Жидкая фармацевтическая композиция, включающая нитизинон

Авторы патента:

СИДЕН Ханс (SE)

СВЕНССОН Леннарт (SE)

A61P3/00 - Лекарственные средства для лечения нарушения обмена веществ (крови или внеклеточной жидкости A61P 7/00)

A61P25/24 - антидепрессанты

A61P25/14 - для лечения аномального движения, например хореи, дискинезии

A61K9/10 - дисперсии; эмульсии

A61K47/12 - карбоновые кислоты; их соли или ангидриды

A61K31/122 - имеющие атом кислорода, непосредственно связанный с кольцом, например хиноны, витамин К₁, антралин

Владельцы патента RU 2605301:

СВЕДИШ ОРФАН БИОВИТРУМ ИНТЕРНЭШНЛ АБ (SE)

Изобретение относится к медицине и касается жидкой фармацевтической композиции, подходящей для перорального введения, которая включает суспензию эффективного количества микронизированного 2-(2-нитро-4-трифторметилбензоил)-1,3-циклогександиона (нитизинона) и буфер на основе лимонной кислоты с рН в диапазоне значений от 2,5 до 3,5. Указанная композиция используется для лечения расстройств и заболеваний, при которых желательно ингибирование 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы (HPPD), например, при наследственной тирозинемии типа I. Изобретение обеспечивает стабильную жидкую композицию низитинона, которая приспособлена для введения детям. 19 з.п. ф-лы, 7 пр., 12 табл.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим 2-(2-нитро-4-трифторметилбензоил)-1,3-циклогександион (нитизинон) в качестве активного агента. Указанные композиции применяются при лечении расстройств и заболеваний, в случае которых желательно ингибирование 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы (HPPD), например, при лечении наследственной тирозинемии типа I.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соединение 2-(2-нитро-4-трифторметилбензоил)-1,3-циклогександион, известное также как нитизинон, или NTBC, было впервые описано как гербицид (патент США 5006158, патент США 4695673, патент США 5668089).

Нитизинон используется под торговым названием Орфадин® (Orfadin®) для лечения наследственной тирозинемии типа I (HT-I), редкого детского заболевания. HT-I представляет собой генетическое расстройство метаболизма, которое возникает из-за неспособности организма расщеплять аминокислоту тирозин. В результате печеночной недостаточности и рака печени дети с HT-I редко доживают до двадцатилетнего возраста без трансплантации печени.

Как было описано, например, в патенте США 5550165, нитизинон представляет собой конкурентный ингибитор 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы (HPPD), фермента, локализованного на пути катаболического расщепления тирозина против считывания информации для гидролазы фумарилацетоацетата (FAH). За счет ингибирования нормального катаболизма тирозина у пациентов с HT-I нитизинон препятствует аккумуляции катаболических интермедиатов малеилацетоацетата и фумарилацетоацетата. У пациентов с HT-I эти катаболические интермедиаты превращаются в токсичные метаболиты сукцинилацетон и сукцинилацетоацетат, которые отвечают за наблюдаемую токсичность для печени и почек.

Кроме того, нитизинон был описан как препарат, полезный при лечении других расстройств, таких как болезнь Паркинсона (WO 2006/090117), депрессия (WO 2008/020150), синдром усталых ног (WO 2010/054273) и алкаптонурия (Sunwanarat, P. et al., Metabolism 54: 719-728, 2005). Использование нитизинона было также описано как способ, направленный на усиление фаголизосомального слияния после инфекции пациента микроорганизмом (заявка на патент США, публикация No. 2010-0227936).

Пероральное введение лекарственных средств представляет собой один из предпочтительных способов лечения в связи с его простотой. Но, если эти средства в основном вводятся в виде таблеток или капсул, такой способ введения будет менее предпочтителен, например, в том случае, когда принимаемая доза должна быть хорошо адаптирована для проходящего лечение субъекта, или может быть менее удобен, например, в случае средств для педиатрического или ветеринарного применения. В этом случае, жидкая дозированная форма может представлять собой удобную альтернативу.

В этой связи имеется потребность в стабильных жидких композициях низитинона, которые приспособлены для введения детям и которые свободны от тех недостатков, которые свойственны твердым фармацевтическим композициям.

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем изобретении было показано, что жидкая фармацевтическая композиция, включающая суспензию микронизированного низитинона и имеющая рН примерно 3, характеризуется благоприятными свойствами, такими как повышенная стабильность. Следовательно, настоящее изобретение относится к жидкой фармацевтической композиции, подходящей для перорального введения, которая включает:

(а) суспензию эффективного количества микронизированного 2-(2-нитро-4-трифторметилбензоил)-1,3-циклогександиона (нитизинона) и

(b) буфер на основе лимонной кислоты со значением рН в диапазоне от 2,5 до 3,5, предпочтительно рН 3,0.

