Жидкотекучие композиции для инъекций, включающие бупренорфин

Группа изобретений относится к медицине. Описана жидкотекучая композиция для подкожных инъекций, включающая бупренорфин в форме свободного основания или фармацевтически приемлемой соли, биоразрушаемый термопластичный поли(DL-лактид-со-гликолид) и N-метил-2-пирролидон в качестве биосовместимой полярной апротонной жидкости. Система доставки бупренорфина с продолжительным высвобождением включает жидкотекучую композицию и твердый имплантат для продолжительного высвобождения бупренорфина. Имплантат образуется из жидкотекучей композиции. Система доставки бупренорфина с продолжительным высвобождением обеспечивает in situ 1-месячный и 3-месячный профили высвобождения, характеризуемые исключительно высокой биодоступностью, минимальным риском устойчивого повреждения тканей и, как правило, отсутствием опасности некроза мышц. 5 н. и 14 з.п. ф-лы, 5 ил., 6 табл., 5 пр.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к системе доставки бупренорфина с продолжительным высвобождением, предназначенной для лечения состояний, которые можно облегчить действием бупренорфина или его производных. Указанная система доставки с продолжительным высвобождением включает жидкотекучую композицию, содержащую бупренорфин, его метаболит или пролекарство, а также имплантат, содержащий бупренорфин, его метаболит или пролекарство.

Предпосылки изобретения

Бупренорфин (известный также, как (2S)-2-[(-)-(5R,6R,7R,14S)-9α-циклопропилметил-4,5-эпокси-6,14-этано-3-гидрокси-6-метоксиморфинан-7-ил]-3,3-диметилбутан-2-ол и продаваемый под торговыми наименованиями SUBUTEX™ и SUBOXONE™) применяется для облегчения опиоидной наркомании.

Химическая структура бупренорфина отображается формулой (1)

Формула (1)

Бупренорфин чаще всего применяется для лечения симптомов, возникающих в результате опиоидной наркомании и для долговременного ослабления боли. В настоящее время коммерческими продуктами бупренорфина являются SUBUTEX™ и SUBOXONE™, поставляемые на рынок RB Pharma Inc. Эти продукты имеют форму таблеток и предназначены для создания терапевтических уровней бупренорфина в течение коротких периодов времени вплоть до нескольких часов и, как правило, принимаются буккально либо сублингвально. Однако пациенту необходимо возобновлять эту дозу через постоянные промежутки времени, и пациенты с опиоидной наркоманией часто отступают от требуемой схемы введения. Таким образом, существует потребность в способе введения бупренорфина, обеспечивающем долговременное действие и высокую степень приверженности пациента лечению, который позволяет доставлять пациенту постоянную и эффективную дозу действующего вещества в течение периода времени до 30 дней, и который не приводит к нежелательному накоплению остаточных действующих веществ в организме пациента.

В фармацевтической индустрии применяются различные методики достижения продолжительного высвобождения, например, такие системы, как твердые биоразрушаемые палочки или неразрушаемые резервуары. Однако, применение этих методик, как правило, требует хирургической имплантации и, кроме того, в случае неразрушающихся систем доставки, необходимо второе хирургическое вмешательство для удаления пустого резервуара.

По-прежнему существует потребность в разработке продуктов, улучшающих биодоступность бупренорфина. В частности, существует потребность в разработке составов бупренорфина с продолжительным высвобождением, которые не страдают от низкой биодоступности, плохой кинетики высвобождения, токсичности в месте инъекции, относительно большого объема инъекции и слишком малой продолжительности высвобождения.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение направлено на систему доставки бупренорфина с продолжительным высвобождением, способную осуществлять доставку бупренорфина, его метаболита или пролекарства в течение срока от примерно 14 дней до примерно 3 месяцев. Система доставки бупренорфина с продолжительным высвобождением включает жидкотекучую композицию и твердый имплантат для продолжительного высвобождения бупренорфина, его метаболита или пролекарства. Имплантат образуется из жидкотекучей композиции. Система доставки бупренорфина с продолжительным высвобождением обеспечивает in situ 1-месячный и 3-месячный профили высвобождения, характеризующиеся исключительно высокой биодоступностью, минимальным риском долговременного поражения тканей и, как правило, отсутствием риска некроза мышц.

В одном из вариантов осуществления, изобретение относится к системе доставки бупренорфина с продолжительным высвобождением. Эта система доставки включает жидкотекучую композицию и имплантат с регулируемым продолжительным высвобождением. Жидкотекучая композиция по этому варианту осуществления включает биоразрушаемый термопластичный полимер, биосовместимую полярную органическую жидкость, а также бупренорфин, его метаболит или пролекарство. Эта жидкотекучая композиция может превращаться в имплантат при контакте с водой, жидкой средой организма или другими водными средами. В одном из вариантов осуществления, жидкотекучую композицию с помощью инъекции вводят в организм, после чего она in situ превращается в твердый имплантат.

Таким образом, согласно первому варианту осуществления настоящего изобретения, разработана подходящая для инъекций жидкотекучая композиция, включающая:

(a) как минимум, один биоразрушаемый термопластичный полимер, который, по крайней мере, в значительной степени нерастворим в жидких средах организма;

(b) биосовместимую полярную апротонную органическую жидкость, в число которых входят амиды, сложные эфиры, карбонаты, лактамы, простые эфиры, сульфонилы или любые их комбинации, которая обладает растворимостью в водной среде или жидких средах организма в диапазоне от нерастворимости до полной растворимости в любых соотношениях; и,

(c) от 1 масс.% до 10 масс.% бупренорфина, его метаболита или пролекарства;

где указанная композиция in situ превращается в твердый имплантат при контакте с водой, жидкой средой организма или другой водной средой.

Термопластичный полимер жидкотекучей композиции и имплантата, как минимум, в значительной степени нерастворим в водной среде или жидкой среде организма или, как правило, полностью нерастворим в этой среде. Этот термопластичный полимер может являться гомополимером, сополимером или тройным сополимером, состоящим из повторяющихся мономерных звеньев, связанных такими группами, как сложный эфир, ангидрид, карбонат, амид, уретан, мочевина, простой эфир, эфирамид, ацеталь, кеталь, ортокарбонат или любыми другими органическими функциональными группами, которые могут быть гидролизованы в результате ферментной или гидролитической реакции (т.е. являются биоразрушаемыми в результате гидролиза). Термопластичный полимер может являться полиэфиром, который может состоять из звеньев, представляющих собой примерно один или несколько остатков гидроксикарбоновых кислот, или остатков диолов и дикарбоновых кислот, где распределение различных остатков может быть стохастическим, в виде блоков, парным или последовательным. Полиэфир может представлять собой комбинацию примерно одного или нескольких диолов и примерно одной или нескольких дикарбоновых кислот. Гидроксикарбоновая кислота или кислоты могут также иметь в форму димеров.

Если биоразрушаемый термопластичный полимер представляет собой полиэфир, в число этих полиэфиров входят, например, полилактиды, полигликолиды, поликапролактоны, их сополимеры, тройные сополимеры или любые их комбинации, необязательно включающие третий моно-спиртовой или полиольный компонент. Более предпочтительно, биоразрушаемый термопластичный полимер является полилактидом, полигликолидом, их сополимером, тройным сополимером или любой их комбинацией, необязательно включающей третий моно-спиртовой или полиольный компонент. Предпочтительно, полимер является 50/50, 55/45, 60/40, 65/35, 70/30, 75/25, 80/20, 85/15, 90/10 или 95/5 поли(DL-лактидом-гликолидом), имеющим карбоксиконцевую группу, или 50/50, 55/45, 60/40, 65/35, 70/30, 75/25, 80/20, 85/15, 90/10 или 95/5 поли(DL-лактидом-гликолидом) без карбоксиконцевой группы. Более предпочтительно, подходящий биоразрушаемый термопластичный полиэфир представляет собой примерно 50/50 поли(лактид-гликолид) (далее по тексту PLG), имеющий карбоксиконцевую группу, или 75/25 или 85/15 PLG с карбоксиконцевой группой, или PLG, в состав которого включены примерно одно или несколько моно-спиртовых или полиольных звеньев. Если в полиэфир включены моно-спирт или полиол, этот моно-спирт или полиол представляют собой третий ковалентный компонент полимерной цепи. Если в состав полимера входит моно-спирт, карбоксиконец полиэфира этерифицирован моно-спиртом. Если в состав полимера включен полиол, его цепь удлиняет и необязательно разветвляет полиэфир. Полиол действует в качестве точки полимеризации полиэфира, где полиэфирные цепи отходят от нескольких гидроксильных фрагментов полиола, и эти гидроксильные фрагменты этерифицированы карбоксильными группами полиэфирной цепи. Для варианта осуществления, в котором в состав полимера входит диол, полиэфир является линейным, причем полиэфирные цепи отходят от обоих этерифицированных гидроксигрупп. Для варианта осуществления, в котором полимер включает триол или полиол с большим количеством гидроксильных групп, полиэфир может быть линейным или разветвленным, причем полиэфирные цепи отходят от этерифицированных гидроксигрупп. Подходящие полиолы включают, например, алифатические и ароматические диолы, сахариды, например, глюкозу, лактозу, мальтозу, сорбит, триолы, например, глицерин, жирные спирты и т.п., тетраолы, пентаолы, гексаолы и т.п.

Биоразрушаемый термопластичный полимер может присутствовать в композиции в любом подходящем количестве, при условии, что этот биоразрушаемый термпластичный полимер по крайней мере в значительной степени нерастворим в водной среде или жидких средах организма. Предпочтительно, биоразрушаемый термопластичный полимер присутствует в количестве от примерно 5 масс.% до примерно 95 масс.% от массы жидкотекучей композиции, или в количестве от примерно 15 масс.% до примерно 70 масс.% от массы жидкотекучей композиции, или в количестве от примерно 25 масс.% до примерно 50 масс.% от массы жидкотекучей композиции.

Биоразрушаемый термопластичный полимер предпочтительно имеет среднюю молекулярную массу от примерно 5000 Дальтон (Da) до примерно 40000 Дальтон или, более предпочтительно, от примерно 10000 Дальтон до примерно 20000 Дальтон.

Жидкотекучая композиция по настоящему изобретению включает также биосовместимую, полярную органическую жидкость. Эта биосовместимая полярная органическая жидкость может представлять собой амид, сложный эфир, карбонат, простой эфир, сульфонил или любое другое органическое соединение, которое является жидким при комнатной температуре и полярным. Органическая жидкость может иметь растворимость в жидких средах организма от очень незначительной до полной растворимости в любых соотношениях. Хотя органическая жидкость, как правило, должна иметь аналогичные профили растворимости в водной среде и жидких средах организма, жидкие среды организма обычно являются более липофильными, чем водная среда. Поэтому некоторые органические жидкости, которые нерастворимы в водной среде, должны быть по крайней мере частично растворимы в жидких средах организма. Примеры таких органических жидкостей включены в определение органической жидкости по настоящему изобретению.

Органические жидкости предпочтительно включают N-метил-2-пирролидон, 2-пирролидон, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, пропиленкарбонат, капролактам, триацетин или любую их комбинацию. Более предпочтительно, органическая жидкость является N-метил-2-пирролидоном. Предпочтительно, указанная полярная органическая жидкость присутствует в композиции в количестве от примерно 10 масс.% до примерно 90 масс.% от массы композиции, или в количестве от примерно 30 масс.% до примерно 70 масс.% от массы композиции.

Бупренорфин, его метаболит или пролекарство присутствуют в композиции в количестве от примерно 1 масс.% до примерно 30 масс.% от массы жидкотекучей композиции; предпочтительно, в количестве от 5 масс.% до 25 масс%; более предпочтительно, от 8 масс.% до 22 масс.%.

В одном из вариантов осуществления, бупренорфин, его метаболит или пролекарство могут находиться в жидкотекучей композиции в нейтральной форме или форме свободного основания. В другом варианте осуществления, бупренорфин, его метаболит или пролекарство могут находиться в жидкотекучей композиции в форме соли, и противоион этой соли может являться производным приемлемой органической или неорганической кислоты, или может являться анионом поликарбоновой кислоты.

Кроме того, соотношение масс бупренорфина, его метаболита или пролекарства к биоразрушаемому термопластичному полимеру(полимерам), предпочтительно, находится в пределах от 0,001:1 до 1,5:1.

Жидкотекучая композиция по настоящему изобретению представляет собой систему доставки, пригодную для инъекций. Жидкотекучая композиция предпочтительно имеет объем от примерно 0,10 мл до примерно 2,0 мл или, предпочтительно, от примерно 0,20 мл до примерно 1,0 мл. Композиция для инъекций предпочтительно предназначена для введения от примерно одного раз в месяц, примерно одного раза в три месяца или примерно одного раза в четыре месяца до примерно одного раза в шесть месяцев. Предпочтительно, жидкотекучая композиция представляет собой жидкую или гелеобразную композицию, подходящую для введения инъекцией в организм пациента. Жидкотекучая композиция может обладать способностью вызывать минимальный некроз тканей при подкожной инъекции.

В систему доставки бупренорфина с продолжительным высвобождением могут также быть включены эксципиенты, модификаторы высвобождения, пластификаторы, порообразующие средства, гелеобразующие жидкости, неактивные наполнители и другие ингредиенты. После введении жидкотекучей композиции некоторые из этих дополнительных ингредиентов, например, гелеобразующие жидкости и модификаторы высвобождения должны оставаться в имплантате, тогда как другие, например, порообразующие средства должны по отдельности диспергироваться и/или диффундировать в органическую жидкость.

В одном из вариантов осуществления, изобретение относится к способу получения жидкотекучей композиции для применения в качестве имплантата с регулируемым высвобождением. Этот способ включает смешивание в любом порядке, биоразрушаемого термопластичного полимера, биосовместимой полярной апротонной жидкости, а также бупренорфина, его метаболита или пролекарства. Биоразрушаемый термопластичный полимер может быть, по крайней мере, в значительной степени нерастворим в водной среде или жидких средах организма. Упомянутые ингредиенты, их свойства и предпочтительные количества соответствуют приведенному выше описанию. Упомянутое смешивание проводят в течение достаточного периода времени, эффективного для образования жидкотекучей композиции, подходящей для применения в качестве имплантата с регулируемым высвобождением. Предпочтительно, смешивают друг с другом биосовместимый термопластичный полимер и биосовместимую полярную апротонную органическую жидкость, получая смесь, и эту смесь объединяют с бупренорфином, его метаболитом или пролекарством, получая жидкотекучую композицию. Жидкотекучая композиция предпочтительно является раствором или дисперсией, особенно предпочтительно, раствором бупренорфина, его метаболита или пролекарства и биоразрушаемого термопластичного полимера в органической жидкости. Жидкотекучая композиция предпочтительно включает эффективное количество биоразрушаемого термопластичного полимера, эффективное количество биосовместимой полярной апротонной органической жидкости и эффективное количество бупренорфина, его метаболита или пролекарства. Эти ингредиенты, предпочтительные ингредиенты, их свойства и предпочтительные количества соответствуют приведенному выше описанию.

В одном из вариантов осуществления, изобретение относится к биоразрушаемому имплантату, образующемуся in situ в организме пациента в несколько стадий, включающих: инъекцию жидкотекучей композиции, содержащей биоразрушаемый термопластичный полимер, который, как минимум в значительной степени нерастворим в жидких средах организма, биосовместимую полярную апротонную органическую жидкость, и бупренорфин, его метаболит или пролекарство, в организм пациента и предоставление биосовместимой полярной апротонной жидкости возможности диссипировать с образованием твердого или гелеобразного биоразрушаемого имплантата. Жидкотекучая композиция включает эффективное количество биоразрушаемого термопластичного полимера, эффективное количество биосовместимой полярной апротонной жидкости и эффективное количество бупренорфина, его метаболита или пролекарства, причем твердый имплантат высвобождает эффективное количество бупренорфина, его метаболита или пролекарства в течение периода времени, пока этот твердый имплантат претерпевает разрушение в организме пациента, где пациент необязательно является человеком.

