Пролекарственная форма замещенного полициклического производного карбамоилпиридона

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают ингибирующей активностью в отношении кэп-зависимой эндонуклеазы. В формуле (I)

,

P^R представляет собой группу, выбранную из -C(=O)-P^R0, -C(=O)-P^R1, -C(=O)-L-P^R1, -C(=O)-L-O-P^R1, -C(=O)-L-O-L-O-P^R1, -С(=O)-О-P^R2, -C(=O)-N(P^R2)₂, -С(=O)-O-L-O-P^R2, -CH₂-O-P^R3, -CH₂-O-L-O-P^R3, -CH₂-O-C(=O)-P^R3, -CH₂-O-C(=O)-O-P^R3, -CH(-CH₃)-O-C(=O)-O-P^R3, -CH₂-O-C(=O)-N(-K)-P^R3, -CH₂-O-C(=O)-O-L-O-P^R3, -CH₂-O-C(=O)-O-L-N(P^R3)₂, -CH₂-O-C(=O)-N(-K)-L-O-P^R3, -CH₂-O-C(=O)-N(-K)-L-N(P^R3)₂, -CH₂-O-C(=O)-O-L-O-L-O-P^R3, -CH₂-O-C(=O)-O-L-N(-K)-C(=O)-P^R3, -CH₂-O-P(=O)(-OH)₂, -СН₂-O-Р(=O)(-OBn)₂, -СН₂-P^R4, -C(=N⁺P^R5₂)(-NP^R5₂); R^1a - водород, галоген, карбокси, низший алкил, возможно содержащий заместитель С, низший алкилкарбонил, возможно содержащий заместитель С, или -Z-N(R^A1)(R^A2), R^2a - водород или низший алкил, возможно содержащий заместитель С; R^3a - водород, низший алкил, возможно содержащий заместитель С, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель С, карбоцикл-низший алкил, возможно содержащий заместитель С, карбоциклокси-низший алкил, возможно содержащий заместитель С, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель С, или гетероцикл-низший алкил, возможно содержащий заместитель С, либо В¹, либо В² представляет собой CR^5aR^6a, а другой представляет собой NR^7a, или В¹ представляет собой CR^8aR^9a и В² представляет собой CR^10aR^11a. Значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения. Также изобретение относится к фармацевтическим композициям. Технический результат: получены новые соединения формулы (I), обладающие ингибирующей активностью в отношении кэп-зависимой эндонуклеазы и которые могут быть полезны при лечении гриппа. 3 н. и 7 з.п. ф-лы, 4 ил., 35 табл., 1035 пр.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[0001]

Настоящее изобретение относится к замещенным полициклическим производным карбамоил пирролидона, обладающим ингибиторной активностью в отношении кэп-зависимой эндонуклеазы, их пролекарственным формам и содержащим их фармацевтическим композициям.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0002]

Грипп - это острое респираторное инфекционное заболевание, вызываемое заражением вирусом гриппа. В Японии каждую зиму сообщается о миллионах заболевших гриппом, грипп связан с высокими опасностью и смертностью. Грипп имеет особенное значение для популяций с высоким риском, таких как дети и пожилые люди; у пожилых людей велик риск развития пневмонии как осложнения гриппа, и во многих случаях от гриппа умирают именно пожилые люди.

[0003]

Против гриппа применяют такие лекарственные средства как симметрел (Symmetrel, товарное наименование: Amantadine) и флюмадин (Flumadine, товарное наименование Rimantadine), которые подавляют выход вируса из ядра, и оселтамивир (Oseltamivir, товарное наименование: Tamiflu) и занамивир (Zanamivir, товарное наименование: Relenza), которые являются ингибиторами нейраминидазы, подавляющими почкование вируса и высвобождение вируса из клетки. Однако, ввиду проблем связанных с появлением устойчивых штаммов и побочными эффектами существует опасность возникновения всемирной эпидемии гриппа, вызванной вирусом нового типа, обладающим высокой патогенностью и связанным с высоким риском смерти, в связи с чем существует потребность в разработке противовирусных лекарственных средств с новыми механизмами действия.

[0004]

Поскольку кэп-зависимая эндонуклеаза, являющаяся ферментом вирусного происхождения, необходима для пролиферации вируса и обладает вирус-специфичной ферментативной активностью, которой хозяин лишен, считается, что эта эндонуклеаза может служить мишенью противогриппозных лекарственных средств. Субстратом кэп-зависимой эндонуклеазы является мРНК - предшественник хозяина; ее активность проявляется в образовании фрагмента длиной от 9 до 13, включающий кэпирующую структуру (не включая раж основания кэпирующей структуры). Этот фрагмент функционирует в качестве праймера вирусной РНК-полимеразы и участвует в синтезе мРНК, кодирующей вирусный белок. Т.е., считается, что вещество, которое ингибирует кэп-зависимую эндонуклеазу, ингибирует синтез вирусного белка путем ингибирования синтеза мРНК вируса и, в результате, подавляет пролиферацию вируса.

[0005]

В качестве вещества, ингибирующего кэп-зависимую эндонуклеазу были идентифицированы флутимид (патентный документ 1 и непатентные документы 1 и 2) и 4-замещенная 2,4-диоксобутановая кислота (непатентные документы 3-5) и т.п., но на из основе пока не были созданы лекарства против гриппа для клинического применения. Кроме того, в патентных документах 2-16 и в непатентном документе 6 описаны соединения, имеющие структуру, сходную с соединениями согласно настоящему изобретению, в качестве соединений, обладающих ингибиторной активностью в отношении итегразы, в этих документах не описаны кэп-зависимые эндонуклеазы. Дополнительно, в патентном документе 17 описано изобретение, относящееся к «замещенным полициклическим производным карбамоилпиридона», обладающие ингибиторной активностью в отношении кэп-зависимой эндонуклеазы. Этот документ подан заявителями настоящего изобретения, однако, в нем не описаны пролекарства согласно настоящему изобретению.

[ДОКУМЕНТЫ УРОВНЯ ТЕХНИКИ]

[ПАТЕНТНЫЕ ДОКУМЕНТЫ]

[0006]

[Патентный документ 1] Великобритания, №2280435, описание

[Патентный документ 2] Международная публикация №2007/049675

[Патентный документ 3] Международная публикация №2006/088173

[Патентный документ 4] Международная публикация №2006/066414

[Патентный документ 5] Международная публикация №2005/092099

[Патентный документ 6] Международная публикация №2005/087766

[Патентный документ 7] Международная публикация №2005/016927

[Патентный документ 8] Международная публикация №2004/024078

[Патентный документ 9] Международная публикация №2006/116764

[Патентный документ 10] Международная публикация №2010/011818

[Патентный документ 11] Международная публикация №2010/011816

[Патентный документ 12] Международная публикация №2010/011819

[Патентный документ 13] Международная публикация №2010/011815

[Патентный документ 14] Международная публикация №2010/011814

[Патентный документ 15] Международная публикация №2010/011812

[Патентный документ 16] Международная публикация №2011/011483

[Патентный документ 17] Международная публикация №2010/147068

[НЕПАТЕНТНЫЕ ДОКУМЕНТЫ]

[0007]

[НЕПАТЕНТНЫЙДОКУМЕНТ 1] Tetrahedron Lett 1995, 36 (12), 2005

[НЕПАТЕНТНЫЙДОКУМЕНТ 2] Tetrahedron Lett 1995, 36 (12), 2009

[НЕПАТЕНТНЫЙДОКУМЕНТ 3] Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Dec. 1994, p.2827-2837

[НЕПАТЕНТНЫЙДОКУМЕНТ 4] Antimicrobial Agents and Chemotherapy, May 1996, p.1304-1307

[НЕПАТЕНТНЫЙДОКУМЕНТ 5] J. Med. Chem. 2003, 46, 1153-1164

[НЕПАТЕНТНЫЙДОКУМЕНТ 6] Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17 (2007) 5595-5599

[КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ]

[ЗАДАЧИ, РЕШАЕМЫЕ НАСТОЯЩИМ ИЗОБРЕТЕНИЕМ]

[0008]

Задачей настоящего изобретения является обеспечение соединений, обладающих противовирусной активностью, в частности, способностью подавлять рост активности вируса гриппа. Другой задачей настоящего изобретения является обеспечение соединений, которые эффективно поглощаются организмом после введения и демонстрируют высокую фармакологическую эффективность, путем создания пролекарственной формы соединения, используемой для введения in vivo (например, для перорального введения). В предпочтительном варианте настоящее изобретение обеспечивает соединения и лекарственные средства, содержащие такие соединения, которые подавляют размножение вируса гриппа, проявляя ингибиторную активность в отношении кэп-зависимой эндонуклеазы после введения.

[СРЕДСТВА ДЛЯ РЕШЕНИЯ ЗАДАЧИ]

[0009]

Согласно настоящему изобретению предложены описанные ниже изобретения.

(Пункт 1)

Соединение, представленное формулой (I):

[Химическая формула 1]

,

фармацевтически приемлемая соль или сольват указанного соединения:

(где

P^R представляет собой группу, образующую пролекарство (в предпочтительном варианте: за исключением бензильной группы и метокси-группы);

[0010]

R^1a представляет собой водород, галоген, гидрокси, карбокси, циано, формил, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкинил, возможно содержащий заместитель C, низший алкокси, возможно содержащий заместитель C, низший алкенилокси, возможно содержащий заместитель C, низший алкилкарбонил, возможно содержащий заместитель C, низший алкоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклокси-группу, возможно содержащую заместитель C, карбоциклокси-карбонил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклокси-группу, возможно содержащую заместитель C, гетероциклоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C,

-Z-N(R^A1)(R^A2),

-Z-N(R^A3)-SO₂-(R^A4),

-Z-C(=O)-N(R^A5)-SO₂-(R^A6),

-Z-N(R^A7)-C(=O)-R^A8,

-Z-S-R^A9,

-Z-SO₂-R^A10,

-Z-S(=O)-R^A11,

-Z-N(R^A12)-C(=O)-O-R^A13,

-Z-N(R^A14)-C(=O)-N(R^A15)(R^A16),

-Z-C(=O)-N(R^A17)-C(=O)-N(R^A18)(R^A19),

-Z-N(R^A20)-C(=O)-C(=O)-R^A21 или

-Z-B(-OR^A22)(-OR^A23)

(где R^A1, R^A2, R^A3, R^A5, R^A7, R^A8, R^A9, R^A12, R^A13, R^A14, R^A15, R^A16, R^A17, R^A18, R^A19, R^A20 и R^A21 каждый независимо выбран из группы заместителей, включающей водород, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкинил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C и гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C,

R^A4, R^A6, R^A10 и R^A11 каждый независимо выбран из группы заместителей, включающей низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкинил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C и гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C,

каждая из пар R^A1 и R^A2, R^A15 и R^A16 и R^A18 и R^A19, взятая вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образует гетероцикл,

R^A22 и R^A23 каждый независимо представляет собой атом водорода, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, или R^A22 и R^A23 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, возможно образуют гетероцикл, и

Z представляет собой одинарную связь или линейный или разветвленный низший алкилен);

[0011]

R^2a представляет собой водород, галоген, карбокси, циано, формил, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкинил, возможно содержащий заместитель C, низший алкокси, возможно содержащий заместитель C, низший алкенилокси, возможно содержащий заместитель C, низший алкилкарбонил, возможно содержащий заместитель C, низший алкоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоцикл-карбонил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклокси-группу, возможно содержащую заместитель C, карбоциклокси-карбонил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероцикл-карбонил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклокси-группу, возможно содержащую заместитель C, гетероциклоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C,

-Z-N(R^B1)-SO₂-R^B2,

-Z-N(R^B3)-C(=O)-R^B4,

-Z-N(R^B5)-C(=O)-O-R^B6,

-Z-C(=O)-N(R^B7)(R^B8),

-Z-N(R^B9)(RB¹⁰) или

-Z-SO₂-R^B11

(где R^B1, R^B3, R^B4, R^B5, R^B6, R^B7, R^B8, R^B9 и R^B10 каждый независимо выбран из группы заместителей, включающей водород, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкинил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C и гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C,

R^B2 и R^B11 каждый независимо выбран из группы заместителей, включающей низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкинил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, и гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C,

R^B7 и R^B8 и R^B9 и R^B10 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, возможно образуют гетероцикл, и

Z представляет собой одинарную связь или линейный или разветвленный низший алкилен);

[0012]

R^3a представляет собой водород, галоген, гидрокси, карбокси, циано, формил, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкинил, возможно содержащий заместитель C, низший алкокси, возможно содержащий заместитель C, низший алкенилокси, возможно содержащий заместитель C, низший алкилкарбонил, возможно содержащий заместитель C, низший алкоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель С, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклокси - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоцикл-карбонил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклокси-группу, возможно содержащую заместитель C, карбоциклокси-карбонил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклокси - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероцикл-карбонил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклокси-группу, возможно содержащую заместитель C, гетероциклоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C,

-Z-N(R^C1)-SO₂-R^C2,

-Z-N(R^C3)-C(=O)-R^C4,

-Z-N(R^C5)-C(=O)-O-R^C6,

-Z-C(=O)-N(R^C7)(R^C8),

-Z-N(R^C9)(R^C10),

-Z-SO₂-R^C11, или

-Z-N(R^C12)-O-C(=O)-R^C13

(где R^C1, R^C3, R^C4, R^C5, R^C6, R^C7, R^C8, R^C9, R^C10, R^C12 и R^C13 каждый независимо выбран из группы заместителей, включающей водород, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкинил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C и гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C,

R^C2 и R^C11 каждый независимо выбран из группы заместителей, включающей низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкинил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C и гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C,

элементы каждой пары R^C7 и R^C8 и R^C9 и R^C10 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, возможно образуют гетероцикл, и

Z представляет собой одинарную связь или линейный или разветвленный низший алкилен) и;

[0013]

a) либо B¹, либо B² представляет собой CR^5aR^6a, а остальные представляют собой NR^7a, или

b) B¹ представляет собой CR^8aR^9a, и B² представляет собой CRC^10aR^11a,

[0014]

R^5a, R^6a, R^7a, R^8a, R^9a, R^10a и R^11a каждый независимо выбран из группы заместителей, включающей водород, карбокси, циано, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкинил, возможно содержащий заместитель C, низший алкил-карбонил, возможно содержащий заместитель C, низший алкил-оксикарбонил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклокси - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоцикл-карбонил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклокси-карбонил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклокси - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероцикл - карбонил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C,

-Y-S-R^D1,

-Z-S(=O)-R^D2,

-Z-SO₂-R^D3,

-C(=O)-C(=O)-R^D4,

-C(=O)-N(R^D5)(R^D6),

-Z-C(R^D7)(R^D8)(R^D9),

-Z-CH₂-R^D10,

-Z-N(R^D11)-C(=O)-O-R^D12, или

-Z-N(R^D13)-C(=O)-R^D14, или

R^5a и R^6a возможно вместе образуют гетероциклическую группу, которая возможно содержит в качестве заместителя группу C

(где R^D1, R^D4, R^D5, R^D6, R^D9, R^D11, R^D12, R^D13 и R^D14 каждый независимо выбран из группы заместителей, включающей водород, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкинил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C и гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C,

R^D2 и R^D3 каждый независимо выбран из группы заместителей, включающей низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкинил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C и гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C,

R^D7, R^D8 и R^D10 каждый независимо представляет собой карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, или гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C,

R^D5 и R^D6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, возможно образуют гетероцикл,

Y представляет собой линейный или разветвленный низший алкилен, и

Z представляет собой одинарную связь или линейный или разветвленный низший алкилен), и

R^D5 и R^D6 вместе с атомом, к которой они присоединены, возможно образуют карбоцикл;

[0015]

1) если B¹ представляет собой CR^5aR^6a, и B² представляет собой NR^7a,

R^3a и R^7a вместе с атомом азота, к которому они присоединены, возможно образуют гетероцикл, возможно содержащий в качестве заместителя группу D,

2) если B¹ представляет собой NR^7a, и B² представляет собой CR^5aR^6a,

R^3a и R^6a вместе с атомом азота, к которому они присоединены, возможно образуют гетероцикл, возможно содержащий в качестве заместителя группу D, или

3) если B¹ представляет собой CR^8aR^9a, и B² представляет собой CR^10aR^11a,

R^8a и R^10a вместе с атомом, к которой они присоединены, возможно образуют карбоцикл или гетероцикл, возможно содержащий в виде заместителя группу D, или

R^3a и R^11a вместе с атомом азота, к которому они присоединены, возможно образуют гетероцикл, возможно содержащий в качестве заместителя группу D;

[0016]

где

если B¹ представляет собой CR^8aR^9a, и B² представляет собой CR^10aR^11a, и R^9a представляет собой водород и R^11a представляет собой водород,

i) либо R^8a, либо R^10a представляет собой

-Z-C(R^E1)(R^E2)(R^E3),

-Y-S-R^E4,

-Z-CH₂-R^E5 или

показанную ниже группу:

[Химическая формула 2]

или

(где R^E1 и R^E2 каждый независимо выбран из группы заместителей, состоящей из карбоциклической группы, возможно содержащей заместитель C, и гетероциклической группы, возможно содержащей заместитель C,

R^E3 выбран из группы заместителей, состоящей из следующего: водород, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкинил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C и гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C,

R^E4 выбран из группы заместителей, состоящей из следующего: карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, и гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C,

R^E5 представляет собой ароматическую гетероциклическую группу, возможно содержащий заместитель C,

R^E6 выбран из заместителя - группы C,

m представляет собой целое число 0 или 1 или больше, при условии, что

m групп R^E6 являются одинаковыми или разными группами, выбранными из списка значений для заместителя - группы C,

Y представляет собой линейный или разветвленный низший алкилен, и

Z представляет собой одинарную связь или линейный или разветвленный низший алкилен); и

[0017]

ii) отличается от R^8a, или R^10a представляет собой

водород, карбокси, циано, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкинил, возможно содержащий заместитель C, низший алкилкарбонил, возможно содержащий заместитель C, низший алкоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклокси - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоцикл-карбонил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклокси-карбонил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклокси - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероцикл-карбонил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C,

-Y-S-R^F1,

-C(=O)-C(=O)-R^F2, или

-C(=O)-N(R^F3)(R^F4)

(где R^F1, R^F2, R^F3 и R^F4 каждый независимо выбран из группы заместителей, включающей водород, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкинил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C и гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, и

Y представляет собой линейный или разветвленный низший алкилен);

[0018]

при условии, что следующие варианты c) и d) исключены

c) R^5a, R^6a и R^7a все являются атомами водорода.

d) R^8a, R^9a, R^10a и R^11a все являются атомами водорода.;

[0019]

Замещающая группа C: галоген, циано, гидрокси, карбокси, формил, амино, оксо, нитро, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, низший галогеналкил, низший алкокси, низший алкинилокси, низший алкилтио, низший гидроксиалкил, карбоциклическая группа, гетероциклическая группа, гетероциклическая группа, замещенная оксо-группой, карбоцикл - низший алкокси, карбоциклокси - низший алкил, карбоцикл - низший алкокси - низший алкил, гетероцикл - низший алкокси, гетероциклокси - низший алкил, гетероцикл - низший алкокси - низший алкил, низший галоген-алкокси, низший алкокси - низший алкил, низший алкокси - низший алкокси, низший алкилкарбонил, низший алкилкарбонилокси, низший алкоксикарбонил, низший алкиламино, низший алкилкарбониламино, низший галогеналкил-карбониламино, низший алкил - аминокарбонил, низший алкилсульфонил, низший алкилсульфинил и низший алкилсульфониламино;

[0020]

Группа-заместитель D: галоген, циано, гидрокси, карбокси, формил, амино, оксо, нитро, низший алкил, низший галогеналкил, низший алкокси, карбоцикл - низший алкокси, гетероцикл - низший алкокси, низший галоген-алкокси, низший алкокси - низший алкил, низший алкокси - низший алкокси, низший алкилкарбонил, низший алкоксикарбонил, низший алкиламино, низший алкилкарбониламино, низший алкил - аминокарбонил, низший алкилсульфонил, низший алкилсульфониламино, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C и гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий в качестве заместителя группу C).

[0021]

(Пункт 2)

Соединение по пункту 1 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,

где R^1a представляет собой водород, галоген, гидрокси, карбокси, циано, формил, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкинил, возможно содержащий заместитель C, низший алкокси, возможно содержащий заместитель C, низший алкенилокси, возможно содержащий заместитель C, низший алкилкарбонил, возможно содержащий заместитель C, низший алкоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклокси-группу, возможно содержащую заместитель C, карбоциклокси-карбонил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклокси-группу, возможно содержащую заместитель C, гетероциклоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C,

-Z-N(R^A1)(R^A2),

-Z-N(R^A3)-SO₂-(R^A4),

-Z-N(R^A7)-C(=O)-R^A8,

-Z-S-R^A9,

-Z-SO₂-R^A10,

-Z-N(R^A12)-C(=O)-O-R^A13,

-Z-N(R^A20)-C(=O)-C(=O)-R^A21 или

-Z-B(OR^A22)(-OR^A23)

(группы-заместители C, R^A1, R^A2, R^A3, R^A4, R^A7, R^A8, R^A9, R^A10, R^A12, R^A13, R^A20, R^A21, R^A22, R^A23 и Z имеют те же значения, что и в п.1).

[0022]

(Пункт 3)

Соединение по пункту 1 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,

где R^1a представляет собой водород, галоген, гидрокси, карбокси, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкокси, возможно содержащий заместитель C, низший алкилкарбонил, возможно содержащий заместитель C, низший алкоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C,

-Z-N(R^A1)(R^A2),

-Z-N(R^A7)-C(=O)-R^A8,

-Z-N(R^A12)-C(=O)-O-R^A13 или

-Z-B(-OR^A22)(-OR^A23)

(группы-заместители C, R^A1, R^A2, R^A7, R^A8, R^A12, R^A13, R^A22, R^A23 и Z имеют те же значения, что и в п.1).

[0023]

(Пункт 4)

Соединение по пункту 1 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,

где R^1a представляет собой водород, галоген, гидрокси, карбокси, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкокси, возможно содержащий заместитель C, низший алкилкарбонил, возможно содержащий заместитель C, низший алкоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, или

-Z-N(R^A1)(R^A2)

(группы-заместители C, R^A1, R^A2 и Z имеют те же значения, что и в п.1).

[0024]

(Пункт 5)

Соединение по пункту 1 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где R^1a представляет собой водород или карбокси.

[0025]

(Пункт 6)

Соединение согласно любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,

где R^2a представляет собой водород, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, или

-Z-N(R^B9)(R^B10)

(группы-заместители C, R^B9, R^B10 и Z имеют те же значения, что и в п.1).

[0026]

(Пункт 7)

Соединение согласно любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,

где R^2a представляет собой водород или низший алкил, возможно содержащий в качестве заместителя группу C

(группы-заместители C имеют те же значения, что и в пункте 1).

[0027]

(Пункт 8)

Соединение согласно любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,

где R^3a представляет собой водород, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкинил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклокси - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C,

-Z-N(R^C1)-SO₂-R^C2,

-Z-N(R^C3)-C(=O)-R^C4,

-Z-N(R^C5)-C(=O)-O-R^C6,

-Z-C(=O)-N(R^C7)(R^C8) или

-Z-N(R^C9)(R^C10)

(группы-заместители C, R^C1, R^C2, R^C3, R^C4, R^C5, R^C6, R^C7, R^C8, R^C9, R^C10 и Z имеют те же значения, что и в п.1).

[0028]

(Пункт 9)

Соединение согласно любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,

где R^3a представляет собой водород, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C,

(группы-заместители C имеют те же значения, что и в пункте 1).

[0029]

(Пункт 10)

Соединение согласно любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,

где B¹ представляет собой NR^7a, и B² представляет собой CR^5aR^6a, и

R^5a, R^6a и R^7a каждый независимо представляет собой водород, карбокси, циано, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкинил, возможно содержащий заместитель C, низший алкил-карбонил, возможно содержащий заместитель C, низший алкил-оксикарбонил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклокси - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоцикл-карбонил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклокси-карбонил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклокси - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероцикл-карбонил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C,

-Y-S-R^D1,

-Z-S(=O)-R^D2,

-Z-SO₂-R^D3,

-C(=O)-C(=O)-R^D4,

-C(=O)-N(R^D5)(R^D6),

-Z-C(R^D7)(R^D8)(R^D9),

-Z-N(R^D11)-C(=O)-O-R^D12 или

-Z-N(R^D13)-C(=O)-R^D14

(группы-заместители C, R^D1, R^D2, R^D3, R^D4, R^D5, R^D6, R^D7, R^D8, R^D9, R^D11, R^D12, R^D13, R^D14, Y и Z имеют те же значения, что и в п.1).

[0030]

(Пункт 11)

Соединение согласно любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,

где B¹ представляет собой NR^7a, и B² представляет собой CR^5aR^6a,

R^5a представляет собой водород,

R^6a представляет собой водород или низший алкил, возможно содержащий заместитель C, и

R^7a представляет собой низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоциклокси - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, или

-Z-C(R^D7)(R^D8)(R^D9)

(группы-заместители C, R^D7, R^D8, R^D9 и Z имеют те же значения, что и в п.1).

[0031]

(Пункт 12)

Соединение согласно любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,

где B¹ представляет собой CR^5aR^6a, и B² представляет собой NR^7a,

R^5a представляет собой водород,

R^6a представляет собой водород или низший алкил, возможно содержащий заместитель C, и

R^7a представляет собой низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоциклокси - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, или

-Z-C(R^D7)(R^D8)(R^D9)

(группы-заместители C, R^D7, R^D8, R^D9 и Z имеют те же значения, что и в п.1).

[0032]

(Пункт 13)

Соединение по пункту 11 или 12 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,

где R^7a представляет собой показанную ниже группу:

[Химическая формула 3]

или

(где R^E6 и m имеют те же значения, что и в п.1).

[0033]

(Пункт 14)

Соединение по пункту 1 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,

где R^1a представляет собой водород или карбокси,

R^2a представляет собой водород,

R^3a представляет собой низший алкил, возможно содержащий заместитель C,

B¹ представляет собой NR^7a, и B² представляет собой CH₂, и

R^7a представляет собой показанную ниже группу:

or

[Химическая формула 4]

(где группа-заместитель C, R^E6 и m имеют те же значения, что и в п.1).

[0034]

(Пункт 15)

Соединение согласно любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,

где B¹ представляет собой CR^8aR^9a, и B² представляет собой CR^10aR^11a,

R^9a представляет собой водород и R^11a представляет собой водород, и

[0035]

i) либо R^8a, либо R^10a представляет собой

показанную ниже группу:

[Химическая формула 5]

или

(где R^E6 и m имеют те же значения, что и в п.1); и

[0036]

ii) остальной из R^8a и R^10a представляет собой водород, или низший алкил, возможно содержащий в качестве заместителя группу C

(группы-заместители C имеют те же значения, что и в пункте 1).

[0037]

(Пункт 16)

Соединение согласно любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,

где B¹ представляет собой CR^5aR^6a, и B² представляет собой NR^7a,

R^6a представляет собой водород,

R^3a и R^7a взятые вместе с прилегающим атомом азота образуют гетероцикл, возможно содержащий в качестве заместителя группу D, и

R^5a представляет собой водород, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклокси - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклокси - низший алкил, возможно содержащий заместитель C,

-Y-S-R^D1,

-C(=O)-C(=O)-R^D2 или

-C(=O)-N(R^D3)(R^D4)

(где R^D1, R^D2, R^D3, R^D4, Y, группа-заместитель C и группа-заместитель D имеют те же значения, что и в п.1).

[0038]

(Пункт 17)

Соединение по пункту 16 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,

где R^5a представляет собой водород, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, или гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий в качестве заместителя группу C

(где группа-заместитель C имеют те же значения, что и в пункте 1).

[0039]

(Пункт 18)

Соединение согласно любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,

где B¹ представляет собой CR^8aR^9a, и B² представляет собой CR1^0aR^11a,

R^9a представляет собой водород и R^10a представляет собой водород,

R^3a и R^11a взятые вместе с прилегающим атомом азота образуют гетероцикл, возможно содержащий в качестве заместителя группу D, и

R^8a представляет собой водород, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклокси - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклокси - низший алкил, возможно содержащий заместитель C,

-Y-S-R^D1,

-C(=O)-C(=O)-R^D2 или

-C(=O)-N(R^D3)(R^D4)

(где R^D1, R^D2, R^D3, R^D4, Y, группа-заместитель C и группа-заместитель D имеют те же значения, что и в п.1).

[0040]

(Пункт 19)

Соединение по пункту 18 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,

где R^8a представляет собой водород, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, или гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий в качестве заместителя группу C

(где группа-заместитель C имеют те же значения, что и в пункте 1).

[0041]

(Пункт 20)

Соединение по любому из пунктов 16-19 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,

где группа-заместитель D представляет собой карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, или гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий в качестве заместителя группу C

(где группа-заместитель C имеют те же значения, что и в пункте 1).

[0042]

(Пункт 21)

Соединение согласно любому из пп.1-20 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,

где P^R представляет собой группу, выбранную из приведенных ниже формул a)-y):

a) -C(=O)-P^R0,

b) -C(=O)-P^R1,

c) -C(=O)-L-P^R1,

d) -C(=O)-L-O-P^R1,

e) -C(=O)-L-O-L-O-P^R1,

f) -C(=O)-L-O-C(=O)-P^R1,

g) -C(=O)-N-P^R2,

h) -C(=O)-N(P^R2)₂,

i) -C(=O)-O-L-O-P^R2,

j) -CH₂-O-P^R3,

k) -CH₂-O-L-O-P^R3,

l) -CH₂-O-C(=O)-P^R3,

m) -CH₂-O-C(=O)-O-P^R3,

n) -CH(-CH₃)-O-C(=O)-O-P^R3,

o) -CH₂-O-C(=O)-N(-K)-P^R3,

p) -CH₂-O-C(=O)-O-L-O-P^R3,

q) -CH₂-O-C(=O)-O-L-N(P^R3)₂,

r) -CH₂-O-C(=O)-N(-K)-L-O-P^R3,

s) -CH₂-O-C(=O)-N(-K)-L-N(P^R3)₂,

t) -CH₂-O-C(=O)-O-L-O-L-O-P^R3,

u) -CH₂-O-C(=O)-O-L-N(-K)-C(=O)-P^R3,

v) -CH₂-O-P(=O)(-OH)₂,

w) -CH₂-O-P(=O)(-OBn)₂,

x) -CH₂-P^R4 (за исключением бензильной группы)

y) -C(=N⁺P^R5₂)(-NP^R5₂)

(где L представляет собой линейный или разветвленный низший алкилен или линейный или разветвленный низший алкилен,

К представляет собой водород или линейный или разветвленный низший алкилен,

P^R0 представляет собой низший алкил, возможно содержащий заместитель F, или низший алкенил, возможно содержащий заместитель F,

P^R1 представляет собой карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель F, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель F, низший алкиламино, возможно содержащий заместитель F или низший алкилтио, возможно содержащий заместитель F,

P^R2 представляет собой низший алкил, возможно содержащий заместитель F, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель F, или гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель F,

P^R3 представляет собой низший алкил, возможно содержащий заместитель F, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель F, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель F, низший алкиламино, возможно содержащий заместитель F, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель F, гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель F или низший алкилсилил,

P^R4 представляет собой карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель F или гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель F, и P^R5 представляет собой низший алкил, возможно содержащий заместитель F.

Группа-заместитель F: оксо, низший алкил, низший гидроксиалкил, амино, низший алкиламино, карбоцикл - низший алкил, низший алкилкарбонил, галоген, гидрокси, карбокси, низший алкилкарбониламино, низший алкилкарбонилокси, низший алкоксикарбонил, низший алкокси, циано и нитро).

[0043]

(Пункт 22)

Фармацевтическая композиция, содержащая соединение согласно любому из пунктов 1-21, или фармацевтически приемлемую соль или сольват такого.

[0044]

(Пункт 23)

Фармацевтическая композиция согласно пункту 22, которая проявляет противогриппозную активность.

[0045]

(Пункт 24)

Фармацевтическая композиция согласно пункту 22, которая проявляет ингибиторную активность в отношении кэп-зависимой эндонуклеазы.

[0046]

(Пункт 25)

Фармацевтическая композиция согласно пункту 22 для лечения и/или предотвращения инфекционного заболевания гриппа.

[0047]

(Пункт 26)

Ингибитор кэп-зависимой эндонуклеазы, содержащий соединение согласно любому из пунктов 1-21 или фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения.

[0048]

Настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения или предотвращения инфекционного заболевания гриппа с применением соединения-пролекарства и соединения, которое проявляет противогриппозную активность. Настоящее изобретение также обеспечивает исходные соединения для соединений-пролекарств. Исходное соединение является можно применять в качестве противогриппозного агента или промежуточного соединения для получения соединения-пролекарства.

[РЕЗУЛЬТАТ ИЗОБРЕТЕНИЯ]

[0049]

Соединение согласно настоящему изобретению обладает ингибиторной активностью в отношении кэп-зависимой эндонуклеазы. Более предпочтительным соединением является пролекарство, пролекарство превращается в исходное соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении кэп-зависимой эндонуклеазы при введении in vivo, и таким образом является эффективным терапевтическим агентом и/или агентом для предотвращения заболевания гриппом.

[КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ]

[0050]

[Фигура 1] На Фигуре 1 показаны результаты измерения в плазме крови концентраций соединения из Справочного примера 301, для соединения Примера 114, полученного путем перевода в лекарственную форму соединения из Справочного примера 301, которое является исходным соединением, после перорального введения крысам, получавшим пищу.

[0051]

[Фигура 2] Фигура 2 представляет собой график, демонстрирующий, что среднее изменение концентрации в плазме в ходе измерений, показанных на Фигуре 1, было трехкратным.

[0052]

[Фигура 3] На фигуре 3 показаны результаты измерения в плазме крови концентраций соединения из Справочного примера 301, для соединения Примера 204, полученного путем перевода в лекарственную форму соединения из Справочного примера 301, которое является исходным соединением, после перорального введения крысам, получавшим пищу.

[0053]

[Фигура 4] Фигура 4 представляет собой график, демонстрирующий, что среднее изменение концентрации в плазме в ходе измерений, показанных на Фигуре 3, было трехкратным.

[НАИЛУЧШИЙ СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ]

[0054]

Ниже объясняется значение каждого термина, используемого в настоящей заявке. Все термины применяются единообразно и имеют один и тот же смысл при самостоятельном использовании и при использовании в комбинации с другими терминами.

[0055]

«Возможно содержащий заместитель C (возможно замещенный группой C)» означает, что в произвольном положении могут присутствовать один, два или больше одинаковых или различных заместителей, значения которых выбраны из значений для группы-заместителя C.

«Возможно содержащий заместитель D (возможно замещенный группой D)» и «Возможно содержащий заместитель F», описанный выше.

[0056]

«Пролекарство» в настоящем описании относится к Соединению, представленному формулой (I) в следующей реакции:

[Химическая формула 6]

[0057]

(где каждый символ имеет те же значения, что и в пункте 1)

или к фармацевтически приемлемой соли такого или сольвату такого соединения, и обозначает соединение, демонстрирующее ингибиторную активность в отношении кэп-зависимой эндонуклеазы (CEN) и/или ингибиторное действие (CPE) при превращении в соединение, представленное формулой (II) в результате реакции разложения под действием ферментов, метаболизирующих лекарственные средства, гидролаз, желудочных кислот, энтеробактерий и т.д. в физиологических условиях in vivo.

В более предпочтительном случае пролекарство представляет собой соединение, у которого биодоступность и/или AUC (площадь под кривой концентрации в плазме) при введении in vivo улучшены относительно соответствующих показателей соединения, представленного формулой (II).

Соответственно, пролекарство эффективно всасывается в организме в желудке и/или кишечнике после введения in vivo (например, перорального введения), затем превращается в соединение, представленное формулой (II). Таким образом, Пролекарство предпочтительно демонстрирует более эффект лечения и/или предотвращения гриппа, чем соединение, представленное формулой (II).

[0058]

«Группа, образующая Пролекарство» в настоящем описании относится к группе «P^R» в формуле (I), в следующем уравнении реакции:

[Химическая формула 7]

[0059]

(где каждый символ имеет те же значения, что и в пункте 1)

и группа -OP^R превращается в группу -OH в формуле (II) в результате реакции разложения под действием ферментов, метаболизирующих лекарственные средства, гидролаз, желудочных кислот, энтеробактерий и т.д. в физиологических условиях in vivo. В более предпочтительном варианте «группа, образующая пролекарство» обозначает группу, которая улучшает биодоступность и/или AUC (площадь под кривой концентрации в плазме) соединения, представленного формулой (II), при присоединении к соединению, представленному формулой (II).

[0060]

Примеры групп, образующих пролекарство, включают группы, описанные в Prog. Med. 5: 2157-2161 (1985) и предоставляемые Британской библиотекой «The world’s Knowledge».

Группа «P^R» в группе -OP^R в формуле (I) может представлять собой группу, превращающуюся в группу -OH. Предпочтительно, группы выбраны из различных замещенных карбонилов, содержащих в качестве заместителей низшие алкил-окси-группы (например, замещенный оксиметил), возможно замещенную циклическую группу, содержащую низший алкил (например, возможно замещенная циклическая группа-метил) и возможно замещенную имино-группу, содержащую низкий алкил (например, возможно замещенный иминометил), и предпочтительные примеры включают группу, выбранную из следующих формул: a)-y).

a) -C(=O)-P^R0,

b) -C(=O)-P^R1,

c) -C(=O)-L-P^R1,

d) -C(=O)-L-O-P^R1,

e) -C(=O)-L-O-L-O-P^R1,

f) -C(=O)-L-O-C(=O)-P^R1,

g) -C(=O)-O-P^R2,

h) -C(=O)-N(P^R2)₂,

i) -C(=O)-O-L-O-P^R2,

j) -CH₂-O-P^R3,

k) -CH₂-O-L-O-P^R3,

l) -CH₂-O-C(=O)-P^R3,

m) -CH₂-O-C(=O)-O-P^R3,

n) -CH(-CH₃)-O-C(=O)-O-P^R3,

o) -CH₂-O-C(=O)-N(-K)-P^R3,

p) -CH₂-O-C(=O)-O-L-O-P^R3,

q) -CH₂-O-C(=O)-O-L-N(P^R3)₂,

r) -CH₂-O-C(=O)-N(-K)-L-O-P^R3,

s) -CH₂-O-C(=O)-N(-K)-L-N(P^R3)₂,

t) -CH₂-O-C(=O)-O-L-O-L-O-P^R3,

u) -CH₂-O-C(=O)-O-L-N(-K)-C(=O)-P^R3,

v) -CH₂-O-P(=O)(-OH)₂,

w) -CH₂-O-P(=O)(-OBn)₂,

x) -CH₂-P^R4

y) -C(=N⁺P^R5₂)(-NP^R5₂)

(где L представляет собой линейный или разветвленный низший алкилен,

K представляет собой водород или линейный или разветвленный низший алкилен или линейный или разветвленный низший алкилен,

P^R0 представляет собой низший алкил, возможно содержащий заместитель F, или низший алкенил, возможно содержащий заместитель F,

P^R1 представляет собой карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель F, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель F, низший алкиламино, возможно содержащий заместитель F или низший алкилтио, возможно содержащий заместитель F,

P^R2 представляет собой низший алкил, возможно содержащий заместитель F, карбоциклическая группу, возможно содержащую заместитель F, или гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель F,

P^R3 представляет собой низший алкил, возможно содержащий заместитель F, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель F, гетероциклическую группу, возможно содержащую группу-заместитель F, низший алкиламино, возможно содержащий заместитель F, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель F, гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель F или низший алкилсилил,

P^R4 представляет собой карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель F, или гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель F, и

P^R5 представляет собой низший алкил, возможно содержащий заместитель F.

Группа-заместитель F: оксо, низший алкил, низший гидроксиалкил, амино, низший алкиламино, карбоцикл - низший алкил, низший алкилкарбонил, галоген, гидрокси, карбокси, низший алкилкарбониламино, низший алкилкарбонилокси, низший алкоксикарбонил, низший алкокси, циано и нитро)

[0061]

Что касается группы, образующей пролекарство, группа «P^R» в группе -OP^R в формуле (I) is предпочтительно представляет собой группу, выбранную из следующего: b), k), l) и m).

b) -C(=O)-P^R1,

l) -CH₂-O-C(=O)-P^R3,

m) -CH₂-O-C(=O)-O-P^R3,

n) -CH(-CH₃)-O-C(=O)-O-P^R3,

(где каждый символ имеет то же значение, что и выше)

[0062]

«Превращается в пролекарство» в настоящем описании означает, что, как показано в следующем уравнении реакции:

[Химическая формула 8]

[0063]

(где каждый символ имеет те же значения, что и в пункте 1)

гидрокси-группа в формуле (II) или ее фармацевтически приемлемая соль или сольват превращается в группу -OP^R.

[0064]

«Исходное соединение» в настоящем описании обозначает соединение, которое является исходным для синтеза «пролекарства» и/или соединение, высвобождаемое из «пролекарства» в результате реакции под действием ферментов, желудочной кислоты и т.п. в физиологических условиях in vivo, и в частности обозначает соединение, представленное формулой (II) или фармацевтически приемлемую соль или сольват указанного соединения.

[0065]

«Галоген» включает фтор, хлор, бром и иод. Предпочтительными являются фтор, хлор и бром.

«Низший алкил» включает линейный или разветвленный алкил, число атомов углерода в котором составляет от 1 до 15, предпочтительно число атомов углерода составляет от 1 до 10, более предпочтительно число атомов углерода составляет от 1 до 6, еще более предпочтительно число более углерода составляет от 1 до 4, и примеры включают метил, этил, n-пропил, изопропил, n-бутил, изобутил, сек-бутил, трет-бутил, n-пентил, изопентил, неопентил, гексил, изогексил, n-гептил, изогептил, n-октил, изооктил, n-нонил и n-децил и т.д. Примеры предпочтительных вариантов реализации «низшего алкила» включают метил, этил, n-пропил, изопропил, n-бутил, изобутил, сек-бутил, трет-бутил и n-пентил. Примеры более предпочтительного варианта реализации включают метил, этил, n-пропил, изопропил и трет-бутил.

«Низший алкенил» включает линейный или разветвленный алкенил, число атомов углерода в котором составляет от 2 до 15, предпочтительно число атомов углерода составляет от 2 до 10, более предпочтительно число атомов углерода составляет от 2 до 6, еще предпочтительно число атомов углерода составляет от 2 до 4, содержащий одну или более двойных связей в произвольном положении. В частности, низший алкил включает винил, аллил, пропенил, изопропенил, бутенил, изобутенил, пренил, бутадиенил, пентенил, изопентенил, пентадиенил, гексенил, изогексенил, гекседиенил, гептенил, октенил, ноненил, деценил, ундеценил, додеценил, тридеценил, тетрадеценил, пентадеценил и т.д. Примеры предпочтительных вариантов реализации «низшего алкила» включают винил, аллил, пропенил, изопропенил и бутенил.

«Низший алкинил» включает линейный или разветвленный алкинил с числом атомов углерода составляющим, от 2 до 10, предпочтительно, числом атомов углерода, составляющим от 2 до 8, более предпочтительно, с числом атомов углерода, составляющим от 3 до 6, содержащий одну или более тройных связей в произвольном положении. В частности, низший алкинил включает этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, гептинил, октинил, нонинил, децинил и т.д. Эти группы могут дополнительно содержать двойную связь в произвольном положении. Примеры предпочтительных вариантов реализации «низший алкинил» включают этинил, пропинил, бутинил, и пентинил.

[0066]

Низший алкил как часть «низшего алкокси», «низший алкил - карбонила», «низшего алкоксикарбонила», «карбоцикл - низшего алкила», «гетероцикл - низшего алкила», «карбоциклокси - низшего алкила», «гетероциклокси - низшего алкила», «низшего галогено алкила», «карбоцикл - низшего алкокси», «гетероцикл - низшего алкокси», «низшего гелоген-алкокси», «низшего алкокси - низшего алкила», «низшего алкокси - низшего алкокси», «низший алкил - карбонила», «низшего алкоксикарбонила», «низшего алкиламино», «низший алкил карбониламино», «низшего алкиламинокарбонила», «низшего алкилсульфонила», «низшего алкилсульфониламино», «низшего алкилтио», «низшего гидроксиалкила», «карбоцикл - низший алкокси - низшего алкила», «гетероцикл - низший алкокси - низшего алкила», «низший алкил - карбонилокси», «низшего галогеналкилкарбониламино» и «низшего алкилсульфинила» идентичен «низшему алкилу», описанному выше.

Низший алкенил как часть «низшего алкенилокси» идентичен «низшему алкенилу», описанному выше.

Галоген в составе «низшего галогеноалкила» «низшего гелоген-алкокси» и «низшего галогеналкилкарбониламино» идентичен «галогену». Здесь, произвольное положение алкильной группы «низшего алкила», «низшего алкокси» и «низший алкил - карбониламино» может быть замещено одним или большем количество одинаковых или различных атомов галогена, соответственно.

[0067]

«Карбоциклическая группа» или «карбоцикл» обозначает карбоциклическую группу, содержащую атомы углерода в количества от 3 до 20, предпочтительно, в количества от 3 до 16, более предпочтительно, атомы углерода в количестве от 4 до 12, и включает циклоалкил, циклоалкенил, арил и неароматическую конденсированную карбоциклическую группу и т.д.

В частности, »циклоалкил» представляет собой карбоциклическую группу, содержащую атомы углерода в количестве от 3 до 16, предпочтительно атомы углерода в количестве от 3 до 12, более предпочтительно атомы углерода в количестве от 4 до 8, и примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил и циклодецил и т.д.

В частности, «циклоалкенил» включает циклоалкенил, содержащей одну или более двойных связей в произвольных положениях в циклоалкильном кольце, и примеры включают циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептинил, циклооктинил и циклогексадиенил и т.д.

В частности, «арил» обозначает ароматическую карбоциклическую группу, и включает фенил, нафтил, антрил и фенантрил и т.д. и, в частности, фенил является предпочтительным.

В частности, «неароматическая конденсированная карбоциклическая группа» включает группу, в которой две или более циклических групп, выбранных из «циклоалкила», «циклоалкенила» и «арила» конденсированы, и примеры включают инданил, инденил, тетрагидронафтил, флуоренил, адамантил и группы, показанные ниже.

[Химическая формула 9]

[0068]

и т.д.

Примеры предпочтительного варианта осуществления «карбоциклической группы» или «карбоцикла» включают циклоалкил, арил и неароматическую конденсированную карбоциклическую группу, в частности, примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, фенил, нафтил и группы, показанные ниже

[Химическая формула 10]

[0069]

и т.д.

Карбоциклическая часть «карбоцикл-низшего алкила», «карбоцикл-низшего алкокси», «карбоциклокси-низшего алкила», «карбоцикл - карбонила», «карбоцикл-окси», «карбоциклокси-карбонила» и «карбоцикл-низший алкокси-низшего алкила «идентична «карбоциклической группе» или «карбоциклу», описанному выше.

[0070]

«Гетероциклическая группа» или «гетероцикл» включает гетероциклическую группу, такую как гетероарил, неароматическая гетероциклическая группа, бициклическая конденсированная гетероциклическая группа, трициклическая конденсированная гетероциклическая группа, тетрациклическая конденсированная гетероциклическая группа и т.д., содержащая один или более одинаковых или различных атомов, произвольно выбранных из O, S и N, в кольце.

В частности, «гетероарил» включает 5-6-членную ароматическую циклическую группу, такую как пирролил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазолил, триазинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, оксазолил, океадиазолил, изотиазолил, тиазолил, тиадиазолил и т.д.

В частности, «неароматическая гетероциклическая группа» включает 4-8-членную неароматическую гетероциклическую группу, такую как диоксанил, тииранил, оксиранил, оксэтанил, охатиоланил, азетидинил, тианил, тиазолидинил, пирролидинил, пирролинил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперидил, пиперазинил, морфолинил, морфолино, тиоморфолинил, тиоморфолино, дигидропиридил, тетрагидропиридил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, дигидротиазолил, тетрагидротиазолил, тетрагидроизотиазолил, дигидрооксазинил, гексагидроазепенил, тетрагидродиазепенил, тетрагидропиридазинил, гексагидропиримидинил, диоксоланил, диоксолил, оксабициклогептанил и т.д.

В частности, «бициклическая конденсированная гетероциклическая группа» включает циклическую группу, содержащую по меньшей мере одну 4-8-членную ароматическую или неароматическую гетероциклическую группу, такую как индолил, изоиндолил, индазолил, индолизинил, индолинил, изоиндолинил, хинолил, изохинолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, нафтиридинил, хиноксалинил, пуринил, птеридинил, бензопиранил, бензимидазолил, бензотриазолил, бензизоксазолил, бензоксазолил, бензоксадиазолил, бензизотиазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, бензотриазолил, тиенопиридил, тиенопирролил, тиенопиразолил, тиенопиразинил, фуропирролил, тиенотиенил, имидазопиридил, пиразолопиридил, тиазолопиридил, пиразолопиримидинил, пиразолотрианизил, пиридазолопиридил, триазолопиридил, имидазотиазолил, пиразинопиридазинил, хиназолинил, хинолил, изохинолил, нафтиридинил, дигидротиазолопиримидинил, тетрагидрохинолил, тетрагидроизохинолил, дигидробензофурил, дигидробензоксазинил, дигидробензимидазолил, тетрагидробензотиенил, тетрагидробензофурил, бензодиоксолил, бензодиоксонил, хроманил, хроменил, октагидрохроменил, дигидробензодиоксинил, дигидробензоксенил, дигидробензодиоксепинил, дигидротиенодиоксинил и т.д.

В частности, «трициклическая конденсированная гетероциклическая группа» включает циклическую группу, содержащую по меньшей мере одну 4-8-членную ароматическую или неароматическую гетероциклическую группу, такую как карбазолил, акридинил, ксантенил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, дибензофурил, имидазохинолил, тетрагидрокарбазолил и группы, показанные ниже

[Химическая формула 11]

[0071]

и т.д.

Примеры предпочтительных вариантов реализации «гетероциклическая группа» включают 5-6-членный гетероарил, неароматическую гетероциклическую группу и трициклическую конденсированную гетероциклическую группу.

[0072]

Гетероциклическая часть «гетероцикл-низшего алкила», «гетероцикл-низшего алкокси», «карбоциклокси-низшего алкила», «гетероциклического карбонила», «гетероциклокси», «гетероциклоксикарбонила» и «гетероцикл - низший алкокси-низшего алкила» идентична «гетероциклической группе» или «гетероциклу», определенному выше.

[0073]

«Гетероциклическая группа, содержащая в качестве заместителя оксо» обозначает «гетероциклическую группу», описанную выше, содержащую в качестве заместителя оксо, как описано ниже. Примерами являются приведенные ниже группы.

[Химическая формула 12]

[0074]

[0075]

«Линейный или разветвленный низший алкилен» представляет собой двухвалентный «низший алкил», описанный выше, и включает, метилен, этилен, пропилен, бутилен, изобутилен, пентилен, гептилен, диметилметилен, этилметилметилен, 1,2-диметилэтилен и т.д.

[0076]

Примеры «низшего алкокси» включают метокси, этокси, пропилокси, изопропилокси, трет-бутилокси, изобутилокси, сек-бутилокси, пентилокси, изопентилокси, гексилокси и т.д. Примеры предпочтительных вариантов реализации включают метокси, этокси, пропилокси, изопропилокси и трет-бутилокси.

Примеры «низший алкил - карбонила» включают метилкарбонил, этилкарбонил, пропилкарбонил, изопропилкарбонил, трет-бутилкарбонил, изобутилкарбонил, сек-бутилкарбонил, пентилкарбонил, изопентилкарбонил, гексилкарбонил и т.д. Примеры предпочтительных вариантов реализации включают метилкарбонил, этилкарбонил и пропилкарбонил.

Примеры «низшего алкокси - карбонила» включают метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, пропилоксикарбонил, изопропилоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил, изобутилоксикарбонил, сек-бутилоксикарбонил, пентилоксикарбонил, изопентилоксикарбонил, гексилоксикарбонил и т.д. Примеры предпочтительных вариантов реализации включают метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, и пропилоксикарбонил.

«Гетероцикл - низший алкил» представляет низший алкил, замещенный одной, двумя или большим числом карбоциклических групп, примеры «карбоцикл-низшего алкила» включают бензил, фенэтил, фенилпропинил, бензгидрил, тритил, циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, нафтилметил и показанную ниже группу

[Химическая формула 13]

[0077]

и т.д.

Примеры предпочтительных вариантов реализации включают бензил, фенэтил и бензгидрил.

«Гетероцикл - низший алкил» представляет низший алкил, замещенный одной, двумя или большим числом гетероциклических групп, примеры, и также включает гетероцикл - низший алкил, в котором алкильная часть замещена карбоциклической группой. Примеры «гетероцикл - низшего алкила» включают пиридилметил, тетрагидропиранилметил, фуранилметил, морфолинилэтил, имидазолилметил, индолилметил, бензотиофенилметил, оксазолилметил, изоксазолилметил, тиазолилметил, изотиазолилметил, пиразолилметил, изопиразолилметил, пирролидинилметил, бензоксазолилметил, пиперидинилметил, пиперазинилметил, группы, показанные ниже

[Химическая формула 14]

[0078]

и т.д.

Примеры предпочтительных вариантов реализации включают пиридилметил, тетрагидропиранилметил, фуранилметил и морфолинилэтил.

Примеры «карбоциклокси-низшего алкила» включают фенилоксиметил, фенилоксиэтил, циклопропилоксиметил, циклопропилоксиэтил, циклобутилоксиметил, циклобутилоксиэтил, циклогексилоксиметил, циклогексилоксиэтил и т.д. Примеры предпочтительных вариантов реализации включают фенилоксиметил и фенилоксиэтил.

Примеры «гетероциклокси - низшего алкила» включают пиридилоксиметил, пиридилоксиэтил, морфолинилоксиметил, морфолинилоксиэтил, бензоксазолилоксиметил и т.д. Примеры предпочтительных вариантов реализации включают пиридилоксиметил, морфолинилоксиметил и т.д.

«Карбоцикл-низший алкокси» представляет собой низший алкокси, в котором алкильная часть содержит в качестве заместителей одну, две или более карбоциклических групп, и примеры «карбоцикл-низшего алкокси» включают фенилметилокси, фенилэтилокси, циклопропилметилокси, циклобутилметилокси, циклопентилметилокси, циклогексилметилокси и т.д. Примеры предпочтительных вариантов реализации включают фенилметилокси, циклопропилметилокси и т.д.

«Гетероцикл - низший алкокси» представляет собой низший алкокси, в котором алкильная часть содержит в качестве заместителей одну, две или более гетероциклических групп, и также включает гетероцикл - низший алкокси, в котором алкильная часть замещена карбоциклической группой. Примеры «гетероцикл - низшего алкокси» включают пиридилметилокси, пиридилэтилокси, имидазолилметилокси, имидазолилэтилокси, бензоксазолилметилокси, бензоксазолилэтилокси и т.д.

Примеры «низший алкокси-низшего алкила» включают метоксиметил, метоксиэтил, этоксиметил, этоксиэтил, метоксипропил, метоксибутил, этоксипропил, этоксибутил, изопропилоксиметил, трет-бутилоксиметил и т.д. Примеры предпочтительных вариантов реализации включают метоксиметил, метоксиэтил, этоксиметил и этоксиэтил.

Примеры «низший алкокси-низшего алкокси» включают метоксиметокси, метоксиэтокси, этоксиметокси, этоксиэтокси, метоксипропилокси, метоксибутилокси, этоксипропилокси, этоксибутилокси, изопропилоксиметилокси, трет-бутилоксиметилокси и т.д. Примеры предпочтительных вариантов реализации включают метоксиметокси, метоксиэтокси, этоксиметокси и этоксиэтокси.

Примеры «низшего алкиламино» включают метиламино, диметиламино, этиламино, диэтиламино, изопропиламино, N,N-диизопропиламино, N-метил-N-этиламино, N-изопропил-N-этиламино и т.д. Примеры предпочтительных вариантов реализации включают метиламино, диметиламино, этиламино и диэтиламино.

Примеры «низший алкил - карбониламино» включают метилкарбониламино, этилкарбониламино, пропилкарбониламино, изопропилкарбониламино, трет-бутилкарбониламино, изобутилкарбониламино, сек-бутилкарбониламино и т.д. Примеры предпочтительных вариантов реализации включают метилкарбониламино и этилкарбониламино.

Примеры «низший алкил - аминокарбонила» включают метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, этиламинокарбонил, диэтиламинокарбонил, изопропиламинокарбонил, N,N-диизопропиламинокарбонил, N-метил-N-этиламинокарбонил, N-изопропил-N-этиламинокарбонил и т.д. Примеры предпочтительных вариантов реализации включают метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, этиламинокарбонил и диэтиламинокарбонил.

Примеры «низшего алкилсульфонила» включают метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил, трет-бутилсульфонил, изобутилсульфонил, сек-бутилсульфонил и т.д. Примеры предпочтительных вариантов реализации включают метилсульфонил и этилсульфонил.

Примеры «низшего алкилсульфониламино» включают метилсульфониламино, этилсульфониламино, пропилсульфониламино, изопропилсульфониламино, трет-бутилсульфониламино, изобутилсульфониламино, сек-бутилсульфониламино и т.д. Примеры предпочтительных вариантов реализации включают метилсульфониламино и этилсульфониламино.

Примеры «низшего алкенилокси» включают этиленилокси, 1-пропиленилокси, 2-пропиленилокси, 1-бутиленилокси, 2-бутиленилокси, 3-бугиленокси и т.д.

Примеры «низшего галогеналкила» включают монофторметил, монофторэтил, монофторпропил, 2,2,3,3,3-пентафторпропил, монохлорметил, трифторметил, трихлорметил, 2,2,2-трифторэтил, 2,2,2-трихлорэтил, 1,2-дибромэтил, 1,1,1-трифторпропан-2-ил и т.д. Примеры предпочтительного варианта реализации включают трифторметил, трихлорметил, 1,1,1-трифторпропан-2-ил.

Примеры «низшего гелоген-алкокси» включают монофторметокси, монофторэтокси, трифторметокси, трихлорметокси, трифторэтокси, трихлорэтокси и т.д. Примеры предпочтительных вариантов реализации включают трифторметокси и трихлорметокси.

Примеры «низшего алкилтио» включают метилтио, этилтио, пропилтио и т.д.

Примеры «низшего гидроксиалкила» включают гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил и т.д.

Примеры «карбоцикл-низший алкокси-низшего алкила» включают бензилоксиметил, бензилоксиэтил, бензилгидрилоксиметил и т.д.

Примеры «гетероцикл - низший алкокси-низшего алкила» включают пиридилметилоксиметил, пиридилметилоксиэтил и т.д.

