Способ получения натриевой соли (2,6-дихлорфенил)амида карбопентоксисульфаниловой кислоты

Авторы патента:

Тец Виктор Вениаминович (RU)

Крутиков Виктор Иосифович (RU)

Тец Георгий Викторович (RU)

C07C317/32 - с сульфоновыми или сульфоксидными группами, связанными с атомами углерода шестичленных ароматических колец углеродного скелета

Владельцы патента RU 2605602:

Общество с ограниченной ответственностью "Новые Антибиотики" (RU)

Изобретение относится к способу получения синтетических биологически активных производных карбопентоксисульфаниловой кислоты. Способ заключается в получении натриевой соли (2,6-дихлорфенил)амида карбопентоксисульфаниловой кислоты, включает синтез (2,6-дихлорфенил)амида карбопентоксисульфаниловой кислоты путем смешивания 2,6-дихлоранилина и пиридина, последующего добавления к смеси хлорангидрида карбопентоксисульфаниловой кислоты, перемешивания реакционной массы в среде, подкисленной раствором соляной кислоты, выделения осадка, его промывки и высушивания, а также последующий синтез натриевой соли (2,6-дихлорфенил)амида карбопентоксисульфаниловой кислоты путем смешивания растворов в этиловом спирте едкого натра и (2,6-дихлорфенил)амида карбопентоксисульфаниловой кислоты, перемешивания полученной смеси, отгонки этилового спирта и высушивания осадка; согласно изобретению, реакционную массу при получении (2,6-дихлорфенил)амида карбопентоксисульфаниловой кислоты перемешивают в среде, подкисленной раствором соляной кислоты до рН 5 - 5,5; промывку выделенного осадка могут осуществлять водой, подкисленной раствором соляной кислоты до рН 5 - 5,5. Технический результат - повышение выхода натриевой соли (2,6-дихлорфенил)амида карбопентоксисульфаниловой кислоты до 70% (для сравнения, в прототипе выход составляет 32%), а также чистота целевой натриевой соли. 1 з.п. ф-лы, 3 ил.

Изобретение относится к области органической химии и медицины, а именно к способу получения синтетических биологически активных производных карбопентоксисульфаниловой кислоты, конкретно к способу получения натриевой соли (2,6-дихлорфенил)амида карбопентоксисульфаниловой кислоты, которая имеет выраженную противовирусную активность, направленную, преимущественно, против различных вирусов семейства герпеса, и может быть использовано в медицине, ветеринарии и косметологии для профилактики и лечения заболеваний, связанных с семейством герпес-вирусов.

Известен способ получения соли (2,6-дихлорфенил)амида карбопентоксисульфаниловой кислоты путем четырехстадийного синтеза (см. RU 2452490 С1, опубл. 10.06.2012):

1 стадия

Осуществляют синтез амилового эфира карбаминовой кислоты. Фенилизоцианат (11,5 г - 0,096 моль) перемешивают с пентанолом (амиловым спиртом) (8,5 г - 0,096 моль), реакционная масса разогревается, затем через 1 час смесь затвердевает в виде бесцветных кристаллов. Выход амилового эфира карбаминовой кислоты - около 100%.

2 стадия

Осуществляют синтез хлорангидрида карбопентоксисульфаниловой кислоты. К хлорсульфоновой кислоте (17,5 г - 0,150 моль), нагретой до 30°С, при перемешивании медленно добавляют амиловый эфир фенилкарбаминовой кислоты (2,07 г - 0,010 моль), поддерживая температуру реакционной массы не выше 35°С. Затем медленно нагревают смесь до 50°С и выдерживают ее при температуре 50-55°С в течение 2 часов. Полученную сульфомассу при перемешивании выливают на лед, поддерживая температуру не выше 20°С. Осадок отфильтровывают, промывают ледяной водой до рН фильтрата 7, сушат на воздухе, а затем в эксикаторе. Выход хлорангидрида карбопентоксисульфаниловой кислоты около 100%.

3 стадия

Осуществляют синтез (2,6-дихлорфенил)амида карбопентоксисульфаниловой кислоты. К смеси 2,6-дихлоранилина (2,2 г - 0,0136 моль) и пиридина (3,23 г - 0,0406 моль) при температуре 85°С порциями добавляют хлорангидрид карбопентоксисульфаниловой кислоты (6,2 г - 0,0203 моль), в течение 45 мин перемешивают реакционную массу при температуре 80°С. После этого к массе добавляют 20 мл горячей воды, подкисляют смесь соляной кислотой до рН 3-4 и охлаждают до комнатной температуры. Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой до исчезновения запаха пиридина и высушивают. После перекристаллизации выход (2,6-дихлорфенил)амида карбопентоксисульфаниловой кислоты около 40%.