В одном из вариантов осуществления, изобретение относится к способу образования биоразрушаемого имплантата in situ в организме пациента. Этот способ включает инъекцию жидкотекучей композиции, содержащей биоразрушаемый термопластичный полимер, который, как минимум в значительной степени, нерастворим в жидких средах организма, биосовместимую полярную апротонную органическую жидкость, и бупренорфин, его метаболит или пролекарство, в организм пациента и предоставление биосовместимой полярной апротонной жидкости возможности диссипировать с образованием твердого или гелеобразного биоразрушаемого имплантата. Предпочтительно биоразрушаемый твердый имплантат высвобождает эффективное количество бупренорфина, его метаболита или пролекарства за счет диффузии, эрозии или комбинации диффузии и эрозии, в то время, пока имплантат претерпевает разрушение в организме пациента.

В одном из вариантов осуществления, изобретение относится к способу лечения или профилактики заболеваний у млекопитающих, которые можно облегчить, излечить или предотвратить с помощью бупренорфина, его метаболита или пролекарства. Этот способ включает введение пациенту (предпочтительно, пациенту из числа людей), которому необходимо такое лечение или профилактика, эффективного количества жидкотекучей композиции, включающей биоразрушаемый термопластичный полимер, который, по крайней мере, в значительной степени нерастворим в жидких средах организма, биосовместимую полярную апротонную органическую жидкость и бупренорфин, его метаболит или пролекарство.

В еще одном варианте осуществления, изобретение относится к набору. В предпочтительной форме этого варианта осуществления, указанный набор включает первый контейнер и второй контейнер. Первый контейнер содержит композицию биоразрушаемого термопластичного полимера и биосовместимой полярной апротонной органической жидкости. Биосовместимый термопластичный полимер может быть как минимум в значительной степени нерастворим в водной среде или жидких средах организма. Второй контейнер содержит бупренорфин, его метаболит или пролекарство. Эти ингредиенты, их свойства и предпочтительные количества соответствуют описанным выше. Предпочтительно, первый контейнер представляет собой шприц, и второй контейнер представляет собой шприц. Указанный набор может предпочтительно включать, например, инструкции. Предпочтительно, первый контейнер может быть соединен со вторым контейнером. Более предпочтительно, первый контейнер и второй контейнер имеют такое устройство, что их можно было непосредственно соединить друг с другом. В еще одной форме этого варианта осуществления, указанный набор включает единственный шприц, содержащий композицию, включающую биоразрушаемый термопластичный полимер, который как минимум в значительной степени нерастворим в жидких средах организма, биосовместимую полярную апротонную жидкость и бупренорфин, его метаболит или пролекарство.

В еще одном варианте осуществления, изобретение относится к твердому имплантату. Этот твердый имплантат, как минимум, состоит из биосовместимого термопластичного полимера и бупренорфина, его метаболита или пролекарства, и практически нерастворим в жидких средах организма. Указанный биоразрушаемый органический полимер может быть как минимум в значительной степени нерастворим в водной среде или жидких средах организма. Хотя бупренорфин, его метаболит или пролекарство сами по себе имеют, как минимум, незначительную растворимость в жидких средах организма, их нахождение в практически нерастворимом имплантате обеспечивает возможность их медленного, продолжительного высвобождения в организм.

Твердый имплантат имеет твердую матрицу или твердую микропористую матрицу. Эта матрица может представлять собой ядро, окруженное внешним слоем. Имплантат может быть твердым и микропористым. Если имплантат является микропористым, ядро предпочтительно содержит поры диаметром от примерно 1 до примерно 1000 микронов. Если внешний слой имплантата является микропористым, он предпочтительно содержит поры меньших диаметров, чем поры ядра. Кроме того, поры внешнего слоя предпочтительно имеют такой размер, что внешний слой функционально является не пористым по сравнению с ядром. Твердый имплантат может необязательно включать, например, одно или несколько биосовместимых органических веществ, которые могут играть роль эксципиентов, которые описаны выше, или могут играть роль пластификаторов, модификаторов профиля продолжительного высвобождения, эмульгаторов и/или изолирующих носителей для бупренорфина, его метаболита или пролекарства. Биосовместимая органическая жидкость также может служить органическим компонентом имплантата и/или может иметь дополнительную функцию, например, пластификатора, модификатора эмульгатора или изолирующего носителя. В жидкотекучей композиции может присутствовать две или несколько органических жидкостей, с тем, чтобы основная органическая жидкость играла роль смешивающего, солюбилизирующего или диспергирующего агента и дополнительная органическая жидкость или жидкости обеспечивали дополнительные функции в жидкотекучей композиции и имплантате. В качестве альтернативы, может присутствовать одна органическая жидкость, которая может действовать, как минимум, в качестве смешивающего, солюбилизирующего или диспергирующего агента для других компонентов, и, кроме того, может обеспечивать и другие функции. В качестве второго или дополнительных компонентов, с жидкотекучей композицией, как правило, смешивают дополнительные виды биоразрушаемых органических жидкостей, которые могут сохраняться в имплантате после коагуляции введенной жидкотекучей композиции.

Если биосовместимое органическое вещество играет роль пластификатора, оно придает имплантату такие свойства, как гибкость, мягкость, пластичность и изменяет характер высвобождения лекарственного средства. Если биосовместимое органическое вещество является модификатором, оно также придает имплантату способность менять характер высвобождения бупренорфина. Как правило, пластификатор увеличивает скорость высвобождения бупренорфина, его метаболита или пролекарства, в то время как модификатор замедляет скорость высвобождения бупренорфина, его метаболита или пролекарства. Кроме того, может иметься частичное перекрытие между этими двумя видами органических веществ, служащих пластификаторами и модификаторами скорости высвобождения.

Если биосовместимое органическое вещество служит модификатором, оно, по крайней мере, частично способствует образованию однородной смеси бупренорфина, его метаболита или пролекарства с жидкотекучей композицией и в объеме имплантата. Если биосовместимое органическое вещество служит изолирующим носителем, его действие должно быть направлено на инкапсулирование, изоляцию или окружение каким-либо образом молекул или наночастиц бупренорфина, его метаболита или пролекарства, с тем, чтобы предотвратить, хотя бы частично, «вспышку» его высвобождения и изолировать бупренорфин, его метаболит или пролекарство от разрушения под действием других компонентов жидкотекучей композиции и имплантата.

Количество биосовместимого органического вещества, необязательно сохраняющегося в твердом или гелеобразном имплантате предпочтительно является минимальным, например, от примерно 0 масс.% (или почти пренебрежимо малого количества) до примерно 20 масс.% от массы композиции. Кроме того, количество биосовместимого органического вещества, необязательно присутствующего в твердом или гелеобразном имплантате, предпочтительно уменьшается с течением времени.

Твердый имплантат по настоящему изобретению может также включать, например, биосовместимую органическую жидкость, которая в очень незначительной степени растворима или полностью нерастворима во всех соотношениях в жидких средах организма, и как минимум частично растворяет по крайней мере часть термопластичного полиэфира, и необязательно, количество биосовместимой органической жидкости составляет менее 5 масс.% от общей массы имплантата и, необязательно, количество биосовместимой органической жидкости уменьшается с течением времени.

Твердый имплантат может также включать, например, ядро, которое содержит поры диаметром от примерно 1 до примерно 1000 микронов, и необязательно, внешний слой, содержит поры меньшего диаметра по сравнению с порами ядра, и, необязательно, поры внешнего слоя имеют такой размер, что внешний слой является функционально не пористым по сравнению с ядром.

В одном из вариантов осуществления, жидкотекучая композиция имеет первоначальный ограниченный период «вспышки» высвобождения действующего начала, за которым следует период практически линейного высвобождения и затем период постепенного замедления высвобождения. Предпочтительно, линейный профиль высвобождения длится в течение 28 дней.

В одном из вариантов осуществления, изобретение относится к способу лечения пациента с медицинским состоянием, включающему введение пациенту эффективного количества бупренорфина, его метаболита или пролекарства в комбинации с термопластичным биоразрушаемым полимером, как минимум, в значительной степени нерастворимым в воде, и биосовместимой, полярной апротонной органической жидкостью, где указанное медицинское состояние включает опиоидную наркоманию и хроническую боль. Этот способ лечения может включать, например, комбинированную терапию совместно с другим известным фармацевтическим соединением, предназначенным для лечения указанного болезненного состояния.

Предпочтительно, жидкотекучая композиция предназначена для введения примерно от одного раза в месяц или примерно от одного раза в три месяца, или примерно от одного раза в четыре месяца до примерно одного раза в шесть месяцев.

В одном из вариантов осуществления, изобретение относится к способу лечения пациента с медицинским состоянием, включающему введение пациенту жидкотекучей композиции с получением биоразрушаемого имплантата, включающего бупренорфин, его метаболит или пролекарство и биоразрушаемый полимер, где указанный имплантат высвобождает терапевтически эффективную дозу от примерно 0,1 до примерно 10 миллиграммов (мг) бупренорфина, его метаболита или пролекарства в сутки или предпочтительно от примерно 1 до примерно 5 миллиграммов (мг) бупренорфина, его метаболита или пролекарства в сутки. Терапевтически эффективная дозировка бупренорфина, его метаболита или пролекарства может быть достигнута в течение примерно пяти дней после введения имплантата или, предпочтительно, в течение примерно одного дня после введения имплантата. Терапевтически эффективная доза бупренорфина, его метаболита или пролекарства может доставляться в течение, как минимум, примерно 15 дней после введения имплантата, или, предпочтительно, в течение, как минимум, примерно 28 дней после введения имплантата, или, предпочтительно, в течение, как минимум, примерно 45 дней после введения имплантата, или, предпочтительно, в течение, как минимум, примерно 60 дней после введения имплантата.

Краткое описание иллюстративного материала

На фиг.1 показано высвобождение бупренорфина в течение 49 дней из избранных составов бупренорфина гидрохлорид/ATRIGEL™ после подкожной инъекции крысам.

На фиг.2 показано высвобождение бупренорфина в течение 35 дней из избранных составов бупренорфин в форме свободного основания/ATRIGEL™ после подкожной инъекции крысам.

На фиг.3 показано высвобождение бупренорфина в течение 35 дней из некоторых других избранных составов бупренорфин в форме свободного основания/ATRIGEL™ после подкожной инъекции крысам.

На фиг.4 показана концентрация активного бупренорфина в плазме собак, которым осуществляли инъекцию состава ATRIGEL/(бупренорфин гидрохлорид), в течение 180 дней.

На фиг.5 показано высвобождение бупренорфина из некоторых составов ATRIGEL™ у собак, которым осуществили инъекцию состава ATRIGEL/(бупренорфин свободное основание) в течение 195 дней.

Определения

В настоящем описании формы единственного числа включают упоминание множественного числа, если контекст явно не указывает на иное. Так, например, упоминание «состава» включает большое число таких составов, так что состав соединения X включает большое число составов соединения X.

В настоящем описании термин «приемлемые соли» относится к производным, в которых исходное соединение модифицировано превращением в соль с кислотой или основанием. Подходящие приемлемые соли включают, не ограничиваясь этим, соли минеральных или органических кислот основных остатков, таких как амины; щелочные или органические соли кислотных остатков, таких как карбоновые кислоты; и т.п. Приемлемые соли включают обычные нетоксичные соли или четвертичные аммониевые соли исходного соединения, образованные, например, нетоксичными неорганическими или органическими кислотами. Эти обычные нетоксичные соли включают, например, соли, образованные неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная, бромистоводородная, серная, сульфаминовая, фосфорная, азотная и т.п.; а также соли, образованные органическими кислотами, например, уксусной, пропионовой, янтарной, гликолевой, стеариновой, молочной, яблочной, винной, лимонной, аскорбиновой, памовой, малеиновой, гидроксималеиновой, фенилуксусной, глутаминовой, бензойной, салициловой, сульфаниловой, 2-ацетоксибензойной, фумаровой, толуолсульфоновой, метансульфоновой, этандисульфоновой, щавелевой, изетионовой и т.п. Конкретно, приемлемые соли могут включать, например, соли, которые присутствуют in vivo в организме млекопитающих.

В настоящем описании, термин «биосовместимый» означает, что материал, вещество, соединение, молекула, полимер или система, к которой относится указанный термин, не оказывает тяжелого токсического действия, не вызывает сильной нежелательной биологической реакции или смерти млекопитающего, которому его вводят в разумных дозах и режимах.

В настоящем описании термин «биоразрушаемый» означает, что материал, вещество, соединение, молекула, полимер или система подвергаются расщеплению, окислению, гидролизу или любому другому разрушению под действием гидролитических, ферментных или других биологических процессов метаболизма в организме млекопитающих, превращаясь в химические фрагменты, которые могут быть ассимилированы или выведены организмом млекопитающего.

Термин «подверженный биологической эрозии» означает, что материал, вещество, соединение, молекула, полимер или система подвергаются биологическому разрушению или механически удаляются под действием биологических процессов в организме млекопитающего, так, чтобы постоянно обновлялась его внешняя поверхность.

В настоящем описании средняя молекулярная масса представляет собой среднемассовую молекулярную массу полимера, определенную с помощью гель-проникающей хроматографии (известной также, как GPS или эксклюзионная хроматография (SEC)) с применением тетрагидрофурана в качестве растворителя и калибровочной кривой молекулярных масс, полученной с использованием полистирольного стандарта.

В настоящем описании предполагается, что термин «терапевтически эффективное количество» включает такое количество бупренорфина, его метаболита или пролекарства, его фармацевтически приемлемой соли, его производного или любой их комбинации, которое подходит для лечения или профилактики исходного расстройства или заболевания или для лечения симптомов, связанных с исходным расстройством или заболеванием у реципиента. Синергический эффект, как описано, например, Chou and Talalay, Adv. Enzyme Regul. 22, 27-55 (1984), возникает, если действие бупренорфина, его метаболита или пролекарства, его фармацевтически приемлемой соли или производного при введении в составе комбинации, превышает аддитивное действие бупренорфина, его метаболита или пролекарства, его фармацевтически приемлемой соли или производного при самостоятельном введении в качестве индивидуального агента. Как правило, синергетический эффект наиболее явно проявляется при субоптимальных концентрациях бупренорфина, его метаболита или пролекарства, его фармацевтически приемлемой соли или производного. Синергетический эффект может проявляться в уменьшении цитотоксичности, увеличении активности или некоторых других благоприятных результатах применения комбинации по сравнению с индивидуальными компонентами.

Термин «жидкотекучий» в настоящем описании относится к возможности введения «жидкотекучей» композиции под давлением в организм пациента. Например, жидкотекучая композиция может иметь низкую вязкость, как у воды, и вводиться с помощью шприца под кожу пациента. В качестве альтернативы, жидкотекучая композиция может иметь высокую вязкость, как у геля, и может вводиться в организм пациента с помощью устройства высокого давления, например, шприца высокого давления, канюли, иглы и т.п. Возможность введения композиции с помощью инъекции в организм пациента, как правило, зависит от вязкости композиции. Поэтому композиция должна иметь подходящую вязкость, находящуюся в пределах от низкой, как у воды, до высокой, как у геля, так чтобы композицию можно было заставить пройти через вводящее устройство (например, шприц) в организм пациента.

Термин «гель» в настоящем описании относится к веществу, имеющему желатиноподобные, гелеобразные или коллоидные свойства. Смотрите, например, CONCISE CHEMICAL AND TECHNICAL DICTIONARY, 4^th Edition, Chemical Publishing Co., Inc., p.567, New York, NY (1986).

В настоящем описании термин «жидкость» относится к веществу, которое претерпевает непрерывные деформации под действием сдвигающего усилия. Смотрите, например, CONCISE CHEMICAL AND TECHNICAL DICTIONARY, 4^th Edition, Chemical Publishing Co., Inc., p.707, New York, NY (1986).

Термин «пациент» в настоящем описании относится к теплокровному животному и предпочтительно млекопитающему, например, кошке, собаке, лошади, корове, свинье, мыши, крысе или примату, включая человека.