Примеры «низшего алкил - карбонилокси» включают метилкарбонилокси, этилкарбонилокси и т.д.

Примеры «низшего галогеналкилкарбониламино» включают трифторметилкарбониламино, 2,2,3,3,3-пентафторпропилкарбониламино и т.д.

Примеры «низшего алкилсульфинила» включают метилсульфинил, этилсульфинил и т.д.

[0079]

Примеры «карбоцикл - карбонила» включают фенилкарбонил, нафтилкарбонил, циклопропилкарбонил, циклобутилкарбонил, циклопентилкарбонил, циклогексилкарбонил и т.д.

Примеры «карбоцикл-окси» включают фенилокси, нафтилокси, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси и т.д.

Примеры «карбоциклокси-карбонила» включают фенилоксикарбонил, нафтилоксикарбонил, циклопропилоксикарбонил, циклобутилоксикарбонил, циклопентилоксикарбонил, циклогексилоксикарбонил и т.д.

Примеры «гетероцикл - карбонила» включают пиридилкарбонил, бензоксазолилкарбонил, морфолинилкарбонил, тетрагидропиранилкарбонил и т.д.

Примеры «гетероциклокси» включают пиридилокси, бензоксазолилокси, морфолинилокси, тетрагидропиранилокси и т.д.

Примеры «гетероциклоксикарбонила» включают пиридилоксикарбонил, бензоксазолилоксикарбонил, морфолинилоксикарбонил, тетрагидропиранилоксикарбонил и т.д.

[0080]

Термины:

«Члены каждой пары R^A1 и R^A2, R^A15 и R^A16, а также R^A19 и R^A20, вместе с атомами, к которым они присоединены, возможно образуют гетероцикл»,

«Члены каждой пары R^B7 и R^B8, а также R^B9 и R^B10, вместе с атомами, к которым они присоединены, возможно образуют гетероцикл»,

«Члены каждой пары R^C7 и R^C8, а также R^C9 и R^C10, вместе с атомами, к которым они присоединены, возможно образуют гетероцикл», и

«R^D5 и R^D6 вместе с атомами, к которым они присоединены, возможно образуют гетероцикл» в п.1

Обозначают гетероцикл, содержащий атом N, и включают, например, группы, показанные ниже

[Химическая формула 15]

[0081]

и т.д.

[0082]

В настоящем описании (R^E6)m в формулах, показанных ниже

[Химическая формула 16]

или

[0083]

Обозначает, что произвольный атом углерода или азота в кольце, который с химической точки зрения, может быть связан с заместителем, несет m групп R^E6s, которые являются одинаковыми или различными.

Например, в приведенной ниже формуле

[Химическая формула 17]

,

[0084]

замещенной, как показано:

[Химическая формула 18]

[0085]

(где ma+mb+mc=m и R^E6 имеют те же значения, что и выше),

предполагается, что любой атом водорода в бензольном кольце и 7-членном кольце, содержащем атом серы, может быть замещен группой R^E6, и соответствующие группы R^E6 могут быть одинаковыми или разными.

При этом mа предпочтительно представляет собой целое число от 0 до 3, mb предпочтительно представляет собой целое число 0 до 3, и mе предпочтительно представляет собой целое число 0 или 1. Дополнительно, ma более предпочтительно представляет собой целое число 0 или 1, mb более предпочтительно представляет собой целое число 0 или 1, и mc более предпочтительно представляет собой 0.

Например, приведенная ниже формула

[Химическая формула 19]

[0086]

включает показанные ниже заместители

[Химическая формула 20]

[0087]

(где R^E6 и m имеют те же значения, что и в п.1)

и т.д.

[0088]

«B¹ представляет собой CR^5aR^6a, и B² представляет собой NR^7a, R^3a и R^7a вместе с атомами, к которым они присоединены, возможно образуют гетероцикл, возможно содержащий в качестве заместителя группу - заместитель D» в формуле (I) в п.1 представляет формулу (I’), показанную ниже:

[Химическая формула 21]

[0089]

(где P^R, R^1a, R^2a, R^5a и R^6a имеют те же значения, что и в п.1), и указывает на то, что часть кольца может содержать один, два или более одинаковых или различных заместителей, выбранных из значения для группы-заместителя D, в произвольном положении. Гетероцикл предпочтительно представляет собой 5-7-членное кольцо. Дополнительно, признак «гетероцикл возможно образует конденсированное кольцо» указывает на то, что кольцо в формуле (I’) возможно дополнительно конденсировано с еще одним кольцом, и указывает на что, что группа-заместитель D возможно связана с любым кольцом в формуле (I’) или с кольцом, конденсированным с кольцом.

Примеры формулы (I’) включают соединения, представленные следующими формулами

[Химическая формула 22]

[0090]

(где R^x и R^y представляют собой заместители, выбранные из значений для группы-заместителя D, и P^R, R^1a, R^2a, R^5a и R^6a имеют те же значения, что и в п.1) и т.д.

[0091]

Словосочетание «если образуют гетероцикл» во фразе «B¹ представляет собой NR^7a, и B² представляет собой CR^5aR^6a, R^3a и R^6a вместе с атомами, к которым они присоединены, возможно образуют гетероцикл, возможно содержащий в качестве заместителя группу - заместитель D» в формуле (I) в п.1 представляет формулу (I”), показанную ниже:

[Химическая формула 23]

[0092]

(где P^R, R^1a, R^2a, R^5a и R^7a имеют те же значения, что и в п.1) и указывает на то, что "кольцо» возможно содержит один, два или более одинаковых или различных заместителей, выбранных из значений для группы-заместителя D, в произвольном положении. Гетероцикл предпочтительно представляет собой 5-7-членное кольцо. Дополнительно, фраза «гетероцикл возможно образует конденсированное кольцо» указывает на что, что кольцо в формуле (I”) возможно дополнительно конденсировано с кольцом, и указывает на то, что одна, две или более групп-заместителей D возможно связаны с любым кольцом в формуле (I”) или с кольцом, конденсированным с кольцом. Примеры формулы (I”) включают соединения, представленные следующими формулами

[Химическая формула 24]

[0093]

(где R^x и R^y представляют собой заместители, выбранные из значений для группы-заместителя D, и P^R, R^1a, R^2a, R^5a и R^7a имеют те же значения, что и в п.1) и т.д.

[0094]

Словосочетание «если образуют карбоцикл или гетероцикл» во фразе «R^8a и R^10a вместе с прилегающим атомом возможно карбоцикл или гетероцикл, возможно содержащий в виде заместителя группу D» в формуле (I) в п.1 представляет формулу (I””), показанную ниже:

[Химическая формула 25]

[0095]

(где P^R, R^1a, R^2a, R^3a, R^9a и R^11a имеют те же значения, что и в п.1), и указывает на то, что «кольцо» возможно содержит один, два или более одинаковых или различных заместителей, выбранных из значений для группы-заместителя D, в произвольном положении. Карбоцикл или гетероцикл предпочтительно представляет собой 5-7-членное кольцо. Примеры формулы (I’’’’) включают соединения, представленные следующей формулой

[Химическая формула 26]

[0096]

(где R^x представляет собой заместитель, выбранный из значений для группы-заместителя D, и P^R, R^1a, R^2a, R^3a, R^9a и R^11a имеют те же значения, что и в п.1) и т.д.

[0097]

Далее, «R^3a и R^11a вместе с атомами, к которым они присоединены, возможно образуют гетероцикл, возможно содержащий в качестве заместителя группу - заместитель D, и гетероцикл возможно образует конденсированное кольцо» представляет формулу (I””’), показанную ниже:

[Химическая формула 27]

[0098]

(где P^R, R^1a, R^2a, R^8a, R^9a и R^10a имеют те же значения, что и в п.1), и указывает на то, что "кольцо» возможно дополнительно образует конденсированное кольцо, и одинаковые или различные заместители, выбранные из значений для группы-заместителя D, возможно связаны с любым кольцом в формуле (I’’’’’) или с кольцом, конденсированным с кольцом, в произвольном положении. Гетероцикл предпочтительно представляет собой 5-7-членное кольцо. Примеры формулы (I’’’’’) включают соединения, представленные следующими формулами

[Химическая формула 28]

[0099]

(где R^x и R^y представляют собой заместители, выбранные из значений для группы-заместителя D, и P^R, R^1a, R^2a, R^8a, R^9a и R^10a имеют те же значения, что и в п.1) и т.д.

[0100]

«Сольват» включает, например, сольват с органическим растворителем, гидрат и т.д. Предпочтительным вариантом реализации является алколят, а более предпочтительным вариантом реализации - гидрат. При образовании гидрата соединение координируется с произвольным числом молекул воды. Примеры включают гемигидрат (1 молекула воды координирована с 2 молекулами соединения согласно настоящему изобретению), моногидрат (1 молекула воды координирована с 1 молекулой соединения согласно настоящему изобретению), дигидрат (2 молекулы воды координированы с 1 молекулой согласно настоящему изобретению), тригидрат (3 молекулы воды координированы с 1 молекулой согласно настоящему изобретению) и т.д. То же самое справедливо для случая образования алколята. Примеры спирта в случае образования алколята включают метанол, этанол, изопропанол и т.д.

Соединение согласно настоящему изобретению включает фармацевтически приемлемую соль. Примеры включают соль с щелочными металлами (литий, натрия или калий и т.д.), соли со щелочноземельными металлами (магний или кальций и т.д.), аммиаком, органическими основаниями и аминокислотами, или соли с неорганическими кислотами (соляная кислота, серная кислота, азотная кислота, бромоводородная кислота, фосфорная кислота или иодоводородная кислота и т.д.), и органическими кислотами (уксусная кислота, трифторуксусная кислота, лимонная кислота, молочная кислота, винная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, миндальная кислота, глутаровая кислота, яблочная кислота, бензойная кислота, фталевая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота или этансульфокислоты и т.д.). Эти соли могут быть образованы с использованием обычно применяющихся методов.

Примеры предпочтительных солей формулы (I) согласно настоящему изобретению включают гидрохлорид, гидробромиат, ацетат, сульфат и т.д.

Дополнительно, соединение согласно настоящему изобретению не ограничено конкретным изомером, а включает все возможные изомеры (кето-енольные изомеры, изомеры имин-енимимин, диастереоизомеры, оптические изомеры, изомеры вращения и т.д.) и рацемические смеси.

[0101]

Формула (I) в настоящем изобретении не ограничена конкретным изомером, а включает все возможные изомеры и рацемические смеси. Например, соединение также включает таутомеры и стерические изомеры, показанные ниже.

(где каждый символ имеет то же значение, что и выше)

[0102]

[Химическая формула 30]

(где каждый символ имеет то же значение, что и выше)

[0103]

Далее, один или более атомов водорода, атомов углерода или других атомов соединения формулы (I) могут быть заменены изотопом атома водорода, атома углерода или другого атома, соответственно.

Дополнительно, соединение формулы (I) включает все молекулы, содержащие радиоактивную метку. Такие «меченые радиоактивностью» и «формы, содержащие радиоактивную метку» соединения формулы (I) включены в настоящее изобретение, соответственно, и могут применяться в качестве исследовательских и/или диагностических инструментов при исследовании динамики метаболизирования лекарственного средства и в тестах на связывание.

Примеры изотопов, которые могут быть введены в соединение формулы (I) согласно настоящему изобретению включают атом водорода, атом углерода, атом азота, атом кислорода, атом фосфора, атом серы, атом фтора и атом хлора, такие как ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O,³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F и ³⁶Cl.

Особенно предпочтительным примером реализации изотопа, который может быть включен в соединение согласно формулы (I) настоящему изобретению, является ²H (т.е. атом тяжелого водорода), такое соединение может быть получено способами, раскрытыми в Справочных примерах, или способами, известными из уровня техники. Дополнительно, в справочных примерах в настоящем описании атом тяжелого водорода обозначен «D». В некоторых случаях соединение формулы (I) согласно настоящему изобретению, в котором атом водорода превращен в атом тяжелого водорода, обладает прекрасными свойствами в отношении биодоступности, безопасности при метаболизме, лекарственной эффективности и токсичности по сравнению с немодифицированными формами и может быть пригодно в качестве медикамента.

[0104]

Примеры «низшего алкила, возможно содержащего заместитель C» включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, сек-бутил, пентан-2-ил, гидроксиметил, гидроксиэтил, карбоксиметил, карбоксиэтил, карбоксипропил, этоксикарбонилпропил, цианометил, цианоэтил, фторметил, фторэтил, фторпропил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, этилоксикарбонилэтил, метоксиметил, диметоксиметил, метоксиэтил, метоксипропил, этоксиэтил, 1-метил-1-метоксиметил, пропилоксиметил, аминопропил, диметиламинометил, аминометил, аминоэтил, диметиламиноэтил, диэтиламинометил, диэтиламиноэтил, диметиламинопропил, циклопропилметилоксиметил, метилсульфониламинометил, метиламинокарбонилэтил, 1,1,1-трифторпропан-2-ил, 1,1-дифторэтил, 1,1,1-трифторэтил, 1,1,1-трифторпропил, трифторметилоксиэтил, трифторметилкарбониламинометил, метилсульфонилэтил, метилкарбонилоксиэтил и группы, показанные ниже

[Химическая формула 31]

[0105]

и т.д.

[0106]

Примеры «низшего алкила, возможно содержащего заместитель F» включают гидроксиэтил, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, изо-бутил, сек-бутил, пентан-2-ил, гидроксиметил, гидроксиэтил, карбоксиметил, карбоксиэтил, карбоксипропил, этоксикарбонилпропил и группы, показанные ниже

[Химическая формула 32]

[0107]

и т.д.

Примеры «низшего алкенила, возможно содержащего заместитель C» включают этиленил, 3-метилбутен-2-ил, карбоксиэтиланил, гидроксиэтиленил, дифтортил, 1-пропен-2-ил и т.д.

Примеры «низшего алкинила, возможно содержащего заместитель C» включают 1-пропинил, 1-бутинил, 3,3,3-трифторметилпропинил, 3-гидрокси-пропинил и т.д.

Примеры «низшего алкокси, возможно содержащего заместитель C» включают метилокси, этилокси, трифторметилокси, трихлорметилокси, гидроксиметилокси, гидроксиэтилокси, карбоксиметилокси, карбоксиэтилокси и т.д.

Примеры «низший алкенилокси, возможно содержащего заместитель C» включают 3-фтор-1-пропенилокси, этиленил, карбоксиэтиленил, гидроксиэтиленилокси, дифтортилокси и т.д.

Примеры «низший алкил - карбонила, возможно содержащего заместитель C» включают метилкарбонил, этилкарбонил, пропилкарбонил, изопропилкарбонил, гидроксиметилкарбонил, гидроксиэтилкарбонил, трифторметилкарбонил, 2,2,2-трифторметилкарбонил, карбоксиметилкарбонил и т.д.

Примеры «низшего алкоксикарбонила, возможно содержащего заместитель C» включают метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, трифторметил оксикарбонил, трихлорметилоксикарбонил, гидроксиметилоксикарбонил, гидроксиэтилоксикарбонил, карбоксиметилоксикарбонил и т.д.

Примеры «карбоциклической группы, возможно содержащей заместитель C» включают фенил, нафтил, антраценил, фенантраценил, адамантил, 1-гидроксиадамантил, 2-гидроксиадамантил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 3-гидроксифенил, 4-гидроксифенил, 4-хлорфенил, 4-фторфенил, 2-цианофенил, 3-цианофенил, 4-цианофенил, фторциклопропил, дифторциклобутанил, дифторциклогексил и группы, показанные ниже

[Химическая формула 33]

[0108]

(где R^E6 представляет группу, выбранную из значений для группы-заместителя C, и m групп R^E6 могут быть одинаковыми или разными) и т.д.

[0109]

Примеры «карбоциклической группы, возможно содержащей группу- заместитель F» включают фенил, нафтил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 3-гидроксифенил, 4-гидроксифенил, 4-хлорфенил, 4-фторфенил, 1,5-дифторфенил и т.д.

[0110]

Примеры «карбоцикл-низшего алкила, возможно содержащего заместитель C» включают циклопропилметил, 4-гидроксибензил, циклопентилметил, бензил, 2-аминобензил, 2-цианобензил, 2-фторбензил, 4-фторбензил, 2-трифторметилбензил, 1,3,5-трифторбензил, 3,4,5-трифторбензил, 4-метоксибензил, 2,4-дифторбензил, 2-фтор-3-хлорбензил, бензилгидрил, 4-фенилбензил, фенэтил, фенилпропил, 4-метилкарбониламинобензил, 3,4-дихлорбензил, 4-хлор-2-фторбензил, 3,5-дигидроксибензил и группы, показанные ниже

[Химическая формула 34]

[0111]

и т.д.

Примеры «карбоцикл-низшего алкиле, возможно содержащего заместитель F» включают циклопропилметил, 4-гидроксибензил, циклопентилметил, бензил, 2-аминобензил, 2-цианобензил, 2-фторбензил, 4-фторбензил, 2-трифторметилбензил, 1,3,5-трифторбензил, 3,4,5-трифторбензил, 4-метоксибензил, 2,4-дифторбензил, 2-фтор-3-хлорбензил, бензилгидрил, 4-фенилбензил, фенэтил, фенилпропил, 4-метилкарбониламинобензил, 3,4-дихлорбензил, 4-хлор-2-фторбензил, 3,5-дигидроксибензил и т.д.

[0112]

Примеры «карбоциклокси-низшего алкила, возможно содержащего заместитель C» включают 4-гидроксифенилоксиметил, 4-гидроксифенилоксиэтил, циклопропилоксиметил, циклопентилоксиметил, 4-фторфенилоксиметил, 4-фторфенилоксиэтил, 4-трифторметилфенилоксиметил, 4-трифторметилфенилоксиэтил, 4-метоксифенилоксиметил, 4-метоксифенилоксиэтил и т.д.

Примеры «карбоцикл - карбонила, возможно содержащего заместитель C» включают фенилкарбонил, 4-фторфенилкарбонил, 4-трифторметилфенилкарбонил, 4-метоксифенилкарбонил, циклопропилкарбонил и т.д.

Примеры «карбоциклокси, -, возможно содержащего заместитель C» включают фенилокси, циклопропилокси, циклопентилокси, 4-фторфенилокси, 4-трифторметилфенилокси, 4-метоксифенилокси и т.д.

Примеры «карбоциклокси-карбонила, возможно содержащего заместитель C» включают фенилоксикарбонил, циклопропилоксикарбонил, циклопентилоксикарбонил, 4-фторфенилоксикарбонил, 4-трифторметилфенилоксикарбонил, 4-метоксифенилоксикарбонил и т.д.

Примеры «гетероциклической группы, возможно содержащей заместитель C» включают пиримидинил, пиридил, бензоксазолил, морфолинил, тетрагидропиранил, фурил, тиофенил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, метилпирролидинил, изопропилпирролидинил, метилсульфонилпирролидинил, гидроксиэтилпирролидинил, метилпиперидинил, метилпиперазинил, тетрагидрофурил и группы, показанные ниже

[Химическая формула 35]

[0113]

(где R^E6 представляет группу, выбранную из значений для группы-заместителя C, и m групп R^E6 могут быть одинаковыми или разными) и т.д.

Примеры «гетероциклической группы, возможно содержащей заместитель F» включают морфолинил, пиридил, метил-1,3-диоксол-2-он, триметил-2-оксабицикло[2,2,1]гептан-3-он, пирролидинил, метил-пирролидин-2-карбоксилат, тетрагидропиранил, гидроксиметилпирролидинил и т.д.

[0114]

Примеры «гетероцикл-низшего алкила, возможно содержащего заместитель C» включают тетрагидропиранилметил, пиридилметил, изоксазолилметил, 5-метил-изоксазолилметил, 3-метил-оксадиазолилметил, индолилметил, бензотиофенилметил, 5-хлор-бензотиофенилметил, тиазолилметил, 2-метилтиазолилметил, пиразолилметил, 2-метилпиразолилметил, дитиофенилметил, тетразолилметил, хиназолилметил, морфолинилметил и группы, показанные ниже

[Химическая формула 36]

[0115]

и т.д.

Примеры «гетероцикл-низшего алкила, возможно содержащего заместитель F» включают тетрагидропиранилметил, пиридилметил, изоксазолилметил, 5-метил-изоксазолилметил, 3-метил-оксадиазолилметил, индолилметил, бензотиофенилметил, 5-хлор-бензотиофенилметил, тиазолилметил, 2-метилтиазолилметил, пиразолилметил, 2-метилпиразолилметил, дитиофенилметил, тетразолилметил, хиназолилметил, морфолинилметил и т.д.

[0116]

Примеры «гетероциклокси-низшего алкила, возможно содержащего заместитель C» включают тетрагидропиранилоксиметил, пиридилоксиметил, изоксазолилоксиметил, 5-метил-изоксазолилоксиметил, индолилоксиметил, бензотиофенилоксиметил, 5-хлорбензотиофенилоксиметил, тиазолилоксиметил, 2-метилтиазолилоксиметил, пиразолилоксиметил, 2-метилпиразолилоксиметил и т.д.

Примеры «гетероцикл - карбонила, возможно содержащего заместитель C» включают тетрагидропиранилкарбонил, пиридилкарбонил, изоксазолилкарбонил, 5-метил-изоксазолилкарбонил, индолилкарбонил, бензотиофенилкарбонил, 5-хлорбензотиофенилкарбонил, тиазолилкарбонил, 2-метилтиазолилкарбонил, пиразолилкарбонил, 2-метилпиразолилкарбонил и т.д.

Примеры «гетероциклокси, возможно содержащего заместитель C» включают тетрагидропиранилокси, пиридилокси, изоксазолилокси, 5-метил-изоксазолилокси, индолилокси, бензотиофенилокси, 5-хлорбензотиофенилокси, тиазолилокси, 2-метилтиазолилокси, пиразолилокси, 2-метилпиразолилокси и т.д.

Примеры «гетероциклоксикарбонила, возможно содержащего заместитель C» включают тетрагидропиранилоксикарбонил, пиридилоксикарбонил, изоксазолилоксикарбонил, 5-метил-изоксазолилоксикарбонил, индолилоксикарбонил, бензотиофенилоксикарбонил, 5-хлорбензотиофенилоксикарбонил, тиазолилоксикарбонил, 2-метилтиазолилоксикарбонил, пиразолилоксикарбонил, 2-метилпиразолилоксикарбонил и т.д.

[0117]

Примеры «низшего алкиламино, возможно содержащего заместитель F» включают метиламино, диметиламино, этиламино, диэтиламино и т.д.

Примеры «низшего алкилтио, возможно содержащего заместитель F» включают метилтио, этилтио и т.д.

Примеры «низшего алкилсилила, возможно содержащего заместитель F» включают триметилсилил, триэтилсилил, трет-бутилдиметилсилил и т.д.

[0118]

P^R в группе -OP^R предпочтительно представляет собой группу, превращенную в группу -OH под действием метаболизирующих лекарственные средства ферментов, гидролаз, желудочных кислот и/или энтеробактерий, после введения in vivo (например, перорального введения).

[0119]

Примеры более предпочтительного варианта реализации Р" включают группу, выбранную из следующих формул: b)-x).

b) -C(=O)-P^R1,

c) -C(=O)-L-P^R1,

d) -C(=O)-L-O-P^R1,

e) -C(=O)-L-O-L-O-P^R1,

f) -C(=O)-L-O-C(=O)-P^R1,

g) -C(=O)-O-P^R2,

h) -C(=O)-N(P^R2)₂,

i) -C(=O)-O-L-O-P^R2,

j) -CH₂-O-P^R3,

k) -CH₂-O-L-O-P^R3,

l) -CH₂-O-C(=O)-P^R3,

m) -CH₂-O-C(=O)-O-P^R3,

n) -CH(-CH₃)-O-C(=O)-O-P^R3,

o) -CH₂-O-C(=O)-N(-K)-P^R3,

p) -CH₂-O-C(=O)-O-L-O-P^R3,

q) -CH₂-O-C(=O)-O-L-N(P^R3)₂,

r) -CH₂-O-C(=O)-N(-K)-L-O-P^R3,

s) -CH₂-O-C(=O)-N(-K)-L-N(P^R3)₂,

t) -CH₂-O-C(=O)-O-L-O-L-O-P^R3,

u) -CH₂-O-C(=O)-O-L-N(-K)-C(=O)-P^R3,

v) -CH₂-O-P(=O)(-OH)₂,

w) -CH₂-O-P(=P)(-OBn)₂,

x) -CH₂-P^R4

(где L представляет собой линейный или разветвленный низший алкилен,

K представляет собой водород или линейный или разветвленный низший алкилен или линейный или разветвленный низший алкилен,

P^R1 представляет собой карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель F, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель F, низший алкиламино, возможно содержащий заместитель F, или низший алкилтио, возможно содержащий заместитель F,

P^R2 представляет собой низший алкил, возможно содержащий заместитель F, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель F, или гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель F,

P^R3 представляет собой низший алкил, возможно содержащий заместитель F, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель F, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель F, низший алкиламино, возможно содержащий заместитель F, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель F, гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель F, или низший алкилсилил,

P^R4 представляет собой карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель F, или гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель F, и

группа-заместитель F: оксо, низший алкил, низший гидроксиалкил, амино, низший алкиламино, карбоцикл - низший алкил, низший алкилкарбонил, галоген, гидрокси, карбокси, низший алкилкарбониламино, низший алкилкарбонилокси, низший алкоксикарбонил, низший алкокси, циано и нитро).

[0120]

Примеры дополнительно предпочтительных вариантов реализации P^R включают: b), k), l) и m).

b) -C(=O)-P^R1,

l) -CH₂-О-C(=O)-P^R3,

n) -CH₂-O-C(=O)-O-P^R3,

n) -CH(-CH₃)-O-C(=O)-O-P^R3

(где каждый символ имеет то же значение, что и выше).

[0121]

Примеры других вариантов реализации предпочтительных заместителей P^R включают группы P-1-P-83 в приведенных ниже Таблицах 1-9.

[0122]

[Таблица 1]
P-1			P-6
P-2			P-7
P-3			P-8
P-4			P-9
P-5		P-10

[0123]

[Таблица 2]
P-11			P-16
P-12			P-17
P-13			P-18
P-14			P19
P-15		P-20

[0124]

[Таблица 3]
P-21			P-26
P-22			P-27
P-23			P-28
P-24			P-29
P-25		P-30

[0125]

[Таблица 4]
P-31			P-36
P-32			P-37
P-33			P-38
P-34			P-39
P-35		P-40

[0126]

[Таблица 5]
P-41			P-46
P-42			P-47
P-43			P-48
P-44			P-49
P-45		P-50

[0127]

[Таблица 6]
P-51			P-56
P-52			P-57
P-53			P-58
P-54			P-59
P-55		P-60

[0128]

[Таблица 7]
P-61			P-66
P-62			P-67
P-63			P-68
P-64			P-69
P-65		P-70

[0129]

[Таблица 8]
P-71			P-76
P-72			P-77
P-73
P-74
P-75

[0130]

[Таблица 9]
P-78			P-83
P-79
P-80
P-81
P-82

[0131]

Примеры другого особенного предпочтительного варианта реализации заместителя P^R включают следующие группы.

[Химическая формула 37]

[0132]

Примеры предпочтительных заместителей в R^1a включают водород, галоген, гидрокси, карбокси, циано, формил, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкинил, возможно содержащий заместитель C, низший алкокси, возможно содержащий заместитель C, низший алкенилокси, возможно содержащий заместитель C, низший алкилкарбонил, возможно содержащий заместитель C, низший алкоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоцикл-карбонил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклокси-группу, возможно содержащую заместитель С, карбоциклокси-карбонил, возможно содержащий заместитель С, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероцикл- карбонил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклокси-группу, возможно содержащую заместитель C, гетероциклоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C,

-Z-N(R^A1),

-Z-N(R^A3)-SO₂-(R^A4),

-Z-C(=O)-N(R^A5)-SO₂-(R^A6),

-Z-N(R^A7)-C(=O)-R^A8,

-Z-S-R^A9,

-Z-SO₂-R^A10,

-Z-S(=O)-R^A11,

-Z-N(R^A12)-C(=O)-O-R^A13,

-Z-N(R^A14)-C(=O)-N(R^A15)(R^A16),

-Z-C(=O)-N(R^A17)-C(=O)-N(R^A18)(R^A19),

-Z-N(R^A20)-C(=O)-C(=O)-R^A21 или

-Z-B(-OR^A22)(-OR^A23)

(группы-заместители C, R^A1, R^A2, R^A3, R^A5, R^A7, R^A8, R^A9, R^A10, R^A11, R^A12, R^A13, R^A14, R^A15, R^A16, R^A17, R^A18, R^A19, R^A20, R^A21, R^A22, R^A23 и Z имеют те же значения, что и в п.1).

[0133]

Примеры более предпочтительного заместителя в R^1a включают водород, галоген, гидрокси, карбокси, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкокси, возможно содержащий заместитель C, низший алкилкарбонил, возможно содержащий заместитель C, низший алкоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C,

-Z-N(R^A1)(R^A2),

-Z-N(R^A7)-C(=O)-R^A8,

-Z-N(RA12)-C(=O)-O-R^A13 или

-Z-B(-OR^A22)(-OR^A23)

(группы-заместители C, R^A1, R^A2, R^A7, R^A8, R^A12, R^A13, R^A22, R^A23 и Z имеют те же значения, что и в п.1).

[0134]

Примеры предпочтительного заместителя в R^1a включают водород, галоген, гидрокси, карбокси, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкокси, возможно содержащий заместитель C, низший алкилкарбонил, возможно содержащий заместитель C, низший алкоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, или

-Z-N(R^A1)(R^A2)

(группы-заместители C, R^A1, R^A2 и Z имеют те же значения, что и в п.1).

[0135]

Примеры другого особенного предпочтительного варианта реализации заместителя в R^1a включают водород, карбокси, гидроксиметил, метокси, атом хлора, атом брома, этоксиметил, диметиламино, гидрокси, -C(=O)-NH-S(=O)₂-Me, амино, метиламино, метиламинометил, -NH-C(=O)-CF₃, пиразолил, -NH-C(=O)-Me, -C(=O)N-Me₂, тетразолил, -NH-C(=O)-Ph, -C(=O)NH-Me, -C(=O)NH-Et, -C(=O)NH-циклопропил, метоксикарбонил, метил, пропенил, пропил, изопропил, фторметил, дифторметил, циано, -C(=O)-Me, -CH(-OH)-Me, -B(-OH)₂,

[Химическая формула 38]

(Me обозначает метальную группу, Ph обозначает фенильную группу, и Et обозначает этильную группу) и т.д.

[0136]

Примеры другого более предпочтительного варианта реализации заместителя в R^1a включают водород, карбокси, гидроксиметил, метокси, атом брома, этоксиметил, диметиламино, гидрокси, -C(=O)-NH-S(=O)₂-Me, амино, метиламино, метил, пропенил, -C(=O)-Me, -B(-OH)₂ (Me обозначает метальную группу) и т.д.

[0137]

Примеры другого более предпочтительного варианта реализации заместителя R^1a включают водород, карбокси и -C(=O)-Me.

[0138]

Примеры наиболее предпочтительного заместителя в R^1a включают водород.

[0139]

Примеры предпочтительного заместителя в R^2a представляет собой водород, галоген, карбокси, циано, формил, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкинил, возможно содержащий заместитель C, низший алкокси, возможно содержащий заместитель C, низший алкенилокси, возможно содержащий заместитель C, низший алкилкарбонил, возможно содержащий заместитель C, низший алкоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоцикл-карбонил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклокси-группу, возможно содержащую заместитель C, карбоциклокси-карбонил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероцикл-карбонил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклокси-группу, возможно содержащую заместитель C, гетероциклоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C,

-Z-N(R^B1)-SO₂-R^B2,

-Z-N(R^B3)-C(=O)-R^B4

-Z-N(R^B5)-C(=O)-O-R^B6,

-Z-C(=O)-N(R^B7)(R^B8),

-Z-N(R^B9)(R^B10) или

-Z-SO₂-R^B11+

(группы-заместители C, R^B1, R^B2, R^B3, R^B4, R^B5, R^B6, R^B7, R^B8, R^B9, R^B10, R^B11 и Z имеют те же значения, что и в п.1).

[0140]

Примеры более предпочтительного заместителя в R^2a представляет собой водород, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C или -Z-N(R^B9)(R^B10)

(группы-заместители C, R^B9, R^B10 и Z имеют те же значения, что и в п.1).

[0141]

Примеры более предпочтительного заместителя в R^2a включают водород или низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C

(группы-заместители C имеют те же значения, что и в пункте 1).

[0142]

Примеры другого особенного предпочтительного варианта реализации заместителя в R^2a включают водород, гидроксиметил, амино, метоксиметил, метоксиметилциклопропилметилоксиметил, цианометил, аминометил, пропилоксиметил, -CH₂-NH-C(=O)-Me, метиламинометил, имидазолил, диметиламинометил, пирролидинил, фторметил, -CH₂-NH-C(=O)H

(Me обозначает метальную группу) и т.д.

[0143]

Примеры другого более предпочтительного варианта реализации заместителя в R^2a включают водород, гидроксиметил, метоксиметилциклопропилметилоксиметил, аминометил, пропилоксиметил и т.д.

[0144]

Примеры другого более предпочтительного варианта реализации заместителя R^2a включают водород.

[0145]

Примеры предпочтительного заместителя в R^3a включают

водород, галоген, гидрокси, карбокси, циано, формил, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкинил, возможно содержащий заместитель C, низший алкокси, возможно содержащий заместитель C, низший алкенилокси, возможно содержащий заместитель C, низший алкилкарбонил, возможно содержащий заместитель C, низший алкоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклокси - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоцикл-карбонил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклокси-группу, возможно содержащую заместитель C, карбоциклокси-карбонил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклокси - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероцикл - карбонил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклокси-группу, возможно содержащую заместитель C, гетероциклоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C,

-Z-N(R^C1)-SO₂-R^C2,

-Z-N(R^C3)-C(=O)-R^C4,

-Z-N(R^C5)-C(=O)-O-R^C6,

-Z-C(=O)-N(R^C7)(R^C8),

-Z-N(R^C9)(R^C10) или

-Z-SO₂-R^C11

(группы-заместители C, R^C1, R^C2, R^C3, R^C4, R^C5, R^C6, R^C7, R^C8, R^C9, R^C10, R^C11 и Z имеют те же значения, что и в п.1).

[0146]

Примеры более предпочтительного заместителя в R^3a представляет собой водород, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкинил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклокси - низший алкил, возможно содержащий заместитель C,

-Z-N(R^C1)-SO₂-R^C2,

-Z-N(R^C3)-C(=O)-R^C4,

-Z-N(R^C5)-C(=O)-O-R^C6,

-Z-C(=O)-N(R^C7)(R^C8) или

-Z-N(R^C9)(RC¹⁰)

(группы-заместители C, R^C1, R^C2, R^C3, R^C4, R^C5, R^C6, R^C7, R^C8, R^C9, R^C10 и Z имеют те же значения, что и в п.1).

[0147]

Примеры более предпочтительного заместителя в R^3a включают водород, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкинил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, или карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C

(группы-заместители C имеют те же значения, что и в пункте 1).

[0148]

Примеры другого особенного предпочтительного варианта реализации заместителя в R^3a включают водород, этоксиэтил, метил, этил, пропил, 2,4-дифторбензил, метоксиэтил, цианометил, цианоэтил, 3-хлор-2-фторбензил, 1-метоксипропил, пиридилметил, изопропил, тетрагидропиранилметил, циклопропилметил, бензил, метилизоксазолилметил, метилоксадиазолил, изопропилоксиэтил, гидроксиэтил, 4-фторбензил, циклопропил, этоксикарбонилэтил, -CH(Me)CH₂OMe, карбоксиэтил, -CH₂CH₂C(=O)-N(Me)₂, -CH₂CH_2H(Me)-S(=O)₂-Ph, -CH₂CH₂-N(Me)-S(=O)₂-Me, -CH₂CH₂-NHC(=O)-Ph, -CH(Me)-CH₂-OMe, -CH₂CH₂-NH-S(=O)₂-Ph, -CH₂CH₂-NH-C(=O)-O-CH(Me)₂, -CH₂CH₂-C(=O)-NH-Ph, -CH₂CH₂-N(Me)C(=O)-Ph, -CH₂CH₂-NH-C(=O)-Me, -CH₂CH₂-NH-S(=O)₂-Me, аминоэтил, -CH₂CH₂-N(Me)-C(=O)-Me, -CH₂CH₂-C(=O)-N(Me)-Ph, -CH₂CH₂-NH-C(=O)-O-tBu, пиперидинилкарбонилэтил, диметиламиноэтил, циклопропилметил, метиламиноэтил, фуранилметил, морфолинилкарбонилэтил, сек-бутил, пентан-2-ил, карбоксипропил, этоксикарбонилпропил, фенилпропил, пропилоксиэтил, аминопропил, диметиламинометил, диметиламиноэтил, диэтиламинометил, диэтиламиноэтил, диметиламинопропил, метиламинокарбонилэтил, 1,1,1-трифторпропан-2-ил, 1,1-дифторэтил, 1,1,1-трифторэтил, 1,1,1-трифторпропил, трифторметилоксиэтил, трифторметилкарбониламинометил, метилсульфонилэтил, метилкарбонилоксиэтил, метилкарбонилоксипропил, 1-фторпропил, фторциклопропил, дифторциклопропил, 3,3-диметилбутан-2-ил, 1-фторэтил, 1-метоксипропан-2-ил, амино, тиазолилметил, метилсульфонилэтил, 4-фторфенилоксиэтил, пиридил, пентан-2-ил, бутан-2-ил, 3-метилбутен-2-ил, а также показанные ниже группы:

[Химическая формула 39]

[0149]

[Химическая формула 40]

[0150]

и [Химическая формула 41]

[0151]

(Me обозначает метильную группу, Ph обозначает фенильную группу, и tBu обозначает трет-бутильную группу) и т.д.

[0152]

Примеры другого более предпочтительного варианта реализации заместителя в R^3a включают этоксиэтил, метил, этил, 2,4-дифторбензил, метоксиэтил, цианометил, 3-хлор-2-фторбензил, метоксипропил, пиридилметил, изопропил, тетрагидропиранилметил, циклопропилметил, бензил, метилизоксазолилметил, 4-фторбензил, циклопропил, этоксикарбонилэтил, -CH(Me)CH₂OMe, карбоксиэтил, -CH₂CH₂C(=O)-N(Me)₂, -CH₂CH_2H(Me)-S(=O)₂-Ph, -CH₂CH₂-N(Me)-S(=O)₂-Me, -CH₂CH₂-NHC(=O)-Ph, -CH(Me)-CH₂-OMe, -CH₂CH₂-NH-S(=O)₂-Ph, -CH₂CH₂-NH-C(=O)-O-CH(Me)₂, -CH₂CH₂-C(=O)-NH-Ph, -CH₂CH₂-N(Me)C(=O)-Ph, -CH₂CH₂-NH-C(=O)-Me, -CH₂CH₂-NH-S(=O)₂-Me, аминоэтил, 1,1,1-трифторпропан-2-ил, пропил, метилтиометил, водород, фторциклопропил, трифторметоксиэтил, 1-фторпропил, 1-фторэтил, метилкарбонилоксиметил, 1,1-дифторметил и группы, показанные ниже

[Химическая формула 42]

[0153]

(Me обозначает метильную группу, и Ph обозначает фенильную группу) и т.д.

[0154]

Примеры другого более предпочтительного варианта реализации заместителя R^a включают этоксиэтил, метил, этил, 2,4-дифторбензил, метоксиэтил, цианометил, 3-хлор-2-фторбензил, метоксипропил, пиридилметил, изопропил, тетрагидропиранилметил, циклопропилметил, бензил, 4-фторбензил, циклопропил, этоксикарбонилэтил, -CH(Me)CH₂OMe, карбоксиэтил, 1,1,1-трифторпропан-2-ил, гидроксиэтил, 1-фторэтил

(Me обозначает метильную группу) и т.д.

[0155]

Примеры другого предпочтительного варианта заместителя в R^3a включают 1,1,1-трифторпропан-2-ил.

[0156]

Примеры предпочтительного заместителя в R^5a, R^6a, R^7a, R^8a, R^9a, R^10a и R^11a включают водород, карбокси, циано, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкинил, возможно содержащий заместитель C, низший алкилкарбонил, возможно содержащий заместитель C, низший алкоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклокси - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоцикл-карбонил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклокси-карбонил, возможно. содержащий заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклокси - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероцикл - карбонил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C,

-Y-S-R^D1,

-Z-S(=O)-R^D2,

-Z-SO₂-R^D3,

-C(=O)-C(=O)-R^D4,

-C(=O)-N(R^D5)(R^D6),

-Z-C(R^D7)(R^D8)(R^D9) или

-Z-CH₂-R^D10

(группы-заместители C, R^D1, R^D2, R^D3, R^D4, R^D5, R^D6, R^D7, R^D8, R^D9, R^D10 и Z имеют те же значения, что и в п.1).

[0157]

Примеры более предпочтительного заместителя в R^5a, R^6a, R^7a, R^8a, R^9a, R^10a и R^11a включают водород, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоциклокси - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, трициклическую конденсированную гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероциклокси - низший алкил, возможно содержащий заместитель C,

-Y-S-R^D, или

-Z-C(R^D7)(R^D8)(R^D9)

(группы-заместители C, R^D1, R^D7, R^D8, R^D9, Y и Z имеют те же значения, что и в п.1).

[0158]

Примеры другого особенного предпочтительного варианта реализации заместителя в R^5a, R^6a, R^7a, R^8a, R^9a, R^10a и R^11a включают водород, бензилгидрил, бензил, индолилметил, циклогексилметил, фенэтил, бензилтиометил, 3,5-диметилизоксазолил, 5-хлор-3-этилбензотиофенил, 4-фторбензил, метилтиазолилметил, циклопентилметил, 4-метоксибензил, 3-фторбензил, нафтилметил, метил, 3-трифторметилбензил, пиридилметил, 4-метилкарбониламинобензил, пиримидинил, изобутил, феноксиэтил, метоксипропил, фенилпропил, а также трициклическую или тетрациклическую конденсированную гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, такие, как показанные ниже группы

[Химическая формула 43]

[0159]

и [Химическая формула 44]

[0160]

(где R^E6 представляет группу, выбранную из значений для группы-заместителя C, и m групп R^E6 могут быть одинаковыми или разными) и т.д.

[0161]

Примеры другого более предпочтительного варианта реализации заместителя в R^5a, R^6a, R^7a, R^8a, R^9a, R^10a и R^11a включают водород, бензилгидрил, бензил, индолилметил, циклогексилметил, фенэтил, 3,5-диметилизоксазолил, 5-хлор-3-этилбензотиофенил, бифенилметил, 4-фторбензил, метилтиазолилметил, циклопентилметил, 4-метоксибензил, 3-фторбензил, нафтилметил, метил, 3-трифторметилбензил, пиридилметил, 4-метилкарбониламинобензил, пиримидинил и следующие группы

[Химическая формула 45]

[0162]

(где R^E6 представляет группу, выбранную из значений для группы-заместителя C, и m групп R^E6 могут быть одинаковыми или разными) и т.д.

[0163]

и т.д.

[0164]

1) Примеры предпочтительных вариантов реализации в случае, если B¹ представляет собой CR^5aR^6a, и B² представляет собой NR^7a включают

случай, когда R^3a и R^7a вместе с соседним атомом образуют гетероцикл, возможно, содержащий заместитель D.

2) Примеры предпочтительных вариантов реализации в случае, если B¹ представляет собой NR^7a, и B² представляет собой CR^5aR^6a, включают

случай, когда R^3a и R^6a вместе с соседним атомом образуют гетероцикл, возможно, содержащий заместитель D.

3) Примеры предпочтительных вариантов реализации в случае, если B¹ представляет собой CR^8aR^9a, и B² представляет собой CR^10aR^11a, включают

случай, когда R^8a и R^10a вместе с соседним атомом образуют карбоцикл или гетероцикл, возможно, содержащий заместитель D.

4) Примеры другого предпочтительного варианта реализации случая, когда B¹ представляет собой CR^8aR^9a, и B² представляет собой CR^10aR^11a, включают

случай, когда R^3a и R^11a вместе с соседним атомом образуют гетероцикл, возможно, содержащий заместитель D.

[0165]

случай, когда один из B¹ и B² представляет собой CR^5aR^6a, и а другой представляет собой NR^7a,

случай, когда B¹ представляет собой NR^7a и B² представляет собой CR^5aR^6a, более предпочтителен.

[0166]

В случае, когда один из B¹ и B² представляет собой CR^5aR^6a, а другой представляет собой NR^7a,

предпочтителен вариант, когда по меньшей мере один из R^5a и R^6a представляет собой водород. В более предпочтительном варианте реализации R^5a представляет собой водород и R^6a представляет собой водород. В этом случае R^7a не является атомом углерода.

[0167]

В особенно предпочтительном варианте реализации B¹ и B², B¹ представляет собой NR^7a, и B² представляет собой CR^5aR^6a.

[0168]

В наиболее предпочтительном варианте реализации B¹ и B², B¹ представляет собой NR^7a, и B² представляет собой CH₂.

[0169]

Предпочтительный вариант реализации R^7a представляет собой карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, и гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C.

[0170]

Более предпочтительный вариант реализации R^7a представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, арил, неароматическую конденсированную карбоциклическую группу, гетероарил, неароматическую гетероциклическую группу, бициклическую конденсированную гетероциклическую группа, трициклическую конденсированную гетероциклическую группу, низший алкил, замещенный одной или двумя карбоциклическими группами, и низший алкил, замещенный одной или двумя гетероциклическими группами.

[0171]

Более предпочтительный вариант реализации R^7a представляет собой бензил, бензилгидрил, 4-фторбензил, p-метоксибензил и следующие группы

[Химическая формула 46]

или

[0172]

(где R^E6 и m имеют те же значения, что и в п.1).

[0173]

Особенно предпочтительными вариантами реализации R^7a являются следующие группы

[Химическая формула 47]

или

[0174]

(где R^E6 и m имеют те же значения, что и в п.1).

[0175]

Особенно предпочтительным вариантами реализации R^7a является следующие группы

[Химическая формула 48]

[0176]

(где R^E6 и m имеют те же значения, что и в п.1).

[0177]

Если B¹ представляет собой CR^8aR^9a, и B² представляет собой CR^10aR^11a, то в предпочтительном случае R^9a и R^11a являются атомами водорода. В предпочтительном варианте реализации R^8a и R^10a любой один из них представляет собой водород.

Если R^9a и R^11a представляют собой атомы водорода, и любой из R^8a и R^10a представляет собой водород, в предпочтительном варианте реализации другой из R^8a и R^10a представляет собой следующую группу

-Z-C(R^E1)(R^E2)(R^E3)

или

[Химическая формула 49]

или

[0178]

(где Z, R^E1, R^E2, R^E3, R^E6 и m имеют те же значения, что и в п.1).

[0179]

Если R^9a и R^11a представляют собой атомы водорода, и любой из R^8a и R^10a представляет собой водород, то в более предпочтительном варианте реализации другой из R^8a и R^10a представляет собой следующие группы

[Химическая формула 50]

[0180]

(где R^E6 и m имеют те же значения, что и в п.1).

[0181]

Если R^9a и ^R11a представляют собой атомы водорода, и любой из R^8a и R^10a представляет собой водород, то в наиболее предпочтительном варианте реализации другой из R^8a и R^10a представляет собой следующие группы

[Химическая формула 51]

или

[0182]

(где R^E6 и m имеют те же значения, что и в п.1).

[0183]

Примеры предпочтительного заместителя в группе-заместителе D включают карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, и гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C.

[0184]

Примеры другого особенного предпочтительного варианта реализации заместителя D включают бензил, бензилгидрил, 4-фторбензил, p-метоксибензил,

[Химическая формула 52]

или

[0185]

(где R^E6 представляет группу, выбранную из значений для группы-заместителя C, и m групп R^E6 могут быть одинаковыми или разными) и т.д.

[0186]

Примеры предпочтительного заместителя R^E6 включают галоген, циано, гидрокси, карбокси, формил, амино, оксо, нитро, низший алкил, низший алкинил, низший галогеналкил, низший алкокси, низший алкил-амино, низший гелоген-алкокси, карбоциклическую группу и т.д.

Примеры более предпочтительного заместителя R^E6 включают атом фтора, атом хлора, атом брома, циано, гидрокси, метил, этил, этинил, гидроксиметил, изопропил, метокси, этокси, метоксиметил, циклопропил, диметиламино, трифторметил, оксо, карбокси и т.д.

Примеры особенно предпочтительных заместителей R^E6 включают атом фтора, атом хлора, атом брома, метил, метокси, и трифторметил.

Предпочтительный вариант реализации m представляет собой целое число от 0 до 6, более предпочтительно целое число от 0 до 3, и наиболее предпочтительно, целое число от 0 до 2.

[0187]

Одним из признаков соединения согласно настоящему изобретению является то, что пролекарственная форма полициклического производного карбамоилпиридона, в которой два или более колец конденсированы, как показано в формуле (I) в п.1, и/или композиция, включающая такие соединения, обладают высокой ингибиторной активностью в отношении кэп-зависимой эндонуклеазы и обладает эффектом лечения и/или предотвращения заболевания инфекционным гриппом.

[0188]

Свойством соединения согласно настоящему изобретению является улучшенная ингибиторная активность в отношении кэп-зависимой эндонуклеазы, обусловленная применением функциональных групп, таких как показаны ниже для R^1a в формуле (I).

Функциональная группа: водород, галоген, гидрокси, карбокси, циано, формил, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкинил, возможно содержащий заместитель C, низший алкокси, возможно содержащий заместитель C, низший алкенилокси, возможно содержащий заместитель C, низший алкилкарбонил, возможно содержащий заместитель C, низший алкоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическая группа, возможно содержащая заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоцикл-карбонил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклокси-группа, возможно содержащая заместитель C, карбоциклокси-карбонил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклическая группа, возможно содержащая заместитель C, гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероцикл - карбонил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклокси-группа, возможно содержащая заместитель C, гетероциклоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C,

-Z-N(R^A1)(R^A2),

-Z-N(R^A3)-SO₂-(R^A4),

-Z-C(=O)-N(R^A5)-SO₂-(R^A6),

-Z-N(R^A7)-C(=O)-R^A8,

-Z-S-R^A9,

-Z-SO₂-R^A10,

-Z-S(=O)-R^A11,

-Z-N(R^A12)-C(=O)-O-R^A13,

-Z-N(R^A14)-C(=O)-N(R^A15)(R^A16),

-Z-C(=O)-N(R^A17)-C(=O)-N(R^A18)(R^A19) или

-Z-N(R^A20)-C(=O)-C(=O)-R^A21

(группы-заместители C, R^A1, R^A2, R^A3, R^A5, R^A7, R^A8, R^A9, R^A12, R^A13, R^A14, R^A15, R^A16, R^A17, R^A18, R^A19, R^A20 и R^A21 имеют те же значения, что и в п.1)

[0189]

Свойством предпочтительных соединений согласно настоящему изобретению является улучшенная ингибиторная активность в отношении кэп-зависимой эндонуклеазы, обусловленная применением функциональных групп, таких как показаны ниже для R^1a в формуле (I).

Функциональная: водород, галоген, гидрокси, карбокси, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкокси, возможно содержащий заместитель C, низший алкилкарбонил, возможно содержащий заместитель C, низший алкоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклическая группа, возможно содержащая заместитель C,

-Z-N(R^A1)(R^A2),

-Z-N(R^A7)-C(=O)-R^A8, или

-Z-N(R^A12)-C(=O)-O-R^A13

(группы-заместители C, R^A1, R^A2, R^A7, R^A8, R^A12, R^A13 и Z имеют те же значения, что и в п.1).

[0190]

Свойством более предпочтительных соединений согласно настоящему изобретению является улучшенная ингибиторная активность в отношении кэп-зависимой эндонуклеазы, обусловленная применением функциональных групп, таких как показаны ниже для R^1a в формуле (I).

Функциональная: водород, галоген, гидрокси, карбокси, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкокси, возможно содержащий заместитель C, низший алкилкарбонил, возможно содержащий заместитель C, низший алкоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, или -Z-N(R^A1)(R^A2)

(группы-заместители C, R^A1, R^A2 и Z имеют те же значения, что и в п.1).

[0191]

Свойством особенно предпочтительных соединений согласно настоящему изобретению является улучшенная ингибиторная активность в отношении кэп-зависимой эндонуклеазы, обусловленная применением функциональных групп, таких как показаны ниже для R^1a в формуле (I).

Функциональная группа: водород, ацетил или карбокси

[0192]

Другим свойством соединения согласно настоящему изобретению является улучшение ингибиторной активности в отношении кэп-зависимой эндонуклеазы за счет введения одной, двух или более водорастворимых функциональных групп, показанных ниже на атоме углерода или атоме азота в B¹ и/или B² в формуле (I).

Водорастворимые функциональные группы: карбоциклическая группа, возможно содержащий заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклокси - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклокси-карбонил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклическая группа, возможно содержащая заместитель C, гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклокси - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C

(группы-заместители C имеют те же значения, что и в пункте 1).

[0193]

Другим свойством предпочтительного соединения согласно настоящему изобретению является улучшение ингибиторной активности в отношении кэп-зависимой эндонуклеазы за счет введения одной, двух или более водорастворимых функциональных групп, показанных ниже на атоме углерода или атоме азота в B¹ или B² в формуле (I).

Водорастворимые функциональные группы: карбоциклическая группа, возможно содержащий заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклокси - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклическая группа, возможно содержащая заместитель C, гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C

(группы-заместители C имеют те же значения, что и в пункте 1).

[0194]

Другим свойством особенно предпочтительного соединения согласно настоящему изобретению является улучшение ингибиторной активности в отношении кэп-зависимой эндонуклеазы за счет введения одной, двух или более водорастворимых функциональных групп, показанных ниже на атоме углерода или атоме азота в B¹ или B² в формуле (I).

Водорастворимые функциональные группы: карбоциклическая группа, возможно содержащий заместитель C, гетероциклическая группа, возможно содержащая заместитель C (группы-заместители C имеют те же значения, что и в пункте 1).

[0195]

Другим свойством предпочтительного соединения согласно настоящему изобретению является эффективное поглощение/всасывание организмом после введения in vivo (например, перорального введения) и высокая лекарственная эффективность, достигаемая за счет введения группы, образующей пролекарство, в часть P^R в формуле (I).

[0196]

Другим свойством более предпочтительного соединения согласно настоящему изобретению является эффективное поглощение/всасывание организмом после введения in vivo (например, перорального введения) и высокая лекарственная эффективность, достигаемая за счет введения группы, выбранной из формул a)-v) в часть P^R в формуле (I).

a) -C(=O)-P^R0,

b) -C(=O)-P^R1,

c) -C(=O)-L-O-P^R1,

d) -C(=O)-L-O-L-O-P^R1,

e) -C(=O)-L-O-C(=O)-P^R1,

f) -C(=O)-O-P^R2,

g) -C(=O)-N(P^R2)₂,

h) -C(=O)-O-L-O-P^R2,

i) -CH₂-O-P^R3,

j) -CH₂-O-L-O-P^R3,

k) -CH₂-O-C(=O)-P^R3,

l) -CH₂-O-C(=O)-O-P^R3,

m) -CH(-CH₃)-O-C(=O)-O-P^R3,

n) -CH₂-O-C(=O)-N(-K)-P^R3,

o) -CH₂-O-C(=O)-O-L-O-P^R3,

p) -CH₂-O-C(=O)-O-L-N(P^R3)₂,

q) -CH₂-O-C(=O)-N(-K)-L-O-P^R3,

r) -CH₂-O-C(=O)-N(-K)-L-N(P^R3)₂,

s) -CH₂-O-C(=O)-O-L-O-L-O-P^R3,

t) -CH₂-O-P(=O)(-OH)₂,

u) -CH₂-O-P(=O)(-OBn)₂,

v) -CH₂-P^R4

(где L представляет собой линейный или разветвленный низший алкилен,

K представляет собой водород или линейный или разветвленный низший алкилен,

P^R0 представляет собой низший алкил, возможно содержащий заместитель F,

P^R1 представляет собой карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель F, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель F, низший алкиламино, возможно содержащий заместитель F или низший алкилтио, возможно содержащий заместитель F,

P^R2 представляет собой низший алкил, возможно содержащий заместитель F, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель F, или гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель F,

P^R3 представляет собой низший алкил, возможно содержащий заместитель F, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель F, гетероциклическую группу возможно содержащую заместитель F, низший алкиламино, возможно содержащий заместитель F, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель F, гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель F или низший алкилсилил,

P^R4 представляет собой карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель F, или гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель F.

Группа-заместитель F: оксо, низший алкил, гидроксил - низший алкил, амино, низший алкиламино, карбоцикл - низший алкил, низший алкилкарбонил, галоген, гидрокси, карбокси, низший алкилкарбониламино, низший алкилкарбонилокси, низший алкоксикарбонил, низший алкокси, циано и нитро).

[0197]

Другим свойством более предпочтительного соединения согласно настоящему изобретению является эффективное поглощение/всасывание организмом после введения in vivo (например, перорального введения) и высокая лекарственная эффективность, достигаемая за счет введения групп P-1-P-77 из Таблиц 1-8 в часть P^R в формуле (I).