Термин «эффективное количество» нитизинона обозначает в контексте настоящего описания количество, эффективное для ингибирования 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы. Предпочтительно указанное количество нитизинона составляет от 1 до 10 мг/мл, более предпочтительно 4 мг/мл.

Нитизинон может быть получен по стандартным процедурам органической химии, которые уже использовались для получения структурно близких материалов. Так, например, нитизинон может быть получен путем взаимодействия 2-нитро-4-трифторметилбензоилхлорида с циклогексан-1,3-дионом в присутствии циангидрина ацетона и подходящего основания, такого как триэтиламин, как было описано в US 5550165. Сам исходный материал 2-нитро-4-трифторметилбензоилхлорид может быть получен из соответствующей бензойной кислоты, например, посредством реакции с тионилхлоридом или оксалилхлоридом, как описано в Reagents for Organic Synthesis (J. Wiley and Sons, 1987, Vol.1, pp. 767-769), и в основном используется без какой-либо специальной очистки. В свою очередь, 2-нитро-4-трифторметилбензойная кислота может быть получена, например, по методике, описанной Haupstein et al. в работе Amer. Chem. Soc., 1954, 76, 1051, или согласно одной из основных методик, описанных в работе The Chemistry of Carboxylic Acids and Esters (J. Wiley and Sons, 1969, editor S. Patai) и в обзоре Survey of Organic Synthesis (J. Wiley and Sons, 1970, C.A. Buehler and D.F. Pearson).

Предпочтительно композиция по настоящему изобретению дополнительно включает один или несколько фармацевтически приемлемых компонентов, выбранных из группы, состоящей из средств, способствующих суспендированию, подсластителей, консервантов, поверхностно-активных веществ и вкусовых веществ.

Подходящим средством, способствующим супендированию, является, например, гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ) в количестве от 1 до 20 мг/мл, предпочтительно 5 мг/мл.

Подходящим подсластителем является глицерин в количестве, которое приводит к достижению нужного вкуса. Количество глицерина составляет предпочтительно от 100 до 500 мг/мл, более предпочтительно 500 мг/мл.

Композиция по настоящему изобретению предпочтительно включает по меньшей мере один консервант, выбранный из метилпарабена, пропилпарабена и бензоата натрия. Предпочтительно указанные консерванты представлены метилпарабеном в количестве от 1 до 2 мг/мл, более предпочтительно 1,4 мг/мл, пропилпарабеном в количестве от 0,1 до 0,2 мг/мл, более предпочтительно 0,14 мг/мл, и бензоатом натрия в количестве от 0,2 до 5 мг/мл, более предпочтительно 1,0 мг/мл.

Композиция по настоящему изобретению предпочтительно включает поверхностно-активное вещество, такое как полисорбат 80 (полиоксиэтилен (80) сорбитана моноолеат, известный как Alkest TW 80^TM и Tween). Количество полисорбата 80 должно быть достаточным для увлажнения дисперсии частиц нитизинона, с тем чтобы облегчить получение дисперсии нитизинона в процессе производства, а также избежать агломерации частиц нитизинона при хранении готового продукта. Предпочтительно композиция по настоящему изобретению включает Полисорбат 80 в количестве от 0,1 до 20 мг/мл, более предпочтительно от 0,10 до 0,15 мг/мл, например, около 0,135 мг/мл.

Композиция по настоящему изобретению предпочтительно включает ароматизатор, такой как ароматизатор со вкусом клубники. Количество ароматизатора должно быть достаточным для придания композиции подходящего вкуса и предпочтительно составляет от 0,2 до 1,1 мг/мл, более предпочтительно 0,7 мг/мл.

В особенно предпочтительной форме композиция по настоящему изобретению включает:

(а) нитизинон (4 мг/мл);

(b) моногидрат лимонной кислоты (9 мг/мл);

(с) тринатрия цитрат дигидрат (2,1 мг/мл);

(d) гидроксипропилметилцеллюлозу (5 мг/мл);

(e) глицерин (500 мг/мл);

(f) метилпарабен (1,4 мг/мл);

(g) пропилпарабен (0,14 мг/мл) и

(h) полисорбат 80 (0,14 мг/мл).

В другой особенно предпочтительной форме, композиция по настоящему изобретению включает:

(а) нитизинон (4 мг/мл);

(b) моногидрат лимонной кислоты (9 мг/мл);

(с) тринатрия цитрат дигидрат (2,1 мг/мл);

(d) гидроксипропилметилцеллюлозу (5 мг/мл);

(e) глицерин (500 мг/мл);

(f) бензоат натрия (1,0 мг/мл) и

(g) полисорбат 80 (0,14 мг/мл).

Другая предпочтительная форма композиции включает вкусовое вещество, такое как (h) вкусовое вещество со вкусом клубники (0,7 мг/мл).