В настоящем описании термин «полимер» относится к молекуле, состоящей из одного или нескольких видов повторяющихся мономерных звеньев, ковалентно связанных друг с другом с помощью одной или нескольких повторяющихся химических функциональных групп. Этот термин охватывает все полимерные формы, например, линейные, разветвленные, звездообразные, стохастические, блок-сополимеры, привитые полимеры и т.п. Термин охватывает гомополимеры, образованные единственным мономером, сополимеры, образованные двумя или более мономерами, тройные сополимеры, образованные тремя или более мономерами, и полимеры, образованные более чем тремя мономерами. Различные формы полимеров могут также включать более одной повторяющейся ковалентно связанной функциональной группы. Указанный термин может также относится к практически линейным полиэфирам, также именуемым в настоящей заявке «PLG сополимерами», преимущественно образованным мономерными звеньями гидроксикислот - лактатами и гликолятами или димерными гидроксикислотами - лактидами и гликолидами, и включающим, например, композиции, именуемые в технике поли(лактат-гликолят), поли(лактат(ко)гликолят), поли(лактид-гликолид), поли(лактид(ко)гликолид), PLG, PLGH и т.п., с учетом того, что в указанный полимер могут быть включены дополнительные фрагменты, такие как центральные/инициирующие группы (например, диолы, гидроксикислоты и т.п.), концевые блокирующие группы (например, сложноэфирная группа на месте концевой карбоксильной группы и т.п.) и другие боковые группы или удлиняющие группы, ковалентно присоединенные или встроенные в полиэфирный скелет, включая группы, которые осуществляют поперечное сшивание практически линейных полиэфирных молекулярных цепей, не выходя за пределы значения указанного термина. В настоящей заявке термин «PLG сополимеры» включает молекулярные цепи с концевыми гидроксигруппами, концевыми карбоксильными группами (т.е. завершающиеся кислотной группой, иногда именуемые PLGH) и концевыми сложноэфирными группами (т.е. с блокированными концами).

Термин «полиэфир» в настоящем описании относится к полимерам, содержащим, хотя бы частично, повторяющиеся фрагменты -OC(=O)- или -C(=O)O-, связывающие мономерные звенья друг с другом.

В настоящем описании термины «внешний слой» и «ядро», относящиеся к внешнему слою и ядру матрицы, означают, что на поперечном срезе матрицы должно присутствовать явно заметное различие между внешней поверхностной частью и внутренней частью матрицы. Внешний поверхностный слой представляет собой внешний слой, и внутренняя часть является ядром.

В настоящем описании термин «термопластичный» применительно к полимеру означает, что полимер должен многократно плавиться при нагревании и затвердевать при охлаждении. Это означает, что между молекулами полимера отсутствует поперечное сшивание, или оно присутствует лишь в незначительной степени. Этот термин противоположен термину «термоотверждаемый», который указывает на то, что полимер должен становиться твердым или в значительной степени поперечно-сшитым при нагревании или в результате определенных реакций, и затем не должен подвергаться циклическому плавлению-затвердеванию при нагревании и охлаждении.

Термины «лечение» или «лечить» в настоящем описании включают (i) предупреждение появления патологического состояния (например, шизофрении) (например, профилактику); (ii) подавление патологического состояния (например, шизофрении) или прекращение его развития; и (iii) облегчение патологического состояния (например, облегчение симптомов, связанных с шизофренией).

Описание изобретения

Настоящее изобретение направлено на систему доставки бупренорфина с продолжительным высвобождением. Эта система доставки с продолжительным высвобождением включает жидкотекучую композицию и твердый имплантат. Система доставки обеспечивает продолжительное высвобождение in situ бупренорфина, его метаболита или пролекарства. При применении жидкотекучей композиции по настоящему изобретению образуется имплантат, который обеспечивает продолжительное высвобождение. Имплантат имеет небольшой объем и обеспечивает долговременную доставку бупренорфина, его метаболита или пролекарства. Жидкотекучая композиция обеспечивает возможность формирования имплантата под кожей in situ и не приводит к некрозу тканей или вызывает незначительный некроз. Образовавшийся in situ имплантат обеспечивает присутствие в плазме терапевтических концентраций бупренорфина, его метаболита или пролекарства сразу после инъекции и поддерживает равновесную концентрацию в плазме от четырех до шести недель.

Другое преимущество одного из вариантов осуществления изобретения включает простой способ получения и доставки системы. Например, бупренорфин, его метаболит или пролекарство помещают в шприц, шприц плотно закрывают и на завершающем этапе шприц с лекарственным веществом целиком стерилизуют действием гамма-излучения. Применяемый в композиции биоразрушаемый полимер растворяют в N-метил-2-пирролидоне и помещают во второй шприц. Шприц плотно закрывают и систему доставки окончательно стерилизуют гамма-излучением. В момент инъекции шприцы соединяют с помощью устройства через наконечники Люэра и получают конечный продукт, заставляя компоненты циркулировать между двумя шприцами. Таким способом достигается включение лекарственного средства в систему доставки с очень незначительными потерями.

Жидкотекучая композиция по настоящему изобретению представляет собой комбинацию биоразрушаемого, как минимум, в значительной степени нерастворимого в воде термопластичного полимера, биосовместимой полярной апротонной органической жидкости и бупренорфина, его метаболита или пролекарства. Указанная полярная апротонная органическая жидкость обладает растворимостью в жидких средах организма в диапазоне от почти полной нерастворимости до полной растворимости в любых соотношениях. Указанный термопластичный полимер предпочтительно представляет собой термопластичный полиэфир, полученный из примерно одной или нескольких гидроксикарбоновых кислот или примерно из одного или нескольких диолов и дикарбоновых кислот. Особенно предпочтительно, термопластичный полимер представляет собой полиэфир, полученный примерно из одного или нескольких димеров гидроксикарбоновых кислот, например, лактидов, гликолидов, дикапролактонов и т.п.

Конкретные и предпочтительные биоразрушаемые термопластичные полимеры и полярные апротонные растворители; концентрации термопластичных полимеров, полярных апротонных органических жидкостей, а также бупренорфина, его метаболита или пролекарства; молекулярные массы термопластичного полимера; а также массы или диапазоны мольных долей компонентов твердого имплантата, указанные в настоящем описании, являются примерными. Они не исключают применения других биоразрушаемых термопластичных полимеров и полярных апротонных органических жидкостей; других концентраций термопластичных полимеров, полярных апротонных жидкостей и бупренорфина, его метаболита или пролекарства; термопластичных полимеров другой молекулярной массы; а также других компонентов в твердом имплантате.

В одном из вариантов осуществления, в изобретении разработаны: жидкотекучая композиция, которая подходит для получения имплантата с регулируемым продолжительным высвобождением, способ получения этой жидкотекучей композиции, способ применения жидкотекучей композиции, твердый или гелеобразный биоразрушаемый имплантат с продолжительным высвобождением, который образуется из жидкотекучей композиции, способ образования биоразрушаемого имплантата in situ, способ лечения заболевания путем применения биоразрушаемого имплантата и набор, который включает указанную жидкотекучую композицию. Жидкотекучая композиция предпочтительно может применяться для получения биоразрушаемого или подвергающегося биологической эрозии микропористого имплантата, образовавшегося in situ в организме животного. Жидкотекучая композиция состоит из биоразрушаемого термопластичного полимера в комбинации с биосовместимой полярной апротонной органической жидкостью и бупренорфином, его метаболитом или пролекарством. Упомянутый биоразрушаемый термопластичный полимер практически нерастворим в водной среде и/или жидких средах организма, биосовместим и подвергается биологическому разрушению и/или биологической эрозии в организме пациента. Жидкотекучую композицию в виде жидкости или геля можно вводить в ткани, где она образует имплантат in situ. В качестве альтернативы, имплантат может быть сформирован ex vivo при введении в контакт жидкотекучей композиции и водной среды. В этом варианте осуществления, заранее сформированный имплантат может быть введен пациенту хирургическим путем. В обоих вариантах осуществления, термопластичный полимер подвергается коагуляции или затвердевает, образуя твердый или гелеобразный имплантат после диссипации, диспергирования или вымывания органической жидкости из жидкотекучей композиции при контакте последней с жидкой средой организма, водной средой или водой. При коагуляции или затвердевании происходит захват или улавливание других компонентов жидкотекучей композиции, например, бупренорфина, его метаболита или пролекарства, органических веществ и т.п. так, что они оказываются диспергированы в гелеобразной или затвердевшей матрице имплантата. Жидкотекучая композиция является биосовместимой, и полимерная матрица имплантата не вызывает значительного раздражения или некроза тканей в месте нахождения имплантата. Имплантат обеспечивает доставку в организм пациента постоянного количества бупренорфина, его метаболита или пролекарства. Предпочтительно, жидкотекучая композиция может быть жидкостью или гелем, подходящим для инъекции в организм пациента (например, человека).

Один из вариантов осуществления неожиданно улучшает биодоступность состава с длительным высвобождением бупренорфина, его метаболита или пролекарства. Кроме того, один из вариантов осуществления обеспечивает: (a) относительно низкие объемы инъекций; (b) улучшенную местную переносимость состава тканями в месте инъекции; (c) возможность применения подкожной инъекции, а не внутримышечной инъекции; и (d) менее частые инъекции по сравнению с другими продуктами.

При сравнении с составами, изготовленными согласно другим подходам к получению препаратов с длительным высвобождением, система доставки бупренорфина с продолжительным высвобождением по настоящему изобретению должна обеспечивать: (a) лучшую кинетику высвобождения с минимальной «вспышкой» в начальный момент времени; (b) повышенную продолжительность высвобождения действующего начала при менее частых инъекциях; (c) заметно улучшенную биодоступность; (d) улучшенную местную переносимость тканями благодаря малому объему инъекции; и (e) возможность применения подкожной инъекции, а не внутримышечной инъекции. В совокупности перечисленные особенности позволяют получить высокоэффективную систему доставки бупренорфина с продолжительным высвобождением.

Биоразрушаемый термопластичный полимер

Жидкотекучую композицию по настоящему изобретению получают смешиванием твердого биоразрушаемого термопластичного полимера, бупренорфина, его метаболита или пролекарства и биосовместимой полярной апротонной органической жидкости. Жидкотекучую композицию при необходимости лечения можно вводить пациенту с помощью шприца и иглы. Можно применять любой подходящий биоразрушаемый термопластичный полимер, при условии, что указанный биоразрушаемый термопластичный полимер, по крайней мере, в значительной степени нерастворим в жидких средах организма.

Биосовместимый, биоразрушаемый, термопластичный полимер может быть получен из целого ряда мономеров, которые образуют полимерные цепи, состоящие из мономерных звеньев, соединенных друг с другом связующими группами. Термопластичный полимер состоит из полимерной цепи или скелета, содержащего мономерные звенья, соединенные такими связующими фрагментами, как сложный эфир, амид, уретан, ангидрид, карбонат, мочевина, эфирамид, ацеталь, кеталь или ортокарбонат, а также любыми другими органическими функциональными группами, которые можно разрушить действием ферментных или гидролитических реакций (т.е. которые подвергаются биологическому разрушению при действии гидролиза). Термопластичный полимер, как правило, образуется при взаимодействии исходных мономеров, содержащих реакционноспособные фрагменты, которые должны образовывать группы, соединяющие звенья в скелет. Например, спирты и карбоновые кислоты должны образовывать сложноэфирные связующие группы. Изоцианаты и амины или спирты должны, соответственно, образовывать связующие группы мочевины или уретана.

Для получения термопластичных полимеров могут применяться любые алифатические, ароматические или арилалкильные исходные мономеры, имеющие указанные функциональные группы, при условии, что эти полимеры и продукты их распада являются биосовместимыми. Мономер или мономеры, применяемые для получения термопластичных полимеров могут быть одного или нескольких видов. Полученный термопластичный полимер должен быть гомополимером, образованным из одного мономера или одного набора мономеров, например, если использованы диол и дикислота, или сополимером, тройным сополимером или мультиполимером, образованным из двух или более, из трех или более, или из более чем трех мономеров или наборов мономеров. Показатели биосовместимости таких исходных мономеров известны в технике. Термопластичные полимеры по настоящему изобретению практически нерастворимы в водной среде и жидких средах организма, предпочтительно, полностью нерастворимы в указанных средах и жидкостях. Они способны также растворяться или диспергироваться в некоторых органических жидкостях, имеющих растворимость в воде, от полной растворимости в любых соотношениях, до нерастворимости в воде. Термопластичные полимеры по настоящему изобретению также являются биосовместимыми.

В случае применения в жидкотекучей композиции, термопластичный полимер в комбинации с органической жидкостью обеспечивает вязкость жидкотекучей композиции, которая находится в пределах от низкой, подобной вязкости воды, до высокой, подобной вязкости пасты, в зависимости от молекулярной массы и концентрации термопластичного полимера. Как правило, полимер составляет от примерно 5 масс.% до примерно 95 масс.% от массы жидкотекучей композиции, предпочтительно от примерно 15 масс.% до примерно 70 масс.% от массы жидкотекучей композиции или более предпочтительно от примерно 25 масс.% до примерно 50 масс.% от массы жидкотекучей композиции.

В одном из вариантов осуществления, биоразрушаемый, биосовместимый термопластичный полимер может представлять собой линейный полимер, разветвленный полимер или может являться комбинацией полимеров указанных типов. Согласно одному из вариантов осуществления можно выбрать любую из этих возможностей. Для получения разветвленного термопластичного полимера, некоторая часть одного из исходных мономеров может иметь, как минимум, три функциональные группы и предпочтительно несколько функциональных групп. Этот мультифункциональный характер обеспечивает, как минимум, некоторое количество разветвлений образующейся полимерной цепи. Например, если в полимерном скелете выбранного полимера содержатся сложноэфирные связующие группы, исходные мономеры обычно должны быть гидроксикарбоновыми кислотами, циклическими димерами гидроксикарбоновых кислот, циклическими тримерами гидроксикарбоновых кислот, диолами или дикарбоновыми кислотами. Таким образом, для получения разветвленного термопластичного полимера, в комбинацию мономеров, подвергаемых полимеризации, включают определенную долю мономера, который является, как минимум, мультифункциональным, например, триола или трикарбоновой кислоты. Кроме того, полимеры могут включать более одного мультифункционального звена на молекулу и, как правило, много мультифункциональных звеньев, в зависимости от стехиометрии реакции полимеризации. Полимеры могут также необязательно включать, как минимум, примерно одно мультифункциональное звено на молекулу полимера. Так называемые звездообразные или разветвленные полимеры образуются в тех случаях, когда в полимерную молекулу входит примерно одно мультифункциональное звено. Предпочтительный термопластичный полиэфир может быть получен из таких мономеров, как гидроксикарбоновые кислоты или их димеры. В качестве альтернативы, термопластичный полиэфир может быть получен из дикарбоновой кислоты и диола. Если желательно получить разветвленный полиэфир, разветвляющий мономер, например, дигидроксикарбоновую кислоту, можно было бы включить в первую группу исходных мономеров, или триол и/или трикарбоновую кислоту можно было бы включить во вторую группу исходных мономеров. Аналогично, если желательно получить разветвленный или звездообразный полимер, в первую группу исходных мономеров можно включить триол, тетраол, пентаол или гексаол, например, сорбит или глюкозу. Аналогичные соображения можно было бы применить к полиамидам. В число исходных мономеров, т.е. диаминов и дикарбоновых кислот можно было бы включить триамин и/или трикарбоновую кислоту. Аминодикарбоновую кислоту, диаминокарбоновую кислоту или триамин можно было бы включить во вторую группу мономеров, т.е. группу аминокислот. Для получения разветвленного термопластичного полимера можно использовать любой алифатический, ароматический или арилалкильный исходный мономер, имеющий указанные функциональные группы, при условии, что полимеры и продукты их распада являются биосовместимыми. Данные о биосовместимости указанных исходных мономеров известны в технике.

Мономеры, используемые для изготовления биосовместимых термопластичных полимеров, должны образовывать полимеры или сополимеры, которые являются термопластичными, биосовместимыми и биоразрушаемыми. Подходящие термопластичные, биосовместимые, биоразрушаемые полимеры, которые пригодны для применения в качестве биосовместимых термопластичных разветвленных полимеров, включают, например, полиэфиры, полилактиды, полигликолиды, поликапролактоны, полиангидриды, полиамиды, полиуретаны, полиэфирамиды, полидиоксаноны, полиацетали, поликетали, поликарбонаты, полиортокарбонаты, полиортоэфиры, полифосфоэфиры, полифосфазены, полигидроксибутираты, полигидроксивалераты, полиалкиленоксалаты, полиалкиленсукцинаты, поли(яблочную кислоту), поли(аминокислоты), а также сополимеры, тройные сополимеры, комбинации или смеси указанных выше материалов. Подходящие примеры упомянутых биосовместимых, биоразрушаемых термопластичных полимеров раскрыты, например, в патентах США №№ 4938763, 5278201, 5324519, 5702716, 5744153, 5990194, 6461631 и 6565874.