4 стадия

Осуществляют синтез конечного продукта - натриевой соли (2,6-дихлорфенил)амида карбопентоксисульфаниловой кислоты. В 5 мл этилового спирта (С₂Н₅ОН) растворяют 0,232 г едкого натра (NaOH), а в 30 мл этилового спирта (С₂Н₅ОН) растворяют 2,5 г (2,6-дихлорфенил)амида карбопентоксисульфаниловой кислоты. Затем смешивают два раствора и перемешивают 20 минут, после чего отгоняют этиловый спирт под вакуумом. Оставшийся осадок сушат. Выход продукта составил 2,1 г (80%). В результате реализации способа получают натриевую соль (2,6-дихлорфенил)амида карбопентоксисульфаниловой кислоты.

Недостатком данного способа, принятого в качестве прототипа настоящего изобретения, является невысокий общий выход конечного продукта - натриевой соли (2,6-дихлорфенил)амида карбопентоксисульфаниловой кислоты, который не превышает 32%, т.к. выходы промежуточных и конечного продуктов на отдельных стадиях составляют 100, 100, 40 и 80% соответственно. Таким образом, общий выход натриевой соли (2,6-дихлорфенил)амида карбопентоксисульфаниловой кислоты не превышает 32%.

Задачей настоящего изобретения является повышение выхода и чистоты целевой натриевой соли (2,6-дихлорфенил)амида карбопентоксисульфаниловой кислоты.

Согласно изобретению, в способе получения натриевой соли (2,6-дихлорфенил)амида карбопентоксисульфаниловой кислоты, включающем синтез (2,6-дихлорфенил)амида карбопентоксисульфаниловой кислоты путем смешивания 2,6-дихлоранилина и пиридина, последующего добавления к смеси хлорангидрида карбопентоксисульфаниловой кислоты, перемешивания реакционной массы в среде, подкисленной раствором соляной кислоты, выделения осадка, его промывки и высушивания, а также последующий синтез натриевой соли (2,6-дихлорфенил)амида карбопентоксисульфаниловой кислоты путем смешивания растворов в этиловом спирте едкого натра и (2,6-дихлорфенил)амида карбопентоксисульфаниловой кислоты, перемешивания полученной смеси, отгонки этилового спирта и высушивания осадка; реакционную массу при получении (2,6-дихлорфенил)амида карбопентоксисульфаниловой кислоты перемешивают в среде, подкисленной раствором соляной кислоты до рН 5-5,5.

В результате получают натриевую соль (2,6-дихлорфенил)амида карбопентоксисульфаниловой кислоты общей формулы:

При использовании заявляемого способа получения натриевой соли (2,6-дихлорфенил)амида карбопентоксисульфаниловой кислоты ее выход возрос до 56% (для сравнения, в прототипе выход составляет 32%), благодаря созданию среды с рН 5-5,5 при получении (2,6-дихлорфенил)амида карбопентоксисульфаниловой кислоты, соответствующей константе диссоциации реакционной массы, при которой вещество более полно выпадает в осадок.

Преимущественно, промывку выделенного осадка могут осуществлять водой, подкисленной раствором соляной кислоты до рН 5-5,5. Это обеспечивает полную очистку продукта от избытка пиридина, избыток соляной кислоты при этом успешно удаляется при последующей кристаллизации.

Получение натриевой соли (2,6-дихлорфенил)амида карбопентоксисульфаниловой кислоты заявленным способом поясняется примером.

Фенилизоцианат (11,5 г - 0,096 моль) перемешивали с пентанолом (амиловым спиртом) (8,5 г - 0,096 моль), реакционную массу разогревали, затем через 1 час смесь затвердела в виде бесцветных кристаллов. Получили амиловый эфир карбаминовой кислоты, выход - около 100%.

К хлорсульфоновой кислоте (17,5 г - 0,150 моль), нагретой до 30°С, при перемешивнии медленно добавляли амиловый эфир фенилкарбаминовой кислоты (2,07 г - 0,010 моль), поддерживая температуру реакционной массы не выше 35°С. Затем медленно нагревали смесь до 50°С и выдерживали ее при температуре 50-55°С в течение 2 часов. Полученную сульфомассу при перемешивании выливали на лед, поддерживая температуру не выше 20°С. Осадок отфильтровывали, промывали ледяной водой до рН фильтрата 7, сушили на воздухе, а затем в эксикаторе. Получили хлорангидрида карбопентоксисульфаниловой кислоты, выход - около 100%.

