestion 1979; 19:70-72). При попытках разработки терапевтических подходов для предотвращения гиперсекреции кислоты в последние года был применен ряд подходов, среди которых два оказались наиболее успешными: а) ингибирование гистаминового рецептора на базолатеральной мембране париетальных клеток, b) специфичные по отношению к протонной помпе лекарственные средства, нацеленные на Н⁺/K⁺-АТФаза, так называемые ингибиторы протонной помпы, «PPI» (Bell N J, Hunt R H. Progress with proton pump inhibition. Yale J Biol Med 1992; 65:649-657; Garnett W R. Lansoprazole: a proton pump inhibitor. Ann Pharmacother 1996; 30:1425-1436; Robinson M. Drugs, bugs, and esophageal pH profiles. Yale J Biol Med 1999; 72:169-172). Оба терапевтических подхода существенно улучшали качество жизни пациентов, страдающих от данного заболевания, однако, число пациентов, испытывающих рецидив заболевания на фоне приема лекарственных средств, постоянно возрастает (Tutuian R, Katz Р О, Castell D О. "Nocturnal acid breakthrough: pH, drugs and bugs." Eur J Gastroenterol Hepatol 2004; 16:441-443; Adachi K, Komazawa Y, Fujishiro H, Mihara T, Ono M, Yuki M, Kawamura A, Karim Rumi M A, Amano Y, Kinoshita Y. "Nocturnal gastric acid breakthrough during the administration of rabeprazole and ranitidine in Helicobacter pylori-negative subjects: effects of different regimens." J Gastroenterol 2003; 38:830-835). Несмотря на высокую степень эффективности и клиническое применение, во всем мире сообщалось о несостоятельности лечения заболеваний, связанных с кислотой, и для пациентов важны степень и скорость купирования симптомов (Kleinman L, Mcintosh Е, Ryan М, Schmier J, Crawley J, Locke G R, III, De L G. Willingness to pay for complete symptom relief of gastroesophageal reflux disease. Arch Intern Med 2002; 162:1361-1366). По оценкам приблизительно у 30% пациентов с GERD сохраняются симптомы на фоне стандартной дозы PPI (Carlsson R, Galmiche J Р, Dent J, Lundell L, Frison L. Prognostic factors influencing relapse of oesophagitis during maintenance therapy with antisecretory drags: a meta-analysis of long-term omeprazole trials. Aliment Pharmacol Ther 1997; 11:473-482). При терапевтических пероральных дозах PPI достигают равновесного состояния и, следовательно, максимальный уровень их эффективности достигается через 4-5 суток при типичных режимах дозирования (Tytgat G N. Shortcomings of the first-generation proton pump inhibitors. Eur J Gastroenterol Hepatol 2001; 13 Suppl 1:S29-S33). Такое медленное и кумулятивное нарастание эффекта PPI связано с их способностью ингибировать только те помпы, которые активны при наличии доступного лекарственного средства PPI. После введения PPI наблюдается возобновление секреции кислоты, которое частично обусловлено синтезом фермента de novo ((Gedda K, Scott D, Besancon M, Lorentzon P, Sachs G. "Turnover of the gastric H+,K(+)-adenosine triphosphatase alpha subunit and its effect on inhibition of rat gastric acid secretion." Gastroenterology 1995; 109:1134-1141).

Желудочная кислота способствует перевариванию белков, облегчает абсорбцию железа, кальция и витамина В12 и предотвращает избыточный рост бактерий. Когда содержание кислоты и протеолитических ферментов преодолевают защитные механизмы слизистой, развиваются язвы. Во избежание повреждений, ассоциированных с такими жесткими условиями, желудочная кислота должна точно регулироваться перекрыванием нервных (например, ацетилхолин), гормональных (например, гастрин и грелин) и паракринных (например, гистамин и соматостатин) путей, и, как стало известно в последнее время, посредством чувствительного к кальцию рецептора. Любые длительные изменения в любом из данных регуляторных путей вызывают разрушение клеток и тканей и клинические проявления, такие как пептическая язвенная болезнь или гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (GERD). Для лечения избыточной продукции кислоты обычно применяются два способа: a) хирургический, путем удаления нейронального элемента (ваготомия), или b) фармакологический, с помощью или антагонистов гистаминового рецептора 2 (H2RA), или ингибиторов протонного помпы (PPI), или комбинации обоих.

Ингибиторы протонного помпы (PPI), такие как омепразол (PRILOSEC®, AstraZeneca), необратимо ингибируют желудочную Н⁺/K⁺-АТФазу. Омепразол, рабепразол (ACIPHEX®, Janssen-Cilag) и лансопразол (PREVACID®, Novartis) связываются с множественными остатками цистеина на экзофациальной или люминальной поверхности Н⁺/K⁺-АТФазы и активируются в кислотной полости желудочной железы. В покоящейся клетке секретирующие кислоту помпы интернализированы в систему трубчатых везикул и находятся в таком конформационном состоянии, что PPI могут ингибировать только Н⁺/K⁺-АТФазы, которые уже были активированы и перенесены на апикальную поверхность париетальной клетки. PPI уменьшают секрецию желудочной кислоты, в том числе секрецию кислоты в дне (путем ингибирования вакуолярной Н⁺-АТФазы или Н⁺/K⁺-АТФазы) и в верхнем отделе желудка (путем ингибирования Н⁺/K⁺-АТФазы), что таким образом повышает pH желудка во время фазы покоя, а также сокращает длительность высвобождения желудочной кислоты во время фазы стимуляции секреции. PPI применимы для лечения ряда состояний, включая диспепсию, гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (GERD), неэрозивную рефлюксную болезнь (NERD), синдром Золлингера-Эллисона (синдром ЗЭ), язвенную болезнь и злокачественную опухоль желудка; они также предотвращают или снижают вероятность развития язвенной болезни (WO 2009/017624). Как правило, ингибиторы протонной помпы хорошо переносятся, и частота возникновения кратковременных нежелательных эффектов относительно низкая. Резкое изменение рН и содержания желудочной кислоты в кишечнике, вызванное ингибиторами протонной помпы, может повлиять на биодоступность и абсорбцию перорально применяемых терапевтических средств. Поскольку организм использует желудочную кислоту для высвобождения витамина В₁₂ из частиц пищи, при длительном применении ингибиторов протонной помпы может произойти снижение абсорбции витамина B₁₂, что может вызвать дефицит витамина B₁₂. PPI, включая эзомепразол (NEXIUM®, AstraZeneca), лансопразол, омепразол, декслансопразол, пантопразол и рабепразол, являются наиболее часто выписываемыми лекарственными препаратами в Северной Америке и Западной Европе и оптимальными препаратами для паллиативного купирования симптомов гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (GERD), возникающих у пациентов как с эрозивным, так и с неэрозивным эзофагитом, для лечения и предотвращения пептической язвенной болезни, а также у многих пациентов с неязвенной диспепсией (Targownik, L.Е., С. Metge, et al. (2007). "The prevalence of and the clinical and demographic characteristics associated with high-intensity proton pump inhibitor use." Am J Gastroenterol 102(5): 942-50). PPI представляют собой наиболее широко используемые терапевтические средства, снижающие кислотность желудочного сока, поскольку была продемонстрирована их полная безопасность, и, в сущности, они заменили антагонистов гистаминовых Н2-рецепторов (H2RA) и другие снижающие кислотность средства для лечения большинства хронических показаний по причине их ощутимых преимуществ, в том числе их пролонгированного фармакологического эффекта (Yang, Y.X., S. Hennessy, et al. (2007). "Chronic proton pump inhibitor therapy and the risk of colorectal cancer." Gastroenterology 133(3):748-54).

