Фармацевтическая композиция, содержащая кальциевую соль розувастатина (варианты)
Владельцы патента RU 2606592:
Открытое Акционерное Общество "Татхимфармпрепараты" (RU)
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине, а именно к производству лекарственных препаратов для лечения гиперхолестеринемии, атеросклероза, нарушений липидного обмена. Предложены 4 варианта фармацевтической композиции. Согласно 2-м вариантам фармацевтическая композиция содержит розувастатин кальция в количестве 5 мг или 10, 20 или 40 мг и в качестве вспомогательных веществ – микрокристаллическую целлюлозу, маннитол, дигидрофосфат кальция, крахмал кукурузный, тальк, магния стеарат. Согласно 2-м другим вариантам фармацевтическая композиция содержит розувастатин кальция в количестве 5 мг или 10, 20 или 40 мг и в качестве вспомогательных веществ – микрокристаллическую целлюлозу, маннитол, кросповидон, тальк, магния стеарат. Фармацевтическая композиция выполнена в форме таблетки, покрытой пленочной оболочкой, или в виде капсул. Изобретение обеспечивает расширение арсенала лекарственных средств для лечения липидного обмена, атеросклероза, гиперхолестеринемии. 4 н. и 16 з.п. ф-лы, 14 табл.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине, а именно к производству лекарственных препаратов для лечения гиперхолестеринемии, атеросклероза, нарушений липидного обмена, но не ограничивается этим.
Изобретение представляет собой фармацевтическую композицию, состоящую из активного вещества - розувастатина - и вспомогательных веществ. Фармацевтическая композиция выполнена в разных лекарственных формах, предпочтительно, в форме таблеток, покрытых оболочкой, но не ограничивается этим. Возможны варианты: капсулы.
Настоящее изобретение относится к лекарственной форме гиполипидемического действия, содержащей розувастатин или его фармацевтически приемлемую соль, и способам ее изготовления.
Сердечно-сосудистые заболевания занимают первое место среди причин смертности как в России, так и во многих других странах мира. Основной патогенетической причиной большинства сердечно-сосудистых заболеваний служит атеросклеротическое поражение сосудистой стенки. В связи с этим предотвращение развития и замедление прогрессирования атеросклероза является основной задачей терапии у этой обширной группы пациентов.
Коррекция нарушений липидного обмена в этой сфере занимает лидирующие позиции (Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2007. - 6). Препаратами первой линии в лечении дислипидемии у пациентов с факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с атеросклерозом, являются статины (ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А редуктазы - ГМГ-КоА-редуктазы). Главной целью применения статинов у всех больных является замедление прогрессирования атеросклероза, что в свою очередь снижает риск развития осложнений и улучшает прогноз.
В настоящее время общедоступным является применение шести статинов - ловастатина, правастатина, симвастатина, флувастатина, аторвастатина и розувастатина. Среди перечисленных препаратов особое место занимает розувастатин, что связано с наличием у него неоспоримых преимуществ в отношении фармакологических и клинических свойств по сравнению с другими статинами. Розувастатин представляет собой синтетический статин, который в большей степени взаимодействует с ГМГ-КоА-редуктазой, что связано с более высокой аффинностью к активному центру этого энзима (P. Rubba, G. Marotta, М. Gentile. Efficacy and safety of rosuvastatin in the management of dyslipidemia // Vase Health Risk Manag. 2009; 5:343-352.). Также этот препарат имеет наиболее длительный период полувыведения среди всех статинов и является единственным статином, который минимально метаболизируется системой ферментов цитохрома Р450 (CYP 450) без значимого вовлечения изофермента 3A4. Это свойство розувастатина облегчает его назначение в составе комплексной терапии, например, с ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента, нитратами, антагонистами кальция, диуретиками, -адреноблокаторами. Что же касается безопасности и переносимости розувастатина, то она сравнима с таковыми и для других статинов - аторвастатина, симвастатина и правастатина, - что было показано на более чем 12 тыс. больных (P. Rubba, G. Marotta, М. Gentile. Efficacy and safety of rosuvastatin in the management of dyslipidemia // Vase Health Risk Manag. 2009; 5:343-352.)