[0198]

Пример предпочтительного варианта реализации настоящего изобретения приведен ниже. В формуле (III), формуле (III’), формуле (III’’), формуле (III’’’), формуле (III’’’’), формуле (III’’’’’):

[Химическая формула 53]

[0199]

[0200]

1)

соединение, в котором R^1a представляет собой водород (здесь и ниже, R^1a представляет собой R1-1),

соединение, в котором R^1a представляет собой карбокси (здесь и ниже, R^1a представляет собой R1-2),

соединение, в котором R^1a представляет собой галоген (здесь и ниже, R^1a представляет собой R1-3),

соединение, в котором R^1a представляет собой гидрокси (здесь и ниже, R^1a представляет собой R1-4),

соединение, в котором R^1a представляет собой низший алкил, возможно содержащий заместитель C (здесь и ниже, R^1a представляет собой R1-5),

соединение, в котором R^1a представляет собой низший алкилкарбонил, возможно содержащий заместитель C (здесь и ниже, R^1a представляет собой R1-6),

соединение, в котором R^1a представляет собой низший алкоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C (здесь и ниже, R^1a представляет собой R1-7),

соединение, в котором R^1a представляет собой амино (здесь и ниже, R^1a представляет собой R1-8),

[0201]

2)

соединение, в котором R^2a представляет собой водород (здесь и ниже, R^2a представляет собой R2-1),

соединение, в котором R^2a представляет собой низший алкил, возможно содержащий заместитель C (здесь и ниже, R^2a представляет собой R2-2),

[0202]

3)

соединение, в котором R^3a представляет собой низший алкил, возможно содержащий заместитель C (здесь и ниже, R^3a представляет собой R3-1),

соединение, в котором R^3a представляет собой карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C (здесь и ниже, R^3a представляет собой R3-2),

соединение, в котором R^3a представляет собой гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий в качестве заместителя группу C (здесь и ниже, R^3a представляет собой R3-3),

соединение, в котором R^3a представляет собой карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C (здесь и ниже, R^3a представляет собой R3-4),

соединение, в котором R^3a представляет собой гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C (здесь и ниже, R^3a представляет собой R3-5),

[0203]

4)

соединение, в котором P^R представляет собой -C(=O)-P^R1 (здесь и ниже, P^R представляет собой Pr-1),

соединение, в котором P^R представляет собой -CH₂-O-C(=O)-P^R3 (здесь и ниже, P^R представляет собой Pr-2),

соединение, в котором P^R представляет собой -CH₂-O-C(O)-O-P^R3 (здесь и ниже, P^R представляет собой Pr-3),

соединение, в котором P_R представляет собой -CH(-CH₃)-O-C(=O)-O-P^R3 (здесь и ниже, P^R представляет собой Pr-4),

(где каждый символ имеет то же значение, что и выше)

[0204]

в формуле (III’),

[0205]

соединение, в котором R^7a представляет собой карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, и R^5a и R^6a представляют собой атомы водорода (здесь и ниже, R7-1),

соединение, в котором R^7a представляет собой гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, и R^5a и R^6a представляют собой атомы водорода (здесь и ниже, R7-2),

соединение, в котором R^7a представляет собой карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, и R^5a и R^6a представляют собой атомы водорода (здесь и ниже, R7-3),

[0206]

в формуле (III),

[0207]

соединение, в котором R^9a представляет собой карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C и R^8a, R^10a и R^11a представляют собой атомы водорода (здесь и ниже, R9-1),

соединение, в котором R^9a представляет собой гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C и R^8a, R^10a и R^11a представляют собой атомы водорода (здесь и ниже, R9-2),

соединение, в котором R^9a представляет собой карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C и R^8a, R^10a и R^11a представляют собой атомы водорода (здесь и ниже, R9-3)

[0208]

В настоящем описании группа-заместитель C представляет собой по меньшей мере одну группу, выбранную из следующих групп-заместителей: состоящей из следующего: галоген, циано, гидрокси, карбокси, формил, амино, оксо, нитро, низший алкил, низший галогеналкил, низший алкокси, карбоциклическая группа, гетероциклическая группа, карбоцикл-низший алкокси, гетероцикл - низший алкокси, низший гелоген-алкокси, низший алкокси - низший алкил, низший алкокси - низший алкокси, низший алкилкарбонил, низший алкоксикарбонил, низший алкиламино, низший алкилкарбониламино, низший алкил - аминокарбонил, низший алкилсульфонил, и низший алкилсульфониламино.

[0209]

Соединения, в которых в формуле (III’), комбинация R^1a, R^2a, R^3a, P^R, а также (R^5a, R^6a и R^7a) является следующей: (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-3).

[0210]

(R1-2, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-1), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-2), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-3), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-1), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-2), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-3), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-1), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-2), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-3), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-1), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-2), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-3), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-1), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-2), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-3), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-1), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-2), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-3), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-1), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-2), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-3), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-1), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-2), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-3), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-1), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-2), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-3), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-1), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-2), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-3), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-1), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-2), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-3), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-1), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-2), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-3), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-1), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-2), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-3), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-1), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-2), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-3), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-1), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-2), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-3), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-1), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-2), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-3), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-1), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-2), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-3), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-1), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-2), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-3), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-1), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-2), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-3), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-1), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-2), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-3), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-1), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-2), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-3), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-1), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-2), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-3), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-1), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-2), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-3), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-1), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-2), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-3), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-1), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-2), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-3), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-1), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-2), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-3), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-1), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-2), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-3), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-1), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-2), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-3), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-1), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-2), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-3), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-1), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-2), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-3), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-1), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-2), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-3), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-1), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-2), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-3), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-1), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-2), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-3), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-1), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-2), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-3), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-1), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-2), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-3), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-1), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-2), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-3), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-1), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-2), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-3), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-1), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-2), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-3), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-1), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-2), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-3), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-1), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-2), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-3).

[0211]

(R1-3, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-1), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-2), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-3), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-1), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-2), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-3), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-1), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-2), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-3), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-1), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-2), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-3), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-1), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-2), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-3), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-1), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-2), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-3), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-1), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-2), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-3), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-1), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-2), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-3), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-1), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-2), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-3), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-1), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-2), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-3), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-1), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-2), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-3), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-1), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-2), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-3), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-1), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-2), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-3), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-1), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-2), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-3), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-1), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-2), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-3), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-1), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-2), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-3), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-1), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-2), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-3), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-1), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-2), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-3), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-1), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-2), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-3), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-1), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-2), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-3), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-1), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-2), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-3), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-1), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-2), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-3), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-1), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-2), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-3), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-1), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-2), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-3), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-1), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-2), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-3), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-1), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-2), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-3), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-1), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-2), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-3), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-1), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-2), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-3), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-1), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-2), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-3), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-1), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-2), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-3), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-1), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-2), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-3), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-1), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-2), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-3), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-1), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-2), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-3), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-1), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-2), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-3), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-1), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-2), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-3), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-1), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-2), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-3), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-1), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-2), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-3), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-1), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-2), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-3), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-1), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-2), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-3), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-1), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-2), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-3).

[0212]

(R1-4, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-1), (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-2), (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-3), (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-1), (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-2), (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-3), (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-1), (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-2), (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-3), (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-1), (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-2), (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-3), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-1), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-2), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-3), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-1), (Rl-4, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-2), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-3), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-1), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-2), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-3), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-1), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-2), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-3), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-1), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-2), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-3), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-1), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-2), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-3), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-1), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-2), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-3), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-1), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-2), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-3), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-1), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-2), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-3), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-1), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-2), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-3), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-1), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-2), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-3), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-1), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-2), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-3), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-1), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-2), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-3), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-1), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-2), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-3), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-1), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-2), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-3), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-1), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-2), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-3), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-1), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-2), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-3), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-1), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-2), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-3), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-1), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-2), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-3), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-1), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-2), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-3), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-1), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-2), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-3), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-1), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-2), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-3), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-1), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-2), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-3), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-1), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-2), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-3), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-1), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-2), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-3), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-1), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-2), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-3), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-1), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-2), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-3), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-1), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-2), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-3), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-1), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-2), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-3), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-1), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-2), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-3), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-1), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-2), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-3), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-1), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-2), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-3), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-1), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-2), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-3), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-1), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-2), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-3), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-1), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-2), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-3), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-1), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-2), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-3).

[0213]

(R1-5, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-1), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-2), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-3), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-1), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-2), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-3), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-1), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-2), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-3), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-1), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-2), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-3), (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-1), (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-2), (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-3), (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-1), (Rl-5, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-2), (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-3), (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-1), (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-2), (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-3), (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-1), (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-2), (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-3), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-1), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-2), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-3), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-1), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-2), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-3), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-1), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-2), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-3), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-1), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-2), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-3), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-1), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-2), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-3), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-1), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-2), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-3), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-1), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-2), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-3), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-1), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-2), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-3), (Rl-5, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-1), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-2), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-3), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-1), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-2), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-3), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-1), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-2), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-3), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-1), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-2), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-3), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-1), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-2), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-3), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-1), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-2), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-3), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-1), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-2), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-3), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-1), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-2), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-3), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-1), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-2), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-3), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-1), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-2), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-3), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-1), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-2), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-3), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-1), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-2), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-3), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-1), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-2), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-3), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-1), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-2), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-3), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-1), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-2), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-3), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-1), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-2), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-3), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-1), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-2), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-3), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-1), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-2), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-3), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-1), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-2), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-3), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-1), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-2), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-3), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-1), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-2), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-3), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-1), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-2), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-3), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-1), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-2), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-3), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-1), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-2), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-3).

[0214]

(R1-6, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-1), (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-2), (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-3), (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-1), (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-2), (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-3), (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-1), (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-2), (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-3), (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-1), (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-2), (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-3), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-1), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-2), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-3), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-1), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-2), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-3), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-1), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-2), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-3), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-1), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-2), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-3), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-1), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-2), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-3), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-1), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-2), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-3), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-1), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-2), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-3), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-1), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-2), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-3), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-1), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-2), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-3), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-1), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-2), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-3), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-1), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-2), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-3), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-1), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-2), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-3), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-1), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-2), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-3), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-1), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-2), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-3), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-1), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-2), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-3), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-1), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-2), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-3), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-1), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-2), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-3), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-1), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-2), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-3), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-1), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-2), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-3), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-1), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-2), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-3), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-1), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-2), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-3), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-1), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-2), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-3), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-1), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-2), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-3), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-1), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-2), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-3), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-1), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-2), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-3), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-1), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-2), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-3), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-1), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-2), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-3), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-1), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-2), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-3), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-1), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-2), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-3), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-1), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-2), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-3), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-1), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-2), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-3), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-1), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-2), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-3), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-1), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-2), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-3), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-1), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-2), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-3), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-1), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-2), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-3), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-1), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-2), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-3).

[0215]

(R1-7, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-1), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-2), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-3), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-1), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-2), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-3), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-1), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-2), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-3), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-1), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-2), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-3), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-1), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-2), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-3), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-1), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-2), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-3), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-1), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-2), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-3), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-1), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-2), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-3), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-1), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-2), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-3), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-1), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-2), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-3), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-1), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-2), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-3), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-1), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-2), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-3), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-1), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-2), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-3), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-1), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-2), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-3), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-1), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-2), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-3), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-1), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-2), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-3), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-1), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-2), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-3), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-1), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-2), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-3), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-1), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-2), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-3), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-1), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-2), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-3), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-1), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-2), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-3), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-1), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-2), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-3), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-1), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-2), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-3), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-1), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-2), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-3), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-1), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-2), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-3), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-1), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-2), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-3), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-1), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-2), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-3), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-1), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-2), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-3), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-1), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-2), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-3), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-1), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-2), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-3), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-1), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-2), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-3), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-1), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-2), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-3), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-1), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-2), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-3), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-1), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-2), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-3), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-1), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-2), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-3), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-1), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-2), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-3), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-1), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-2), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-3), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-1), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-2), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-3), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-1), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-2), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-3), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-1), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-2), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-3).

[0216]

(R1-8, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-1), (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-2), (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-3), (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-1), (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-2), (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-3), (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-1), (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-2), (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-3), (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-1), (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-2), (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-3), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-1), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-2), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-3), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-1), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-2), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-3), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-1), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-2), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-3), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-1), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-2), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-3), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-1), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-2), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-3), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-1), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-2), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-3), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-1), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-2), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-3), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-1), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-2), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-3), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-1), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-2), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-3), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-1), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-2), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-3), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-1), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-2), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-3), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-1), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-2), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-3), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-1), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-2), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-3), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-1), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-2), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-3), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-1), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-2), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-3), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-1), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-2), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-3), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-1), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-2), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-3), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-1), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-2), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-3), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-1), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-2), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-3), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-1), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-2), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-3), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-1), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-2), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-3), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-1), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-2), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-3), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-1), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-2), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-3), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-1), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-2), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-3), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-1), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-2), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-3), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-1), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-2), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-3), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-1), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-2), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-3), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-1), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-2), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-3), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-1), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-2), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-3), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-1), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-2), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-3), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-1), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-2), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-3), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-1), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-2), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-3), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-1), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-2), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-3), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-1), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-2), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-3), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-1), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-2), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-3), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-1), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-2), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-3).

[0217]

Соединения, которых в формуле (III), комбинация R^1a, R^2a, R^3a, P^R, а также (R^8a, R^9a, R^10a и R^11a) является следующей.

(R1-1, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-1), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-2), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-3), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-1), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-2), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-3), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-1), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-2), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-3), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-1), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-2), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-3), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-1), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-2), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-3), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-1), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-2), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-3), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-1), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-2), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-3), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-1), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-2), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-3), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-1), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-2), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-3), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-1), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-2), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-3), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-1), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-2), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-3), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-1), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-2), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-3), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-1), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-2), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-3), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-1), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-2), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-3), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-1), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-2), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-3), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-1), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-2), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-3), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-1), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-2), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-3), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-1), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-2), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-3), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-1), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-2), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-3), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-1), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-2), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-3), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-1), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-2), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-3), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-1), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-2), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-3), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-1), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-2), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-3), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-1), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-2), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-3), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-1), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-2), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-3), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-1), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-2), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-3), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-1), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-2), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-3), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-1), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-2), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-3), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-1), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-2), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-3), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-1), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-2), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-3), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-1), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-2), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-3), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-1), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-2), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-3), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-1), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-2), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-3), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-1), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-2), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-3), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-1), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-2), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-3), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-1), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-2), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-3), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-1), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-2), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-3), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-1), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-2), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-3), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-1), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-2), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-3), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-1), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-2), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-3).

[0218]

(R1-2, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-1), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-2), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-3), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-1), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-2), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-3), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-1), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-2), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-3), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-1), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-2), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-3), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-1), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-2), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-3), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-1), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-2), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-3), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-1), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-2), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-3), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-1), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-2), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-3), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-1), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-2), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-3), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-1), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-2), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-3), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-1), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-2), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-3), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-1), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-2), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-3), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-1), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-2), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-3), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-1), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-2), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-3), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-1), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-2), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-3), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-1), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-2), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-3), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-1), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-2), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-3), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-1), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-2), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-3), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-1),

(R1-2, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-2), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-3), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-1), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-2), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-3), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-1), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-2), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-3), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-1), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-2), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-3), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-1), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-2), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-3), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-1), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-2), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-3), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-1), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-2), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-3), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-1), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-2), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-3), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-1), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-2), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-3), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-1), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-2), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-3), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-1), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-2), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-3), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-1), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-2), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-3), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-1), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-2), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-3), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-1), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-2), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-3), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-1), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-2), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-3), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-1), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-2), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-3), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-1), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-2), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-3), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-1), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-2), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-3), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-1), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-2), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-3), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-1), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-2), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-3), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-1), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-2), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-3), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-1), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-2), (Rl-2, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-3).

[0219]

(R1-3, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-1), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-2), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-3), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-1), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-2), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-3), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-1), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-2), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-3), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-1), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-2), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-3), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-1), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-2), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-3), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-1), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-2), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-3), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-1), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-2), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-3), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-1), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-2), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-3), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-1), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-2), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-3), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-1), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-2), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-3), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-1), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-2), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-3), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-1), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-2), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-3), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-1), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-2), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-3), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-1), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-2), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-3), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-1), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-2), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-3), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-1), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-2), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-3), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-1), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-2), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-3), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-1), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-2), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-3), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-1), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-2), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-3), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-1), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-2), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-3), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-1), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-2), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-3), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-1), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-2), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-3), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-1), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-2), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-3), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-1), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-2), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-3), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-1), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-2), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-3), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-1), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-2), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-3), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-1), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-2), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-3), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-1), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-2), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-3), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-1), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-2), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-3), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-1), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-2), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-3), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-1), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-2), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-3), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-1), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-2), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-3), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-1), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-2), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-3), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-1), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-2), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-3), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-1), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-2), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-3), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-1), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-2), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-3), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-1), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-2), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-3), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-1), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-2), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-3), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-1), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-2), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-3), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-1), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-2), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-3).

[0220]

(R1-4, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-1), (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-2), (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-3), (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-1), (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-2), (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-3), (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-1), (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-2), (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-3), (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-1), (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-2), (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-3), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-1), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-2), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-3), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-1), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-2), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-3), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-1), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-2), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-3), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-1), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-2), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-3), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-1), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-2), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-3), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-1), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-2), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-3), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-1), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-2), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-3), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-1), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-2), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-3), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-1), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-2), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-3), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-1), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-2), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-3), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-1), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-2), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-3), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-1), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-2), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-3), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-1), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-2), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-3), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-1), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-2), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-3), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-1), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-2), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-3), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-1), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-2), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-3), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-1), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-2), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-3), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-1), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-2), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-3), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-1), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-2), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-3), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-1), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-2), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-3), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-1), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-2), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-3), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-1), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-2), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-3), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-1), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-2), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-3), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-1), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-2), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-3), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-1), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-2), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-3), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-1), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-2), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-3), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-1), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-2), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-3), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-1), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-2), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-3), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-1), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-2), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-3), (R1-4, R2-2, Ю-4, Pr-2, R9-1), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-2), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-3), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-1), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-2), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-3), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-1), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-2), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-3), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-1), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-2), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-3), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-1), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-2), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-3), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-1), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-2), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-3), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-1), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-2), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-3).

[0221]

(R1-5, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-1), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-2), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-3), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-1), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-2), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-3), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-1), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-2), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-3), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-1), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-2), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-3), (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-1), (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-2), (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-3), (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-1), (Rl-5, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-2), (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-3), (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-1), (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-2), (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-3), (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-1), (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-2), (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-3), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-1, R, 9-1), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-2), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-3), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-1), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-2), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-3), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-1), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-2), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-3), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-1), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-2), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-3), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-1), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-2), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-3), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-1), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-2), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-3), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-1), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-2), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-3), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-1), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-2), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-3), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-1), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-2), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-3), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-1), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-2), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-3), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-1), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-2), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-3), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-1), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-2), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-3), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-1), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-2), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-3), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-1), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-2), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-3), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-1), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-2), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-3), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-1), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-2), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-3), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-1), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-2), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-3), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-1), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-2), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-3), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-1), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-2), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-3), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-1), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-2), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-3), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-1), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-2), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-3), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-1), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-2), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-3), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-1), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-2), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-3), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-1), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-2), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-3), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-1), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-2), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-3), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-1), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-2), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-3), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-1), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-2), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-3), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-1), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-2), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-3), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-1), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-2), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-3), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-1), (Rl-5, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-2), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-3), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-1), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-2), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-3), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-1), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-2), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-3).

[0222]

(R1-6, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-1), (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-2), (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-3), (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-1), (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-2), (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-3), (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-1), (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-2), (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-3), (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-1), (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-2), (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-3), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-1), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-2), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-3), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-1), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-2), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-3), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-1), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-2), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-3), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-1), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-2), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-3), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-1), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-2), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-3), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-1), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-2), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-3), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-1), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-2), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-3), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-1), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-2), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-3), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-1), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-2), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-3), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-1), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-2), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-3), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-1), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-2), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-3), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-1), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-2), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-3), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-1), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-2), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-3), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-1), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-2), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-3), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-1), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-2), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-3), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-1), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-2), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-3), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-1), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-2), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-3), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-1), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-2), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-3), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-1), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-2), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-3), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-1), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-2), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-3), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-1), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-2), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-3), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-1), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-2), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-3), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-1), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-2), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-3), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-1), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-2), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-3), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-1), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-2), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-3), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-1), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-2), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-3), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-1), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-2), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-3), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-1), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-2), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-3), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-1), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-2), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-3), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-1), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-2), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-3), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-1), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-2), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-3), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-1), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-2), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-3), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-1), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-2), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-3), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-1), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-2), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-3), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-1), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-2), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-3), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-1), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-2), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-3).

[0223]

(R1-7, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-1), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-2), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-3), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-1), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-2), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-3), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-1), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-2), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-3), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-1), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-2), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-3), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-1), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-2), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-3), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-1), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-2), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-3), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-1), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-2), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-3), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-1), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-2), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-3), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-1), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-2), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-3), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-1), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-2), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-3), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-1), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-2), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-3), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-1), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-2), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-3), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-1), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-2), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-3), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-1), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-2), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-3), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-1), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-2), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-3), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-1), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-2), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-3), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-1), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-2), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-3), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-1), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-2), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-3), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-1), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-2), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-3), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-1), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-2), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-3), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-1), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-2), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-3), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-1), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-2), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-3), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-1), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-2), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-3), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-1), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-2), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-3), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-1), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-2), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-3), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-1), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-2), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-3), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-1), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-2), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-3), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-1), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-2), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-3), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-1), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-2), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-3), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-1), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-2), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-3), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-1), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-2), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-3), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-1), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-2), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-3), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-1), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-2), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-3), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-1), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-2), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-3), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-1), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-2), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-3), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-1), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-2), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-3), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-1), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-2), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-3), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-1), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-2), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-3), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-1), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-2), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-3), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-1), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-2), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-3).

[0224]

(R1-8, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-1), (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-2), (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-3), (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-1), (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-2), (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-3), (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-1), (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-2), (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-3), (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-1), (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-2), (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-3), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-1), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-2), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-3), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-1), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-2), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-3), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-1), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-2), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-3), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-1), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-2), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-3), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-1), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-2), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-3), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-1), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-2), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-3), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-1), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-2), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-3), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-1), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-2), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-3), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-1), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-2), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-3), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-1), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-2), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-3), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-1), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-2), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-3), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-1), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-2), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-3), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-1), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-2), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-3), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-1), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-2), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-3), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-1), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-2), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-3), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-1), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-2), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-3), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-1), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-2), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-3), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-1), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-2), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-3), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-1), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-2), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-3), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-1), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-2), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-3), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-1), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-2), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-3), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-1), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-2), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-3), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-1), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-2), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-3), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-1), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-2), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-3), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-1), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-2), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-3), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-1), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-2), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-3), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-1), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-2), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-3), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-1), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-2), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-3), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-1), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-2), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-3), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-1), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-2), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-3), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-1), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-2), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-3), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-1), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-2), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-3), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-1), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-2), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-3), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-1), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-2), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-3), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-1), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-2), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-3), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-1), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-2), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-3).

[0225]

(Способ получения соединений согласно настоящему изобретению) Ниже приведен пример общего способа получения соединений согласно настоящему изобретению. Что касается экстракции и очистки, обработку можно осуществлять как обычно в экспериментальных процедурах в области органической химии.

Синтез соединения согласно настоящему изобретению может быть осуществлен а основе процедур, известных в данной области.

[0226]

В качестве исходного материала можно применять коммерчески доступные соединения, соединения, описанные в настоящей заявке, соединения, описанные в источниках, цитируемых в настоящей заявке и другие известные соединения.

Среди соединений согласно настоящему изобретению есть соединения, которые могут существовать в форме таутомеров, настоящее изобретение включает все возможные изомеры и включающие их смеси.

Если желательно получить соль соединения согласно настоящему изобретению, в случае, когда настоящее изобретение получают в форме соли, оно может быть выделено как есть, и в случае, когда соединение согласно настоящему изобретению получают в свободной форме, соль может быть получена отдельным способом путем растворения или суспендирования соединения в подходящем органическом растворителе и добавления кислоты или основания.

Дополнительно, соединения согласно настоящему изобретению в некоторых случаях могут существовать в виде продуктов присоединения, образованных с водой или различными растворителями (гидратов или сольватов), и эти продукты присоединения также включены в настоящее изобретение.

[0227]

В описании общего способа синтеза, Примерах, и Примерах промежуточного синтеза, сокращения имеют следующие значения.

ДМФ: N,N-диметилформамид

DMA: N,N-диметилацетамид,

NMP: N-метилпирролидон

DMI: диметилимидазолидинон

ТГФ: тетрагидрофуран

Ms: метансульфонил

Ts: паратолуолсульфонил

Boc: трет-бутоксикарбонил

DIBALH: диизобутилалюминия гидрид

WSC или EDCI: N-этил-N’-(3-диметиламинопропил)карбодиимид

HOBt: 1-гидроксибензотриазол

HATU: O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N’,N’-тетраметилуроний гексафторфосфат

NBS: N-бромсукцинимид

NCS: N-хлорсукцинимид

TEMPO: 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксил радикал

PDC: пиридиний дихлоромат

DEAD: диэтил азодикарбоксилат

DIAD: диизопропил азодикарбокислат

DMAP: 4-диметиламинопиридин

mCPBA: m-хлорпербензойная кислота

DBU: 1,8-диазабицикло[5,4,0]-7-ундецен

DIPEA: диизопропилэтиламин

TBAF: тетрабутиламмония фторид

IBX: 2-иодооксибензойная кислота

ДМСО: диметилсульфоксид

NaHMDS: гексаметилдисилазид натрия

ТФУ: трифторуксусная кислота

Ас: ацетил

TBS: трет-бутилдиметилсилил

PEPPSI™-IPr: (1,3-диизопропилимидазол-2-илиден)(3-хлорипиридил)палладия(II) дихлорид

ВЕМР: 2-трет-бутилимино-2-диэтиламино-1,3-диметилпергидро-1,3,2-диазафосфорин

[0228]

Синтез соединения aj из Справочного примера (см.: Справочный пример 1)

[Химическая формула 54]

[0229]

(где R представляет собой защитную группу карбоксила, P¹ представляет собой защитную группу гидроксила, R², R³, R⁸, R⁹, R¹⁰ и R¹¹ имеют те же значения, что и R^2a, R^3a, R^8a, R^9a, R^10a и R^11a в п.1, соответственно, R и P¹ возможно представляет собой группу, которая может быть замещена и/или с которой защита может быть удалена способом, описанным в книге Protective Groups in Organic Synthesis («Защитные группы в органическом синтезе»), Theodora W Green (John Wiley & Sons) и др., и, например, R представляет собой низший алкил и т.д., и P¹ представляет собой арилалкил и т.д.)

Первый этап

Соединение ab может быть получено путем осуществления реакции соединения aa, которое можно приобрести или которое может быть получено известным способом, при температуре от -20°C до 30°C, предпочтительно от 0°C до 20°C, в течение от 0,1 часа до 24 часов, предпочтительно от 0,5 часа до 12 часов в растворителе, таком как дихлорметан, толуол, ТГФ и т.д., или в смеси указанных растворителей, путем добавления по каплям третичного амина, такого как пиридин, триметиламин, N-метилморфолин, 4-диметиламинопиридин и т.д. и бензилоксиацетилхлорида.

Второй этап

Соединение ac может быть получено путем добавления органометаллического основания, такого как гексаметилдисилазан лития, диизопропиламид лития, бутиллитий, трет-бутиллитий и т.д., к соединению ab в растворителе, таком как эфир, дихлорметан, ТГФ и т.д., или в смеси указанных растворителей, в присутствии циннамоил хлорида, и осуществления реакции при температуре от -80°C до 0°C, предпочтительно от -80°C до -40°C в течение от 1 минуты до 2 часов, предпочтительно от 10 минут до 1 часа.

Третий этап

Соединение ad может быть получено путем добавления каталитического количества окислителя, такого как хлорид рутения и периодат натрия, TEMPO, диоксид мания, а также PDC и т.д., к соединению ас в растворителе, таком как эфир, дихлорметан, ТГФ, ацетонитрил и т.д., или в смеси указанных растворителей, и осуществления реакции при температуре от -40°C до 80°C, предпочтительно от 0°C до 40°C в течение от 0,1 часа до 24 часов, предпочтительно 0,2 часа до 3 часов.

Четвертый этап

Концентрированную серную кислоту и водный раствор амидосульфоновой кислоты добавляют к соединению ad при температуре от 0°C до 60°C, предпочтительно от 10°C до 40°C в присутствии растворителя, такого как эфир, дихлорметан, ТГФ, ацетонитрил, ацетон, вода и т.д., или в смеси указанных растворителей. Водный раствор хлорита натрия добавляют по каплям к полученной смеси при той же температуре и проводят реакцию в течение от 1 минуты до 3 часов, предпочтительно от 5 минут до 1 часа, после чего получают соединение.

Пятый этап

Соединение af может быть получено путем добавления соединения R³-NH₂, несущего заместитель, соответствующий целевому соединению, к соединению ae в растворителе, таком как ДМФ, ТГФ, дихлорметан, ацетонитрил и т.д. в присутствии реагента дегидратации-конденсации такого как дициклогексилкарбодиимид, карбонилдиимидазол, дициклогексилкарбодиимидо-N-гидроксибензотриазол, 4-(4,6-диметокси-1,3,5,-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния хлорид, гексафторфосфорной кислоты 2-(7-аза-1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний, WSC⋅HCl, HATU и т.д., и осуществления реакции при температуре от -20°C до 60°C, предпочтительно от -10°C до 40°C в течение от 0,1 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 часа до 12 часов.

Шестой этап

Соединение ah может быть получено путем добавления соединения ag к соединению af в присутствии растворителя, такого как толуол, кислен, ТГФ, диоксан и т.д., или в смеси указанных растворителей, и осуществления реакции в течение от 0,1 часа до 12 часов, предпочтительно 0,2 часа до 6 часов в условиях нагревания с обратным холодильником.

Седьмой этап

Соединение ai может быть получено путем добавления трифенидфосфина и агента конденсации, такого как DEAD, DIAD и т.д. к соединению ah в присутствии растворителя, такого как ТГФ, диоксан, этилацетат, ацетонитрил и т.д., или в смеси указанных растворителей, и осуществления реакции при температуре от 0°C до 60°C, предпочтительно от 10°C до 40°C в течение от 0,1 часа до 12 часов, предпочтительно 0,2 часа до 6 часов.

Восьмой этап

Путем осуществления с соединением ai известной общей операции удаления защиты для удаления защитной группы карбоксила можно получить соединение aj.

[0230]

Синтез соединения bk из Справочного примера (см.: Справочный пример 12)

[Химическая формула 55]

[0231]

(где P² представляет собой защитную группу амина, P² возможно представляет собой группу, которая может быть замещена и/или с которой защита может быть удалена способом, описанным в Protective Groups в Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons) и т.д., и, например, P² представляет собой арилалкилоксикарбонил, низший алкоксикарбонил и т.д. Все другие символы имеют значения, описанные выше.) Первый этап

Соединение bb может быть получено путем добавления основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия и т.д., и соединения P²-L (где L представляет собой уходящую группу, такую как галоген, OMs и т.д.), несущего заместитель, соответствующий целевому соединению, к соединению ba в присутствии растворителя, такого как ДМФ, ТГФ, диоксан, ацетонитрил и т.д., или в смеси указанных растворителей, и осуществления реакции при температуре от -20°C до 80°C, предпочтительно от 0°C до 50°C в течение от 0,1 часа до 6 часов, предпочтительно 0,2 часа до 6 часов.

Второй этап

Соединение bc может быть получено путем добавления трифенидфосфина и фталамида к соединению bb в присутствии растворителя, такого как ДМФ, ТГФ, диоксан, ацетонитрил и т.д., или в смеси указанных растворителей, добавления агента дегидратации-конденсации, такого как DIAD, DEAD и т.д., и осуществления реакции при температуре от -10°C до 60°C, предпочтительно от 0°C до 50°C в течение от 0,1 часа до 24 часов, предпочтительно 0,2 часа до 12 часов.

Третий этап

Соединение bd может быть получено путем добавления гидрата гидразина или метилгидразина к соединению bc в присутствии растворителя, такого как метанол, ТГФ, диоксан, ацетонитрил и т.д., или в смеси указанных растворителей, и осуществления реакции при температуре от -10°C до 80°C, предпочтительно от 10°C до 60°C в течение от 0,5 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 до 12 часов.

Четвертый этап

Соединение be может быть получено путем добавления Boc₂O к соединению bd в присутствии растворителя, такого как ТГФ, диоксан, ацетонитрил и т.д., или в смеси указанных растворителей, и осуществления реакции при температуре от -10°C до 80°C, предпочтительно от 10°C до 60°C в течение от 0,5 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 до 12 часов.

Пятый этап

Соединение bf может быть получено путем проведения с соединением be известной общей реакции удаления защиты для удаления защитной группы амина.

Шестой этап

Соединение bh может быть получено путем добавления соединения bg к соединению bf в присутствии растворителя, такого как толуол, ТГФ, диоксан, ацетонитрил и т.д., или в смеси указанных растворителей, и осуществления реакции при температуре от 20°C до 110°C, предпочтительно от 40°C до температуры рефлюкса, в течение от 0,5 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 часа до 12 часов.

Седьмой этап

HCl-этилацетат, HCl-диоксан, муравьиную кислоту и т.д. добавляют к соединению bh, и проводят их реакцию друг с другом при температуре от 0°C до 40°C, предпочтительно от 0°C до 20°C, в течение от 0,5 часа до 12 часов, предпочтительно от 1 часа до 6 часов. После отгонки растворителей при пониженном давлении, добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и перемешивают смесь, что позволяет получить в результате соединение bi.

Восьмой этап

Соединение bj может быть получено путем добавления основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, карбонат лития, карбонат цезия и т.д. и соединения R³-L (L представляет собой уходящую группу, такую как галоген, OMs и т.д.) к соединению bi в присутствии растворителя, такого как ДМФ, ТГФ, DMA, NMP и т.д., или в смеси указанных растворителей, и осуществления реакции при температуре от 0°C до 60°C, предпочтительно от 10°C до 30°C в течение от 0,5 часа до 12 часов, предпочтительно от 1 часа до 6 часов.

Девятый этап

Соединение bk может быть получено путем проведения с соединением bj известной общей реакции удаления защитной группы с карбоксильной группы и гидроксильной группы.

[0232]

Синтез соединения cd из Справочного примера (см.: Справочные примеры 28 и 43)

[Химическая формула 56]

[0233]

(где каждый символ имеет то же значение, что и выше)

Первый этап

Соединение cb может быть получено путем добавления третичного амина, такого как триэтиламин, DMAP, морфолин и т.д., или основания, такого как карбонат натрия, бикарбонат натрия и т.д., к соединению ca в присутствии растворителя, такого как ТГФ, диоксан, ацетонитрил, вода и т.д., или в смеси указанных растворителей, добавления Boc₂O, и осуществления реакции при температуре от -10°C до 80°C, предпочтительно от 10°C до 60°C в течение от 0,5 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 до 12 часов.

Второй этап

Соединение ее может быть получено путем добавления трифенидфосфина и фталимида к соединению cb в присутствии растворителя, такого как ДМФ, ТГФ, диоксан, ацетонитрил и т.д., или в смеси указанных растворителей, добавления агента дегидратации-конденсации, такого как DIAD, DEAD и т.д., и осуществления реакции при температуре от -10°C до 60°C, предпочтительно от 0°C до 50°C в течение от 0,1 часа до 24 часов, предпочтительно 0,2 часа до 12 часов.

Третий этап

Соединение cd может быть получено путем добавления гидрата гидразина к соединению ее в присутствии растворителя, такого как метанол, ТГФ, диоксан, ацетонитрил и т.д., или в смеси указанных растворителей, и осуществления реакции при температуре от -10°C до 80°C, предпочтительно от 10°C до 60°C в течение от 0,5 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 до 12 часов.

[0234]

Синтез соединения dg из Справочного примера (см.: Справочные примеры 36, 41 и 46)

[Химическая формула 57]

[0235]

(где B¹ и B² имеют те же значения, что и в п.1, а все другие символы имеют значения, описанные выше).

Первый этап

Соединение db может быть получено путем проведения с соединением da, полученное способом, описанным для синтеза соединения bi, известной общей реакции удаления защитной группы с карбоксила.

Второй этап

Декарбонизированное соединение dc может быть получено путем осуществления реакции соединения db в течение от 1 минуты до 2 часов при воздействии микроволновым излучением в растворителе, таком как дифениловый эфир и т.д. А декарбонизованное соединение d может быть получено путем добавления меди в хинолиновом растворителе, и осуществления реакции при 180°C в течение от 2 до 48 часов.

Третий этап

Соединение bd может быть получено путем добавления основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, карбонат лития, карбонат цезия и т.д. и соединения R³-L (L представляет собой уходящую группу, такую как галоген, OMs и т.д.) к соединению da, полученному способом, описанным в Справочном примере 12, в присутствии растворителя, такого как ДМФ, ТГФ, DMA, NMP и т.д., или в смеси указанных растворителей, и осуществления реакции при температуре от 0°C до 60°C, предпочтительно от 10°C до 30°C в течение от 0,5 часа до 12 часов, предпочтительно от 1 часа до 6 часов.

Четвертый этап

Соединение de может быть получено тем же способом, который описан в первом этапе.

Пятый этап

Соединение df может быть получено тем же способом, который описан для второго этапа.

Шестой этап

Соединение df может быть получено тем же способом, который описан для третьего этапа.

Седьмой этап

Соединение dg может быть получено путем проведения с соединением df известной реакции снятия защиты с гидроксильной группы.

[0236]

Синтез соединения ec из Справочного примера (см.: Справочный пример 48)

[Химическая формула 58]

[0237]

(где каждый символ имеет то же значение, что и выше)

Первый этап

Основание, такое как триэтиламин, N-метилморфолин, диизопропилэтиламин и т.д. и этилхлорформат, добавляют к соединению ea в присутствии растворителя, такого как ТГФ, диоксан, дихлорметан, толуол и т.д., или в смеси указанных растворителей. В эту смесь добавляют восстанавливающий агент с низкой восстанавливающей силой, такой как борогидрид натрия и т.д. добавляют, и осуществляют реакцию при температуре от -20°C до 60°C, предпочтительно от -10°C до 20°C, в течение от 0,2 часа до 12 часов, предпочтительно от 0,5 часа до 6 часов, что позволяет получить в результате соединение eb.

Второй этап

Соединение ее может быть получено путем проведения с соединением eb известной реакции снятия защиты с гидроксильной группы.

[0238]

Синтез соединения fh из Справочного примера (см.: Справочный пример 50)

[Химическая формула 59]

[0239]

(где R¹ представляет собой группу, соответствующую R^1a в п.1, и все другие символы имеют значения, описанные выше)

Первый этап

Соединение fb и трифенилфосфин добавляют к соединению fa в присутствии растворителя, такого как ТГФ, дихлорметан, диоксан, ацетонитрил и т.д., или в смеси указанных растворителей. В эту смесь добавляют DIAD и проводят реакцию при температуре от 0°C до 60°C, предпочтительно от 10°C до 30°C в течение от 0,5 часа до 12 часов, предпочтительно от 1 часа до 12 часов, что позволяет получить в результате соединение fc.

Второй этап

Соединение fd может быть получено путем добавления основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, карбонат лития, карбонат цезия и т.д. и тиола, такого как бензотиол и т.д. к соединению fc в присутствии растворителя, такого как ТГФ, диоксан, ацетонитрил и т.д., или в смеси указанных растворителей, и осуществления реакции при температуре от 0°C до 60°C, предпочтительно от 10°C до 30° в течение от 0,5 часа до 12 часов, предпочтительно от 1 часа до 12 часов.

Третий этап

Соединение ff может быть получено путем добавления соединения fe, несущего заместитель, соответствующий целевому соединению, к соединению fd в растворителе, таком как ДМФ, ТГФ, дихлорметан, ацетонитрил и т.д., в присутствии реагента дегидратации-конденсации, такого как дициклогексилкарбодиимид, карбонилдиимидазол, дициклогексилкарбодиимидо-N-гидроксибензотриазол,4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния хлорид, гексафторфосфорной кислоты 2-(7-аза-1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний, WSC⋅HCl и т.д., и осуществления реакции при температуре от 0°C до 60°C, предпочтительно от 10°C до 40°C в течение от 1 часа до 48 часов, предпочтительно от 2 часов до 24 часов.

Четвертый этап

Соединение fd может быть получено путем проведения с соединением ff известной общей реакции удаления защиты для группы P² на аминогруппе, и последующего добавления основания, такого как водный раствор карбоната натрия, водный раствор карбоната калия и т.д. в растворителе, таком как вода, этанол, метанол, ацетонитрил и т.д., или в смеси указанных растворителей, и осуществления реакции при температуре от 20°C до 80°C, предпочтительно от 20°C до 70°C в течение от 0,5 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 часа до 6 часов.

Пятый этап

Соединение fh может быть получено путем проведения с соединением fg известной реакции снятия защиты с гидроксильной группы.

[0240]

Синтез соединения ga из Справочного примера (см.: Справочный пример 51)

[Химическая формула 60]

[0241]

(где каждый символ имеет то же значение, что и выше)

Первый этап

Соединение ga может быть получено путем проведения с соединением dd известной реакции снятия защиты с гидроксильной группы.

[0242]

Синтез соединения hh из Справочного примера (см.: Справочный пример 52)

[Химическая формула 61]

[0243]

(где каждый символ имеет то же значение, что и выше)

Первый этап

Соединение hb может быть получено путем добавления 0,М-диметилгидроксиамина гидрохлорида к соединению ha в растворителе, таком как ДМФ, ТГФ, дихлорметан, ацетонитрил и т.д., в присутствии реагента дегидратации-конденсации, такого как дициклогексилкарбодиимид, карбонилдиимидазол, дициклогексилкарбодиимидо-N-гидроксибензотриазол, 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния хлорид, гексафторфосфорной кислоты 2-(7-аза-1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний, WSC⋅HCl, HATU и т.д., добавления третичного основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин и т.д., и осуществления реакции при температуре от 0°C до 60°C, предпочтительно от 10°C до 40°C в течение от 1 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 часа до 12 часов.

Второй этап

Соединение he может быть получено путем добавления реагента Гринарда (R-MgBr) к соединению hb при температуре -80°C до -40°C в присутствии растворителя, такого как ТГФ, эфир, дихлорметан, диоксан и т.д., или в смеси указанных растворителей, и осуществления реакции при температуре -80°C до 0°C, предпочтительно -60°C до -20°C в течение от 0,5 часа до 24 часов, предпочтительно от 0,5 часа до 6 часов.

Третий этап

Соединение hd может быть получено путем добавления mCPBA к соединению he в присутствии растворителя, такого как хлороформ и дихлорметан, и осуществления реакции при температуре от -20°C до 30°C, предпочтительно от 10°C до 30°C в течение от 0,1 часа до 12 часов, предпочтительно от 0,5 часа до 6 часов.

Четвертый этап

Соединение he может быть получено путем добавления водного раствора гидроксида натрия к соединению hd в присутствии растворителя, такого как этанол и т.д., и осуществления реакции при температуре от 0°C до 120°C, предпочтительно от 30°C до 90°C в течение от 1 минуты до 10 часов, предпочтительно от 30 минут до 120 минут.

Пятый этап

Соединение hf может быть получено путем проведения с соединением he известной реакции снятия защиты с гидроксильной группы.

Шестой этап

Соединение hg может быть получено путем добавления соединения R-Br и т.д., соответствующего целевому соединению, к соединению he в присутствии растворителя, такого как хлороформ, дихлорметан, ТГФ, толуол и т.д., или в смеси указанных растворителей, добавления металлического основания, такого как гидрид натрия, метилат натрия, n-бутиллитий и т.д., и осуществления реакции при температуре от -20°C до 120°C, предпочтительно от 0°C до 30°C в течение от 0,5 часа до 12 часов, предпочтительно от 1 часа до 6 часов.

Седьмой этап

Соединение hh может быть получено путем проведения с соединением hg известной реакции снятия защиты с гидроксильной группы.

[0244]

Синтез соединения ic из Справочного примера (см.: Справочный пример 53)

[Химическая формула 62]

[0245]

(где каждый символ имеет то же значение, что и выше)

Первый этап

Третичный амин, такой как триэтиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин и т.д., и хлорирующий реагент, такой как этилхлоркарбонат и этилхлорформат добавляют к соединению ia в присутствии растворителя, такого как ДМФ, DMA, NMP, ТГФ и т.д., или в смеси указанных растворителей, и перемешивают смесь при температуре от 0°C до 30°C в течение от 0,1 часа до 1 часа. К смеси добавляют Соединение R-SO₂-NH₂ (например, метансульфониламид), соответствующее целевому веществу, и DMAP и проводят реакцию при температуре от 40°C до 100°C, предпочтительно от 40°C до 80°C в течение от 0,5 часа до 12 часов, предпочтительно от 1 часа до 6 часов, что позволяет получить в результате соединение ib.

Второй этап

Соединение ic может быть получено путем проведения с соединением ib известной реакции снятия защиты с гидроксильной группы.

[0246]

Синтез соединения je из Справочного примера (см.: Справочный пример 54)

[Химическая формула 63]

[0247]

(где каждый символ имеет то же значение, что и выше)

Первый этап

Третичный амин, такой как триэтиламин, N-метилморфолин, диизопропилэтиламин и т.д. и этилхлорформат или этилхлоркарбонат добавляют к соединению ja в присутствии растворителя, такого как ТГФ, диоксан, дихлорметан, толуол, ДМФ и т.д., или в смеси указанных растворителей. К смеси добавляют восстанавливающий реагент, обладающий низкой восстанавливающей силой, такой как борогидрид натрия, и проводят реакцию при температуре от -20°C до 40°C, предпочтительно от -10°C до 20°C в течение от 0,2 часа до 12 часов, предпочтительно от 0,5 часа до 6 часов с получением промежуточного спиртового соединения. Это промежуточное соединение растворяют в дихлорметане, хлороформе и т.д., добавляют окисляющий агент, такой как TEMPO, диоксид магния, PDC и т.д. и проводят реакцию при температуре от -40°C до 30°C, предпочтительно от 0°C до 30°C в течение от 0,1 часа до 24 часов, предпочтительно, от 0,5 часа до 12 часов, что позволяет получить в результате соединение jb.

Второй этап

Соединение jc может быть получено путем добавления 28% водного раствора аммония и иода к соединению jb в присутствии растворителя, такого как ТГФ, диоксан, дихлорметан и т.д., и осуществления реакции при температуре от 0°C до 40°C, предпочтительно от 10°C до 30°C в течение от 0,5 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 часа до 6 часов.

Третий этап

Соединение jd может быть получено путем добавления азида натрия и третичного амина, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин и т.д., к соединению jc в присутствии растворителя, такого как толуол, кислен, ТГФ, диоксан и т.д., или в смеси указанных растворителей, и осуществления реакции при температуре от 0°C до 60°C, предпочтительно от 10°C до 40°C в течение от 0,5 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 часа до 12 часов.

Четвертый этап

Соединение je может быть получено путем проведения с соединением jd известной реакции снятия защиты с гидроксильной группы.

[0248]

Синтез соединении kd и kf из Справочного примера (см.: Справочный пример 56 и соответствующие производные)

[Химическая формула 64]

[0249]

(где R^m представляет собой низший алкил, R представляет собой заместитель, соответствующий целевому соединению, W представляет собой -C(=O)- или -SO₂, и все другие символы имеют значения, описанные выше)

Первый этап

Третичный амин, такой как триэтиламин, N-метилморфолин, диизопропилэтиламин и т.д. и этилхлорформат или этилхлоркарбонат, добавляют к соединению ka в присутствии растворителя, такого как ТГФ, диоксан, дихлорметан, толуол, ДМФ и т.д., или в смеси указанных растворителей. К этой смеси добавляют азид натрия и проводят реакцию при температуре от 0°C до 40°C, предпочтительно от 10°C до 30°C в течение от 0,5 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 часа до 12 часов. Затем добавляют спирт (R^m-OH) и проводят реакцию при температуре от 20°C до 60°C, предпочтительно от 20°C до 50°C в течение от 0,5 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 часа до 12 часов, что позволяет получить в результате соединение kb.

Второй этап

Соединение kc может быть получено путем добавления основания, такого как водный раствор гидроксида натрия, водный раствор гидроксида калия и т.д. к соединению kb в растворителе, таком как этанол, метанол, вода и т.д., или в смеси указанных растворителей, и осуществления реакции при температуре от 20°C до 80°C, предпочтительно от 40°C до 60°C в течение от 0,5 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 часа до 12 часов.

Третий этап

Соединение kd может быть получено путем проведения с соединением kc известной реакции снятия защиты с гидроксильной группы.

Четвертый этап

Соединение ke может быть получено путем добавления хлорида кислоты (R-CO-Cl) или сульфонилхлорида (R-SO₂-Cl), соответствующего целевому веществу, к соединению kc в растворителе, таком как ТГФ, диоксан, толуол, дихлорметан и т.д., добавления третичного амина, такого ka пиридин, триэтиламин, N-метилморфолин и т.д., при необходимости, и осуществления реакции при температуре от -20°C до 40°C, предпочтительно от 0°C до 30°C в течение от 0,1 часа до 12 часов, предпочтительно 0,2 часа до 6 часов.

Пятый этап

Соединение kf может быть получено путем проведения с соединением ke известной реакции снятия защиты с гидроксильной группы.

[0250]

Синтез соединения lc из Справочного примера (см.: Справочный пример 60)

[Химическая формула 65]

[0251]

(где R представляет собой заместитель, соответствующий целевому соединению, и все другие символы имеют значения, описанные выше)

Первый этап

Гидрид натрия добавляют к соединению 1а в растворителе, таком как ТГФ, дихлорметан, ДМФ и т.д., к этому добавляют R-L (L представляет собой уходящую группу, такую как галоген, OMs и т.д., соответствующий целевому веществу, и проводят реакцию при температуре от -20°C до 40°C, предпочтительно от 0°C до 30°C в течение от 0,1 часа до 12 часов, предпочтительно 0,2 часа до 6 часов, что позволяет получить в результате соединение lb.

В альтернативном варианте соединение lb может быть получено путем добавления формальдегида к соединению lа в растворителе - муравьиной кислоте, и осуществления реакции при температуре от 70°C до 110°C в течение от 0,5 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 часа до 12 часов.

Второй этап

Соединение lc может быть получено путем проведения с соединением lb известной реакции снятия защиты с гидроксильной группы.

[0252]

Синтез соединения md из Справочного примера (см.: Справочный пример 61)

[Химическая формула 66]

[0253]

(где R представляет собой заместитель, соответствующий целевому соединению, а все другие символы имеют значения, описанные выше)

Первый этап

Амино-защищенная форма mb может быть получена путем добавления Boc₂O и т.д., к соединению та в растворителе, таком как ТГФ, диоксан, ацетонитрил, вода и т.д., или в смеси указанных растворителей, и проведения реакции зашиты амина с этим соединением.

Второй этап

Гидрид натрия добавляют к соединению mb в растворителе, таком как ТГФ, дихлорметан, ДМФ и т.д., к этому добавляют R-L (L представляет собой уходящую группу, такую как галоген, OMs и т.д., соответствующий целевому веществу, и проводят реакцию при температуре от -20°C до 40°C, предпочтительно от 0°C до 30°C, в течение от 0,1 часа до 12 часов, предпочтительно 0,2 часа до 6 часов, что позволяет получить в результате соединение mc.

Третий этап

Соединение md может быть получено путем проведения с соединением те известной реакции снятия защиты с аминогруппы и гидроксильной группы.

[0254]

Синтез соединения nc и соединения ne из Справочного примера (см.: Справочные примеры 63 и 64)

[Химическая формула 67]

[0255]

(где X представляет собой галоген, M представляет собой эфир бороновой кислоты, такой как B(O-фенил)₃ и т.д., а все другие символы имеют значения, описанные выше)

Первый этап

Соединение nb может быть получено путем добавления галогенирующего реагента (например, NBS, NCS, бром и т.д.) к соединению па в растворителе, таком как дихлорметан, толуол, ТГФ, диоксан и т.д., и осуществления реакции в течение от 0,1 часа до 12 часов, предпочтительно 0,2 часа до 6 часов в условиях перегревания с обратным холодильником.

Второй этап

Соединение nc может быть получено путем проведения с соединением nb известной реакции снятия защиты с гидроксильной группы.

Третий этап

Эфир бороновой кислоты (R-M), соответствующий целевому соединению, добавляют к соединению nb в растворителе, таком как толуол, ТГФ, ДМФ и т.д., или в смеси указанных растворителей, и добавляют основание, такое как карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид натрия и т.д. К этому добавляют 0-валентный палладиевый катализатор (например, Pd(PPh₃)₄) при продувании азотом и проводят реакцию при температуре от 60°C до 120°C, предпочтительно от 80°C до 110°C в течение от 1 часа до 48 часов, предпочтительно от 2 часов до 24 часов, что позволяет получить в результате соединение nd.

Четвертый этап

Соединение ne может быть получено путем проведения с соединением nd известной реакции снятия защиты с гидроксильной группы.

[0256]

Синтез соединения oh из Справочного примера (см.: Справочный пример 65)

[Химическая формула 68]

[0257]

(где R представляет собой карбоксил-защитную группу, такую как низший алкил и т.д., R⁷ представляет собой то же самое, что R^7a в п. 1, L¹ представляет собой уходящую группу, такую как галоген, OMs, OTs и т.д., а другие символы имеют такие же значения, как выше)

Первый этап

Соединение ob может быть получено путем добавления хлорита натрия и амидосерной кислоты к соединению oa в присутствии растворителя, такого как ТГФ, диоксан, дихлорметан, ацетонитрил и т.д., и осуществления реакции при температуре от 0°C до 40°C, предпочтительно от 0°C до 30°C в течение от 0,1 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 часа до 12 часов.

Второй этап

Соединение oc может быть получено путем добавления агента конденсации, такого как HATU, WSC⋅HCl и т.д., к соединению ob в присутствии растворителя, такого как ДМФ, DMA, NMP, ТГФ и т.д., добавления амина (R³-NH₂), соответствующего целевому веществу, и третичного амина, такого как триэтиламин, N-метилморфолин, пиридин и т.д., и осуществления реакции при температуре от 10°C до 60°C, предпочтительно от 20°C до 40°C в течение от 0,1 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 часа до 12 часов.

Третий этап

Соединение od может быть получено путем добавления карбоната калия, карбоната натрия и O-(2,4-динитрофенил)гидроксиламина к соединению ос в присутствии растворителя, такого как ДМФ, DMA, NMP, ТГФ и т.д., и осуществления реакции при температуре от 10°C до 60°C, предпочтительно от 20°C до 40°C в течение от 0,1 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 часа до 12 часов.

Четвертый этап

Соединение oe может быть получено путем добавления R⁵-C(=O)-R⁶ и уксусной кислоты к соединению od в присутствии растворителя, такого как толуол, ДМФ, DMA, NMP, ТГФ и т.д., и осуществления реакции при температуре от 60°C до 120°C, предпочтительно от 80°C до 110°C в течение от 0,1 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 часа до 12 часов.

Пятый этап

Соединение of может быть получено путем добавления соединения R⁷-L¹, соответствующего целевому соединению, и основания, такого как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и т.д. к соединению oe в присутствии растворителя, такого как ДМФ, DMA, NMP, ТГФ и т.д., и осуществления реакции при температуре от 0°C до 60°C, предпочтительно от 10°C до 40°C в течение от 0,1 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 часа до 12 часов.

Шестой этап

Соединение og может быть получено путем проведения с соединением известной общей реакции снятия защиты с карбоксильной группы.

Седьмой этап

Соединение oh может быть получено путем проведения с соединением og известной реакции снятия защиты с гидроксильной группы.

[0258]

Синтез соединения pg из Справочного примера (см.: Справочный пример 95)

[Химическая формула 69]

[0259]

(где каждый символ имеет то же значение, что и выше)

Первый этап

Соединение pb может быть получено путем добавления водного раствора аммония к соединению pa и осуществления реакции при температуре от 0°C до 30°C, предпочтительно от 10°C до 30°C, в течение от 0,5 часа до 48 часов, предпочтительно от 1 часа до 24 часов.

Второй этап

Соединение pc может быть получено путем добавления агента конденсации, такого как HATU, WSC⋅HCl и т.д. к соединению pb в присутствии растворителя, такого как ДМФ, DMA, NMP, ТГФ и т.д., или в смеси указанных растворителей, добавления амина (R³-NH₂), соответствующего целевому соединению, и, в случае необходимости, третичного амина, такого как триэтиламин, N-метилморфолин и т.д., и осуществления реакции при температуре от 10°C до 60°C, предпочтительно от 20°C до 40°C в течение от 0,1 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 часа до 12 часов.

Третий этап

Соединение pd может быть получено путем добавления карбоната калия, карбоната натрия и O-(2,4-динитрофенил)гидроксиламина к соединению pc в присутствии растворителя, такого как ДМФ, DMA, NMP, ТГФ и т.д., и осуществления реакции при температуре от 10°C до 60°C, предпочтительно от 20°C до 40°C в течение от 0,1 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 часа до 12 часов.

Четвертый этап

Соединение ре может быть получено путем добавления R⁵-C(=O)-R⁶ и уксусной кислоты к соединению pd в присутствии растворителя, такого как толуол, ДМФ, DMA, NMP, ТГФ и т.д., и осуществления реакции при температуре от 60°C до 120°C, предпочтительно от 80°C до 110°C в течение от 0,1 часа до 12 часов, предпочтительно 0,2 часа до 6 часов.

Пятый этап

Соединение pf может быть получено путем добавления соединения R⁷-L¹, соответствующего целевому соединению, и основания, такого как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и т.д., к соединению pe в присутствии растворителя, такого как ДМФ, DMA, NMP, ТГФ и т.д., и осуществления реакции при температуре от 0°C до 60°C, предпочтительно от 10°C до 40°C в течение от 0,1 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 часа до 12 часов.

Шестой этап

Соединение pg может быть получено путем проведения с соединением pf известной реакции снятия защиты с гидроксильной группы.

[0260]

Синтез соединения qg, соединения qi и соединения qk из Справочного примера (см.: Справочный пример 128)

[Химическая формула 70]

[0261]

(где R представляет защитную группу гидроксила, n представляет целое число от 0 до 6, R^Z7 и R^Z8 имеют те же значения, что и R^C7 и R^C8 в п.1, а все другие символы имеют значения, описанные выше)

Первый этап

Соединение qc может быть получено путем добавления агента конденсации, такого как HATU, WSC⋅HCl и т.д., к соединению qa в присутствии растворителя, такого как пиридин, ДМФ, DMA, NMP, ТГФ и т.д., или в смеси указанных растворителей, добавления соединения qb и, в случае необходимости, третичного амина, такого как триэтиламин, N-метилморфолин и т.д., и осуществления реакции при температуре от 10°C до 60°C, предпочтительно от 20°C до 40°C, в течение от 0,1 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 часа до 12 часов.

Второй этап

Соединение qd может быть получено путем добавления карбоната калия, карбоната натрия и O-(2,4-динитрофенил)гидроксиламина к соединению qc в присутствии растворителя, такого как ДМФ, DMA, NMP, ТГФ и т.д., или в смеси указанных растворителей, и осуществления реакции при температуре от 10°C до 60°C, предпочтительно от 20°C до 40°C, в течение от 0,1 часа до 48 часов, предпочтительно от 1 часа до 24 часов.

Третий этап

Соединение ре может быть получено путем добавления R⁵-C(=O)-R⁶ и уксусной кислоты к соединению qd в присутствии растворителя, такого как толуол, ДМФ, DMA, NMP, ТГФ и т.д., или в смеси указанных растворителей, и осуществления реакции при температуре от 60°C до 120°C, предпочтительно от 80°C до 110°C, в течение от 0,1 часа до 12 часов, предпочтительно 0,2 часа до 6 часов.

В альтернативном варианте соединение qe может быть получено путем проведения реакции при 100°C to 200°C в течение 5 минут до 1 часа при воздействии микроволнового излучения в растворителе, таком как этанол, изопропиловый спирт и т.д.

Четвертый этап

Соединение qf может быть получено путем добавления соединения R⁷-L¹ , соответствующего целевому соединению, и основания, такого как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и т.д. к соединению qe в присутствии растворителя, такого как ДМФ, DMA, NMP и т.д., или в смеси указанных растворителей, и осуществления реакции при температуре от 0°C до 60°C, предпочтительно от 10°C до 40°C, в течение от 0,1 часа до 48 часов, предпочтительно от 1 часа до 24 часов.

Пятый этап

Соединение qg может быть получено путем проведения с соединением qf известной реакции снятия защиты с гидроксильной группы.