Полимерная композиция может включать также, например, полимерные смеси, состоящие из указанных полимеров и других биосовместимых полимеров, если они не оказывают нежелательного влияния на биоразрушаемость композиции. Смеси указанных полимеров с этими другими полимерами часто могут обеспечить еще большую гибкость при планировании точного желаемого профиля высвобождения для доставки намеченного лекарственного средства или точных параметров биоразрушаемости, желательных для имплантатов.

Предпочтительными биосовместимыми термопластичными полимерами или сополимерами, являются такие материалы, которые имеют более низкую степень кристаллизации и являются более гидрофобными. Эти полимеры и сополимеры в большей степени растворимы в биосовместимых органических жидкостях, чем высоко кристаллические полимеры, такие как полигликолиды, у которых присутствует высокая степень насыщенности водородными связями. Предпочтительными материалами с желаемыми параметрами растворимости являются полилактиды, поликапролактоны и их сополимеры с гликолидами, обеспечивающие наличие более аморфных областей для улучшения растворимости. Как правило, биосовместимый, биоразрушаемый термопластичный полимер в значительной степени растворим в органической жидкости, так, что можно получить растворы, дисперсии или смеси, включающие примерно до 50-60 масс.% твердого компонента. Предпочтительно, полимеры, практически полностью растворимы в органической жидкости, так, что можно получить растворы, дисперсии или смеси с содержанием твердого компонента до 85-98 масс.%. Кроме того, эти полимеры, как минимум, в значительной степени нерастворимы в воде, так, что в одном миллилитре воды должно растворяться или диспергироваться менее примерно 0,1 г полимера. Предпочтительно, полимеры практически полностью нерастворимы в воде, так, что в одном миллилитре воды должно раствориться или диспергироваться менее примерно 0,001 г полимера. При этих предпочтительных уровнях растворимости, жидкотекучая композиция по настоящему изобретению, включающая полностью смешиваемую с водой органическую жидкость, должна практически моментально превратиться в твердый имплантат.

Система доставки по настоящему изобретению может также необязательно содержать комбинацию неполимерного материала с определенным количеством термопластичного полимера. Состав этой комбинации неполимерного материала и термопластичного полимера может быть разработан и отрегулирован таким образом, чтобы обеспечить более сбалансированную систему доставки бупренорфина с продолжительным высвобождением. Применяемые неполимерные материалы должны быть биосовместимыми, практически нерастворимыми в воде и жидких средах организма и биоразрушаемыми или способными к биологической эрозии в организме животного. Упомянутые неполимерные материалы должны обладать как минимум частичной растворимостью в органической жидкости. В жидкотекучей композиции, содержащей некоторое количество органической жидкости или другой добавки, указанные неполимерные материалы также способны к коагуляции или затвердеванию с образованием твердого или гелеобразного имплантата при диссипации, растворении или вымывании органической жидкости из жидкотекучей композиции при контакте этой жидкотекучей композиции с жидкой средой организма. Матрица всех вариантов осуществления имплантата, включающих неполимерный материал, должна иметь консистенцию от гелеобразной пластичной и формуемой, до плотной и твердой.

Неполимерные материалы, которые могут применяться в системе доставки по настоящему изобретению, как правило, включают, например, любые материалы, имеющие описанные выше характеристики. Подходящие неполимерные материалы, включают, например, стерины, такие как холестерин, сигмастерин, бета-систостерин и эстрадиол; сложные эфиры холестерина, например, стеарат холестерина; C18-C36 моно-, ди- и триглицериды, например, глицерил моноолеат, глицерил монолинолеат, глицерил монолаурат, глицерил монодокозаноат, глицерил мономиристат, глицерил монодиценоат, глицерил дипальмитат, глицерил дидокозаноат, глицерил димиристат, глицерил тридокозаноат, глицерил тримиристат, глицерил тридеценоат, глицерил тристеарат и их смеси; эфиры сахарозы и жирных кислот, например, дистеарат сахарозы и пальмитат сахарозы; сложные эфиры сорбитана и жирных кислот, например, моностерат сорбитана, монопальмитат сорбитана и тристеарат сорбитана; C16-C18 жирные спирты, например, цетиловый спирт, миристиловый спирт, стеариловый спирт и цетостеариловый спирт; сложный эфиры жирных спиртов и жирных кислот, например, цетилпальмитат и стеарилпальмитат; ангидриды жирных кислот, например, стеариновый ангидрид; фосфолипиды, в т.ч. фосфатидилхолин (лецитин), фосфатидилсерин, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилинозит и их лизодериваты; сфингозин и его производные; сфингомиелины, например, стеарил, пальмитоил и трикозанил сфингомиелины; керамиды, например, стеарил и пальмитоил керамиды; гликосфинголипиды; ланолин и ланолиновые спирты; а также комбинации и смеси перечисленных соединений. Предпочтительные неполимерные материалы включают, например, холестерин, глицерил моностеарат, глицерил тристеарат, стеариновую кислоту, стеариновый ангидрид, глицерил моноолеат, глицерил монолинолеат и ацетилированные моноглицериды. Полимерные и неполимерные материалы могут быть выбраны и/или скомбинированы таким образом, чтобы регулировать скорость биоразрушения, биоэрозии и/или биоабсорбции в месте нахождения имплантата. Как правило, матрица имплантата должна разрушаться в течение периода от примерно 1 недели до примерно 12 месяцев, предпочтительно от примерно 1 недели до примерно 4 месяцев.

Молекулярная масса термопластичного полимера

Молекулярная масса полимера может оказывать влияние на скорость высвобождения бупренорфина, его метаболита или пролекарства из имплантата. При этом с ростом молекулярной массы полимера скорость высвобождения из системы бупренорфина, его метаболита или пролекарства снижается. Это явление можно с успехом использовать при создании систем для регулируемого высвобождения бупренорфина, его метаболита или пролекарства. Для более быстрого высвобождения бупренорфина, его метаболита или пролекарства можно выбрать полимеры с низкой молекулярной массой с целью достижения желаемой скорости высвобождения. Для высвобождения бупренорфина, его метаболита или пролекарства в течение относительно продолжительного периода времени, можно выбрать полимер с более высокой молекулярной массой. Соответственно, можно получить систему доставки бупренорфина с продолжительным высвобождением с оптимальным диапазоном молекулярных масс полимера для высвобождения бупренорфина, его метаболита или пролекарства в течение выбранного промежутка времени. Молекулярную массу полимера можно менять с помощью любого из целого ряда способов. Выбор способа, как правило, определяется типом полимерной композиции. Например, если применяется термопластичный полимер, который разрушается в результате гидролиза, его молекулярную массу можно менять посредством управляемого гидролиза, например, в паровом автоклаве. Как правило, степень полимеризации можно регулировать, например, меняя число и тип реакционноспособных групп и время проведения реакции.

Регулирование молекулярной массы и/или характеристической вязкости термопластичного полимера является фактором, играющим важную роль в образовании и эффективности функционирования имплантата. Как правило, термопластичные полимеры с более высокими молекулярными массами и более высокой характеристической вязкостью должны образовывать имплантат с более низкой скоростью разрушения и, следовательно, с большей продолжительностью доставки препарата. Изменения и отклонения молекулярной массы термопластичного полимера после получения системы доставки должны привести к образованию имплантата, который демонстрирует скорость и продолжительность разрушения, которые значительно отличаются от желаемой или предполагаемой скорости или продолжительности разрушения.

Применимые в изобретении термопластичные полимеры могут иметь среднюю молекулярную массу в диапазоне от примерно 1 килоДальтона (кДа) до примерно 100 кДа. Предпочтительно, биоразрушаемый термопластичный полимер имеет среднюю молекулярную массу от примерно 5000 Дальтон (Да) до примерно 40000 Дальтон, или, более предпочтительно, от примерно 10000 Дальтон до примерно 20000 Дальтон.

Молекулярная масса может также отображаться характеристической вязкостью (сокращенно “IV”, единица измерения децилитры/грамм). Как правило, характеристическая вязкость термопластичного полимера является мерой его молекулярной массы и времени разрушения (например, термопластичный полимер с высокой характеристической вязкостью имеет более высокую молекулярную массу и более продолжительное время разрушения). Предпочтительно, термопластичный полимер имеет молекулярную массу, соответствующую характеристической вязкости от примерно 0,05 дл/г до примерно 0,5 дл/г (измеренную в хлороформе), более предпочтительно, от примерно 0,10 дл/г до примерно 0,30 дл/г.

Характеристики предпочтительного полиэфира

Предпочтительный термопластичный биоразрушаемый полимер, входящий в состав жидкотекучей композиции по настоящему изобретению, представляет собой полиэфир. Как правило, этот полиэфир может состоять из остатков примерно одной или нескольких гидроксикарбоновых кислот, где распределение различных звеньев может быть стохастическим, в виде блоков, парным или последовательным. В качестве альтернативы, полиэфир может состоять из остатков примерно одного или нескольких диолов и примерно одной или нескольких дикарбоновых кислот. Распределение остатков в полимерной цепи должно зависеть от исходных веществ, применяемых для синтеза полиэфира, и от способа синтеза. Примером полиэфира, состоящего из различающихся парных звеньев, распределенных в виде блоков или последовательно, является поли(лактид-гликолид). Примером полиэфира, состоящего из различающихся непарных звеньев, распределенных случайным образом, является поли(молочная кислота-гликолевая кислота). Подходящие биоразрушаемые термопластичные полиэфиры включают, например, полилактиды, полигликолиды, поликапролактоны, их сополимеры, их тройные сополимеры и любые их комбинации. Предпочтительно, подходящий биоразрушаемый термопластичный полиэфир является полилактидом, полигликолидом, их сополимером, тройным сополимером или комбинацией перечисленных полимеров.

Концевыми группами поли (DL-лактида-гликолида) может быть любая группа из числа гидроксила, карбоксила или сложного эфира в зависимости от методики полимеризации.

Поликонденсация молочной или гликолевой кислот должна привести к образованию полимера с концевыми гидроксильной и карбоксильной группами. Полимеризация циклических мономеров лактида или гликолида, сопровождающаяся раскрытием цикла, с водой, молочной кислотой или гликолевой кислотой, должна привести к получению полимеров с теми же концевыми группами. Однако полимеризация, сопровождающаяся раскрытием цикла, этих циклических мономеров с монофункциональным спиртом, таким как метанол, этанол или 1-додеканол, должна привести к получению полимера с примерно одной концевой спиртовой группой и примерно одной концевой сложноэфирной группой. Полимеризация, сопровождающаяся раскрытием цикла, указанных циклических мономеров с полиолами, такими как глюкоза, 1,6-гександиол или полиэтиленгликоль, должна привести к образованию полимеров с гидроксильными концевыми группами. Такая полимеризация димеров гидроксикарбоновых кислот и полиолов представляет собой удлинение цепи полимера. Полиол играет роль центральной точки конденсации, где полимерная цепь растет от гидроксильных групп, образовавших сложноэфирные фрагменты полимера. Упомянутый полиол может быть диолом, триолом, тетраолом, пентаолом или гексаолом, имеющим длину от примерно 2 до примерно 30 атомов углерода. Примеры включают сахариды, восстановленные сахариды, например, сорбитол, диолы, например, гексан-1,6-диол, триолы, например, глицерин или восстановленные жирные кислоты и подобные полиолы.

Как правило, полиэфиры сополимеризованные со спиртами или полиолами, должны обеспечить получение более долгоживущих имплантатов.

Тип, молекулярная масса и количество предпочтительного биоразрушаемого термопластичного полиэфира, присутствующего в жидкотекучей композиции, как правило, должны зависеть от желаемых свойств имплантата с регулируемым продолжительным высвобождением. Например, тип, молекулярная масса и количество биоразрушаемого термопластичного полиэфира может оказывать влияние на продолжительность периода времени, в течение которого бупренорфин, его метаболит или пролекарство выделяются из имплантата с регулируемым продолжительным высвобождением. Конкретно, в одном из вариантов осуществления, композиция может применяться для создания системы доставки бупренорфина, его метаболита или пролекарства с продолжительным высвобождением в течение одного месяца. В таком варианте осуществления, биоразрушаемый термопластичный полимер может представлять собой 50/50, 55/45, 75/25, 85/15, 90/10 или 95/5 поли(DL-лактид-гликолид), имеющий карбоксиконцевую группу, предпочтительно, 50/50 поли(DL-лактид-гликолид), имеющий карбоксиконцевую группу; его количество может составлять от примерно 20 масс% до примерно 70 масс.% от массы композиции; и он может иметь среднюю молекулярную массу от примерно 5000 Дальтон до примерно 40000 Дальтон, или предпочтительно, от примерно 10000 Дальтон до примерно 20000 Дальтон.

В одном из вариантов осуществления, может быть создана жидкотекучая композиция для получения системы доставки с продолжительным высвобождением бупренорфина, его метаболита или пролекарства. В этом варианте осуществления, биоразрушаемый термопластичный полимер может представлять собой 50/50, 55/45, 75/25 поли(DL-лактид-гликолид) с карбоксиконцевой группой; предпочтительно, 50/50 поли(DL-лактид-гликолид) с карбоксиконцевой группой; его количество может составлять от примерно 20 масс.% до примерно 50 масс.% от массы композиции; и он может иметь среднюю молекулярную массу от примерно 5000 Дальтон до примерно 40000 Дальтон, или предпочтительно, от примерно 10000 Дальтон до примерно 20000 Дальтон.

Полярный апротонный органический растворитель

Органические жидкости, подходящие для применения в жидкотекучей композиции по настоящему изобретению, являются биосовместимыми и имеют определенный диапазон растворимости в водной среде, жидких средах организма или воде. Этот диапазон простирается от полной нерастворимости в любых концентрациях при первоначальном контакте до полной растворимости в любых концентрациях при первоначальном контакте органической жидкости и водной среды, жидкой среды организма или воды.

Хотя растворимость или нерастворимость органической жидкости в воде может использоваться в качестве ориентира, растворимость или нерастворимость соединения в жидких средах организма, как правило, должна меняться по сравнению с его растворимостью или нерастворимостью в воде. По сравнению с водой, жидкие среды организма содержат физиологические соли, липиды, белки и т.п., и они должны иметь отличающуюся способность растворять органические жидкости. Это явление подобно классическим характеристикам «высаливания», которые проявляет солевой раствор по отношению к воде. Жидкие среды организма демонстрируют аналогичные изменения по сравнению с водой, но, в противоположность фактору «высаливания», жидкие среды организма имеют более высокую, чем вода, способность растворять большинство органических жидкостей. Причина этой более высокой способности отчасти заключается в более липофильном характере жидких сред организма по сравнению с водой, и, отчасти, в динамическом характере жидкой среды организма. В живом организме жидкая среда не является статичной, а перемещается по организму. Кроме того, жидкие среды организма очищаются тканями организма, в результате чего содержимое жидкой среды удаляется. В результате чего, жидкая среда в живой ткани должна удалять, растворять или вымывать органические жидкости, которые практически нерастворимы в воде.

Согласно изложенному выше представлению о разнице в растворимости между водой, водной средой и жидкой средой организма, органическая жидкость по настоящему изобретению может иметь растворимость в воде от полной нерастворимости до полной растворимости при первоначальном смешивании. Предпочтительно, органическая жидкость, по крайней мере, незначительно растворима, более предпочтительно, умеренно растворима, еще более предпочтительно, хорошо растворима и, наиболее предпочтительно, растворима в воде во всех концентрациях. Соответствующие характеристики растворимости органических жидкостей в водных средах и жидких средах организма должны следовать тенденциям, указанным растворимостью в воде. В жидких средах организма растворимость органических жидкостей, как правило, должна быть выше растворимости этих жидкостей в воде. Если в каком-либо варианте осуществления системы доставки с продолжительным высвобождением применяется органическая жидкость, которая нерастворима или незначительно растворима в жидкой среде организма, она должна давать воде проникать в имплантированную систему доставки в течение периода времени от нескольких секунд до нескольких недель или месяцев. Этот процесс может уменьшать или увеличивать скорость доставки бупренорфина, его метаболита или пролекарства и, в случае жидкотекучей композиции, он должен влиять на скорость коагуляции или затвердевания. Если в каком-либо варианте осуществления системы доставки применяется органическая жидкость, которая умеренно или хорошо растворима в жидкой среде организма, она должна диффундировать в жидкую среду организма в течение периода от нескольких минут до нескольких дней. Скорость диффузии может уменьшать или увеличивать скорость доставки бупренорфина, его метаболита или пролекарства. Если применяются очень хорошо растворимые органические жидкости, они должны диффундировать из системы доставки в течение периода от нескольких секунд до нескольких часов. В некоторых ситуациях, быстрая диффузия несет ответственность по крайней мере частично за т.н. эффект «вспышки». Эффект «вспышки» представляет собой кратковременное, но интенсивное высвобождение бупренорфина, его метаболита или пролекарства после введения системы доставки, за которым следует долговременное медленное высвобождение бупренорфина, его метаболита или пролекарства.