К смеси 2,6-дихлоранилина (2,2 г - 0,0136 моль) и пиридина (3,23 г - 0,0406 моль) при температуре 85°С порциями добавляли хлорангидрид карбопентоксисульфаниловой кислоты (6,2 г - 0,0203 моль), в течение 45 мин перемешивали реакционную массу при температуре 80°С. После этого к массе добавляли 20 мл горячей воды, подкисляли смесь соляной кислотой до рН 5-5,5 и охлаждали до комнатной температуры. Полученный осадок отфильтровывали, промывали водой, подкисленной раствором соляной кислоты до рН 5 - 5,5, до исчезновения запаха пиридина и высушивали. После перекристаллизации получили (2,6-дихлорфенил)амида карбопентоксисульфаниловой кислоты, выход составил 4,4 г - 70%.

Далее в 5 мл этилового спирта (С₂Н₅ОН) растворяли 0,232 г едкого натра (NaOH), а в 30 мл этилового спирта (С₂Н₅ОН) растворяли 4,4 г (2,6-дихлорфенил)амида карбопентоксисульфаниловой кислоты. Затем смешивали два раствора и перемешивали 20 минут, после чего отгоняли этиловый спирт под вакуумом. Оставшийся осадок сушили. Получили конечный продукт - натриевую соль (2,6-дихлорфенил)амида карбопентоксисульфаниловой кислоты, выход продукта составил 3,6 г - 80%.

Выходы промежуточных и конечного продуктов на отдельных стадиях составили 100, 100, 70 и 80% соответственно. Таким образом, общий выход натриевой соли (2,6-дихлорфенил)амида карбопентоксисульфаниловой кислоты составил 56%.

Индивидуальность целевого продукта доказана методом тонкослойной хроматографии на пластинках Silufol UV-254, элюент четыреххлористый углерод - изопропанол = 2:1. Примеси не обнаружены.

Структура синтезированного продукта доказана методом протонного магнитного резонанса (ПМР), ультрафиолетовой (УФ) и инфракрасной (ИК) спектроскопии.

На фиг. 1 представлен спектр протонного магнитного резонанса натриевой соли (2,6-дихлорфенил)амида карбопентоксисульфаниловой кислоты.

На фиг. 2 представлен ультрафиолетовый спектр натриевой соли (2,6-дихлорфенил)амида карбопентоксисульфаниловой кислоты.

На фиг. 3 представлен инфракрасный спектр натриевой соли (2,6-дихлорфенил)амида карбопентоксисульфаниловой кислоты.

Характерными сигналами в спектре ПМР являются синглет NH-группы в области 9.7 миллионных долей (м.д.), мультиплет в области 6.5÷7.5 м.д. (фиг. 1).

Ультрафиолетовый спектр поглощения полученного раствора в области от 200 до 380 нм имеет максимум 247±2 нм с плечом (275±2 нм) (Фиг. 2).

Характерные полосы поглощения в ИК спектре представлены на Фиг. 3 (колебания связи С-Н в области 3600 см^-1, NH в области 2900 см^-1, С=O - 1700 см^-1).

1. Способ получения натриевой соли (2,6-дихлорфенил)амида карбопентоксисульфаниловой кислоты, включающий синтез (2,6-дихлорфенил)амида карбопентоксисульфаниловой кислоты путем смешивания 2,6-дихлоранилина и пиридина, последующего добавления к смеси хлорангидрида карбопентоксисульфаниловой кислоты, перемешивания реакционной массы в среде, подкисленной раствором соляной кислоты, выделения осадка, его промывки и высушивания, а также последующий синтез натриевой соли (2,6-дихлорфенил)амида карбопентоксисульфаниловой кислоты путем смешивания растворов в этиловом спирте едкого натра и (2,6-дихлорфенил)амида карбопентоксисульфаниловой кислоты, перемешивания полученной смеси, отгонки этилового спирта и высушивания осадка, отличающийся тем, что реакционную массу при получении (2,6-дихлорфенил)амида карбопентоксисульфаниловой кислоты перемешивают в среде, подкисленной раствором соляной кислоты до рН 5-5,5.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что промывку выделенного осадка осуществляют водой, подкисленной раствором соляной кислоты до рН 5-5,5.

Изобретение относится к композиции для поддержания функции тромбоцитов, где композиция в качестве активного ингредиента содержит соединение, представленное общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль: где соединение, представленное общей формулой (I), представляет собой любое из N-[2-(4-бут-2-инилоксибензолсульфонил)-1-(4-диэтиламинометилфенил)этил]-N-гидроксиформамида и N-{4-[2-(4-бут-2-инилоксибензолсульфонил)-1-(формилгидроксиамино)этил]бензил}метансульфонамида.

Противомалярийные соединения // 2530899

Изобретение относится к соединениям формул I, II, III, IV, V, VIII или к их фармацевтически приемлемым солям: (I) (III) (VIII) (II) (IV)(V) где: Z представляет собой , или фенил; D представляет собой или ; X представляет собой N(R9), O, S, S(=O) или S(O)2; каждый Y независимо представляет собой O или S; G представляет собой или ; другие значения радикалов описаны в формуле изобретения.