Шестой этап

Соединение qh может быть получено путем проведения с соединением qf известной общей реакции снятия защиты с карбоксильной группы.

Седьмой этап

Соединение qi может быть получено путем проведения с соединением qh известной реакции снятия защиты с гидроксильной группы.

Восьмой этап

Соединение qj может быть получено путем добавления агента конденсации, такого как HATU, WSC⋅HCl и т.д., к соединению qh в присутствии растворителя, такого как пиридин, ДМФ, DMA, NMP, ТГФ и т.д., или в смеси указанных растворителей, добавления соединения HNR^Z7R^Z8 и, в случае необходимости, третичного амина, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин и т.д., и осуществления реакции при температуре от 10°C до 60°C, предпочтительно от 20°C до 40°C в течение от 0,1 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 часа до 12 часов.

Девятый этап

Соединение qk может быть получено путем проведения с соединением qj известной реакции снятия защиты с гидроксильной группы.

[0262]

Синтез соединения qq из Справочного примера, соединения qs из Справочного примера, соединения qu из Справочного примера и соединения qw из Справочного примера (см.: Справочный пример 128)

[Химическая формула 71]

[0263]

(где R^Z2, R^Z4, R^Z9, R^Z10 и R^Z13 имеют те же значения, что и R^C2, R^C4, R^C9, R^C10 и R^C13 в п.1, а все другие символы имеют значения, описанные выше)

Первый этап

Соединение qm может быть получено путем добавления агента конденсации, такого как HATU, WSC⋅HCl и т.д., к соединению qa в присутствии растворителя, такого как пиридин, ДМФ, DMA, NMP и т.д., или в смеси указанных растворителей, добавления соединения ql и, в случае необходимости, третичного амина, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин и т.д., и осуществления реакции при температуре от 10°C до 60°C, предпочтительно от 20°C до 40°C в течение от 0,1 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 часа до 12 часов.

Второй этап

Соединение qn может быть получено путем добавления карбоната калия, карбоната натрия и O-(2,4-динитрофенил)гидроксиламина к соединению qm в присутствии растворителя, такого как ДМФ, DMA, NMP, ТГФ и т.д., и осуществления реакции при температуре от 10°C до 60°C, предпочтительно от 20°C до 40°C в течение от 0,1 часа до 48 часов, предпочтительно от 1 часа до 24 часов.

Третий этап

Соединение ре может быть получено путем добавления R⁵-C(=O)-R⁶ и уксусной кислоты к соединению qn в присутствии растворителя, такого как толуол, ДМФ, DMA, NMP, ТГФ и т.д., или в смеси указанных растворителей, и осуществления реакции при температуре от 60°C до 120°C, предпочтительно от 80°C до 110°C в течение от 0,1 часа до 12 часов, предпочтительно 0,2 часа до 6 часов.

В альтернативном варианте соединение qo может быть получено путем проведения реакции при температуре от 100°C до 200°C в течение от 5 минут до 1 часа при воздействии микроволнового излучения в растворителе, таком как этанол и т.д.

Четвертый этап

Соединение qp может быть получено путем добавления соединения R⁷-L¹, соответствующего целевому соединению, и основания, такого как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и т.д. к соединению qo в присутствии растворителя, такого как ДМФ, DMA, NMP, ТГФ и т.д., или в смеси указанных растворителей, и осуществления реакции при температуре от 0°C до 60°C, предпочтительно от 10°C до 40°C в течение от 0,1 часа до 48 часов, предпочтительно от 1 часа до 24 часов.

Пятый этап

Соединение qq может быть получено путем проведения с соединением qp известной реакции снятия защиты с гидроксильной группы.

Шестой этап

Соединение qr может быть получено путем проведения с соединением qp известной общей реакции снятия защиты с аминогруппы.

Седьмой этап

Соединение qs может быть получено путем проведения с соединением qr известной реакции снятия защиты с гидроксильной группы.

Восьмой этап

Соединение qt может быть получено путем добавления соединения R^Z10-L¹, соответствующего целевому соединению, и основания, такого как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и т.д., к соединению qr в присутствии растворителя, такого как ДМФ, DMA, NMP, ТГФ и т.д., или в смеси указанных растворителей, и осуществления реакции при температуре от 0°C до 60°C, предпочтительно от 10°C до 40°C в течение от 0,1 часа до 48 часов, предпочтительно от 1 часа до 24 часов.

Девятый этап

Соединение qu может быть получено путем проведения с соединением qt известной общей реакции снятия защиты с гидроксильной группы.

Десятый этап

Основание, такое как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и т.д. добавляют к соединению qr в присутствии растворителя, такого как ТГФ, диоксан, дихлорметан, ацетонитрил и т.д. С этой смеси медленно добавляют соединение (R^Z4COCl, R^Z2SO₂Cl, or R^Z13OCOCl), соответствующий целевому соединению, и проводят реакцию при температуре от -20°C до 60°C, предпочтительно от 0°C до 30°C в течение от 0,1 часа до 48 часов, предпочтительно от 1 часа до 24 часов, что позволяет получить в результате соединение qv.

Одиннадцатый этап

Соединение qw может быть получено путем проведения с соединением qv известной реакции снятия защиты с гидроксильной группы.

[0264]

Синтез соединения rb из Справочного примера (см.: Справочный пример 155)

[Химическая формула 72]

[0265]

(где каждый символ имеет то же значение, что и выше)

Соединение rb может быть получено путем добавления соединения R³NH₂, несущего заместитель, соответствующий целевому соединению, к соединению га в присутствии реагента дегидратации-конденсации, такого как дициклогексилкарбодиимид, карбонилдиимидазол, дициклогексилкарбодиимидо-N-гидроксибензотриазол, 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния хлорид, гексафторфосфорной кислоты 2-(7-аза-1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний, WSC⋅HCl, HATU и т.д. в растворителе, таком как ДМФ, ТГФ, дихлорметан, ацетонитрил и т.д., или в смеси указанных растворителей, и осуществления реакции при температуре от -20°C до 60°C, предпочтительно от -10°C до 40°C в течение от 0,1 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 часа до 12 часов.

В альтернативном варианте соединение rb может быть получено путем добавления алкилирующего реагента, такого как дифенилхлорофосфат, тионил хлорид, оксалилхлорид и т.д., к соединению га в присутствии в отсутствие основания, такого как пиридин, триэтиламин, диизопропилэтиламин, 1-метилимидазол и т.д. в присутствии растворителя, такого как ТГФ, диоксан, дихлорметан, ДМФ и т.д. с получения хлорангидрида, добавления соединения R³-NH₂, содержащего заместитель, соответствующий целевому соединению, и осуществления реакции при температуре от -20°C до 60°C, предпочтительно от -10°C до 40°C в течение от 0,1 часа до 24 часов, предпочтительно от 0,5 часа до 12 часов.

[0266]

Синтез соединения sl из Справочного примера (см.: Справочный пример 49)

[Химическая формула 73]

[0267]

(где P³ представляет собой амино-защитную группу, и возможно представляет собой группу, которая может быть замещена и/или с которой защита может быть удалена способом, описанным в Protective Groups в Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons) и т.д., и, например, P³ представляет собой арил, низший алкоксикарбонил, низший алкилкарбонил и т.д., В представляет собой то же самое, что и замещенная группа D в п.1, а все другие символы имеют значения, описанные выше)

Первый этап

Соединение sb может быть получено путем добавления окислителя, такого как периодинан Десс-Мартин, PDC и т.д., к соединению sa в присутствии растворителя, такого как дихлорметан, ТГФ, диоксан, толуол и т.д., и осуществления реакции при температуре от -20°C до 60°C, предпочтительно от 0°C до 40°C в течение от 0,1 часа до 24 часов, предпочтительно от 0,5 часа до 12 часов.

Второй этап

Соединение sd может быть получено путем добавления сульфата натрия и аминоспирта sc, соответствующего целевому веществу, к соединению sb в присутствии в отсутствие растворителя, такого как толуол, ТГФ и т.д., и осуществления реакции при температуре от 0°C до 80°C, предпочтительно от 20°C до 60°C в течение от 0,1 часа до 24 часов, предпочтительно от 0,5 часа до 12 часов.

Третий этап

Соединение se может быть получено путем проведения с соединением sd известной общей реакции снятия защиты с аминогруппы.

Четвертый этап

Соединение sg может быть получено путем добавления соединения sf к соединению se в присутствии растворителя, такого как толуол, ТГФ, диоксан и т.д., и осуществления реакции при температуре от 40°C до 110°C, предпочтительно от 60°C до 100°C в течение от 0,5 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 часа до 12 часов.

Пятый этап

Соединение sh может быть получено путем проведения с соединением sg известной общей реакции снятия защиты с аминогруппы с последующим проведением реакции при температуре от 40°C до 110°C, предпочтительно от 60°C до 100°C в течение от 0,1 часа до 12 часов, предпочтительно 0,2 часа до 6 часов в присутствии растворителя, такого как толуол, ТГФ, диоксан и т.д.

Шестой этап

Соединение si может быть получено путем проведения с соединением sh известной общей реакции снятия защиты с карбоксильной группы.

Седьмой этап

Соединение sj может быть получено путем проведения с соединением si известной реакции снятия защиты с гидроксильной группы.

Восьмой этап

Декарбонизированное соединение sk может быть получено путем осуществления реакции соединения si в течение от 1 минуты до 2 часов при воздействии микроволнового излучения в растворителе, таком как дифениловый эфир и т.д.

Девятый этап

Соединение si может быть получено путем проведения с соединением sk известной реакции снятия защиты с гидроксильной группы.

[0268]

Синтез соединения un из Справочного примера (см.: Справочный пример 177)

[Химическая формула 74]

[0269]

(где L¹ представляет уходящую группу, такую как галоген, OMs, OTs и т.д., а все другие символы имеют значения, описанные выше)

Первый этап

Соединение ub может быть получено путем проведения с соединением ua вторичной реакции аминозащиты.

Второй этап

Соединение uc может быть получено путем проведения с соединением ub общей реакции защиты аминогруппы.

Третий этап

Соединение ue может быть получено путем добавления соединения R⁷-L¹, соответствующего целевому соединению, к соединению uc в присутствии растворителя, такого как ДМФ, DMA, NMP и т.д., и основания, такого как NaH и т.д., и осуществления реакции при температуре от 0°C до 80°C, предпочтительно от 20°C до 60°C в течение от 0,5 часа до 12 часов, предпочтительно от 1 часа до 6 часов.

Четвертый этап, Пятый этап

(где R³ и R⁷ возможно связаны в соседних положениях, в этом случае четвертый этап и пятый этап осуществляют одновременно)

Соединение ue может быть получено путем осуществления реакции соединения ud последовательно с соответствующими целевому соединению соединениями R³-L¹ и R⁷-L¹ в присутствии растворителя, такого как ДМФ, DMA, NMP и т.д. и основание, такое как NaH и т.д.

Шестой этап

Соединение ug может быть получено путем проведения с соединением uf реакции защиты вторичной аминогруппы.

Седьмой этап

Соединение uh может быть получено путем проведения с соединением ug реакции защиты вторичной аминогруппы. Восьмой этап

Соединение ue может быть получено путем добавления основания, такого как NaH и т.д., к соединению uh в присутствии растворителя, такого как ДМФ, DMA, NMP, ацетонитрил и т.д., или в смеси указанных растворителей, и осуществления реакции с соединением R³-L¹, соответствующим целевому соединению. Девятый этап

Соединение uj может быть получено путем проведения с соединением ue общей реакции снятия защиты со вторичного амина.

Десятый этап

Соединение ul может быть получено путем добавления агента конденсации, такого как HATU, WSC⋅HCl и т.д., к соединению uk в присутствии растворителя, такого как ДМФ, DMA, ТГФ и т.д., добавления amine uj, соответствующего целевому соединению, и третичного амина, такого как пиридин, триэтиламин, N-метилморфолин и т.д., и осуществления реакции при температуре от 10°C до 60°C, предпочтительно от 20°C до 40°C в течение от 0,1 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 часа до 12 часов.

Одиннадцатый этап

Соединение um может быть получено путем проведения с соединением ul общей реакции защиты аминогруппы.

Двенадцатый этап

Соединение un может быть получено путем добавления R⁵-C(=O)-R⁶, третичного амина, такого как, триэтиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин и т.д., и уксусной кислоты, к соединению um в присутствии растворителя, такого как толуол, ДМФ, DMA, NMP и т.д., и осуществления реакции при температуре 60°C до 120°C, предпочтительно от 80°C до 100°C в течение от 0,1 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 часа до 12 часов.

[0270]

Синтез соединения te из Справочного примера

[Химическая формула 75]

[0271]

(где R’ возможно представляет собой группу, которая может быть замещена и/или с которой защита может быть удалена способом, описанным в Protective Groups в Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons) и т.д., и, например, R’ представляет собой низший алкил и т.д. X представляет собой галоген, а все другие символы имеют значения, описанные выше)

Первый этап

Спирт (P¹-OH), соответствующий целевому соединению, добавляют к металлоорганическому основанию, такому как трет-пентоксид натрия, n-бутиллитий, трет-бутиллитий и т.д., в растворителе, таком как ТГФ, эфир, дихлорметан, DMI, ДМФ, DMA и т.д., или в смеси указанных растворителей. К этой смеси по каплям добавляют раствор соединения ta и проводят реакцию при температуре от -20°C до 40°C, предпочтительно от 0°C до 30°C в течение от 0,1 часа до 12 часов, предпочтительно от 0,5 часа до 6 часов, что позволяет получить в результате соединение tb.

Второй этап

Соединение tc может быть получено путем добавления N,N-диметилформамиддиметилацеталя к соединению tb в растворителе, таком как ТГФ, диоксан, толуол, этилацетат и т.д., или в смеси указанных растворителей, или без растворителя, и осуществления реакции при температуре от 0°C до 80°C, предпочтительно от 20°C до 40°C в течение от 0,5 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 часа до 12 часов.

Третий этап

Соединение td, соответствующее целевому веществу, добавляют к металлоорганическому основанию такому как, трет-пентоксид натрия, n-бутиллитий, tert-бутиллитий, метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.д., в растворителе, таком как ТГФ, эфир, DMI, метанол, этанол и т.д., или в смеси указанных растворителей. К этой смеси добавляют по каплям раствор соединения to, реакцию проводят при температуре от -20°C до 60°C, предпочтительно от 0°C до 30°C в течение от 0,5 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 часа до 12 часов и затем добавляют кислоту, такую как соляная кислоты, серная кислота и т.д. и проводят реакцию при температуре от -20°C до 60°C, предпочтительно от 0°C до 30°C в течение от 0,5 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 часа до 12 часов, что позволяет получить в результате соединение te.

[0272]

Синтез соединения tm из Справочного примера и соединения tp из Справочного примера (см.: Справочные примеры 165 и 169)

[Химическая формула 76]

[0273]

(где R^P возможно представляет собой защитную группу ацеталя, которая может присоединена и/или отсоединена способом, описанным в Protective Groups в Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons) и т.д., и, например, R^P представляет собой низший алкил и т.д. Все другие символы имеют значения, описанные выше)

Первый этап

Соединение th может быть получено путем добавления аллиламина к соединению tf, которое может быть синтезировано тем же способом, что и соединение te в присутствии растворителя, такого как этанол, ТГФ, диоксан, ацетонитрил и т.д., или в смеси указанных растворителей, и осуществления реакции при температуре от 0°C до 80°C, предпочтительно от 20°C до 60°C в течение от 0,5 часа до 48 часов, предпочтительно от 1 часа до 24 часов.

Второй этап

Соединение ti может быть получено путем добавления соединения tg к соединению tf в присутствии растворителя, такого как этанол, ТГФ, диоксан, ацетонитрил и т.д., или в смеси указанных растворителей, и осуществления реакции при температуре от 0°C до 80°C, предпочтительно от 20°C до 60°C в течение от 0,5 часа до 48 часов, предпочтительно от 1 часа до 24 часов.

Третий этап

Соединение tj может быть получено путем добавления осмата калия дигидрата, периодата натрия и воды к соединению th в присутствии растворителя, такого как ТГФ, этилацетат, диоксан и т.д., или в смеси указанных растворителей, и осуществления реакции при температуре от 0°C до 60°C, предпочтительно от 10°C до 40°C в течение от 0,5 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 часа до 12 часов.

В альтернативном варианте соединение tj может быть получено путем введения озона в соединение th при температуре от -10°C до 20°C в присутствии растворителя, такого как ТГФ, этилацетат, диоксан и т.д., или в смеси указанных растворителей и, после завершения реакции, добавления цинк-уксусной кислоты, (EtO)₃P или диметилсульфида.

Четвертый этап

Соединение tk может быть получено путем добавления кислоты, такой как муравьиная кислота, трифторуксусная кислоты, паратолуолсульфоновая кислота и т.д. к соединению ti в растворителе, таком как ацетон, ацетонитрил, этанол, вода и т.д., или в смеси указанных растворителей, добавления серной кислоты, растворенной в муравьиной кислоте, и осуществления реакции при температуре от 0°C до 90°C, предпочтительно от 20°C до 80°C в течение от 0,5 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 часа до 12 часов.

Пятый этап

Соединение tm может быть получено путем добавления соединения ti и уксусной кислоты к соединению tj или соединению tk в присутствии растворителя, такого как хлороформ, дихлорметан, ТГФ и т.д., и осуществления реакции при температуре от 0°C до 40°C, предпочтительно от 10°C до 30°C в течение от 0,5 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 часа до 12 часов.

Шестой этап

Соединение to может быть получено путем добавления соединения tn и уксусной кислоты к соединению tj ли соединению tk в присутствии растворителя, такого как хлороформ, дихлорметан, ТГФ и т.д., и осуществления реакции при температуре от 0°C до 40°C, предпочтительно от 10°C до 30°C в течение от 0,5 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 часа до 12 часов.

Седьмой этап

Соединение tp может быть получено путем добавления соединения B-L¹, соответствующего целевому соединению, к соединению to в присутствии растворителя, такого как ДМФ, DMA, NMP, ТГФ и т.д., или в смеси указанных растворителей, и осуществления реакции при температуре от 0°C до 80°C, предпочтительно от 20°C до 60°C в течение от 0,5 часа до 12 часов, предпочтительно от 1 часа до 6 часов.

[0274]

Синтез соединения vf из Справочного примера (см.: Справочные примеры 583, и 584)

[Химическая формула 77]

[0275]

(где Y1 представляет собой заместитель, соответствующий R^3a, и Y2 представляет собой заместитель, соответствующий R^11a. Все другие символы имеют значения, описанные выше)

Первый этап

Соединение vc может быть получено путем добавления соединения vb, несущего заместитель, соответствующий целевому соединению, к соединению va в присутствии реагента дегидратации-конденсации, такого как дициклогексилкарбодиимид, карбонилдиимидазол, дициклогексилкарбодиимидо-N-гидроксибензотриазол, 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния хлорид, гексафторфосфорной кислоты 2-(7-аза-1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний, WSC⋅HCl, HATU и т.д. в растворителе, таком как ДМФ, ТГФ, дихлорметан, ацетонитрил и т.д., или в смеси указанных растворителей, и осуществления реакции при температуре от -20°C до 60°C, предпочтительно от -10°C до 40°C в течение от 0,1 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 часа до 12 часов.

В альтернативном варианте соединение vc может быть получено путем добавления алкилирующего реагента, такого как дифенилхлорофосфат, тионил хлорид, оксалилхлорид и т.д., к соединению va в присутствии или в отсутствие основания, такого как пиридин, триэтиламин, диизопропилэтиламин, 1-метилимидазол и т.д. в присутствии растворителя, такого как ТГФ, диоксан, дихлорметан, ДМФ и т.д., в результате чего образуется хлорангидрид кислоты, и добавления соединения vb, содержащего заместитель, соответствующий целевому соединению, и осуществления реакции при температуре от -20°C до 60°C, предпочтительно от -10°C до 40°C в течение от 0,1 часа до 24 часов, предпочтительно от 0,5 часа до 12 часов.

Второй этап

Соединение vd может быть получено путем добавления карбоната калия, карбоната натрия, и O-(2,4-динитрофенил)гидроксиламина к соединению vc в присутствии растворителя, такого как ДМФ, DMA, NMP, ТГФ и т.д., и осуществления реакции при температуре от 10°C до 60°C, предпочтительно от 20°C до 40°C в течение от 0,1 часа до 48 часов, предпочтительно от 1 часа до 24 часов.

Третий этап

Снятие защитной группы ацеталя соединения vd может быть осуществлено общим методом, описанным в Protective Groups в Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons) и т.д. Затем, общую альдегидную группу подвергают внутримолекулярной реакции, что позволяет получить в результате соединение ve.

Например, соединение ve может быть получено путем добавления уксусной кислоты и/или паратолуолсульфоновой кислоты к соединению vd в присутствии растворителя, такого как ДМФ, толуол, ТГФ и т.д., и осуществления реакции при температуре от 10°C до 80°C, предпочтительно от 30°C до 60°C в течение от 0,5 часа до 12 часов, предпочтительно от 1 часа до 6 часов.

Четвертый этап

Соединение vf может быть получено путем добавления соединения R⁷-L¹, соответствующего целевому соединению, и основания, такого как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и т.д., к соединению ve в присутствии растворителя, такого как ДМФ, DMA, NMP, ТГФ и т.д., или в смеси указанных растворителей, и осуществления реакции при температуре от 0°C до 60°C, предпочтительно от 10°C до 40°C в течение от 0,1 часа до 48 часов, предпочтительно от 1 часа до 24 часов.

[0276]

Синтез соединения wd из Справочного примера (см.: Справочный пример 592 и т.д.)

[0277]

(где каждый символ имеет то же значение, что и выше, и P¹ возможно представляет собой группу, которая может быть замещена и/или с которой защита может быть удалена способом, описанным в Protective Groups в Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons) и т.д. и, например, P¹ представляет собой арилалкил и т.д.)

Первый этап

Соединение wb может быть получено путем добавления катионобразующего реагента (например, дихлоруксусной кислоты) к соединению wa в присутствии растворителя, такого как 1,2-дихлорэтан, ТГФ, диоксан, хлороформ и т.д. и добавления реагента R⁷-OH, соответствующего целевому соединению, и осуществления реакции при температуре от 10°C до 60°C, предпочтительно от 20°C до 40°C в течение от 0,1 часа до 24 часов, предпочтительно от 0,5 часа до 12 часов.

Второй этап

Основание (например, 2-трет-бутилимино2-диэтиламино-1,3-диметилпергидро-1,3,2-диазафосфорин) добавляют к соединению wb в присутствии растворителя, такого как ДМФ, DMA, NMP, ТГФ и т.д., добавляют параформальдегид, и проводят их реакцию друг с другом при температуре от 0°C до 60°C, предпочтительно от 10°C до 40°C в течение от 0,1 часа до 24 часов, предпочтительно от 0,5 часа до 12 часов. Затем, соединение we может быть получено путем добавления расщепляющего реагента (например, p-толуолсульфонил хлорид) и осуществления реакции при температуре от 0°C до 60°C, предпочтительно от 10°C до 40°C в течение от 0,1 часа до 24 часов, предпочтительно от 0,5 часа до 12 часов.

[0278]

Синтез соединения Примера (пролекарство: формула (I)) соединения из Справочного примера (исходное соединение: формула (II)) (см.: Пример 1, 98, 105, 106, 106, 107, 108, 111, 112, 113, 122, 151, 152, 163, 177, 178, 186, 190, 192, 194, 196, 197, 199, 200, 201, и 203)

[Химическая формула 78]

[0279]

(где каждый заместитель идентичен определенному в п.1)

Соединение Пример может быть получено общим методом, включающим превращение гидроксильной группы в сложноэфирную группу с использованием соединения, показанного в Справочном примере, в качестве исходного.

Например, можно использовать метод, описанный в Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons), Prog. Med. 5: 2157-2161 (1985), и Supplied by The British Library - «The world’s Knowledge» и т.д. can be utilized.

[0280]

Настоящее изобретение объясняется более подробно с использованием Примеров, Справочных примеров, Примеров синтеза промежуточных соединений, а также примеров исследования согласно настоящему изобретению, однако настоящее изобретение не ограничивается приведенными примерами.

[0281]

Ниже показаны структурные формулы соединений из Справочных примеров 1-775, которые являются исходными соединениями, а также Примеры Синтеза.

[0282]

Справочный пример 1

[Химическая формула 79]

[0283]

Первый этап

Растворенное в дихлорметане (90 мл) соединение 1A (12,8 г, 89,4 ммоль) и пиридин (8,50 г, 107 ммоль) охлаждали до 1-3°C, по каплям на протяжении 50 минут добавляли раствор в дихлорметане (90 мл) бензилоксиацетил хлорида (19,8 г, 107 ммоль) до установления постоянной температуры. После перемешивания реакционного раствора при той же температуре в течение 30 минут, температуру постепенно повышали до 15°C на протяжении 60 минут и добавляли ледяную воду. Отделяли слой в дихлорметане и однократно экстрагировали водный слой дихлорметаном. Объединенные экстракты трижды промывали водой, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили. Растворитель отгоняли и полученное масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле. Материалы сначала элюировали п-гексаном, а затем n-гексанэтил ацетатом (1:1, об./об.). Концентрирование целевой фракции дало 22,2 г соединения 1B в виде масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,25 (3H, t, J=7,2 Гц), 2,90 (3H, ушир. s), 3,24 (3H, ушир. s), 4,15 (2H, q, J=7,2 Гц), 4,45 (2H, s), 4,58 (2H, s), 7,25-7,38 (5H, m), 7,72 (1H, s).

Второй этап

1H раствор литийгексеметилдисилазана в ТГФ (4,29 мл, 4,29 ммоль) охлаждали до -78°C, и добавляли к нему по каплям раствор в ТГФ (4 мл) соединения 1B (500 мг, 1,72 ммоль) и циннамоил хлорида (343,2 мг, 2,06 ммоль) в течение 3 минут до установления постоянной температуры. После перемешивания реакционного раствора при той же температуре в течение 25 минут, добавляли 2H соляную кислоту (10 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 10 минут. В реакционный раствор добавляли этилацетат, органический слой отделяли, водный слой экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные экстракты сушили сульфатом натрия. Растворитель отгоняли и полученное масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле. Из фракции, элюированной смесью n-гексан/этилацетат (1:1, об./об.), получали 364,3 мг (выход 56%) соединения 1C в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,40 (3H, t, J=7,2 Гц), 4,39 (2H, q, J=7,2 Гц), 5,27 (2H, s), 6,99 (1H, d, J=16,2 Гц), 7,23 (1H, d, J=16,2), 7,26-7,48 (10H, m), 8,45 (1H, s).

Третий этап

К раствору в MeCN (5 мл) соединения 1C и хлорида рутения (2,76 мг, 0,0133 ммоль) добавляли по каплям водный раствор (8 мл) периодата натрия (625,8 мг, 2,93 ммоль) и 96% серную кислоту (287,4 мг, 2,93 ммоль) в течение 10 минут при комнатной температуре при продувании азотом. После перемешивания реакционного раствора при той же температуре в течение 5 минут добавляли этилацетат, органический слой отделяли, водный слой экстрагировали этилацетатом два раза. Объединенные экстракты сушили сульфатом натрия. Растворитель отгоняли, и полученное масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле. Из фракции n-гексан/этилацетата (1:1, об./об.), получали 303,2 мг (выход 75%) соединения ID в виде масла.

1H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,39 (3H, t, J=6,9 Гц), 4,40 (2H, q, J=6,9 Гц), 5,54 (2H, s), 7,37 (5H, s), 8,48 (1H, s), 9,85 (1H, s).

Четвертый этап

К раствору в MeCN (15 мл) соединения 1D (1,00 г, 3,31 ммоль) добавляли водный раствор (10 мл) 96% серной кислоты (421,7 мг, 4,30 ммоль) и амидосерной кислоты (642,7 мг, 6,62 ммоль) при комнатной температуре, смесь перемешивали и добавляли по каплям водный раствор (10 мл) хлорита натрия (388,9 мг, 4,30 ммоль) на протяжении 5 минут до установления постоянной температуры. После перемешивания реакционного раствора при той же температуре в течение 5 минут добавляли насыщенный водный раствор хлорида натрия и экстрагировали смесь этилацетатом три раза. Объединенные экстракты сушили сульфатом натрия. Растворитель отгоняли и полученное масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле. Материалы сначала элюировали хлороформом, а затем смесью хлороформ - МеОН (7:3, об./об.). Концентрирование целевой фракции дало 748,8 мг (выход 71%) соединения 1E в виде масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,40 (3H, t, J=7,2 Гц), 3,93 (1H, ушир. s), 4,40 (2H, q, J=7,2 Гц), 5,61 (2H, s), 7,38-7,44 (10H, m), 8,52 (1H, s).

Пятый этап

К раствору в ДМФ (10 мл) соединения 1Е (1,00 г, 3,14 ммоль) добавляли WSC HCl (1,20 г, 6,28 ммоль) и HOBt (551,6 мг, 4,08 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь при той же температуре в течение 90 минут. Реакционный раствор охлаждали до 0°C, и Раствор в ДМФ (2 мл) 2-метоксиэтанамина (236,0 мг, 3,14 ммоль) добавляли по каплям на протяжении 3 минут. Реакционный раствор перемешивали при той же температуре в течение 1 часа, добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом три раза. Экстракт промывали водой три раза и сушили сульфатом натрия. Растворитель отгоняли, и полученное масло очищали хроматографией на силикагеле. Материалы сначала элюировали смесью n-гексан/этилацетат (1:1, об./об.), а затем n-гексан/этилацетатом (1:9, об./об.). Концентрирование целевой фракции дало 928,5 мг (выход 79%) соединения 1F в виде масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,39 (3H, t, J=7,2 Гц), 3,29 (3H, s), 3,41 (2H, t, J=5,4 Гц), 3,47-3,53 (2H, m), 4,39 (2H, q, J=7,2 Гц), 5,44 (2H, s), 7,36 (3H, m), 7,44-7,47 (2H, m), 8,07 (1H, ушир. s), 8,54 (1H, s).

Шестой этап

Раствор в ксилене (2 мл) соединения 1F (500 мг, 1,33 ммоль) и (S)-2-амино-3-фенилпропан-1-ола (604,2 мг, 4,0 ммоль) нагревали до 120°C и примешивали в течение 30 минут. После охлаждения реакционного раствора до комнатной температуры и отгоняли растворитель полученное масло очищали хроматографией на силикагеле. Материалы сначала элюировали хлороформом, а затем смесью хлороформ - MeOH (9:1, об./об.). Концентрирование целевой фракции дало 487 мг (выход 72%) соединения 1G в виде масла.

1H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,41 (3H, t, J=6,9 Гц), 2,24-2,34 (1H, m), 2,24-3,00 (1H, m), 3,03-3,16 (1H, m), 3,05 (3H, m), 3,25-3,32 (2H, m), 4,13-4,19 (1H, m), 4,17-4,30 (1H, m), 4,36-4,47 (1H, m), 4,51-4,54 (1H, m), 4,55 (1H, d, J=10,5 Гц), 5,78 (1H, t, J=6,9 Гц), 7,17-7,26 (4H, m), 7,28-7,35 (5H, m), 7,49 (1H, t, J=5,4 Гц), 6,32 (1H, s).

Седьмой этап

К раствору в ТГФ (6 мл) соединения 1G (2,86 г, 5,63 ммоль) и трифенилфосфина (2,21 г, 8,45 ммоль) добавляли по каплям 40 масс.% раствор DEAD-толуол (3,68 г, 8,45 ммоль) при комнатной температуре на протяжении 3 минут. Реакционный раствор перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, растворитель отгоняли и полученное масло очищали хроматографией на силикагеле. Из фракции, элюированной этилацетатом-MeOH (9:1, об./об.), получали 1,37 г (выход 50%) соединения 1H в виде масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,31 (3H, t, J=7,2 Гц), 3,07 (2H, d, J=6,9 Гц), 3,33 (3H, s), 3,57-3,80 (4H, m), 3,95 (1H, dd, J=3,0 Гц, 6,6 Гц), 4,01-4,14 (1H, m), 4,16-4,34 (2H, m), 5,24 (1H, d, J=9,9 Гц), 5,51 (1H, d, J=9,9 Гц), 7,01-7,03 (2H, m), 7,21-7,37 (5H, m), 7,41-7,58 (1H, m), 7,64-7,69 (2H, m).

Восьмой этап

К раствору в EtOH (6 мл) соединения 1H (1,0 г, 2,04 ммоль) добавляли 2H водный раствор гидроксида натрия (6 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор нейтрализовали 2H соляной кислотой, твердый осадок фильтровали и сушили с получением 754 мг (выход 80%) соединения II.

1H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,10 (2H, d, J=7,8 Гц), 3,33 (3H, s), 3,57-3,69 (4H, m), 3,82-3,90 (1H, m), 3,95 (1H, dd, J=3,3 Гц, 13,8 Гц), 4,36 (1H, dd, J=6,3 Гц, 7,5 Гц), 5,36 (1H, d, J=10,2 Гц), 5,45 (1H, d, J=10,2 Гц), 6,98-7,01 (2H, m), 7,28-7,39 (6H, m), 7,59 (2H, dd, J=1,8 Гц, 8,1 Гц), 7,87 (1H, s).

Девятый этап

Соединение 1I (1,0 г, 2,16 ммоль) растворяли в ТГФ (10 мл), добавляли 10% Pd-C (200 мг) и подвергали смесь реакции каталитического восстановления в потоке водорода. Катализатор удаляли фильтрацией и концентрировали фильтрат. Полученный остаток промывали эфиром с получением 512 мг (выход 64%) соединения 1.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 6,24 (2H, d, J=6,3 Гц), 3,36 (3H, s), 3,60-3,86 (5H, m), 4,14 (1H, d, J=12,9 Гц), 4,47 (1H, s), 7,03-7,05 (2H, m), 7,30-7,35 (3H, m), 7,88 (1H, s), 12,68 (1H, s), 14,83 (1H, s).

[0284]

Справочный пример 2

[Химическая формула 80]

[0285]

Первый этап

К (S)-трет-бутил 3-гидрокси-1,1-дифенилпропан-2-илкарбамату (5,00 г, 15,3 ммоль) добавляли трифторуксусную кислоту (40 мл) и перемешивали реакционную смесь в течение 1 часа при охлаждении льдом. После отгонки трифторуксусной кислоты добавляли толуол и снова дистиллировали при пониженном давлении с получением сырого (S)-2-амино-3,3-дифенилпропан-1-ола. К полученному (S)-2-амино-3,3-дифенилпропан-1-олу добавляли соединение 1F (5,73 г, 15,3 ммоль), толуол (50 мл) и триэтиламин (6,4 мл, 45,8 ммоль), смесь перемешивали при 90°C в течение 1 часа, охлаждали до комнатной температуры и растворитель отгоняли. К полученному остатки добавляли дихлорметан и промывали смесь 2H раствором соляной кислоты, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. После отделения органического слоя и добавления сульфата магния смесь фильтровали через целит и отгоняли фильтрат с получением соединения 2A (9,12 г) в виде карамелизованного вещества.

MS: m/z=585,2 [M+H]⁺.

Второй этап

Соединение 2A (8,60 г, 14,7 ммоль) и трифенилфосфин (7,72 г, 29,4 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (90 мл) и добавляли по каплям 2,2М раствор в толуоле диэтил азидокарбоксилата (10,0 мл, 22,0 ммоль) при охлаждении льдом. После того как смесь перемешивали в течение 2 часов при охлаждении льдом и в течение 18 часов при комнатной температуре, растворитель отгоняли. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением пенистого соединения 2B (3,88 г, 6,85 ммоль).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,18 (3H, m), 3,11 (3H, s), 3,16 (1H, m), 3,28 (1H, m), 3,76 (1H, m), 3,97-4,13 (3H, m), 4,31 (1H, d, J=11,3 Гц), 5,08 (2H, s), 5,52 (1H, d, J=12,0 Гц), 7,18-7,25 (6H, m), 7,25-7,45 (6H, m), 7,55-7,66 (6H, m).

MS: m/z=567,7 [M+H]⁺.

Третий этап

К соединению 2B (3,4 г, 6,0 ммоль) добавляли этанол (36 мл), воду (12 мл) и 2H водный раствор гидроксида натрия (4,5 мл, 9,0 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 40 минут, после чего добавляли этанол (10 мл) и воду (10 мл) и перемешивали смесь в течение 30 минут. Этанол отгоняли, добавляли этилацетат и воду, интенсивно перемешивали реакционную смесь, и затем соли разделялись. Слой этилацетата промывали 2H гидроксидом натрия три, и водные слои объединяли в один водный слой. К водному слою добавляли этилацетат, смесь нейтрализовали с использованием 2H соляной кислоты, затем смесь интенсивно перемешивали после этого слой в этилацетате отделяли. К слою этилацетата добавляли сульфат магния, смесь фильтровали через целит и отгоняли фильтрат. Полученный остаток растворяли в MeOH и отгоняли растворитель с получением твердого соединения 2C (3,0 г, 5,64 ммоль).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,11 (3H, s), 3,16 (1H, m), 3,25 (1H, m), 3,75 (1H, m), 4,11 (1H, m), 4,36 (1H, d, J=11,6 Гц), 5,18 (2H, dd, J=15,7 Гц, 10,4 Гц), 5,71 (1H, d, J=11,6 Гц), 7,08-7,20 (5H, m), 7,29-7,45 (6H, m), 7,55 (2H, d, J=6,7 Гц), 7,61 (2H, d, J=7,5 Гц), 7,98 (1H, s).

MS: m/z=539,4 [M+H]⁺.

Четвертый этап

К соединению 2C (1,50 г, 2,79 ммоль) добавляли метанол (22 мл) и 10% палладий на угле -50% влажности (150 мг) и перемешивали реакционную смесь в течение 1 часа в атмосфере азота. Добавляли этил ацетат (44 мл), смесь фильтровали через целит и отгоняли фильтрат. Полученный остаток растворяли в метаноле (20 мл), добавляли воду (10 мл) и отгоняли метанол. Преципитат фильтровали и сушили с получением соединения 2 (1,15 г, 2,56 ммоль).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,15 (3H, s), 3,50-3,70 (5H, m), 4,19 (1H, dd, J=13,8 Гц, 3,1 Гц), 4,49 (1H, d, J=11,6 Гц), 5,78 (1H, d, J=9,6 Гц), 7,10-7,27 (6H, m), 7,34 (1H, m), 7,46 (2H, t, J=7,5 Гц), 7,63 (2H, t, J=7,7 Гц), 7,94 (1H, s), 12,94 (1H, s), 15,08 (1H, s).

MS: m/z=449,4 [M+H]⁺.

[0286]

Справочный пример 3

[Химическая формула 81]

[0287]

В соответствии со Справочным примером 2, соединение 3 синтезировали согласно той же процедуре.

1H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,15 (1H, m), 3,26 (3H, s), 3,52-3,70 (4H, m), 3,70-3,80 (2H, m), 4,10 (1H, d, J=12,9 Гц), 4,92 (1H, ушир. s), 6,98 (1H, t, J=7,4 Гц), 7,03 (1H, ушир. s), 7,08 (1H, t, 7,6 Гц), 7,34 (1H, d, J=7,8 Гц), 7,47 (1H, d, J=7,3 Гц), 7,80 (1H, s), 10,94 (1H, ушир. s), 15,38 (1H, ушир. s).

MS: m/z=412,4 [M+H]⁺.

[0288]

Справочный пример 4

[Химическая формула 82]

[0289]

В соответствии со Справочным примером 2, соединение 4 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,13 (3H, s), 3,46-3,72 (5H, m), 4,16 (1H, d, J=12,6 Гц), 4,48 (1H, d, J=10,9 Гц), 5,77 (1H, d, J=11,6 Гц), 7,10-7,27 (6H, m), 7,32 (1H, m), 7,44 (2H, m), 7,61 (2H, m), 7,93 (1H, s), 15,04 (1H, s).

MS: m/z=449,3 [M+H]⁺.

[0290]

Справочный пример 5

[Химическая формула 83]

[0291]

В соответствии со Справочным примером 2, соединение 5 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,28 (3H, s), 3,52-3,68 (4H, m), 4,06 (1H, m), 4,25 (2H, m), 4,41 (1H, ушир. s), 4,56 (1H, d, J=13,6 Гц), 4,82 (1H, d, J=13,9 Гц), 6,74 (2H, d, J=7,6 Гц), 6,92 (1H, t, J=7,20 Гц), 7,25 (2H, t, J=7,8 Гц), 8,58 (1H, s), 12,48 (1H, ушир. s), 15,55 (1H, ушир. s).

MS: m/z=389,4 [M+H]⁺.

[0292]

Справочный пример 6

[Химическая формула 84]

[0293]

В соответствии со Справочным примером 2, соединение 6 синтезировали согласно той же процедуре.

1H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,16 (1H, m), 3,26 (3H, s), 3,50-3,70 (4H, m), 3,70-3,80 (2H, m), 4,10 (1H, d, J=13,4 Гц), 4,92 (1H, ушир. s), 6,98 (1H, t, J=7,1 Гц), 7,03 (1H, ушир. s), 7,08 (1H, t, J=7,3 Гц), 7,34 (1H, d, J=7,8 Гц), 7,48 (1H, d, J=7,3 Гц), 7,81 (1H, s), 12,91 (1H, s), 15,36 (1H, s).

MS: m/z=412,4 [M+H]⁺.

[0294]

Справочный пример 7

[Химическая формула 85]

[0295]

В соответствии со Справочным примером 2, соединение 7 синтезировали согласно той же процедуре.

1H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,85-0,95 (2H, m), 1,05-1,25 (5H, m), 1,45-1,80 (8H, m), 3,28 (3H, s), 3,46 (1H, m), 3,58 (1H, m), 3,72 (1H, d, J=13,9 Гц), 3,93 (1H, m), 4,04 (1H, d, J=13,1 Гц), 4,88 (1H, s), 8,56 (1H, s), 12,80 (1H, s), 15,51 (1H, s).

MS: m/z=379,3 [M+H]⁺.

[0296]

Справочный пример 8

[Химическая формула 86]

[0297]

В соответствии со Справочным примером 2, соединение 8 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,07 (2H, m), 2,55 (1H, m), 2,74 (1H, m), 3,17 (1H, s), 3,23 (3H, s), 3,48-3,65 (4H, m), 3,79 (1H, d, J=13,6 Гц), 3,87 (1H, m), 4,09 (1H, d, J=13,6 Гц), 4,80 (1H, s), 7,10-7,29 (5H, m), 8,59 (1H, s), 12,77 (1H, s), 15,49 (1H, s).

MS: m/z=387,3 [M+H]⁺.

[0298]

Справочный пример 9

[Химическая формула 87]

[0299]

В соответствии со Справочным примером 2, соединение 9 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,80 (1H, dd, J=14,5 Гц, J2=8,5 Гц), 2,93 (1H, dd, J=14,4 Гц, 5,6 Гц), 3,21 (3H, s), 3,40-3,55 (4H, m), 3,77 (2H, s), 3,82 (1H, d, J=13,1 Гц), 3,88 (1H, m), 4,13 (1H, d, J=13,6 Гц), 4,85 (1H, s), 7,20-7,35 (5H, m), 8,61 (1H, s), 12,79 (1H, s), 15,43 (1H, s).

MS: m/z=419,3 [M+H]⁺.

[0300]

Справочный пример 10

[Химическая формула 88]

[0301]

В соответствии со Справочным примером 2, соединение 10 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,22 (3H, d, J=6,2 Гц), 3,29 (3H, s), 3,43 (1H, m), 3,58 (2H, m), 3,94 (1H, m), 4,12 (1H, ушир. s), 4,41 (1H, d, J=13,6 Гц), 4,49 (1H, d, J=13,1 Гц), 8,59 (1H, s), 12,65 (1H, s), 15,53 (1H, s).

MS: m/z=297,2 [M+H]⁺.

[0302]

Справочный пример 11

[Химическая формула 89]

[0303]

В соответствии со Справочным примером 2, соединение 11 синтезировали согласно же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,46 (4H, ушир. s), 1,76-1,90 (2H, m), 2,22 (1H, ушир. s), 3,27 (3H, s), (1H, d, J=5,3 Гц), 4,07 (1H, m), 4,69 (1H, m), 8,47 (1H, s), 13,04 (1H, s), 15,52 (1H, s).

MS: m/z=337,2 [M+H]⁺.

[0304]

Справочный пример 12

[Химическая формула 90]

[0305]

Первый этап

Соединение 12A (1,53 г, 5,80 ммоль) растворяли в ТГФ (6 мл), добавляли воду (6 мл), карбонат калия (2,41 г, 17,4 ммоль), смесь перемешивали, и добавляли бензил хлорформат (1,09 г, 6,38 ммоль) по каплям при 0°C. После перемешивания при 0°C в течение 10 минут смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор вливали в водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали смесь этилацетатом. Экстракт промывали 1H соляной кислотой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили сульфатом натрия. Растворитель отгоняли с получением 2,32 г соединения 12B в виде бесцветного липкого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,98 (1H, ушир. s), 3,55 (1H, m), 3,75 (1H, m), 4,20 (1H, d, J=10,5 Гц), 4,58 (1H, m), 4,83 (1H, ушир. s), 5,07 (2H, s), 7,16-7,39 (15H, m).

Второй этап

Соединение 12B (1,94 г, 5,37 ммоль), трифенилфосфин (2,11 г, 8,05 ммоль) и фталимид (948 мг, 6,44 ммоль) добавляли к ТГФ (20 мл), добавляли по каплям диизопропил азодикарбокислат (2,2М в толуоле, 3,66 мл, 8,05 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 часов растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (n-гексан/этилацетат, 1:1, об./об.) с получением 2,39 г соединения 12C в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,73 (2H, m), 4,05 (1H, d, J=10,1 Гц), 4,70 (1H, d, J=9,6 Гц), 4,77 (2H, d, J=7,2 Гц) 5,02 (1H, m), 7,03-7,42 (15H, m), 7,68 (2H, dd, J=5,7, 2,1 Гц), 7,78 (2H, dd, J=5,7, 2,1 Гц).

Третий этап

Соединение 12C (2,39 г, 4,87 ммоль) добавляли в ТГФ (20 мл) добавляли метанол (20 мл), гидразин гидрат (4,88 г, 97,4 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 50°C в течение 4 часов. Белый преципитат удаляли путем фильтрации и промывали метанолом. После отгонки фильтрата при пониженном давлении полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией (хлороформ-метанол, 99:1, об./об.) с получением 1,41 г соединения 12D в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,63 (1H, dd, J=13,2, 5,8 Гц), 2,86 (1H, d, J=9,9 Гц), 4,07 (1H, d, J=10,4 Гц), 4,53 (1H, m), 4,81 (1H, m), 5,00 (2H, d, 8,4 Гц), 7,20-7,36 (10H, m).

Четвертый этап

Соединение 12D (1,41 г, 3,91 ммоль) растворяли в ТГФ (15 мл) и добавляли Boc2O (896 мг, 4,11 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 1,5 часов растворитель концентрировали при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (n-гексан/этилацетат, 1:1, об./об.) с получением 1,77 г соединения 12E в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,41 (9H, s), 3,23 (2H, ушир. m), 3,97 (1H, d, J=9,8 Гц), 4,58-4,80 (3H, m), 5,00 (2H, d, J=9,8 Гц), 7,15-7,29 (10H, m).

Пятый этап

Соединение 12E (1,73 г, 3,76 ммоль) и активированный палладием уголь (10% влажности, 200 мг) добавляли к метанолу (20 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа в атмосфере азота. После фильтрации цеолитом растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением 1,01 г бесцветного маслянистого вещества 12F.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,44 (9H, s), 2,82 (1H, m), 3,31 (1H, m), 3,73 (2H, d, J=6,9 Гц), 4,98 (1H, s), 7,18-7,39 (10H, m).

Шестой этап

Диметил3-(бензилокси)-4-оксо-4H-пиран-2,5-дикарбокислат (974 мг, 3,06 ммоль), полученный способом, показанным в Примере промежуточного синтеза 1, и 12F (999 мг, 3,06 ммоль) добавляли в толуол (10 мл) и перемешивали реакционную смесь при 110°C в течение 5 часов. После отгонки растворителя при пониженном давлении полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол, 98:2, об./об.) с получением 1,51 г соединения 12G в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,36 (9H, s), 3,40 (1H, m), 3,53 (1H, m), 3,82 (3H, s), 3,91 (3H, s), 4,29 (1H, d, J=11,3 Гц), 4,78 (1H, m), 4,82 (1H, m), 5,11 (1,9H, d, J=7,5 Гц), 7,10-7,38 (10H, m), 8,27 (1H, s).

Седьмой этап

К соединению 12G (1,45 г, 2,31 ммоль) добавляли 4H HCl (раствор в этилацетате, 20 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1,5 часов. После отгонки растворителя при пониженном давлении добавляли водный раствор бикарбоната натрия и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Продукт экстрагировали хлороформом и сушили сульфатом натрия. После отгонки растворителя при пониженном давлении полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол, 95:5, об./об.) с получением 1,01 г соединения 12H в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,40 (1H, dd, J=13,6, 6,6 Гц), 3,78 (3H, s), 3,80 (1H, m), 4,37 (1H, d, J=11,6 Гц), 4,59 (1H, d, J=11,0 Гц), 5,43 (2H, d, J=10,2 Гц), 5,93 (1H, d, J=5,8 Гц), 7,03-7,21 (5H, m), 7,37 (9H, m), 7,63 (2H, m).

Восьмой этап

Соединение 12H (50 мг, 0,10 ммоль) растворяли в ДМФ (1 мл) и добавляли карбонат цезия (165 мг, 0,50 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут добавляли иодометан (0,032 мл, 0,50 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 3,5 часов. Реакционный раствор вливали в воду и экстрагировали смесь этилацетатом и сушили сульфатом натрия. После отгонки растворителя при пониженном давлении полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол, 95:5, об./об.) с получением 49 мг соединения 12I в виде бесцветного твердого вещества.

Девятый этап

Соединение 12I (49 мг, 0,096 ммоль) растворяли в ТГФ (0,5 мл) и метаноле (0,5 мл), добавляли 2H водный раствор гидроксида натрия (0,24 мл, 0,48 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь в течение 1,5 часов. После добавления 1H соляной кислоты экстрагировали смесь этилацетатом, экстракт сушили сульфатом натрия. После отгонки растворителя при пониженном давлении получали 54 мг соединения 12J в виде бесцветного твердого вещества.

MS: m/z=481 [M+H]⁺.

Десятый этап

К соединению 12J, полученному на девятом этапе, добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. После концентрирования при пониженном давлении pH доводили до 3 водным раствором бикарбоната натрия и 2H соляной кислотой, смесь экстрагировали хлороформом и сушили сульфатом натрия. После отгонки растворителя при пониженном давлении добавляли смесь хлороформ - этиловый эфир, твердый осадок фильтровали с получением 26 мг соединения 12 в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,01 (3H, s), 3,26 (1H, t, J=14,4 Гц), 4,23 (1H, dd, J=13,5, 3,8 Гц), 4,57 (1H, d, J=11,6 Гц), 5,78 (1H, d, J=11,3 Гц), 7,16-7,70 (10H, m), 8,00 (1H, s), 13,00 (1H, s), 15,10 (11H, s).

MS: m/z=405 [M+H]⁺.

[0306]

Справочный пример 13

[Химическая формула 91]

[0307]

В соответствии со Справочным примером 12, соединение 13 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,05 (3H, t, J=6,9 Гц), 3,43-3,65 (3H, m), 4,22 (1H, d, J=10,6 Гц), 4,55 (1H, d, J=11,6 Гц), 5,81 (1H, d, J=10,1 Гц), 7,15-7,68 (10H, m), 7,97 (1H, s), 12,96 (1H, s), 15,07 (1H, s).

MS: m/z=463 [M+H]⁺.

[0308]

Справочный пример 14

[Химическая формула 92]

[0309]

В соответствии со Справочным примером 12, соединение 14 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,98 (3H, t, J=7,17 Гц), 3,44-3,64 (3H, m), 4,15 (1H, dd, J=13,7, 3,5 Гц), 4,45 (1H, d, J=11,6 Гц), 5,79 (1H, d, J=12,2 Гц), 7,08-7,63 (10H, m), 7,89 (1H, s), 13,01 (1H, s), 15,06 (1H, s).

MS: m/z=419 [M+H]⁺.

[0310]

Справочный пример 15

[Химическая формула 93]

[0311]

В соответствии со Справочным примером 12, соединение 15 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,22 (1H, s), 3,47 (1H, d, J=13,3 Гц), 4,17 (2H, m), 4,44 (2H, dd, J=16,7, 3,0 Гц), 5,79 (1H, d, J=12,2 Гц), 7,10-7,64 (10H, m), 7,98 (1H, s), 12,56 (1H, s), 15,05 (1H, ушир. s).

[0312]

Справочный пример 16

[Химическая формула 94]

[0313]

В соответствии со Справочным примером 12, соединение 16 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,24 (1H, d, J=13,2 Гц), 4,23 (1H, m), 4,25 (1H, d, J=14,7 Гц), 4,40 (1H, d, J=14,8 Гц), 4,92 (1H, d, J=15,4 Гц), 5,79 (1H, m), 7,03-7,48 (10H, m), 7,93 (1H, s), 12,82 (1H, s), 15,06 (1H, s).

[0314]

Справочный пример 17

[Химическая формула 95]

[0315]

В соответствии со Справочным примером 12, соединение 17 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,23 (1H, d, J=13,4 Гц), 4,22 (1H, m), 4,25 (1H, d, J=12,0 Гц), 4,45 (1H, d, J=14,9 Гц), 4,93 (1H, d, J=15,3 Гц), 5,77 (1H, d, J=11,6 Гц), 7,09-7,56 (10H, m), 7,92 (1H, s), 12,74 (1H, s), 15,06 (1H, s).

[0316]

Справочный пример 18

[Химическая формула 96]

[0317]

В соответствии со Справочным примером 12 соединение 18 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,63 (2H, m), 3,20 (3H, s), 3,44 (5H, m), 4,19 (1H, d, J=10,2 Гц), 4,51 (1H, d, J=11,8 Гц), 5,80 (1H, d, J=11,0 Гц), 7,13-7,65 (10H, m), 7,93 (1H, s), 13,02 (1H, s).

MS: m/z=463 [M+H]⁺.

[0318]

Справочный пример 19

[Химическая формула 97]

[0319]

В соответствии со Справочным примером 12, соединение 19 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,15 (1H, d, J=9,5 Гц), 3,95 (1H, dd, J=13,5, 3,4 Гц), 4,51 (1H, d, J=11,6 Гц), 5,74 (1H, d, J=11,1 Гц), 7,11-7,62 (10H, m), 7,93 (1H, s), 9,34 (1H, s), 12,97 (1H, s), 15,07 (1H, ушир. s).

MS: m/z=391 [M+H]⁺.

[0320]

Справочный пример 20

[Химическая формула 98]

[0321]

В соответствии со Справочным примером 12, соединение 20 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,26 (1H, m), 4,24 (1H, m), 4,27 (1H, d, J=12,0 Гц), 4,41 (1H, d, J=14,8 Гц), 4,87 (1H, d, J=14,9 Гц), 5,75 (1H, d, J=7,6 Гц), 7,09-7,77 (12H, m), 7,93 (1H, s), 8,52 (2H, m), 12,79 (1H, s), 15,07 (1H, ушир. s).

MS: m/z=482 [M+H]⁺.

[0322]

Справочный пример 21

[Химическая формула 99]

[0323]

В соответствии со Справочным примером 12, соединение 21 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,62 (3H, d, J=6,9 Гц), 0,82 (3H, d, J=6,6 Гц), 3,18 (1H, m), 3,75 (1H, d, J=10,2 Гц), 4,25 (1H, d, J=11,8 Гц), 4,58 (1H, m), 5,65 (1H, d, J=11,3 Гц), 6,89-7,43 (10H, m), 7,67 (1H, s), 12,94 (1H, s).

MS: m/z=433 [M+H]⁺.

[0324]

Справочный пример 22

[Химическая формула 100]

[0325]

В соответствии со Справочным примером 12, соединение 22 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,07-1,70 (5H, m), 3,04-3,34 (5H, m), 3,82 (2H, dm), 4,18 (1H, d, J=10,2 Гц), 4,42 (1H, d, J=12,0 Гц), 5,81 (1H, d, J=11,7 Гц), 7,11-7,59 (10H, m), 7,86 (1H, s), 12,96 (1H, s), 15,07 (1H, ушир. s).

MS: m/z=489 [M+H]⁺.

[0326]

Справочный пример 23

[Химическая формула 101]

[0327]

В соответствии со Справочным примером 12, соединение 23 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,01-0,79 (5H, m), 3,05 (1H, dd, J=14,1, 7,5 Гц), 3,49-3,59 (2H, m), 4,16 (1H, dd, J=14,0, 3,3 Гц), 4,50 (1H, d, J=11,9 Гц), 5,82 (1H, d, J=11,1 Гц), 7,11-7,62 (10H, m), 7,89 (1H, s), 12,99 (1H, s), 15,07 (1H, ушир. s).

MS: m/z=445 [M+H]⁺.

[0328]

Справочный пример 24

[Химическая формула 102]

[0329]

В соответствии со Справочным примером 12, соединение 24 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,23 (1H, d, J=13,7 Гц), 4,16 (1H, dd, J=13,2, 3,3 Гц), 4,19 (2H, d, J=12,0 Гц), 4,38 (1H, d, J=14,6 Гц), 4,84 (1H, d, J=14,6 Гц), 5,72 (1H, d, J=11,4 Гц), 7,08-7,33 (15H, m), 7,98 (1H, s), 12,88 (1H, s), 15,07 (1H, s).

MS: m/z=481 [M+H]⁺.

[0330]

Справочный пример 25

[Химическая формула 103]

[0331]

В соответствии со Справочным примером 12, соединение 25 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,39 (3H, s), 3,37 (1H, m), 4,21 (1H, dd, J=14,4, 3,9 Гц), 4,40 (1H, dd, J=11,7 Гц), 4,45 (1H, d, J=15,3 Гц), 4,81 (1H, d, J=15,4 Гц), 5,78 (1H, d, J=12,0 Гц), 6,30 (1H, s), 7,09-7,42 (10H, m), 7,95 (1H, s), 12,65 (1H, s), 15,07 (1H, s).

MS: m/z=486 [M+H]⁺.

[0332]

Справочный пример 26

[Химическая формула 104]

[0333]

В соответствии со Справочным примером 12, соединение 26 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,20-1,77 (6H, m), 3,11-3,61 (6H, m), 4,21 (1H, d, J=9,9 Гц), 4,53 (1H, d, J=11,7 Гц), 5,80 (1H, d, J=11,8 Гц), 7,14-7,65 (10H, m), 7,95 (1H, s), 12,95 (1H, ушир. s), 15,06 (1H, ушир. s).

MS: m/z=489 [M+H]⁺.