Органические жидкости, применяемые в системе доставки по настоящему изобретению, включают, например, алифатические, арильные и арилалкильные линейные, циклические и разветвленные органические соединения, которые являются жидкостью или, по крайней мере, обладают текучестью при комнатной температуре и температуре тела и содержат такие функциональные группы, как фрагменты спиртов, алкоксилированных спиртов, кетонов, простых эфиров, полимерных простых эфиров, амидов, сложных эфиров, карбонатов, сульфоксидов, сульфонов, любые другие функциональные группы, которые совместимы с живой тканью, а также любые их комбинации. Органическая жидкость предпочтительно является полярным апротонным или полярным протонным органическим растворителем. Предпочтительно, эта органическая жидкость имеет молекулярную массу в диапазоне от примерно 30 до примерно 1000.

Предпочтительные биосовместимые органические жидкости, которые, по крайней мере, незначительно растворимы в водной среде или жидких средах организма, включают, например, N-метил-2-пирролидон, 2-пирролидон; (C1-C15) спирты, диолы, триолы и тетраолы, такие как этанол, глицерин, пропиленгликоль и бутанол; (C3-C15) сложные эфиры и алкиловые эфиры моно-, ди- и три-карбоновых кислот, например, 2-этоксиэтилацетат, этилацетат, метилацетат, этилацетат, этилбутират, диэтилмалонат, диэтилглютонат, трибутилцитрат, диэтилсукцинат, трибутирин, изопропилмиристат, диметиладипат, диметилсукцинат, диметилоксалат, диметилцитрат, триэтилцитрат, ацетилтрибутилцитрат и глицерилтриацетат; (C1-C15) амиды, например, диметилформамид, диметилацетамид и капролактам; (C3-C20) простые эфиры, такие как тертагидрофуран или солкеталь; полисорбаты Tweens, триацетин, децилметилсульфоксид, диметилсульфоксид, олеиновую кислоту, 1-додецилазациклогептан-2-он, N-метил-2-пирролидон, сложные эфиры карбоновых кислот и алкилсодержащих спиртов, такие как пропиленкарбонат, этиленкарбонат и диметилкарбонат; спирты, такие как солкеталь, глицерин формаль и гликофурол; диалкиламиды, такие как диметилформамид, диметилацетамид, диметилсульфоксид и диметилсульфон; лактоны, такие как эпсилон-капролактон и бутиролактон; циклические алкиламиды, такие как капролактам; триацетин и диацетин; ароматические амиды, такие как N,N-диметил-м-толуамид; и их смеси и комбинации. Предпочтительные растворители включают, например, N-метил-2-пирролидон, 2-пирролидон, диметилсульфоксид, этиллактат, пропиленкарбонат, солкеталь, триацетин, глицерин формаль, изопропилиден гликоль и гликофурол.

Другими предпочтительными органическими жидкостями являются бензиловый спирт, бензилбензоат, дипропиленгликоль, трибутирин, этилолеат, глицерин, гликофураль, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, олеиновая кислота, полиэтиленгликоль, пропиленкарбонат и триэтилцитрат. Наиболее предпочтительными растворителями являются N-метил-2-пирролидон, 2-пирролидон, диметилсульфоксид, триацетин и пропиленкарбонат, благодаря их растворяющей способности и биосовместимости.

Тип и количество биосовместимой органической жидкости, присутствующей в жидкотекучей композиции, как правило, должны зависеть от желаемых свойств имплантата с регулируемым высвобождением, как подробно описано ниже. Предпочтительно, жидкотекучая композиция включает от примерно 10 масс.% до примерно 90 масс.% или, более предпочтительно, от примерно 30 масс.% до примерно 70 масс.% органической жидкости.

Растворимость биоразрушаемых термопластичных полимеров в различных органических жидкостях должна меняться в зависимости от их кристалличности, гидрофильности, способности образовывать водородные связи и молекулярной массы. Полимеры с меньшей молекулярной массой обычно должны легче растворяться в органических жидкостях, чем полимеры с более высокой молекулярной массой. В результате, концентрация термопластичного полимера, растворенного в различных органических жидкостях, должна различаться в зависимости от типа полимера и его молекулярной массы. Кроме того, термопластичные полимеры более высокой молекулярной массы, как правило, должны придавать раствору более высокую вязкость, чем материалы с более низкой молекулярной массой.

Если органическая жидкость входит в состав жидкотекучей композиции, ее роль заключается в обеспечении возможности легкого, не хирургического размещения системы доставки с продолжительным высвобождением в живой ткани. Кроме того, она облегчает превращение жидкотекучей композиции в in situ сформированный имплантат. Хотя это не считается ограничением изобретения, имеется в виду, что превращение жидкотекучей композиции является результатом диссипации органической жидкости из жидкотекучей композиции в окружающие жидкие среды и ткани организма и проникновения жидкой среды организма из окружающих тканей в жидкотекучую композицию. Считается, что во время этого превращения термопластичный полимер и органическая жидкость в жидкотекучей композиции разделяются на области, богатые и бедные полимером.

Эластичность имплантата может в значительной степени сохраняться на протяжении времени его жизни, если в имплантате остаются добавки, например органическая жидкость. Эти добавки могут также выполнять функции пластификатора термопластичного полимера и, как минимум, частично, могут оставаться в имплантате. Одной из таких добавок, имеющих указанные свойства, является органическая жидкость, нерастворимая или мало растворимая в воде. Эти органические жидкости, обеспечивающие упомянутую эластичность и пластифицирующие свойства, могут быть включены в систему доставки в виде единственной органической жидкости или в виде добавки к органической жидкости, которая умеренно или хорошо растворима в воде. Органические жидкости которые нерастворимы или плохо растворимые в воде, например, образующие водные растворы с содержанием воды не более примерно 5% по массе, могут действовать в качестве пластифицирующего компонента, придающего эластичность, и, кроме того, могут действовать в качестве сольватирующего компонента в варианте жидкотекучей композиции. Эти органические жидкости могут выполнять функции пластификаторов для термопластичного полимера. Если органическая жидкость обладает этой способностью, она входит в подгруппу органических жидкостей, именуемых «пластификаторами». Пластификатор влияет на эластичность и пластичность композиции имплантата, так что он становится более удобен для пациента, которому введен имплантат. Кроме того, пластификатор оказывает влияние на скорость продолжительного высвобождения бупренорфина, его метаболита или пролекарства, так что эта скорость может быть увеличена или уменьшена в соответствии со свойствами пластификатора, включенного в состав имплантата. Обычно считают, что органическая жидкость, действующая в качестве пластификатора, облегчает движение молекул в твердой или гелеобразной термопластичной матрице. Пластифицирующая способность позволяет молекулам полимера в матрице двигаться относительно друг друга, что обеспечивает эластичность и пластичность матрицы. Кроме того, пластифицирующее действие облегчает движение бупренорфина, его метаболита или пролекарства, что в некоторых ситуациях оказывает либо положительное, либо отрицательное влияние на скорость продолжительного высвобождения бупренорфина.

Органические жидкости с высокой растворимостью в воде

Обычно в жидкотекучей композиции по настоящему изобретению могут применяться органические жидкости с растворимостью в воде от умеренной до высокой, особенно если не должна иметь значения эластичность после образования имплантата. Применение органической жидкости с высокой растворимостью в воде должно привести к получению имплантата, имеющего физические характеристики как у имплантата, образующегося при непосредственном введении жидкотекучей композиции.

Применение в жидкотекучей композиции органической жидкости с растворимостью в воде от умеренной до высокой облегчает тщательное смешивание с другими компонентами состава. Это должно способствовать гомогенности гелеобразного или твердого состава и эластичности ex vivo сформированного имплантата, с тем, чтобы такой имплантат можно было легко ввести в ткань через соответствующий разрез или троакар.

Подходящие органические жидкости с высокой растворимостью в воде включают, например, замещенные гетероциклические соединения, такие как N-метил-2-пирролидон (NMP) и 2-пирролидон; (C2-C10)алкановые кислоты, например, уксусную кислоту и молочную кислоту, сложные эфиры гидроксикислот, такие как метиллактат, этиллактат, алкилцитраты и т.п.; моноэфиры поликарбоновых кислот, такие как монометилянтарная кислота, монометиллимонная кислота и т.п.; эфироспирты, такие как гликофурол, глицерин формаль, изопропилиденгликоль и 2,2-диметил-1,3-диоксолон-4-метанол; солкеталь; диалкиламиды, такие как диметилформамид и диметилацетамид; диметилсульфоксид (ДМСО) и диметилсульфон; лактоны, такие как эпсилон капролактон и бутиролактон; циклические алкиламиды, такие как капролактам; а также их смеси и комбинации. Предпочтительные органические жидкости включают, например, N-метил-2-пирролидон, 2-пирролидон, диметилсульфоксид, этиллактат, гликофурол, глицерин формаль и изопропилиден гликоль.

Органические жидкости/растворители с низкой растворимостью в воде

Как указано выше, в системе доставки с продолжительным высвобождением также может применяться органическая жидкость, нерастворимая или малорастворимая в воде (далее по тексту мало/нерастворимая жидкость). Предпочтительно, мало/нерастворимая жидкость применяется, если желательно иметь имплантат, который остается эластичным, должен быть экструдируемым, должен иметь продолжительное высвобождение и т.п. Например, на скорость высвобождения биологически активного агента в некоторых ситуациях можно влиять путем применения мало/нерастворимой жидкости. Эти ситуации, как правило, включают удерживание органической жидкости в имплантированном продукте и ее действие в качестве пластификатора или модификатора скорости. Подходящие мало или нерастворимые органические жидкости включают, например, сложные эфиры угольной кислоты и арилсодержащие спирты, такие как бензилбензоат; (C4-C10)алкилсодержащие спирты; (C1-C6)алкил(C2-C6)алканоаты; сложные эфиры угольной кислоты и алкилсодержащих спиртов, такие как пропиленкарбонат, этиленкарбонат и диметилкарбонат; алкиловые эфиры моно-, ди- и трикарбоновых кислот, такие как 2-этоксиэтилацетат, этилацетат, метилацетат, этилбутират, диэтилмалонат, диэтилглютонат, трибутилцитрат, диэтилсукцинат, трибутирин, изопропилмиристат, диметиладипат, диметилсукцинат, диметилоксалат, диметилцитрат, триэтилцитрат, ацетилтрибутилцитрат и глицерилтриацетат; алкилкетоны, такие как метилэтилкетон; а также другие карбонильные содинения, простые эфиры, эфиры карбоновых кислот, амиды и гидроксисодержащие жидкие органические соединения, имеющие определенную растворимость в воде. Предпочтительными являются пропиленкарбонат, этилацетат, триэтилцитрат, изопропилмиристат и глицерилтриацетат благодаря их биосовместимости и фармацевтической приемлемости. Кроме того, могут применяться смеси упомянутых хорошо, мало или нерастворимых органических жидкостей, обеспечивающих различные степени растворимости материала, образующего матрицу, для изменения времени жизни, скорости высвобождения биологически активных агентов и других характеристик имплантата. Примеры включают комбинацию N-метил-2-пирролидона и пропиленкарбоната, которая является более гидрофобным растворителем, чем N-метил-2-пирролидон сам по себе, и комбинацию N-метил-2-пирролидона и полиэтиленгликоля, которая является более гидрофильным растворителем, чем N-метил-2-пирролидон сам по себе.

Органическая жидкость, предназначенная для включения в композицию по настоящему изобретению, должна быть биосовместимой. Биосовместимость означает, что при выделении или диффузии органической жидкости из композиции не происходит значительного раздражения или некроза тканей, окружающих место нахождения имплантата.

Органические жидкости, применяемые для предпочтительной жидкотекучей композиции

Для предпочтительной жидкотекучей композиции, включающей термопластичный полиэфир, может применяться любая подходящая полярная апротонная органическая жидкость, при условии, что этот подходящий полярный апротонный растворитель демонстрирует растворимость в жидких средах организма в диапазоне от полной растворимости во всех соотношениях до очень незначительной растворимости. Подходящие полярные апротонные органические жидкости раскрыты, например, в ALDRICH HANDBOOK OF FINE CHEMICALS AND LABORATORY EQUIPMENT, Milwaukee, WI (2000) и патентах США №№ 5324519, 4938763, 5702716, 5744153 и 5990194. Подходящая полярная апротонная органическая жидкость должна обладать способностью с течением времени диффундировать в жидкую среду организма, с тем, чтобы жидкотекучая композиция коагулировала или затвердела. Диффузия может быть быстрой или медленной. Также предпочтительно, чтобы эта полярная апротонная жидкость для биоразрушаемого полимера была нетоксичной или, говоря по-другому, биосовместимой.

Полярная апротонная органическая жидкость предпочтительно является биосовместимой. Подходящие полярные апротонные органические жидкости включают, например, жидкости, содержащие амидную группу, сложноэфирную группу, карбонатную группу, кетонную группу, группу простого эфира, сульфонильную группу или их комбинации. Предпочтительно, полярная апротонная органическая жидкость включает N-метил-2-пирролидон, 2-пирролидон, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, пропиленкарбонат, капролактам, триацетин и любую их комбинацию. Более предпочтительно, полярный апротонный органический растворитель представляет собой N-метил-2-пирролидон.

Растворимость биоразрушаемых термопластичных полиэфиров в различных полярных апротонных жидкостях должна различаться в зависимости от их кристалличности, их гидрофильности, способности к образованию водородных связей и молекулярной массы. Таким образом, не все биоразрушаемые термопластичные полиэфиры должны быть в одинаковой степени растворимы в одной и той же полярной апротонной органической жидкости, но каждый биоразрушаемый термопластичный полимер или сополимер должен быть растворим в подходящем для него полярном апротонном растворителе. Как правило, полимеры с более низкой молекулярной массой должны легче растворяться в жидкостях, чем полимеры с более высокой молекулярной массой. В результате концентрация полимера, растворенного в различных жидкостях, должна меняться в зависимости от типа полимера и его молекулярной массы. Напротив, полимеры с более высокими молекулярными массами, как правило, должны быстрее коагулироваться или затвердевать, чем полимеры с более низкими молекулярными массами. Кроме того, полимеры с более высокими молекулярными массами, как правило, должны давать растворы с более высокой вязкостью по сравнению с материалами с более низкими молекулярными массами.

Например, полимолочная кислота низкой молекулярной массы, полученная конденсацией молочной кислоты, должна растворяться в N-метил-2-пирролидоне (NMP), образуя раствор с концентрацией примерно 73 масс.%, который сохраняет способность легко проходить через иглу шприца 23 калибра, в то время как поли(DL-лактид) (DL-PLA) с более высокой молекулярной массой, полученный в результате присоединительной полимеризации DL-лактида, образует раствор аналогичной вязкости при растворении в N-метил-2-пирролидоне в количестве примерно 50% по массе. Растворы полимера с более высокой молекулярной массой немедленно коагулируют при попадании в воду. Растворы полимера с более низкой молекулярной массой, хотя и имеющие более высокую концентрацию, как правило, коагулируют при помещении в воду очень медленно.

Кроме того, было установлено, что растворы, содержащие очень высокие концентрации полимеров высокой молекулярной массы, иногда коагулируют или затвердевают медленнее, чем более разбавленные растворы. Считается, что более высокая концентрация полимера сдерживает диффузию растворителя из объема полимерной матрицы и, следовательно, мешает проникновению воды в матрицу, где она может вызвать выпадение полимерных цепей в осадок. Таким образом, существует оптимальная концентрация, при которой растворитель может диффундировать из раствора полимера и вода может проникать в матрицу, коагулируя полимер.