Многие пациенты с онкологическими заболеваниями пользуются терапевтическими средствами, снижающими кислотность желудочного сока, такими как PPI, антагонист Н2-рецепторов или антацид для нарушений со стороны желудка. Антагонисты Н2-рецепторов (H2-RA) включают в себя циметидин (TAGAMET®, GlaxoSmithKline), фамотидин (PEPCID®, Johnson & Johnson/Merck), низатидин (TAZAC®, AXID®, Eli Lilly) и ранитидин (ZANTAC®, Boehringer-Ingelheim). Антациды в своем составе, как правило, содержат гидроксид/карбонат алюминия, гидроксид/карбонат кальция, субсалицилат висмута или другие буферные соли. Большинство пациентов со злокачественными опухолями, принимающих участие в клинических испытаниях, принимают 6-14 лекарственных средств, отпускаемых по рецепту, помимо тестируемого препарата (Т.L. Jorgensen, J. Hallas, и J. Herrstedt. "Polypharmacy in elderly cancer patients", American Society of Clinical Oncology (2010) Chicago, IL: Journal of Clinical Oncology). В частности, многие пациенты в течение некоторого периода получают ту или иную форму лекарственного средства, снижающего кислотность желудочного сока, для лечения побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, таких как гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (GERD), диспепсия или гастрит, часто ассоциированных с противораковой терапией. pH кишечника влияет на биодоступность некоторых перорально вводимых терапевтических средств. Растворимость и проницаемость являются важными детерминантами фармакокинетики (РК) и абсорбции лекарственного средства (Amidon et al (1995) Pharm. Res. 12:413; Wu and Benet (2005) Pharm. Res. 22:11) наряду с потреблением пищи, ахлоргидрией и хирургической резекцией ЖКТ. Один из факторов, наиболее значимо влияющих на меж- и внутрисубъектную вариабельность фармакокинетических параметров, действует во время процесса абсорбции лекарственного средства. Оцененная межсубъектная вариабельность скорости абсорбции K_abs варьирует от 40 до >100% с вариабельностью между событиями (IOV) иногда в диапазоне 40-60% (Sparreboom, А. и J. Verweij, Advances in cancer therapeutics. Clin Pharmacol Ther, 2009. 85(2): p. 113-7; Undevia, S.D., G. Gomez-Abuin, и M.J. Ratain, Pharmacokinetic variability of anticancer agents. Nat Rev Cancer, 2005. 5(6): p. 447-58). Вероятно, в вариабельности абсорбции лекарственного средства играют роль метаболизм «первого прохода» и транспорт лекарственного средства (Wienkers, L.C. и T.G. Heath, "Predicting in vivo drug interactions from in vitro drug discovery data", Nat Rev Drug Discov, 2005. 4(10): p. 825-33; Giacomini, K.M., et al., "Membrane transporters in drug development", Nat Rev Drug Discov. 9(3): p. 215-36).

Намеченный фармакологический эффект снижающих кислотность желудочного сока средств по отношению к повышению pH в желудке может оказывать значительное влияние на растворение лекарственного средства, абсорбцию и фармакокинетику перорально вводимых противораковых терапевтических средств, растворимость которых зависит от pH (Duong, S. and М. Leung "Should the concomitant use of erlotinib and acid-reducing agents be avoided? The drug interaction between erlotinib and acid-reducing agents", J Oncol Pharm Pract; Eley, Т., F.R. Luo, et al. (2009). "Phase I study of the effect of gastric acid pH modulators on the bioavailability of oral dasatinib in healthy subjects", J Clin Pharmacol 49(6): 700-9; Bergman et al (2007) "Pharmacokinetics of gefitinib in humans: the influence of gastrointestinal factors", Intl. J. Pharm. 341:134-142; Sparano et al (2009) "Effect of antacid on imatinib absorption", Cancer Chemother. Pharmacol. 63:525-528). Уменьшение значений общей экспозиции перорально вводимого противоракового терапевтического средства может нарушить фармакодинамический эффект и/или вызвать длительную устойчивость к нескольким лекарственным средствам, что тем самым влияет на исходы у пациента.

Большинство (приблизительно 70%) одобренных перорально вводимых противораковых лекарственных средств, являющихся малыми молекулами, характеризуются зависимой от pH растворимостью. Следовательно, пероральная биодоступность таких лекарственных средств может быть подвержена значительному влиянию вследствие ограниченных поглощения и абсорбции в кишечнике при более высоких значениях pH при совместном введении со снижающими кислотность средствами. Такие зависимые от pH эффекты в отношении экспозиции наиболее выражены для лекарственных средств, которым свойственна экспоненциально снижающаяся в зависимости от pH растворимость, и когда максимальная доза не растворяется в 250 мл воды при более высоких значениях pH (выше желудочных значений pH 1-2). Например, было показано, что повышение pH в желудке приводило к значительному снижению значений экспозиции дазатиниба (SPRYCEL®, Bristol-Myers), гефитиниба, эрлотиниба и нилотиниба (Budha NR, Frymoyer A, Smelick GS, et al. (2012) Drug absorption interactions between oral targeted anticancer agents and PPIs: Is pH-dependent solubility the Achilles heel of targeted therapy? Clinical pharmacology and therapeutics; 92:203-213). Несмотря на то, что потенциальное влияние сопутствующей терапии, снижающей кислотность желудочного сока, на эффективность этих одобренных лекарственных средств не было четко определено, можно выдвинуть гипотезу о том, что измененная растворимость лекарственного средства и последующее снижение экспозиции лекарственного средства могут быть фактором, участвующим в развитии приобретенной устойчивости к лекарственному средству.

Гипохлоргидрия или ахлоргидрия представляет собой состояние, характеризуемое патологически низким содержанием хлористоводородной кислоты в желудке и в большинстве случаев являющееся результатом желудочной атрофии. Желудочная атрофия может быть вызвана различными патофизиологическими состояниями, наиболее распространенным из которых является острый гастрит, вызванный инфекцией Helicobacter pylori. Гипохлоргидрия или ахлоргидрия также чаще наблюдается в пожилом возрасте. Менее распространенные причины включают в себя антрэктомию с ваготомией по поводу пептической язвенной болезни и субтотальную гастрэктомию по поводу злокачественной опухоли.

Предсказуемая пероральная доставка целевых ингибиторов киназного пути остается неудовлетворенной медицинской потребностью. Большинство пациентов со злокачественными опухолями получает ряд лекарственных средств, которые изменяют pH желудка, опорожнение желудка и/или моторику ЖКТ. Приблизительно 10% взрослого населения в США получает PPI, и по оценкам онкологов, 20-100% пациентов со злокачественными опухолями могут принимать PPI с целью контроля паллиативных симптомов, ассоциированных с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (GERD). Распространенность снижающих кислотность средств в популяциях с различными злокачественными опухолями была определена с использованием эпидемиологического подхода. Были задействованы две большие репрезентативные базы данных здравоохранения: ретроспективный кросс-секционный анализ с использованием информационной системы MarketScan (N=1776443) и базы данных Медицинского центра ветеранов (VA, N=1171833). Злокачественную опухоль определяли как ≥2 по специальным кодам Калифорнии ICD-9-CM в течение 180 суток и с интервалом ≥1 день. Записи пациентов с октября 1999 г. по январь 2011 г. и с января 1999 г. по июнь 2009 г. анализировали по базам данных VA и MarketScan соответственно. Назначения и повторные назначения снижающих кислотность средств (ARA) идентифицировали от 1 месяца и до 6 месяцев после индексной даты злокачественной опухоли. Общая распространенность снижающих кислотность средств у пациентов со злокачественными опухолями составляла 20% и 33% по базам данных MarketScan и VA соответственно. Повышение pH в желудке может оказывать существенное влияние на растворимость/растворение лекарственного средства и его проницаемость, тем самым влияя на абсорбцию лекарственного средства, прогнозируемую системную экспозицию и ответ пациента. Повторная ацидификация полости желудка после лечения PPI может временно преодолевать pH-опосредованные лекарственные взаимодействия (DDI) и повышать значения экспозиции (AUC/Cmax), что приводит к желаемому терапевтическому исходу.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к способам лечения фармакологически индуцированной гипохлоргидрии у пациентов со злокачественными опухолями с помощью соединения для повторной ацидификации.

Способы в соответствии с настоящим изобретением охватывают пути введения, дозирование, схемы и терапевтические режимы.

Пациенты со злокачественными опухолями, получающие лечение ингибитором PI3K GDC-0941, 4-(2-(1Н-индазол-4-ил)-6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)морфолином (регистрационный № CAS 957054-30-7), которые также принимают снижающее кислотность желудочного сока терапевтическое средство, такое как ингибитор протонной помпы, антагонист H2-рецептора или антацид, в дальнейшем получают лечение соединением для повторной ацидификации для улучшения биодоступности GDC-0941 путем повышения кислотности желудка и снижения pH в желудке.

Способы в соответствии с настоящим изобретением включают такие, при которых структуру модели PK/PD, описывающую эффекты снижающего кислотность желудочного сока терапевтического средства в отношении фармакокинетики GDC-0941, устанавливают на основе клинических данных. Способы включают такие, при которых стимуляция PK/PD в комбинации с биомаркером продукции желудочной кислоты с использованием установленной модели PK/PD может быть использована для прогнозирования эффектов снижающего кислотность желудочного сока терапевтического средства с кислотной повторной ацидификацией на фармакокинетику GDC-0941, оптимизирования дизайна клинических испытаний, обеспечения пациентов индивидуальными рекомендациями по дозированию и прогнозированию РК профиля субстрата у пациентов с варьирующими значениями pH желудка (например, при GERD).

Краткое описание чертежей

На фиг. 1 показаны терапевтическое окно и ожидаемый исход взаимодействия PPI с целевым средством.

На фиг. 2 показана кривая зависимой от pH растворимости GDC-0941, 4-(2-(1H-индазол-4-ил)-6-((4-(металсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-е]пиримидин-4-ил)морфолино, при 37°С.

На фиг. 3 показано улучшенное растворение GDC-0941 in vitro в присутствии бетаина-HCl.

На фиг. 4 показано, что повторная ацидификация бетаином-HCl у собак улучшает фармакокинетику GDC-0941.

На фиг. 5 показаны эффекты на биодоступность дазатиниба (фиг. 5А и 5С) и pH желудка (фиг. 5В) у собак, предварительно получивших фамотидин или пентагастрин, и эффекты бетаина-HCl.