Композиция по настоящему изобретению используется для лечения расстройств и заболеваний, при которых желательно ингибирование 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы (HPPD). Примеры таких расстройств включают наследственную тирозинемию типа I (HT-I), болезнь Паркинсона, депрессию, синдром усталых ног и алкаптонурию.

Композиция по настоящему изобретению особенно полезна для целей педиатрического применения. В частности, эта композиция подходит для младенцев и для детей в возрасте 8-10 лет, с весом тела примерно от 3,5 до 40 кг. Таким образом, дневная доза в 1 мг/кг соответствует диапазону доз от 2×1,75 мг до 2×20 мг. Эффективная концентрация 4 мг/мл будет создаваться приемлемыми объемами, которые соответствуют режиму ежедневного двукратного введения дозы от 0,44 до 5 мл. Пероральный шприц может использоваться в качестве дозатора для введения точной дозы, попадающей в этот диапазон.

ПРИМЕРЫ

ПРИМЕР 1: Микронизация нитизинона

Использовали лабораторную воздухоструйную мельницу, 2-х-дюймовую модель, Sturtevant, Inc., для микронизации нитизинона, полученного от компании Bachem, Швейцария. Мельница работала с тангенциальным потоком (т.е. воздух и лекарственное средство вводились в одном направлении в камере для измельчения). Неизмельченное лекарственное средство вводили в мельницу с помощью системы Venturi, Syncron®, Magnet Feeder, модель F-TO-C, которая с помощью воздуха проталкивала вводимый материал в камеру для измельчения. Фильтровальный мешок для продукта прикрепляли к выпускному отверстию мельницы, из которого собирали отходы и измельченное лекарственное средство. Были использованы следующие условия для проведения процесса измельчения:

- Воздух для дробления: сухой газ азот;

- Давление в процессе дробления: 90 фунт/дюйм кв.;

- Давление в системе ввода: 85 фунт/дюйм кв.;

- Условия в рабочем помещении: условия окружающей среды

5 г API пропускали через микронизатор и собирали обработанный материал (3,7 г). Далее материал анализировали по диаметру полученных частиц (PSD) на степень его чистоты с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), порошковой дифракции рентгеновских лучей (XRPD), дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) и поляризационной микроскопии (PLM). В Таблице I показаны результаты, полученные при PSD анализе.

Таблица I
	Диаметр частиц (микроны)
d₁₀	d₂₀	d₅₀	d₈₀	d₉₀
Исходный материал	20,50	33,10	60,01	94,42	115,11
Микронизированный материал	0,30	0,47	1,29	2,59	3,59

ПРИМЕР 2: Получение пероральной суспензии микронизированного нитизинона, содержащей метил- и пропилпарабены в качестве консервантов.

Композиция по настоящему изобретению, показанная в Таблице II, была получена по стандартным процедурам.

Таблица II
Ингредиент	Количество (мг)	Функция
Нитизинон (микронизированный)	4,0	Активное вещество
Гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ)	5,0	Суспендирующее средство
Глицерин	500	Подсластитель
Полисорбат 80	0,135	Поверхностно-активное вещество
Метилпарабен	1,4	Консерванты
Пропилпарабен	0,14
Моногидрат лимонной кислоты	8,98	Буфер (рН 3,0)
Тринатрия цитрат дигидрат	2,13
Очищенная вода	q.s. до 1,00 мл	Растворитель

ПРИМЕР 3: Получение пероральной суспензии микронизированного нитизинона, содержащей бензоат натрия в качестве консерванта и клубничный ароматизатор в качестве вкусового вещества.

Композиция по настоящему изобретению, показанная в Таблице III, была получена по стандартным процедурам.

Таблица III
Ингредиент	Количество (мг)	Функция
Нитизинон (микронизированный)	4,0	Активное вещество
Гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ)	5,0	Суспендирующее средство
Глицерин	500	Подсластитель
Полисорбат 80	0,135	Поверхностно-активное вещество
Бензоат натрия	1,0	Консервант
Ароматизатор со вкусом клубники	0,7	Вкусовое вещество
Моногидрат лимонной кислоты	8,98	Буфер (рН 3,0)
Тринатрия цитрат дигидрат	2,13
Очищенная вода	q.s. до 1,00 мл	Растворитель

ПРИМЕР 4: Получение раствора нитизинона для сравнительного анализа

Раствор нитизинона, показанный в Таблице IV, был получен по стандартным процедурам.

