Производные 2-(адамант-2-ил)этиламина, обладающие потенциальной противовирусной активностью

Авторы патента:

Наход Мария Александровна (RU)

Савельев Евгений Николаевич (RU)

Потаёнкова Елена Александровна (RU)

Новаков Иван Александрович (RU)

Орлинсон Борис Семёнович (RU)

Пынтя Любовь Андреевна (RU)

C07C211/27 - аминогруппы, связанные с шестичленным ароматическим кольцом через насыщенные углеродные цепи

A61P31/16 - против гриппа или риновирусов

A61P31/12 - противовирусные средства

Владельцы патента RU 2605698:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Волгоградский государственный технический университет" (ВолгГТУ) (RU)

Изобретение относится к новым адамантансодержащим аминам нижеуказанной общей формулы, конкретно к 2-(адамант-2-ил)пентан-1-амину и 2-(адамант-2-ил)фенилэтил-1-амину, Новые соединения проявляют антивирусную активность. В общей формуле

R=С₃Н₇, С₆Н₅. 1 табл., 2 пр.

Предлагаемое изобретение относится к новым адамантансодержащим аминам, конкретно к 2-(адамант-2-ил)пентан-1-амину и 2-(адамант-2-ил)фенилэтил-1-амину, которые могут быть использованы в качестве веществ, проявляющих антивирусную активность, а также в качестве полупродуктов для синтеза 2-замещенных производных адмантана, среди которых имеется ряд эффективных противораковых агентов, соединений, проявляющих анальгетическую активность.

Известно, что 4-({[2-(адамант-2-ил)этил]амино}метил)бензойная кислота, полученная на основе 2-(адамант-2-ил)этиламина является в три раза более эффективным ингибитором HDAC (по сравнению с 1-замещенным аналогом (panHDAC=0.28 и panHDAC=0.9 соответственно) и проявляет высокую противораковую активность в отношении трех видов раковых клеток человека (НСТ116, NCI-H460 и U251) [Balasubramanian Gopalan Thanasekaran Ponpandian, Virendra Kachhadia, Kuppusamy Bharathimohan, Radhakrishnan Vignesh, Velaiah Sivasudar, Shridhar Narayanan, Bhonde Mandar, Rajendran Praveen, Nithyanandan Saranya, Sriram Rajagopal, Sridharan Rajagopal. Discovery of adamantane based highly potent HDAC inhibitors. Bioorg. Med. Chem. Lett, 2013, 23, №9 pp. 2532-2537].

Известно, что 2-адамантилэтиламины проявляют себя как вещества, связывающие рецептор NMDA, а также проявляют себя как анальгетики [Пат. ЕР 1305306 В1. Опубл. 24.11.2004]. Так, при исследовании указанных соединений для связывания рецептора NMDA было показано, что IC₅₀ для синтезированных авторами соединений - 1.09±0.40 и 2.70±0.54, а для мемантана и кетамина - 6.50±0.94 и 6.51±4.54 соответственно. При оценивании анальгетического эффекта синтезированных соединений поведение испытуемых крыс после иньекции изменилось с 0 - нет эффекта, до 3 - максимальный эффект.

Известно, что 2-адамантил-производные демонстрируют высокий уровень ингибирования 11β-HSD1 в печени и умеренный в жировых клетках и клетках мозга после 16 часов связывания [Su X., Vicker N., Trusselle M., Halem H., Culler M.D., Potter B.V.L. Discovery of novel inhibitors of human 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1. Mol. Cell. Endocrinology, 2009, 301, №1-2, pp. 169-173].

Известно, что спиро[циклопропан-1,2′адамантан]-2-амины проявляют противовирусную активность в микромолярных концентрациях против гриппа A (H2N2) штамма в концентрациях в 125 раз меньших, чем в случае применения амантадина [Kolocouris N., Kolocouris A., Foscolos G.B., Fytas G., Neyts J., Padalko E., Balzarini J., Snoeck R., Andrei G., De Clercq E. Synthesis and Antiviral Activity Evaluation of Some New Aminoadamantane Derivatives. 2. J. Med. Chem. 1996, 39, №17, pp. 3307-3318].

Задачей предлагаемого изобретения является синтез новых производных 2-(адамант-2-ил)этиламина, обладающих потенциальной противовирусной активностью.

Техническим результатом является расширение арсенала противовирусных средств.

Технический результат достигается производными 2-(адамант-2-ил)этиламина общей формулы:

где R=С₃Н₇, С₆Н₅, обладающие потенциальной противовирусной активностью.