[0334]

Справочный пример 27

[Химическая формула 105]

[0335]

В соответствии со Справочным примером 12, соединение 27 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,36 (1H, m), 4,28 (1H, d, J=12,0 Гц), 4,54 (1H, d, J=11,4 Гц), 4,62 (1H, d, J=15,3 Гц), 4,79 (1H, d, J=15,4 Гц), 5,77 (1H, d, J=9,9 Гц), 7,09-7,79 (13H, m), 7,98 (1H, s), 8,46 (1H, d, J=4,6 Гц), 12,82 (1H, ушир. s), 15,06 (1H, ушир. s).

MS: m/z=482

[M+H]⁺.

[0336]

Справочный пример 28

[Химическая формула 106]

[0337]

Первый этап

Соединение 28A (3,20 г, 17,1 ммоль) добавляли в ТГФ (20 мл), добавляли триэтиламин (2,60 мл, 18,8 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 10 минут. После добавление Boc2O (4,09 г, 18,8 ммоль) при комнатной температуре смесь перемешивали в течение 2 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением 5,17 г соединения 28B в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,52 (9H, s), 2,77 (2H, m), 3,03-3,12 (1H, m), 3,38 (1H, m), 3,90-3,98 (1H, m), 4,93 (1H, ушир. s), 7,20-7,35 (5H, m).

Второй этап

Соединение 28B (4,29 г, 17,1 ммоль), трифенилфосфин (5,37 г, 20,5 ммоль) и фталимид (2,76 г, 18,8 ммоль) добавляли в ТГФ (60 мл) и добавляли диэтил азодикарбоксилат (2,2M в толуоле, 11,6 мл, 25,6 ммоль) по каплям при комнатной температуре. После того как смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (n-гексан/этилацетат, 2:1, об./об.) с получением 6,13 г соединения 28C в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,30 (9H, s), 3,14 (1H, dd, J=13,8, 6,2 Гц), 3,39 (2H, m), 3,87 (1H, m), 4,67 (1H, m), 4,81 (1H, ушир. s), 7,16-7,19 (5H, m), 7,66 (2H, dd, J=5,3, 3,1 Гц), 7,75 (2H, dd, J=5,7, 3,0 Гц).

Третий этап

Соединение 28C (1,00 г, 2,63 ммоль) добавляли в ТГФ (7 мл), добавляли метанол (7 мл), гидразина гидрат (2,63 г, 52,6 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 50°C в течение 2 часов. Белый преципитат удаляли путем фильтрации и промывали метанолом. После отгонки фильтрата при пониженном давлении полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией (хлороформ-метанол, 99:1, об./об.) с получением 249 мг соединения 28D в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,44 (9H, s), 1,95 (2H, ушир. s), 2,55-3,31 (5H, m), 5,06 (1H, ушир. s), 7,18-7,33 (5H, m).

Четвертый этап

Диметил 3-(бензилокси)-4-оксо-4H-пиран-2,5-дикарбоксилат (313 мг, 0,983 ммоль) и 28D (246 мг, 0,983 ммоль) добавляли в толуол (3 мл) и перемешивали реакционную смесь при 100°C в течение 2,5 часов. После отгонки растворителя при пониженном давлении полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол, 98:2, об./об.) с получением 320 мг соединения 28E в виде бледно-желтого липкого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,42 (9H, s), 3,07 (2H, m), 3,56 (2H, m), 3,68 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,26 (1H, s), 4,86 (1H, s), 5,18 (1H, d, J=10,8 Гц), 5,22 (1H, d, J=10,8 Гц), 7,01 (2H, m), 7,24-7,38 (8H, m), 8,22 (1H, s).

MS: m/z=551 [M+H]⁺.

Пятый этап

К соединению 28E (315 мг, 0,572 ммоль) добавляли 4H HCl (раствор в этилацетате, 5 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 30 минут. После отгонки растворителя при пониженном давлении, добавляли водный раствор бикарбоната натрия, смесь экстрагировали хлороформом и сушили сульфатом натрия. После отгонки растворителя при пониженном давлении полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол, 95:5, об./об.) с получением 210 мг соединения 28F в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,07-3,15 (2H, m), 3,34 (1H, dd, J=13,2, 6,0 Гц), 3,74 (2H, m), 3,86 (3H, s), 4,12 (1H, m), 5,27 (1H, d, J=10,1 Гц), 5,47 (1H, d, J=10,1 Гц), 6,76 (1H, d, J=6,4 Гц), 7,04 (2H, m), 7,32 (6H, m), 7,62 (2H, dd, J=7,7, 1,4 Гц); 7,70 (1H, s).

MS: m/z=419 [M+H]⁺.

Шестой этап

Соединение 28F (50 мг, 0,12 ммоль) растворяли в ДМФ (1 мл) и добавляли карбонат цезия (195 мг, 0,597 ммоль). После того как смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут добавляли иодоэтан (0,048 мл, 0,60 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 3,5 часов. Реакционный раствор вливали в воду, экстрагировали смесь этилацетатом и сушили сульфатом натрия. После отгонки растворителя при пониженном давлении полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол, 95:5, об./об.) с получением 47 мг соединения 28G в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1.22 (3H, t, J=7,2 Гц), 3,00-3,15 (2H, m), 3,28 (1H, dd, J=13,6, 1,6 Гц), 3,48 (1H, m), 3,75 (1H, m), 3,85 (3H, s), 3,88 (1H, dd, J=13,3, 3,2 Гц), 4,15 (1H, m), 5,25 (1H, d, J=9,9 Гц), 5,50 (1H, d, J=9,9 Гц), 7,04 (2H, m), 7,29-7,38 (6H, m), 7,60 (1H, s), 7,68 (2H, m).

MS: m/z=447 [M+H]⁺.

Седьмой этап

Соединение 28G (47 мг, 0,11 ммоль) растворяли в ТГФ (0,5 мл) и метаноле (0,5 мл), добавляли 2H водный раствор гидроксида натрия (0,26 мл, 0,53 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь в течение 1 часа. После добавления 1H соляной кислоты и экстрагирования смеси этилацетатом экстракт сушили сульфатом натрия. После отгонки растворителя при пониженном давлении получали 40 мг соединения 28H в виде бесцветного твердого вещества.

MS: m/z=433 [M+H]⁺.

Восьмой этап

К соединению 28H, полученному на седьмом этапе, добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. После концентрирования при пониженном давлении pH доводили до 3 водным раствором бикарбоната натрия и 2H соляной кислотой и экстрагировали смесь хлороформом и сушили сульфатом натрия. После отгонки растворителя при пониженном давлении добавляли смесь хлороформ - этиловый эфир и фильтровали твердый осадок с получением 17 мг соединения 28 в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,17 (3H, t, J=7.2 Гц), 3,08 (2H, m), 3,51-3,63 (3H, m), 4,08 (1H, dd, J=13,6, 3,9 Гц), 5,03 (1H, ушир. s), 7,21 (5H, m), 8,07 (1H, s), 12,98 (1H, s), 15,07 (1H, ушир. s).

MS: m/z=343 [M+H]⁺.

[0338]

Справочный пример 29

[Химическая формула 107]

[0339]

В соответствии со Справочным примером 28, соединение 29 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,96 (2H, d, J=7,6 Гц), 3,46 (1H, d, J=13,3 Гц), 4,06 (1H, dd, J=13,6, 3,8 Гц), 4,64 (1H, d, J=14,9 Гц), 4,89 (1H, d, J=14,6 Гц), 4,98 (1H, m), 6,97 (2H, m), 7,10-7,37 (5H, m), 7,57 (1H, m), 8,12 (1H, s), 12,75 (1H, s), 15,07 (1H, ушир. s).

[0340]

Справочный пример 30

[Химическая формула 108]

[0341]

В соответствии со Справочным примером 28, соединение 30 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,99 (2H, dd, J=7,5, 3,6 Гц), 3,48 (1H, d, J=13,4 Гц), 4,09 (1H, dd, J=13,4, 4,0 Гц), 4,73 (1H, d, J=15,1 Гц), 4,92 (1H, d, J=15,1 Гц), 4,99 (1H, m), 6,97 (2H, m), 7,18-7,29 (4H, m), 7,49 (1H, m), 7,61 (1H, m), 8,15 (1H, s), 12,69 (1H, s), 15,06 (1H, ушир. s).

[0342]

Справочный пример 31

[Химическая формула 109]

[0343]

В соответствии со Справочным примером 28, соединение 31 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,91 (2H, m), 3,45 (1H, d, J=13,1 Гц), 4,02 (1H, dd, J=13,6, 4,0 Гц), 4,57 (1H, d, J=14,6 Гц), 4,91 (1H, d, J=14,6 Гц), 4,93 (1H, m), 6,89 (2H, m), 7,18 (3H, m), 7,40 (5H, m), 8,16 (1H, s), 12,86 (1H, ушир. s), 15,06 (1H, ушир. s).

MS: m/z=405 [M+H]⁺.

[0344]

Справочный пример 32

[Химическая формула 110]

[0345]

В соответствии со Справочным примером 28, соединение 32 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,10 (2H, m), 3,39 (1H, d, J=13,6 Гц), 3,84 (1H, dd, J=13,6, 4,0 Гц), 4,94 (1H, m), 7,23 (5H, m), 8,19 (1H, s), 9,44 (1H, ушир. s), 12,97 (1H, s), 15,06 (1H, ушир. s).

MS: m/z=315 [M+H]⁺.

[0346]

Справочный пример 33

[Химическая формула 111]

[0347]

В соответствии со Справочным примером 28, соединение 33 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,09 (3H, t, J=6,9 Гц), 3,10 (2H, m), 3,42-3,50 (2H, m), 3,71 (5H, m), 4,11 (1H, dd, J=13,6, 3,8 Гц), 4,99 (1H, ушир. s), 7,11-7,29 (5H, m), 7,99 (1H, s), 12,88 (1H, s), 15,06 (1H, ушир. s).

MS: m/z=387 [M+H]⁺.

[0348]

Справочный пример 34

[Химическая формула 112]

[0349]

В соответствии со Справочным примером 28, соединение 34 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,16 (3H, d, J=6,9 Гц), 1,21 (3H, d, J=6,9 Гц), 2,98 (1H, dd, J=13,6,9,8 Гц), 3,13 (1H, dd, J=13,7, 5,8 Гц), 3,68 (1H, d, J=12,8 Гц), 3,87 (1H, dd, J=13,6, 3,7 Гц), 4,83 (1H, quin, J=6,8 Гц), 5,07 (1H, ушир. s), 7,19 (5H, m), 7,90 (1H, s), 13,09 (1H, s), 15,08 (1H, ушир. s)..

MS: m/z=357 [M+H]⁺.

[0350]

Справочный пример 35

[Химическая формула 113]

[0351]

В соответствии со Справочным примером 28, соединение 35 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,07 (3H, s), 3,14 (2H, m), 3,49 (1H, d, J=13,3 Гц), 4,08 (1H, dd, J=13,7, 4,0 Гц), 4,99 (1H, m), 7,13-7,31 (5H, m), 8,18 (1H, s), 12,95 (1H, s), 15,06 (1H, ушир. s).

MS: m/z=329 [M+H]⁺.

[0352]

Справочный пример 36

[Химическая формула 114]

[0353]

Первый этап

Соединение 12H (460 мг, 0,930 ммоль) растворяли в ТГФ (2,5 мл), добавляли метанол (2,5 мл) и 2H водный раствор гидроксида натрия (2,33 мл, 4,65 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь в течение 1,5 часов. После добавления 1H соляной кислоты и экстрагирования смеси этилацетатом экстракт сушили сульфатом натрия. После отгонки растворителя при пониженном давлении получали 405 мг соединения 36A в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,45 (1H, ddd, J=13,8, 6,9, 1,3 Гц), 3,80 (1H, dd, J=13,5, 2,1 Гц), 4,35 (1H, d, J=11,6 Гц), 4,77 (1H, d, J=11,3 Гц), 5,46 (1H, d, J=10,5 Гц), 5,52 (1H, d, J=10,5 Гц), 6,11 (1H, d, J=5,8 Гц), 6,94-6,98 (2H, m), 7,17 (3H, m), 7,31-7,46 (8H, m), 7,58 (3H, m).

Второй этап

Соединение 36A (402 мг, 0,837 ммоль) добавляли в дифениловый эфир (5 мл) и перемешивали реакционную смесь при температуре 245°C в течение 1 часа при обработке микроволновым излучением. Реакционный раствор вливали в n-гексан, твердый осадок фильтровали. Полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией (хлороформ-метанол, 99:1, об./об.) с получением 164 мг соединения 36B в виде бесцветного твердого вещества.

1H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,36 (1H, dd, J=13,0, 7,0 Гц), 3,72 (1H, d, J=11,1 Гц), 4,35 (1H, d, J=11,4 Гц), 4,49 (1H, d, J=10,2 Гц), 5,38 (1H, d, J=10,5 Гц), 5,43 (1H, d, J=10,4 Гц), 5,94 (1H, d, J=7,2 Гц), 6,29 (1H, d, J=6,6 Гц), 6,38 (1H, d, J=7,5 Гц), 6,99 (2H, m), 7,17 (3H, m), 7,36 (8H, m), 7,60 (2H, m).

Третий этап

Соединение 36B (40 мг, 0,092 ммоль) растворяли в ДМФ (1 мл) и добавляли карбонат цезия (179 мг, 0,55 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут, добавляли иодометан (0,029 мл, 0,46 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 3,5 часов. Реакционный раствор вливали в воду, экстрагировали смесь этилацетатом и сушили сульфатом натрия. После отгонки растворителя при пониженном давлении полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол, 95:5, об./об.) с получением 44 мг соединения 36C в виде бесцветного липкого вещества. Четвертый этап

К соединению 36C, полученному на третьем этапе, добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. После концентрирования при пониженном давлении pH доводили до 6 водным раствором бикарбоната натрия и 2H соляной кислотой, смесь экстрагировали хлороформом и сушили экстракт сульфатом натрия. После отгонки растворителя при пониженном давлении, добавляли элороформ-этиловый эфир и фильтровали твердый осадок с получением 24 мг соединения 36 в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,93 (3H, s), 3,17 (1H, d, J=13,0 Гц), 4,13 (1H, dd, J=13,6, 3,4 Гц), 4,47 (1H, d, J=11,4 Гц), 5,52 (1H, dd, J=9,3, 3,4 Гц), 5,99 (1H, d, J=7,3 Гц), 7,18 (4H, m), 7,30 (3H, m), 7,41 (2H, t, J=7,5 Гц), 7,60 (2H, d, J=7,2 Гц).

MS: m/z=361 [M+H]⁺.

[0354]

Справочный пример 37

[Химическая формула 115]

[0355]

В соответствии со Справочным примером 36, соединение 37 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,16 (2H, d, J=13,3 Гц), 4,05 (1H, d, J=10,5 Гц), 4,15 (1H, d, J=11,7 Гц), 4,38 (1H, d, J=14,9 Гц), 4,74 (1H, d, J=14,5 Гц), 5,35 (1H, d, J=11,4 Гц), 5,65 (1H, d, J=7,3 Гц), 6,99 (1H, d, J=7,5 Гц), 7,21 (15H, m).

MS: m/z=437 [M+H]⁺.

[0356]

Справочный пример 38

[Химическая формула 116]

[0357]

В соответствии со Справочным примером 36, соединение 38 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,57 (2H, m), 3,17 (3H, s), 3,21-3,31 (5H, m), 4,07 (1H, dd, J=13,5, 3,7 Гц), 4,36 (1H, d, J=11,6 Гц), 5,42 (1H, d, J=9,2 Гц), 5,61 (1H, d, J=7,3 Гц), 6,89 (1H, d, J=7,5 Гц), 7,13-7,31 (6H, m), 7,40 (2H, t, J=6,3 Гц), 7,57 (2H, d, J=7,3 Гц), 12,31 (1H, ушир. s).

MS: m/z=419 [M+H]⁺.

[0358]

Справочный пример 39

[Химическая формула 117]

[0359]

В соответствии со Справочным примером 36, соединение 39 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,12 (1H, dd, J=13,6, 5,5 Гц), 3,87 (1H, d, J=9,5 Гц), 4,44 (1H, d, J=11,7 Гц), 5,45 (1H, d, J=10,4 Гц), 5,83 (1H, d, J=7,5 Гц), 7,04 (1H, d, J=7,2 Гц), 7,14-7,31 (6H, m), 7,40 (2H, t, J=7,5 Гц), 7,58 (2H, d, J=7,5 Гц), 9,09 (1H, d, J=5,2 Гц).

MS: m/z=347 [M+H]⁺.

[0360]

Справочный пример 40

[Химическая формула 118]

[0361]

В соответствии со Справочным примером 36, соединение 40 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,88-3,15 (2H, m), 3,27 (3H, s), 3,53-3,73 (5H, m), 3,99 (1H, dd, J=13,27, 3,97 Гц), 4,56-4,60 (1H, m), 5,89 (1H, d, J=7,32 Гц), 7,08-7,30 (6H, m).

[0362]

Справочный пример 41

[Химическая формула 119]

[0363]

Первый этап

Соединение 41A (290 мг, 0,555 ммоль), синтезированное в соответствии со Справочным примером 12, добавляли в дифениловый эфир (5 мл) и перемешивали реакционную смесь при температуре 245°C в течение 1 часа при обработке микроволновым излучением. Реакционный раствор вливали в n-гексан, твердый осадок фильтровали. Полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией (хлороформ-метанол, 99:1→97:3, об./об.) с получением 86 мг соединения 41B в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,76 (3H, d, J=6,7 Гц), 0,98 (3H, d, J=6,9 Гц), 3,43-3,52 (2H, m), 3,62 (1H, dd, J=13,6, 3,5 Гц), 4,22 (1H, d, J=11,6 Гц), 4,52 (1H, d, J=11,6 Гц), 4,86-4,95 (1H, m), 5,37 (1H, d, J=10,2 Гц), 5,45 (1H, d, J=10,2 Гц), 5,90 (1H, d, J=7,5 Гц), 6,22 (1H, d, J=7,5 Гц), 6,89 (2H, m), 7,15 (3H, m), 7,36 (8H, m), 7,67 (2H, m).

Второй этап

К соединению 41B, полученному на первом этапе, добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. После концентрирования при пониженном давлении pH доводили до 6 водным раствором бикарбоната натрия и 2H соляной кислотой, смесь экстрагировали хлороформом и сушили экстракт сульфатом натрия. После отгонки растворителя при пониженном давлении добавляли метиленхлорид-этиловый эфир и фильтровали твердый осадок с получением 45 мг соединения 41 в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,82 (3H, d, J=6,7 Гц), 1,05 (3H, d, J=6,7 Гц), 3,90 (1H, dd, J=13,6, 3,4 Гц), 4,39 (1H, d, J=11,9 Гц), 4,77-4,86 (1H, m), 5,50 (1H, d, J=8,6 Гц), 5,69 (1H, d, J=7,4 Гц), 6,92 (1H, d, J=7,4 Гц), 7,15-7,48 (8H, m), 7,63 (2H, d, J=7,7 Гц) 12,51 (1H, ушир. s).

MS: m/z=389 [M+H]⁺.

[0364]

Справочный пример 42

[Химическая формула 120]

[0365]

В соответствии со Справочным примером 41, соединение 42 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,12 (3H, s), 3,51 (5H, m), 4,05 (1H, dd, J=13,9, 3,5 Гц), 4,37 (1H, d, J=11,4 Гц), 5,38 (1H, d, J=11,6 Гц), 5,60 (1H, d, J=7,3 Гц), 6,90 (1H, d, J=7,5 Гц), 7,22 (6H, m), 7,40 (2H, t, J=7,5 Гц), 7,56 (2H, d, J=7,2 Гц).

MS: m/z=405 [M+H]⁺.

[0366]

Справочный пример 43

[Химическая формула 121]

[0367]

Первый этап

Соединение 43A (2,00 г, 6,11 ммоль), трифенилфосфин (2,40 г, 9,16 ммоль) и фталимид (1,08 г, 7,33 ммоль) добавляли в ТГФ (20 мл) и по каплям при комнатной температуре добавляли диэтил азодикарбоксилат (2,2M в толуоле, 4,16 мл, 9,16 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 часов растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (n-гексан/этилацетат, 1:1, об./об.) с получением 2,39 г соединения 43B в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,00 (9H, s), 3,30 (1H, m), 3,61 (1H, dd, J=13,4, 10,2 Гц), 4,15 (1H, d, J=12,2 Гц), 4,75 (1H, m), 6,79 (1H, d, J=9,5 Гц), 7,25 (15H, m), 7,76-7,89 (4H, m).

Второй этап

Соединение 43B (2,06 г, 4,51 ммоль) добавляли в ТГФ (20 мл), добавляли метанол (20 мл) и гидразина гидрат (4,52 г, 90,2 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при температуре 60°C в течение 5 часов. Белый преципитат удаляли путем фильтрации, промывали метанолом. После отгонки фильтрата при пониженном давлении полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией (хлороформ-метанол, 99:1, об./об.), добавляли n-гексан и фильтровали твердый осадок с получением 1,25 г соединения 43C в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,32 (9H, s). 2,55 (1H, dd, J=13,3, 6,0 Гц), 2,80 (1H, dd, J=13,3, 3,5 Гц), 3,99 (1H, d, J=10,1 Гц), 4,47 (2H, m), 7,13-7,33 (10H, m).

Третий этап

Диметил 3-(бензилокси)-4-оксо-4H-пиран-2,5-дикарбокилат (488 мг, 1,53 ммоль) и 43C (500 мг, 1,53 ммоль) добавляли в толуол (8 мл) и перемешивали реакционную смесь при 110°C в течение 1 часа. После отгонки растворителя при пониженном давлении полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол, 97:3→96:4→94:6, об./об.) с получением 667 мг соединения 43D в виде бледно-желтого липкого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,28 (9H, s), 3,63 (3H, s), 3,80 (1H, m), 3,87 (3H, s), 4,02 (1H, dd, J=14,5, 10,1 Гц), 4,21 (1H, d, J=10,4 Гц), 4,47 (2H, m), 5,20 (1H, d, J=10,8 Гц), 5,26 (1H, d, J=10,7 Гц), 7,30 (15H, m), 8,05 (1H, s).

MS: m/z=627 [M+H]⁺.

Четвертый этап

К соединению 43D (664 мг, 1,06 ммоль) добавляли 4N HCl (раствор в этилацетате, 10 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. После отгонки растворителя при пониженном давлении, добавляли ТГФ и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и перемешивали реакционную смесь в течение 2,5 часов. Продукт экстрагировали хлороформом и сушили сульфатом натрия. После отгонки растворителя при пониженном давлении добавляли метиленхлорид/этиловый эфир и фильтровали твердый осадок с получением 458 мг соединения 43E в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,86 (3H, m), 3,92 (3H, s), 4,41-4,48 (1H, m), 5,32 (1H, d, J=10,8 Гц), 5,42 (1H, d, J=10,1 Гц), 5,92 (1H, s), 7,21-7,39 (13H, m), 7,59 (2H, m), 7,89 (1H, s).

MS: m/z=495 [M+H]⁺.

Пятый этап

Соединение 43E (50 мг, 0,10 ммоль) растворяли в ДМФ (1 мл) и добавляли карбонат цезия (165 мг, 0,51 ммоль). После того как смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, добавляли иодометан (0,025 мл, 0,40 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор вливали в воду, экстрагировали смесь этилацетатом и сушили сульфатом натрия. После отгонки растворителя при пониженном давлении полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол, 97:3→95:5, об./об.) с получением 60 мг соединения 43F в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,57 (3H, s), 3,75 (2H, d, J=11,3 Гц), 3,93 (3H, s), 4,20-4,29 (2H, m), 5,25 (1H, d, J=9,9 Гц), 5,57 (1H, d, J=9,9 Гц), 7,15-7,41 (13H, m), 7,63 (1H, s), 7,72-7,76 (2H, m).

Шестой этап

Соединение 43F, полученное на пятом этапе, растворяли в ТГФ (0,5 мл), добавляли метанол (0,5 мл), 2H водный раствор гидроксида натрия (0,25 мл, 0,50 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь в течение 1 часа. После добавления 1H соляной кислоты и экстрагирования смеси этилацетатом экстракт сушили сульфатом натрия. После отгонки растворителя при пониженном давлении, получали бесцветное липкое соединение 43G.

Седьмой этап

К соединению 43G, полученному на шестом этапе, добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. После концентрирования при пониженном давлении pH доводили до 3 водным раствором бикарбоната натрия и 2H соляной кислотой, смесь экстрагировали хлороформом и сушили сульфатом натрия. После отгонки растворителя при пониженном давлении добавляли хлороформ - этиловый эфир и фильтровали твердый осадок с получением 27 мг соединения 43 в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,53 (3H, s), 4,26 (1H, d, J=10,9 Гц), 4,35 (1H, d, J=13,3 Гц), 4,58 (1H, dd, J=13,8, 3,5 Гц), 5,06 (1H, d, J=10,9 Гц), 7,36 (10H, m), 8,36 (1H, s), 12,58 (1H, s), 15,62 (1H, s).

MS: m/z=405 [M+H]⁺.

[0368]

Справочный пример 44

[Химическая формула 122]

[0369]

В соответствии со Справочным примером 43, соединение 44 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 4,19 (2H, m), 4,42 (1H, dd, J=13,3, 3,8 Гц), 4,90 (1H, d, J=9,2 Гц), 7,17-7,41 (10H, m), 8,40 (1H, s), 9,66 (1H, s), 12,70 (1H, s), 15,60 (1H, s).

MS: m/z=391 [M+H]⁺.

[0370]

Справочный пример 45

[Химическая формула 123]

[0371]

В соответствии со Справочным примером 43, соединение 45 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,17-2,26 (1H, m), 3,22 (3H, s), 3,39 (2H, m), 3,58-3,67 (1H, m), 4,19 (1H, d, J=10,7 Гц), 4,38 (2H, m), 4,95 (1H, d, J=10,8 Гц), 7,20-7,44 (10H, m), 8,28 (1H, s), 12,40 (1H, s), 15,60 (1H, s).

MS: m/z=449 [M+H]⁺.

[0372]

Справочный пример 46

[Химическая формула 124]

Третий этап

[0373]

Первый этап

Соединение 43E (289 мг, 0,584 ммоль), полученное согласно Справочному примеру 35, растворяли в ТГФ (3 мл) и метаноле (3 мл), добавляли 2H водный раствор гидроксида натрия (1,46 мл, 2,92 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь в течение 1,5 часов. После добавления 1H соляной кислоты и экстрагирования смеси этилацетатом экстракт сушили сульфатом натрия. После отгонки растворителя при пониженном давлении, получали 342 мг соединения 46А в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,72-4,04 (3H, m), 4,46 (1H, m), 5,39 (1H, d, J=10,4 Гц), 5,44 (1H, d, J=10,4 Гц), 6,04 (1H, ушир. s), 7,19-7,60 (15H, m), 8,10 (1H, s).

Второй этап

Соединение 46A (402 мг, 0,837 ммоль) добавляли к дифениловому эфиру (5 мл) и перемешивали реакционную смесь при температуре 245°C в течение 1 часа при обработке микроволновым излучением. Реакционный раствор вливали в n-гексан, твердый осадок фильтровали. Полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол, 97:3→95:5→92:8, об./об.) с получением 85 мг соединения 46B в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,86 (3H, m), 4,45 (1H, m), 5,35 (1H, d, J=10,5 Гц), 5,41 (1H, d, J=10,4 Гц), 5,94 (1H, ушир. s), 6,48 (1H, d, J=7,4 Гц), 7,00 (1H, d, J=7,4 Гц), 7,25-7,44 (13H, m), 7,62 (2H, m).

Третий этап

Соединение 46B (39 мг, 0,089 ммоль) растворяли в ДМФ (1 мл) и добавляли карбонат цезия (145 мг, 0,445 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут добавляли 1-бром-2-метоксиэтан (0,033 мл, 0,36 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 3,5 часов. Реакционный раствор вливали в воду, экстрагировали смесь этилацетатом и сушили сульфатом натрия. После отгонки растворителя при пониженном давлении полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол, 97:3→95:5→92:8, об./об.) с получением 66 мг соединения 46C в виде бесцветного липкого вещества.

Четвертый этап

К соединению 46C, полученному на третьем этапе, добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. После концентрирования при пониженном давлении pH доводили до 6 водным раствором бикарбоната натрия и 2H соляной кислотой, смесь экстрагировали хлороформом и сушили экстракт сульфатом натрия. После отгонки растворителя при пониженном давлении, добавляли метилхлорид-этиловый эфир и фильтровали твердый осадок с получением 21 мг соединения 46 в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,12-2,21 (1H, m), 3,20 (3H, s), 3,55-3,64 (3H, m), 3,81 (1H, d, J=13,0 Гц), 3,99 (1H, d, J=11,0 Гц), 4,22 (1H, dd, J=13,3, 3,1 Гц), 4,86 (1H, d, J=11,0 Гц), 6,11 (1H, d, J=7,2 Гц), 7,18-7,45 (11H, m).

MS: m/z=405 [M+H]⁺.

[0374]

Справочный пример 47

[Химическая формула 125]

[0375]

В соответствии со Справочным примером 46, соединение 47 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,70 (1H, d, J=12,2 Гц), 4,02 (1H, d, J=10,7 Гц), 4,17 (1H, dd, J=13,2, 3,6 Гц), 4,79 (1H, t, J=3,4 Гц), 6,11 (1H, d, J=7,3 Гц), 7,18-7,44 (11H, m), 9,23 (1H, d, J=4,3 Гц).

MS: m/z=347 [M+H]⁺.

[0376]

Справочный пример 48

[Химическая формула 126]

[0377]

Первый этап

Соединение 41A (400 мг, 0,743 ммоль) растворяли в ДМФ (5 мл), добавляли триэтиламин (0,21 мл, 1,5 ммоль) и этилхлорформат (0,143 мл, 1,49 ммоль) при температуре 0°C и перемешивали реакционную смесь в течение 20 минут. Добавляли борогидрид натрия (70,2 мг, 1,86 ммоль) добавляли при температуре 0°C и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляли дополнительное количество борогидрида натрия (70,2 мг, 1,86 ммоль) при 0°C и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор вливали в воду, смесь экстрагировали этилацетатом и сушили экстракт сульфатом натрия. После отгонки растворителя при пониженном давлении полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол, 97:3, об./об.) с получением 160 мг соединения 48A в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,19 (3H, s), 3,37-3,54 (3H, m), 3,65-3,73 (1H, m), 3,87 (1H, m), 4,06 (2H, d, J=13,9 Гц), 4,31 (1H, d, J=11,2 Гц), 4,39 (1H, d, J=13,8 Гц), 4,77 (1H, d, J=11,2 Гц), 5,36 (1H, d, J=10,1 Гц), 5,41 (1H, d, J=10,1 Гц), 6,65 (1H, ушир. s), 7,00 (2H, m), 7,19 (3H, m), 7,33-7,49 (8H, m), 7,70 (2H, m).

Второй этап

К соединению 48A (50 мг, 0,095 ммоль) добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. После концентрирования при пониженном давлении pH доводили до 6 водным раствором бикарбоната натрия и 2H соляной кислотой, смесь экстрагировали хлороформом и сушили экстракт сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, добавляли хлороформ - этиловый эфир и фильтровали твердый осадок с получением 3,5 мг соединения 48 в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,12 (3H, s), 3,51 (5H, m), 3,71 (1H, d, J=13,7 Гц), 4,02 (1H, d, J=9,9 Гц), 4,09 (1H, d, J=12,0 Гц), 4,36 (1H, d, J=11,6 Гц), 4,73 (1H, ушир. s), 5,45 (1H, d, J=12,5 Гц), 7,00 (1H, s), 7,15 (5H, m), 7,28 (1H, t, J=7,2 Гц), 7,40 (2H, t, J=7,5 Гц), 7,59 (2H, d, J=7,6 Гц).

MS: m/z=435 [M+H]⁺.

[0378]

Справочный пример 49

[Химическая формула 127]

[0379]

Первый этап

К периодинану Десс-Мартина (0,3M, раствор в метилен хлориде, 52,0 мл, 15,6 ммоль) добавляли по каплям раствор в метилен хлориде (20 мл) соединения 49A (2,97 г, 10,4 ммоль) при 0°C. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 часов реакционную смесь вливали в 1H водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали смесь этиловым эфиром. Органический слой промывали 1H водным раствором гидроксида натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили сульфатом магния. После отгонки растворителя при пониженном давлении получали 2,08 г соединения 49B в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,13 (2H, d, J=6,6 Гц), 4,53 (1H, q, J=6,7 Гц), 5,12 (2H, s), 5,28 (1H, ушир. s), 7,26 (10H, m), 9,64 (1H, s).

Второй этап

Соединение 49B (700 мг, 2,47 ммоль), 2-аминоэтанол (166 мг, 2,72 ммоль) и сульфат натрия (1,76 г, 12,4 ммоль) добавляли в толуол (20 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли Boc2O (0,631 мл, 2,72 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь в течение 18 часов. Реакционный раствор фильтровали и концентрировали фильтрат при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (n-гексан/этилацетат, 1:1, об./об.) с получением 893 мг соединения 49C в виде бесцветного липкого вещества.

Третий этап

Соединение 49C (890 мг, 2,09 ммоль) и палладий на активированном угле (10% влажности, 200 мг) добавляли к этанолу (20 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов в атмосфере азота. После фильтрации целимом растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением 656 мг бесцветного маслянистого вещества 49D.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,40 (9H, s), 2,65-2,86 (2H, m), 3,32 (2H, m), 3,80 (2H, m), 4,03-4,12 (1H, m), 4,86 (1H, ушир. s), 7,22 (5H, m).

Четвертый этап

Диметил 3-(бензилокси)-4-оксо-4H-пиран-2,5-дикарбоксилат (610 мг, 2,09 ммоль) и 49D (664 мг, 2,09 ммоль) добавляли в толуол (6 мл) и перемешивали реакционную смесь при 100°C в течение 4 часов. После отгонки растворителя при пониженном давлении полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (n-гексан/этилацетат, 1:1, об./об.) с получением 884 мг соединения 49E в виде бледно-желтого липкого вещества.

MS: m/z=593 [M+H]⁺.

Пятый этап

К соединению 49E (860 мг, 1,45 ммоль) добавляли 4N HCl (раствор в этилацетате, 10 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут, растворитель отгоняли при пониженном давлении. Затем добавляли толуол (10 мл) и 2-аминоэтанол (0,175 мл, 2,90 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 80°C в течение 30 минут. После отгонки растворителя при пониженном давлении полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол, 99:1→95:5→90:10, об./об.) с получением 157 мг соединения 49F в виде бесцветного липкого вещества и 217 мг соединения 49G в виде твердого вещества желтого цвета.

49F: ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,48 (1H, dd, J=14,0, 11,4 Гц), 3,22 (1H, dd, J=14,1, 3,3 Гц), 3,69 (1H, m), 3,77 (3H, s), 3,83-3,95 (1H, m), 4,08 (1H, m), 4,29 (1H, m), 4,41 (1H, m), 5,34 (2H, m), 5,48 (1H, d, J=10,1 Гц), 6,86 (2H, m), 7,20-7,39 (7H, m), 7,64 (2H, m)

49G: ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,70 (2H, t, J=5,3 Гц), 3,73 (3H, s), 3,86 (2H, t, J=5,3 Гц), 4,14 (2H, s), 4,98 (1H, t, J=5,0 Гц), 5,06 (2H, s), 6,98 (1H, s), 7,35 (8H, m), 7,62 (2H, d, J=7,1 Гц), 8,34 (1H, d, J=0,8 Гц).

Шестой этап

Соединение 49G (214 мг, 0,465 ммоль) растворяли в ТГФ (4 мл), добавляли этанол (2 мл) и метилен хлорид (2 мл), 2H водный раствор гидроксида натрия (1,16 мл, 2,32 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь в течение 2,5 часов. После добавления 1H соляной кислоты экстрагирования смеси хлороформом экстракт сушили сульфатом натрия. После отгонки растворителя при пониженном давлении получали 158 мг соединения 49H в виде твердого вещества желтого цвета.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,70 (2H, q, J=5,2 Гц), 3,89 (2H, t, J=5,3 Гц), 4,22 (2H, s), 4,97 (1H, t, J=5,6 Гц), 5,12 (2H, s), 7,23-7,41 (9H, m), 7,60 (2H, m), 8,54 (1H, s).

Седьмой этап

Соединение 49H (50,0 мг, 0,112 ммоль) и палладий на активированном угле (10% влажности, 12 мг) добавляли в метанол (1 мл) и ДМФ (3 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 5 часов в атмосфере азота. После фильтрации целитом растворитель концентрировали при пониженном давлении, добавляли смесь хлороформ - этиловый эфир, и фильтровали твердый осадок с получением 9,0 мг соединения 49 в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,10 (2H, m), 3,51-3,69 (4H, m), 4,10 (1H, d, J=10,7 Гц), 4,94 (2H, m), 7,11-7,26 (5H, m), 8,03 (1H, s), 12,94 (1H, ушир. s), 15,30 (1H, ушир. s).

MS: m/z^:=359 [M+H]⁺.

[0380]

Справочный пример 50

[Химическая формула 128]

[0381]

Первый этап

Соединение 50A (1,00 г, 3,98 ммоль), трифенилфосфин (1,15 г, 4,48 ммоль) и N-метил-2-нитробензолсульфонамид (860 мг, 3,98 ммоль) добавляли в ТГФ (10 мл), диэтил азодикарбоксилат (2,2M в толуоле, 1,99 мл, 4,38 ммоль) добавляли по каплям при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 часов растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (n-гексан/этилацетат, 1:1, об./об.) с получением 710 мг соединения 50B в виде бесцветного липкого вещества.

Второй этап

Соединение 30B (458 мг, 1,02 ммоль) растворяли в ацетонитриле, добавляли карбонат калия (422 мг, 3,06 ммоль) и бензолтиол (0,126 мл, 1,22 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционный раствор вливали в 1H водный раствор бикарбоната натрия, смесь экстрагировали метилен хлоридом и сушили экстракт сульфатом натрия. Полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией (хлороформ-метанол, 95:5, об./об.) с получением 147 мг соединения 50C в виде бесцветного масляного вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,36 (9H, s), 2,40 (3H, s), 2,51-2,89 (4H, m), 3,90 (1H, s), 4,69 (1H, s), 7,17-7,31 (5H, m).

Третий этап

Соединение 50C (140 мг, 0,530 ммоль) и 3-(бензилокси)-4-оксо-4H-пиран-2-карбоновую кислоту (WO 2006/116764, 119 мг, 0,482 ммоль) добавляли в ТГФ (3 мл), добавляли 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (111 мг, 0,578 ммоль) и 1-гидроксибензотриазол (65,1 мг, 0,482 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционный раствор вливали в водный раствор бикарбоната натрия, смесь экстрагировали этилацетатом и сушили экстракт сульфатом натрия. Полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол, 97:3, об./об.) с получением 219 мг соединения 50D в виде бесцветного твердого вещества.

MS: m/z=493 [M+H]⁺.

Четвертый этап

К соединению 50D (216 мг, 0,439 ммоль) добавляли 4H HCl (раствор в этилацетате, 3 мл). После того как смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа растворитель отгоняли при пониженном давлении. Затем добавляли этанол (4 мл) и насыщенный водный раствор карбоната натрия (3 мл) и перемешивали реакционную смесь при температуре 60°C в течение 2 часов. После добавления воды и экстрагирования смеси этилацетатом экстракт сушили сульфатом натрия. Полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией (хлороформ-метанол, 95:5, об./об.) с получением 108 мг соединения 50E в виде бледно-желтого липкого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,00 (2H, m), 3,13 (3H, s), 3,18 (1H, m), 3,88 (1H, dd, J=13,5, 3,4 Гц), 4,00-4,07 (1H, m), 5,26 (1H, d, J=10,2 Гц), 5,46 (1H, d, J=10,1 Гц), 6,25 (1H, d, J=7,5 Гц), 6,73 (1H, d, J=7,5 Гц), 6,99-7,02 (2H, m), 7,28-7,37 (6H, m), 7,63-7,67 (2H, m).

Пятый этап

К соединению 50E (105 мг, 0,280 ммоль) добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 30 минут. После концентрирования при пониженном давлении pH доводили до 6 водным раствором бикарбоната натрия и 2H соляной кислотой, смесь экстрагировали хлороформом и сушили экстракт сульфатом натрия. После отгонки растворителя при пониженном давлении добавляли эфир метилен хлорида и метанолового эфира и фильтровали твердый осадок с получением 29 мг соединения 50 в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,99 (3H, s), 3,26-3,47 (3H, m), 4,07 (1H, d, J=11,1 Гц), 4,80 (1H, m), 6,43 (1H, d, J=6,9 Гц), 7,11-7,29 (5H, m), 7,50 (1H, d, J=6,9 Гц).

MS: m/z=285 [M+H]⁺.

[0382]

Справочный пример 51

[Химическая формула 129]

[0383]

Первый этап

Соединение 1D (60 мг, 0,11 ммоль) растворяли в трифторуксусной кислоте (1 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный растворитель отгоняли и Полученный остаток очищали путем ЖХ/МС с получением соединения 51 (43 мг, 0,09 ммоль).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,17 (3H, t, J=6,9 Гц), 3,11 (3H, s), 3,48-3,58 (2H, m), 3,95-4,12 (3H, m), 4,40 (1H, d, J=11,4 Гц), 5,59 (1H, d, J=11,4 Гц), 7,11 (1H, d, J=7,3 Гц), 7,17 (2H, t, J=7,2 Гц), 7,26 (2H, d, J=7,1 Гц), 7,30 (1H, t, J=7,3 Гц), 7,42 (2H, t, J=7,2 Гц), 7,60 (3H, m), 12,55 (1H, ушир. s).

MS: m/z=477,2 [M+H]⁺.

[0384]

Справочный пример 52

[Химическая формула 130]

[0385]

Первый этап

К раствору в ДМФ (10 мл) соединения 1I (2,0 г, 4,32 ммоль) добавляли WSC HCl (1,24 г, 6,49 ммоль) и HOBt (876,9 мг, 6,49 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь при той же температуре в течение 1 часа. В реакционный раствор добавляли O,N-диметилгидроксиламин гидрохлорид (842,7 мг, 8,64 ммоль) и триэтиламин (2,19 г, 21,6 ммоль), смесь перемешивали при той же температуре в течение 3 часов, затем добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом три раза. После того, как экстракт промывали водой три раза и сушили сульфатом натрия, растворитель отгоняли и полученное масло очищали хроматографией на силикагеле. Материалы сначала элюировали смесью n-гексан/этилацетат (7:3, об./об.), а затем только этилацетатом. В результате концентрирования целевой фракции получили 543 мг (выход 25%) соединения 52A в виде масла.

MS: m/z=506 [M+H]⁺.

Второй этап

Раствор в ТГФ (5 мл) соединения 52A (543 мг, 1,07 ммоль) охлаждали до -78°C, добавляли 0,97M метилмагния бромид, растворенный в ТГФ (1,66 мл, 1,61 ммоль), и температуру поднимали до -20°C в течение 2 часов. В реакционный раствор добавляли 1H соляную кислоту и экстрагировали смесь этилацетатом три раза. После того как экстракт сушили сульфатом натрия, отгоняли растворитель и полученное масло очищали хроматографией на силикагеле. Материалы сначала элюировали n-гексан/этилацетат (7:3, об./об.), а затем только этилацетатом. В результате концентрирования целевой фракции получили 256,8 мг (выход 52%) соединения 52B в виде масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,65 (3H, s), 3,08 (2H, d, J=7,5 Гц), 3,12 (3H, s), 3,53-3,68 (4H, m), 3,79-3,95 (1H, m), 3,92 (1H, dd, J=3,3 Гц, 13,5 Гц), 4,10-4,16 (1H, m), 5,30 (1H, d, J=10,2 Гц), 5,45 (1H, d, J=10,2 Гц), 6,99-7,02 (2H, m), 7,25-7,38 (6H, m), 7,49 (1H, s), 7,63-7,66 (2H, m).

Третий этап

К раствору в дихлорметане (4 мл) соединения 52B (256 мг, 0,558 ммоль) добавляли mCPBA (144,3 мг, 0,836 ммоль) при охлаждении льдом и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. В реакционный раствор добавляли водный раствор тиосульфата натрия и экстрагировали смесь этилацетатом три раза. После того, как экстракт промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия два раза и сушили сульфатом натрия, растворитель отгоняли, полученное масло растворяли в этаноле (4 мл), добавляли 2H водный раствор гидроксида натрия (1 мл), а затем нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа. После отгонки растворителя осажденное твердое вещество промывали диизопропиловым эфиром с получением 242 мг (выход 100%) соединения 52C.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,09 (2H, d, J=6,9 Гц), 3,32 (3H, s), 3,54 (1H, d, J=14,1 Гц), 3,59-3,71 (2H, m), 3,76-3,85 (1H, m), 3,92 (1H, dd, J=3,6 Гц, 13,5 Гц), 4,03 (1H, brt), 5,28 (1H, d, J=10,2 Гц), 5,47 (1H, d, J=10,2 Гц), 6,68 (1H, s), 7,00-7,04 (2H, m), 7,23-7,37 (6H, m), 7,64 (2H, d, J=6,3 Гц).

Четвертый этап

К раствору в ТГФ (3 мл) соединения 52C (242 мг, 0,558 ммоль) добавляли 10% Pd-C (50 мг), и подвергали смесь реакции каталитического восстановления в потоке водорода. Катализатор удаляли фильтрацией и концентрировали фильтрат. К полученному остатку добавляли диизопропиловый эфир и фильтровали твердый осадок с получением 60 мг (выход 31%) соединения 52.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,05 (2H, ушир. s), 3,36 (3H, s), 3.58 (1H, d, J=12 Гц), 3,66-3,68 (2H, m), 3,74-3,75 (2H, m), 4,11-4,19 (2H, m), 6,80 (1H, ушир. s), 6,90-7,04 (2H, m), 7,30 (3H, ушир. s).

[0386]

Справочный пример 53

[Химическая формула 131]

[0387]

Первый этап

К раствору в ДМФ (10 мл) соединения 1I (1,0 мг, 2,23 ммоль) добавляли триэтиламин (677 мг, 6,69 ммоль) и этилхлоркарбонат (729 мг, 6,69 ммоль) при охлаждении льдом и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 10 минут. В реакционный раствор добавляли метансульфонамид (1,06 г, 11,15 ммоль) и DMAP (272,4 мг, 2,23 ммоль), смесь нагревали с перемешиванием при 80°C в течение 2 часов. В реакционный раствор добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом три раза. После того, как экстракт промывали водой три раза и сушили сульфатом натрия, растворитель отгоняли и полученное масло очищали хроматографией на силикагеле. Материалы сначала элюировали только хлороформом, а затем хлороформом-MeOH (9:1, об./об.). В результате концентрирования целевой фракции получили 535 мг (выход 46%) соединения 53A в виде масла.

MS: m/z=463 [M+H]⁺.

Второй этап

К раствору в ТГФ (5 мл) соединения 53A (535 мг, 0,991 ммоль) добавляли 10% Pd-C (218 мг), и подвергали смесь реакции каталитического восстановления в потоке водорода. Катализатор удаляли фильтрацией и концентрировали фильтрат. К полученному остатку добавляли диизопропиловый эфир и фильтровали твердый осадок с получением 235 мг (выход 53%) соединения 53.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,99-3,17 (2H, m), 3,27 (3H, s), 3,33 (3H, s), 3,53-3,76 (5H, m), 4,06 (1H, dd, J=3,6 Гц, 13,8 Гц), 4,98 (1H, ушир. s), 7,14 (2H, d, J=6,6 Гц), 7,19-7,30 (3H, m), 8,07 (1H, s), 12,84 (1H, s), 13,24 (1H, s).

[0388]

Справочный пример 54

[Химическая формула 132]

[0389] Первый этап

К раствору в ДМФ (10 мл) соединения 1I (1,0 мг, 2,23 ммоль) добавляли триэтиламин (677 мг, 6,69 ммоль) и этилхлоркарбонат (729 мг, 6,69 ммоль) при охлаждении льдом и перемешивали реакционную смесь при той же температуре в течение 10 минут. Реакционный раствор добавляли по каплям к охлажденному людом раствору борогидрида натрия (441 мг, 11,7 ммоль) в воде (5 мл) и перемешивали реакционную смесь при той же температуре в течение 2 часов. В реакционный раствор добавляли 2H соляную кислоту для остановки реакции, нейтрализовали смесь 2H водным раствором гидроксида натрия и экстрагировали этилацетатом три раза. После того, как экстракт промывали водой три раза и сушили сульфатом натрия, растворитель отгоняли и полученный продукт растворяли в дихлорметане (5 мл).

К указанному раствору в дихлорметане добавляли диоксид магния (2,1 г, 24,15 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 6 часов. После того, как реакционный раствор фильтровали и отгоняли растворитель, полученное масло очищали хроматографией на силикагеле. Элюировали этилацетатом-MeOH (9:1, об./об.) и в результате концентрирования целевой фракции получили 188 мг (выход 19%) соединения 54A.

MS: m/z=447 [M+H]⁺.

Второй этап

Соединение 54A (188 мг, 0,422 ммоль) растворяли в ТГФ (6 мл), добавляли 28% водный раствор аммония и иода (117,7 мг, 0,464 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь при той же температуре в течение 2 часов. В реакционный раствор добавляли водный раствор тиосульфата натрия и экстрагировали смесь этилацетатом три раза. После того как экстракт сушили сульфатом натрия растворитель отгоняли, и полученное масло очищали хроматографией на силикагеле. Элюировали этилацетатом-MeOH (9:1, об./об.) и в результате концентрирования целевой фракции получили 54,7 мг (выход 29%) соединения 54B.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,05 (2H, d, J=7,5 Гц), 3,33 (3H, s), 3,56-3,79 (5H, m), 3,99 (1H, dd, J=3,6 Гц, 13,8 Гц), 4,08 (1H, brt), 5,33 (1H, d, J=10,2 Гц), 5,46 (1H, d, J=10,2 Гц), 6,83 (1H, s), 6,93-6,97 (2H, m), 7,25-7,37 (5H, m), 7,58-7,62 (2H, m).

Третий этап

К раствору в толуоле (2 мл) соединения 54B (216 мг, 0,487 ммоль) добавляли азид натрия (95 мг, 1,46 ммоль) и триэтиламин (201 мг, 1,46 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционный раствор экстрагировали 2Н водным раствором гидроксида натрия два раза, экстракт нейтрализовали 2Н соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом три раза. После сушки органического слоя сульфатом натрия, растворитель отгоняли с получением 65 мг (выход 27%) соединения 54C.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,08-3,21 (2H, m), 3,33 (3H, s), 3,55-3,70 (4H, m), 3,81-3,90 (1H, m), 3,96-4,01 (1H, m), 4,51 (1H, brt), 5,31 (1H, d, J=10,2 Гц), 5,42 (1H, d, J=10,2 Гц), 7,03-7,05 (2H, m), 7,18-7,37 (6H, m), 7,58-7,61 (2H, m), 8,33 (1H, s).

Четвертый этап

К раствору в ТГФ (2 мл) - MeOH (2 мл) соединения 54C (500 мг, 1,03 ммоль) добавляли 10% Pd-C (100 мг), и подвергали смесь реакции каталитического восстановления в потоке водорода. Катализатор удаляли фильтрацией и концентрировали фильтрат. Полученный остаток растворяли в дихлорметане (10 мл), и экстрагировали раствор 2Н водным раствором гидроксида натрия два раза. После нейтрализации экстракта 2H соляной кислотой смесь экстрагировали этилацетатом три раза. Органический слой сушили сульфатом натрия, растворитель отгоняли, полученное твердое вещество промывали диизопропиловым эфиром и фильтровали с получением 55 мг (выход 14%) соединения 54.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,01-3,19 (2H, m), 3,28 (3H, s), 3,51-3,79 (5H, m), 4,09 (1H, dd, J=3,9 Гц, 13,5 Гц), 4,95 (1H, ушир. s), 7,13-7,26 (5H, m), 8,20 (1H, s), 12,23 (1H, s).

[0390]

Справочный пример 55

[Химическая формула 133]

[0391]

Первый этап

К раствору в ТГФ (5 мл) соединения 1I (500 мг, 1,08 ммоль) добавляли 2М раствор гексана в триметилсилилдиазометане (1 мл, 2,0 ммоль) при комнатной температуре, смесь нагревали до 50°C и перемешивали. После отгонки растворителя полученное масло очищали хроматографией на силикагеле. Элюирование n-гексан/этилацетатом (1:1, об./об.) и концентрирование целевой фракции дало 115 мг (выход 22%) соединения 55A.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,06 (2H, d, J=7,5 Гц), 3,31 (3H, s), 3,51-3,72 (5H, m), 3,81 (3H, s), 3,98 (1H, dd, J=3,6 Гц), 13,5 Гц), 4,11 (1H, bit), 5,22 (1H, d, J=9,6 Гц), 5,46 (1H, d, J=9,6 Гц), 6,99-7,02 (2H, m), 7,26-7,37 (6H, m), 7,46 (1H, s), 7,65-7,69 (2H, m).

Второй этап

Соединение 55A (210 мг, 0,441 ммоль) растворяли в ТГФ (2 мл), добавляли 10% Pd-C (85,7 мг) и подвергали смесь реакции каталитического восстановления в потоке водорода. Катализатор удаляли фильтрацией и концентрировали фильтрат. Полученный остаток промывали диизопропиловым эфиром с получением 50 мг (выход 23%) соединения 55.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,55 (2H, d, J=7.5 Гц), 3,37 (3H, s), 3,59-3,84 (5H, m), 4,23-4,32 (2H, m), 7,00 (2H, dd. J=1,5 Гц, 6,9 Гц), 7,23-7,32 (3H, m), 7,39 (1H, s), 12,31 (1H, ушир. s).

[0392]

Справочный пример 56

[Химическая формула 134]

[0393]

Первый этап

Раствор в ДМФ (5 мл) соединения 2D (424 мг, 0,787 ммоль) охлаждали людом и добавляли триэтиламин (327 мкл, 2,36 ммоль) и затем этилхлорформат (150 мкл, 1,57 ммоль). После того как реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут, его снова охлаждали льдом, добавляли азид натрия (154 мг, 2,36 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 1 часа. В реакционный раствор добавляли дихлорметан, воду и небольшое количества метанола, Отделяли слой в дихлорметане и однократно экстрагировали водный слой дихлорметаном. Объединенные экстракты концентрировали, к полученному остатку добавляли метанол (8 мл) добавляли, смесь перемешивали при 50°C в течение 3 часов и отгоняли растворитель. Полученное масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле. Материалы сначала элюировали смесью n-гексан/этилацетат (1:1, об./об.), а затем только этилацетатом. Концентрированно целевой фракции дало 160 мг соединения 56A в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,08-3,18 (4H, m), 3,35-3,49 (3H, m), 3,68 (3H, s), 3,98 (2H, dt, J=23,1, 5,6 Гц), 4,32 (1H, d, J=11,3 Гц), 4,59 (1H, d, J=11,3 Гц), 5,37 (2H, dd, J=12,0, 10,4 Гц), 6,98-7,70 (15H, m).

MS: m/z=568,25 [M+H]⁺.

Второй этап

Соединение 56A (160 мг, 0,102 ммоль) растворяли в EtOH (10 мл), добавляли 2H водный раствор гидроксида натрия (14 мл) и перемешивали реакционную смесь при температуре 60°C в течение 2 часов. После того как реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, остаток разделяли между дихлорметаном и водой. Отделяли слой в дихлорметане, водный слой экстрагировали дихлорметаном три раза. Растворитель отгоняли с получением соединения 56B.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,97-3,06 (1H, m), 3,15 (3H, s), 3,38-3,44 (3H, m), 3,71 (2H, s), 3,93-3,99 (2H, m), 4,35 (2H, dd, J=19,3, 11,1 Гц), 5,37 (2H, dd, J=31,6, 10,1 Гц), 6,04 (1H, s), 6,98 (2H, dd, J=6,4, 2,9 Гц), 7,17 (4H, t, J=3,3 Гц), 7,28-7,69 (12H, m).

MS: m/z=509,23 [M+H]⁺.

Третий этап

Соединение 56B (56 мг, 0,11 ммоль) растворяли в ТФУ (3 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь подвергали азеотропированию в толуоле, полученный остаток очищали с использованием фракционирующего устройство ЖХМС. Отгоняли элюат, к остатку добавляли изопропиловый эфир, твердый осадок фильтровали. После промывки изопропиловым эфиром и сушки получали 7 мг соединения 56.

MS: m/z=420,07 [M+H]⁺.

[0394]

Справочный пример 57

[Химическая формула 135]

[0395]

Первый этап

К раствору а ТГФ (1 мл) соединения 56B (25 мг, 0,049 ммоль) добавляли триэтиламин (20 мкл, 0,15 ммоль) и затем ангидрид уксусной кислоты (7,0 мкл, 0,074 ммоль) при охлаждении льдом и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 15 минут. Затем добавляли 4-фторбензиламин (330 мг, 1,75 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 7 часов. Затем добавляли триэтиламин (20 мкл, 0,15 ммоль) и после этого ангидрид уксусной кислоты (7,0 мкл, 0,074 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение ночи. В реакционный раствор добавляли воду, этилацетат и насыщенный солевой раствор, слой в этилацетате отделяли, водный слой экстрагировали этилацетатом. В объединенные экстракты добавляли сульфат натрия, и после фильтрации и концентрирования получали 18 мг соединения 57A в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,05 (3H, s), 3,09-3,14 (4H, m), 3,41-3,45 (3H, m), 3,95-4,02 (2H, m), 4,31 (1H, d, J=11,4 Гц), 4,59 (1H, d, J=12,4 Гц), 5,36 (2H, s), 7,00 (2H, d, J=4,0 Гц), 7,11-7,16 (3H, m), 7,36 (7H, tt, J=14,5, 5,1 Гц), 7,62 (2H, t, J=7,3 Гц), 8,02 (1H, s), 8,18 (1H, s).

MS: m/z=552,20 [M+H]⁺.

Второй этап

Соединение 57A (21 мг, 0,038 ммоль) растворяли в ТФУ (3 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 3,5 часов. Реакционную смесь подвергали азеотропированию в толуоле, к полученному остатку добавляли изопропиловый эфир, твердый осадок фильтровали. В результате промывки изопропиловым эфиром и сушки получали 10 мг соединения 57.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,12 (3H, s), 3,20 (3H, s), 3,39-3,60 (4H, m), 3,76-3,86 (1H, m), 4,08 (1H, dd, J=13,7, 3,7 Гц), 4,31 (1H, d, J=11,5 Гц), 4,68 (1H, dd, J=8,5, 4,3 Гц), 6,96-7,19 (4H, m), 7,30-7,44 (6H, m), 8,11 (1H, s).