Таблица IV
Ингредиент	Количество (мг)	Функция
Нитизинон	2,0	Активное вещество
Метилпарабен	1,8	Консерванты
Пропилпарабен	0,2
КН₂РО₄	1,4	Буфер (рН 6,8)
Na₂HPO₄·2Н₂О	2,9	Буфер (рН 6,8)
NaOH (0,5 М, водный раствор)	Для коррекции рН до 6,8
Вода очищенная	q.s. до 1,00 мл	Растворитель

ПРИМЕР 5: Оптимизация количества консервантов, необходимых в условиях микробной провокации, проводимой в исследовании согласно процедурам Европейской Фармакопеи (Ph Eur 5.1.3) и Фармакопеи США (USP <51>)

Результаты разных количеств консервантов показаны в таблицах V и VI ниже.

Таблица V Пероральная суспензия микронизированного нитизинона, полученная по процедуре Примера 2, которая содержит разные количества метил- и пропилпарабенов в качестве консервантов
	Метилпарабен/пропилпарабен (мг/мл)	Лимиты
Микроб	Дни	0	1,0/0,1	1,4/0,14	1,7/0,17	2,0/0,2	Ph.Eur 5.1.3	USP <51>	Единицы
S.aureus	Исх.	5,3-5,5	5,3-5,5	5,3-5,5	5,3-5,5	5,3-5,5	-	-	log
S.aureus	14	>3,5	>3,5	>3,5	>3,3	>3,5	≥3	≥1,0	log красн.
28	NI	NI	NI	NI	NI	NI	NI	log красн.
P.aeruginosa	Исх.	5,3-5,5	5,3-5,5	5,3-5,5	5,3-5,5	5,3-5,5	-	-	log
P.aeruginosa	14	>3,3	>3,5	>3,5	>3,4	>3,5	≥3	≥1,0	log красн.
28	NI	NI	NI	NI	NI	NI	NI	log красн.
E.coli	Исх.	5,2-5,6	5,2-5,6	5,2-5,6	5,2-5,6	5,2-5,6	-	-	log
14	>3,7	>3,6	>3,6	>3,2	>3,6	≥3	≥1,0	log красн.
	28	NI	NI	NI	NI	NI	NI	NI	log красн.
C.albicans	Исх.	5,3-5,6	5,3-5,6	5,3-5,6	5,3-5,6	5,3-5,6	-	-	log
C.albicans	14	1,4	>3,7	>3,7	>3,3	>3,7	≥1	NI	log красн.
28	2,2	NI	NI	NI	NI	NI	NI	log красн.
A. brasiliensis	Исх.	5,5-5,6	5,5-5,6	5,5-5,6	5,5-5,6	5,5-5,6	-	-	log
A. brasiliensis	14	1,0	2,2	2,1	3,2	>3,6	≥1	NI	log красн.
28	1,0	NI	3,3	3,3	NI	NI	NI	log красн.
NI = нет повышения; Исх. - исходное значение

Таблица VI Пероральная суспензия микронизированного нитизинона, полученная по процедуре Примера 3, содержащая разные количества бензоата натрия в качестве консерванта
	Бензоат натрия (мг/мл)	Лимиты
Микроб	Дни	0,2	1,0	3,0	5,0	Ph.Eur 5.1.3	USP <51>	Единицы
S.aureus	Исх.	5,3	5,3	5,3	5,3	-	-	log
S.aureus	14	5	5	5	5	≥3	≥1	log красн.
28	NI	NI	NI	NI	NI	NI	log красн.
P.aeruginosa	Исх.	5,2	5,2	5,2	5,2	-	-	log
P.aeruginosa	14	5	5	5	5	≥3	≥1	log красн.
28	NI	NI	NI	NI	NI	NI	log красн.
E.coli	Исх.	5,4	5,4	5,4	5,4	-	-	log
E.coli	14	5	5	5	5	≥3	≥1	log красн.
28	NI	NI	NI	NI	NI	NI	log красн.
C.albicans	Исх.	5,8	5,8	5,8	5,8	-	-	log
C.albicans	14	1,4	4,5	5	5	≥1	NI	log красн.
28	4,1	5	NI	NI	NI	NI	log красн.
A.brasiliensis	Исх.	5,6	5,6	5,6	5,6	-	-	log
A.brasiliensis	14	1	3,3	5	5	≥1	NI	log красн.
28	1,3	5	NI	NI	NI	NI	log красн.
NI = нет повышения; Исх. - исходное значение

Приведенные результаты показывают, что композиции по настоящему изобретению соответствуют требованиям Европейской Фармакопеи (Ph Eur) и Фармакопеи США (USP) по эффективности консервации, включая композицию без консервантов, где сама основная композиция облает способностью к самоконсервации.

ПРИМЕР 6: Тест на стабильность

Образцы пероральной суспензии микронизированного нитизинона, полученной по процедуре примера 2, а также раствора нитизинона, полученного по процедуре примера 4, исследовали в тесте на стабильность при температурах +5°С, +25°С и +40°С, соответственно, в течение 12 месяцев. Концентрации нитизинона и продукта разложения 6-(трифторметил)-3,4-дигидро-1Н-ксантенен-1,9(2Н)-диона (оксотетрагидроксантенона) определяли при разделении методом ВЭЖХ с последующей УФ-детекцией полученного материала. Результаты, показанные в приведенных ниже Таблицах VII-X, представлены в виде процента от номинальной концентрации нитизинона (% от заявленного значения).