В связи с возможной высокой противовирусной активностью полученных 2-(адамант-2-ил)этиламинов, по программе «PASS» института биомедицинской химии им. В.Н. Ореховича РАМН [система PASS [Электронный ресурс]: прогнозирование биологической активности соединений. - http://www.way2drug.com/PASSOnline/downloads.php; http://www.way2drug.com/PASSOnline/downloads/software/Evaluation.zip] был проведен вычислительный прогноз возможного наличия различных видов биологической активности. Результаты прогноза представлены в таблице.

Целевые производные 2-(адамант-2-ил)этиламина получали путем восстановления непредельных адамантансодержащих нитрилов алюмогидридом лития в 2-метилтетрогилрофуране (2-MeTHF). Синтез проводили по схеме:

где: R=-С₃Н₇, -С₆Н₅.

Структура полученных соединений подтверждена методами хроматомасс-, ИК- и ЯМР-¹Н-спектрометрии.

Из представленных в таблице данных видно, что полученные производные 2-(адамант-2-ил)этиламина обладают потенциальной противовирусной активностью в отношении вирусов гриппа, пикорновирусов, риновирусов, аденовируса человека.

Достаточно большое значение Ра - вероятность наличия активности - и низкое значение Pi - вероятность отсутствия активности - дают основания ожидать потенциальную противовирусную активность синтезированных соединений в отношении указанных вирусов.

Для сравнения в таблице представлены данные по расчету противовирусной активности, рассчитанные на той же программе для широко применяемого в клинической практике римантадина (4) и прошедшего испытания 2-римантадина (3). Из представленных данных видно, что 2-(адамант-2-ил)пентан-1-амин (1) и 2-(адамант-2-ил)фенилэтил-1-амин (2) могут проявлять противовирусную активность, сравнимую с известными препаратами.

Пример 1. 2-(Адамант-2-ил)пентан-1-амин.

В плоскодонную колбу с магнитной мешалкой загружают 3.4 г (0.088 моль) алюмогидрида лития, 60 мл абсолютного 2-MeTHF и 10.9 г (0.05 моля) 2-(адамант-2-ил)пентаннитрила, растворенного в 200 мл абсолютного 2-MeTHF. Смесь нагревают при перемешивании с обратным холодильником в течение 8 часов. По окончании реакции добавляют 12 мл воды 5 мл 10% NaOH, отфильтровывают осадок, из фильтрата отгоняют 2-MeTHF, остаток перегоняют в вакууме, перекристаллизовывают продукт из EtOH.

Получают 8.6 г (0.039 моль, 78%) продукта, Т. кип. 138-141°С (4 мм.рт.ст.).

Содержание основного вещества по данным хромато-масс-спектрометрии составляет 97.6%.

ИК спектр, ν, см^-1: 669.2, 704.2, 792.7, 806.1, 842.5, 934.8, 1013.6, 1042.4, 1065.1, 1099.3, 1214.8, 1309.5, 1353.5, 1452.2, 1469.4, 1605.4, 1652.9, 2329.5, 2840.8, 2898.9, 2962.1, 3348.2.

Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д. (J, Гц): 0.83-0.87 т (3Н, СН₃, J 5.57), 0.99 с (2Н, NH₂), 1.06-1.81 м (15Н СН_Ad, 1Н СН(С₃Н₇), 4Н СН(СН ₂СН ₂ СН₃)), 2.49-2.70 м (2Н, СН₂).

Масс-спектр, (ЭУ, 70 эВ), m/e (I_отн, %): 222 (100) [М]⁺¹, 204 (39) [М-17]⁺¹, 176 (12), 175 (22), 162 (10), 161 (45), 148 (44), 135 (15).

Пример 2. 2-(Адамант-2-ил)фенилэтил-1-амин.

Синтез проводят аналогично примеру 1, за исключением 4.75 г (0.125 моль) алюмогидрида лития, 60 мл абсолютного 2-MeTHF и 10.9 г (0.05 моля) фенил(трицикло[3.3.1.1^3,7]дек-2-илиден) ацетонитрила, растворенного в 200 мл абсолютного 2-MeTHF получают 7.65 г (0,03 моль, 60%) IIв, т. кип. 178-181°С (4 мм рт.ст.).

Содержание основного вещества по данным хромато-масс-спектрометрии составляет 98.3%.

ИК спектр, ν, см^-1: 669.3, 698.9, 765.2, 810.5, 935.9, 1009.9, 1030.6, 1067.9, 1098.7, 1216.9, 1353.3, 1449.5, 1469.3, 1492.3, 1599.7, 2847.0, 2901.1, 2962.1, 3348.2.

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д. (J, Гц): 0.56 с (2Н, NH₂), 1.20-1.98 м (15Н, CH_Ad), 2.60-2.66 м (1Н, СН(С₆Н₅)), 2.79-2.93 м (2Н, CH ₂NH₂), 7.07-7.17 м (5Н, С₆Н₅).