Способ синтеза производных амино-метилтетралина // 2512285

Изобретение относится к способу получения соединения Формулы k1 или k2, где m имеет значение 0 или 1; n имеет значение от 0 до 3; Ar представляет собой: арил или гетероарил, каждый из которых может быть возможно замещенным и иметь в качестве заместителей галогено, C1-6алкил, С1-6алкокси, циано, гидрокси, С1-6алкилсульфонил или галогено-C1-6алкил; Y представляет собой -O-; -S(O)p- или -N-Ra, где p имеет значение от 0 до 2 и Ra представляет собой атом водорода или C1-6алкил; и R1 представляет собой галогено, С1-6алкил, С1-6алкокси или галогено-C1-6алкил.

Сокристаллическая форма бикалутамида // 2510392

Изобретение относится к сокристаллической форме бикалутамида с 2-гидроксибензамидом с молярным соотношением 1:1. Сокристаллическая форма имеет: эндотермический пик от 156 до 160°С по данным измерений при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии (анализа DSC), пики при 2θ(°) 3.16, 4.94, 5.66, 26.1 по данным измерения дифракции рентгеновского излучения монокристалла.

Ингибиторы сфингозинкиназы // 2447060

Производные тетралина и индана и их применения // 2396255

Производные тетралина и индана и их применения в качестве антагонистов 5-нт // 2388748

Производные альфа-(n-сульфонамидо)ацетамида как ингибиторы бета-амилоида // 2300518

Изобретение относится к новым -(N-сульфонамидо)ацетамидам формулы (I) или их оптическим изомерам где значения для R; R1; R 2 и R3 указаны в п.1 формулы. .

4,4'-сульфонилбис-(n,n'-диметиламмониометиленанилин)-хлорид, 6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-сульфонат, фармацевтическая композиция на его основе // 2275356

Изобретение относится к области биологически активных веществ, в частности к 4,4'-сульфонилбис-(N,N'-диметиламмониометиленанилин)-хлорид, 6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-сульфонату, которые обладают антибактериальной, антимикобактериальной и иммунотропной активностью и могут быть использованы в качестве иммуномодулятора и антимикобактериальных средств, а также к фармацевтической композиции на их основе.

Способ получения солей сульфонилбензоилгуанидиния // 2258699

Изобретение относится к способу получения кислотно-аддитивных солей соединений формулы (I), в которой R1, R2 и R3 представляют собой алкил, имеющий от 1 до 12 атомов углерода.

Агонисты gpr40 // 2627703

Изобретение относится к соединению формулы (I), где кольцо А представляет собой возможно замещенную фенильную группу, где возможный заместитель представляет собой фтор или метокси; кольцо В представляет собой возможно замещенную фенильную группу, где возможный заместитель выбран из метокси, 1 или 2 атомов фтора, -CH2CN, -О-СН2-С3циклоалкила, изопропокси; изоксазола (который может быть замещен 1 или 2 метильными группами), -О-CH2-CN и -O-СН2-С(O)ОН; X представляет собой связь или -СН2О-; Y представляет собой -CH2O-; Z представляет собой связь или -(CR5R6)-; L представляет собой -СО2Н; R1 представляет собой OR7; R2 представляет собой кольцо, выбранное из группы, состоящей из С3-С12 циклоалкила, С6арилконденсированногоС3-С6 циклоалкила, и возможно замещенного С6 арила, причем каждый возможный заместитель выбран из метила, фтора, метокси, циано и метансульфонила; каждый R3, R4, R5 и R6 независимо выбран из группы, состоящей из Н, CN, ОН, CONH2, С1-С12 алкила, С2-С12 алкинила, С6 арила и возможно замещенного C1-C18 гетероарила, выбранного из изоксазола, причем изоксазол может быть замещен 1 или 2 метильными группами, или любые два из R3, R4, R5 и R6 совместно с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать возможно замещенный С3-циклоалкил или двойную связь между атомами, к которым они присоединены; R7 выбран из группы, состоящей из Н, возможно замещенного С1-С12 алкила, причем возможные заместители выбраны из 3 атомов фтора или -N(СН3)2 или фенила, С2-С12 алкенила, С3-С12 циклоалкила и С6 арила; r равен 1; или его фармацевтически приемлемой соли. Соединения формулы (I) по изобретению предназначены для изготовления фармацевтической композиции или лекарственного средства для лечения диабета. Технический результат – соединения, активирующие GPR40. 7 н. и 23 з.п. ф-лы, 3 табл., 124 пр.