MS: m/z=462,20 [M+H]⁺.

[0396]

Справочный пример 58

[Химическая формула 136]

[0397]

В соответствии со Справочным примером 57, соединение 58 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,20 (3H, s), 3,41-3,54 (3H, m), 3,60-3,68 (2H, m), 3,73-3,85 (1H, m), 4,12 (1H, dt, J=14,0, 3,5 Гц), 4,31 (1H, d, J=11,4 Гц), 4,68 (1H, dd, J=11,4, 2,6 Гц), 6,95-7,21 (5H, m), 7,39 (5H, dt, J=26,9, 7,6 Гц), 7,94 (1H, s), 8,88 (1H, s).

MS: m/z=516,10 [M+H]⁺.

[0398]

Справочный пример 59

[Химическая формула 137]

[0399]

В соответствии со Справочным примером 57, соединение 59 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,21 (3H, s), 3,43-3,63 (4H, m), 3,82 (1H, d, J=14,0 Гц), 4,12 (1H, dd, J=8,3, 4,2 Гц), 4,35 (1H, d, J=11,2 Гц), 4,74 (1H, d, J=8,3 Гц), 6,90-7,18 (5H, m), 7,34-7,60 (8H, m), 7,82 (2H, d, J=6,8 Гц), 8,34 (1H, s), 8,89 (1H, s).

MS: m/z=523,21 [M+H]⁺.

[0400]

Справочный пример 60

[Химическая формула 138]

[0401]

К соединению 56B (30 мг, 0,059 ммоль) добавляли муравьиную кислоту (1,0 мл, 26 ммоль) и затем 37% раствор формальдегида (0,5 мл, 6,7 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 100°C в течение 7 часов. Реакционный раствор подвергали азеотропированию в толуоле, ДМСО добавляли, отфильтровывали нерастворимые вещества и затем осуществляли очистку с использованием фракционирующего устройства для ЖХМС. Отгоняли растворитель элюата, к остатку добавляли изопропиловый эфир, твердый осадок фильтровали. В результате промывки изопропиловым эфиром и сушки получали 3 мг соединения 60.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,37 (6H, s), 3,18 (3H, s), 3,29-3,66 (4H, m), 3,82 (1H, d, J=12,5 Гц), 4,06-4,15 (1H, m), 4,31 (1H, d, J=11,7 Гц), 4,54 (1H, d, J=8,1 Гц), 5,97 (1H, s), 7,01 (2H, dd, J=6,4, 2,8 Гц), 7,17 (3H, t, J=2,9 Гц), 7,32-7,45 (6H, m).

MS: m/z=448,15 [M+H]⁺.

[0402]

Справочный пример 61

[Химическая формула 139]

Первый этап

Соединение 56B (50 мг, 0,098 ммоль) растворяли в ТГФ (1 мл), добавляли Boc2O (0,068 мл, 0,29 ммоль) и затем DMAP (6,0 мг, 0,049 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 5 часов. В реакционный раствор добавляли воду и этилацетат, слой в этилацетате отделяли, водный слой экстрагировали этилацетатом. В объединенные экстракты добавляли сульфат натрия, смесь фильтровали и отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле. В результате концентрирования целевой фракции получили 20 мг соединения 61A в виде бесцветного прозрачного масла.

MS: m/z=610,50 [M+H]⁺.

Второй этап

Соединение 61A (20 мг, 0,033 ммоль) растворяли в ДМФ (1 мл), гидрид натрия (2,6 мг, 0,066 ммоль) добавляли при охлаждении льдом, смесь перемешивали в течение 10 минут, добавляли метилиодид (4,1 мкл, 0,066 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Добавляли ледяную воду, этилацетат и солевой раствор, слой в этилацетате отделяли, водный слой экстрагировали этилацетатом. В объединенные экстракты добавляли сульфат натрия, смесь фильтровали и отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле. В результате концентрирования целевой фракции получили 13 мг соединения 61B в виде белого твердого вещества.

MS: m/z=624,25 [M+H]⁺.

Третий этап

Соединение 61B (13 мг, 0,021 ммоль) растворяли в ТФУ (3 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь подвергали азеотропированию в толуоле, полученный остаток очищали с использованием фракционирующего устройство ЖХМС. Отгоняли растворитель элюата, добавляли к остатку изопропиловый эфир-гексан, твердый осадок фильтровали. В результате промывки изопропиловым эфиром и сушки получали 7,5 мг соединения 61.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,19 (3H, s), 3,26 (3H, s), 3,46-3,70 (4H, m), 4,23 (1H, d, J=11,0 Гц), 4,58-4,60 (1H, ушир. m), 5,41-5,44 (1H, ушир. m), 6,28 (1H, ушир. s), 6,99 (2H, ушир. s), 7,13 (3H, ушир. s), 7,31-7,46 (6H, m).

MS: m/z=434,10 [M+H]⁺.

[0404]

Справочный пример 62

[Химическая формула 140]

[0405]

Первый этап

Соединение 2D (112 мг, 0,208 ммоль) растворяли в ДМФ (2 мл), добавляли триэтиламин (0,144 мл, 1,04 ммоль) и затем этилхлорформат (0,040 мл, 0,42 ммоль) при охлаждении льдом, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут, после чего добавляли N,O-диметилгидроксиамин гидрохлорид (41 мг, 0,42 ммоль), и затем DMAP (3 мг, 0,02 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. В реакционный раствор добавляли воду и этилацетат, слой в этилацетате отделяли, водный слой экстрагировали этилацетатом. В объединенные экстракты добавляли сульфат натрия, смесь фильтровали и отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле. В результате концентрирования целевой фракции получили 127 мг неочищенного продукта 62A в виде желтого масла.

MS: m/z=582,20 [M+H]⁺.

Второй этап

Соединение 62A (137 мг, 0,236 ммоль) растворяли в ТГФ (8 мл), добавляли 2M раствор в ТГФ метилмагния бромида (0,444 мл, 0,471 ммоль) при температуре -78°C при продувании азотом и перемешивали реакционную смесь в течение 30 минут до подъема температуры до -50°C. В реакционный раствор добавляли 1M соляную кислоту (4 мл), смесь перемешивали при 0°C в течение 20 минут, добавляли этилацетат, слой в этилацетате отделяли, водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты нейтрализовали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, к органическому слою добавляли сульфат натрия, смесь фильтровали и отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле.

В результате концентрирования целевой фракции получили 67 мг соединения 62B в виде желтого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,55 (3H, s), 3,01-3,14 (1H, m), 3,16 (3H, s), 3,37-3,54 (3H, m), 3,91-4,07 (2H, m), 4,28 (1H, d, J=11,3 Гц), 4,50-4,60 (1H, m), 5,42 (2H, d, J=1,2 Гц), 6,97-6,99 (2H, m), 7,14-7,17 (4H, m), 7,31-7,45 (8H, m), 7,65 (2H, d, J=6,5 Гц).

MS: m/z=537,20 [M+H]⁺.

Третий этап

Соединение 62B (67 мг, 0,13 ммоль) растворяли в дихлорметане (4 мл), mCPBA (32 мг, 0,19 ммоль) добавляли при 0°C при продувании азотом и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционный раствор охлаждали льдом, добавляли водный раствор тиосульфата натрия и добавляли этилацетат, слой в этилацетате отделяли, водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты нейтрализовали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, к органическому слою добавляли сульфат натрия, смесь фильтровали и отгоняли растворитель с получением 64 мг соединения 62C.

MS: m/z=553,23 [M+H]⁺.

Четвертый этап

Соединение 62C (64 мг, 0,12 ммоль) растворяли в этаноле (8 мл) и нагревали раствор с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакционный раствор концентрировали, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле. В результате концентрирования целевой фракции получили 42 мг соединения 62D.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,93-3,09 (1H, m), 3,16 (3H, s), 3,33-3,53 (4H, m), 3,90-4,07 (2H, m), 4,29-4,47 (2H, m), 5,41 (2H, q, J=10,4 Гц), 6,34 (1H, s), 6,95-6,99 (2H, m), 7,12-7,21 (4H, m), 7,33-7,42 (8H, m), 7,64 (2H, d, J=6,9 Гц).

MS: m/z=511,21 [M+H]⁺.

Пятый этап

Соединение 62D (41 мг, 0,080 ммоль) растворяли в ДМФ (1 мл), добавляли гидрид натрия (6,4 мг, 0,16 ммоль) при охлаждении льдом, смесь перемешивали в течение 10 минут, добавляли метилиодид (0,010 мл, 0,16 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1,5 часов. В реакционный раствор добавляли ледяную воду и этилацетат, слой в этилацетате отделяли, водный слой экстрагировали этилацетатом. В объединенные экстракты добавляли сульфат натрия, смесь фильтровали и отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле. В результате концентрирования целевой фракции получили 41 мг соединения 62E в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,99-3,09 (1H, m), 3,16 (3H, s), 3,25 (3H, s), 3,32-3,38 (1H, m), 3,42-3,50 (2H, m), 3,94-4,03 (2H, m), 4,28 (1H, d, J=11,3 Гц), 4,43 (1H, ушир. s), 5,40 (2H, dd, J=28,3, 10,2 Гц), 6,01 (1H, s), 6,90-7,19 (5H, m), 7,28-7,44 (8H, m), 7,66 (2H, d, J=6,4 Гц).

MS: m/z=525,21 [M+H]⁺.

Шестой этап

Соединение 62E (40 мг, 0,076 ммоль) растворяли в ТФУ (3 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь подвергали азеотропированию в толуоле, полученный остаток очищали с использованием фракционирующего устройство ЖХМС. Отгоняли растворитель элюата, добавляли к остатку этилацетат и изопропиловый эфир-гексан, твердый осадок фильтровали. В результате промывки изопропиловым эфиром и сушки получали 7,1 мг соединения 62 в виде твердого вещества розового цвета.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,17 (3H, s), 3,22 (3H, s), 3,40-3,53 (4H, m), 3,63-3,71 (1H, m), 4,24 (1H, d, J=11,5 Гц), 4,45 (1H, d, J=13,3 Гц), 4,60 (1H, d, J=11,2 Гц), 6,08 (1H, d, J=11,7 Гц), 6,96-6,99 (2H, ушир. m), 7,13-7,17 (3H, m), 7,30-7,43 (5H, m).

MS: m/z=435,15 [M+H]⁺.

[0406]

Справочный пример 63

[Химическая формула 141]

[0407]

Первый этап

Соединение 2D (164 мг, 0,304 ммоль) растворяли в диэтиловом эфире (1 мл), смесь перемешивали при температуре 245°C в течение 1 часа с использованием микроволнового устройства и затем реакционный раствор очищали колоночной хроматографией на силикагеле. В результате концентрирования целевой фракции получили 72 мг соединения 63A в виде коричневого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,92-3,01 (1H, m), 3,16 (3H, s), 3,32-3,50 (3H, m), 3,90-4,46 (4H, m), 5,42 (2H, dd, J=26,1, 10,3 Гц), 5,94 (1H, d, J=7,4 Гц), 6,28 (1H, d, J=7,5 Гц), 6,96-6,99 (2H, m), 7,15-7,19 (3H, m), 7,28-7,44 (8H, m), 7,62-7,65 (2H, m).

MS: m/z=495,21 [M+H]⁺.

Второй этап

К раствору в дихлорметане (4 мл) соединения 63A (21 мг, 0,042 ммоль) добавляли NBS (11 мг, 0,062 ммоль) и нагревали смесь с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционный раствор оставляли охлаждаться и очищали колоночной хроматографией на силикагеле. В результате концентрирования целевой фракции получили 26 мг соединения 63B в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,01-3,09 (1H, m), 3,16 (3H, s), 3,35-3,53 (3H, m), 3,92-4,47 (4H, m), 5,41 (2H, dd, J=32,6, 10,0 Гц), 6,72 (1H, s), 6,97-7,00 (2H, ушир. m), 7,20-7,22 (3H, m), 7,30-7,46 (8H, m), 7,66-7,70 (2H, m).

MS: m/z=573,20 [M+H]⁺.

Третий этап

Соединение 63B (10 мг, 0,017 ммоль) растворяли в ТФУ (3 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 50 минут. Реакционную смесь подвергали азеотропированию в толуоле, к полученному остатку добавляли изопропиловый эфир, твердый осадок фильтровали. В результате промывки изопропиловым эфиром и сушки получали 1,4 мг соединения 63 в виде твердого вещества оранжевого цвета.

MS: m/z=483,15 [M+H]⁺.

[0408]

Справочный пример 64

[Химическая формула 142]

[0409]

Первый этап

К раствору в ДМФ (2 мл) соединения 63B (20 мг, 0,035 ммоль) добавляли пиразол-4-борной кислоты пинаколовый эфир (36 мг, 0,19 ммоль), затем карбонат калия (29 мг, 0,21 ммоль) и затем в атмосфере азота добавляли тетракисфенилфосфинпалладий (24 мг, 0,021 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 110°C в течение 8,5 часов. После концентрирования реакционного раствора добавляли этилацетат и метанол, удаляли нерастворенные вещества. Фильтрат концентрировали, полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле. В результате концентрирования целевой фракции получили 18 мг соединения 64A в виде белого твердого вещества.

MS: m/z=561,30 [M+H]⁺.

Второй этап

Соединение 64A (14 мг, 0,025 ммоль) растворяли в ТФУ (2 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь подвергали азеотропированию в толуоле, полученный остаток очищали с использованием фракционирующего устройство ЖХМС. Отгоняли растворитель элюата, к остатку добавляли изопропиловый эфир, твердый осадок фильтровали. В результате промывки изопропиловым эфиром и сушки получали 1,1 мг соединения 64 в виде твердого вещества оранжевого цвета.

MS: m/z=471,20 [M+H]⁺.

[0410]

Справочный пример 65

[Химическая формула 143]

[0411]

Первый этап

Раствор в ТГФ (1,1 л) соединения 65A (WO 2006/088173, 20,0 г, 69,6 ммоль) выдерживали при температуре 25°C на водяной бане, водный (378 мл) раствор хлорита натрия (25,2 г, 278 ммоль) и амидосерной кислоты (27,0 г, 278 ммоль) добавляли по каплям на протяжении 30 минут. Реакционный раствор перемешивали при той же температуре в течение 1 часа и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли ледяную воду (100 мл) и диэтиловый эфир (100 мл), твердый осадок фильтровали. Полученный предварительно очищенный продукт промывали водой и диэтиловым эфиром с получением 20,3 г соединения 65B в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,74 (3H, s), 5,11 (2H, s), 7,31-7,38 (3H, m), 7,48 (2H, d, J=7,2 Гц), 8,11 (1H, s), 12,07 (1H, ушир. s).

Второй этап

Соединение 65B (2,0 г, 6,59 ммоль) растворяли в ДМФ (340 мл), добавляли HATU (2,76 г, 7,25 ммоль), метиламин (2 мол/л раствор в ТГФ, 3,63 мл, 7,25 ммоль) и триэтиламин (9,89 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционный раствор разделяли между этилацетатом и водой. Слой в этилацетате отделяли, водный слой однократно экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали водой и насыщенный водный раствор хлорида натрия и сушили. Растворитель отгоняли с получением 1,66 г сырого очищенного продукта - соединения 65C в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,38 (3H, ушир. s), 3,75 (3H, s), 5,37 (2H, s), 7,34-7,44 (5H, m), 8,10 (1H, s), 8,38 (1H, s), 11,84 (1H, ушир. s).

Третий этап

К раствору в ДМФ (20 мл) соединения 65C (1,2 г, 3,79 ммоль) добавляли карбонат калия (1,04 г, 7,59 ммоль) и O-(2,4-динитрофенил)гидроксиламин (831 мг, 4,17 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. В реакционный раствор добавляли воду, твердый осадок фильтровали и промывали водой с получением 1,0 г очищенного сырого продукта - соединения 65D.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,74 (3H, s), 3,83 (3H, ушир. s), 5,05 (2H, s), 6,46 (2H, ушир. s), 7,31-7,38 (5H, m), 8,20 (1H, s), 8,52 (1H, ушир. s).

Четвертый этап

К раствору в ДМФ (10 мл) соединения 65D (1,0 г, 3,02 ммоль) добавляли параформальдегид (109 мг, 3,62 ммоль) и уксусную (0,017 мл, 0,302 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь при 105°C в течение 2 часов. Реакционный раствор охлаждали до 0°C, карбонат цезия (3,44 г, 10,6 ммоль) добавляли и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. В реакционный раствор добавляли воду и разделяли смесь между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили. Растворитель отгоняли с получением 120 мг соединения 65E.

MS: m/z=344 [M+H]⁺.

Пятый этап

К раствору ДМФ (1 мл) соединения 65E (17,0 мг, 0,05 ммоль) добавляли карбонат цезия (81,4 мг, 0,25 ммоль) и метиламин (2 мол/л раствор в ТГФ, 0,125 мл, 0,25 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционный раствор фильтровали, фильтрат фракционировали и очищали жидкостной хроматографией-масс-спектроскопией с получением соединения 65F.

MS: m/z=358 [M+H]⁺.

Шестой этап

К раствору в ДМФ (0,5 мл) соединения 65F добавляли 2H водный раствор гидроксида натрия (0,2 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. В реакционный раствор добавляли ионообменную смолу DOWEX (50W-X8), смесь фильтровали и промывали ДМФ. После концентрирования фильтрата добавляли трифторуксусную кислоту (0,5 мл) и перемешивали реакционную смесь при 80°C в течение 4 часов. После концентрирования реакционного раствора добавляли воду и хлороформ и отделяли органический слой. Органический слой концентрировали, и подвергали фракционированию-очистке методом ЖХ-МС с получением 6,47 мг соединения 65.

MS: m/z=254 [M+H]⁺.

[0412]

В соответствии со Справочным примером 65, соединение Справочных примеров 66-92, показанные в Таблицах с 10 по 14 ниже, были синтезированы согласно той же процедуре.

[0413]

[Таблица 10]
Справочный пример	Структура	MC
Справочный пример 66		348
Справочный пример 67		296
Справочный пример 68		340
Справочный пример 69		348
Справочный пример 70		422
Справочный пример 71		318

[0414]

[Таблица 11]
Справочный пример	Структура	MC
Справочный пример 72		362
Справочный пример 73		388
Справочный пример 74		438
Справочный пример 75		298
Справочный пример 76		430
Справочный пример 77		422

[0415]

[Таблица 12]
Справочный пример	Структура	MC
Справочный пример 78		442
Справочный пример 79		454
Справочный пример 80		438
Справочный пример 81		492
Справочный пример 82		443

[0416]

[Таблица 13]
Справочный пример	Структура	MC
Справочный пример 83		513
Справочный пример 84		500
Справочный пример 85		454
Справочный пример 86		452
Справочный пример 87		480

[0417]

[Таблица 14]
Справочный пример	Структура	MC
Справочный пример 88		406
Справочный пример 89		445
Справочный пример 90		5050
Справочный пример 91		416
Справочный пример 92		450

[0418]

Справочный пример 93

[Химическая формула 144]

[0419]

В соответствии со Справочным примером 65, соединение 93 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,34 (3H, s), 3,57-3,68 (2H, m), 3,73 (2H, ушир. s), 4,18 (2H, s), 4,75 (2H, ушир. s), 7,06-7,12 (2H, m), 7,21-7,24 (2H, m), 8,10 (1H, s), 11,96 (1H, ушир. s), 14,52 (1H, ушир. s).

[0420]

Справочный пример 94

[Химическая формула 145]

[0421]

Первый этап

Используя соединение 94A (WO 2007/049675), и следуя той же процедуре, которая описана для пятого этапа из Справочного примера 65, синтезировали соединение 94B.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,00-3,09 (1H, m), 3,18 (3H, s), 3,44 (2H, dd, J=7,55, 2,82 Гц), 4,02-4,08 (1H, m), 4,44-4,59 (3H, m), 4,86 (1H, d, J=13,57 Гц), 5,25 (1H, s), 5,36 (2H, dd, J=14,87, 9,99 Гц), 6,74-6,84 (2H, m), 7,09-7,60 (16H, m), 7,90 (1H, s), 10,07 (1H, t, J=5,87 Гц).

Второй этап

К раствору в MeCN (20 мл) соединения 94B (1,1 г, 1,655 ммоль) добавляли DMAP (202 мг, 1,655 ммоль) и Boc2O (20 мл, 86 ммоль) при комнатной температуре при продувании азотом, и нагревали смесь с обратным холодильником в течение 5 часов. Затем добавляли Boc₂O (20 мл, 86 ммоль), и нагревали смесь с обратным холодильником в течение 5 часов. После концентрирования при пониженном давлении к остатку добавляли этанол (20,00 мл) и водный раствор гидроксида натрия (40%, 25 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 5 часов. К реакционной смеси добавляли смесь этилацетата и воды для подкисления водного слоя. После экстрагирования этилацетатом (2×200 мл) органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки сульфатом магния растворитель отгоняли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (CHCl3/MeOH 20:1) с получением соединения 94C. (750 мг, 63%) ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,13 (3H, s), 3,25-3,34 (3H, m), 3,79 (1H, d, J=13,73 Гц), 4,42 (1H, d, J=14,03 Гц), 5,11-5,27 (3H, m), 5,48 (1H, s), 7,18-7,21 (5H, m), 7,33-7,49 (6H, m), 7,56-7,58 (2H, m), 7,74 (2H, d,J=7,32 Гц), 8,01 (1H, s).

Третий этап

Используя соединение 94C, и следуя той же процедуре, которая описана для десятого этапа из Справочного примера 12, синтезировали соединение 94.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,13 (3H, s), 3,41-3,56 (4H, m), 4,50 (1H, d, J=13,57 Гц), 5,21 (1H, d, J=13,42 Гц), 5,58 (1H, s), 7,16-7,50 (8H, m), 7,72 (2H, d, J=7,32 Гц), 7,93 (1H, s), 12,12 (1H, s).

[0422]

Справочный пример 95

[Химическая формула 146]

[0423]

Первый этап

Соединение 95A (WO 2006/116764, 1 г, 4,06 ммоль) растворяли в 28% водном растворе аммиака и перемешивали раствор при комнатной температуре в течение 12 часов. После концентрирования реакционного раствора полученный остаток нейтрализовали 2H соляной кислотой, и твердый осадок суспендировали в этилацетате, фильтровали и сушили с получением 1,14 г (выход 100%) соединения 95B.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 5,14 (2H, s), 7,31 (1H, d, J=6,6 Гц), 7,34-7,41 (3H, m), 7,45-7,51 (2H, m), 8,17 (1H, d, J=6,6 Гц).

Второй этап

К раствору в ДМФ (10 мл) соединения 95B (3,00 г, 10,65 ммоль) добавляли WSC HCl (3,06 г, 15,98 ммоль) и HOBt (1,58 г, 11,7 ммоль) при комнатной температуре, смесь перемешивали в течение 10 минут, и по каплям добавляли 33 масс % раствор метиламина в этаноле (1,50 г, 15,98 ммоль). После перемешивания реакционного раствора при той же температуре в течение 2 часов добавляли воду, смесь экстрагировали хлороформом пять раз. Экстракт сушили сульфатом натрия, растворитель отгоняли, и полученное масло очищали хроматографией на силикагеле. Из фракции, элюированной этилацетатом-MeOH (6:4, об./об.), получали 2,62 г (выход 95%) соединения 95C в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,77 (3H, d, J=4,8 Гц), 5,49 (2H, s), 6,57 (1H, d, J=6,9 Гц), 7,25-7,43 (5H, m), 7,48 (1H, t, J=6,0 Гц), 8,23 (1H, ушир. s), 9,77 (1H, ушир. s).

Третий этап

В растворе в ДМФ (10 мл) соединения 95C (2,62 г, 10,14 ммоль) суспендировали карбонат калия (4,20 г, 30,42 ммоль) при комнатной температуре, суспензию перемешивали в течение 5 минут, добавляли O-(2,4-динитрофенил)гидроксиламин (3,03 г, 15,21 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при той же температуре в течение 3 часов. В реакционный раствор добавляли воду, смесь экстрагировали хлороформом пять раз и сушили экстракт сульфатом натрия. После отгонки растворителя полученное масло очищали хроматографией на силикагеле. Из фракции, элюированной этилацетатом-MeOH (6:4, об./об.), получали 1,41 г (выход 51%) соединения 95D в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,62 (3H, d, J=5,1 Гц), 5,06 (2H, s), 5,22 (2H, s), 6,18 (1H, d, J=7,8 Гц), 7,25-7,36 (5H, m), 5,89 (1H, d, J=7,8 Гц), 7,57 (1H, q, J=5,1 Гц).

Четвертый этап

К раствору в толуоле (10 мл) соединения 95D (1,0 г, 3,66 ммоль) добавляли параформальдегид (109,9 мг, 3,66 ммоль) и уксусную кислоту (22 мг, 0,37 ммоль) и нагревали смесь с перемешиванием при 100°C в течение 40 минут. После охлаждения растворитель отгоняли, остаток растворяли в ДМФ (10 мл) без очистки, добавляли карбонат цезия (3,58 г, 10,98 ммоль) при охлаждении льдом и перемешивали реакционную смесь в течение 10 минут. В реакционный раствор добавляли бензогидридбромид (1,36 г, 5,49 ммоль), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом три раза. Экстракт промывали водой три раза и сушили сульфатом натрия. Растворитель отгоняли и полученное масло очищали хроматографией на силикагеле. Из фракции, элюированной этилацетатом-MeOH (9:1, об./об.), получали 1,26 г (выход 71%) соединения 95E в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,91 (3H, s), 4,26 (1H, d, J=13,2 Гц), 4,77 (1H, d, J=13,2 Гц), 5,12 (1H, s), 5,42 (1H, J=13,2 Гц), 5,45 (1H, d, J=13,2 Гц), 5,82 (1H, J=7,5 Гц), 6,71 (1H, d, J=7,5 Гц), 7,10-7,23 (5H, m), 7,27-7,46 (6H, m), 7,52 (2H, d, J=6,9 Гц), 7,60-7,64 (2H, m).

Пятый этап

Соединение 95E (100 мг, 0,221 ммоль) растворяли в трифторуксусной кислоте (2 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель отгоняли, остаток растворяли в дихлорметане (2 мл) и нейтрализовали раствор насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Полученный раствор подкисляли водным раствором лимонной кислоты и отделяли органический слой. Водный слой однократно экстрагировали дихлорметаном, а объединенные органические слои промывали водой и сушили сульфатом натрия. После отгонки растворителя полученное твердое вещество промывали диизопропиловым эфиром с получением 50 мг (выход 63%) соединения 95.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,95 (3H, s), 4,36 (1H, d, J=13,2 Гц), 4,95 (1H, d, J=13,2 Гц), 5,22 (1H, s), 5,71 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,75 (1H, d, J=7,8 Гц), 7,21 (5H, ушир. s), 7,33-7,47 (4H, m), 7,55 (2H, d, J=6,6 Гц).

[0424]

В соответствии со Справочным примером 95, следующие соединения синтезировали, следуя той же процедуре.

Справочный пример 96

[Химическая формула 147]

[0425]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,12-3,18 (1H, m), 3,21 (3H, s), 3,38-3,52 (2H, m), 3,81 (1H, ddd, J=3,3 Гц, 4,2 Гц, 14,1 Гц), 4,52 (1H, d, J=13,2 Гц), 5,00 (1H, d, J=13,2 Гц), 5,28 (1H, s), 5,71 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,74 (1H, d, J=7,8 Гц), 7,14-7,21 (5H, m), 7,32-7,46 (3H, m), 7,53 (2H, d, J=7,5 Гц).

[0426]

Справочный пример 97

[Химическая формула 148]

[0427]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,99-3,06 (0,54H, m), 3,18-3,23 (3,9H, m), 3,42-3,54 (2,5H, m), 3,86-3,91 (0,42H, m), 4,03-4,08 (0,58H, m), 4,37 (0,58H, d, J=13,5 Гц), 4,54 (0,42H, d, J=13,8 Гц), 4,98 (0,58H, d, J=13,5 Гц), 5,08 (0,42H, d, J=13,8 Гц), 5,36 (0,58H, s), 5,43 (0,42H, s), 5,70-5,77 (1H, m), 6,77 (0,42H, d, J=7,5 Гц), 6,94 (0,58H, d, J=7,8 Гц), 7,08-7,53 (6H, m), 7,60-7,78 (2H, m), 8,55 (0,58H, d, J=4,2 Гц), 8,72 (0,42H, d, J=3,9 Гц).

[0428]

Справочный пример 98

[Химическая формула 149]

[0429]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,930 (3H, d, J=6,9 Гц), 1,09 (3H, d, J=6,9 Гц), 4,58 (1H, d, J=12,6 Гц), 4,79 (1H, d, J=12,6 Гц), 4,83-4,90 (1H, m), 5,20 (1H, s), 5,67 (1H, d, J=7,5 Гц), 6,66 (1H, d, J=7,5 Гц), 7,07-7,09 (2H, m), 7,13-7,19 (3H, m), 7,34-7,46 (3H, m), 7,52 (1H, d, J=7,5 Гц).

[0430]

Справочный пример 99

[Химическая формула 150]

[0431]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,30 (3H, s), 3,49 (1H, ушир. s), 3,54-3,56 (2H, m), 3,73 (1H, ушир. s), 4,11 (2H, ушир. s), 4,25 (1H, ушир. s), 4,78 (1H, ушир. s), 6,00 (1H, d, J=7,5 Гц), 8,33 (1H, d, J=7,5 Гц), 7,19-7,24 (3H, m), 7,34-7,37 (2H, m), 7,38-7,48 (4H, m).

[0432]

Справочный пример 100

[Химическая формула 151]

[0433]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 4,32 (1H, d, J=14,7 Гц), 4,41 (1H, d, J=12,9 Гц), 4,69 (1H, d, J=14,7 Гц), 4,88 (1H, d, J=12,9 Гц), 4,97 (1H, s), 5,68 (1H, d, J=7,5 Гц), 6,70 (1H, d, J=7,5 Гц), 6,91-6,98 (2H, m), 7,05-7,08 (2H, m), 7,12-7,20 (7H, m), 7,30-7,32 (4H, m).

[0434]

Справочный пример 101

[Химическая формула 152]

[0435]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,35 (3H, s), 3,66-3,69 (3H, m), 3,89 (1H, ушир. s), 4,51 (1H, ушир. s), 4,64 (2H, ушир. s), 5,05 (1H, ушир. s), 5,89 (1H, d, J=7,5 Гц), 6,58 (1H, d, J=7,5 H), 7,11 (1H, d, J=7,2 Гц), 7,26-7,40 (1H, m), 7,54-7,62 (2H, m), 7,86-7,93 (2H, m), 8,13 (1H, d, J=8,4 Гц).

[0436]

Справочный пример 102

[Химическая формула 153]

[0437]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 4,54 (1H, d, J=12,9 Гц), 4,56 (2H, s), 4,94 (1H, d, J=12,9 Гц), 5,14 (1H, s), 5,68 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,20 (1H, d, J=3,0 Гц), 6,25-6,27 (1H, m), 6,72 (1H, d, J=7,8 Гц), 7,10-7,37 (11H, m).

[0438]

Справочный пример 103

[Химическая формула 154]

[0439]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,33 (3H, s), 3,63-3,66 (2H, m), 3,75 (2H, ушир. s), 4,27 (2H, ушир. s), 4,67 (1H, ушир. s), 5,00 (1H, ушир. s), 6,09 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,99 (1H, d, J=7,8 Гц), 7,18 (1H, d, J=7,8 Гц), 7,27-7,32 (1H, m), 7,66-7,71 (1H, m), 8,63-8,65 (1H, m).

[0440]

Справочный пример 104

[Химическая формула 155]

[0441]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,12-3,22 (1H, m), 3,21 (3H, m), 3,38-3,55 (3H, m), 3,74-3,80 (0,55H, m), 3,87-3,94 (0,44H, m), 4,46-4,54 (1H, m), 5,00-5,07 (1H, m), 5,30-5,39 (1H, m), 5,70 (0,55H, d, J=7,5 Гц), 5,77 (0,45H, d, J=7,5 Гц), 6,74 (0,55H, d, J=7,8 Гц), 6,81 (0,45H, d, J=7,8 Гц), 7,11-7,54 (7,45H, m), 7,90 (0,55H, d, J=7,8 Гц), 8,459-8,783 (2H, m).

[0442]

Справочный пример 105

[Химическая формула 156]

[0443]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,34 (3H, s), 3,65-3,70 (4H, m), 4,18 (1H, ушир. s), 4,21 (1H, ушир. s), 4,48 (1H, ушир. s), 4,98 (1H, ушир. s), 6,12 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,97 (1H, d, J=7,8 Гц), 7,36 (1H, d, J=7,5 Гц), 7,49 (1H, t, J=7,8 Гц), 7,61-7,66 (2H, m).

[0444]

Справочный пример 106

[Химическая формула 157]

[0445]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,54 (2H, t, J=7,5 Гц), 3,01 (2H, t, J=7,5 Гц), 4,38 (2H, ушир. s), 4,77 (2H, ушир. s), 6,27 (1H, d, J=7,5 Гц), 6,96-7,00 (2H, m), 7,04-7,09 (3H, m), 7,19-7,33 (5H, m).

[0446]

Справочный пример 107

[Химическая формула 158]

[0447]

Первый этап

К раствору в ДМФ (30 мл) соединения 107A (3,0 г, 9,96 ммоль, синтезированного в соответствии со способом синтеза соединения 95D, добавляли параформальдегид (299 мг, 9,96 ммоль) и уксусную кислоту (1 мл), и нагревали смесь с перемешиванием при 120°C в течение 4 часов. После отгонки растворителя к остатку добавляли смесь этилацетата и диизопропилового эфира и фильтровали твердый осадок с получением 2,85 г (выход 91%) соединения 107B.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,19 (6H, J=6,6 Гц), 4,34 (2H, J=7,5 Гц), 4,72-4,86 (1H, m), 5,30 (2H, s), 5,49 (1H, t, J=7,5 Гц), 6,36 (1H, d, J=7,8 Гц), 7,26-7,35 (4H, m), 7,37 (1H, d, J=7,8 Гц), 7,55-7,58 (2H, m).

Второй этап

К раствору в уксусной кислоте (2 мл) соединения 107 В (100 мг, 0,319 ммоль) добавляли 96% серную кислоту (0,5 мл) и бис(3-хлорфенил)метанол (242,3 мг, 0,957 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь при 80°C в течение 2 часов. После охлаждения реакционного раствора до комнатной температуры добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом три раза. Органический слой промывали водой однократно и сушили сульфатом натрия. После отгонки растворителя к остатку добавляли диизопропиловый эфир и фильтровали твердый осадок с получением 42 мг (выход 29%) соединения 107.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,953 (3H, d, J=3,9 Гц), 1,12 (3H, d, J=4,2 Гц), 4,51 (1H, 13,5 Гц), 4,83 (1H, d, J=13,5 Гц), 4,83-4,92 (1H, m), 5,18 (1H, s), 5,74 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,73 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,90 (1H, d, J=7,5 Гц), 7,12 (2H, dd, J=7,2 Гц, 8,1 Гц), 7,19-7,22 (1H, m), 7,37-7,41 (3H, m), 7,55 (1H, s).

[0448]

В соответствии со Справочным примером 107, следующие соединения синтезировали, следуя той же процедуре.

Справочный пример 108

[Химическая формула 159]

[0449]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,465-0,549 (1H, m), 0,642-0,738 (1H, m), 0,754-0,907 (2H, m), 2,71-2,79 (1H, m), 2,86 (1H, ddd, J=4,8 Гц, 5,7 Гц, 14,7 Гц), 3,01 (2H, ddd, J=4,2 Гц, 16,0 Гц, 16,8 Гц), 3,88 (1H, ddd, J=4,8 Гц, 5,1 Гц, 16,8 Гц), 4,08-4,14 (1H, m), 4,16 (1H, d, J=12,9 Гц), 4,70 (1H, d, J=12,9 Гц), 4,96 (1H, s), 5,75 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,58 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,61 (1H, d, J=7,5 Гц), 6,92 (1H, dd, J=6,0 Гц, 7,5 Гц), 7,11-7,80 (6H, m).

[0450]

Справочный пример 109

[Химическая формула 160]

[0451]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,14 (3H, d, J=6,9 Гц), 1,18 (3H, d, J=6,9 Гц), 2,82 (1H, ddd, J=4,5 Гц, 4,8 Гц, 14,1 Гц), 3,08 (1H, ddd, J=4,2 Гц, 13,2 Гц, 17,7 Гц), 3,53 (1H, ddd, J=4,2 Гц, 4,5 Гц, 17,7 Гц), 4,27 (1H, d, J=12,9 Гц), 4,26-4,37 (1H, m), 4,62-4,71 (1H, m), 4,68 (1H, d, J=12,9 Гц), 5,05 (1H, s), 5,71 (1H, d, J=7,5 Гц), 6,63 (2H, d, J=7,2 Гц), 6,90 (1H, t, J=7,5 Гц), 7,08-7,63 (6H, m).

[0452]

Справочный пример 110

[Химическая формула 161]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,16-3,28 (1H, m), 3,22 (3H, s), 3,46-3,50 (2H, m), 3,86 (1H, ddd, J=3,6 Гц, 3,6 Гц, 14,4 Гц), 4,47 (1H, d, J=13,2 Гц), 5,01 (1H, d, J=13,2 Гц), 5,30 (1H, s), 5,76 (1H, d, J=7,5 Гц), 6,72 (1H, d, J=7,5 Гц), 6,90 (2H, t, J=8,4 Гц), 7,06-7,18 (4H, m), 7,51 (2H, dd, J=5,4 Гц, 8,7 Гц).

[0453]

Справочный пример 111

[Химическая формула 162]

[0454]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,903 (1,3H, d, J=6,9 Гц), 0,982 (1,5H, d, J=6,6 Гц), 1,08-1,14 (3,2H, m), 4,55 (1H, dd, J=13,2 Гц, 16,5 Гц), 4,78-4,93 (2H, m), 5,20 (1H, s), 5,66 (0,58H, d, J=7,5 Гц), 5,75 (0,42H, d, J=7,5 Гц), 6,67 (0,55H, d, J=7,5 Гц), 6,73 (0,45H, d, J=7,5 Гц), 6,92 (0,45H, d, J=7,2 Гц), 7,04-7,59 (8,6H, m).

[0455]

Справочный пример 112

[Химическая формула 163]

[0456]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,22 (3H, s), 3,24-3,32 (1H, m), 3,47-3,50 (2H, m), 3,84 (1H, ddd, J=3,3 Гц, 3,9 Гц, 14,4 Гц), 4,51 (1H, d, J=13,5 Гц), 5,03 (1H, d, J=13,5 Гц), 5,32 (1H, s), 5,77 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,80 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,84 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,93 (2Н, t, J=8,4 Гц), 7,06-7,20 (2Н, m), 7,25-7,29 (2H,m), 7,39-7,47 (1H, m).

[0457]

Справочный пример 113

[Химическая формула 164]

[0458]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,88 (3H, d, J=6,9 Гц), 1,10 (3H, d, J=6,6 Гц), 2,10 (3H, s), 4,62-4,69 (1H, m), 4,79-4,92 (2H, m), 5,32 (1H, s), 5,64 (0,74H, 7,5 Гц), 5,72 (0,26H, d, J=7,5 Гц), 6,61 (0,74H, d, J=7,8 Гц), 6,82 (0,26H, d, J=7,8 Гц), 6,96-7,52 (8,26H, m), 7,48 (0,74H, d, J=7,5 Гц).

[0459]

Справочный пример 114

[Химическая формула 165]

[0460]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,976 (2H, d, J=6,9 Гц), 1,09-1,14 (3H, m), 5,63 (0,74H, d, J=7,8 Гц), 5,65 (0,74H, s), 5,73 (0,26H, d, J=7,8 Гц), 6,20 (0,26H, s), 6,65 (0,74H, d, J=7,8 Гц), 6,79 (0,26H, d, J=7,8 Гц), 7,05-7,24 (4,26H, m), 7,31-7,56 (4H, m), 8,02 (0,74H, d, J=6,3 Гц).

[0461]

Справочный пример 115

[Химическая формула 166]

[0462]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,893 (1,2H, d, J=6,6 Гц), 0,958 (1,8H, d, J=6,9 Гц), 1,09-1,13 (3H, m), 4,44 (0,56H, d, J=13,2 Гц), 4,63 (0,44H, d, J=13,5 Гц), 4,81-4,93 (2H, m), 5,35 (1H, m), 5,67 (0,56H, d, J=7,8 Гц), 5,72 (0,44H, d, J=7,8 Гц), 6,67-6,73 (1H, m), 7,03 (1H, d, J=6,6 Гц), 7,20-7,51 (5H, m), 7,75 (1H, d,,8,4 Гц), 8,06 (0,88H, d, J=8,7 Гц), 8,33 (1,1Н, d, J=8,7 Гц).

[0463]

Справочный пример 116

[Химическая формула 167]

[0464]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,91-0,0,948 (3H, m), 1,10-1,14 (3H, m), 3,61-3,68 (1H, m), 4,44 (0,56H, d, J=12,9 Гц), 4,59 (0,44H, d, J=12,9 Гц), 4,79-4,91 (2H, m), 5,29 (1H, s), 5,67-5,69 (1H, m), 6,63-6,70 (2H, m), 6,90-7,81 (8H, m).

[0465]

Справочный пример 117

[Химическая формула 168]

[0466]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,19-3,28 (1H, m), 3,22 (3H, s), 3,46-3,50 (2H, m), 3,85 (1H, ddd, J=3 Гц, 4,2 Гц, 14,4 Гц), 4,47 (1H, d, J=13,2 Гц), 5,01 (1H, d, J=13,2 Гц), 5,28 (1H, s), 5,78 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,73 (1H, d, J-=7,8 Гц), 7,04 (2H, d, J=8,4 Гц), 7,19 (2H, d, 8,4 Гц), 7,36-7,50 (4H, m).

[0467]

Справочный пример 118

[Химическая формула 169]

[0468]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,914-0,957 (3H, m), 1,08-1,14 (3H, m), 2,20 (1,4H, s), 2,39 (1,6H, s), 4,56 (0,48H, d, J=4,5 Гц), 4,60 (0,52H, d, J=4,2 Гц), 4,77-4,89 (2H, m), 5,16 (1Н, s), 5,66-5,70 (1Н, m), 6,65-6,69 (1H, m), 6,85-6,91 (1H, m), 6,98-7,10 (2H, m), 7,14-7,19 (2H, m), 7,30-7,39 (2H, m), 7,44 (1H, t, J=6,9 Гц), 7,51 (1H, J=6,9 Гц).

[0469]

Справочный пример 119

[Химическая формула 170]

[0470]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,893-0,982 (3H, m), 1,08-1,14 (3H, m), 4,49-4,60 (1H, m), 4,78- 4,90 (2H, m), 5,20 (1H, s), 5,65 (0,57H, J=7,5 Гц), 5,76 (0,43H, d, J=7,8 Гц), 6,64-6,70 (1H, m), 7,03 (2H, d, J=8,1 Гц), 7,10-7,20 (3H, m), 7,28-7,51 (4Н, m).

[0471]

Справочный пример 120

[Химическая формула 171]

[0472]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,526 (3H, d, J=6,9 Гц), 1,01 (3H, d, J=6,6 Гц), 4,69 (1H, d, J=13,8 Гц), 4,75-4,83 (1H, m), 4,86 (1H, d, J=13,8 Гц), 5,69 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,03 (1H, s), 6,70 (1H, d, J=7,8 Гц), 7,16 (5H, s), 7,40-7,48 (2H, m), 7,67 (1H, t, J=7,8 Гц), 7,81-7,91 (3H, m), 8,16 (1H, d, J=7,2 Гц).

[0473]

Справочный пример 121

[Химическая формула 172]

[0474]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,947 (3H, d, J=6,9 Гц), 1,09 (3H, d, J=7,2 Гц), 2,22 (3H, s), 2,37 (3H, s), 4,58 (1H, d, J=12,9 Гц), 4,76 (1H, d, J=12,9 Гц), 4,78-4,88 (1H, m), 5,13 (1H, s), 5,72 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,67 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,72 (1H, s), 6,90-6,98 (4H, m), 7,22 (2H, d, J=7,8 Гц), 7,38 (2H, d, J=7,8 Гц).

[0475]

Справочный пример 122

[Химическая формула 173]

[0476]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,932 (3H, d, J=6,6 Гц), 1,12 (3H, d, J=6,9 Гц), 4,44 (1H, d, J=13,2 Гц), 4,86 (1H, d, J=13,2 Гц), 4,87-4,93 (1H, m), 5,38 (1H, s), 5,67 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,67 (1H, d, J=7,8 Гц), 7,21-7,24 (1H, m), 7,32-7,40 (2H, m), 7,52 (1Н, d, J=7,5 Гц), 7,60-7,72 (2Н, m), 7,77-7,79 (2H, m).

[0477]

Справочный пример 123

[Химическая формула 174]

[0478]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,08-3,17 (1H, m), 3,23 (3H, s), 3,40-3,54 (2H, m), 3,71 (3H, s), 3,82 (3H, s), 3,95 (1H, ddd, J=3,3 Гц, 3,9 Гц, 14,4 Гц), 4,48 (1Н, d, J=13,5 Гц), 4,96 (1Н, d, J=13,5 Гц), 5,16 (1Н, s), 5,76 (1Н, d, J=7,5 Гц), 6,70 (2H, d, J=9,0 Гц), 6,73 (1Н, d, J=7,5 Гц), 6.94 (2H, d, J=8,7 Гц), 7,03 (2H, d, J=8,7 Гц), 7,42 (2H, d, J=8,7 Гц).

[0479]

Справочный пример 124

[Химическая формула 175]

[0480]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,966 (3H, d, J=6,9 Гц), 1,10 (3H, d, J=6,9 Гц), 3,67 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,60 (1H, d, J=12,9 Гц), 4,78 (1H, d, J=12,9 Гц), 4,80-4,90 (1H, m), 5,13 (1H, m), 5,23 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,66 (2H, d, J=7,2 Гц), 6,72-6,87 (2H, m), 6,87-6,90 (1H, m), 7,06-7,11 (3H, m), 7,34 (1H, t, J=8,1 Гц).

[0481]

Справочный пример 125

[Химическая формула 176]

[0482]

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,05 (2H, d, J=7,0 Гц), 1,15 (1H, d, J=7,5 Гц), 2,73-3,63 (8H, m), 4,20-4,93 (4H, m), 5,25 (0,4H, s), 5,30 (0,6H, s), 5,46 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,68-7,46 (11H, m).

MS: m/z=446 [M+H]⁺.

[0483]

Справочный пример 126

[Химическая формула 177]

[0484] Первый этап

Соединение 95B (1,00 г, 3,55 ммоль) и циклопропанамин (0,492 мл, 7,10 ммоль) добавляли к пиридину (20 мл), последовательно добавляли 1-гидроксибензотриазол (544 мг, 3,55 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (1,36 г, 7,10 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 18 часов. После отгонки растворителя при пониженном давлении полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол, 95:5, об./об.) и затем амино-колоночной хроматографией (хлороформ-метанол, 99:1, об./об.) с получением 1,19 г соединения 126A в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,22 (1Н, m), 0,70 (2H, m), 2,76-2,83 (1H, m), 5,50 (2H, s), 6,59 (1H, dd, J=7,0, 1,9 Гц), 7,44 (5Н, d, J=0,7 Гц), 7,53 (1H, dd, J=6,9, 6,2 Гц), 8,30 (1H, ушир. s), 9,71 (1H, ушир. s).

Второй этап

Соединение 126A (1,19 г, 4,19 ммоль) растворяли в ДМФ (15 мл), добавляли карбонат калия (2,90 г, 20,1 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 30 минут, добавляли O-(2,4-динитрофенил)гидроксиламин (1,67 г, 8,38 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 18 часов. В реакционный раствор добавляли хлороформ, выпавший желтый преципитат удаляли путем фильтрации и концентрировали фильтрат при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией (хлороформ-метанол, 97:3→95:5, об./об.) с получением 851 мг соединения 126B в виде твердого вещества желтого цвета.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,41-0,46 (2H, m), 0,76 (2H, m), 2,73-2,81 (1H, m), 5,19 (2H, s), 5,61 (2H, s), 6,26 (1H, d, J=7,2 Гц), 7,3 8 (5Н, s), 7,44 (1H, d, J=7,8 Гц), 7,70 (1H, s).

Третий этап

Соединение 126B (847 мг, 2,83 ммоль) и параформальдегид (255 мг, 8,49 ммоль) добавляли к этанолу (12 мл) и перемешивали реакционную смесь при 140°C в течение 30 минут при обработке микроволновым излучением. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол, 97:3→95:5→90:10, об./об.) и затем амино-колоночной хроматографией (хлороформ-метанол, 97:3, об./об.), добавляли метиленхлорид/этиловый эфир, твердый осадок фильтровали с получением 665 мг соединения 126C в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,61-0,66 (2H, m), 0,87 (2H, m), 2,68-2,76 (1H, m), 4,32 (2H, d, J=7,9 Гц), 5,28 (2Н, s), 6,33 (1H, d, J=7,7 Гц), 6,45 (1H, t, J=7,7 Гц), 7,33 (3H, m), 7,38 (1H, d, J=7,7 Гц), 7,52 (2H, m).

Четвертый этап

Соединение 126C (100 мг, 0,321 ммоль) растворяли в ДМФ (0,5 мл), добавляли при 0°C карбонат цезия (314 мг, 0,964 ммоль) и (бромометилен)дибензол (119 мг, 0,482 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор вливали в воду, смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали водой и сушили сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол, 97:3→95:5, об./об.) с получением 124 мг соединения 126D в виде бесцветного липкого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,37-0,47 (2H, m), 0,74 (2H, m), 2,63-2,68 (1H, m), 4,35 (1H, d, J=13,4 Гц), 4,65 (1H, d, J=13,4 Гц), 5,07 (1H, s), 5,40 (1H, d, J=10,7 Гц), 5,47 (1H, d, J=10,5 Гц), 5,79 (1H, d, J=7,6 Гц), 6,67 (1H, d, J=7,8 Гц), 7,04-7,62 (15H, m).

Пятый этап

К соединению 126D, полученному на четвертом этапе, добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1,5 часов. После концентрирования при пониженном давлении pH доводили до 6 водным раствором бикарбоната натрия и 2H соляной кислотой, смесь экстрагировали хлороформом и сушили экстракт сульфатом натрия. После отгонки растворителя при пониженном давлении добавляли метиленхлорид/этиловый эфир и фильтровали твердый осадок с получением 52 мг соединения 126 в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: -0,19--0,06 (1H, m), 0,44-0,54 (1H, m), 0,82 (2H, m), 2,62-2,69 (1H, m), 4,21 (1H, d, J=13,3 Гц), 5,11 (1H, d, J=13,1 Гц), 5,32 (1H, s), 5,47 (1H, t, J=11,1 Гц), 7,13 (1H, d, J=7,6 Гц), 7,23 (3H, m), 7,28-7,47 (8H, m), 7,69 (2H, t, J=8,5 Гц).

MS: m/z=388 [M+H]⁺.

[0485]

Справочный пример 127

[Химическая формула 178]

[0486]

В соответствии со Справочным примером 126, соединение 127 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,86 (1,5H, d, J=7,0 Гц), 1,04 (1,5H, d, J=7,2 Гц), 3,08 (1,5H, s), 3,16 (1,5H, s), 4,52-5,05 (3H, m), 5,48 (2H, m), 7,31-7,47 (9H, m), 7,66 (2H, t, J=8,4 Гц).

MS: m/z=420 [M+H]⁺.

[0487]

Справочный пример 128

[Химическая формула 179]

[0488]

Первый этап

Соединение 95B (2,40 г, 8,52 ммоль) и этил 3-аминопропаноат гидрохлорид (2,62 г, 17,0 ммоль) добавляли к пиридину (30 мл), последовательно добавляли 1-гидроксибензотриазол (1,31 г, 8,52 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (3,27 г, 17,0 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, полученный продукт очищали колоночной хроматографией (хлороформ-метанол, 95:5, об./об.) с получением 1,90 г соединения 128A в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,29 (3H, t, J=7,1 Гц), 2,48 (2Н, t, J=6,4 Гц), 3,58 (2H, q, J=6,3 Гц), 4,17 (2H, q, J=7,1 Гц), 5,59 (2H, s), 6,57 (1H, dd, J=7,1, 1,6 Гц), 7,37-7,52 (6Н, m), 8,73 (1H, ушир. s), 9,72 (1H, ушир. s).

Второй этап

Соединение 128A (2,58 г, 7,49 ммоль) растворяли в ДМФ (30 мл), добавляли карбонат калия (5,18 г, 37,5 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляли O-(2,4-динитрофенил)гидроксиламин (2,98 г, 15,0 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 20 часов. В реакционный раствор добавляли хлороформ, выпавший белый преципитат удаляли путем фильтрации и концентрировали фильтрат при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией (хлороформ-метанол, 97:3→95:5, об./об.) и затем колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол, 95:5→92:8, об./об.) с получением 1,67 г соединения 128B в виде твердого вещества желтого цвета.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,26 (3H, t, J=7,2 Гц), 2,42 (2H, t, J=6,6 Гц), 3,43 (2H, q, J=6,4 Гц), 4,12 (2H, q, J=7,1 Гц), 5,13 (2H, s), 5,53 (2H, s), 6,21 (1H, d, J=7,6 Гц), 7,33 (5H, s), 7,39 (1H, d, J=7,6 Гц), 7,85 (1H, J=5,6 Гц).

Третий этап

Соединение 128B (1,66 г, 4,62 ммоль) и параформальдегид (416 мг, 13,9 ммоль) добавляли к этанолу (20 мл) и перемешивали реакционную смесь при 140°C в течение 30 минут при обработке микроволновым излучением. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией (хлороформ-метанол, 99:1→95:5, об./об.) с получением 1,57 г соединения 128C в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,27 (3H, t, J=7,2 Гц), 2,70 (2H, t, J=5,7 Гц), 3,57 (2Н, t, J=5,8 Гц), 4,13 (2H, q, J=7,1 Гц), 4,50 (2H, d, J=7,9 Гц), 5,27 (2H, s), 5,87 (1H, t, J=7,8 Гц), 6,32 (1H, d, J=7,6 Гц), 7,31 (4H, m), 7,54 (2H, m).

Четвертый этап

Соединение 128C (1,00 г, 2,69 ммоль) растворяли в ДМФ (10 мл), добавляли при 0°C карбонат цезия (2,63 г, 8,08 ммоль) и (бромометилен)дибензол (998 мг, 4,04 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционный раствор вливали в воду, смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали водой и сушили сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол, 98:2, об./об.) с получением 500 мг соединения 128D в виде бесцветного липкого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,25 (3H, t, J=7,3 Гц), 2,46 (1H, m), 2,70-2,80 (1H, m), 2,87-2,96 (1H, m), 4,11 (2H, q, J=7,3 Гц), 4,12 (1H, m), 4,48 (1H, d, J=13,7 Гц), 4,85 (1H, d, J=13,7 Гц), 5,10 (1H, s). 5,47 (2H, s), 5,83 (1H, d, J=8,0 Гц), 6,73 (1H, d, J=8,0 Гц), 7,37 (15Н, m).

Пятый этап

К соединению 128D (40 мг, 0,074 ммоль) добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. После концентрирования при пониженном давлении pH доводили до 6 водным раствором бикарбоната натрия и 2H соляной кислотой, смесь экстрагировали хлороформом и сушили экстракт сульфатом натрия. После отгонки растворителя при пониженном давлении добавляли метиленхлорид/этиловый эфир и фильтровали твердый осадок с получением 20 мг соединения 128 в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,16 (3H, t, J=7,1 Гц), 2,45-2,58 (3H, m), 3,70 (1H, m), 4,02 (2H, q, J=7,1 Гц), 4,39 (1H, d, J=13,4 Гц), 5,09 (1H, d, J=13,3 Гц), 5,48 (1H, d, J=3,2 Гц), 5,51 (1H, s), 7,19-7,38 (7H, m), 7,45 (2H, t, J=7,3 Гц), 7,69 (2H, d, J=7,2 Гц).

MS: m/z=448 [M+H]⁺.

[0489]

Справочный пример 129

[Химическая формула 180]

[0490]

Первый этап

Соединение 128D (426 мг, 0,792 ммоль) растворяли в этаноле (3 мл) и ТГФ (3 мл), добавляли 2H водный раствор гидроксида натрия (1,19 мл, 2,38 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1,5 часов. В реакционный раствор добавляли 2H соляную кислоту, смесь экстрагировали хлороформом и сушили сульфатом натрия. К полученному сырому продукту добавляли метилен хлорид-этиловый эфир и фильтровали твердый осадок с получением 359 мг соединения 129A в виде бесцветного твердого вещества.

Второй этап

К соединению 129A (40 мг, 0,079 ммоль) добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. После концентрирования при пониженном давлении pH доводили до 3 водным раствором бикарбоната натрия и 2H соляной кислотой, смесь экстрагировали хлороформом и сушили сульфатом натрия. После отгонки растворителя при пониженном давлении добавляли смесь хлороформ - этиловый эфир и фильтровали твердый осадок с получением 25 мг соединения 129 в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,31-2,41 (1H, m), 2,57 (1H, m), 3,63-3,72 (1H, m), 4,37 (1H, d, J=13,3 Гц), 5,09 (1H, d, J=13,3 Гц), 5,47 (1H, s), 5,50 (1H, d, J=7,8 Гц), 7,28 (7Н, m), 7,44 (2Н, t, J=7,5 Гц), 7,69 (2H, d, J=7,2 Гц), 12,40 (1H, ушир. s).

MS: m/z=420 [M+H]⁺.

[0491]

Справочный пример 130

[Химическая формула 181]

[0492]

Первый этап

Соединение 129A (50 мг, 0,098 ммоль) добавляли к ДМФ (1 мл), 1-гидроксибензотриазол (14 мг, 0,098 ммоль), добавляли диметиламинамин гидрохлорид (24 мг, 0,29 ммоль), триэтиламин (0,048 мл, 0,34 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (28 мг, 0,15 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Реакционный раствор вливали в воду, экстрагировали смеси этилацетатом, промывали водным раствором бикарбоната натрия и сушили сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением соединения 130A в виде бесцветного липкого вещества.

Второй этап

К соединению 130A, полученному на первом этапе, добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. После концентрирования при пониженном давлении pH доводили до 6 водным раствором бикарбоната натрия и водным раствором хлорида аммония, смесь экстрагировали хлороформом и сушили сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, добавляли хлороформ - этиловый эфир и фильтровали твердый осадок с получением 25 мг соединения 130 в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,33-2,43 (1Н, m), 2,66 (1H, m), 2,78 (3H, s), 2,89 (3H, s), 3,56 (2H, m), 4,45 (1H, d, J=13,6 Гц), 5,05 (1H, d, J=13,6 Гц), 5,47 (s, 1H), 5,49 (1H, d, J=7,5 Гц), 7,27 (7H, m), 7,44 (2H, t, J=7,3 Гц), 7,69 (2H, d, J=7,3 Гц).