Известно, что розувастатин {(Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3Р,58)3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты кальциевая соль} в качестве активного ингредиента и способ его синтеза впервые описаны в патенте ЕР 521471.
Из предшествующего уровня техники широко известны и применимы гиполипидемическе составы, содержащие от 5 до 40 мг розувастатина или его фармацевтически приемлемой соли, представленные на рынке в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой.
В частности, известны составы препаратов Мертенил® (Регистрационное удостоверение ЛСР-000278/10, дата регистрации 25.01.2010 г. ), Роксера (Регистрационное удостоверение ЛП-001450, дата регистрации 24.01.2012 г. ), Розукард® (Регистрационное удостоверение ЛП-001704, дата регистрации 18.05.2012 г. ), Тевастор (Регистрационное удостоверение ЛП-001357 дата регистрации 15.12.2011 г. ), Акорта (Регистрационное удостоверение ЛП-000819, дата регистрации 07.10.2011 г. ) и другие.
Наиболее известным препаратом, содержащим розувастатин и широко представленным на рынке, является оригинальный препарат - Крестор® (Регистрационное удостоверение ITN 015644/01, дата регистрации 24.03.2009 г. ), изготовленный в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой. Указанные таблетки содержат следующие компоненты, мг.
Крестор, ООО "АстраЗенека Фармасьютикалз" (Великобритания), таблетки покрытые пленочной оболочкой розового цвета. Состав: активное вещество: розувастатин (в форме кальциевой соли) 10, 20, 40 мг;
Таблетки с аналогичным составом представлены в патентах RU 2206324, RU 2264210 и ЕА 014451.
Основная проблема при разработке твердых лекарственных форм на основе розувастатина или его солей состоит в том, что это вещество особенно чувствительно к деградации в определенных условиях: они чувствительны к разложению под действием рН среды. Основными продуктами разложения розувастатина является (3R,5S) лактон (далее называемый лактон) и продукт окисления, называемый 5-кетокислота. Существующая возможность значительной деградации действующего вещества затрудняет получение и производство фармацевтической композиции с приемлемым сроком хранения как рыночного продукта. Соответственно при изготовлении лекарственной формы розувастатина перед специалистами в данной области стоит, главным образом, задача повышения стабильности активного начала. Рассматриваемые рецептуры требуют присутствия щелочной среды (например, карбоната или бикарбоната), которая способна создавать рН, по меньшей мере, 8 в водном растворе или дисперсионной среде рассматриваемых композиций.
Так, в известном из предшествующего уровня техники, патенте RU 2264210 стабильность розувастатина повышается в результате выбора неорганической соли, которую добавляют в композицию и которая содержит один или более поливалентных неорганических катионов. В указанном случае поливалентный катион неорганической соли выбирают из следующих элементов: кальция, магния, цинка, алюминия и железа или их смеси.
В патенте RU 2206324 решение проблемы стабильности розувастатина было найдено посредством включения в композицию трехосновной фосфатной соли, в которой катион является многовалентным, которая может быть выбрана из трехосновного фосфата кальция, трехосновного фосфата магния и трехосновного фосфата алюминия.
В качестве стабилизирующей добавки в композиции, содержащей аморфный розувастатин кальция, согласно патенту ЕА 014451 использовали гидроксид магния, и/или ацетат кальция, или глюконат кальция, или глицерофосфат кальция, или гидроксид алюминия.
Для решения поставленной задачи в патенте RU 2508109 предлагается гиполипидемическая фармацевтическая композиция в виде твердой лекрственной формы, включающая в качестве действующего вещества розувастатин кальция в терапевтически эффективном количестве, предпочтительно в аморфной форме, и вспомогательные вещества: в качестве наполнителя - модифицированная лактоза, включающая 94,7-98,3 мас. % лактозы моногидрата и повидон, в качестве глиданта - диоксид кремния коллоидный и при этом композиция не содержит неорганическую соль с поливалентным катионом.