На фиг. 6 показано, что рабепразол (PPI) существенно снижает AUC и Стах GDC-0941 натощак и после еды у здоровых волонтеров.

На фиг. 7 показано, что рабепразол (PPI) существенно снижает AUC GDC-0941 у пациентов со злокачественными опухолями в фазе I.

На фиг. 8 показана улучшенная экспозиция (AUC) дазатиниба после повторной ацидификации бетаином-HCl у здорового волонтера с индуцированной рабепразолом гипохлоргидрией при мониторинге рН с помощью капсулы Гейдельберга.

На фиг. 9 показана обратимость фармакологически индуцированной гипохлоргидрии после повторной ацидификации бетаином-HCl (BHCl) у здоровых волонтеров с индуцированной рабепразолом гипохлоргидрией.

На фиг. 10 показана количественная фармакологическая модель фармакокинетики/фармакодинамики (PK/PD) GDC-0941 и дазатиниба.

Подробное описание изобретения

Если не указано иное, используемые в настоящем документе технические и специфические термины имеют такое же значение, которое является общепринятым среди специалистов в области, к которой принадлежит настоящее изобретение, и согласуются с нижеприведенными определениями.

Определения

Используемые в данном описании и формуле изобретения слова «содержать», «содержащий», «включать в себя», «включающий в себя» и «включает в себя» предназначаются для указания наличия заявленных признаков, целых чисел, компонентов или стадий, но они не исключают наличие или добавление одного или нескольких других признаков, целых чисел, компонентов, стадий или их групп.

Термин «соединение для повторной ацидификации» относится к соединению, вводимому пациенту, получающему терапию, снижающую кислотность желудочного сока, во время лечения объектным лекарственным средством, таким как GDC-0941, которое улучшает биодоступность объектного лекарственного средства. Типичные соединения для повторной ацидификации включают в себя без ограничения бетаин-HCl, цитрат бетаина и другие соли бетаина, а также глутаминовой кислоты гидрохлорид (ACIDULIN®, Eli Lilly) и другие соли глутаминовой кислоты.

Термины «лечить» и «лечение» относятся как к терапевтическому лечению, так и к профилактическим или превентивным мерам, целью которых является предотвращение или замедление (уменьшение) нежелаемого физиологического изменения или нарушения, такого как рост, развитие или распространение гиперпролиферативного состояния, такого как злокачественная опухоль. Для целей настоящего изобретения положительные или желаемые клинические результаты включают в себя без ограничения ослабление симптомов, снижение степени заболевания, стабилизацию (т.е. отсутствие ухудшения) состояния заболевания, задержку или замедление прогрессирования заболевания, облегчение или ослабление течения заболевания и ремиссию (частичную или полную), выявляемые или невыявляемые. Термин «лечение» может также означать удлинение выживаемости по сравнению с ожидаемой выживаемостью без получаемого лечения. Нуждающиеся в лечении включают в себя лица с уже имеющимся состоянием или нарушением, а также лица, подверженные развитию такого состояния или нарушения, или лица, у которых состояние или нарушение необходимо предотвратить.

Фраза «терапевтически эффективное количество» означает количество соединения в соответствии с настоящим изобретением, которое (i) лечит конкретное заболевание, состояние или нарушение, (ii) подавляет, облегчает или устраняет один или нескольких симптомов конкретного заболевания, состояния или нарушения или (iii) предотвращает или замедляет начало развития одного или нескольких симптомов конкретного заболевания, состояния или нарушения, описанных в настоящем документе. В случае злокачественной опухоли терапевтически эффективное количество лекарственного средства может уменьшать число злокачественных клеток; уменьшать размер опухоли; ингибировать (т.е. до некоторой степени замедлять и предпочтительно останавливать) инфильтрацию злокачественных клеток в периферические органы; ингибировать (т.е. до некоторой степени замедлять и предпочтительно останавливать) образование опухолевых метастазов; ингибировать до некоторой степени рост опухоли и/или облегчать до некоторой степени один или несколько симптомов, ассоциированных со злокачественной опухолью. В зависимости от того, может ли лекарственное средство предотвращать рост и/или убивать существующие злокачественные клетки, оно может быть цитостатическим и/или цитотоксическим. Для терапии злокачественной опухоли эффективность может быть измерена, например, путем оценивания времени до прогрессирования заболевания (ТТР) и/или определением частоты ответа (RR).

Термины «злокачественная опухоль» и «злокачественный» относятся к физиологическому состоянию у млекопитающих, которое в типичном случае характеризуется неконтролируемым ростом клеток, или описывают таковое. Термин «опухоль» включает одну или несколько злокачественных клеток. Примеры злокачественной опухоли включают в себя без ограничения мезотелиому, карциному, лимфому, бластому, саркому и лейкоз или лимфоидные злокачественные новообразования. Более конкретные примеры таких злокачественных опухолей включают плоскоклеточную злокачественную опухоль (например, эпителиальную плоскоклеточную злокачественную опухоль), злокачественную опухоль легкого, в том числе мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого (NSCLC), аденокарциному легкого и плоскоклеточную карциному легкого, злокачественную опухоль брюшины, гепатоцеллюлярную злокачественную опухоль, злокачественную опухоль желудка, в том числе желудочно-кишечную злокачественную опухоль, злокачественную опухоль поджелудочной железы, глиобластому, злокачественную опухоль шейки матки, злокачественную опухоль яичника, злокачественную опухоль печени, злокачественную опухоль мочевого пузыря, гепатому, злокачественную опухоль молочной железы, злокачественную опухоль толстой кишки, злокачественную опухоль прямой кишки, колоректальную злокачественную опухоль, карциному эндометрия или матки, карциному слюнных желез, злокачественную опухоль почки, злокачественную опухоль предстательной железы, злокачественную опухоль вульвы, злокачественную опухоль щитовидной железы, карциному печени, карциному заднего прохода, карциному полового члена, а также злокачественную опухоль головы и шеи.

Термин «выживаемость без прогрессирования» (PFS) означает время от первых суток лечения до документально зарегистрированного прогрессирования заболевания (включая выделяемое прогрессирование в ЦНС) или летального исхода по любой причине, связанной с заболеванием во время исследования, в зависимости от того, что наступит раньше.

Термин «общая выживаемость» означает время от первых суток лечения до летального исхода по любой причине, связанной с заболеванием.

Термин «лимитирующая дозу токсичность» (DLT) определяется по снижению прогнозируемой диффузионной способности для монооксида углерода (DL_CO) на ≥20 процентов (с поправкой на уровень гемоглобина и альвеолярный объем).

Используемый термин «листок-вкладыш» относится к инструкциям, прилагаемым обычно к коммерческим упаковкам терапевтических продуктов, которые содержат информацию о показаниях, использовании, дозировке, введении, противопоказаниях и/или предупреждениях относительно применения этих терапевтических продуктов.

Термин «нежелательное явление» (AE) означает любой неблагоприятный и непредвиденный признак, симптом или заболевание, связанное по времени с применением исследуемого (медицинского) продукта или другого предусмотренного протоколом вмешательства, независимо от взаимосвязи с таковым; и включает в себя: AE, не наблюдавшиеся ранее у пациента и возникшие во время предусмотренного протоколом периода отчетности по AE, в том числе признаки или симптомы, связанные со злокачественной опухолью молочной железы, которые отсутствовали до периода отчетности по AE; осложнения, возникающие в результате требуемых протоколом вмешательств (например, инвазивных процедур, таких как биопсия); если применимо, AE, возникающее до назначения исследуемого лечения, связанное с отмывочным периодом средства, вводным периодом до начала лечения или другим требуемым протоколом вмешательством; существовавшие ранее медицинские состояния (отличные от исследуемого состояния), которые, по мнению исследователя, ухудшились по тяжести или по частоте, либо изменились по характеру в течение предусмотренного протоколом периода отчетности по AE.

Нежелательное явление классифицируется как «серьезное нежелательное явление» (SAE), если оно соответствует следующим критериям: приводит к летальному исходу (т.е. AE действительно вызывает летальный исход или приводит к таковому); угрожает жизни (т.е. AE, по мнению исследователя, подвергает пациента непосредственному риску летального исхода, при этом не учитывается АЕ, которое в случае более тяжелой формы могло бы вызвать летальный исход); требует или удлиняет срок госпитализации; приводит к стойкой или существенной нетрудоспособности/инвалидности (т.е. AE приводит к существенному нарушению способности пациента осуществлять нормальную жизнедеятельность); приводит к врожденной патологии/врожденному пороку развития у новорожденного/грудного ребенка, мать которого подверглась воздействию исследуемого продукта; или считается значительным медицинским явлением, по мнению исследователя, основанному на медицинском заключении (например, может представлять угрозу для пациента или требовать медицинского/хирургического вмешательства для предотвращения одного из вышеперечисленных исходов). Все AE, которые не соответствуют какому-либо из критериев серьезности, считаются несерьезными AE. Термины «тяжелый» и «серьезный» не являются синонимами. Термин «тяжесть» (или «интенсивность») относится к степени конкретного AE, например легкий (1-й степени), умеренный (2-й степени) или тяжелый (3-й степени) инфаркт миокарда. «Серьезные» является регламентирующим определением (см. предыдущее определение) и основывается на исходе для пациента или явления, или на критериях принятых мер, как правило, связанных с явлениями, которые представляют угрозу для жизни или функционирования пациента. Термин «серьезность» (не «тяжесть») служит критерием для определения обязательств спонсора по регламентируемой отчетности перед соответствующими уполномоченными органами. Тяжесть и серьезность необходимо оценивать независимо при регистрации AE и SAE в eCRF.