[0493]

Справочный пример 131

[Химическая формула 182]

[0494]

В соответствии со Справочным примером 130, соединение 131 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,60-2,77 (3H, m), 3,94 (1H, m), 4,42 (1H, d, J=13,4 Гц), 5,15 (1H, d, J=13,4 Гц), 5,49 (1H, s), 5,55 (1H, d, J=7,2 Гц), 7,07 (1H, t, J=7,3 Гц), 7,12-7,49 (13Н, m), 7,73 (2H, d, J=7,2 Гц), 10,01 (1H, s).

MS: m/z=495 [M+H]⁺.

[0495]

Справочный пример 132

[Химическая формула 183]

[0496]

В соответствии со Справочным примером 130, соединение 132 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,14 (3H, s), 3,65 (4Н, m), 4,34 (1H, d, J=13,6 Гц), 5,06 (1Н, d, J=13,6 Гц), 5,42 (1H, s), 5,53 (1H, d, J=7,5 Гц), 7,42-7,58 (16Н, m).

MS: m/z=509 [M+H]⁺.

[0497]

Справочный пример 133

[Химическая формула 184]

[0498]

В соответствии со Справочным примером 130, соединение 133 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,08-1,55 (8H, m), 2,33 (1H, m), 2,68 (1H, m), 4,45 (1H, d, J=13,6 Гц), 5,05 (1H, d, J=13,6 Гц), 5,50 (2H, ушир. s), 7,46-7,68 (11H, m).

MS: m/z=487 [M+H]⁺.

[0499]

Справочный пример 134

[Химическая формула 185]

[0500]

В соответствии со Справочным примером 130, соединение 134 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,34-2,40 (1H, m), 2,61-2,77 (1H, m), 3,51-3,69 (10H, m), 4,44 (1H, d, J=13,4 Гц), 5,03-5,11 (1H, d, J=13,4 Гц), 5,51 (2Н, s), 7,18-7,52 (9H, m), 7,69-7,75 (2H, m).

[0501]

Справочный пример 135

[Химическая формула 186]

[0502] Первый этап

Соединение 95B (1,50 г, 5,32 ммоль) и трет-бутил 2-аминоэтил(метил)карбамат (1,86 г, 10,7 ммоль) добавляли к пиридину (20 мл), последовательно добавляли 1-гидроксибензотриазол (815 мг, 5,32 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (2,04 г, 10,7 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор вливали в 1H соляную кислоту, экстрагировали смесь этилацетатом и сушили сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, полученный продукт очищали колоночной хроматографией (хлороформ-метанол, 95:5, об./об.) и затем колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол, 95:5, об./об.) с получением 1,63 г соединения 135A в виде бесцветного липкого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,44 (9H, s), 2,82 (3H, s), 3,28 (4H, m), 5,59 (2H, s), 6,57 (1H, d, J=6,0 Гц), 7,46 (6H, m), 8,46 (1H, m), 9,68 (1H, ушир. s).

Второй этап

Соединение 135A (1,05 г, 2,62 ммоль) растворяли в ДМФ (15 мл), добавляли карбонат калия (1,81 г, 13,1 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляли O-(2,4-динитрофенил)гидроксиламин (1,04 г, 5,23 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 18 часов. В реакционный раствор добавляли хлороформ, выпавший белый преципитат удаляли путем фильтрации и концентрировали фильтрат при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией (хлороформ-метанол, 97:3→95:5, об./об.) с получением 887 мг соединения 135B в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,44 (9H, s), 2,84 (3H, s), 3,38 (4H, m), 5,33 (2H, s), 5,68 (1H, ушир. s), 5,80 (1H, ушир. s), 6,35 (1H, d, J=7,6 Гц), 6,74 (1H, ушир. s), 7,39 (5H, ушир. m), 7,52 (1H, t, J=9,5 Гц).

Третий этап

Соединение 135B (880 мг, 2,11 ммоль) и параформальдегид (190 мг, 6,34 ммоль) добавляли к этанолу (18 мл) и перемешивали реакционную смесь при 140°C в течение 30 минут при обработке микроволновым излучением. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и очищали полученный продукт колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол, 97:3→95:5→90:10 об./об.) и затем амино-колоночной хроматографией (хлороформ-метанол, 97:3, об./об.) с получением 721 мг соединения 135C в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,29 (9H, s), 2,95 (3H, s), 4,38 (2H, ушир. s), 5,33 (2H, ушир. s), 6,36 (1H, d, J=7,6 Гц), 6,85 (1H, t, J=7,4 Гц), 7,33 (4H, m), 7,55 (2H, m).

MS: m/z=429 [M+H]⁺.

Четвертый этап

Соединение 135C (720 мг, 1,68 ммоль) растворяли в ДМФ (3,5 мл), добавляли карбонат цезия (1,64 г, 5,04 ммоль) и (бромометилен)дибензол (623 мг, 2,52 ммоль) при 0°C и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционный раствор вливали в воду, смесь экстрагировали этилацетатом и промывали органический слой водой и сушили сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и очищали полученный продукт колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол, 97:3→95:5 об./об.) с получением 732 мг соединения 135D.

Пятый этап

К соединению 135D (727 мг, 1,22 ммоль) добавляли 4H HCl (раствор в этилацетате, 10 мл). После того как смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, растворитель отгоняли при пониженном давлении. Добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, смесь экстрагировали хлороформом и сушили экстракт сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, к полученному сырому продукту добавляли метилен хлорид-этиловый эфир и фильтровали твердый осадок с получением 575 мг соединения 135E в виде бесцветного твердого вещества.

Шестой этап

К соединению 135E (50 мг, 0,10 ммоль) добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1,5 часов. После концентрирования при пониженном давлении pH доводили до 6 водным раствором бикарбоната натрия и водным раствором хлорида аммония, смесь экстрагировали хлороформом и сушили сульфатом натрия. После отгонки растворителя при пониженном давлении, добавляли метиленхлорид/этиловый эфир и фильтровали твердый осадок с получением 15 мг соединения 135 в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,40 (3H, s), 2,80 (1H, s), 3,12 (3H, m), 3,87 (1H, m), 4,37 (1H, d, J=13,6 Гц), 5,10 (1H, d, J=13,4 Гц), 5,52 (1H, s), 5,53 (1H, d, J=5,5 Гц), 7,15-7,70 (11Н, m).

MS: m/z=405 [M+H]⁺.

[0503]

Справочный пример 136

[Химическая формула 187]

[0504]

Первый этап

Соединение 135E (50 мг, 0,10 ммоль) растворяли в метиленхлориде (1 мл), добавляли триэтиламин (0,042 мл, 0,30 ммоль) и ацетилхлорид (0,011 мл, 0,15 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и очищали полученный продукт колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол, 97:3→95:5, об./об.) и затем амино-колоночной хроматографией (хлороформ-метанол, 97:3, об./об.) с получением 72 мг соединения 136A в виде бесцветного твердого вещества.

Второй этап

К соединению 136A, полученному на первом этапе, добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1,5 часов. После концентрирования при пониженном давлении pH доводили до 6 водным раствором бикарбоната натрия и водным раствором хлорида аммония, смесь экстрагировали хлороформом и сушили сульфатом натрия. После отгонки растворителя при пониженном давлении добавляли метиленхлорид/этиловый эфир и фильтровали твердый осадок с получением 23 мг соединения 136 в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,89 (2H, s), 1,92 (1H, s), 2,73 (1H, s), 2,95 (2H, s), 3,00-3,06 (1H, m), 3,43 (2H, m), 3,80 (1H, m), 4,34 (0,7H, d, J=13,3 Гц), 4,45 (0,3H, d, J=13,1 Гц), 5,11 (1H, m), 5,49 (2H, m), 7,20-7,73 (11H, m).

[0505]

Справочный пример 137

[Химическая формула 188]

[0506]

В соответствии со Справочным примером 136, соединение 137 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,95 (3H, s), 3,13-4,07 (4H, m), 4,46 (1H, d, J=13,2 Гц), 5,16 (1H, d, J=13,0 Гц), 5,51 (1H, d, J=7,3 Гц), 5,62 (1H, s), 7,17-7,78 (16H, m).

MS: m/z=509 [M+H]⁺.

[0507]

Справочный пример 138

[Химическая формула 189]

В соответствии со Справочным примером 136, соединение 138 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,62 (3H, s), 3,03-3,22 (4H, m), 3,72 (2H, d, J=13,3 Гц), 4,39 (1H, d, J=13,3 Гц), 5,08 (1H, d, J=13,3 Гц), 5,53 (1H, d, J=7,8 Гц), 5,55 (1H, s), 7,19-7,79 (16H, m).

MS: m/z=545 [M+H]⁺.

[0508]

Справочный пример 139

[Химическая формула 190]

[0509]

В соответствии со Справочным примером 136, соединения 139 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,72 (3H, s), 2,88 (3H, s), 3,12-3,24 (3H, m), 3,75-3,80 (1H, m), 4,37 (1H, d, J=13,0 Гц), 5,10 (1H, d, J=13,4 Гц), 5,51 (1H, d, J=7,6 Гц), 5,54 (1H, s), 7,19-7,46 (19H, m), 7,72 (2H, d, 1=7,0 Гц).

MS: m/z=483 [M+H]⁺.

[0510]

Справочный пример 140

[Химическая формула 191]

[0511]

В соответствии со Справочным примером 136, соединение 140 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,88 (3H, s), 2,98-3,12 (3H, m), 3,77 (1H, m), 4,31 (1H, d, J=13,3 Гц), 5,13 (1H, d, J=13,3 Гц), 5,51 (1H, s), 5,52 (1H, d, J=7,6 Гц), 7,13-7,46 (9Н, m), 7,71 (2H, d, J=7,2 Гц).

MS: m/z=469 [M+H]⁺.

[0512]

Справочный пример 141

[Химическая формула 192]

[0513]

В соответствии со Справочным примером 136, соединение 141 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,07 (9H, s), 2,84 (1H, m), 3,19 (2H, d, J=3,9 Гц), 3,96 (1H, d, m), 4,28 (1H, d, J=13,1 Гц), 5,21 (1Н, d, J=13,1 Гц), 5,52 (1H, s), 5,56 (1Н, t, J=4,2 Гц), 7,25-7,59 (10H, m), 7,75 (2H, d, J=7,7 Гц).

MS: m/z=475[M+H]⁺.

[0514]

Справочный пример 142

[Химическая формула 193]

[0515]

В соответствии со Справочным примером 136, соединение 142 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,10 (6H, m), 2,98 (3H, m), 3,78 (1H, m), 4,27 (1H, d, J=13,6 Гц), 4,68 (1H, m), 5,11 (1H, d, J=12,8 Гц), 5,51 (2H, m), 7,07-7,46 (10H, m), 7,70 (2H, d, J=7,2 Гц).

MS: m/z=477 [M+H]⁺.

[0516]

Справочный пример 143

[Химическая формула 194]

[0517]

В соответствии со Справочным примером 136, соединение 143 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,89 (3H, m), 3,62 (1H, m), 4,17 (1H, d, J=13,1 Гц), 4,99 (1H, d, J=13,1 Гц), 5,45 (1H, s), 5,51 (1H, d, J=7,8 Гц), 7,18-7,77 (17Н, m).

MS: m/z=531 [M+H]⁺.

[0518]

Справочный пример 144

[Химическая формула 195]

[0519]

Первый этап

К соединению 144A, синтезированному в соответствии с пятым этапом из Справочного примера 135, добавляли муравьиную кислоту и формалин и перемешивали реакционную смесь при 80°C в течение 1,5 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, затем смесь экстрагировали хлороформом и сушили экстракт сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении и очищали полученный продукт колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол, 95:5→92:8, об./об.) с получением 26 мг соединения 144B.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,06 (6H, s), 2,18-2,26 (1H, m), 2,36-2,45 (1H, m), 2,89-2,98 (1H, m), 3,91 (1H, dt, J=14,1, 5,9 Гц), 4,43 (1H, d, J=13,6 Гц), 4,82 (1H, d, J=13,4 Гц), 5,20 (1H, s), 5,41 (1H, d, J=10,8 Гц), 5,46 (1H, d, J=10,7 Гц), 5,80 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,69 (1H, d, J=7,8 Гц), 7,05-7,64 (15H, m).

Второй этап

К соединению 144B, полученному на первом этапе, добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. После концентрирования при пониженном давлении pH доводили до 6 водным раствором бикарбоната натрия и водным раствором хлорида аммония, смесь экстрагировали хлороформом и сушили сульфатом натрия. После отгонки растворителя при пониженном давлении, добавляли метиленхлорид/этиловый эфир и фильтровали твердый осадок с получением 13 мг соединения 144 в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,17 (6H, s), 2,38-2,46 (3H, m), 3,59 (1H, m), 4,41 (1H, d, J=13,1 Гц), 5,09 (1H, d, J=13,3 Гц), 5,50 (1H, d, J=6,4 Гц), 5,51 (1H, s), 7,19-7,47 (9H, m), 7,66 (2H, d, J=7,3 Гц).

Ms: m/z=419 [M+H]⁺.

[0520]

Справочный пример 145

[Химическая формула 196]

[0521]

Первый этап

К раствору в дихлорметане (5 мл) соединения 95E (300 мг, 0,664 ммоль) добавляли NBS (130 мг, 0,731 ммоль) при охлаждении льдом, поднимали температуру до комнатной и затем нагревали смесь с обратным холодильником в течение 1 часа. После отгонки растворителя полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле. Материалы сначала элюировали смесью n-гексан/этилацетат (1:1, об./об.), а затем этилацетатом. В результате концентрирования целевой фракции получили 326,7 мг (выход 93%) соединения 145A в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,93 (3H, s), 4,27 (1H, d, J=13,5 Гц), 4,82 (1H, d, J=13,5 Гц), 5,13 (1H, s), 5,41 (2H, s), 5,41-7,12 (2H, m), 7,15 (1H, s), 7,17-7,28 (3H, m), 7,31-7,47 (6H, m), 7,52 (2H, d, J=6,6 Гц), 7,63-7,67 (2H, m).

Второй этап

К раствору в ДМФ (3 мл) соединения 145A (100 мг, 0,189 ммоль) добавляли раствор карбоната калия (78,4 мг, 0,567 ммоль) в воде (0,5 мл), 4,4,5,5-тетраметил-2-(проп-1-ен-2-ил)-1,3,2-диоксаборолан (47,6 мг, 0,284 ммоль) и тетракистрифенилфосфин-палладий (21,8 мг, 0,0189 ммоль) и нагревали смесь с перемешиванием при 80°C в течение 4 часов. После охлаждения реакционного раствора до комнатной температуры добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом три раза. Экстракт промывали водой три раза и сушили сульфатом натрия и затем полученное масло очищали хроматографией на силикагеле. Элюировали только этилацетатом и в результате концентрирования целевой фракции получили 42,0 мг (выход 45%) соединения 145B в виде масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,73 (3H, s), 2,92 (3H, s), 4,29 (1H, d, J=13,5 Гц), 4,83 (1H, d, J=13,5 Гц), 4,96-4,97 (1H, m), 5,15 (1H, s), 5.21-5,21 (1H, m), 5,37 (1H, d, J=10,8 Гц), 5,40 (1H, d, J=10,8 Гц), 6,82 (1H, s), 7,15-7,21 (5H, m), 7,27-7,47 (6H, m), 7,54 (2H, d, J=6,9 Гц), 7,64-7,69 (2Н, m).

Третий этап

К раствору в ТГФ (2 мл) соединения 145B (40 мг, 0,081 ммоль) добавляли 10% Pd-C (8 мг), и подвергали смесь реакции каталитического восстановления в потоке водорода. Катализатор удаляли фильтрацией и концентрировали фильтрат. Полученный остаток промывали эфиром с получением 6,8 мг (выход 21%) соединения 145.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,629 (3H, d, J=6,9 Гц), 0,900 (3H, d, J=6,9 Гц), 2,87-3,00 (1H, m), 2,94 (3H, s), 4,37 (1H, d, J=13,2 Гц), 4,93 (1H, d, J=13,2 Гц), 5,21 (1H, s), 6,69 (1H, s), 7,21 (5H, s), 7,35-7,47 (ЗН, m), 7,57 (2H, d, J=7,5 Гц).

[0522]

Справочный пример 146

[Химическая формула 197]

[0523]

В соответствии со Справочным примером 145, соединение 146 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,738 (3H, t, J=7,2 Гц), 1,05-1,18 (2H, m), 2,01-2,18 (2H, m), 2,94 (3H, s), 4,35 (1H, d, J=13,2 Гц), 4,95 (1H, d, J=13,2 Гц), 5,22 (1H, s), 6,71 (1H, s), 7,20 (5H, s), 7,35-7,47 (3H, m), 7,55 (2Н, d, J=6,9 Гц).

[0524]

Справочный пример 147

[Химическая формула 198]

[0525]

Первый этап

Соединение 145A (60 мг, 0,113 мг) растворяли в трифторуксусной кислоте (2 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель отгоняли, остаток растворяли в дихлорметане (2 мл) и нейтрализовали раствор насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Полученный раствор подкисляли водным раствором лимонной кислоты и отделяли органический слой. Водный слой однократно экстрагировали дихлорметаном, а объединенные органические слои промывали водой и сушили сульфатом натрия. После отгонки растворителя полученное твердое вещество промывали диизопропиловым эфиром с получением 30 мг (выход 60%) соединения 147.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,97 (3H, s), 4,36 (1H, d, J=13,2 Гц), 5,01 (1Н, d, J=13,2 Гц), 5,21 (1Н, s), 7,14 (1H, s), 7,17-7,25 (5H, m), 7,36-7,48 (3H, m), 7,54 (2Н, d, J=7,2 Гц).

[0526]

Справочный пример 148

[Химическая формула 199]

[0527]

Соединение 145B (41 мг, 0,083 мг) растворяли в трифторуксусной кислоте (2 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель отгоняли, остаток растворяли в дихлорметане (2 мл) и нейтрализовали раствор насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Полученный раствор подкисляли водным раствором лимонной кислоты и отделяли органический слой. Водный слой однократно экстрагировали дихлорметаном, а объединенные органические слои промывали водой и сушили сульфатом натрия. После отгонки растворителя полученное твердое вещество промывали диизопропиловым эфиром с получением 12 мг (выход 36%) соединения 148.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,70 (3H, s), 2,95 (3H, s), 4,36 (1H, d, J=12,9 Гц), 4,95 (1H, d, J=12,9 Гц), 4,96-4,98 (1H, m), 5,23 (1H, s), 5,32-5,33 (1H, m), 6,86 (1H, s), 7,21 (5H, s), 7,35-7,48 (3H, m), 7,56 (2H, d, J=7,2 Гц).

[0528]

Справочный пример 149

[Химическая формула 200]

[0529]

К раствору в ТГФ (2 мл) соединения 145A (100 мг, 0,189 мг) добавляли 2H раствор метилцинка хлорида в ТГФ (0,377 мл, 0,754 ммоль) и тетракисфенилфосфинпалладий (10,9 мг, 0,0945 ммоль) при комнатной температуре, и нагревали смесь с перемешиванием при температуре 60°C в течение 4 часов. После охлаждения реакционного раствора до комнатной температуры добавляли воду, смесь экстрагировали хлороформом три раза. После того как экстракт сушили сульфатом натрия, растворитель отгоняли, и полученное масло очищали с использованием MC-запускаемой обращено-фазовой колонки с получением 9,6 мг (выход 14%) соединения 149.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,63 (3H, s), 2,95 (3H, s), 4,34 (1H, d, J=12,9 Гц), 4,68 (1H, d, J=12,9 Гц), 5,21 (1H, s), 6,70 (1H, s), 7,18 (5H, s), 7,37-7,47 (3H, m), 7,54 (2Н, d, J=6,9 Гц).

[0530]

Справочный пример 150

[Химическая формула 201]

[0531]

Первый этап

Справочное соединение 150A (465 мг, 0,801 ммоль), синтезированное в соответствии с этапами с первого по четвертый из Справочного примера 135 растворяли в 4H растворе соляной кислоты в диоксане (5 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор нейтрализовали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, и экстрагировали дихлорметаном три раза. После того как экстракт сушили сульфатом натрия, растворитель отгоняли и 100 мг полученного масла растворяли в дихлорметане (2 мл). К указанному раствору в дихлорметане добавляли триэтиламин (63,2 мг, 0,624 ммоль) и бензоилхлорид (31,9 мг, 0,312 ммоль) при охлаждении льдом и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. В реакционный раствор добавляли воду, и смесь экстрагировали дихлорметаном три раза. После того как экстракт сушили сульфатом натрия, растворитель отгоняли, и полученный остаток промывали диэтиловым эфиром с получением 68 мг (выход 56%) соединения 150B.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,05-3,12 (1H, m), 3,38-3,45 (1H, m), 3,64-3,70 (1H, m), 3,93-3,99 (1H, m), 4,22 (1H, d, J=13,2 Гц), 5,04 (1H, s), 5,07 (1H, d, J=13,2 Гц), 5,22 (1H, d, J=10,2 Гц), 5,31 (1H, d, J=10,2 Гц), 5,70 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,55 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,98 (2Н, d, J=6,6 Гц), 7,08-7,19 (4H, m), 7,29-7,46 (5H, m), 7,49-7,53 (2Н, m), 7,87 (2Н, d, J=7,2 Гц), 8,06 (1H, ушир. s).

Второй этап

Соединение 150B (30 мг, 0,051 мг) растворяли в трифторуксусной кислоте (2 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель отгоняли, остаток растворяли в дихлорметане (2 мл) и нейтрализовали раствор насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Полученный раствор подкисляли водным раствором лимонной кислоты и отделяли органический слой. Водный слой однократно экстрагировали дихлорметаном, а объединенные органические слои промывали водой и сушили сульфатом натрия. После отгонки растворителя полученное твердое вещество промывали диизопропиловым эфиром с получением 15 мг (выход 59%) соединения 150.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,91-2,98 (1H, m), 3,54-3,66 (1H, m), 3,76-3,84 (1H, m), 4,13-4,18 (1H, m), 4,28 (1H, d, J=12,9 Гц), 5,11 (1H, s), 5,43 (1H, d, J=12,9 Гц), 5,45 (1H, d, J=7,5 Гц), 6,68 (1H, d, J=7,5 Гц), 7,10-7,18 (4H, m), 7,35-7,47 (8H, m), 7,89 (2H, d, J=7,2 Гц), 8,41 (1H, s).

[0532]

Справочный пример 151

[Химическая формула 202]

[0533]

В соответствии со Справочным примером 150, соединение 151 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,02 (3H, s), 2,69 (1H, brt, J=10,8 Гц), 3,40-3,49 (1H, m), 3,06-3,74 (1H, m), 4,12-4,22 (1H, m), 4,20 (1H, d, J=12,9 Гц), 5,08 (1H, s), 5,47 (1H, d, J=7,8 Гц), 5,50 (1H, d, J=12,9 Гц), 6,67 (1H, d, J=7,8 Гц), 7,12-7,21 (5Н, m), 7,28-7,46 (5H, m), 8,31 (1H, ушир. s).

[0534]

Справочный пример 152

[Химическая формула 203]

[0535]

Первый этап

Соединение 150A (50 мг, 0,801 ммоль) растворяли в 4H растворе соляной кислоты в диоксане (5 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов.

Реакционный раствор нейтрализовали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном три раза. После того как экстракт сушили сульфатом натрия, растворитель отгоняли, и 50 мг полученного масла растворяли в метаноле (2 мл). К раствору в метаноле добавляли 10% Pd-C (10 мг) и подвергали смесь реакции каталитического восстановления в потоке водорода. Катализатор удаляли фильтрацией и концентрировали фильтрат. К полученному остатку добавляли диизопропиловый эфир и фильтровали твердый осадок с получением 10 мг (выход 25%) соединения 152.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,74-2,78 (2H, m), 3,00-3,07 (1H, m), 3,78-3,85 (1H, m), 4,34 (1H, d, J=13,5 Гц), 5,13 (1H, d, J=13,5 Гц), 5,48-5,54 (1H, m), 5,10 (1H, s), 7,20-7,47 (9H, m), 7,63-7,71 (2Н, m).

[0536]

Справочный пример 153

[Химическая формула 204]

[0537]

Первый этап

К раствору в ТГФ (3 мл) соединения 150A (30 мг, 0,052 ммоль) добавляли 10% Pd-C (10 мг), и подвергали смесь реакции каталитического восстановления в потоке водорода. Катализатор удаляли фильтрацией и концентрировали фильтрат. К полученному остатку добавляли диизопропиловый эфир и фильтровали твердый осадок с получением 20 мг (выход 79%) соединения 153.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,34 (9H, s), 2,84-2,91 (1H, m), 3,18-3,25 (2Н, m), 4,03-4,11 (1H, m), 4,35 (1H, d, J-=13,2 Гц), 5,20 (1H, s), 5,24 (1H, d, J=13,2 Гц), 5,49 (1H, ушир. s), 5,70 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,73 (1H, d, J=7,8 Гц), 7,16-7,20 (5Н, m), 7,32-7,46 (3H, m), 7,53 (2Н, d, J=7,2 Гц).

[0538]

Справочный пример 154

[Химическая формула 205]

[0539]

Первый этап

К раствору в ДМФ (10 мл) соединения 154A (539 мг, 1,01 ммоль), синтезированного в соответствии со способом синтеза из Справочного примера 65, добавляли триэтиламин (615,7 мг, 6,08 ммоль) и этилхлоркарбонат (328,8 мг, 3,03 ммоль) при охлаждении льдом и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 10 минут. В реакционный раствор добавляли O,N-диметилгидроксиламин гидрохлорид (295,0 мг, 3,03 ммоль) и DMAP (12,3 мг, 0,101 ммоль), смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 часов добавляли воду и экстрагировали этилацетатом три раза. После того, как экстракт промывали водой три раза и сушили сульфатом натрия, растворитель отгоняли и полученное масло очищали хроматографией на силикагеле. Материалы сначала элюировали смесью n-гексан/этилацетат (7:3, об./об.), а затем только этилацетатом. В результате концентрирования целевой фракции получили 445,4 мг (выход 76%) соединения 154B в виде масла.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,09 (3H, s), 3,52 (3H, s), 3,94 (2H, s), 4,40 (1H, ушир. s), 4,64 (2H, s), 4,96 (1H, ушир. s), 5,15 (2H, s), 7,06-7,15 (4H, m), 7,21 (2H, t, J=8,7 Гц), 7,28-7,38 (3H, m), 7,43 (2H, dd, J=5,7 Гц, 8,4 Гц), 7,52-7,54 (2H, m), 7,66 (1H, s).

Второй этап

Раствор в ТГФ (5 мл) соединения 154B (250 мг, 0,435 ммоль) охлаждали до -78°C, добавляли раствор 0,97M метилмагния бромида в ТГФ (0,673 мл, 0,653 ммоль) и поднимали температуру до -20°C на протяжении 2 часов. В реакционный раствор добавляли 1H соляную кислоту, экстрагировали смесь этилацетатом три раза. После того как экстракт сушили сульфатом натрия, растворитель отгоняли, и полученное масло очищали хроматографией на силикагеле. Материалы сначала элюировали только хлороформом, а затем смесью хлороформ-метанол (7:3, об./об.). В результате концентрирования целевой фракции получили 117,0 мг (выход 51%) соединения 154C в виде масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,68 (3H, s), 3,80 (2H, ушир. s), 4,29 (2H, ушир. s), 4,71 (2H, ушир. s), 5,45 (2H, ушир. s), 6,83 (2H, m), 6,92-6,98 (2H, m), 7,03-7,10 (2H, m), 7,28-7,39 (5H, m), 7,90 (1H, s).

Третий этап

К раствору в дихлорметане (2 мл) соединения 154C (117 мг, 0,221 ммоль) добавляли mCPBA (52,7 мг, 0,332 ммоль) при охлаждении льдом и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. В реакционный раствор добавляли водный раствор тиосульфата натрия, экстрагировали смесь этилацетатом три раза. После того, как экстракт промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия два раза и сушили сульфатом натрия, растворитель отгоняли, полученное масло растворяли в этаноле (2 мл) и раствор нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа. После отгонки растворителя осажденное твердое вещество промывали диизопропиловым эфиром с получением 54 мг (выход 49%) соединения 154D.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,74 (1H, ушир. s), 3,85 (1H, ушир. s), 4,20 (2H, ушир. s), 4,61 (1H, ушир. s), 4,93 (1H, ушир. s), 5,41 (2H, ушир. s), 6,79-6,86 (2H, m), 6,91-6,96 (2H, m), 7,02-7,09 (2H, m), 7,15-7,16 (1H, m), 7,26-7,34 (5H, m), 7,56-7,65 (2H, m).

Четвертый этап

К раствору в ТГФ (3 мл) соединения 154D (54 мг, 0,107 ммоль) добавляли 10% Pd-C (20 мг), и подвергали смесь реакции каталитического восстановления в потоке водорода. Катализатор удаляли фильтрацией и концентрировали фильтрат. К полученному остатку добавляли диизопропиловый эфир и фильтровали твердый осадок с получением 21 мг (выход 47%) соединения 154.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,90 (2H, ушир. s), 3,95 (2H, s), 4,66 (2H, ушир. s), 7,07-7,12 (4H, m), 7,22 (2H, t, J=8,7 Гц), 7,29 (1H, s), 7,43-7,47 (2H, m).

[0540]

Справочный пример 155

[Химическая формула 206]

[0541]

Первый этап

К раствору в толуоле (150 мл) соединения 155A (WO 2006/066414, 15,0 г, 38,4 ммоль) последовательно добавляли N,N-диизопропилэтиламин (16,1 мл, 92,0 ммоль), 1-метилимидазол (3,70 мл, 46,4 ммоль) и 2-метоксиэтиламин (4,05 мл, 46,4 ммоль) при охлаждении льдом и затем дополнительно добавляли дифенилхлорфосфат (9,60 мл, 46,1 ммоль) по каплям на протяжении 10 минут. После того как реакционный раствор перемешивали в течение 20 минут при охлаждении льдом, добавляли ацетонитрил (50 мл) и перемешивали смесь в течение 2 часов. В реакционный раствор добавляли водный раствор уксусной кислоты (10%, 100 мл) при охлаждении льдом и затем смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой (100 мл), насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (150 мл) и насыщенный водный раствор хлорида натрия (100 мл) и затем сушили сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/n-гексан = 25%→50%) с получением соединения 155B (7,86 г, 46%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,10 (6H, s), 0,93 (9H, s), 3,29 (3H, s), 3,39 (2H, m), 3,47 (2H, m), 4,56 (2H, d, J=1,2 Гц), 5,41 (2H, s), 6,60 (1H, s), 7,35 - 7,42 (5H, m), 8,11 (1H, brt).

Второй этап

К раствору в этаноле (80 мл) соединения 155B (7,70 г, 17,2 ммоль) добавляли водный раствор аммиака (40 мл) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь в течение 18 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/n-гексан = 75%→100%) с получением соединения 155C (7,15 г, 93%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,14 (6H, s), 0,97 (9H, s), 3,28 (3H, s), 3,38 (2H, m), 3,49 (2H, m), 4,64 (2H, s), 5,53 (2H, s), 6,31 (1H, s), 7,34-7,49 (5H, m), 8,61 (1H, ушир. s), 9,94 (1H, ушир. s).

Третий этап

К раствору в ДМФ (125 мл) соединения 155C (7,15 г, 16,0 ммоль) и карбоната калия (6,64 г, 48,0 ммоль) добавляли O-(2,4-динитрофенил)гидроксиламин (7,97 г, 40,0 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь в течение 2 дней. В реакционный раствор добавляли воду (250 мл) при охлаждении льдом и затем смесь экстрагировали этилацетатом (300 мл × 2). Затем экстракт последовательно промывали водой (300 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (300 мл × 2) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (150 мл), смесь сушили сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (метанол/хлороформ = 0%→10%) с получением соединения 155D (6,47 г, 88%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,11 (6H, s), 0,94 (9H, s), 3,26 (3H, s), 3,35 (4H, m), 4,66 (2H, s), 5,16 (2H, s), 5,24 (2Н, s), 6,43 (1H, s), 7,31-7,40 (5H, m), 7,59 (1H, ушир. s).

Четвертый этап

К раствору в толуоле (100 мл) соединения 155D (6,47 г, 14,0 ммоль) и уксусной кислоты (0,080 мл, 1,4 ммоль) добавляли параформальдегид (0,422 г, 14,1 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь при 80°C в течение 2 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученное соединение 155E использовали на следующем этапе без очистки.

Пятый этап

К раствору в ДМФ (100 мл) неочищенного соединения 155E, полученного на четвертом этапе, добавляли карбонат цезия (22,7 г, 69,8 ммоль) при охлаждении льдом и перемешивали реакционную смесь в течение 1 часа. При охлаждении льдом, добавляли бромдифенилметан (5,20 г, 21,0 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 19 часов. В реакционный раствор добавляли воду (200 мл) при охлаждении льдом и затем смесь экстрагировали этилацетатом (200 мл × 3). Экстракт последовательно промывали водой (200 мл × 2) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл) и сушили сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, полученный продукт соединения 155F использовали на следующем этапе без очистки.

MS: m/z=640 [M+H]⁺.

Шестой этап

К раствору в метаноле (100 мл) неочищенного соединения 155F, полученного на пятом этапе, добавляли хлористый водород (4H раствор в этилацетате, 40 мл) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь в течение 2,5 часов. В реакционный раствор добавляли водный раствор гидроксида натрия (2H, 75 мл) для нейтрализации (pH=6) при охлаждении льдом, смесь экстрагировали хлороформом (200 мл × 3). Экстракт сушили сульфатом натрия, растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (метанол/хлороформ = 5%→40%) с получением соединения 155G (5,18 г, 3 этап 70%) в виде оранжевого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,16 (3H, s), 3,18-3,43 (3H, m), 3,60-3,74 (2H, m), 4,06 (1H, d, J=13,5 Гц), 4,19 (1H, ушир. s), 4,58 (1H, d, J=14,7 Гц), 5,00 (1H, d, J=13,5 Гц), 5,24 (1H, s), 5,27 (2H, s), 5,96 (1H, s), 6,78 (2H, m), 6,98-7,10 (3H, m), 7,30-7,42 (8H, m), 7,72 (2H, m).

Седьмой этап

К раствору в ТГФ (2 мл) соединения 155G (100 мг, 0,190 ммоль), (бромметил)циклопропана (0,110 мл, 1,12 ммоль) и иодида натрия (5,0 мг, 0,033 ммоль) добавляли трет-бутоксид натрия (78,0 мг, 0,695 ммоль) при комнатной температуре, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 22 часов и затем смесь перемешивали при 100°C в течение 10 минут при обработке микроволновым излучением. В реакционный раствор добавляли воду и соляную кислоту (2H) (pH=1), смесь экстрагировали хлороформом и сушили экстракт сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученный продукт - соединение 155H использовали на следующем этапе без очистки.

MS: m/z=580 [M+H]⁺.

Восьмой этап

К раствору в ДМФ (2 мл) неочищенного соединения 155H, полученного на седьмом этапе, добавляли хлорид лития (35,0 мг, 0,826 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь при 150°C в течение 15 минут при обработке микроволновым излучением. Реакционный раствор очищали препаративной ЖХМС с получением соединения 155 (4,3 мг, для 2 этапов 5%) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,16 (2H, m), 0,52 (2H, m), 0,98 (1H, m), 3,08 (3H, m), 3,20 (3H, s), 3,46 (2H, m), 3,68 (1H, dd, J=0,6, 14,1 Гц), 3,90 (1H, m), 4,52 (1H, d, J=13,2 Гц), 4,58 (1H, d, J=14,1 Гц), 4,93 (1H, d, J=13,2 Гц), 5,38 (1H, s), 6,01 (1H, s), 6,98 (2H, m), 7,11-7,48 (8Н, m).

MS: m/z=490 [M+H]⁺.

[0542]

Справочный пример 156

[Химическая формула 207]

[0543]

В соответствии со Справочным примером 155, соединение 156 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,88 (3H, t, J=7,4 Гц), 1,51 (2Н, m), 3,15-3,23 (6H, m), 3,46 (2H, m), 3,69 (1H, dd, J=0,6, 14,1 Гц), 3,88 (1H, m), 4,54 (2H, d, J=14,1 Гц), 4,58 (1H, d, J=14,1 Гц), 4,93 (1H, d, J=13,5 Гц), 5,39 (1H, s), 6,12 (1H, s), 6,97 (2H, m), 7,12-7,47 (8H, m).

MS: m/z=478 [M+H]⁺.

[0544]

Справочный пример 157

[Химическая формула 208]

[0545]

В соответствии со Справочным примером 155, соединение 157 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,13-3,22 (1H, m), 3,18 (3H, s), 3,20 (3H, s), 3,41-3,51 (2H, m), 3,60 (1H, d, J=13,8 Гц), 3,89 (1H, ddd, J=3,3 Гц, 4,2 Гц, 14,4 Гц), 4,52 (1H, d, J=13,2 Гц), 4,53 (1H, d, J=13,8 Гц), 4,92 (1H, d, J=13,2 Гц), 5,38 (1H, s), 5,98 (1H, s), 6,98 (2H, d, J=8,4 Гц), 7,11-7,22 (3H, m), 7,36-7,48 (5H, m).

[0546]

Справочный пример 158

[Химическая формула 209]

[0547]

Первый этап

К раствору в ТГФ (100 мл) соединения 155G (960 мг, 1,83 ммоль) добавляли диоксид магния (2,06 г, 92,0 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь в течение 2 дней. После того, как реакционный раствор фильтровали, фильтрат отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/n-гексан = 60%→100%) с получением соединения 158A (554 мг, 58%) в виде бледно-желтой пленки.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,96 (1H, m), 3,18 (3H, s), 3,44 (2H, m), 4,18 (1H, m), 4,56 (1H, d, J=13,8 Гц), 4,98 (1H, d, J=13,8 Гц), 5,28 (1H, s), 5,54 (1H, d, J=10,5 Гц), 5,64 (1H, d, J=10,5 Гц), 6,35 (1H, s), 6,85 (2H, m), 7,03 (2H, m), 7,18 (1Н, m), 7,26-7,48 (8H, m), 7,64 (2H, m), 10,10 (1Н, s).

Второй этап

К раствору в метилен хлориде (4 мл) соединения 158A (83,0 мг, 0,159 ммоль), пирролидина (0,0400 мл, 0,484 ммоль) и уксусной кислоты (0,100 мл) добавляли триацетоксиборогидрид натрия (136 мг, 0,642 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь в течение 28 час. В реакционный раствор добавляли воду, смесь экстрагировали хлороформом и сушили экстракт сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученный продукт - соединение 158B использовали на следующем этапе без очистки.

MS: m/z=579 [M+H]⁺.

Третий этап

К раствору в ДМФ (2 мл) неочищенного соединения 158B, полученному на втором этапе добавляли хлорид лития (39,2 мг, 0,925 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь при 150°C в течение 15 минут при обработке микроволновым излучением. Реакционный растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали препаративной ЖХМС с получением соединения 158 (8,8 мг, 11% для 2 этапов) в виде желтого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,84 (4H, m), 2,70-2,85 (5H, m), 3,19 (3H, s), 3,20-3,47 (3H, m), 3,80 (1Н, m), 4,25 (1Н, d, J=14,7 Гц), 4,57 (1Н, d, J=13,5 Гц), 5,07 (1Н, d, J=13,5 Гц), 5,39 (1H, s), 6,06 (1Н, s), 6,97 (2H, m), 7,12-7,54 (8H, m), 8,29 (1H, s).

MS: m/z=489 [M+H]⁺.

[0548]

Справочный пример 159

[Химическая формула 210]

[0549]

Первый этап

К раствору в метилен хлориде (20 мл) соединения 155G (950 мг, 1,81 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,380 мл, 2,18 ммоль) добавляли по каплям метансульфонилхлорид (0,148 мл, 1,90 ммоль) при охлаждении льдом и перемешивали реакционную смесь в течение 90 минут. В реакционный раствор добавляли воду (20 мл), смесь экстрагировали хлороформом (50 мл) и сушили экстракт сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный продукт (1,06 г) соединения 159A использовали на следующем этапе без очистки.

MS: m/z=604 [M+H]⁺.

Второй этап

К неочищенному продукту (161 мг) - соединению 159A, полученному на первом этапе, добавляли диметиламинамин (2M раствор в ТГФ, 2,00 мл, 4,00 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь в течение 3 дней. В реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида натрия (2 мл), смесь экстрагировали этилацетатом и сушили экстракт сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный продукт - соединение 159B использовали на следующем этапе без очистки.

MS: m/z=553 [M+H]⁺.

Третий этап

К раствору в ДМФ (2 мл) неочищенного соединения 159B, полученного на втором этапе, добавляли хлорид лития (56,0 мг, 1,32 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь при 150°C в течение 30 минут при обработке микроволновым излучением. Реакционный растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали препаративной ЖХМС с получением соединения 159 (33,6 мг, 3 этапа, 27%) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,37 (6Н, s), 2,69 (1H, d, J=14,4 Гц), 3,19 (3H, s), 3,30-3,46 (3H, m), 3,76 (1H, m), 4,00 (1H, d, J=14,4 Гц), 4,60 (1H, d, J=13,5 Гц), 5,20 (1H, d, J=13,5 Гц), 5,40 (1H, s), 6,01 (1H, s), 6,97 (2H, m), 7,11-7,42 (8H, m).

MS: m/z=463 [M+H]⁺.

[0550]

Справочный пример 160

[Химическая формула 211]

[0551]

Первый этап

К неочищенному продукту(95,8 мг) - соединению 159A добавляли метиламин (2M раствор в ТГФ, 2,00 мл, 4,00 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь в течение 3 дней. Реакционный раствор фильтровали, растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный продукт - соединение 160A использовали на следующем этапе без очистки.

MS: m/z=539 [M+H]⁺.

Второй этап

К суспензии в ацетонитриле (3 мл) неочищенного соединения 160A и иодида натрия (100 мг, 0,667 ммоль) добавляли хлортриметилсилан (0,0850 мл, 0,665 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь в течение 5 часов. В реакционный раствор добавляли воду (1 мл), растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали препаративной ЖХМС с получением соединения 160 (59,8 мг, 3 этап, 84%) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,75 (3H, s), 3,08 (1H, d, J=13,5 Гц), 3,24 (3H, s), 3,30-3,40 (3H, m), 3,75 (1H, m), 4,32 (1H, d, J=13,8 Гц), 4,66 (1H, d, J=13,8 Гц), 5,33 (1H, s), 5,58 (1H, d, J=13,5 Гц), 6,40 (1H, s), 6,98 (2H, m), 7,12-7,25 (3H, m), 7,40-7,51 (2H, m), 7,60 (2H, m).

MS: m/z=449 [M+H]⁺.

[0552]

Справочный пример 161

[Химическая формула 212]

[0553]

Первый этап

Суспензию в ДМФ (2 мл) сырого продукта (156 мг) - соединения 159A, имидазола (19,5 мг, 0,286 ммоль) и карбоната калия (37,7 мг, 0,273 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, затем добавляли гидрид натрия (60%, 11,7 мг, 0,293 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 3 дней. В реакционный раствор добавляли водный раствор уксусной кислоты (10%), смесь экстрагировали хлороформом и сушили экстракт сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный продукт - соединение 161A использовали на следующем этапе без очистки.

MS: m/z=576 [M+H]⁺.

Второй этап

К неочищенному продукту - соединению 161A добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь в течение 18 часов и затем смесь перемешивали при температуре 60°C в течение 3 часов. Реакционный растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали препаративной ЖХМС с получением соединения 161 (19,8 мг, 3 этап, 16%) в виде бледно-оранжевого аморфного вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,17-3,25 (1H, m), 3,21 (3H, s), 3,38 - 3,47 (2H, m), 3,82 (1H, m), 4,40 (1H, d, J=16,5 Гц), 4,54 (1H, d, J=13,5 Гц), 5,02 (1H, d, J=13,5 Гц), 5,09 (1H, s), 5,32 (1H, d, J=16,5 Гц), 5,40 (1H, s), 6,65 (1H, ушир. s), 7,03 (2H, m), 7,15-7,49 (8H, m), 8,08 (1H, ушир. s).

MS: m/z=486 [M+H]⁺.

[0554]

Справочный пример 162

[Химическая формула 213]

[0555]

Первый этап

К раствору в ДМФ (2 мл) неочищенного продукта - соединения 159A (192 мг)добавляли азид натрия (24,2 мг, 0,372 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь при температуре 60°C в течение 2 часов. Реакционный растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный продукт - соединение 162A использовали на следующем этапе без очистки.

MS: m/z=551 [M+H]⁺.

Второй этап

К раствору в ТГФ (4 мл) неочищенного соединения 162A последовательно добавляли воду (0,200 мл) и трифенилфосфин (83,0 мг, 0,316 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь при температуре 60°C в течение 1 часа. Реакционный растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали препаративной ЖХМС с получением соединения 162B (110 мг, 3 этап, 66%) в виде бесцветного масла.

MS: m/z=525 [M+H]⁺.

Третий этап

К суспензии в ацетонитриле (1 мл) соединения 162B (50,0 мг, 0,0950 ммоль) и иодида натрия (56,2 мг, 0,375 ммоль) добавляли хлортриметилсилан (0,0490 мл, 0,381 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь в течение 6 часов. В реакционный раствор добавляли воду (0,5 мл), растворитель отгоняли при пониженном давлении, полученный остаток очищали препаративной ЖХМС с получением соединения 162 (25,9 мг, 63%) в виде бледно-оранжевого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,12 (1Н, d, J=14,7 Гц), 3,27 (3H, s), 3,35-3,48 (3H, m), 3,81 (1H, m), 4,65 (1H, d, J=13,5 Гц). 5,31 (1H, s), 5,59 (1H, d, J=13,5 Гц), 6,40 (1H, s), 6,98 (2H, m), 7,19 (3H, m), 7,40 (1H, m), 7,50 (2H, m), 7,62 (2H, m), 8,11 (1H, s).

MS: m/z=435 [M+H]⁺.

[0556]

Справочный пример 163

[Химическая формула 214]

[0557]

Первый этап

К раствору в ацетонитриле (3 мл) соединения 162B (50,0 мг, 0,0950 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,0366 мл, 0,210 ммоль) добавляли уксусный ангидрид (0,0100 мл, 0,106 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь в течение 6 часов. Реакционный растворитель отгоняли при пониженном давлении, полученный продукт - соединение 163A использовали на следующем этапе без очистки.

MS: m/z=567 [M+H]⁺.

Второй этап

К суспензии в ацетонитриле (5 мл) неочищенного соединения 163A и иодида натрия (59,2 мг, 0,395 ммоль) добавляли хлортриметилсилан (0,0487 мл, 0,381 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь в течение 16 часов. В реакционный раствор добавляли воду (0,5 мл), растворитель отгоняли при пониженном давлении, полученный остаток очищали препаративной ЖХМС с получением соединения 163 (28,1 мг, 2 этап, 62%) в виде бледно-оранжевой пленки.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,07 (3H, s), 3,24 (3H, s), 3,27-3,52 (4H, m), 3,67 (1H, m), 4,54 (1H, d, J=13,5 Гц), 4,78 (1H, dd, J=6,5, 14,9 Гц), 5,17 (1H, d, J=13,5 Гц), 5,28 (1H, s), 5,61 (1H, s), 7,01 (2H, m), 7,01-7,58 (9H, m).

MS: m/z=477 [M+H]⁺.

[0558]

Справочный пример 164

[Химическая формула 215]

[0559]

Первый этап

Соединение 155G (43,3 мг, 0,221 ммоль) растворяли в трифторуксусной кислоте (2 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель отгоняли, остаток растворяли в дихлорметане (2 мл) и нейтрализовали раствор насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Полученный раствор подкисляли водным раствором лимонной кислоты и отделяли органический слой. Водный слой однократно экстрагировали дихлорметаном, а объединенные органические слои промывали водой и сушили сульфатом натрия.

После отгонки растворителя полученное твердое вещество промывали диизопропиловым эфиром с получением 22 мг (выход 61%) соединения 164.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,13 (6Н, d, J=6,0 Гц), 3,18-3,77 (7H, m), 3,26 (3H, s), 4,49 (1H, d, J=12,3 Гц), 4,76 (1H, d, J=12,3 Гц), 5,27 (2Н, ушир. s), 5,89 (1H, s), 6,90 (2H, d, J=7,2 Гц), 6,98-7,14 (3H, m), 7,315-7,50 (5H, m).

[0560]

Справочный пример 165

[Химическая формула 216]

[0561]

Первый этап

К раствору в ДМФ (370 мл) соединения 165A (WO 2006/088173, 37,0 г, 108 ммоль) последовательно добавляли карбонат калия (17,9 г, 129 ммоль) и метилиодид (8,03 мл, 129 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь в течение 1,5 часов. Реакционный раствор добавляли к раствору хлорида аммония (20,8 г, 390 ммоль) в воде (1110 мл) при охлаждении льдом, твердый осадок фильтровали и промывали водой с получением неочищенного продукта (33 г). Дополнительно, водный слой высаливали хлоридом натрия, экстрагировали смесь этилацетатом и сушили сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и из полученного остатка получали неочищенный продукт (9 г). Неочищенные продукты объединяли и очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат/n-гексан = 50%→100%) с получением соединения 165B (36,5 г, 95%) в виде белого твердого вещества.

Второй этап

К раствору в 1,4-диоксане (548 мл) соединения 165B (36,5 г, 102 ммоль) последовательно добавляли калия осмата дигидрат (1,13 г, 3,06 ммоль), пеприодат натрия (87,3 г, 408 ммоль) и воду (365 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь в течение 6 часов. Реакционный раствор экстрагировали метилен хлоридом и сушили экстракт сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/n-гексан = 50%→100%) с получением соединения 165C (33,0 г, 90%) в виде пленки бронзового оттенка.

Третий этап

К суспензии в толуоле (25 мл) соединения 165C (1,38 г, 3,66 ммоль) последовательно добавляли этилендиамин (0,247 мл, 3,66 ммоль) и уксусную кислоту (0,0210 мл, 0,366 ммоль) при комнатной температуре и затем смесь перемешивали в течение 1 часа, и после этого перемешивали при 50°C в течение 17 часов. Осажденное твердое вещество фильтровали и промывали эфиром с получением соединения 165D (1,11 г, 100%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,05 (2H, m), 3,26 (1H, m), 3,63 (2H, m), 3,75 (3H, s), 3,87 (1H, m), 4,52 (1H, dd, J=3,3, 12,6 Гц), 4,69 (1H, m), 4,99 (1H, d, J=10,4 Гц), 5,15 (1H, d, J=10,4 Гц), 7,35 (3H, m), 7,54 (2H, m), 8,41 (1H, s).

Четвертый этап

К суспензии а ацетонитриле (30 мл) соединения 165D (2,77 г, 7,50 ммоль), карбонат калия (2,23 г, 16,1 ммоль) и иодида натрия (102 мг, 0,680 ммоль) добавляли бромдифенилметан (2,26 г, 9,14 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь при 90°C в течение 7 часов. Реакционный раствор вливали в соляную кислоту (2H, 10 мл) и лед (20 г), смесь экстрагировали хлороформом (100 мл × 2) и сушили экстракт сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол = 0%→5%) с получением соединения 165E (2,72 г, 68%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

Пятый этап

К раствору в этаноле (30 мл) соединения 165E (2,72 г, 5,08 ммоль) добавляли водный раствор гидроксида натрия (2Н, 10 мл) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь в течение 3 дней. В реакционный раствор добавляли соляную кислоту (1N, 20 мл) (pH=1) при комнатной температуре, смесь экстрагировали хлороформом (100 мл × 2) и сушили экстракт сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол = 0%→10%) с получением соединения 165F (1,77 г, 67%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,63 (1H, m), 3,16 (1H, m), 3,49 (1H, m), 3,73 (1H, m), 4,12 (2Н, m), 4,56 (1H, m), 5,04 (1H, s), 5,09 (1H, d, J=10,7 Гц), 5,19 (1H, d, J=10,7 Гц), 7,28-7,53 (15H, m), 8,32 (1H, s), 8,39 (1H, s).

Шестой этап

Раствор в N,N’-диметилимидазолидиноне (20 мл) соединения 165F (1,77 г, 3,39 ммоль) и хлорида лития (0,515 г, 12,2 ммоль) перемешивали при 90°C в течение 1 часа. В реакционный раствор последовательно добавляли воду (10 мл), соляную кислоту (2H, 10 мл) и воду (10 мл) при комнатной температуре. Осажденное твердое вещество фильтровали и промывали эфиром, добавляли смесь ДМФ-вода, твердый осадок фильтровали с получением соединения 165 (599 мг, 41%) в виде белого твердого вещества.

¹HЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,60 (1H, m), 3,20 (1H, m), 3,64 (2H, m), 4,00 (2H, m), 4,55 (1H, m), 5,01 (1H, s), 7,28-7,47 (10H, m), 8,16 (1H, s), 11,97 (1H, ушир. s).

MS: m/z=432 [M+H]⁺.

[0562]

Справочный пример 166

[Химическая формула 217]

[0563]

В соответствии со Справочным примером 165, следующее соединение 166 синтезировали согласно той же процедуре.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,54 (1H, d, J=12,6 H), 1,66-1,78 (1H, m), 2,60 (1H, t, J=9,9 Гц), 2,83 (1H, d, J=11,7 Гц), 3,01 (1H, t, J=11,7 Гц), 3,34-3,38 (1H, m), 3,94 (1H, d, J=13,8 Гц), 4,44-4,59 (3H, m), 4,82(1H, d, J=14,7 Гц), 7,06 (2H, t, J=8,7 Гц), 7,18-7,23 (2H, m), 8,27 (1H, s), 12,84 (1H, ушир. s).

[0564]

Справочный пример 167

[Химическая формула 218]

[0565]

Первый этап

К раствору в ксилене (30 мл) соединения 167A (WO 2006/11674, 3,58 г, 7,61 ммоль) добавляли (S)-N1-бензил-3-фенилпропан-1,2-диамин (Journal of the American Chemical Society; English; 127; 30; 2005; 10504, 1,83 г, 7,61 ммоль) и уксусную кислоту (0,5 мл), нагревали смесь с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры растворитель отгоняли и полученное масло очищали хроматографией на силикагеле. Материалы сначала элюировали смесью n-гексан/этилацетат (9:1, об./об.), а затем n-гексан/этилацетатом (1:1, об./об.). В результате концентрирования целевой фракции получили 349 мг (выход 7%) соединения 167B в виде масла.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,54 (1Н, t, J=9,6 Гц), 2,77 (1H, dd, J=9,0 Гц, 13,2 Гц), 3,31 (1H, dd, J=6,9 Гц, 9,6 Гц), 3,43-3,78 (5H, m), 4,04-4,15 (1Н, m), 4,42-4,48 (1Н, m), 4,62 (2H, d, J=6,0 Гц), 5,29 (1Н, d, J=10,5 Гц), 5,43 (1H, d, J=10,5 Гц), 6,77-6,85 (2H, m), 7,19-7,39 (14H, m), 7,60 (2H, d, J=6,3 Гц), 8,05 (1H, s).

Второй этап

К раствору в MeCN (10 мл) соединения 167B (968 мг, 1,47 ммоль) добавляли Boc2O (3 мл) и DMAP (180 мг, 1,47 ммоль) и нагревали смесь с обратным холодильником в течение 5 часов. В реакционный раствор добавляли 2H водный раствор гидроксида натрия для остановки реакции, реакционный раствор нейтрализовали с использованием 2H соляной кислоты и затем смесь экстрагировали этилацетатом три раза. После того, как экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, растворитель отгоняли и полученное масло очищали хроматографией на силикагеле. Материалы сначала элюировали n-гексан/этилацетат (6:4, об./об.), а затем только этилацетатом. В результате концентрирования целевой фракции получили 349 мг (выход 45%) соединения 167C.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,54 (1Н, t=9,0 Гц), 2,76 (1Н, dd, J=9,3 Гц, 16,5 Гц), 3,31 (1H, dd, J=6,9 Гц, 9,6 Гц), 3,45 (1Н, dd, J=3,3 Гц, 12,6 Гц), 3,51-3,78 (4H, m), 4,04-4,13 (1H, m), 4,42-4,52 (1Н, m), 4,61 (2Н, d, J=6,0 Гц), 2,79 (1H, d, J=10,2 Гц), 5,29 (1Н, d, J=10,2 Гц), 5,43 (1Н, d, J=10,2 Гц), 6,76-7,39 (11H, m), 7,60 (2Н, d, J=6,6 Гц), 8,05 (1Н, s), 10,42 (1Н, t, J=5,7 Гц).

Третий этап

Соединение 167C (150 мг, 0,280 ммоль) растворяли в трифторуксусной кислоте (2 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель отгоняли, остаток растворяли в дихлорметане (2 мл) и нейтрализовали раствор насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Полученный раствор подкисляли водным раствором лимонной кислоты и отделяли органический слой. Водный слой однократно экстрагировали дихлорметаном, а объединенные органические слои промывали водой и сушили сульфатом натрия. После отгонки растворителя полученное твердое вещество промывали диизопропиловым эфиром с получением 71 мг (выход 5 7%) соединения 167.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,65 (1Н, dd, J=8,4 Гц, 9,6 Гц), 2,97 (1Н, dd, J=9 Гц, 13,5 Гц), 3,43 (1J, dd, J=7,2 Гц, 9,6 Гц), 3,55 (1H, dd, J=3,0 Гц, 13,2 Гц), 3,61-3,80 (4H, m), 4,15 (1Н, dd, J=4,2 Гц, 9,9 Гц), 4,51-4,60 (1Н, m), 7,15-7,18 (2Н, m), 7,28-7,38 (8H, m), 8,02 (1H, s), 12,04 (1Н, s).

[0566]

Справочный пример 168

[Химическая формула 219]

[0567]

Первый этап

К раствору в ДМФ (3 мл) соединения 168A (WO 2006/116764, 400 мг, 0,840 ммоль) добавляли карбонат цезия (821 мг, 2,52 ммоль) и затем бромометилендибензол (311 мг, 1,26 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 100°C в течение 5 часов. В реакционный раствор добавляли 2H водный раствор соляной кислоты, воду и этилацетат, слой в этилацетате отделяли, водный слой экстрагировали этилацетатом один раз. Объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле. В результате концентрирования целевой фракции получили 100 мг соединения 168B в виде желтого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,79-1,84 (2H, m), 2,67-2,77 (1H, m), 2,84-3,05 (2Н, m), 4,03 (1H, dd, J=13,0, 4,2 Гц), 4,28 (1H, dd, J=13,6, 6,5 Гц), 4,49 (1H, dd, J=6,4, 3,8 Гц), 4,57 (2H, d, J=5,7 Гц), 4,78 (1H, dd, J=13,4, 5,7 Гц), 4,93 (1H, s), 5,27 (2H, s), 7,00 (2Н, t, J=8,8 Гц), 7,15-7,37 (14H, m), 7,57-7,63 (2Н, m), 7,76 (1H, s), 10,44 (1H, t, J=5,9 Гц).