Таким образом, в настоящее время по-прежнему существует потребность в разработке и получении твердых лекарственных форм, содержащих розувастатин, отличающихся высокой химико-физической стабильностью при хранении в течение длительного времени и простотой изготовления, а также позволяющей расширить арсенал гиполипидемических препаратов отечественного производства.
Цель настоящего изобретения - расширение арсенала лекарственных средств для лечения гиперхолестеринемии, атеросклероза, нарушений липидного обмена с помощью фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного вещества розувастатин, и решение проблемы лактазной недостаточности. При этом полученная фармацевтическая композиция должна соответствовать требованиям действующей Государственной Фармакопеи, обладать хорошей прочностью и распадаемостью, быть стабильной при хранении и быстро высвобождать действующее вещество в желудочно-кишечном тракте.
Поставленная цель достигнута разработкой фармацевтической композиции, состоящей из активного вещества - розувастатина, вспомогательных веществ.
В состав фармацевтической композиции не должна входить лактоза.
Фармацевтическая композиция выполнена в разных лекарственных формах, предпочтительно в форме таблеток, покрытых оболочкой, но не ограничивается этим. Возможны варианты: капсулы.
Несомненно, для разработки и производства ЛС со стабильным качеством необходима стандартизация всех ингредиентов, входящих в его состав. Стоит отметить положительные тенденции, наметившиеся в последнее время у отечественных разработчиков, в подходах к выбору действующих веществ, где главным критерием становится не стоимость, а соответствующее европейским стандартам фармакопейное качество.
Предлагаются два варианта составов и способов получения фармацевтической композиции.
Предлагаемые сочетания активного вещества и вспомогательных веществ определены экспериментально и являются оптимальными. В результате получены смеси веществ, обладающих хорошими технологическими свойствами в процессе таблетирования и капсулирования. Изготовленные таблетки обладают свойствами, удовлетворяющими требованиям на лекарственное средство, то есть имеют товарный вид без сколов и трещин, обладают достаточной прочностью и распадаемостью. Таблетки и капсулы с данными составами способствуют повышению стабильности активного начала.
Состав по Варианту 1 представлен в таблице 2.
Таблица 2
Во всех имеющихся патентах и зарегистрированных препаратах на основе розувастатина, в основном, в качестве наполнителя применяется лактозы моногидрат или лактоза модифицированная. Но в медицине имеется проблема «непереносимости» лактозы, что означает неспособность переваривать лактозу, часто связанную с недостаточностью фермента лактазы. Также применение лактозы нежелательно пациентам, страдающим сахарным диабетом.
В предлагаемых нами составах авторами учтены данные прблемы и в качестве наполнителя предлагается маннитол, что позволяет решить проблему лактазной недостаточности.
Маннитол представляет собой бесцветное кристаллическое вещество, которое отличается сладковатым вкусом и полным отсутствием какого-либо ярко выраженного запаха, относится к группе шестиатомных спиртов-альдегидов.
Маннитол можно встретить в составе продуктов диетического питания. Менее калорийный маннитол заменяет собой «белую смерть» или сахар. Кроме того, помогает предотвратить появление комков, а также слеживания готовой продукции, так как имеет очень низкую гигроскопичность - не забирает воду из воздуха, пока уровень влажности не достигнет 98%. Маннитол также обладает мощными дегидратирующими свойствами.
Экспериментальным путем установлено, что прочность таблеток на сжатие и на истираемость увеличивается при использовании в качестве наполнителя маннитола вместо лактозы от 8-9 кгс до 15 кгс. Данный параметр значительно влияет на дальнейшее качество таблеток при покрытии их пленочной оболочкой. Но для соответствия тесту «Растворение» и, следовательно, необходимому терапевтическому эффекту, в данных составах необходимо наличие дезинтегратора - крахмала кукурузного, предпочтительно прежелатинизированного или частично прежелатинизированного (но не ограничиваясь).