Термины «гипохлоргидрия» и «ахлоргидрия» относятся к состояниям, при которых продукция желудочной кислоты в желудке низкая или отсутствует соответственно. Желудочная кислота представляет собой пищеварительную жидкость, образующуюся в желудке. Ее pH составляет приблизительно 1 до 2 и она состоит из хлористоводородной кислоты (HCl), приблизительно 0,5%, хлорида калия (KCl) и хлорида натрия (NaCl). Желудочная кислота играет ключевую роль в переваривании белков благодаря активации пищеварительных ферментов. Гипохлоргидрия и ахлоргидрия ассоциируются с различными медицинскими проблемами.

Бетаина гидрохлорид, так же известный как хлористоводородная соль триметилглицина, 2-триметиламминиоацетат, TMG, глицинбетаин, безводный бетаин и N,N,N-триметилглицин, имеет формулу [(СН₃)₃N⁺СН₂СО₂Н]⁺Cl^- (регистрационный номер CAS 107-43-7).

Heidelberg рН Diagnostic System™ (Heidelberg Medical Incorporated, Mineral Bluff, GA) содержит фиксированный микроэлектронный капсульный высокочастотный передатчик, инкапсулированный внутри чехла из полиакрилата и сконструированный для глотания пациентом. Капсулу Heidelberg используют для измерения уровней pH в пищеварительном тракте и она способна проводить диагностику пациента, у которого может быть гипохлоргидрия, гиперхлоргидрия, ахлоргидрия, недостаточность привратника и интенсивное накопление слизи. По размеру капсула Heidelberg pH подобна витаминной капсуле, ее диаметр составляет 7,1 мм, а длина - 15,4 мм, что обеспечивает легкость ее проглатывания пациентом или экспериментальным животным.

Дазатиниб (SPRYCEL®, Bristol-Myers) представляет собой малую молекулу, являющуюся ингибитором киназы, и показан для лечения хронического миелоидного лейкоза. Безводное свободное основание дазатиниба имеет молекулярную массу 488,01 Да. Дазатиниб является свободным основанием с тремя константами ионизации: 3,1, 6,8 и 10,8. Растворимость дазатиниба в воде зависит от pH; растворимость экспоненциально снижается при увеличении pH выше нормального физиологического диапазона (Eley, Т., et al., Phase I study of the effect of gastric acid pH modulators on the bioavailability of oral dasatinib in healthy subjects. J Clin Pharmacol, 2009. 49(6): p. 700-9). Согласно данной публикации здоровые волонтеры перорально получали 50 мг дазатиниба дважды в сутки и однократную дозу фамотидина (антагонист H2-рецептора), равную 40 мг, за 10 часов до приема дазатиниба. Снижение биодоступности (AUC) на 61% определяли по измерению концентраций дазатиниба в образцах плазмы. Растворимость дазатиниба варьирует от ~18 мг/мл при pH 2,6, ~690 мкг/мл при pH 4,0, 205 мкг/мл при pH 4,28 до <1 мкг/мл при pH 7,0 при 24°С. Наиболее высокая коммерческая доза (140 мг) дазатиниба не растворима в 250 мл воды в диапазоне pH от 4,3 до 7,0 при 24°С. Биодоступность дазатиниба увеличивается при введении вместе с пищей. Однако повышение AUC_inf при приеме вместе с пищей с высоким содержанием жиров (14%) и с низким содержанием жиров (21%) находится далеко за нижним пределом вариабельности AUC_inf при приеме натощак и, следовательно, не считается клинически значимым.

Вариабельность экспозиции дазатиниба ранее изучали с использованием данных одного исследования фазы I и пяти исследований фазы II (Dai, G., et al., "Importance of characterizing determinants of variability in exposure: application to dasatinib in subjects with chronic myeloid leukemia." J Clin Pharmacol, 2008. 48(11): 1254-69). Межсубъектная вариабельность Ka превосходила 100%, тогда как межсубъектная вариабельность относительной биодоступности (F_R) составляла 33%. Вариабельность F_R между событиями (IOV) у одного субъекта, согласно оценкам, должна была составлять 44%. Применение PPI снижало F_R дазатиниба на 17% (статистически незначимо). Подобным образом, антациды и H2-RA не оказывают какого-либо значимого эффекта на F_R дазатиниба. Отсутствие эффекта снижающих кислотность средств на F_R может быть обусловлено малым количеством субъектов (3 получали антациды, а 10-H2RA), недоступностью действительных временных точек дозирования для этих средств и взаимодействиями между несколькими лекарственными средствами (Dai, G., et al., "Importance of characterizing determinants of variability in exposure: application to dasatinib in subjects with chronic myeloid leukemia", J Clin Pharmacol, 2008. 48(11): p. 1254-69). Вследствие чрезвычайно высокой вариабельности абсорбции лекарственного средства, комплексной популяции пациентов и взаимодействий между несколькими лекарственными средствами сложно оценивать влияние PPI на абсорбцию дазатиниба с использованием неконтролируемых фармакокинетических дизайнов популяции в рамках более масштабного исследования. В рамках хорошо контролируемого перекрестного клинического фармакологического исследования с участием здоровых волонтеров эффект кислотно-супрессивной терапии на дазатиниб оценивали у 22 здоровых субъектов. Введение однократной 50 мг дозы дазатиниба через 10 часов после приема 40 мг фамотидина приводило к снижению как AUC_0-12, так и C_max дазатиниба на ~60% (Eley, Т., et al., "Phase I study of the effect of gastric acid pH modulators on the bioavailability of oral dasatinib in healthy subjects", J Clin Pharmacol, 2009. 49(6): p. 700-9). Напротив, экспозиция дазатиниба оставалась неизменной при введении антацида, содержащего гидроксиды алюминия/магния (Maalox®, 30 мл) за 2 часа до введения дазатиниба. Однако совместное введение дазатиниба с Maalox® приводило к снижению экспозиции дазатиниба на 55-58%. В другом исследовании эффект ингибитора протонной помпы омепразола, изучали по фармакокинетике 100 мг дазатиниба у 14 здоровых субъектов. Биодоступность дазатиниба была понижена на ~40% после 40 мг дозы омепразола ежесуточно на протяжении 4 суток. AUC_inf и C_max дазатиниба были снижены на 43% и 42% соответственно. В заключение сопутствующее применение антагонистов Н₂, антацидов или ингибиторов протонной помпы с дазатинибом не рекомендуется, что упомянуто соответствующим образом в инструкции по медицинскому применению.

GDC-0941

GDC-0941 (Genentech Inc.) является селективным перорально биодоступным тиенопиримидиновым ингибитором PI3K с перспективными фармакокинетическими и фармацевтическими свойствами (Folkes et al (2008) Jour, of Med. Chem. 51(18):5522-5532; Edgar et al (2010) Cancer Res. 70(3): 1164-1172; Sutherlin et al (2010) Jour, of Med. Chem. 53(3):1086-1097; патент США №7781433; патент США №7750002; Belvin et al, American Association for Cancer Research Annual Meeting 2008, 99th: April 15, Abstract 4004; Folkes et al, American Association for Cancer Research Annual Meeting 2008, 99th: April 14, Abstract LB-146; Friedman et al, American Association for Cancer Research Annual Meeting 2008, 99th: April 14, Abstract LB-110). GDC-0941 проявляет синергическую активность in vitro и in vivo в комбинации с некоторыми химиотерапевтическими средствами против линий клеток солидных опухолей (Belvin et al, ((Combinations Of Phosphoinositide 3-Kinase Inhibitor Compounds And Chemotherapeutic Agents, And Methods Of Use», US 8247397) и гематологических злокачественных новообразований (Friedman and Ebens "Combinations Of Phosphoinositide 3-Kinase Inhibitor Compounds And Chemotherapeutic Agents For The Treatment Of B-Cell Malignancies", заявка на выдачу патента США №2010/0233164), включая комбинации ингибиторов MEK (Belvin et al, "Combinations of a PI3K inhibitor and a MEK inhibitor for treatment of metastatic solid tumors", заявка на выдачу патента США №2011/0086837) и антител против HER2/HER3 (Yao et al (2009) Clin. Cancer Res. 15(12):4147-4156; Juntilla et al (2009) Cancer Cell 15(5):429-440), а также конъюгаты лекарственного средства с антителом против HER2 (WO 2009/117277).