Концентрация и конкретные виды полярной апротонной органической жидкости, подходящей для предпочтительной жидкотекучей композиции, включающей термопластичный полиэфир, как правило, должны зависеть от желаемых свойств имплантата с регулируемым высвобождением. Например, вид и количество биосовместимого полярного апротонного растворителя может влиять на продолжительность времени, в течение которого, бупренорфин, его метаболит или пролекарство высвобождается из имплантата с регулируемым высвобождением.

Конкретно, в одном из вариантов осуществления, жидкотекучая композиция может применяться для получения системы доставки бупренорфина, его метаболита или пролекарства, со сроком высвобождения в один месяц. В таком варианте осуществления, биосовместимый полярный апротонный растворитель предпочтительно может представлять собой N-метил-2-пирролидон, который предпочтительно может присутствовать в количестве от примерно 30 масс.% до примерно 70 масс.% от массы композиции.

В качестве альтернативы, в другом варианте осуществления, композиция по настоящему изобретению может применяться для получения системы доставки бупренорфина, его метаболита или пролекарства, со сроком высвобождения в три месяца. В этом варианте осуществления, биосовместимый полярный апротонный растворитель предпочтительно может представлять собой N-метил-2-пирролидон, который предпочтительно может присутствовать в количестве от примерно 30 масс.% до примерно 70 масс.% от массы композиции.

Бупренорфин

Бупренорфин (известный также, как (2S)-2-[(-)-(5R,6R,7R,14S)-9α-циклопропилметил-4,5-эпокси-6,14-этано-3-гидрокси-6-метоксиморфинан-7-ил]-3,3-диметилбутан-2-ол и продаваемый под торговыми наименованиями SUBUTEX™ и SUBOXONE™) является агонистом опиоидов, относящимся к химическому классу производных тебаина. Бупренорфин, его метаболит или пролекарство можно вводить в основной форме, не подвергшейся нейтрализации, или в виде соли органической или неорганической кислоты. Примеры включают соли бупренорфина, его метаболита или пролекарства, в которых противоионом является ацетат, пропионат, тартрат, малонат, хлорид, сульфат, бромид и другие фармацевтически приемлемые противоионы, образованные органическими и неорганическими кислотами.

Бупренорфин, его метаболит или пролекарство перед применением можно лиофилизовать. Как правило, бупренорфин, его метаболит или пролекарство могут быть растворены в водном растворе, стерилизованы фильтрованием и лиофилизованы в шприце. Второй шприц может быть отдельно заполнен раствором термопластичного полимера в органической жидкости. Эти два шприца можно соединить друг с другом, и перемещать их содержимое вперед и назад между двумя шприцами до тех пор, пока термопластичный полимер, органическая жидкость и бупренорфин, его метаболит или пролекарство не окажутся эффективно перемешаны друг с другом, с образованием жидкотекучей композиции. Полученная жидкотекучая композиция может быть перемещена в один шприц. Затем два шприца можно разъединить, и присоединить иглу к шприцу, содержащему жидкотекучую композицию. Через эту иглу жидкотекучую композицию можно ввести в организм. Жидкотекучую композицию можно получать и вводить пациенту, как описано, например, в патентах США №№ 5324519, 4938763, 5702716, 5744153 и 5990194; или как описано в настоящей заявке. После введения органическая жидкость диссипирует, оставшийся полимер превращается в гель или затвердевает и формируется структура матрицы. Органическая жидкость должна диссипировать, и полимер должен затвердеть или превратиться в гель, так чтобы захватить или заключить в матрицу бупренорфин, его метаболит или пролекарство.

Высвобождение бупренорфина, его метаболита или пролекарства из имплантата должно следовать общим правилам высвобождения лекарственного средства из сплошной полимерной матрицы. На высвобождение бупренорфина, его метаболита или пролекарства может оказывать влияние размер и форма имплантата, содержание бупренорфина, его метаболита или пролекарства в имплантате, коэффициенты проницаемости конкретного полимера для бупренорфина, его метаболита или пролекарства, а также разрушение полимера. В зависимости от количества бупренорфина, его метаболита или пролекарства, выбранного для доставки, специалист может отрегулировать указанные выше параметры доставки лекарственного средства, чтобы получить желаемую скорость и продолжительность высвобождения.

Количество бупренорфина, его метаболита или пролекарства, включенного в систему доставки с продолжительным высвобождением по настоящему изобретению, зависит от желаемого профиля высвобождения, концентрации бупренорфина, его метаболита или пролекарства, применяемого для достижения биологического эффекта, и протяженности периода времени, в течение которого необходимо высвобождение бупренорфина, его метаболита или пролекарства для лечения. Не существует верхнего предела количества бупренорфина, его метаболита или пролекарства, включенного в систему доставки с продолжительным высвобождением, кроме получения приемлемой вязкости раствора или дисперсии для инъекции через иглу шприца. Нижний предел содержания бупренорфина, его метаболита или пролекарства, входящего в систему доставки с продолжительным высвобождением, зависит от активности бупренорфина, его метаболита или пролекарства и продолжительности времени, требуемого для лечения. Конкретно, в одном из вариантов осуществления, система доставки с продолжительным высвобождением может иметь такой состав, чтобы обеспечивать высвобождение бупренорфина, его метаболита или пролекарства в течение одного месяца. В этом варианте осуществления, бупренорфин, его метаболит или пролекарство может предпочтительно присутствовать в количестве от примерно 0,5 масс.% до примерно 50 масс.%, предпочтительно от примерно 1 масс.% до примерно 30 масс.% от массы композиции. В качестве альтернативы, в другом варианте осуществления, система доставки с продолжительным высвобождением может иметь такой состав, чтобы обеспечивать высвобождение бупренорфина, его метаболита или пролекарства в течение трех месяцев. В этом варианте осуществления, бупренорфин, его метаболит или пролекарство может предпочтительно присутствовать в количестве от примерно 0,5 масс.% до примерно 50 масс.%, предпочтительно от примерно 1 масс.% до примерно 30 масс.% от массы композиции. Гелеобразный или твердый имплантат, сформировавшийся из жидкотекучей композиции, должен высвобождать бупренорфин, его метаболит или пролекарство, содержащиеся в матрице, с регулируемой скоростью, до тех пор, пока бупренорфин, его метаболит или пролекарство не будет эффективно выведено из имплантата.

Адъюванты и носители

Система доставки с продолжительным высвобождением может включать, например, модификатор скорости высвобождения для изменения скорости продолжительного высвобождения бупренорфина, его метаболита или пролекарства из матрицы имплантата. Применение модификатора скорости высвобождения может либо уменьшать, либо увеличивать высвобождение бупренорфина его метаболита или пролекарства в диапазоне до нескольких раз по сравнению с высвобождением бупренорфина, его метаболита или пролекарства из матрицы имплантата в отсутствие модификатора скорости.

Скорость высвобождения бупренорфина, его метаболита или пролекарства можно уменьшить при добавлении гидрофобного модификатора скорости, например, гидрофобного этилгептаноата, к системе доставки с продолжительным высвобождением, с последующим формированием матрицы имплантата взаимодействием жидкотекучей композиции с жидкими средами организма. Гидрофильные модификаторы скорости высвобождения, например, полиэтиленгликоль, могут увеличивать высвобождение бупренорфина, его метаболита или пролекарства. Путем соответствующего выбора молекулярной массы полимера в комбинации с эффективным количеством модификатора скорости высвобождения можно менять скорость и степень высвобождения бупренорфина, его метаболита или пролекарства из матрицы имплантата, например, от относительно быстрой до относительно медленной.

Подходящие модификаторы скорости высвобождения включают, например, органические вещества, которые являются водорастворимыми, смешиваемыми с водой или нерастворимыми в воде (т.е. в диапазоне от гидрофильных до гидрофобных).

Модификатор скорости высвобождения предпочтительно является органическим соединением, которое, как считается, увеличивает гибкость и способность молекул полимера и других молекул смещаться относительно друг друга, даже если это молекулы вещества, находящегося в твердом или сильно вязком состоянии. Предпочтительно, чтобы модификатор скорости высвобождения был совместим с комбинацией полимера и органической жидкости, применяемой для получения системы доставки с продолжительным высвобождением. Еще более предпочтительно, чтобы модификатор скорости высвобождения являлся фармацевтически приемлемым веществом.

Применимые модификаторы высвобождения включают, например, жирные кислоты, триглицериды, другие подобные гидрофобные соединения, органические жидкости, пластифицирующие соединения и гидрофильные соединения. Подходящие модификаторы скорости высвобождения включают, например, сложные эфиры моно-, ди- и трикарбоновых кислот, например, 2-этоксиэтилацетат, метилацетат, этилацетат, диэтилацетат, диметилфталат, дибутилфталат, диметиладипат, диметилсукцинат, диметилоксалат, диметилцитрат, триэтилцитрат, ацетилтрибутилцитрат, ацетилтриэтилцитрат, глицерилтриацетат, ди(н-бутил)себацинат и т.п.; полигидроксиспирты, такие как пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин, сорбит и т.п.; жирные кислоты; триэфиры глицерина, например, триглицериды, эпоксидированное соевое масло и другие эпоксидированные растительные масла; стерины, например, холестерин; спирты, такие как (C6-C12)алканолы, 2-этоксиэтанол и т.п. Модификаторы скорости высвобождения могут применяться индивидуально или в комбинации с другими подобными агентами. Подходящие комбинации модификаторов скорости высвобождения включают, например, глицерин/пропиленгликоль, сорбитол/глицерин, этиленоксид/пропиленоксид, бутиленгликоль/адипиновую кислоту и т.п. Предпочтительные модификаторы скорости высвобождения включают, например, диметилцитрат, триэтилцитрат, этилгептаноат, глицерин и гександиол.

Количество модификатора скорости высвобождения, входящего в жидкотекучую композицию, должно меняться в соответствии с желаемой скоростью высвобождения бупренорфина, его метаболита или пролекарства из матрицы имплантата. Предпочтительно, система доставки с продолжительным высвобождением содержит от примерно 0,5 до примерно 30%, предпочтительно от примерно 5 до примерно 10% модификатора скорости высвобождения.

Кроме того, в систему доставки с продолжительным высвобождением могут быть необязательно включены другие твердые адъюванты, которые действуют в качестве носителей, в особенности изолирующих носителей. Эти твердые адъюванты включают, например, добавки или эксципиенты, такие как крахмал, сахароза, лактоза, целлюлоза, сахар, маннит, мальтит, декстран, сорбит, крахмал, агар, альгинаты, хитины, хитозаны, пектины, смолу трагаканта, гуммиарабик, желатины, коллагены, казеин, альбумин, синтетические или полусинтетические полимеры или глицериды и/или поливинилпирролидон.

Дополнительные адъюванты могут включать, например, масла, такие как масло арахиса, кунжутное масло, хлопковое масло, кукурузное масло и оливковое масло, а также сложные эфиры жирных кислот, такие как этилолеат, изопропилмиристат, глицериды жирных кислот и ацетилированные глицериды жирных кислот. Также в число дополнительных адъювантов входят спирты, например, но не ограничиваясь перечисленными, этанол, изопропиловый спирт, гексадециловый спирт, глицерин и пропиленгликоль. Также в составах могут применяться простые эфиры, например, но не ограничиваясь этим, поли(этиленгликоль); нефтяные углеводороды, такие как минеральное масло и вазелин. кроме того, в составы можно включать пектины, карбомеры, метилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу или карбоксиметилцеллюлозу. Эти соединения могут служить изолирующими носителями, за счет того, что они покрывают бупренорфин, его метаболит или пролекарство, предотвращая тем самым его контакт с органическим растворителем и другими ингредиентами жидкотекучей композиции. Играя роль изолирующих носителей, эти соединения способствуют также снижению эффекта «вспышки», связанного с коагуляцией жидкотекучей композиции in situ.

В систему доставки бупренорфина по настоящему изобретению необязательно включены другие соединения, как, например, но не ограничиваясь перечисленными, стабилизаторы, антимикробные средства, антиоксиданты, модификаторы pH, модификаторы биодоступности и их комбинации. Также в состав могут быть включены эмульгаторы и ПАВ, например, жирные кислоты или неионные ПАВ, включая природные или синтетические полярные масла, эфиры жирных кислот, сложные эфиры полиолов, а также моно-, ди- или триглицериды.

Имплантат

После формирования имплантата, этот имплантат имеет физическое состояние твердого тела. Твердые варианты осуществления могут быть жесткими, так что их нельзя согнуть или смять, сжимая их между пальцами, или же они могут быть гибкими и мягкими, так что их можно сжать или согнуть, изменив исходную форму, сжимая между пальцами (т.е. с помощью небольшого усилия). В этих вариантах осуществления термопластичный полимер играет роль матрицы, обеспечивающей целостность единого твердого тела и позволяет добиться регулируемого высвобождения биологически активного агента после имплантации.

Термопластичная полимерная матрица предпочтительно является твердой матрицей и, особенно предпочтительно, является микропористой. В одном из вариантов осуществления микропористой твердой матрицы, в ней существует ядро, окруженное внешним слоем. Это ядро предпочтительно содержит поры диаметром от примерно 1 до примерно 1000 микронов. Внешний слой предпочтительно содержит поры меньших диаметров, по сравнению с порами ядра. Кроме того, поры внешнего слоя предпочтительно имеют такой размер, что этот внешний слой с функциональной точки зрения является не пористым по сравнению с ядром.

Поскольку все компоненты имплантата являются биоразрушаемыми или могут быть смыты с места расположения имплантата жидкой средой и выведены из организма, имплантат со временем исчезает. Биологическое разрушение и выведение компонентов имплантата может произойти до, после или одновременно с завершением типового срока высвобождения бупренорфина, его метаболита или пролекарства. Такие факторы, как структура термопластичного полимера, его молекулярная масса, плотность и пористость имплантата, а также место расположения имплантата в организме, оказывают влияние на скорость биологического разрушения и исчезновения имплантата. Как правило, имплантат образуется под кожей пациента. Имплантат может сформироваться уже в организме после инъекции, что обеспечивает удобство для пациента. Объем имплантата, как правило, может находиться в пределах от примерно 0,25 мл до примерно 3 мл.

Терапевтическое применение

Неожиданно было обнаружено, что система доставки с продолжительным высвобождением обладает высокой эффективностью доставки бупренорфина. Обычно, как показано в приведенных ниже примерах, уровни бупренорфина в крови собак, которые достигаются с помощью системы доставки с продолжительным высвобождением, составляют от примерно 0,5 нанограммов на миллилитр (нг/мл) до примерно 20 нг/мл, после инъекции дозы бупренорфина 60 мг собакам породы бигль.

Как правило, любое заболевание, которое можно облегчить, вылечить или предупредить введением бупренорфина, его метаболита или пролекарства, или аналога бупренорфина, можно лечить введением жидкотекучей композиции по настоящему изобретению. Эти заболевания связаны с ментальными нарушениями. Приведенные ниже конкретные болезненные состояния являются типовыми примерами таких заболеваний. Все они могут подвергаться лечению путем соответствующего эффективного введения жидкотекучей композиции, обеспечивающей доставку эффективного количества бупренорфина, его метаболита или пролекарства. Упомянутые болезненные состояния включают: наркотическую зависимость, вызванную опиоидными соединениями, хроническую боль и т.п.