В данном составе предложен и маннит «Pearlitol 100SD-Mannitol» - второе поколение маннита, полученное с помощью распылительной сушки. Он отличается лучшими технологическими свойствами: обладает мелкопористой структурой частиц и низкой плотностью. Данная марка маннита характеризуется превосходной прессуемостью, отличной сыпучестью, химической стабильностью и не гигроскопична.
Микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ) выполняет функцию наполнителя и связующего вещества, обеспечивает высокую прессуемость и сыпучесть в составе с розувастатином. Предпочтительно (но не ограничиваясь) использовать микрокристаллическую целлюлозу марки МКЦ-102 под торговыми марками VIVAPUR®102 или HEWETEN®102.
Микрокристаллическая целлюлоза - это очищенная, частично деполимеризованная целлюлоза, представляет собой белый или почти белый, без запаха и вкуса кристаллический порошок, состоящий из пористых частиц. Сорта микрокристаллической целлюлозы отличаются размером частиц и содержанием влаги, соответственно обладают различными свойствами и областью применения.
С целью повышения текучести таблетируемых масс, предотвращения налипания их на пуансоны и стенки отверстий матрицы в качестве смазывающего вещества используется стеарат магния, а в качестве скользящего вещества используется тальк.
Возможность осуществления изобретения по Варианту 1 иллюстрируется примером, представленным в таблице 4.
Состав по Варианту 2 представлен в таблицах 5-8.
Способ приготовления гранул
Предварительно взвесили на весах розувастатин кальция, МКЦ, маннитол, дигидрофосфат кальция, крахмал кукурузный, тальк, магния стеарат. В емкости методом тритурации (порционным введением) перемешали розувастатин кальция с маннитолом, т.е. вначале ввели розувастатин кальция, затем равное количество маннитола, тщательно перемешали, затем в несколько приемов при тщательном перемешивании добавили маннитол, количество приемов регулируется в зависимости от дозировки розувастатина. Чем меньше дозировка розувастатина, тем больше порционных введений. Затем смесь направили в миксер, добавили оставшееся количество маннитола, тщательно перемешали в течение 10 мин, затем добавили дигидрофосфат кальция. Тщательно смешали розувастатин кальция, маннитол, дигидрофосфат кальция. Массу просеяли через сито с размером отверстий сетки 1×1 мм. К массе добавили ранее просеянные МКЦ и крахмал кукурузный. Массу тщательно перемешали в течение 10 минут. Тальк и магния стеарат просеяли через сито с размером отверстий сетки 1×1 мм. Просеянные тальк и магния стеарат добавили к приготовленной массе. Массу тщательно перемешали в смесителе в течение 2 мин.
Насыпной объем гранул готовой массы:
2 гран./4,2 см3=0,4762 г/см3
Насыпная масса гранул:
2 гран./3,75 см3=0,5333 г/см3
Сыпучесть гранул с помощью коэффициента Карра - критерий качества сыпучести:
(хороший показатель сыпучести).
Для изготовления таблеток использовали метод прямого прессования, позволяющий исключить дополнительные технологические операции из производственного процесса.
Полученные гранулы стаблетировали. Возможно также капсулирование. Прочность таблеток-ядер более 15 кгс, прочность на истираемость 0,49%. Полученные таблетки покрывали пленочной желудочно-растворимой оболочкой - Opadry или VIVACOAT РА-3Р-209.
Opadry содержит в качестве пленкообразователя гидроксипропилметилцеллюлозу, в качестве пластификатора - полиэтиленгликоль, придающий помимо пластифицирующего действия блеск таблетке, и триацетин, помимо пластифицирующего действия уменьшающий образование пены в процессе приготовления суспензии, пигменты - двуоксись титана, а также полисахариды: лактоза, мальтодекстрин, полидекстроза. Преимуществами использования Opadry перед традиционно используемыми пленкообразователями является быстрота изготовления суспензии и легкость ее нанесения, а также отсутствие в составе покрытия консервантов и отходов в виде нерастворимых осадков. Немаловажным является и сокращение времени нанесения покрытия за счет возможного увеличения концентрации суспензии, что облегчает нанесение оболочки на хрупкие и непрочные таблетки, а также на таблетки, содержащие влаго- и светочувствительные лекарственные вещества. Следует отметить также превосходное прилипание пленки к таблеткам, что находит применение в затруднительных случаях, в частности при покрытии таблеток с гидрофобными лекарственными веществами (ибупрофен и др.). И наконец, следует отметить увеличение сроков годности таблеток с покрытием на основе Opadry вследствие большей стабильности лекарственной формы.