Таблица VII Пероральная суспензия микронизированного нитизинона, полученная по процедуре примера 2
Нитизинон (% от заявленного значения)
Температура	Месяцы
0	1	2	3	6	12
5°С	99,9	104,2	101,7	105,0	102,9	104,8
25°С	99,9	105,6	98,6	104,0	101,8	103,7
40°С	99,9	105,6	102,0	102,7	101,0	100,1

Таблица VIII Пероральная суспензия микронизированного нитизинона, полученная по процедуре примера 2 (nd = не обнаружено)
Оксотетрагидроксантенон (% от заявленного значения)
Температура	Месяцы
0	1	2	3	6	12
5°С	nd	nd	nd	nd	nd	nd
25°С	nd	nd	nd	nd	0,02	0,02
40°С	nd	nd	0,07	0,15	0,28	0,54

Таблица IX Раствор нитизинона, полученный по процедуре примера 4
Нитизинон (% от заявленного значения)
Температура	Месяцы
0	1	2	3	6	12
5°С	96,6	99,8	95,3	100,4	99,7	99,3
25°С	96,6	100,9	96,0	100,2	98,0	95,9
40°С	96,6	98,3	96,3	93,6	86,5	74,4

Таблица Х Раствор нитизинона, полученный по процедуре примера 4 (nd = не обнаружено)
Оксотетрагидроксантенон (% от заявленного значения)
Температура	Месяцы
0	1	2	3	6	12
5°С	nd	nd	nd	nd	0,03	0,05
25°С	nd	0,01	nd	0,39	0,58	0,78
40°С	nd	0,07	1,86	2,05	1,63	1,38

Приведенные выше результаты показывают, что композиция по настоящему изобретению (Таблицы VII и VIII) более стабильна в выбранных условиях хранения, чем раствор, взятый для целей сравнения (Таблицы IX и X). В сравниваемом растворе основной продукт разложения, оксотетрагидроксантенон, далее подвергается разложению до вторичных продуктов деградации. Вследствие этого невозможно достичь в стандартном растворе баланса масс между нитизиноном и продуктами разложения.

ПРИМЕР 7: Стабильность оксотетрагидроксантенона

Исследование стабильности основного продукта разложения, оксотетрагидроксантенона, как следует из данных примера 6, проводили в условиях, аналогичных тем, которые использовали в процедуре примера 6. Образцы оксотетрагидроксантенона (ОТНХ), 81 мг/мл, в цитратном буфере, рН 3,0 или в фосфатном буфере, рН 6,8 исследовали в тесте на стабильность при температурах +5°С, +25°С и +37°С, соответственно, в течение 6 месяцев. Концентрации ОТНХ и вторичных продуктов деградации 1,3-циклогександиона (CHD) и 4-(трифторметил)салициловой кислоты (TSA) анализировали по методу, включающему использование жидкостной хроматографии-спектрометрии (LC-MS). Результаты, приведенные ниже в Таблице XI, представлены в виде процента от исходной концентрации ОТНХ. Баланс масс, выраженный в виде суммарного уровня восстановления CHD+OTHX+TSA относительно исходной концентрации ОТНХ, рассчитывали по формуле: MmOTHX/(MmCHD+MmTSA)×(CHD_конц+TSA_конц)+OTHX_конц, и выражали в мкг/мл, где MmOTHX, MmCHD и MmTSA обозначают молекулярные массы, соответствующие 282, 202 и 206 г/моль, соответственно. Результаты оценки баланса масс, выраженного в виде процента от исходной концентрации ОТНХ, показаны в Таблице XII.

Таблица XI Стабильность растворов оксотетрагидроксантенона, полученных по процедуре примера 7
Компонент	Темпера-тура (°С)	Цитратный буфер, рН 3,0	Фосфатный буфер, рН 6,8
Компонент	Темпера-тура (°С)	Месяцы	Месяцы
1,8	3	6	1,8	3	6
ОТНХ	5	96,7	96,9	91,6	96,7	91,0	83,1
ОТНХ	25	96,7	102,7	92,3	74,8	63,2	44,8
37	97,9	97,7	95,3	33,5	13,7	0,4
CHD	5	0,0	0,0	0,0	0,0	0,7	0,0
CHD	25	0,0	0,0	0,0	7,7	9,7	25,2
37	0,0	0,0	0,0	22,2	21,5	32,8
TSA	5	0,0	0,0	0,0	1,4	1,9	0,0
TSA	25	0,0	0,0	0,0	13,0	20,2	36,4
37	0,2	0,0	0,0	38,6	49,1	66,4