Масс-спектр, (ЭУ, 70 эВ), m/e (I_отн, %): 256 (10) [М]⁺¹, 255 (1) [М]⁺, 239 (8) [М-17]⁺¹, 238 (34) [М-17]⁺, 225 (21), 224 (100), 135 (15).

Таким образом, 2-(адамант-2-ил)пентан-1-амин и 2-(адамант-2-ил)фенилэтил-1-амин являются новыми производными 2-(адамант-2-ид)этиламина, обладающими потенциальной противовирусной активностью.

Производные 2-(адамант-2-ил)этиламина общей формулы

где R = С₃Н₇, С₆Н₅, обладающие потенциальной противовирусной активностью.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 2-(N,N-диалкиламинометил)стиролов общей формулы: где R1=R2=Et; R1=R2=Me; R1=Me, R2=Et; R1=Me, R2=Bn; R1=Me, R2=n-Bu; R1=Me, R2=i-Pr; R1=Et, R2=i-Pr; R1=Et, R2=Bn или R1=Et, R2=n-Bu.

Хроматографический лиганд // 2541429

Настоящее изобретение относится к новой сепарационной матрице, содержащей лиганд, присоединенный к основе. Матрица может быть использована при очистке белков, где белок представляет собой антитело, фрагмент антитела или слитый белок, содержащий антитело.

Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств // 2536040

Изобретение относится к новым аминопроизводным структурной формулы (А), обладающим свойствами ингибитора изомеразной активности ретиноидного цикла. В формуле (А) Z представляет собой -С(R9)(R10)-С(R1)(R2)- или -X-C(R31)(R32); Х представляет собой -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2- или -N(R30)-; G выбран из -C(R41)2-C(R41)2-R40, -C(R42)2-S-R40, -C(R42)2-SO-R40, -C(R42)2-SO2-R40 или -C(R42)2-O-R40; R40 выбран из -C(R16)(R17)(R18), С6-10арила; каждый R6, R19, R34, R42 независимо выбран из водорода или С1-С5алкила; каждый R1 и R2 независимо друг от друга выбран из водорода, галогена, С1-С5алкила или -OR6; или R1 и R2 вместе образуют оксо; каждый R3, R4, R30, R31, R32, R41 представляет собой водород; каждый R9 и R10 независимо друг от друга выбран из водорода, галогена, С1-С5алкила или -OR19; или R9 и R10 образуют оксо; или возможно R9 и R1 вместе образуют прямую связь для обеспечения двойной связи; или возможно R9 и R1 вместе образуют прямую связь и R10 и R2 вместе образуют прямую связь для обеспечения тройной связи; n равно 0 или 1; значения радикалов R11, R12, R16-R18, R23, R33 приведены в формуле изобретения.

Соединения, представляющие собой стиролильные производные, для лечения офтальмических заболеваний и расстройств // 2494089

Изобретение относится к новым стирольным производным, имеющим структурную формулу (А) в виде геометрических изомеров или таутомеров, и их фармацевтически приемлемым солям.

Процесс изменения вязкости сырой нефти // 2481389

Изобретение относится к смеси для изменения вязкости сырой нефти, включающей следующие компоненты: а) допамин, полученный из полностью или частично окисленного сока, полученного из любой части бананового дерева; b) растительное масло и/или жирные кислоты; с) соединения металлов, выбранные из оксида титана, оксида железа и ортованадата натрия; и d) ионы, такие как ионы магния или кальция.

Соединения, представляющие собой алкинилфенильные производные, для лечения офтальмических заболеваний и расстройств // 2470910

Изобретение относится к новым алкинилфенильным производным, которые являются ингибиторами изомеразной активности в цикле превращений родопсина при офтальмическом заболевании или расстройстве.

Способ получения замещенных 3-арилбутиламиновых соединений // 2380355

Изобретение относится к улучшенному способу получения замещенных 3-арилбутиламиновых соединений общей формулы I, предназначенных для применения в качестве фармацевтических действующих веществ в лекарственных средствах и пригодных прежде всего для борьбы с болью.

Способ получения оптически активных аминов (варианты) и оптически активный амид // 2293724

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения оптически активных аминов формулы (I) где R1 замещенный или незамещенный, разветвленный или неразветвленный (C 1-С10)-алкил, арилалкил, арил, гетарилалкил или гетарил, R2 замещенный или незамещенный, разветвленный или неразветвленный (С1-С 10)-алкил, арилалкил, арил, гетарилалкил или гетарил, R 3 водород, гидроксил, замещенный или незамещенный, разветвленный или неразветвленный (С1-С 10)-алкил, Х=кислород или NH.