VIVACOAT РА-3Р-209 - полностью готовая к применению система для нанесения пленочной оболочки на таблетки, гранулы, пеллеты. Данная система основана на полимере ГПМЦ/ПЭГ (гидроксипропилметилцеллюлоза/полиэтиленгликоль) и полидекстрозе, благодаря высокому содержанию твердых веществ в суспензии (до 20%) достигается более короткое время нанесения оболочки.
Проверка качества таблеток показала, что содержание основного продукта деградации розувастатина - лактона, через 2 года хранения составляет не более 1,5% от массы действующего вещества и полностью удовлетворяет нормативным требованиям на фармацевтический препарат. Одновременно состав очень быстро распадается - 1,5-2 минуты, высвобождение действующего вещества составляет 97-100% и таблетки имеют высокую прочность как на излом, так и на истирание. Состав по Варианту 3 представлен в таблице 9.
Частицы большинства лекарственных веществ имеют небольшую силу сцепления между собой, в связи с чем при их таблетировании требуется высокое давление. Последнее часто способствует износу таблеточной машины и обуславливает получение некачественных таблеток.
Для достижения необходимой силы сцепления при небольших давлениях к лекарственным субстанциям прибавляют связующие вещества, которые при заполнении межчастичных пространств увеличивают площадь контактируемых поверхностей.
Так, поливинилпирролидон (ПВП) широко используется в таблеточном производстве и приводится в USP (The United State Pharmacopoeia) и BP (British Pharmacopoeia) соответственно как "Повидон"/"Поливидон" (растворим в воде) и "Кросповидон"/ "Сополивидон" (нерастворим в воде). ПВП выпускается под разными торговыми марками а именно: Плаздоны (водорастворимые), Полиплаздоны (водонерастворимые, фирма производитель - ISP, США) и Коллидоны (как водорастворимые, так и водонерастворимые, фирма-производитель - BASF, Германия).
В данном составе предложен и Полиплаздон XL (но не ограничивая).
ПВП, в частности и Полиплаздон XL, оказывает и разрыхляющее действие, т.е. улучшает распадаемость таблеток в среде желудочно-кишечного тракта.
Полиплаздон XL имеет средний размер частиц 100 m - поперечносшитый полимер, применяемый в количестве 0,5-5% при получении таблеток прямым прессованием и с использованием влажного или сухого гранулирования.
Полиплаздон XL имеет некоторые преимущества перед Коллидоном CL. Так, например, таблетки, полученные прямым прессованием с содержанием Коллидона CL в количестве 5% от массы таблетки, имеют по сравнению с таблетками, содержащими в аналогичном количестве Полиплаздон XL, более низкую прочность по истечении двух месяцев ускоренного старения при температуре 37°C, а по истечении шести месяцев они ломаются и крошатся.
Фармацевтическая композиция в качестве наполнителя может содержать маннитол марки «Pearlitol 100SD" (но не ограничиваясь).
Фармацевтическая композиция может содержать МКЦ-102 под торговыми марками VIVAPUR®102 или HEWETEN®102 (но не ограничиваясь).
Фармацевтическая композиция может содержать кросповидон торговой марки Полиплаздон XL (но не ограничиваясь).
Фармацевтическая композиция в качестве пленочной желудочно-растворимой оболочки может использовать Opadry или VIVACOAT РА-3Р-209 (но не ограничиваясь).
Возможность осуществления изобретения по Варианту 3 иллюстрируется примером, представленным в таблице 10.
Составы по Варианту 4 представлены в таблицах 11-14.