Таблица XII Баланс масс
Температура (°С)	Цитратный буфер, рН 3,0	Фосфатный буфер, рН 6,8
Температура (°С)	Месяцы	Месяцы
1,8	3	6	1,8	3	6
5	96,7	96,9	91,6	97,9	93,3	83,1
25	96,7	102,7	92,3	93,2	89,8	99,4
37	98,1	97,7	95,3	87,4	76,3	88,5

Приведенные выше результаты показывают, что композиция по настоящему изобретению неожиданно является стабильной также с точки зрения образования вторичных продуктов деградации. Результаты, близкие к 100% балансу масс, подтверждают, что метод, основанный на использовании жидкостной хроматографии-спектрометрии (LC-MS) подходит для выявления и оценки основной части вторичных продуктов деградации.

1. Жидкая фармацевтическая композиция, пригодная для перорального приема, включающая:
a) суспензию, содержащую эффективное количество микронизированного 2-(2-нитро-4-трифторметилбензоил)-1,3-циклогександиона (нитизинона) и очищенную воду; и
b) буфер на основе лимонной кислоты с рН в диапазоне значений от 2,5 до 3,5.

2. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что количество нитизинона составляет от 1 до 10 мг/мл, предпочтительно 4 мг/мл.

3. Композиция по п. 1, включающая дополнительно один или несколько фармацевтически приемлемых компонентов, выбранных из группы, состоящей из средств, способствующих суспендированию, подсластителей, консервантов, поверхностно-активных веществ и вкусовых веществ.

4. Композиция по п. 3, отличающаяся тем, что средство, способствующее суспендированию, представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу.

5. Композиция по п. 4, отличающаяся тем, что средство, способствующее суспендированию, представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу в количестве от 1 до 20 мг/мл, предпочтительно 5 мг/мл.

6. Композиция по п. 3, отличающаяся тем, что подсластитель представляет собой глицерин.

7. Композиция по п. 6, отличающаяся тем, что подсластитель представляет собой глицерин в количестве от 100 до 500 мг/мл, предпочтительно 500 мг/мл.

8. Композиция по п. 3, отличающаяся тем, что консервант представляет собой метилпарабен и/или пропилпарабен.

9. Композиция по п. 8, отличающаяся тем, что консерванты представляют собой метилпарабен в количестве от 1 до 2 мг/мл, предпочтительно 1,4 мг/мл, и пропилпарабен в количестве от 0,1 до 0,2 мг/мл, предпочтительно 0,14 мг/мл.

10. Композиция по п. 3, отличающаяся тем, что консервант представляет собой бензоат натрия в количестве от 0,2 до 5 мг/мл, предпочтительно 1 мг/мл.

11. Композиция по п. 3, отличающаяся тем, что поверхностно-активное вещество представляет собой полисорбат 80.

12. Композиция по п. 11, отличающаяся тем, что поверхностно-активное вещество представляет собой полисорбат 80 в количестве от 0,1 до 20 мг/мл, предпочтительно от 0,10 до 0,15 мг/мл.

13. Композиция по любому из пп. 1-9, 11 или 12, включающая:
(a) нитизинон (4 мг/мл);
(b) моногидрат лимонной кислоты (9 мг/мл);
(c) тринатрия цитрат дигидрат (2,1 мг/мл);
(d) гидроксипропилметилцеллюлозу (5 мг/мл);
(e) глицерин (500 мг/мл);
(f) метилпарабен (1,4 мг/мл);
(g) пропилпарабен (0,14 мг/мл) и
(h) полисорбат 80 (0,14 мг/мл).

14. Композиция по любому из пп. 1-7 или 10-12, включающая:
(а) нитизинон (4 мг/мл);
(b) моногидрат лимонной кислоты (9 мг/мл);
(c) тринатрия цитрат дигидрат (2,1 мг/мл);
(d) гидроксипропилметилцеллюлозу (5 мг/мл);
(e) глицерин (500 мг/мл);
(f) бензоат натрия (1,0 мг/мл) и
(g) полисорбат 80 (0,14 мг/мл).

15. Композиция по п. 13, включающая дополнительно вкусовое вещество.

16. Композиция по п. 14, включающая дополнительно вкусовое вещество.

17. Композиция по п. 1, применяемая для лечения медицинского состояния, выбранного из тирозинемии, болезни Паркинсона, депрессии, синдрома усталых ног и алкаптонурии.

18. Композиция по п. 17, применяемая для лечения наследственной тирозинемии типа I (HT-I).

19. Композиция по п. 18, применяемая для лечения наследственной тирозинемии типа I (HT-I) у ребенка.

20. Жидкая фармацевтическая композиция по п. 1, в которой буфер на основе лимонной кислоты имеет рН 3,0.