Дозировки

Количество вводимой жидкотекучей композиции, как правило, должно зависеть от желаемых свойств имплантата с регулируемым высвобождением. Например, количество жидкотекучей композиции может оказывать влияние на продолжительность периода времени, в течение которого бупренорфин, его метаболит или пролекарство высвобождается из имплантата с регулируемым высвобождением. Конкретно, в одном из вариантов осуществления, композиция может применяться для получения системы доставки бупренорфина, его метаболита или пролекарства с продолжительностью высвобождения в один месяц, и в этом варианте осуществления можно ввести от примерно 0,20 мл до примерно 2,0 мл жидкотекучей композиции. В качестве альтернативы, в другом варианте осуществления, композиция по настоящему изобретению может применяться для получения системы доставки бупренорфина, его метаболита или пролекарства с продолжительностью высвобождения в три месяца. В этом варианте осуществления можно ввести от примерно 0,5 мл до примерно 2,0 мл жидкотекучей композиции. Количество бупренорфина, его метаболита или пролекарства в жидкотекучей композиции и полученном из нее имплантате должно зависеть от подвергаемого лечению заболевания, желаемой продолжительности действия и профиля биодоступности имплантата. Как правило, решение об эффективном количестве должно приниматься лечащим врачом пациента на основании его опыта и знаний. Примерные нормативы введения включают, например, диапазоны дозировок от примерно 1 до примерно 16 миллиграммов (мг) бупренорфина, его метаболита или пролекарства в день, предпочтительно от примерно 1 до примерно 5 миллиграммов (мг) бупренорфина, его метаболита или пролекарства в день, т.е. типовая жидкотекучая композиция, которая обеспечивает продолжительное высвобождение в течение периода 1 месяц, должна содержать от примерно 3 до примерно 300 мг бупренорфина, его метаболита или пролекарства на 1 мл общего объема жидкотекучей композиции. Объем инъекции должен находиться в пределах от примерно 0,2 до примерно 2,0 мл на один имплантат. Типовая жидкотекучая композиция, обеспечивающая продолжительную доставку в течение 3-месячного периода, должна содержать от примерно 9 до примерно 900 мг бупренорфина, его метаболита или пролекарства на 1 мл общего объема жидкотекучей композиции. Объем инъекции должен находиться в пределах от примерно 0,5 до примерно 2,0 мл на один имплантат. Как было указано выше, полимерный состав должен являться основным фактором для получения композиции с более продолжительным периодом высвобождения.

Все публикации, патенты и патентные документы включены в текст настоящей заявки посредством ссылок, как если бы каждая из них была включена индивидуально посредством ссылки. Далее по тексту изобретение проиллюстрировано следующими неограничивающими примерами. В этих примерах в качестве жидкотекучей композиции применяется состав ATRIGEL™, состоящий из поли(лактид-гликолида) и N-метил-2-пирролидона в комбинации с бупренорфином.

ПРИМЕРЫ

В приведенных ниже примерах термин «ATRIGEL™/бупренорфин» относится к составам ATRIGEL™/бупренорфин; ATRIGEL™ является зарегистрированной торговой маркой QLT-USA Fort Collins, CO. Конкретная форма продукта ATRIGEL™, использованного в этих примерах, приведена в самих примерах. Если не указано иное, продукт ATRIGEL™ является термопластичным полимером поли(лактид-гликолидом) (PLG), термопластичным полимером поли(лактид-гликолидом, удлиненным 1,6-гексан диолом) (PLGH) или PLGH в органическом растворителе N-метил-2-пирролидоне. SUBUTEX™ и SUBUTEX™ являются зарегистрированными товарными марками Janssen, L.P., Titusville, New Jersey.

Система доставки лекарственных средств ATRIGEL™ является системой доставки на основе биоразрушаемого полимера, которую можно ввести путем инъекции в виде жидкости. После введения состава инъекцией, полимер затвердевает, инкапсулируя лекарственное средство. Когда начинается процесс биологического разрушения полимера, лекарственное средство медленно высвобождается. Скорость высвобождения лекарств из системы доставки этого типа можно регулировать, подбирая тип и молекулярную массу полимера, а также содержание лекарственного средства в конечном продукте. Таким образом, эту систему можно приспособить для удовлетворения потребностей конкретного пациента.

Система доставки ATRIGEL™ в настоящее время применяется в продуктах ELIGARD™ (одно-, трех- и четырехмесячные подкожные составы пролонгированного действия леупролида ацетата) и ATRIDOX™ (доксициклина гликат, для введения в периодонтальный карман), одобренных Управлением по Пищевым продуктам и Лекарственным препаратам США. Клинические исследования и послепродажный опыт применения этих препаратов продемонстрировал, что система доставки ATRIGEL™ сама по себе хорошо переносится организмом и обеспечивает устойчивое долговременное высвобождение включенного в нее лекарственного средства в течение запланированного периода.

Эти особенности представляют собой усовершенствование известного уровня техники, безотносительно к конкретному применению, т.е. для любого заболевания, реагирующего на бупренорфин.

Если не указано иное, все числа, относящиеся к количеству ингредиентов, свойствам, например, молекулярной массе, условиям реакций и т.п., приведенные в тексте описания и в формуле изобретения, следует понимать, как сопровождающиеся во всех случаях термином «примерно». Соответственно, если не указано противоположное, численные параметры, приведенные в дальнейшей части описания и приложенной формуле изобретения, являются приближениями, которые могут меняться в зависимости от желаемых свойств, которых предполагается добиться. По крайней мере, и не в качестве попытки ограничить применение теории эквивалентов к объему формулы изобретения, каждый числовой параметр следует истолковывать, как минимум, в свете числа указанных значащих цифр и применяя стандартные методики округления.

Несмотря на то, что диапазоны числовых значений и параметров, определяющие в общих чертах объем изобретения, являются приближенными, числовые значения, приведенные в конкретных примерах, указаны с максимально возможной точностью. Однако любые числовые значения обязательно содержат определенные ошибки, являющиеся неизбежным следствием стандартной ошибки, выявляемой при соответствующих тестовых измерениях.

Методики тестов

Получение полимерных растворов

Исходные растворы полимеров получали взвешиванием известного количества каждого из твердых полимеров в отдельных 20 мл сцинтилляционных флаконах. К каждому полимеру добавляли известное количество N-метил-2-пирролидона и сосуды помещали на горизонтальную вибрационную мельницу. Сосуды вращали в течение ночи (возможно, в течение нескольких дней), получая визуально прозрачный полимерный раствор, что указывало на растворение полимера. Стерилизацию полимерного раствора можно осуществить облучением гамма-лучами или электронными пучками.

Изготовление шприцов с тестируемыми композициями

Шприцы «B» (с выступающей частью соединителя), содержащие порошок бупренорфина, изготавливали, отвешивая порошок препарата в 3,00 мл шприцы Becton Dickinson (BD) с выступающей частью соединителя. Шприцы «A» (с гнездом соединителя), изготавливали, отвешивая исходный раствор полимера ATRIGEL™ в 1 мл шприцы с гнездом соединителя.

Получение тестируемых составов (восстановленных составов) для инъекций.

Непосредственно перед инъекцией, шприцы «A» и «B» соединяли и смешивали их содержимое, совершая 60 циклов перемещения их содержимого из одного шприца в другой. На заключительном этапе перемешанный состав переносили в дозирующий шприц «A» для инъекции. Составы можно получать также, растворяя бупренорфин в исходных растворах полимера ATRIGEL™. В этом случае, бупренорфин и выбранный ATRIGEL™ взвешивали в сцинтилляционном сосуде, и сосуд встряхивали и/или кратковременно нагревали для полного растворения бупренорфина. Затем полученный раствор лекарственного средства и ATRIGEL™ помещали в дозирующие шприцы для инъекций.

Методика высокоэффективной жидкостной хроматографии на обращенной фазе для количественного определения содержания бупренорфина

Высокоэффективную жидкостную хроматографию проводили при следующих условиях:

подвижная фаза A: 0,065% натрий октансульфоновая кислота и 0,1% трифторуксусная кислота в воде; подвижная фаза B: 90/10 ацетонитрил/0,065% натрий октансульфоновая кислота и 0,1% трифторуксусная кислота в воде; скорость потока 1,0 мл/мин; температура автоматического блока подачи образцов: комнатная температура; температура колонки: 30°C; детектирование: 285 мкм (УФ); время проведения хроматографии: 21 мин; объем впрыска: 20 мкл; колонка: Phenomenex Luna C18 250×4,6 мм, 5 мкм; хранение колонки: 70/30 ацетонитрил/вода; хроматографирование каждого образца проводили по следующей градиентной программе:

Время	Подвижная фаза A	Подвижная фаза B
0	100%	0%
2	100%	0%
16	20%	80%
18	0%	100%
20	100%	0%
21	100%	0%

приблизительное время удерживания бупренорфина: 15,4 минут.

Применялась следующая стандартная методика приготовления растворов: стандартный концентрированный раствор получали растворением приблизительно 10 мг бупренорфина в 10 мл 1:1 раствора для растворения состава [95/5/5 ацетонитрил/ледяная уксусная кислота/вода]/H₂O. Разбавляя концентрированный раствор водой, получали ряд стандартов в диапазоне концентраций от 40 частей на млн. до 500 частей на млн.

Методика экстракции имплантата для исследования извлеченных имплантатов

Только что извлеченные имплантаты осторожно очищали от тканей, окружающих имплантаты, используя лезвие скальпеля или ножницы. Имплантаты можно было анализировать немедленно или хранить в холодильнике при -20°C и анализировать их позже. Для проведения анализа во флакон с имплантатом добавляли точно отмеренные 10 мл раствора для растворения состава [95/5/5 ацетонитрил/ледяная уксусная кислота/вода]. Затем флакон встряхивали при 200 об/мин при комнатной температуре на орбитальном шейкере в течение по крайней мере 2 часов. Затем флаконы центрифугировали при 2500 об/мин в течение 10 минут. Затем флаконы осторожно вынимали из центрифуги. Часть супернатанта из сосуда переносили во флакон для ВЭЖХ и при необходимости для проведения ВЭЖХ анализа перенесенный во флакон раствор дополнительно разбавляли до подходящей концентрации, используя состав для разбавления раствора. Затем содержимое флаконов анализировали на содержание бупренорфина с помощью методики Высокоэффективной Жидкостной Хроматографии, как описано выше.

Определение бупренорфина в образцах плазмы крыс

Методика разработана на основании методики Li-Heng Pao et al., Journal of Chromatography B, 746 (2000), 241-247. К 1 мл или другому удобному количеству образца плазмы крысы добавляли 20 мкл внутреннего стандарта [продукта кислотной перегруппировки бупренорфина, RX2001M, поставленного RBP], 1 мл 0,5М раствора бикарбоната натрия и 3 мл смеси н-гексан-изоамиловый спирт (9:1 объем/объем). Затем раствор встряхивали в шейкере при 200 об/мин при комнатной температуре в течение как минимум 30 мин. После центрифугирования в течение 10 мин при 3000 об/мин, раствор помещали в холодильную камеру с температурой -86°C на 30 минут. Затем верхний органический слой переносили в чистую пробирку и упаривали досуха в токе азота при 65°C. Образец повторно растворяли в 200 мкл подвижной фазы и вводили в колонку аликвоту объемом 50 мкл.

Высокоэффективную жидкостную хроматографию проводили в следующих условиях: подвижная фаза: 80/20 ацетонитрил/5 мМ натрий-ацетатный буфер (pH 3,75); скорость потока: 1,2 мл/мин; температура устройства для автоподачи образцов: комнатная температура; температура колонки: 25°C; детектирование: флуоресценция (возбуждение при 215 нм и излучение при 355 нм); общее время эксперимента: 14 мин; объем инъекции: 50 мкл; колонка: Phenomenex Luna Silica (2) 250×4,6 мм, 5 мкм; хранение колонки: 100% ацетонитрил; приблизительное время удерживания бупренорфина и внутреннего стандарта: 7,9 мин и 8,7 мин.

Определение бупренорфина и норбупренорфина в образцах плазмы собак

Образцы плазмы, полученные при исследованиях собак, анализировали на содержание бупренорфина и норбупренорфина, используя методику ЖХ-МС-МС по контракту с аналитической сервисной лабораторией. Эту методику разработали и проверили в лаборатории, работавшей по контракту. Она представляла собой собственность разработавшей ее лаборатории, и в ней применялась стадия жидкостной экстракции, за которой следовал ЖХ-МС-МС анализ.

Исследования на животных in vivo

Методики экспериментов: все доклинические исследования на крысах проводили на самцах крыс Sprague-Dawley. Крысам в количестве пять особей на тестируемый состав единовременно, либо внутримышечно, либо подкожно под полной анестезией грудоспинной (DT) области вводили примерно 100 мг описанного выше тестируемого состава.

По ходу исследования наблюдали за внешними проявлениями токсичности у животных и любыми аномалиями в месте введения состава, включая покраснение, кровотечение, опухание, выделения, синяки, а также наблюдали и регистрировали выделение тестируемого состава в месте инъекции. Кроме того, при введении регистрировали массу введенного состава, и при введении и при завершении эксперимента определяли и регистрировали массу тела животных. Если для исследования отбирали образцы крови животных в выбранные моменты времени, пять крыс на каждый тестируемый состав подвергали анестезии и отбирали кровь (примерно 5 мл) через пункцию сердца. Кровь собирали в пробирки, меченые этилендиаминтетрацетатом калия. Кровь центрифугировали в течение 10 мин при 3000 об/мин. Фракцию плазмы переносили в меченые 5 мл пластиковые культуральные пробирки и хранили при -86°C. Плазму анализировали, используя описанную выше методику жидкостной экстракции.

После отбора крови, или если образцы крови не требовались для исследования, животных умерщвляли диоксидом углерода и извлекали имплантаты. Имплантаты удаляли из окружающей ткани и хранили до анализа при -20°C. Извлеченные имплантаты анализировали на содержание бупренорфина, используя описанную выше методику анализа имплантатов.

Фармакокинетические исследования для более крупных животных проводили с использованием самцов собак породы «бигль». Для этого исследования отбирали самцов биглей с массой тела от 8 до 12 кг. Шести собакам на группу осуществляли подкожное введение в грудоспинную область эквивалентной дозы бупренорфина 60 мг на собаку. Точную массу введенного состава определяли путем взвешивания шприцев до и после каждой инъекции. После инъекции у собак периодически отбирали кровь для получения образцов плазмы. Все образцы плазмы хранили в морозильной камере при -80°C до анализа. Животных периодически осматривали для обнаружения признаков токсичности, а также реакций организма в месте инъекции.

Уровни бупренорфина и норбупренорфина в образцах плазмы собак измеряли с использованием подтвержденной методики ЖХ/МС/МС в аттестованной аналитической лаборатории, работавшей по контракту, как описано выше.

Пример 1: 24-часовая «вспышка» высвобождения бупренорфина из препарата ATRIGEL™ у крыс

Получали восемь составов ATRIGEL™ по описанным выше методикам. Составы бупренорфина гидрохлорида готовили по методике двух шприцов, и составы бупренорфина свободного основания представляли собой растворы. Упомянутые восемь образцов имели следующие составы.

Тестовые составы Примера 1:

1. 10% бупренорфина гидрохлорида в 45% 50/50 PLGH (26кД) и 55% NMP;

2. 10% бупренорфина гидрохлорида в 55% 65/35 PLGH (17кД) и 45% NMP;

3. 10% бупренорфина гидрохлорида в 48% 55/45 PLG (22 кД), 2% PEG5000-70/30 PLG(59 кД) и 50% NMP;

4. 10% свободного основания бупренорфина в 45% 50/50 PLGH (26 кД) и 55% NMP;

5. 10% свободного основания бупренорфина в 50% 65/35 PLGH (17 кД) и 50% NMP;

6. 10% свободного основания бупренорфина в 55% 65/35 PLGH (17 кД) и 45% NMP;

7. 10% свободного основания бупренорфина в 50% 55/45 PLG (22 кД) и 50% NMP;

8. 10% свободного основания бупренорфина в 48% 55/45 PLG (22 кД), 2% PEG5000-70/30 PLG(59 кД) и 50% NMP.

Высвобождение действующего начала в первые 24 часа (первоначальная «вспышка») показано в таблице 1. Все составы продемонстрировали низкую начальную «вспышку» менее 10%.

Таблица 1 Высвобождение бупренорфина в первые 24 часа (первоначальная «вспышка») после подкожной инъекции составов ATRIGEL™ крысам
Тестируемый состав	24-часовое высвобождение (%)	Стандартное отклонение
1	4,6	3,7
2	3,1	2,2
3	2,2	2,0
4	7,5	1,6
5	7,2	0,7
6	5,5	1,0
7	4,4	4,6
8	8,8	0,7

Пример 2: 49-дневное высвобождение бупренорфина из состава бупренорфин гидрохлорид/ATRIGEL™ у крыс

Получали три состава, включающие гидрохлорид бупренорфина и ATRGEL™, применяя систему из двух шприцев A/B. Эти составы вводили подкожно в общей сложности 135 самцам крыс SD. В каждый из указанных моментов времени подвергали эвтаназии по пять крыс в группе и извлекали имплантаты. Моментами времени, в которые проводили исследования, были: через 2 часа, 1, 7, 14, 21, 28, 35, 42 и 49 дней. Составы и профили высвобождения бупренорфина показаны в таблице 2 и на фиг.2.