GDC-0941 называется 4-(2-(1Н-индазол-4-ил)-6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)морфолином (регистрационный № CAS 957054-30-7) и имеет структуру:

Молекулярная масса безводного свободного основания GDC-0941 составляет 513,64. Свободное основание GDC-0941 имеет две константы ионизации 1,5 и 4,2. В форме диметансульфонатной соли (FW 705,85) GDC-0941 проходит клинические испытания перорального лечения солидных опухолей, в том числе злокачественной опухоли молочной железы и немелкоклеточного рака легкого (NSCLC). «Первое исследование с участием человека фазы I с целью изучения ингибитора pan-PI3K GDC-0941, вводимого один раз в сутки или два раза в сутки, у пациентов с распространенными солидными опухолями», Wagner AJ, Von Hoff DH, LoRusso PM et al, American Society of Clinical Oncology Annual Meeting 2009, June 01 (Abs 3501); «Исследование фазы Ib с целью изучения ингибитора pan-PI3K GDC-0941, применяемого с паклитакселом и карбоплатином с бевацизумабом или без него у пациентов с немелкоклеточным раком легкого», Soria JC, Gomez-Roca СА, Ware JA et al, EORTC-NCI-AACR International Congress 2010, 22nd: November 18 (Abs 421); «Исследование фазы Ib с целью изучения ингибитора киназы PI3 GDC-0941, применяемого с паклитакселом (П) и карбоплатином (К) с бевацизумабом (БЕВ) или без него у пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого (NSCLC)», Besse В, Soria J, Gomez-Roca С et al, American Society of Clinical Oncology Annual Meeting 2011, 47th: June 06 (Abs 3044).

GDC-0941 быстро абсорбируется у пациентов со злокачественной опухолью (Tmax приблизительно 2 часа с пропорциональными дозе повышениями значений AUC и Cmax. GDC-0941 характеризуется периодом полужизни концентрации в крови приблизительно 12-28 часов с коэффициентом накопления в равновесном состоянии от 1,2 до 2,0. Оцениваемую РК (фармакокинетическая) цель на наиболее чувствительной модели мутантной PI3K, означающую AUC, равную 6 мкМ*час, достигали у большинства пациентов при 80 мг.

Эффект снижающих кислотность средств на слабоосновные лекарственные средства подвержен влиянию многих факторов, и исследования DDI (взаимодействия между лекарственными средствами), предназначенные для объяснения этого эффекта, требуют тщательного анализа дизайна исследования. Например, длительность предварительного лечения, необходимого для тестирования максимального эффекта pH, будет различной для H2RA по сравнению с PPI. И даже в пределах конкретного класса, такого как PPI, изменения pH в желудке могут варьировать по величине и временному графику. Более того, взаимосвязь между дозой тестируемого объектного лекарственного средства (растворимость которого зависит от pH) и потенциальным эффектом обычно носит нелинейный характер. Дополнительно, помимо pH-опосредованного эффекта антациды могут влиять на абсорбцию лекарственных средств вследствие неспецифической адсорбции «лекарственного средства». Все эти факторы необходимо принимать во внимание при интерпретации результатов исследований взаимодействий и составлении рекомендаций о том, как лечить злокачественную опухоль у пациентов с GERD.

На фиг. 1 показан гипотетический терапевтический диапазон концентраций лекарственного средства в плазме и потенциальное воздействие PPI, связанное с лекарственными взаимодействиями. На верхней кривой представлена плазменная экспозиция лекарственного средства при нормальных значениях pH среды в ЖКТ, а на нижней кривой показано воздействие повышеннного pH, обусловленного PPI, на лекарственное средство с плохой растворимостью при более высоком значении pH и с пониженной максимальной абсорбируемой дозой.

Профиль зависимой от pH растворимости для GDC-0941

На фиг. 2 изображена зависимая от pH растворимость GDC-0941. Принимая во внимание то, что GDC-0941 является слабоосновным соединением со значениями pKa 1,5 и 4,2, он характеризируется профилем зависимой от pH растворимости. Данные растворимости (представленные на фиг. 2) измеряли после уравновешивания в течение 48 часов при 37°С. Умеренную растворимость от приблизительно 0,8 мг/мл до 8 мкг/мл наблюдали при pH от 1,0 до 3,0 соответственно. По мере возрастания pH растворимость снижается. При всех протестированных значениях pH выше 4,4 соединение практически не растворяется (определение USP); измеренная растворимость составляла приблизительно 1 мкг/мл. Такое резкое снижение растворимости при высоких значениях pH свидетельствует о том, что абсорбция GDC-0941 может быть зависимой от pH. Следовательно, для адекватного растворения и абсорбции in vivo может потребоваться достаточная кислотность желудка. Наиболее крутой участок кривой, главным образом, является участком влияния снижающих кислотность средств, таких как PPI.

Растворение GDC-0941 с соединением для повторной ацидификации

Профиль зависимого от pH высвобождения GDC-0941 оценивали in vitro с использованием аппарата II для растворения согласно стандарту USP. Тест на растворение выполняли на отдельных таблетках GDC-0941 в 900 мл 2 мМ ацетатно-натриевого буфера (pH 5,0), содержащего различные количества бетаина-HCl (от 100 мг до 3000 мг). Также ставили контроль, в который к среде растворения не добавляли бетаин-HCl. Среда с низкой буферной емкостью и начальное значение pH 5,0 выбирали для моделирования ахлоргидридных состояний. Данные растворения указывают на то, что добавление бетаина-HCl приводит к снижению pH в среде и соответствующему улучшению скорости растворения таблетки (фиг. 3). При pH 4,5 и pH 5,0 (достигаемых при добавлении 100 мг бетаина-HCl и без добавления бетаина-HCl соответственно) почти все количество лекарственного средства, высвобожденное в ранних временных точках, преципитировало из раствора. Через 20 минут в растворе оставалось менее 1% содержания активного лекарственного средства. Подобной преципитации не наблюдали в условиях, при которых к среде добавляли 500 мг или больше бетаина-HCl. Фактически более 90% лекарственного средства могло быстро раствориться и оставаться в растворенном состоянии, если среда содержала достаточно бетаина-HCl для понижения pH до 2,4 или ниже. Данные растворения in vitro демонстрируют, что бетаин-HCl может быть использован в качестве средства повторной ацидификации для улучшения высвобождения и растворимости лекарственного средства GDC-0941 (пример 4).

Пероральная экспозиция дазатиниба у собак с индуцированными фамотидином и пентагастрином или бетаином-HCl гипохлоргидрией и гиперхлоргидрией соответственно

Дазатиниб исследовали в качестве модели, суррогата GDC-0941 вследствие его зависимой от pH растворимости (фиг. 5). По этой причине дазатиниб, вероятно, обнаруживает эффекты растворения, подобные твковым GDC-0941, в желудке в ответ на соединения для повторной ацидификации.

Собакам вводили дазатиниб в виде таблетки 50 мг (пример 5). Собаки в каждой группе получали следующую предварительную обработку: группа 1: без предварительной обработки (контроль); группа 2: таблетка фамотидина 40 мг перорально за 3 часа до дазатиниба; группа 3: внутримышечная инъекция пентагастрина (6 мг/кг) за 30 минут до введения дазатиниба; группы 4 и 5: две таблетки бетаина-HCl 750 мг вводили двум группам следующим образом: одну таблетку бетаина-HCl перорально за 5 минут до дазатиниба, а вторую за 20 мин до дазатиниба. Группе 5 также перорально вводили таблетку фамотидина 40 мг за 3 часа до дазатиниба. На фиг. 5А изображена концентрация дазатиниба в плазме во времени. Бетаин-HCl действует так же хорошо, как пентагастрин, и улучшает экспозицию дазатиниба/фамотидина (AUC, фиг. 5С).

В этом эксперименте контролировали pH (фиг. 5В) и обнаружили, что у собак, которые предварительно получали антагонист H2-рецептора, фамотидин, отмечалась значительная гипохлоргидрия (повышение pH в желудке). У собак, получивших фамотидин + бетаин-HCl, отмечали обратимость гипохлоргидрии с быстрым возвращением значений pH в желудке к нормальным уровням кислотности. Фармакокинетика дазатиниба значительно изменялась при изменении pH в желудке как в норме, так и при гипохлоргидрическом состоянии. В частности, обнаружили, что при введении дазатиниба + фамотидин без бетаина-HCl содержание дазатиниба находится на пределе или ниже предела чувствительности анализа выявления (фиг. 5С).

Пероральная экспозиция GDC-0941 у собак с индуцированными фамотидином и пентагастрином или бетаином-HCl гипохлоргидрией и гиперхлоргидрией. соответственно

Пероральную экспозицию GDC-0941 у собак измеряли по концентрации GDC-0941 в плазме во времени после начального введения таблетки 40 мг (фиг. 4), и как описано в примере 6. В группе 1 собаки получали только GDC-0941,2 таблетки × 20 мг. В группе 2 собаки предварительно получали таблетку фамотидина 40 мг для индукции гипохлоргидрии и в качестве отрицательного контроля. В группе 3 собаки предварительно получали внутримышечно пентагастрин 6 мг/кг. Пентагастрин является синтетическим пептидом, который стимулирует секрецию гастрина, пепсина и внутреннего фактора, а также снижает pH в кишечнике путем физиологической стимуляции секреции кислоты. В группе 4 собаки получали соединение для повторной ацидификации, бетаин-HCl, 2 таблетки × 750 мг, вводимые одновременно с GDC-0941, 2 таблетки × 20 мг. В группе 5 собаки предварительно получали фамотидин, а затем бетаин-HCl, 2 таблетки × 750 мг.