Способ приготовления гранул
Предварительно взвесили на весах розувастатин кальция, МКЦ 102, маннитол, кроссповидон, тальк, магния стеарат. В емкости методом тритурации (порционным введением) перемешали розувастатин кальция с МКЦ, т.е. вначале ввели розувастатин кальция, затем равное количество МКЦ, тщательно перемешали, затем в несколько приемов при тщательном перемешивании добавили МКЦ, количество приемов регулируется в зависимости от дозировки розувастатина. Чем меньше дозировка розувастатина, тем больше порционных введений. Затем смесь направили в миксер, добавили оставшееся количество МКЦ, тщательно перемешали в течение 10 мин, зачем добавили маннитол, перемешали в течение 10 мин, ввели кросповидон, перемешали 10 мин, добавили тальк и магния стеарат, перемешали в течение 2 мин Таблеточную массу пропустили через сито 1×1 мм.
Насыпной объем гранул готовой массы:
2 гр/4,1 см3=0,4878 г/см3
Насыпная масса гранул:
2 гр/3,73 см3=0,5362 г/см3
Сыпучесть гранул с помощью коэффициента Карра - критерий качества сыпучести:
(хороший показатель сыпучести).
Для изготовления таблеток использовали метод прямого прессования, позволяющий исключить дополнительные технологические операции из производственного процесса.
Полученные гранулы стаблетировали. Возможно также капсулирование. Прочность таблеток-ядер более 15 кгс, прочность на истираемость 0,51%. Полученные таблетки покрывали пленочной желудочно-растворимой оболочкой Opadry или VIVACOAT РА-3Р-209.
Проверка качества таблеток показала, что содержание основного продукта деградации розувастатина - лактона, через 2 года хранения составляет не более 1,5% от массы действующего вещества и полностью удовлетворяет нормативным требованиям на фармацевтический препарат. Одновременно состав очень быстро распадается - 1,5-3 минуты, высвобождение действующего вещества составляет 96-100% и таблетки имеют высокую прочность как на излом, так и на истирание.
ЛИТЕРАТУРА
1. Абдрашитова А.Т., Панова Т.Н., Белолапенко И.А., Френкель М.В. Использование розувастатина в качестве геропротектора у лиц, занятых на газодобывающем производстве // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2011. - №7(4). - С. 447-451.
2. Barrios V., Lobos J.M., Serrano A., et al. Cost-effectiveness analysis of rosuvastatin vs generic atorvastatin in Spain // J. Med. Econ. 2012. Vol. 15 (Suppl. 1). P. 45-54.
3. Fragoulakis V., Kourlaba G., Maniadakis N. Economic evaluation of statins in high-risk patients treated for primary and secondary prevention of cardiovascular disease in Greece // Clinicoecon. Outcomes Res. 2012. Vol. 4. P. 135-143.
4. Задионченко B.C., Шехян Г.Г., Шахрай Н.Б. и др. Влияние розувастатина на липидный обмен, микроциркуляцию и показатели центральной гемодинамики у больных с острым коронарным синдромом // Consilium Medicum. - 2011. - №5. - С. 85-89.
5. Гиляревский С.Р., Орлов В.А., Кузьмина И.М. и др. Гиполипидемические эффекты интенсивных режимов применения статинов при лечении больных с острым коронарным синдромом: подходы к выбору препарата и его дозы // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. - 2012. - №5(4). - С. 36-41.
6. Зубарева М.. Рожкова Т., Горнякова Н. и др. Эффективность, безопасность и переносимость терапии розувастатином у больных очень высокого сердечно-сосудистого риска с первичной гиперхолестеринемией (предварительные результаты исследования «40×40»)//Врач. - 2012. - №12. - С. 61-65.
1. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного вещества розувастатин в количестве 5 мг и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, выполненная в форме таблетки, покрытой пленочной оболочкой или в виде капсул, характеризующаяся тем, что она содержит компоненты в следующем соотношении, мас. %:
| Розувастатин кальция | 5,2075 |
| Микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ) | 38,000 |
| Маннитол | 39,7925 |
| Дигидрофосфат кальция | 10,000 |
| Крахмал кукурузный | 4,000 |
| Тальк | 2,000 |
| Магния стеарат | 1,000 |
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве наполнителя содержит маннитол марки «Pearlitol 100SD".
3. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что содержит МКЦ-102 под торговыми марками VIVAPUR® 102 или HEWETEN®102.
4. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве дезинтегратора содержит крахмал кукурузный, предпочтительно прежелатинизированный или частично прежелатинизированный.
5. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве пленочной желудочно-растворимой оболочки используют Opadry или VIVACOAT РА-3Р-209.
6. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного вещества розувастатин в количестве 10, 20 или 40 мг и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, выполненная в форме таблетки, покрытой пленочной оболочкой, или в виде капсул, характеризующаяся тем, что она содержит компоненты в следующем соотношении, мас. %:
| Розувастатин кальция | 10,415 |
| Микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ) | 38,000 |
| Маннитол | 34,585 |
| Дигидрофосфат кальция | 10,000 |
| Крахмал кукурузный | 4,000 |
| Тальк | 2,000 |
| Магния стеарат | 1,000 |
7. Фармацевтическая композиция по п. 6, отличающаяся тем, что в качестве наполнителя содержит маннитол марки «Pearlitol 100SD".
8. Фармацевтическая композиция по п. 6, отличающаяся тем, что содержит МКЦ-102 под торговыми марками VIVAPUR®102 или HEWETEN®102.
9. Фармацевтическая композиция по п. 6, отличающаяся тем, что в качестве дезинтегратора содержит крахмал кукурузный, предпочтительно прежелатинизированный или частично прежелатинизированный.
10. Фармацевтическая композиция по п. 6, отличающаяся тем, что в качестве пленочной желудочно-растворимой оболочки используют Opadry или VIVACOAT РА-3Р-209.
11. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного вещества розувастатин в количестве 5 мг и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, выполненная в форме таблетки, покрытой пленочной оболочкой, или в виде капсул, характеризующаяся тем, что она содержит компоненты в следующем соотношении, мас. %:
| Розувастатин кальция | 5,210 |
| Микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ) | 57,200 |
| Маннитол | 33,590 |
| Кросповидон | 1,000 |
| Тальк | 2,000 |
| Магния стеарат | 1,000 |
12. Фармацевтическая композиция по п. 11, отличающаяся тем, что в качестве наполнителя содержит маннитол марки «Pearlitol 100SD".
13. Фармацевтическая композиция по п. 11, отличающаяся тем, что содержит МКЦ-102 под торговыми марками VIVAPUR®102 или HEWETEN®102.
14. Фармацевтическая композиция по п. 11, отличающаяся тем, что содержит кросповидон торговой марки Полиплаздон XL.
15. Фармацевтическая композиция по п. 11, отличающаяся тем, что в качестве пленочной желудочно-растворимой оболочки используют Opadry или VIVACOAT РА-3Р-209.
16. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного вещества розувастатин в количестве 10, 20 или 40 мг и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, выполненная в форме таблетки, покрытой пленочной оболочкой, или в виде капсул, характеризующаяся тем, что она содержит компоненты в следующем соотношении, мас. %:
| Розувастатин кальция | 10,420 |
| Микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ) | 52,000 |
| Маннитол | 33,580 |
| Кросповидон | 1,000 |
| Тальк | 2,000 |
| Магния стеарат | 1,000 |
17. Фармацевтическая композиция по п. 16, отличающаяся тем, что в качестве наполнителя содержит маннитол марки «Pearlitol 100SD".
18. Фармацевтическая композиция по п. 16, отличающаяся тем, что содержит МКЦ-102 под торговыми марками VIVAPUR®102 или HEWETEN®102.
19. Фармацевтическая композиция по п. 16, отличающаяся тем, что содержит кросповидон торговой марки Полиплаздон XL.
20. Фармацевтическая композиция по п. 16, отличающаяся тем, что в качестве пленочной желудочно-растворимой оболочки используют Opadry или VIVACOAT РА-3Р-209.