Изобретение относиться к медицине, а именно к хирургии, и может быть использовано для лечения оперированных больных с синдромом диабетической стопы. Лечение больных заключается в поэтапном медикаментозном лечении, с назначением тромболитических, антибактериальных и сосудистых препаратов по схеме, включающей ежедневное введение урокиназы.

Ветеринарная композиция и способ улучшения жизнеспособности животных, стимуляции прироста живой массы млекопитающих и птиц, повышения эффективности иммунизации, профилактики и/или лечения инфекционных заболеваний (варианты) // 2603623

Настоящая группа изобретений относится к ветеринарии и касается улучшения жизнеспособности и стимуляции прироста живой массы сельскохозяйственных животных, млекопитающих и птиц.

Новые производные 3,3-диметилтетрагидрохинолина // 2603276

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным тетрагидрохинолина общей формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям или сложным эфирам, где R1 представляет собой водород, галоген, карбоксил, алкоксикарбонил, алкилсульфониламинокарбонил или циклоалкилсульфониламинокарбонил; R2 представляет собой водород, галоген или карбоксил; R3 представляет собой водород, галоген, карбоксил, галогеноалкил, циано, алкоксикарбонил, алкилсульфонил, алкилсульфониламинокарбонил, циклоалкилсульфониламинокарбонил, карбоксилалкиламино(алкил)карбонил, алкил(гидрокси)пирролидинилкарбонил или карбоксилпирролидинилкарбонил; R4 представляет собой водород, карбоксил, алкилсульфониламинокарбонил или циклоалкилсульфониламинокарбонил; R5 представляет собой пиридинил, замещенный пиридинил, морфолинилпиридинил, фенил или замещенный фенил, где замещенный пиридинил и замещенный фенил представляют собой пиридинил и фенил, замещенные одним или двумя заместителями, указанными в формуле изобретения; где алкил, один или в комбинации, означает насыщенную алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 6 атомов углерода; алкокси, один или в комбинации, означает группу алкил-O-, где алкил такой, как определено выше; циклоалкил, один или в комбинации, относится к насыщенному углеродному кольцу, содержащему от 3 до 6 атомов углерода; при условии, что 3,3-диметил-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин исключен.

Новые азациклические соединения // 2603263

Изобретение относится к соединению формулы (I) в которой R1 представляет собой алкил, С3-6циклоалкил, пиразолил, фенил, пиридинил и указанные радикалы возможно содержат от одного до трех заместителей, независимо выбранных из группы, включающей алкил, галоген, галогеналкил, галогеналкокси-группу; R2 представляет собой фенил и указанный фенил содержит от одного до трех заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галогеналкил, галогеналкокси-группу; R3 представляет собой водород; А представляет собой -(СН2)n- или -S(O)2-; n равно 1; или его фармацевтически приемлемым солям.

Производные соединения пиразола // 2600983

Раскрываются производные соединения пиразола, которые охватываются формулой (I), в которой радикалы и группы определены в формуле изобретения и которые пригодны для лечения расстройств, опосредованных периферическим каннабиноидным рецептором 1.

Антагонисты рецептора минералокортикоидов // 2598842

Изобретение относится к соединениям формулы I и его фармацевтически приемлемым солям, которые могут быть использованы для лечения опосредуемых альдостероном заболеваний.

Замещенные бензамидные производные // 2595902

Изобретение относится к соединению формулы (I), где R представляет собой водород или С1-7алкил; R1 представляет собой -(СН2)n-(О)o-5-7-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, за исключением пиперазина, где указанная гетероциклоалкильная группа возможно замещена С1-7алкилом, гидрокси или галогеном; n равно 0, 1 или 2; о равно 0 или 1; R2 представляет собой CF3, С3-6-циклоалкил, возможно замещенный C1-7алкокси или галогеном, или представляет собой индан-2-ил, или представляет собой 6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, возможно замещенный пиримидинилом, или представляет собой 5-6 моно- или 9-10-членный бициклический гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S, где гетероарил не является тиазолом и где указанное ароматическое кольцо возможно замещено одним или двумя заместителями, выбранными из C1-7алкила, галогена, 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, гидрокси, CF3, OCF3, OCH2CF3, ОСН2-циклоалкила, OCH2C(CH2OH)(CH2Cl)(CH3), S-С1-7алкила, С1-7алкокси, СН2-С1-7алкокси, С2-7алкинила или циано, или замещены -С(O)-фенилом, -О-фенилом, -O-СН2-фенилом, фенилом, и где указанные фенильные кольца возможно могут быть замещены галогеном, -С(O)ОН или -С(O)O-С1-7алкилом, или указанное ароматическое кольцо возможно замещено 5-6-членным гетероциклоалкилом, содержащим 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, ОСН2-оксетан-3-илом или О-тетрагидропиран-4-илом, возможно замещенными С1-7алкилом; X представляет собой связь, -CH2NH-, -CHR″-, -(CHR″)q-O-, -O-(CHR″)q- или -(СН2)2-; Y представляет собой связь; R″ представляет собой водород, С1-7алкил, CF3, С1-7алкокси; q равно 0, 1, 2 или 3; или их фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты за исключением соединений, указанных в формуле изобретения.