На фиг. 4 показано, что бетаин-HCl улучшает экспозицию GDC-0941 в плазме у собак при индуцированной фамотидином ахлоргидрии. Порядок средних значений экспозиции от высоких к низким следующий: группа 3 (пентагастрин) > группа 4 (бетаин-HCl) > группа 5 (фамотидин + бетаин-HCl) > группа 1 (без предварительной обработки) > группа 2 (фамотидин). Вариабельность между животными низкая при низких значениях pH в желудке и повышается при более высоких значениях pH в желудке. Фармакокинетическая вариабельность наиболее низкая в группе, получавшей пентагастрин (группа 3), а затем в группе, получавшей бетаин-HCl (группа 4). Вариабельность является высокой в группе, получавшей фамотидин (группа 2), и наиболее высокой в группе, не получавшей препаратов (группа 1). В группе 5 (фамотидин + бетаин-HCl) животное D501 имело значительно более низкое значение экспозиции, чем остальные 3 животных. Среднее значение AUC и SD, исключающие это животное, (n=3) (AUC=7,12 мкМ*ч, SD=2,46) аналогичны AUC и SD в группе, получавшей предварительную обработку только бетаином-HCl (Группа 4) (AUC=7,38 мкМ*час, SD=2,61). Удивительным и неожиданным открытием оказалось то, что бетаин-HCl улучшает экспозицию GDC-0941 по сравнению с контролем. Это препятствует эффекту фамотидина с получением более высоких значений экспозиции и более низкой вариабельности между животными. Предварительная обработка пентагастрином дает наиболее высокие значения экспозиции и наиболее низкую фармакокинетическую вариабельность между животными в 5 группах.

Дозирование и режим введения GDC-0941 у здоровых волонтеров, получавших ингибиторы протонной помпы, и у пациентов со злокачественной опухолью фазы I

Клиническое исследование проводили для определения эффекта пищи и ингибитора протонной помпы, рабепразола, на биодоступность и фармакокинетику таблетированного состава GDC-0941 (пример 1). При оценке эффекта совместного введения PPI с GDC-0941 на фармакокинетику GDC-0941 вводили 20 мг рабепразола на протяжении 5 последовательных суток с совместным введением 40 мг GDC-0941 в форме прототипной таблетки (2×20 мг) на пятые сутки натощак или после приема пищи с высоким содержанием жиров. При сравнении эффекта рабепразола + GDC-0941 с монотерапией GDC-0941 натощак медиана T_max GDC-0941 составляла приблизительно 2 часа (48,1% CV). В состоянии натощак значения как C_max, так и экспозиции GDC-0941 значительно снижались (р<0,001 для обоих параметров) в присутствии рабепразола, при этом оцененное среднее отношение (90% СI) составляло 0,31 (0,21, 0,46) и 0,46 (0,35, 0,61) для C_max и AUC_0-∞, соответственно. При введении рабепразола в присутствии пищи с высоким содержанием жиров его эффект на AUC_0-∞ был несколько менее выражен (оцененное значение составляло 0,60 с 90% CI [0,50, 0,65], р<0,001), C_max не изменялась (оцененное значение составляло 0,43 с 90% CI [0,37, 0,50], р<0,001). Не наблюдали значительного взаимодействия между пищей с высоким содержанием жиров и рабепразолом (p=0,16 и p=0,27 при тестировании значимости взаимодействия на модели двухфакторного ANOVA для C_max и AUC_0-∞ соответственно). В целом, экспозиция GDC-0941 во время лечения рабепразолом после введения GDC-0941 в присутствии пищи с высоким содержанием жиров не преодолевало снижения абсорбции GDC-0941, вызванного рабепразолом, и предполагается, что предложенный способ повторной ацидификации бетаином-HCl уменьшит снижение экспозиции GDC-0941, вызванное фармакологически индуцированной гипохлоргидрией. На фиг. 6 показано, что рабепразол (PPI) значительно снижает абсорбцию GDC-0941 у здоровых волонтеров натощак и после приема пищи. На фиг. 7 показано воздействие рабепразола на абсорбцию GDC-0941 у пациентов со злокачественной опухолью фазы I, предварительно получавших PPI, по сравнению с контрольной фармакокинетикой 1-го дня.

Для того чтобы клинически оценить способность бетаина гидрохлорида повторно закислять желудок и временную динамику этого изменения, изучали изменение pH в желудке после применения бетаина гидрохлорида при введении препарата здоровым волонтерам с фармакологически индуцированной гипохлоргидрией (рабепразолом). На фиг. 9 представлен эффект повторной ацидификации бетаином-HCl, вводимым шести здоровым волонтерам (пример 1) с индуцированной рабепразолом ахлоргидрией. Измеряли pH в желудке во времени с помощью капсулы Гейдельберга с кабелем-тросом при t=0. После установления фармакологически индуцированной гипохлоргидрии (pH>4) снижение pH в желудке предсказуемо измеряли у N=6 субъектов после введения бетаина-HCl, что обеспечивало достаточное кислотное окно для абсорбции GDC-0941 и оптимального фармакокинетического профиля. Во время состояния гипохлоргидрии, индуцированной предварительной обработкой рабепразолом, бетаин-HCl значительно (p<0,0001) снижал pH в желудке на 4,54 (±0,46) единицы при 30-минутном интервале после дозирования. Развитие эффекта бетаина-HCl было быстрым со средним временем до pH<3, составляющим 6,3 (±4,3) минуты, и его длительность была адекватной, однако, эффект был временным с pH в желудке <3 и <4 на протяжении 72,5 (±32,9) и 76,8 (±30,4) минуты соответственно.

Эффекты бетаина-HCl на экспозицию дазатиниба во время индуцированной рабепразолом гипохлоргидрии у здоровых волонтеров

Как показано на фиг. 8 и в примере 7, рабепразол снижал AUC_{0-22 ч} дазатиниба в 18 раз. Однако по сравнению с монотерапией рабепразолом совместное введение с бетаином-HCl повышало AUC дазатиниба приблизительно в 5 раз, восстанавливая, таким образом, AUC DAS до 80±32% от контроля. Следовательно, бетаин-HCl (BHCl) улучшает экспозицию дазатиниба во время индуцированной рабепразолом гипохлоргидрии. Дазатиниб представляет собой суррогатную молекулу по отношению к GDC-0941, которая характеризуется зависимой от рН растворимостью и относится к категории BCS 2. Согласно действующим в США рекомендациями по его применению лечащим врачам и пациентам не рекомендуется совместное введение антагонистов H2-рецептора (H2RA) или ингибиторов протонной помпы (PPI) по причине существенного снижения его экспозиции. На основании значительного улучшения фармакокинетического профиля дазатиниба во время гипохлоргидрического состояния при совместном введении с бетаином-HCl, очевидно, что экспозиция дазатиниба восстанавливается до уровня, близкого к контролю.

Эффекты рабепразола на фармакокинетику GDC-0941 у пациентов с распространенными солидными опухолями

В настоящее время фармакокинетические/фармакодинамические (PK/PD) моделирование и имитация для описания и прогнозирования эффектов модифицирующих pH средств на фармакокинетику GDC-0941 широко используются при разработке лекарственных средств с целью количественного описания концентрации (РК) лекарственного средства и эффекта (PD) лекарственного средства. На фиг. 10 схематически представлена предложенная модель для описания и прогнозирования эффектов модифицирующих pH средств на фармакокинетику GDC-0941. Часть I PK/PD модели может количественно описывать эффекты PPI, блокатора H2-рецептора, и/или средств для повторной ацидификации на pH ЖКТ, а также потенциальную взаимосвязь между биомаркером и pH в желудке, если применимо. Часть II PK/PD модели может описывать взаимосвязь между pH в желудке и РК субстратов с зависимой от pH растворимостью/абсорбцией, таких как GDC-0941. После обоснования клиническими данными PK/PD модель может быть использована для прогнозирования эффектов PPI, блокатора H2-рецептора и/или средств для повторной ацидификации на pH ЖКТ и последующих эффектов на РК тестируемых или нетестируемых субстратов с зависимой от pH растворимостью/абсорбцией (таких как GDC-0941) при различных сценариях нетестируемого дозирования. Имитации могут быть использованы с целью оптимизации дизайна клинических испытаний и рекомендаций по дозированию. Эта модель может также быть использована для прогнозирования РК профиля субстратов у пациентов с варьирующим pH ЖКТ (таких как с диагнозом GERD).