Производные фуллеренов, способ их получения и фотовольтаическое устройство // 2287483

Изобретение относится к новым производным фуллеренов, содержащих органические амины и атомы водорода, присоединенные к молекуле фуллерена С60 по 6,6-двойным связям, общей формулы C60Hn(R1R2N) n, где R1=C6H5CH2 , R2=С6Н5СН2, n=4 (тетра(дибензиламино-гидро)[60]фуллерен), R1=C 5H9, R2=H, n=3 (три(циклопентиламино-гидро)[60]фуллерен).

Замещенные производные 2-диалкиламиноалкилбифенила // 2259349

Изобретение относится к области органической химии и медицины. .

Живая вакцина для профилактики гриппа и способ ее получения // 2604414

Группа изобретений относится к медицине, а именно к иммунологии, и направлена на получение гриппозной вакцины в жидком виде. Живая вакцина в жидком виде для профилактики гриппа включает штаммы вирусов гриппа типа H1N1 H3N2, В и стабилизатор.

Противовирусное средство и способ его получения // 2599792

Изобретение относится к средству, обладающему противогриппозной активностью, которое представляет собой соединения общей формулы (I) в виде смеси R- и S-диастереомеров или отдельных изомеров или их фармацевтически приемлемые соли.

Лизинспецифические ингибиторы деметилазы-1 и их применение // 2599248

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (1) или их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают ингибирующей активностью в отношении LSD1 (лизинспецифические ингибиторы деметилазы-1).

Инъекционный или инфузионный раствор l-аргининиевой соли 5-метил-6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7-она моногидрата для терапии гриппа и других вирусных инфекций // 2586283

Заявляются композиции инъекционных и инфузионных растворов противовирусного препарата широкого спектра действия - L-аргининиевая соль 5-метил-6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7-она моногидрата, включающие вспомогательные компоненты.

Противовирусное средство на основе сухого экстракта плодового тела базидиомицета coprinus comatus // 2584751

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к противовирусному средству. Противовирусное средство на основе экстракта базидиомицета Coprinus comatus (O.F.

Вакцина гриппозная инактивированная расщепленная и способ ее получения // 2584594

Группа изобретений относится к медицине и касается способа получения средства, предназначенного для лечения гриппа, включающего заражение куриных эмбрионов вирусом гриппа, инкубацию эмбрионов, охлаждение эмбрионов, сбор вируссодержащей аллантоисной жидкости (ВАЖ), обработку ВАЖ с целью дезагрегации и последующей инактивации, микрофильтрацию ВАЖ, ультрафильтрацию ВАЖ и очистку вирусного концентрата.

Противогриппозная вакцина // 2583297

Настоящее изобретение относится к биотехнологии. Предложены вакцинная композиция для вакцинации против инфекции гриппа и набор для вакцинации против инфекции гриппа, содержащий вакцинную композицию.

Противовирусное средство на основе суммы флавоноидов из alchemilla vulgaris l. // 2580304

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к применению суммы флавоноидов из корней или надземной части Alchemilla vulgaris L. в качестве противовирусного средства в отношении РНК-содержащего вируса гриппа А и ДНК-содержащих ортопоксвирусов и вируса простого герпеса 2-го типа.

Фармацевтическая композиция для профилактики гриппа // 2572332

Изобретение относится к медицине и заключается в фармацевтической интраназальной композиции для профилактики гриппа, которая содержит окисленный декстран с молекулярной массой 40-70 кДа в концентрации 5-10 мас.%.

Производные 1-(1-адамантил)этиламин-n-ациламинокислот и их противогриппозная активность // 2572102

Изобретение относится к новым аминокислотным производным 1-(1-адамантил)этиламина указанной ниже общей формулы, а именно к соединениям 1-3, в которых , (соединение 1); R1=Н, (соединение 2) и , (соединение 3).

Семейство арил, гетероарил, о-арил и о-гетероарил карбасахаров // 2603769

Настоящее изобретение относится к соединению и его фармацевтически или косметически приемлемым солям, применимым в качестве ингибитора натрий-зависимого котранспортера глюкозы, антиоксиданта и для депигментации кожи в медицине и косметологии, следующей формулы (I): а также к способам его получения и композициям на его основе, где n, m и р представляют собой независимо друг от друга 0 или 1, R представляет собой СН2ОН или CH2OR11, R1 и R2 представляют собой ОН или OR15, R3 представляет собой ОН или OR18, R4 представляет собой атом водорода, когда n=1, или атом водорода, атом галогена или группу ОН, когда n=0; X1 представляет собой атом водорода, атом галогена, группу ОН, (С1-С6)-алкил или OR24; U, V и W представляют собой фенил, пиразолил, N-(С1-С6)алкил-пиразолил или тиенил, необязательно замещенные одним или более заместителями, выбранными из атома галогена, ОН, (С1-С6)-алкила и OR24; R11, R15 и R18 представляют собой арил-(С1-С6)-алкил и R24 представляет собой (С1-С6)-алкил или арил-(С1-С6)-алкил.