Кристаллическая форма метилового эфира 3-(n-п-толилацетамидо)метил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-4-карбоксамидо)тиофен-2-карбоновой кислоты, активный компонент, фармацевтическая композиция и лекарственное средство // 2594154

Изобретение относится к кристаллической форме метилового эфира 3-(7-((N-п-толилацетамидо)метил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-4-карбоксамидо)тиофен-2-карбоновой кислоты формулы 1, обладающего свойствами агониста рецепторов TGR5, а также активному компоненту, фармацевтическим композициям и лекарственным средствам на ее основе, которые стимулируют секрецию инкретиновых гормонов, для профилактики и лечения заболеваний, связанных с метаболизмом глюкозы.

Фармацевтическая композиция для лечения метаболического синдрома // 2593960

Группа изобретений относится к медицине и касается фармацевтической композиции для снижения уровней глюкозы, содержащей по меньшей мере одно соединение FGF-21 и по меньшей мере один агонист GLP-1R.

Конденсированные производные аминодигидротиазина, пригодные в качестве ингибиторов васе // 2593756

Изобретение относится к соединениям формулы (I), обладающим свойством ингибитора ВАСЕ1, их применению и фармацевтической композиции для лечения заболеваний, опосредованных активностью ВАСЕ1, в том числе нейродегенеративных заболеваний, таких как деменция типа Альцгеймера или синдром Дауна.

Средство, обладающее антидепрессивной активностью // 2601914

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для применения гидразида 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты формулы: в качестве средства, обладающего антидепрессивной активностью.

N-алкил-тропины и n-алкил-нортропины с н-литической, противопаркинсонической, противоэпилептической, анальгезирующей и антидепрессивной активностью // 2597616

Изобретение относится к применению N-алкилпроизводных тропина и нортропина общей формулы (I) для лечения паркинсонизма, эпилепсии, депрессии и боли. Также изобретение относится к способу лечения паркинсонизма, эпилепсии, депрессии и боли.

Новые экстракты валерианы и их использование // 2596789

Группа изобретений относится к фармацевтической области и раскрывает экстракт валерианы для лечения ГАМКА-зависимых расстройств, в котором отношение содержания валереновой кислоты (ВК) к ацетоксивалереновой кислоте (АВК) составляет, по меньшей мере, 3:1.

Замещенные бензамидные производные // 2595902

Производное транс-2-деценовой кислоты и содержащее его фармацевтическое средство // 2584163

Изобретение относится к новым производным транс-2-деценовой кислоты, представленным формулой (1′), или к их фармацевтически приемлемым солям, в которой значения для групп Y′, W′ определены в формуле изобретения.

Способ получения средства, обладающего стресспротективной и антигипоксической активностью // 2582282

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения средства, обладающего стресс-протективной и антигипоксической активностью.

Полиморфы 4-[2-диметиламино-1-(1-гидроксициклогексил)этил]фенил 4-метилбензоата гидрохлорида, способы их получения и использование // 2576665

Настоящее изобретение относится к новым полиморфам 4-[2-диметиламино-1-(1-гидроксициклогексил)этил]фенил 4-метилбензоата гидрохлорида - кристаллическим формам I, III, IV и V, а также к кристаллической форме II в виде гидрата.

Фармацевтическая композиция биофлавоноидов гесперидина и пиностробина, обладающая эндотелиопротекторным, антикоагулянтным и актопротекторным действием // 2575790

Изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей эндотелиопротекторным, антиагрегационным, повышающим работоспособность действием, улучшающей психоэмоциональный и когнитивно-мнестический статус организма.

Композиция, содержащая тетрациклические соединения // 2573392

Изобретение относится к Фармацевтической композиции для перорального введения, предназначенной для предотвращения и/или лечения рака, депрессии и нарушения когнитивной функции, содержащей вещество, соответствующее формуле (I), фармацевтически приемлемый носитель и средство, способствующее растворению.

Ингибиторы катехол-о-метилтрансферазы и их применение в лечении психических расстройств // 2572624

Настоящее изобретение относится к новым соединениям 4-пиримидинона структурной формулы I и II, которые обладают свойствами ингибитора катехол-O-метилтрансферазы (СОМТ).

Новые модуляторы кортикальной дофаминергической и опосредованной nmda-рецептором глутаматергической нейротрансмиссии // 2593500

Изобретение относится к производному фенокси-этил-амина формулы 1: его стереоизомеру или смеси его стереоизомеров, или его дейтерированному аналогу, или его фармацевтически приемлемой соли.