Примеры

Пример 1. Клиническое исследование с участием здоровых волонтеров для определения эффекта пищи и ингибитора протонной помпы (PPI) на биодоступность и фармакокинетику таблетированного состава GDC-0941

Открытое, рандомизированное фармакокинетическое (РК) исследование из двух частей с участием здоровых волонтеров проводили с целью оценки относительной биодоступности капсулированного и таблетированного составов GDC-0941 натощак (часть 1) и установления эффекта пищи и ингибитора протонной помпы (PPI) на фармакокинетику таблетированного состава GDC-0941 (часть 2). Здоровые взрослые мужчины и женщины в возрасте 18-65 лет являлись пригодными для части 1, а в возрасте 18-45 лет - для части 2. Верхняя возрастная граница в части 2 была понижена, потому что у более пожилых чаще наблюдается ослабление продукции желудочной кислоты. Восемнадцать субъектов набирали для части 1, и 31 субъект - для части 2.

Часть 1 данного исследования заключалась в перекрестном дизайне с 2 периодами, при котором субъектов рандомизировали для получения 60 мг GDC-0941 натощак в виде таблеток или капсул. GDC-0941 быстро абсорбировался с медианой времени до максимальной концентрации (T_max), составляющей приблизительно 2 часа, после введения обоих составов. Максимальная концентрация GDC-0941 в плазме (C_max) статистически достоверно не отличалась (значение p=0,106) между двумя составами, при этом рассчитанное среднее отношение (таблетки/капсулы) составляло 0,86 (0,73, 1,00). Таблетка GDC-0941 абсорбировалась с такой же скоростью, что и капсула (T_max/C_max).

Рассчитанные средние геометрические значений AUC_0-∞ (± стандартное отклонение) для прототипных таблетки и капсул GDC-0941 составляли 2450±941 нг·час/мл и 2800±882 нг·час/мл соответственно, при этом рассчитанное среднее отношение (таблетки/капсулы) составляло 0,83 (0,73, 0,95). Степень экспозиции GDC-0941 была несколько снижена по отношению к капсуле (значение p=0,024) однако это незначительное снижение не было сочтено клинически значительным и оно не представляет риск более высоких или значительно более низких значений экспозиции для пациентов, которые будут принимать капсулированный состав.

При оценке эффекта совместного введения PPI и GDC-0941 на фармакокинетику GDC-0941 вводили 20 мг рабепразола на протяжении 5 последовательных суток с совместным введением 40 мг GDC-0941 (таблетки) на пятый день либо натощак, либо после приема пищи с высоким содержанием жиров. При сравнении эффекта GDC-0941 с рабепразолом с эффектом GDC-0941 без рабепразола натощак медиана T_max GDC-0941 составляла приблизительно 2 часа. Натощак и C_max, и экспозиция GDC-0941 значительно снижались (p<0,001 для обоих параметров) в присутствии рабепразола, при этом рассчитанное среднее отношение (90% CI) составляло 0,31 (0,21, 0,46) и 0,46 (0,35, 0,61) для C_max и AUC_0-∞ соответственно (фиг. 6). Пища с высоким содержанием жиров несколько ослабляла эффект рабепразола на экспозицию, при этом рассчитанное среднее отношение (90% CI) для GDC-0941 составляло 0,57 (0,50, 0,65) для AUC_0-∞ и 0,43 (0,37, 0,50) для C_max. С использованием известной растворимости и профиля растворения GDC-0941 (фиг. 2 и 3), фармакокинетического профиля GDC-0941 у собаки (фиг. 4), профиля рН в желудке после применения бетаина-HCl (фиг. 9) и PK/PD модели, описанной на фиг. 10, прогнозировали, что экспозиция GDC-0941 (AUC) может быть повышена во время гипохлоргидрического состояния, индуцированного заболеванием, антагонистами Н2-рецептора (H2RA) или ингибиторами протонной помпы (PPI).

Пример 2. Эффекты рабепразола на фармакокинетику GDC-0941 у пациентов с распространенными солидными опухолями

Как и планировали, набирали приблизительно 100 пациентов с распространенными солидными опухолями на стадии 2 в исследование GDC-0941. Эффект ингибитора протонной помпы (PPI) на фармакокинетику GDC-0941 изучали у 9 пациентов, не относящихся в группе, положительной по мутации PIK3CA. До 9 пациентов на стадии 2 (за исключением пациентов, относящихся к группе, положительной по опухолевой мутации PIK3CA) принимали участие в оценке эффекта PPI на фармакокинетику GDC-0941. Пациенты принимали 20 мг рабепразола (перорально утром) с 4-го по 8-й дни цикла 1. GDC-0941 совместно вводили с рабепразолом на 8-й день и проводили забор образцов крови для РК анализов. Лечение монотерапией GDC-0941 продолжали с 9-го дня. Результаты данного исследования представлены на фиг. 7. В целом, отмечали снижение GDC-0941 на 40% у субъектов, предварительно получивших рабепразол. В исследованиях in vitro демонстрировали, что растворимость GDC-0941 снижается по мере повышения pH, указывая на то, что изменения pH в верхних отделах ЖКТ могут влиять на растворимость GDC-0941 и, следовательно, на скорость и степень его пероральной абсорбции и экспозиции. Эти данные использовали для модификации дозирования в инструкциях по применению в случаях использования PPI на фоне приема GDC-0941 и/или для обеспечения конкретных инструкций по введению дозы в отношении временных рамок применения PPI с GDC-0941. Пациенты самостоятельно принимали 20 мг рабепразола ежесуточно с 4-го по 7-й дни. Рабепразол совместно вводили с GDC-0941 на 8-й день. Серийные образцы крови для фармакокинетических (PK) анализов получали в 1-й и 8-й дни.

Составы GDC-0941

Капсулы GDC-0941 упаковывают во флаконы из полиэтилена высокой плотности (HDPE) и закупоривают защищенными от открывания детьми крышками. Флаконы запечатывают индукционным методом и маркируют для клинического применения. GDC-0941 также производят в виде покрытых оболочкой таблеток с немедленным высвобождением. Таблетки производят методом сухой грануляции и спрессовывают в таблетки различного размера/массы, предназначенные для перорального введения. Составленный с лекарственным средством продукт будет предоставляться в виде покрытых оболочкой таблеток двух дозировок (20 и 100 мг), различающихся по размеру, форме и массе. Таблетки расфасовывают во флаконы из HDPE с десикантом и закупоривают защищенными от открывания детьми крышками. Флаконы запечатывают индукционным методом и маркируют для клинического применения.

Рабепразол

Рабепразол натрия 20 мг (ACIPHEX^®) для перорального введения доступен в виде таблеток замедленного высвобождения с растворимым в кишечнике покрытием.

Дозировка, введение и хранение

Наращивание дозы приблизительно на 50% с последующим наращиванием дозы приблизительно на 33% осуществляли в следующих группах.

На стадии 2 данного исследования пациенты, участвующие в оценивании эффекта PPI, принимали таблетированный состав GDC-0941. На основе данных исследования с участием здоровых волонтеров степень экспозиции таблеток GDC-0941 несколько ниже по сравнению с капсулами; однако такое незначительное снижение не считается клинически значимым и не представляет риска более высоких или значительно более низких значений экспозиции для пациентов, чем при применении капсулированного состава. Другие пациенты на стадии 2 могли также принимать таблетированный состав в зависимости от доступности капсул или таблеток.

При каждом визите во время исследования после установления пригодности пациента на предмет продолжения введения GDC-0941 пациенту необходимо было выдавать достаточное количество капсул или таблеток, чтобы ему хватило только до следующего визита или, по решению исследователя, на весь цикл дозирования.

Пациентов инструктировали относительно числа и дозировки предназначенных для приема капсул или таблеток в соответствии с назначенным им уровнем дозирования и схемой приема. Для того чтобы свести к минимуму число принимаемых капсул или таблеток, дозы округляли таким образом, чтобы требовалась комбинация не более двух различных дозировок.

При дозировании один раз в сутки пациентов инструктировали, чтобы они принимали свою дозу по меньшей мере за 1 час до первого приема пищи и примерно в одно и то же время суток (не ранее 1 часа до и не позднее 4 часов после запланированного времени; эти временные рамки дозы следовало соблюдать как можно чаще) каждый день приема ими GDC-0941. В дни посещения клиники дозирование можно было откладывать по причине необходимых предусмотренных протоколом процедур.

При оценивании эффекта PPI на стадии 2 пациенты получали однократную дозу рабепразола, равную 20 мг (оптимально утром; без ограничений в питании) в 4-й, 5-й, 6-й и 7-й дни цикла 1. Эту дозу можно было принимать дома, и пациентов попросили записывать время и дату приема рабепразола в дневнике применения лекарственных средств. Пациенты инструктировали являться в клинику на 8-й день до первого приема пищи и не употреблять ничего, кроме воды, в течение 1 часа перед дозированием. Вводили однократную дозу рабепразола, равную 20 мг, с последующей дозой GDC-0941 по меньшей мере с 3-4 унциями воды. Дозирование обоих медицинских препаратов должны были завершать в течение 5 минут. В течение 1 часа после дозирования пациенты, при необходимости, могли пить только воду.