Тестовые составы для примера 2

1. 20% гидрохлорида бупренорфина в 50% 50/50 PLGH (15 кД) и 50% NMP;

2. 20% гидрохлорида бупренорфина в 50% 65/35 PLGH (10 кД) и 50% NMP;

3. 20% гидрохлорида бупренорфина в 50% 65/35 PLGH (17 кД) и 50% NMP;

Таблица 2 Высвобождение бупренорфина после подкожной инъекции составов бупренорфина гидрохлорид/ATRGEL™ у крыс
Время (дни)	Состав 1	Станд. отклонение	Состав 2	Станд. отклонение	Состав 3	Станд. отклонение
0,0833	1,9	1,1	5,5	3,0	-0,6	1,9
1	1,2	3,2	5,8	0,9	-0,2	1,7
7	11,5	4,4	12,3	1,4	13,2	4,2
14	10,6	7,2	17,8	3,5	15,5	14,3
21	36,1	11,6	37,3	14,2	14,7	2,0
28	56,0	13,9	66,2	8,3	32,3	6,2
35	72,0	11,9	73,8	13,1	42,8	4,2
42	81,4	9,0	85,8	2,9	64,1	11,4
49	82,6	15,2	87,6	9,0	63,9	16,5

Пример 3: 35-дневное высвобождение бупренорфина и фармакокинетические профили состава бупренорфин в форме свободного основания/ATRIGEL™ у крыс

Готовили четыре состава бупренорфин в форме свободного основания/ATRIGAL™ в виде растворов в подготовленных для инъекции шприцах. Эти препараты подкожно вводили в общей сложности 160 самцам крыс SD. В каждый из указанных моментов времени по пять крыс в группе подвергали анестезии и отбирали образцы крови через пункцию сердца. Затем крыс умерщвляли и извлекали имплантаты. Как извлеченные имплантаты, так и образцы плазмы анализировали на бупренорфин, как описано выше. Результаты показаны на Фиг.3 и Фиг.4.

Тестовые составы для примера 3

1. 15% бупренорфина свободного основания в 45% 50/50 PLGH (26 кД) и 55% NMP;

2. 20% бупренорфина свободного основания в 40% 50/50 PLGH (17 кД) и 50% NMP;

3. 20% бупренорфина свободного основания в 20% 50/50 PLGH (26 кД), 20% 50/50 PLGH (12 кД) и 60% NMP;

4. 20% бупренорфина свободного основания в 45% 50/50 PLGH (12 кД) и 55% NMP.

Таблица 3 Высвобождение бупренорфина после подкожной инъекции составов бупренорфина свободное основание/ATRGEL™ у крыс
Время (дни)	Состав 1	Станд. откл.	Состав 2	Станд. откл.	Состав 3	Станд. откл.	Состав 4	Станд. откл.
0,0833	2,6	0,8	1,9	0,7	2,2	0,3	2,6	0,7
3	8,8	1,7	7,2	1,4	7,3	1,3	6,5	1,2
7	16,5	1,6	13,7	2,0	13,6	2,0	13,0	2,6
14	35,8	5,0	28,9	6,9	32,2	7,9	25,1	6,7
17	50,0	14,2	38,2	7,1	29,7	5,4	43,2	5,3
21	49,1	13,0	45,1	12,1	41,6	9,4	44,3	10,2
28	61,2	8,3	58,2	7,7	62,9	13,7	59,0	15,5
35	78,7	13,7	64,0	8,6	63,6	15,3	74,7	8,6

Таблица 4 Уровни бупренорфина в плазме крыс после подкожной инъекции составов бупренорфина свободное основание/ATRGEL™
Время (дни)	Состав 1	Станд. откл.	Состав 2	Станд. откл.	Состав 3	Станд. откл.	Состав 4	Станд. откл.
0,0833	44,9	17,5	54,4	21,3	64,5	19,6	93,3	27,8
3	11,4	1,9	10,8	1,7	14,5	3,6	16,9	2,0
7	16,4	2,4	22,4	5,1	21,5	4,7	22,0	7,7
14	27,9	7,9	22,7	5,1	34,9	11,1	31,0	15,0
17	31,0	4,9	39,7	10,6	30,1	11,0	44,5	13,8
21	20,0	2,9	28,6	9,0	22,9	3,6	24,3	9,2
28	18,3	5,1	26,6	4,9	20,3	3,8	20,0	2,9
35	13,6	1,7	17,5	4,7	14,6	6,1	13,7	1,8

Пример 4: Фармакокинетическое исследование двух составов бупренорфина гидрохлорид/ATRIGEL™ у собак

Готовили два состава бупренорфина гидрохлорид/ATRIGEL™, используя систему из двух шприцов A/B. Составы вводили подкожно в общей сложности 12 самцам собак породы «бигль». Затем у собак регулярно отбирали кровь в каждый из указанных моментов времени для получения образцов их плазмы. Образцы плазмы анализировали, применяя проверенную методику ЖХ/МС/МС, разработанную аналитической сервисной компанией, работающей по контракту.

Тестовые составы для примера 4

1. 20% гидрохлорида бупренорфина в 50% 50/50 PLGH (12 кД) и 50% NMP;

2. 20% гидрохлорида бупренорфина в 50% 50/50 PLGH (21 кД) и 50% NMP.

Таблица 5 Средние уровни бупренорфина в плазме собак породы «бигль» после подкожной инъекции двух составов бупренорфина гидрохлорид/ATRIGEL™
Моменты времени (дни)	Состав 1 (нг/мл)	Моменты времени (дни)	Состав 2 (нг/мл)
день 0 1 час	12,10±5,42	день 0 1 час	11,80±6,40
день 0 2 часа	12,83±3,82	день 0 2 часа	12,08±3,80
день 0 4 часа	7,64±1,57	день 0 4 часа	7,26±1,51
день 0 8 часов	4,31±1,20	день 0 8 часов	3,85±0,83
1	3,63±1,13	1	2,94±0,76
2	3,42±1,54	3	1,29±0,28
3	2,31±0,57	7	1,36±0,52
4	1,88±0,51	10	1,75±0,62
7	2,77±1,06	14	2,30±1,24
10	4,15±1,45	17	3,97±2,33
14	7,51±5,31	20	2,90±1,48
17	7,54±4,88	24	2,45±0,73
21	3,93±3,17	27	1,98±0,94
24	1,73±1,10	31	1,71±0,94
28	0,90±0,50	38	1,28±0,52
31	0,67±0,51	45	0,94±0,24
35	0,58±0,52	52	0,71±0,11
38	0,46±0,50	66	0,47±0,19
42	0,26±0,30	80	0,38±0,22
45	0,35±0,42	122	0,20±0,07

56	0,26±0,31
63	0,23±0,29
70	0,27±0,36
77	0,29±0,44
84	0,33±0,52
91	0,28±0,43
102	0,18±0,29
120	0,22±0,37
147	0,17±0,31
183	0,12±0,17

Пример 5: Фармакокинетическое исследование четырех составов бупренорфин свободное основание/ATRIGEL™ у собак

Готовили четыре состава бупренорфин свободное основание/ATRIGEL™ в виде растворов в шприцах, готовых для инъекций. Составы стерилизовали либо облучением, либо стерилизующей фильтрацией. Составы вводили подкожно в общей сложности 24 самцам собак породы «бигль». Затем у собак регулярно отбирали кровь в каждый из указанных моментов времени, для получения образцов их плазмы. Образцы плазмы анализировали, применяя проверенную методику ЖХ/МС/МС, разработанную аналитической сервисной компанией, работающей по контракту.

Тестовые составы для примера 5

Состав 1: 20% свободного основания бупренорфина в 40% 50/50 PLGH (26 кД) и 60% NMP, состав подвергали облучению;

Состав 2: 20% свободного основания бупренорфина в 40% 50/50 PLGH (12 кД) и 60% NMP, состав подвергали облучению;

Состав 3: 20% свободного основания бупренорфина в 40% 50/50 PLGH (21 кД) и 60% NMP, состав подвергали облучению;

Состав 4: 20% свободного основания бупренорфина в 40% 50/50 PLGH (21 кД) и 60% NMP, состав фильтровали;

Таблица 6 Средние уровни бупренорфина в плазме собак породы «бигль» после подкожного введения четырех составов бупренорфина свободное основание/ATRIGEL™
Моменты времени (дни)	Состав 1 (нг/мл)	Состав 2 (нг/мл)
день 0 1 час	5,66±2,64	10,25±9,75
день 0 2 часа	8,00±4,14	14,33±9,96
день 0 4 часа	7,00±3,04	11,93±5,63
день 0 8 часов	4,12±1,66	7,00±1,60
1	2,90±1,23	5,99±2,27
2	1,81±0,68	3,82±0,92
3	1,46±0,062	2,71±0,57
4	1,38±0,52	2,39±0,67
7	1,12±0,46	2,37±1,23
10	1,52±0,60	2,65±1,29
14	2,07±1,15	3,55±2,32
17	2,32±1,24	3,64±2,45
21	2,27±1,11	2,36±1,29
24	2,53±1,60	2,21±0,85
28	1,95±1,04	1,41±0,60
31	2,12±1,17	1,28±0,59
35	1,41±0,52	0,98±0,61
38	1,48±0,76	0,91±0,62
42	1,73±0,97	0,90±0,69
45	1,51±0,83	0,89±0,72
49	1,40±0,57	0,68±0,52
52	1,35±0,71	0,79±0,65
56	0,89±0,34	0,64±0,50
59	0,80±0,30	0,59±0,50
63	0,73±0,28	0,56±0,50
66	0,55±0,18	0,59±0,49
70	0,48±0,17	0,49±0,39
80	0,39±0,19	0,46±0,38
87	0,29±0,20	0,44±0,38
94	0,30±0,27	0,46±0,40
115	0,21±0,22	0,22±0,19
129	0,21±0,22	0,27±0,24
149	0,22±0,21	0,26±0,21
176	0,10±0,15	0,14±0,13
192	0,09±0,14	0,10±0,12

Моменты времени (дни)	Состав 3 (нг/мл)	Состав 4 (нг/мл)
день 0 1 час	8,30±3,43	6,08±5,71
день 0 2 часа	10,25±3,22	8,40±6,18
день 0 4 часа	8,58±2,99	7,03±3,54
день 0 8 часов	4,83±1,46	4,32±2,65
1	4,01±1,03	2,58±0,60
3	1,79±0,33	1,43±0,60
7	1,21±0,35	0,85±0,26
10	1,64±0,60	1,15±0,57
14	3,33±1,02	2,23±1,46
17	3,22±0,90	2,07±1,29
20	2,62±0,88	1,63±1,01
24	2,10±0,71	1,16±0,58
27	2,13±0,80	1,18±0,70
31	1,93±0,65	1,18±0,64
38	1,60±0,44	1,06±0,58
45	1,37±0,58	1,10±0,61
52	0,97±0,63	0,99±0,58
66	0,29±0,23	0,57±0,24
80	0,11±0,13	0,26±0,13
94	0,10±0,15	0,20±0,11
108	0,15±0,28	0,20±0,12
120	0,12±0,20	0,17±0,11
141	0,08±0,14	0,13±0,11
163	0,14±0,28	0,12±0,10
183	0,05±0,08	0,12±0,11

1. Жидкотекучая композиция для подкожных инъекций, включающая:

(a) от 8 мас.% до 22 мас.% бупренорфина в форме свободного основания или фармацевтически приемлемой соли;

(b) от 15 мас.% до 70 мас.% биоразрушаемого термопластичного поли(DL-лактид-со-гликолид) и

(c) 10 мас.% до примерно 70 мас.% N-метил-2-пирролидона в качестве биосовместимой полярной апротонной жидкости.

2. Жидкотекучая композиция по п. 1, где бупренорфин представлен в форме свободного основания.

3. Жидкотекучая композиция по п. 1, где биоразрушаемый термопластичный поли(DL-лактид-со-гликолид) присутствует в количестве от примерно 25 мас.% до примерно 50 мас.% от массы жидкотекучей композиции.

4. Жидкотекучая композиция по п. 1, где биоразрушаемый термопластичный поли(DL-лактид-со-гликолид) представляет собой 50/50, 55/45, 60/40, 65/35, 70/30, 75/25, 80/20, 85/15, 90/10 или 95/5 поли(DL-лактид-гликолид), имеющий карбоксиконцевую группу, или 50/50, 55/45, 60/40, 65/35, 70/30, 75/25, 80/20, 85/15, 90/10 или 95/5 поли(DL-лактид-со-гликолид) без карбоксиконцевой группы.

5. Жидкотекучая композиция по п. 1, где биоразрушаемый термопластичный поли(DL-лактид-со-гликолид) представляет собой 50/50 поли(DL-лактид-гликолид), имеющий карбоксиконцевую группу.

6. Жидкотекучая композиция по п. 1, где биоразрушаемый термопластичный поли(DL-лактид-со-гликолид) имеет среднюю молекулярную массу от примерно 5000 Да до примерно 40000 Да.

7. Жидкотекучая композиция по п. 1, где биоразрушаемый термопластичный поли(DL-лактид-со-гликолид) имеет среднюю молекулярную массу от примерно 10000 Да до примерно 20000 Да.

8. Жидкотекучая композиция по п. 1, где N-метил-2-пирролидон присутствует в от примерно 30 мас.% до примерно 70 мас.% от массы жидкотекучей композиции.

9. Жидкотекучая композиция по п. 1, где отношение масс бупренорфина и биоразрушаемого термопластичного поли(DL-лактид-со-гликолид) находится в пределах от 0,01:1 до 2:1.

10. Жидкотекучая композиция по п. 1, которая имеет объем от примерно 0,10 мл до примерно 2,0 мл.

11. Жидкотекучая композиция по п. 1, где композиция образует твердый имплантат при контакте с жидкой средой организма, другой водной средой или водой.

12. Жидкотекучая композиция по п. 1, которая предназначена для введения примерно один раз в месяц или примерно один раз в три месяца.

13. Твердая микропористая матрица для подкожных инъекций, включающая (i) от 8 мас.% до 22 мас.% бупренорфина в форме свободного основания или фармацевтически приемлемой соли; (ii) от 15 мас.% до 70 мас.% биоразрушаемого термопластичного поли(DL-лактид-со-гликолид) и (iii) 0 мас.% до примерно 70 мас.% N-метил-2-пирролидона.

14. Твердая микропористая матрица по п. 13, которая включает ядро, окруженное внешним слоем, где ядро содержит поры диаметром от примерно 1 до примерно 1000 мкм и где внешний слой содержит поры меньших диаметров, чем поры ядра.

15. Твердый имплантат для подкожных инъекций, включающий (i) от 8 мас.% до 22 мас.% бупренорфина в форме свободного основания или фармацевтически приемлемой соли; ii) от 15 мас.% до 70 мас.% биоразрушаемого термопластичного поли(DL-лактид-со-гликолид) и (iii) 0 мас.% до примерно 70 мас.% N-метил-2-пирролидона.

16. Применение жидкотекучей композиции по любому из пп. 1-12 в получении лекарственного средства, включающего бупренорфин, для лечения пациента, имеющего боль или опиоидную зависимость, путем подкожного введения пациенту лекарственного средства примерно один раз в месяц или примерно один раз в три месяца.

17. Применение по п. 16, где лекарственное средство доставляет терапевтически эффективную дозу бупренорфина от примерно 0,1 до примерно 10 миллиграммов (мг) в день.

18. Применение по п. 16, где лекарственное средство производит терапевтически эффективный уровень бупренорфина в течение около одного дня после введения.

19. Применение жидкотекучей композиции по любому из пп. 1-12 в производстве лекарственного средства для получения твердого имплантата in situ в организме пациента введением лекарственного средства в организм пациента с последующим предоставлением биосовместимой полярной апротонной жидкости возможности диссипировать с образованием твердого биоразрушаемого имплантата.