Пример 3. Профиль растворимости GDC-0941 в зависимости от pH

Растворимость GDC-0941 измеряли в средах с различными значениями pH. Тест на растворимость проводили с использованием метода встряхивания колбы. Растворимость GDC-0941 тестировали в 50 мМ буфере USP при значениях pH от 1,0 до 7.5. Каждый образец готовили объемом приблизительно 2 мл с избытком твердого ингредиента в каждом образце. Все образцы для тестирования растворимости непрерывно перемешивали в течение 48 часов при 37°С. Затем образцы фильтровали и определяли концентрацию с использованием HPLC при условиях обращенных фаз с использованием колонки С18, элюирования фосфатным буфером (pH 6,5) и градиента ацетонитрила. Вносимый объем составлял 5 мкл; скорость потока составляла 1,2 мл/минута; выявление проводили при 230 нм. Растворимость GDC-0941 варьировала от приблизительно 0,8 мг/мл при pH 1,0 до <1 мкг/мл при pH 7,5. Профиль растворимости GDC-0941 в зависимости от pH представлен на фиг. 2.

Пример 4. Растворение GDC-0941 с бетаином-HCl

Растворение таблеток GDC-0941 по 85 мг проводили в 2 мМ ацетатно-натриевом буфере (900 мл, pH 5,0), содержащем различные количества бетаина-HCl (от 100 мг до 3000 мг), а также в контроле, в который не добавляли бетаин-HCl. Эксперименты выполняли при 37°С с использованием устройства для растворения USP Apparatus II со скоростью вращения лопастей 75 оборотов в минуту. Концентрацию высвобожденного GDC-0941 в каждой временной точке определяли с использованием спектрофотометра UV-Vis в режиме реального времени с выявлением при 319 нм. На фиг. 3 представлены полученные профили растворения. Добавление бетаина-HCl приводило к снижению pH в среде и соответствующему улучшению скорости растворения таблетки. Бетаин-HCl, также известный как триметилглицина гидрохлорид, характеризуется формулой (CH₃)₃N⁺CH₂CO₂HCl^-.

Пример 5. Пероральная экспозиция дазатиниба у собак, получающих фамотидин или пентагастрин

Фармакокинетику дазатиниба оценивали у собак с индуцированной фамотидином гипохлоргидрией (фиг. 5А). Дазатиниб вводили в виде таблеток по 50 мг SPRYCEL® (Bristol-Myers Squibb). Таблетки фамотидина по 40 мг вводили за 3 часа до введения дазатиниба. Инъекцию пентагастрина вводили внутримышечно за 30 минут до введения дазатиниба. Две таблетки бетаина-HCl по 750 мг вводили в следующих временных точках: по 1 перорально за 20 минут и 5 минут до введения дазатиниба.

Из пяти групп самцов собак (n=4 на группу) породы бигль, ранее не получавших лекарственных средств, каждая получала различную предварительную обработку до лечения дазатинибом.

Группа 1: без предварительной обработки (контроль).

Группа 2: таблетка фамотидина 40 мг перорально за 3 часа до введения дазатиниба.

Группа 3: внутримышечная инъекция пентагастрина (6 мг/кг) за 30 минут до введения дазатиниба.

Группы 4 и 5: две таблетки бетаина-HCl по 750 мг вводили в двух группах по следующей схеме: одна таблетка бетаина-HCl перорально за 5 минут до введения дазатиниба, а вторая таблетка за 20 минут до введения дазатиниба.

Группа 5: таблетка фамотидина 40 мг перорально за 3 часа до введения дазатиниба.

Пример 6. Биодоступность GDC-0941 у собак с индуцированной фамотидином ахлоргидрией

Из пяти групп самцов собак (n=4 на группу) породы бигль, ранее не получавших лекарственных средств, каждая получала различную предварительную обработку до лечения GDC-0941 (фиг. 4).

Группа 1: без предварительной обработки (контроль).

Группа 2: таблетка фамотидина 40 мг перорально за 3 часа до введения GDC-0941.

Группа 3: внутримышечная инъекция пентагастрина (6 мг/кг) за 30 минут до введения GDC-0941.

Группы 4 и 5: одну таблетку бетаина-HCl 750 мг вводили в двух группах по следующей схеме: одна таблетка бетаина-HCl перорально за 5 минут до введения GDC-0941.

Группа 5: таблетка фамотидина 40 мг перорально за 3 часа до введения GDC-0941.

Результаты убедительно свидетельствуют о том, что GDC-0941 плохо абсорбируется при повышении pH фамотидином. Ацидификация желудка бетаином-HCl (добавление кислоты) действует почти так же эффективно, как и пентагастрин (физиологическая стимуляция секреции HCl) у собак, получавших лечение, бетаин-HCl улучшает экспозицию GDC-0941 в присутствии фамотидина по сравнению с контролем. Вариабельность РК параметров между животными ниже при максимальных кислых значениях pH в желудке (пентагастрин и бетаин-HCl). Ряд средних значений экспозиции GDC-0941 (AUC и Cmax) от высоких к низким следующий: группа 3 (пентагастрин) > группа 4 (бетаин-HCl) > группа 5 (фамотидин + бетаин-HCl) > группа 1 (контроль) > группа 2 (фамотидин + GDC-0941).

Пример 7. Эффекты бетаина-HCl на фармакокинетику дазатиниба у здоровых волонтеров с индуцированной рабепразолом гипохлоргидрией

Фармакокинетику дазатиниба оценивали у здоровых волонтеров с индуцированной рабепразолом гипохлоргидрией путем перорального дозирования 20 мг рабепразола дважды в сутки на протяжении 4 дней. Утром на 5-й день исследования субъекты перорально получали дополнительно 20 мг рабепразола, и для непрерывного мониторинга pH в желудке использовали систему для диагностики рН Heidelberg Capsule (НС). Когда значение pH в желудке оставалось >4 по меньшей мере в течение 15 минут, им давали 1500 мг дозу бетаина-HCl перорально и контролировали pH в желудке в течение 2 часов. Во время части 2 данного перекрестного исследования с 3 периодами пять из десяти субъектов получали: (А) 100 мг дазатиниба (контроль); (В) 100 мг дазатиниба после предварительного приема рабепразола; (С) 100 мг дазатиниба, 1500 мг бетаина-HCl после предварительного приема рабепразола. В вариантах В+С 20 мг рабепразола дважды в сутки давали в течение 3 суток до утреннего приема и во время утреннего приема в каждый день исследования. Контролировали pH в желудке и измеряли концентрацию дазатиниба в плазме на протяжении 22 часов (см. нижеприведенную схему исследования); концентрация дазатиниба в зависимости от времени представлена на фиг. 8А, а экспозиция (AUC) - на фиг. 8В.

Хотя вышеупомянутое изобретение описано подробно путем иллюстраций и примеров для ясности понимания, описания и примеры не следует расценивать как ограничивающие объем настоящего изобретения. Соответственно, все подходящие модификации и эквиваленты могут считаться попадающими в объем настоящего изобретения, как определяется следующей формулой изобретения. Раскрытия всей патентной и научной литературы, процитированные в настоящем документе, включены в настоящий документ во всей их полноте посредством ссылки.

1. Способ лечения гиперпролиферативного нарушения, включающий введение соединения для повторной ацидификации и GDC-0941, характеризующегося формулой:
,
пациенту, получающему снижающее кислотность желудочного сока терапевтическое средство, выбранное из ингибитора протонной помпы, антагониста Н2-рецептора и антацида.

2. Способ по п. 1, при котором соединение для повторной ацидификации выбрано из бетаина гидрохлорида и глутаминовой кислоты гидрохлорида.

3. Способ по п. 1, при котором ингибитор протонной помпы выбран из омепразола, лансопразола, рабепразола, пантопразола и эзомепразола.

4. Способ по п. 1, дополнительно включающий определение содержания гастрина или концентрации GDC-0941 образца от пациента.

5. Способ по п. 1, при котором пациент характеризуется гиперпролиферативным нарушением.

6. Способ по п. 1, при котором гиперпролиферативным нарушением является солидная опухоль или гематологическое злокачественное заболевание.

7. Способ по п. 1, при котором биодоступность GDC-0941 у пациента выше, чем при введении GDC-0941 и снижающего кислотность желудочного сока терапевтического средства без соединения для повторной ацидификации.

8. Способ по п. 1, при котором рН желудочного сока у пациента ниже, чем при введении GDC-0941 и снижающего кислотность желудочного сока терапевтического средства без соединения для повторной ацидификации.

9. Способ по п. 1, при котором GDC-0941 и соединение для повторной ацидификации составлены в пероральной дозированной форме.

10. Способ усиления биодоступности GDC-0941, характеризующегося формулой:
,
включающий совместное введение пациенту, получающему снижающее кислотность желудочного сока терапевтическое средство, эффективного количества соединения для повторной ацидификации, эффективного для усиления биодоступности GDC-0941.