MS: m/z=643,20 [M+H]⁺.

Второй этап

Соединение 168B (100 мг, 0,156 ммоль) растворяли в ацетонитриле (3 мл), добавляли Boc2O (4,0 мл, 17,3 ммоль) и затем DMAP (84 мг, 0,69 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 80°C в течение 6 часов. Реакционный раствор оставляли охлаждаться, добавляли 2Н водный раствор гидроксида натрия (8 мл) и затем этанол (3 мл) и перемешивали реакционную смесь при температуре 60°C в течение 2 часов. В реакционный раствор добавляли 2H водный раствор соляной кислоты и этилацетат, слой в этилацетате отделяли, водный слой экстрагировали этилацетатом. Растворитель отгоняли, полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле. Элюировали смесью этилацетат-метанол и в результате концентрирования целевой фракции получили 84 мг соединения 168C.

MS: m/z=536,25 [M+H]⁺.

Третий этап

К раствору DMI (2 мл) соединения 168C (80 мг, 0,15 ммоль) добавляли хлорид лития (19 мг, 0,45 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 90°C в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду и 2H водный раствор соляной кислоты, осажденное твердое вещество фильтровали, полученное твердое вещество очищали с использованием фракционирующего устройства для ЖХ-МС. Отгоняли растворитель элюата, к остатку добавляли изопропиловый эфир, твердый осадок фильтровали. После промывки изопропиловым эфиром и сушки получали 12 мг соединения 168.

MS: m/z=446,05 [M+H]⁺.

[0568]

Справочный пример 169

[Химическая формула 220]

[0569]

Первый этап

К раствору в этаноле (5 мл) соединения 95A (WO 2006/116764, 500 мг, 2,03 ммоль) добавляли 2,2-диметоксиэтанамин (0,49 мл, 4,47 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 80°C в течение 3 часов. После того как реакционному раствору позволяли остыть добавляли уксусную кислоту (0,27 мл, 4,69 ммоль) при комнатной температуре, и смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в ДМФ (5 мл), DBU (0,66 мл, 4,4 ммоль), и затем добавляли метилиодид (1,02 мл, 16,2 ммоль) в атмосфере азота и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. В реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и этилацетат, слой в этилацетате отделяли, водный слой экстрагировали этилацетатом. В объединенные экстракты добавляли сульфат натрия, смесь фильтровали и концентрировали, полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле. В результате элюирования смесью хлороформ-метанол (9:1) и концентрирования целевой фракции получили 258 мг соединения 169A в виде коричневого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,37 (6H, s), 3,80 (3H, s), 3,87 (2H, d, J=4,8 Гц), 4,46 (1H, t, J=4,8 Гц), 5,30 (2H, s), 6,75 (1Н, d, J=6,0 Гц), 7,30-7,41 (6Н, m).

Второй этап

К соединению 169A (1,00 г, 2,88 ммоль) добавляли муравьиную кислоту (31 мл) и затем воду (5 мл) и перемешивали реакционную смесь при 70°C в течение 6,5 часов. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат, слой в этилацетате отделяли, водный слой экстрагировали этилацетатом. После того как объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и добавляли сульфат натрия, смесь фильтровали и концентрировали, полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле. Элюировали смесью этилацетат-метанол, и в результате концентрирования целевой фракции получили смесь гидрированного альдегида и метилацетата в виде бесцветного прозрачного масла. Полученное масло растворяли в дихлорметане (5 мл), добавляли 1,3-диаминопропана дигидрохлорид (354 мг, 2,41 ммоль) и затем уксусную кислоту (0,069 мл, 1,2 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционный раствор разбавляли дихлорметан, отфильтровывали нерастворимые вещества и затем смесь концентрировали при пониженном давлении с получением сырого очищенного соединения 169B.

MS: m/z=326,20 [M+H]⁺.

Третий этап

К раствору в ацетонитриле (4 мл) соединения 169B (391 мг, 1,20 ммоль) добавляли карбонат калия (498 мг, 3,61 ммоль) и затем бромометилендибензол (890 мг, 3,61 ммоль). После того как реакционный раствор перемешивали при 90°C в течение 2 часов, в реакционный раствор добавляли воду, этилацетат и насыщенный солевой раствор, слой в этилацетате отделяли, водный слой экстрагировали этилацетатом один раз. После сушки смешанных экстрактов сульфатом магния смесь фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле. Элюировали смесью этилацетат-метанол, и в результате концентрирования целевой фракции получили 106 мг соединения 169C в виде твердого вещества оранжевого цвета.

MS: m/z=492,15 [M+H]⁺.

Четвертый этап

К раствору в DMI (2 мл) соединения 169C (105 мг, 0,214 ммоль) добавляли хлорид лития (27,2 мг, 0,641 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 90°C в течение 3 часов. Затем добавляли хлорид лития (27,2 мг, 0,641 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 90°C в течение 1 часа. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток очищали с использованием фракционирующего устройство ЖХМС. Отгоняли растворитель элюата, к остатку добавляли диэтиловый эфир, твердый осадок фильтровали. Промывка диэтиловым эфиром и сушка давали 27 мг соединения 169.

¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 1,63 (1H, dd, J=13,4, 2,8 Гц), 1,84 (1Н, ушир. s), 2,55-2,64 (1H, m), 2,90-3,10 (2H, m), 4,30 (1Н, dd, J=14,5, 4,0 Гц), 4,52 (4H, dd, J=14,5, 3,8 Гц), 4,63-4,75 (4Н, m), 5,16 (1Н, s), 6,16 (1Н, d, J=7,2 Гц), 6,78 (1H, d, J=7,2 Гц), 7,16-7,32 (10H, m).

MS: m/z=402,10 [M+H]⁺.

[0570]

Справочный пример 170

[Химическая формула 221]

[0571]

Первый этап

Соединение 49F (87 мг, 0,19 ммоль) растворяли в этаноле (1 мл) и ТГФ (1 мл), добавляли 2H водный раствор гидроксида натрия (0,47 мл, 0,95 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1,5 часов. В реакционный раствор добавляли 2Н соляную кислоту, смесь экстрагировали этилацетатом и сушили экстракт сульфатом натрия. Полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол 95:5→90:10, об./об.) с получением 60 мг соединения 170A.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,48 (1H, dd, J=13,8, 11,8 Гц), 3,27 (1Н, dd, J=14,2, 3,4 Гц), 3,73-3,80 (1H, m), 3,92 (1H, m), 4,16 (1Н, m), 4,45 (2Н, m), 5,34 (1Н, d, J=3,5 Гц), 5,47 (1H, d, J=10,4 Гц), 5,52 (1Н, d, J=10,7 Гц), 6,73 (2Н, d, J=6,9 Гц), 7,18-7,42 (7Н, m), 7,60 (2Н, d, J=6,9 Гц), 14,63 (1H, s).

Второй этап

К соединению 170A (57 мг, 0,13 ммоль) добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. После концентрирования при пониженном давлении pH доводили до 3 водным раствором бикарбоната натрия и 2H соляной кислотой, смесь экстрагировали хлороформом и сушили сульфатом натрия. После отгонки растворителя при пониженном давлении, добавляли хлороформ - этиловый эфир и фильтровали твердый осадок с получением 19 мг соединения 170 в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,74 (1Н, t, J=12,1 Гц), 3,10-3,22 (1H, m), 3,76 (2Н, m), 4,12 (1H, q, J=8,0 Гц), 4,44 (1Н, m), 5,35 (1Н, m), 5,49 (1Н, d, J=3,4 Гц), 7,05 (5H, m), 7,77 (1Н, s), 12,05 (1Н, ушир. s).

[0572]

Справочный пример 171

[Химическая формула 222]

[0573]

Первый этап

Соединение 49B (950 мг, 3,35 ммоль), 3-аминопропан-1-ол (277 мг, 3,69 ммоль) и сульфат натрия (1,91 г, 13,4 ммоль) добавляли в толуол (25 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Boc2O (0,856 мл, 3,69 ммоль) добавляли при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь в течение 18 часов. Затем добавляли Boc2O (0,400 мл, 1,72 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь в течение 60 часов. Реакционный раствор фильтровали и концентрировали фильтрат при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (n-гексан/этилацетат, 1:1, об./об.) с получением 1,02 г соединения 171A в виде бесцветного липкого вещества.

Второй этап

Соединение 171A (1,01 г, 2,29 ммоль) и палладий на активированном угле (10% влажности, 200 мг) добавляли к этанолу (20 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1,5 часов в атмосфере азота. После фильтрации целитом растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением 755 мг бесцветного маслянистого вещества 171B.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,42 (5H, s), 1,49 (4Н, s), 1,56-1,92 (2H, m), 2,49 (0,4H, dd, J=13,6, 9,8 Гц), 2,62 (0,6H, dd, J=13,6, 8,5 Гц), 2,81 (0,4Н, dd, J=13,5, 3,6 Гц), 3,16 (1,6H, m), 3,60-4,14 (4Н, m), 5,13 (0,6H, d, J=8,8 Гц), 5,19 (0,4Н, d, J=8,5 Гц), 7,22-7,37 (5H, m).

Третий этап

Диметил 3-(бензилокси)-4-оксо-4H-пиран-2,5-дикарбоксилат (660 мг, 1,99 ммоль) и соединение 171B (609 мг, 1,99 ммоль) добавляли в толуол (8 мл) и перемешивали реакционную смесь при 100°C в течение 1,5 часов. После отгонки растворителя при пониженном давлении полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол, 99:1, об./об.) с получением 1,02 г соединения 171C в виде бледно-желтого липкого вещества.

Четвертый этап

К соединению 171C (991 мг, 1,60 ммоль) добавляли 4N HCl (раствор в этилацетате, 12 мл). После того как смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, растворитель отгоняли при пониженном давлении. Затем добавляли толуол (12 мл) и 3-аминопропан-1-ол (0,244 мл, 3,19 ммоль), смесь перемешивали при 80°C в течение 10 минут. После отгонки растворителя при пониженном давлении полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол, 99:1→95:5→90:10, об./об.) с получением 341 мг соединения 171D в виде желтого липкого вещества и 338 мг соединения 171E в виде бесцветного твердого вещества.

171D: ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,29 (3H, t, J=7,1 Гц), 1,51 (1H, d, J=13,7 Гц), 1,97 (1H, m), 2,91 (1H, dd, J=13,8, 9,8 Гц), 2,99-3,10 (2Н, m), 3,90 (1H, td, J=12,1, 2,5 Гц), 4,12 (2Н, m), 4,25 (2H, m), 4,83 (2H, m), 5,33 (1H, d, J=10,1 Гц), 5,51 (1H, d, J=10,1 Гц), 6,88 (2H, m), 7,23-7,40 (7H, m), 7,68 (2H, m)

171E: ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,19 (3H, t, J=7,2 Гц), 1,82-1,99 (2H, m), 2,73 (1H, dd, J=14,0, 11,3 Гц), 3,13 (1H, m), 3,35 (1H, dd, J=14,0, 3,4 Гц), 3,63 (1H, m), 3,90-4,26 (4Н, m), 4,43 (1H, d, J=13,6 Гц), 5,27 (1H, t, J=3,5 Гц), 5,31 (2H, s), 6,78 (2H, dd, J=6,3, 3,2 Гц), 7,01 (HH, d, J=7,0 Гц), 7,18 (3H, t, J=3,1 Гц), 7,28-7,39 (3H, m), 7,67 (2H, m).

Пятый этап

Соединение 171D (329 мг, 0,673 ммоль) растворяли в этаноле (2 мл) и ТГФ (4 мл), добавляли 2H водный раствор гидроксида натрия (1,69 мл, 3,38 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. В реакционный раствор добавляли 2H соляную кислоту, смесь экстрагировали этилацетатом и сушили экстракт сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением 215 мг соединения 171F в виде бесцветного твердого вещества.

MS: m/z=461 [M+H]⁺.

Шестой этап

К соединению 171F (50 мг, 0,11 ммоль) добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. После концентрирования при пониженном давлении pH доводили до 6 водным раствором бикарбоната натрия и 2H соляной кислотой, смесь экстрагировали хлороформом и сушили экстракт сульфатом натрия. После отгонки растворителя при пониженном давлении добавляли смесь хлороформ - этиловый эфир и фильтровали твердый осадок с получением 24 мг соединения 171 в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,63 (1H, d, J=12,6 Гц), 1,83 (1Н, m), 2,96-3,29 (3H, m), 4,05 (2H, m), 4,55 (1H, dd, J=13,2, 4,4 Гц), 5,08 (1Н, dd, J=9,2, 5,4 Гц), 5,30 (1H, s), 7,19 (5H, m), 8,09 (1Н, s), 12,84 (1H, ушир. s).

MS: m/z=371 [M+H]⁺.

[0574]

Справочный пример 172

[Химическая формула 223]

[0575]

В соответствии со Справочным примером 171, с использованием соединения 171E, соединение 172 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,91 (2H, m), 2,94 (1H, dd, J=14,0, 10,8 Гц), 3,11-3,21 (3H, m), 3,71 (1H, m), 4,19 (1Н, m), 4,29-4,35 (1Н, m), 5,08-5,14 (1H, m), 5,47 (1Н, d, J=4,0 Гц), 6,92-7,22 (5H, m), 7,71 (1Н, s), 12,80 (1Н, ушир. s), 15,06 (1Н, ушир. s).

MS: m/z=371 [M+H]⁺.

[0576]

Справочный пример 173

[Химическая формула 224]

[0577]

Первый этап

Соединение 171F (159 мг, 0,345 ммоль) добавляли в дифениловый эфир (2,5 мл) и перемешивали реакционную смесь при температуре 245°C в течение 1 часа при обработке микроволновым излучением. Реакционный раствор вливали в n-гексан, твердый осадок фильтровали. Полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол, 95:5→90:10, об./об.) с получением соединения 173A.

Второй этап

К соединению 173A, полученному на первом этапе, добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. После концентрирования при пониженном давлении pH доводили до 6 водным раствором бикарбоната натрия и 2H соляной кислотой, смесь экстрагировали хлороформом и сушили экстракт сульфатом натрия. После отгонки растворителя при пониженном давлении добавляли метиленхлорид/этиловый эфир и фильтровали твердый осадок с получением 10 мг соединения 173 в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,55-1,86 (2H, m), 2,84-3,26 (3H, m), 3,92-4,09 (2Н, m), 4,55 (2Н, m), 5,15 (1H, s), 5,89 (1H, d, J=7,5 Гц), 7,17 (6H, m), 12,11 (1H, ушир. s)

MS: m/z=327 [M+H]⁺.

[0578]

Справочный пример 174

[Химическая формула 225]

[0579]

В соответствии со Справочным примером 173, соединение 174 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,86 (2Н, m), 2,87 (1Н, t, J=12,3 Гц), 3,18 (2H, m), 3,68 (1H, t, J=10,4 Гц), 4,16 (1H, d, J=10,1 Гц), 4,29 (1H, d, J=12,4 Гц), 4,71 (1H, d, J=9,2 Гц), 5,37 (1H, d, J=3,5 Гц), 5,75 (1H, d, J=7,5 Гц), 7,00 (6H, m), 12,51 (1H, ушир. s).

MS: m/z=327 [M+H]⁺.

[0580]

Справочный пример 175

[Химическая формула 226]

[0581]

Первый этап

К раствору периодинана Десс-Мартин (0,3M, метилен хлорида, 25,0 мл, 7,50 ммоль) добавляли по каплям раствор в метилен хлориде (10 мл) соединения 2B (1,98 г, 5,48 ммоль) при 0°C. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 часов реакционную смесь вливали в 1H водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали смесь этиловым эфиром. Органический слой промывали 1H водным раствором гидроксида натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили сульфатом магния. После отгонки растворителя при пониженном давлении осуществляли очистку колоночной хроматографией на силикагеле (n-гексан/этилацетат, 2:1, об./об.) с получением 1,73 г соединения 175A в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 4,55 (1H, d, J=7,3 Гц), 5,09 (2Н, s), 5,14 (2H, m), 7,22-7,35 (15H, m), 9,62 (1Н, s).

Второй этап

Соединение 175A (1,30 г, 4,59 ммоль), 3-аминопропан-1-ол (379 мг, 5,05 ммоль) и сульфат натрия (3,26 г, 22,4 ммоль) добавляли в толуол (40 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Boc2O (1,17 мл, 5,05 ммоль) добавляли при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь в течение 18 часов. Boc2O (1,17 мл, 5,05 ммоль) и сульфат натрия (3,26 г, 22,4 ммоль) добавляли и перемешивали реакционную смесь в течение 60 часов. Реакционный раствор фильтровали и концентрировали фильтрат при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (n-гексан/этилацетат, 1:1, об./об.) с получением 635 мг соединения 175B в виде бесцветного твердого вещества.

Третий этап

Соединение 175B (632 мг, 1,22 ммоль) и палладий на активированном угле (10% влажности, 100 мг) добавляли к этанолу (10 мл) и ТГФ (5 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 3 часов в атмосфере азота. После фильтрации целитом растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением 502 мг бесцветного маслянистого вещества 175C.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,45 (9Н, s), 1,77 (2H, m), 3,18-3,27 (1Н, m), 3,43-3,51 (1Н, m), 4,04 (4H, m), 4,92 (1Н, d, J=4,7 Гц), 7,28 (ЮН, m).

Четвертый этап

Диметил 3-(бензилокси)-4-оксо-4H-пиран-2,5-дикарбоксилат (390 мг, 1,22 ммоль) и соединение 175C (468 мг, 1,22 ммоль) добавляли в толуол (5 мл) и перемешивали реакционную смесь при 100°C в течение 2 часов. После отгонки растворителя при пониженном давлении полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (n-гексан/этилацетат, 1:1, об./об.) с получением 391 мг соединения 175D в виде бледно-желтого липкого вещества.

Пятый этап

К соединению 175D (388 мг, 0,568 ммоль) добавляли 4N HCl (раствор в этилацетате, 4 мл). После того как смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, растворитель отгоняли при пониженном давлении. Затем добавляли толуол (4 мл) и 3-аминопропан-1-ол (0,0870 мл, 1,14 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 80°C в течение 5 часов. После отгонки растворителя при пониженном давлении полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол, 98:2, об./об.) с получением 57 мг соединения 175E в виде желтого липкого вещества и 44 мг соединения 175F в виде коричневого липкого вещества.

175E: ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,91-2,00 (2Н, m), 2,87 (1H, m), 3,78 (3H, s), 3,87-4,15 (3H, m), 4,61 (1H, d, J=12,1 Гц), 4,78 (2Н, m), 5,33 (1H, d, J=10,2 Гц), 5,63 (1H, d, J=10,2 Гц), 6,95 (2Н, m), 7,13-7,53 (12H, m), 7,76 (2H, m)

175F: ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,83-1,97 (2Н, m), 3,12-3,22 (1H, m), 3,50 (1H, m), 3,85 (3H, s), 3,90 (1H, m), 4,34-4,40 (1H, m), 4,74 (1H, d, J=8,6 Гц), 4,84-4,89 (1H, m), 5,09 (1H, d, J=3,3 Гц), 5,15 (1H, d, J=9,9 Гц), 5,26 (1H, d, J=9,6 Гц), 7,08-7,50 (13Н, m), 7,65-7,77 (3H, m).

Шестой этап

Соединение 175E (57 мг, 0,10 ммоль) растворяли в ТГФ (0,5 мл) и этаноле (0,5 мл), добавляли 2H водный раствор гидроксида натрия (0,25 мл, 0,50 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь в течение 1 часа. После добавления 1H соляной кислоты и экстрагирования смеси хлороформом экстракт сушили сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол, 98:2, об./об.) с получением соединения 175G.

Седьмой этап

К соединению 175G, полученному на шестом этапе, добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. После концентрирования при пониженном давлении pH доводили до 3 водным раствором бикарбоната натрия и 2H соляной кислотой, смесь экстрагировали хлороформом и сушили сульфатом натрия. После отгонки растворителя при пониженном давлении добавляли смесь хлороформ - этиловый эфир и фильтровали твердый осадок с получением 11 мг соединения 175 в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,50 (1H, d, J=13,1 Гц), 1,79 (1H, m), 3,17 (1H, m), 3,86 (1H, t, J=11,0 Гц), 4,03 (1H, dd, J=10,8, 4,1 Гц), 4,46 (1H, d, J=12,0 Гц), 4,53 (1H, dd, J=12,7, 4,2 Гц), 4,84 (1H, s), 5,85 (1H, d, J=11,7 Гц), 7,22 (7H, m), 7,44 (2Н, t, J=7,6 Гц), 7,65 (2Н, d, J=7,3 Гц), 8,14 (1H, s), 12,75 (1H, s), 15,33 (1H, ушир. s).

MS: m/z=447 [M+H]⁺.

[0582]

Справочный пример 176

[Химическая формула 227]

[0583]

В соответствии со Справочным примером 175, с использованием соединения 175F, соединение 176 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,75 (2Н, m), 3,17 (2Н, m), 3,43 (1H, m), 3,60 (1H, d, J=10,7 Гц), 4,31 (1H, d, J=12,7 Гц), 4,73 (1H, d, J=9,8 Гц), 5,52 (1H, d, J=3,4 Гц), 5,87 (1H, dd, J=9,9, 3,4 Гц), 7,10 (7Н, m), 7,29 (2Н, t, J=7,5 Гц), 7,58 (2H, d, J=7,3 Гц), 8,37 (1H, s), 12,65 (1H, ушир. s).

MS: m/z=447 [M+H]⁺.

[0584]

Справочный пример 177

[Химическая формула 228]

[0585]

Первый этап

Трет-бутил пиразолидин-1-карбоксилат (275 мг, 1,60 ммоль), синтезированный в соответствии со способом, известным из литературы (Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic и Bio-Organic Chemistry (1972-1999), 1975, p.1712), и соединение 95B (409 мг, 1,45 ммоль), растворенное в пиридине (5 мл), добавляли HATU (607 мг, 1,60 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь в течение 18 часов. Реакционный раствор вливали в 1N соляную кислоту, экстрагировали смесь этилацетатом и сушили сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и очищали полученный продукт колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол, 97:3→95:5, об./об.) с получением 529 мг соединения 177A в виде твердого вещества желтого цвета.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,35 (9H, s), 1,88-2,10 (2H, m), 3,04 (1H, s), 3,31 (1H, s), 3,86 (2H, m), 4,96 (1H, d, J=9,3 Гц), 5,45 (1H, d, J=11,0 Гц), 6,56 (1H, d, J=6,7 Гц), 7,29-7,43 (6Н, m).

Второй этап

К соединению 177A (525 мг, 1,31 ммоль) добавляли 4N HCl (раствор в диоксане, 6 мл). После того как смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов, растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением 413 мг соединения 177B в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,95-2,05 (2H, m), 2,78 (2H, t, J=6,6 Гц), 3,41-3,54 (2H, m), 5,11 (2H, s), 7,38 (5H, m), 7,46 (1H, d, J=6,6 Гц), 8,36 (1H, d, J=6,7 Гц).

Третий этап

Соединение 177B (100 мг, 0,298 ммоль) добавляли к этанолу (2 мл), добавляли 2,2-дифенилацетальдегид (58 мг, 0,30 ммоль), триэтиламин (0,083 мл, 0,596 ммоль) и уксусную кислоту (0,051 мл, 0,89 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 80°C в течение 3 часов. Реакционный раствор вливали в воду, смесь экстрагировали хлороформом и сушили экстракт сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и очищали полученный продукт колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол, 97:3→95:5→93:7→90:10, об./об.) с получением 106 мг соединения 177C в виде желтого липкого вещества.

MS: m/z=478 [M+H]⁺.

Четвертый этап

К соединению 177C, полученному на третьем этапе, добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. После концентрирования при пониженном давлении pH доводили до 6 водным раствором бикарбоната натрия и 2H соляной кислотой, смесь экстрагировали хлороформом и сушили экстракт сульфатом натрия. После отгонки растворителя при пониженном давлении, добавляли метиленхлорид/этиловый эфир и фильтровали твердый осадок с получением 7 мг соединения 177 в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,95 (2H, m), 2,76 (1H, m), 2,96-3,17 (2H, m), 4,04 (1H, m), 4,68 (1H, d, J=10,4 Гц), 5,66 (1H, d, J=7,3 Гц), 6,56 (1H, d, J=10,5 Гц), 7,03 (1H, d, J=7,2 Гц), 7,17 (6Н, m), 7,34 (2H, t, J=7,3 Гц), 7,55 (2H, d, J=7,5 Гц).

MS: m/z=388 [M+H]⁺.

[0586]

Справочный пример 178

[Химическая формула 229]

[0587]

В соответствии со Справочным примером 177, соединение 178 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,55 (4Н, m), 2,35-7,49 (1Н, m), 2,39 (1H, t, J=12,6 Гц), 2,77 (1H, t, J=10,0 Гц), 3,09 (1H, d, J=11,4 Гц), 4,34 (1H, d, J=12,8 Гц), 4,55 (1H, d, J=10,8 Гц), 5,71 (1H, d, J=7,0 Гц), 6,17 (1H, d, J=10,8 Гц), 6,82 (1H, d, J=7,3 Гц), 7,13-7,40 (8Н, m), 7,48 (2H, d, J=7,3 Гц).

MS: m/z=402 [M+H]⁺.

[0588]

Справочный пример 179

[Химическая формула 230]

[0589]

В соответствии со Справочным примером 177, соединение 179 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,31 (6Н, m), 2,68 (2H, m), 3,21 (1H, m), 4,04 (1H, m), 4,40 (1H, d, J=10,8 Гц), 5,77 (1H, t, J=5,2 Гц), 6,26 (1H, d, J=10,8 Гц), 6,78 (1H, d, J=7,3 Гц), 7,27 (8Н, m), 7,53 (2H, d, J=7,2 Гц).

MS: m/z=416 [M+H]⁺.

[0590]

Справочный пример 180

[Химическая формула 231]

[0591]

В соответствии со Справочным примером 177, соединение 180 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,78-3,74 (7Н, m), 4,17 (1Н, m), 4,49 (1H, d, J=10,8 Гц), 5,79 (1H, d, J=7,2 Гц), 6,32 (1H, d, J=10,8 Гц), 6,79 (1H, d, J=7,2 Гц), 7,28 (8H, m), 7,55 (2H, d, J=7,6 Гц).

MS: m/z=418 [M+H]⁺.

[0592]

Используя коммерчески доступные или известные из литературы амины и коммерчески доступные или известные из литературы галиды в соответствии со способом из Справочного примера 12, синтезировали Справочные примеры 181-187.

[0593]

Справочный пример 181

[Химическая формула 232]

MS: m/z=433 [M+H]⁺.

[0594]

Справочный пример 182

[Химическая формула 233]

MS: m/z=459 [M+H]⁺.

[0595]

Справочный пример 183

[Химическая формула 234]

MS: m/z=529 [M+H]⁺.

[0596]

Справочный пример 184

[Химическая формула 235]

MS: m/z=477 [M+H]⁺.

[0597]

Справочный пример 185

[Химическая формула 236]

MS: m/z=473 [M+H]⁺.

[0598]

Справочный пример 186

[Химическая формула 237]

MS: m/z=447 [M+H]⁺.

[0599]

Справочный пример 187

[Химическая формула 238]

MS: m/z=461 [M+H]⁺.

[0600]

Справочный пример 188

[Химическая формула 239]

В соответствии со Справочным примером 12 и Справочным примером 129, Соединение 188 синтезировали согласно той же процедуре.

MS: m/z=449 [M+H]⁺.

[0601]

Используя коммерчески доступные или известные из литературы амины и коммерчески доступные или известные из литературы галиды, и B соответствии со Справочным примером 95, синтезировали соединения 189~229 согласно той же процедуре.

[0602]

Справочный пример 189

[Химическая формула 240]

MS: m/z=399 [M+H]⁺

[0603]

Справочный пример 190

[Химическая формула 241]

MS: m/z=488 [M+H]⁺

[0604]

Справочный пример 191

[Химическая формула 242]

MS: m/z=470 [M+H]⁺

[0605]

Справочный пример 192

[Химическая формула 243]

MS: m/z=422 [M+H]⁺.

[0606]

Справочный пример 193

[Химическая формула 244]

MS: m/z=422 [M+H]⁺

[0607]

Справочный пример 194

[Химическая формула 245]

MS: m/z=486 [M+H]⁺

[0608]

Справочный пример 195

[Химическая формула 246]

MS: m/z=365 [M+H]⁺

[0609]

Справочный пример 196

[Химическая формула 247]

MS: m/z=418 [M+H]⁺

[0610]

Справочный пример 197

[Химическая формула 248]

MS: m/z=339 [M+H]⁺

[0611]

Справочный пример 198

[Химическая формула 249]

MS: m/z=344 [M+H]⁺

[0612]

Справочный пример 199

[Химическая формула 250]

MS: m/z=383 [M+H]⁺

[0613]

Справочный пример 200

[Химическая формула 251]

MS: m/z=339 [M+H]⁺

[0614]

Справочный пример 201

[Химическая формула 252]

MS: m/z=440 [M+H]⁺

[0615]

Справочный пример 202

[Химическая формула 253]

MS: m/z=365 [M+H]⁺

[0616]

Справочный пример 203

[Химическая формула 254]

MS: m/z=396 [M+H]⁺

[0617]

Справочный пример 204

[Химическая формула 255]

MS: m/z=370 [M+H]⁺

[0618]

Справочный пример 205

[Химическая формула 256]

MS: m/z=390 [M+H]⁺

[0619]

Справочный пример 206

[Химическая формула 257]

MS: m/z=420 [M+H]⁺

[0620]

Справочный пример 207

[Химическая формула 258]

MS: m/z=350 [M+H]⁺

[0621]

Справочный пример 208

[Химическая формула 259]

MS: m/z=428 [M+H]⁺

[0622]

Справочный пример 209

[Химическая формула 260]

MS: m/z=386 [M+H]⁺

[0623]

Справочный пример 210

[Химическая формула 261]

MS: m/z=378 [M+H]⁺

[0624]

Справочный пример 211

[Химическая формула 262]

MS: m/z=366 [M+H]⁺

[0625]

Справочный пример 212

[Химическая формула 263]

MS: m/z=362 [M+H]⁺

[0626]

Справочный пример 213

[Химическая формула 264]

MS: m/z=358 [M+H]⁺

[0627]

Справочный пример 214

[Химическая формула 265]

MS: m/z=350 [M+H]⁺

[0628]

Справочный пример 215

[Химическая формула 266]

MS: m/z=350 [M+H]⁺

[0629]

Справочный пример 216

[Химическая формула 267]

MS: m/z=411 [M+H]⁺

[0630]

Справочный пример 217

[Химическая формула 268]

MS: m/z=445 [M+H]⁺

[0631]

Справочный пример 218

[Химическая формула 269]

MS: m/z=366 [M+H]⁺

[0632]

Справочный пример 219

[Химическая формула 270]

MS: m/z=354 [M+H]⁺

[0633]

Справочный пример 220

[Химическая формула 271]

MS: m/z=368 [M+H]⁺

[0634]

Справочный пример 221

[Химическая формула 272]

MS: m/z=314 [M+H]⁺

[0635]

Справочный пример 222

[Химическая формула 273]

MS: m/z=330 [M+H]⁺

[0636]

Справочный пример 223

[Химическая формула 274]

MS: m/z=346 [M+H]⁺

[0637]

Справочный пример 224

[Химическая формула 275]

MS: m/z=418 [M+H]⁺.

[0638]

Справочный пример 225

[Химическая формула 276]

MS: m/z=445 [M+H]⁺.

[0639]

Справочный пример 226

[Химическая формула 277]

MS: m/z=473 [M+H]⁺.

[0640]

Справочный пример 227

[Химическая формула 278]

MS: m/z=444 [M+H]⁺.

[0641]

Справочный пример 228

[Химическая формула 279]

MS: m/z=434 [M+H]⁺.

[0642]

Справочный пример 229

[Химическая формула 280]

MS: m/z=443 [M+H]⁺.

[0643]

Справочный пример 230

[Химическая формула 281]

В соответствии со Справочным примером 128, соединение 230 синтезировали согласно той же процедуре.

MS: m/z=461 [M+H]⁺.

[0644]

Справочный пример 231

[Химическая формула 282]

В соответствии со Справочным примером 129, соединение 231 синтезировали согласно той же процедуре.

MS: m/z=420 [M+H]⁺.

[0645]

Справочный пример 232

[Химическая формула 283]

В соответствии со Справочным примером 129, соединение 232 синтезировали согласно той же процедуре.

MS: m/z=434 [M+H]⁺.

[0646]

Справочный пример 233

[Химическая формула 284]

В соответствии со Справочным примером 130, соединение 233 синтезировали согласно той же процедуре.

MS: m/z=433 [M+H]⁺.

[0647]

Справочный пример 234

[Химическая формула 285]

В соответствии со Справочным примером 130, соединение 234 синтезировали согласно той же процедуре.

MS: m/z=447 [M+H]⁺.

[0648]

Справочный пример 235

[Химическая формула 286]

В соответствии со Справочным примером 130, соединение 235 синтезировали согласно той же процедуре.

MS: m/z=-473 [M+H]⁺.

[0649]

Справочный пример 236

[Химическая формула 287]

В соответствии со Справочным примером 130, соединение 236 синтезировали согласно той же процедуре.

MS: m/z=447 [M+H]⁺.

[0650]

Справочный пример 237

[Химическая формула 288]

В соответствии со Справочным примером 130, соединение 237 синтезировали согласно той же процедуре.

MS: m/z=487 [M+H]⁺.

[0651]

Справочный пример 238

[Химическая формула 289]

В соответствии со Справочным примером 130, соединение 238 синтезировали согласно той же процедуре.

MS: m/z=509 [M+H]⁺.

[0652]

Справочный пример 239

[Химическая формула 290]

MS: m/z=376 [M+H]⁺

В соответствии со Справочным примером 157, соединение 239 синтезировали согласно той же процедуре.

[0653]

Используя коммерчески доступные или известные из литературы амины и коммерчески доступные или известные из литературы спирты в соответствии со способом из Справочного примера 107, синтезировали примеры с 240 по 245.

0654]

Справочный пример 240

[Химическая формула 291]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,05 (3H, d, J=6,9 Гц), 1,04-1,14 (4Н, m), 4,49 (1H, d, J=13,2 Гц), 4,83 (1H, d, J=13,2 Гц), 4,91-4,99 (1H, m), 5,73 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,50 (1H, s), 6,70 (1H, d, J=7,8 Гц), 7,12-7,30 (4Н, m), 7,33-7,43 (2H, m), 7,46-7,54 (1H, m), 8,06 (1H, d, J=7,5 Гц).

[0655]

Справочный пример 241

[Химическая формула 292]

MS: m/z=478 [M+H]⁺

[0656]

Справочный пример 242

[Химическая формула 293]

MS: m/z=478 [M+H]⁺

[0657]

Справочный пример 243

[Химическая формула 294]

MS: m/z=478 [M+H]⁺

[0658]

Справочный пример 244

[Химическая формула 295]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,14 (6H, d, J=6,9 Гц), 4,59 (1Н, d, J=12,6 Гц), 4,77 (1Н, d, J=12,6 Гц), 4,81-4,91 (1Н, m), 5,82 (1Н, d, J=7,5 Гц), 5,82 (1Н, s), 6,71 (1H, ушир. s), 6,78 (1Н, ушир. s), 6,87 (1Н, d, J=7,5 Гц), 7,05 (1Н, ушир. s), 7,16 (1Н, ушир. s), 7,25 (1Н, ушир. s), 7,41 (1Н, ушир. s).

[0659]

Справочный пример 245

[Химическая формула 296]

MS: m/z=490 [M+H]⁺.

[0660]

Справочный пример 246

[Химическая формула 297]

Первый этап

К раствору в диметилформамиде (20 мл) соединения 246A (5,30 г, 18,76 ммоль) и карбоната калия (5,19 г, 27,53 ммоль) добавляли бензилбромид (3,21 г, 18,76 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. В реакционный раствор добавляли этилацетат (80 мл), отфильтровывали нерастворимые вещества и добавляли 1H соляную кислоту. Органический слой отделяли, водный слой экстрагировали этилацетатом два раза. Объединенные органические слои промывали водой один раз, а затем промывали один разводным раствором бикарбоната натрия и один раз насыщенным водным раствором хлорида натрия. Полученный раствор сушили сульфатом натрия и отгоняли растворитель с получением 6,98 г соединения 246B в виде масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 5,36 (2Н, s), 7,35-7,47 (6Н, m), 7,78 (1Н, d, J=8,4 Гц), 8,01 (1Н, d, J=2,1 Гц).

Второй этап

К раствору в диметилформамиде (15 мл) соединения 246B (3 г, 8,05 ммоль), 1-хлор-3-этилбензола (1,32 г, 9,66 ммоль) и триэтиламина (4,07 г, 40,25 ммоль) добавляли хлорид меди (76,6 мг, 0,403 ммоль) и дихлорибис(трифенилфосфин)палладий (282,5 мг, 0,403 ммоль) в атмосфере азота и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционный раствор разбавляли водой, экстрагировали смесь этилацетатом три раза. Объединенные экстракты трижды промывали водой и сушили сульфатом натрия, затем растворитель отгоняли. Полученное масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле. Материалы сначала элюировали гексаном, а затем смесью гексан/этилацетат (7:3, об./об.). В результате концентрирования целевой фракции получили 3,10 г соединения 246C в виде масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 5,39 (2H, s), 7,21-7,46 (9H, m), 7,62 (1H, d, J=2,1 Гц), 7,98 (1H, d, J=8,4 Гц).

Третий этап

К раствору в метаноле(30 мл) соединения 246C (3,10 г, 8,05 ммоль) добавляли 10% палладий на угле (620 мг, 20 масс.%) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре при 1 атм водорода. Реакционный раствор фильтровали целитом, растворитель отгоняли, к полученному сырому продукту добавляли смесь этилацетата и диизопропилового эфира, осажденные твердые вещества фильтровали с получением 618 мг соединения 246D в виде твердого вещества.

1H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,90 (2Н, dd, J=7,8 Гц, 10,8 Гц), 3,29 (2Н, dd, J=7,5 Гц, 10,5 Гц), 7,06-7,09 (1H, m), 7,18-7,25 (4H, m), 7,31 (1H, dd, J=2,1 Гц, 8,7 Гц), 8,05 (1H, d, J=8,4 Гц).

Четвертый этап

К соединению 246D (2,20 г, 7,45 ммоль) добавляли полифосфорную кислоту (20 г) и перемешивали реакционную смесь при температуре 200°C в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом три раза. Объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия один раз и сушили сульфатом натрия, затем растворитель отгоняли. Полученное масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле. Материалы сначала элюировали гексаном, а затем смесью гексан/этилацетат (7:3, об./об.). В результате концентрирования целевой фракции получили 1,05 г соединения 246Е в виде масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,17 (4H, s), 7,24 (2Н, d, J=2,1 Гц), 7,32 (2Н, dd, J=2,1 Гц, 8,4 Гц, 8,00 (2Н, d, J=8,4 Гц).

Пятый этап

Суспензию в метаноле (10 мл) борогидрида натрия (409 мг, 10,82 ммоль) охлаждали до 1-3°C и добавляли соединение 246E (1,0 г, 3,61 ммоль) до установления постоянной температуры. После перемешивания реакционного раствора при той же температуре в течение 30 минут, добавляли воду. Осажденное твердое вещество фильтровали с получением 968 мг соединения 246F.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,25 (1Н, d, J=3,0 Гц), 3,05-3,16 (2Н, m), 3,27-3,38 (2H, m), 5,95 (1H, d, J=3,0 Гц), 7,14-7,17 (4Н, m), 7,39 (2H, d, J=8,1 Гц).

Шестой этап

В соответствии со Справочным примером 107, соединение 246 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,14 (3H, d, J=6,9 Гц), 1,20 (3H, d, J=6,9 Гц), 2,79 (1H, ddd, J=4,5 Гц, 4,5 Гц, 14,4 Гц), 2,99-3,11 (1H, m), 3,50 (1H, ddd, J=4,8 Гц, 4,8 Гц), 17,7 Гц), 4,21-4,33 (1H, m), 4,23 (1H, d, J=12,9 Гц), 4,62-4,74 (2H, m), 5,04 (1H, s), 5,84 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,57 (1H, d, J=8,1 Гц), 6,65-6,72 (2H, m), 6,89-6,92 (1H, m), 7,11-7,30 (4Н, m).

[0661]

С использованием коммерчески доступных или известных в литературе аминов и промежуточных соединений, соответствующих соединениям с 246A до 246F, которые являются коммерчески доступными или известны из литературы, в соответствии со способом из Справочного примера 246, синтезировали соединения 247-284.

[0662]

Справочный пример 247

[Химическая формула 298]

MS: m/z=457 [M+H]⁺.

[0663]

Справочный пример 248

[Химическая формула 299]

MS: m/z=485 [M+H]⁺.

[0664]

Справочный пример 249

[Химическая формула 300]

MS: m/z=471 [M+H]⁺.

[0665]

Справочный пример 250

[Химическая формула 301]

MS: m/z=457 [M+H]⁺.

[0666]

Справочный пример 251

[Химическая формула 302]

MS: m/z=521 [M+H]⁺.

[0667]

Справочный пример 252

[Химическая формула 303]

MS: m/z=485 [M+H]⁺.

[0668]

Справочный пример 253

[Химическая формула 304]

MS: m/z=471 [M+H]⁺.

[0669]

Справочный пример 254

[Химическая формула 305]

MS: m/z=487 [M+H]⁺.

[0670]

Справочный пример 255

[Химическая формула 306]

MS: m/z=469 [M+H]⁺.

[0671]

Справочный пример 256

[Химическая формула 307]

MS: m/z=470 [M+H]⁺.

[0672]

Справочный пример 257

[Химическая формула 308]

MS: m/z=434 [M+H]⁺.

[0673]

Справочный пример 258

[Химическая формула 309]

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,88 (3H, m), 3,43 (2H, m), 3,69 (1H, dt, J=16,9, 5,1 Гц), 4,01 (1H, d, J=13,4 Гц), 4,07-4,17 (2H, m), 4,97 (1H, d, J=13,4 Гц), 5,24 (1H, s), 5,50 (1H, d, J=7,6 Гц), 6,73 (1H, d, J=7,2 Гц), 6,85-6,94 (2H, m), 7,14-7,41 (6H, m), 11,73 (1H, s).

MS: m/z=432 [M+H]⁺.

[0674]

Справочный пример 259

[Химическая формула 310]

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,80 (1H, td, J=9,6, 4,5 Гц), 2,86-2,99 (1H, m), 3,00-3,18 (1H, m), 3,67 (1H, dt, J=17,1, 5,0 Гц), 4,03-4,19 (2H, m), 4,32-4,52 (1H, m), 5,05 (1H, d, J=13,3 Гц), 5,26 (1H, s), 5,53 (1H, d, J=7,6 Гц), 6,17 (1H, tt, J=55,0, 3,5 Гц), 6,72 (1H, d, J=7,5 Гц), 6,87-6,94 (2H, m), 7,12-7,27 (3H, m), 7,30-7,43 (3H, m).

MS: m/z=438 [M+H]⁺.

[0675]

Справочный пример 260

[Химическая формула 311]

MS: m/z=460 [M+H]⁺.

[0676]

Справочный пример 261

[Химическая формула 312]

MS: m/z=474 [M+H]⁺.

[0677]

Справочный пример 262

[Химическая формула 313]

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,80 (1Н, dt, J=14,2, 5,1 Гц), 2,86-2,99 (1Н, m), 3,00-3,18 (1H, m), 3,68 (1H, dt, J=16,9, 5,3 Гц), 4,05 (1H, d, J=13,3 Гц), 4,07-4,32 (2Н, m), 4,37-4,52 (1H, m), 4,53-4,67 (1H, m), 5,02 (1H, d, J=13,0 Гц), 5,26 (1H, s), 5,50 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,73 (1H, d, J=7,6 Гц), 6,85-6,94 (2Н, m), 7,12-7,27 (3H, m), 7,30-7,43 (3H, m).

MS: m/z=420 [M+H]⁺.

[0678]

Справочный пример 263

[Химическая формула 314]

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,76-3,00 (2Н, m), 3,46-3,73 (2Н, m), 4,06-4,22 (2Н, m), 4,77-4,91 (1H, m), 5,15 (1H, d, J=12,9 Гц), 5,24 (1H, s), 5,56 (1H, d, J=7,7 Гц), 6,72 (1H, d, J=7,1 Гц), 6,88-6,95 (1H, m), 6,96 (1H, d, J=7,7 Гц), 7,09-7,41 (7Н, m).

MS: m/z=456 [M+H]⁺

[0679]

Справочный пример 264

[Химическая формула 315]

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,74-2,99 (2Н, m), 3,62-3,73 (1Н, m), 4,01-4,20 (3H, m), 5,12 (1H, d, J=13,2 Гц), 5,15 (1H, d, J=15,7 Гц), 5,34 (1H, s), 5,52 (1H, d, J=7,7 Гц), 6,78 (1H, d, J=8,0 Гц), 6,89-6,96 (2Н, m), 7,10-7,23 (5H, m), 7,27-7,35 (3H, m), 7,43 (1H, d, J=7,7 Гц), 7,79 (1H, td, J=7,6, 1,8 Гц), 8,45-8,50 (1H, m).

MS: m/z=465 [M+H]⁺.

[0680]

Справочный пример 265

[Химическая формула 316]

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,32 (9H, s), 2,76-2,86 (1H, m), 2,87-3,01 (1H, m), 3,59-3,70 (1H, m), 4,12-4,25 (1H, m), 4,29 (1H, d, J=13,5 Гц), 4,90 (1H, d, J=13,2 Гц), 5,20 (1H, s), 5,49 (1H, d, J=7,4 Гц), 6,75 (1H, d, J=8,0 Гц), 6,81 (1H, d, J=7,4 Гц), 6,91 (1H, t, J=6,6 Гц), 7,12-7,21 (2H, m), 7,22-7,30 (1H, m), 7,33-7,38 (2Н, m), 7,46 (1H, d, J=7,4 Гц).

MS: m/z=430 [M+H]⁺.

[0681]

Справочный пример 266

[Химическая формула 317]

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,05 (3H, t, J=7,2 Гц), 2,80 (1Н, dt, J=14,4, 5,1 Гц), 2,85-2,99 (2Н, m), 3,68 (1H, dt, J=16,8, 5,0 Гц), 3,74-3,87 (1Н, m), 4,02 (1H, d, J=13,3 Гц), 4,06-4,19 (1Н, m), 4,98 (1Н, d, J=13,1 Гц), 5,22 (1H, s), 5,48 (1Н, d, J=7,6 Гц), 6,73 (1Н, d, J=7,5 Гц), 6,83-6,94 (2H, m), 7,12-7,40 (6H, m).

MS: m/z=402 [M+H]⁺.

[0682]

Справочный пример 267

[Химическая формула 318]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,74-1,86 (2H, m), 2,71-2,82 (1H, m), 2,83-2,93 (1 H, m), 2,98-3,11 (1 H, m), 3,25 (3H, s), 3,39 (2Н, t, J=5,4 Гц), 3,62-3,74 (1Н, m), 4,02-4,14 (2Н, m), 4,16-4,28 (1Н, m), 4,82 (1Н, d, J=13,2 Гц), 5,03 (1Н, s), 5,76 (1Н, d, J=7,7 Гц), 6,58 (1H, d, J=7,7 Гц), 6,64 (1Н, d, J=7,4 Гц), 6,89-6,97 (1Н, m), 7,12-7,39 (6H, m).

MS: m/z=446 [M+H]⁺.

[0683]

Справочный пример 268

[Химическая формула 319]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,09 (3H, t, J=7,0 Гц), 2,65-2,77 (1Н, m), 2,83-2,94 (1H, m), 2,97-3,10 (1H, m), 3,40 (2H, q, J=7,0 Гц), 3,45-3,52 (1H, m), 3,55-3,64 (1H, m), 3,65-3,76 (1H, m), 4,00-4,15 (2H, m), 4,36-4,45 (1H, m), 4,90 (1H, d, J=13,5 Гц), 5,02 (1H, s), 5,79 (1H, d, J=7,7 Гц), 6,59 (1H, d, J=7,7 Гц), 6,63 (1H, d, J=7,4 Гц), 6,90-6,97 (1H, m), 7,13-7,39 (6H, m).

MS: m/z=446 [M+H]⁺.

[0684]

Справочный пример 269

[Химическая формула 320]

MS: m/z=480 [M+H]⁺.

[0685]

Справочный пример 270

[Химическая формула 321]

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,33 (3H, s), 2,85 (2Н, m), 3,68 (1H, m), 4,16 (1H, m), 4,29 (1H, d, J=13,3 Гц), 4,45 (1H, d, J=17,1 Гц), 5,12 (1H, d, J=13,1 Гц), 5,26 (1H, d, J=17,4 Гц), 5,36 (1H, s), 5,55 (1H, d, J=7,6 Гц), 6,74 (1H, d, J=7,6 Гц), 6,89-7,38 (8Н, m).

MS: m/z=470 [M+H]⁺.

[0686]

Справочный пример 271

[Химическая формула 322]

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,87 (2Н, m), 3,61-3,69 (1H, m), 4,15 (1H, m), 4,18 (1H, d, J=13,2 Гц), 4,51 (1H, d, J=15,9 Гц), 5,08 (1H, d, J=13,1 Гц), 5,21 (1H, s), 5,22 (1H, d, J=15,6 Гц), 5,52 (1H, d, J=7,6 Гц), 6,72 (1H, d, J=7,5 Гц), 6,89-7,32 (8Н, m), 7,76 (2Н, s).

MS: m/z=471 [M+H]⁺.

[0687]

Справочный пример 272

[Химическая формула 323]

MS: m/z=476 [M+H]⁺

[0688]

Справочный пример 273

[Химическая формула 324]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,84-2,93 (1Н, m), 2,98 (3H, s), 2,98-3,09 (1H, m), 3,66-3,75 (1H, m), 3,99-4,15 (1H, m), 4,06 (1H, d, J=12,9 Гц), 4,80 (1H, d, J=13,2 Гц), 5,03 (1H, s), 5,74 (1H, d, J=7,5 Гц), 6,56 (1H, d, J=7,5 Гц), 6,63 (1H, d, J=6,6 Гц), 6,90-6,96 (1H, m), 7,14-7,37 (6H, m).

[0689]

Справочный пример 274

[Химическая формула 325]

MS: m/z=470 [M+H]⁺.

[0690]

Справочный пример 275

[Химическая формула 326]

MS: m/z=470 [M+H]⁺

[0691]

Справочный пример 276

[Химическая формула 327]

MS: m/z=460 [M+H]⁺

[0692]

Справочный пример 277

[Химическая формула 328]

MS: m/z=486 [M+H]⁺.

[0693]

Справочный пример 278

[Химическая формула 329]

MS: m/z=446 [M+H]⁺

[0694]

Справочный пример 279

[Химическая формула 330]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,08-1,21 (6H, m), 2,84 (1H, ddd, J=4,8 Гц, 4,8 Гц, 14,4 Гц), 2,97-3,08 (1H, m), 3,54 (1H, ddd, J=4,8 Гц, 6,6 Гц, 17,1 Гц), 4,09-4,26 (1H, m), 4,24 (1H, d, J=13,2 Гц), 4,64-4,74 (m, 1H), 4,70 (1H, d, J=13,2 Гц), 4,94 (1H, s), 5,81 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,42 (1H, dd, J=2,7 Гц, 9,0 Гц), 6,67 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,89-7,12 (4Н, m), 7,19-7,36 (1H, m).

[0695]

Справочный пример 280

[Химическая формула 331]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,15 (3H, d, J=6,9 Гц), 1,20 (3H, d, J=6,9 Гц), 2,84 (1H, ddd, J=4,8 Гц, 5,1 Гц, 14,4 Гц), 2,96-3,07 (1H, m), 3,55 (1H, ddd, J=4,8 Гц, 5,1 Гц, 17,4 Гц), 4,11-4,23 (1H, m), 4,21 (1H, d, J=12,9 Гц), 4,65-4,74 (1H, m), 4,70 (1H, d, J=12,9 Гц). 4,95(1H, s), 5,78 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,63 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,69 (1H, d, J=2,1 Гц), 7,06 (1H, d, J=8,4 Гц), 7,18 (1H, dd, J=2,1 Гц, 8,4 Гц), 7,23-7,26 (2Н, m), 7,24 (1H, dd, J=2,1 Гц, 8,1 Гц).

[0696]

Справочный пример 281

[Химическая формула 332]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,13 (3H, d, J=6,6 Гц), 1,20 (3H, d, J=6,9 Гц), 2,90-3,32 (1Н, m), 3,36 (1H, ddd, J=4,5 Гц, 4,5 Гц, 9,6 Гц), 3,42-3,51 (1H, m), 3,95-4,02 (1H, m), 4,28 (1H, d, J=12,9 Гц), 4,64-4,75 (1H, m), 1,89 (1H, d, J=12,9 Гц), 5,15 (1H, s), 5,80 (1H, d, J=7,5 Гц), 6,46-6,49 (1H, m), 6,70 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,88-7,00 (2Н, m), 7,03-7,06 (1H, m), 7,11-7,22 (2H, m).

[0697]

Справочный пример 282

[Химическая формула 333]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,09-1,19 (6Н, m), 2,80-3,10 (2H, m), 3,40-3,60 (1H, m), 4,16-4,41 (2H, m), 4,61-4,47 (2H, m), 5,06-5,10 (1H, m), 5,71 (0,45 H, d, J=7,5 Гц), 5,74 (0,55H, d, J=7,8 Гц), 6,60-6,72 (2H, m), 6,86-6,94 (1H, m), 7,10-7,46 (6Н, m).

[0698]

Справочный пример 283

[Химическая формула 334]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,10-1,21 (6H, m), 2,75-2,86 (1H, m), 2,99-3,14 (1H, m), 4,23-4,37 (2H, m), 4,59-4,74 (2H, m), 5,04 (1H, s), 5,67-5,80 (1H, m), 6,58-6,67 (2H, m), 6,88-7,08 (1H, m), 7,11-7,38 (5H, m).

[0699]

Справочный пример 284

[Химическая формула 335]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,15 (3H, d, J=6,9 Гц), 1,20 (3H, d, J=6,9 Гц), 2,80 (1H, ddd, J=4,5 Гц, 4,5 Гц, 9,9 Гц), 3,07 (1H, t, J=3,9 Гц, 13,2 Гц, 13,2 Гц), 3,50 (1H, ddd, J=4,2 Гц, 4,2 Гц, 18,0 Гц), 4,24 (1H, 6,9 Гц), 4,34 (1H, ddd, J=4,2 Гц, 13,5 Гц, 13,5 Гц), 4,63-4,74 (2H, m), 5,06 (1H, s), 5,81 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,57-6,64 (2H, m), 6,65 (1H, d, J=7,5 Гц), 6,82 (1H, d, J=9,3 Гц), 6,90 (1H, ddd, J=2,7 Гц, 8,4 Гц, 8,4 Гц), 7,02 (1H, dd, J=2,7 Гц, 9,0 Гц), 7,19-7,26 (2H, m).

[0700]

Справочный пример 285

[Химическая формула 336]

Первый этап

Соединение 285A (5,00 г, 29,3 ммоль) растворяли в диметилформамиде (150 мл), добавляли карбонат калия (14,2 ммоль) и иодоэтан (7,11 мл, 88,0 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. В реакционный раствор добавляли гексан и смесь промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия an. Органический слой сушили сульфатом натрия и отгоняли растворитель при пониженном давлении с получением вещества 285B в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,40 (3H, t, J=7,2 Гц), 2,60 (3H, s), 4,37 (2H, q, J=7,1 Гц), 7,17 (1H, td, J=7,9, 0,6 Гц), 7,49 (1 H, ddd, J=8,0, 1,4, 0,4 Гц), 7,68(1H, ddd, J=7,8, 1,4, 0,3 Гц).

Второй этап

Соединение 285B (5,63 г, 28,3 ммоль), полученное на первом этапе, растворяли в тетрахлориде углерода (150 мл), добавляли N-бромсукцинимид (5,55 г, 31,2 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 100°C в течение 18 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, и промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили сульфатом натрия и отгоняли растворитель при пониженном давлении с получением 8,08 г соединения 285C в виде оранжевого масляного вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,43 (3H, t, J=7,6 Гц), 4,42 (2Н, q, J=7,1 Гц), 5,10 (2Н, s), 7,31 (1H, t, J=8,6 Гц), 7,57 (1Н, d, J=8,1 Гц), 7,84 (1Н, d, J=8,1 Гц).

Третий этап

Соединение 285C (2,17 г, 7,8 ммоль), полученное на втором этапе, растворяли в ацетоне (25 мл), добавляли 4-фторбензолтиол (1,00 г, 7,80 ммоль) и карбонат калия (1,62 г, 11,7 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 80°C в течение 18 часов. После охлаждения до комнатной температуры, реакционный раствор вливали в воду, смесь экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили органический слой сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и очищали полученный продукт колоночной хроматографией на силикагеле и элюировали смесью n-гексан/этилацетат (4:1, об./об.) с получением 2,20 г бесцветного маслянистого вещества 285D.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,35 (3H, t, J=7,2 Гц), 4,25 (2Н, d, J=7,5 Гц), 4,65 (2Н, s), 6,91 (2Н, t, J=8,8 Гц), 7,19-7,31 (3H, m), 7,48 (1Н, dd, J=8,2, 1,4 Гц), 7,70 (1H, dd, J=7,6, 1,5 Гц).

Четвертый этап

Соединение 285D (2,20 г, 6,77 ммоль), полученное на третьем этапе, растворяли в этаноле (20 мл), добавляли 2H водный раствор гидроксида натрия (16,9 мл, 33,8 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. В реакционный раствор добавляли воду, смесь подкисляли разбавленной соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили сульфатом натрия и отгоняли растворитель при пониженном давлении. К полученному соединению добавляли n-гексан и фильтровали осажденные твердые вещества с получением 1,81 г белого твердого вещества 285E.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 4,74 (2Н, s), 6,95 (2Н, t, J=8,8 Гц), 7,34 (3H, m), 7,59 (1H, dd, J=7,9, 1,5 Гц), 7,92 (1Н, dd, J=7,9, 1,3 Гц).

Пятый этап

К соединению 285E (1,81 г, 6,10 ммоль),полученному на четвертом этапе, добавляли фосфорную кислоту (10,0 г) и перемешивали реакционную смесь при 120°C в течение 5 часов. После охлаждения до комнатной температуры добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой сушили сульфатом натрия, растворитель концентрировали при пониженном давлении, к полученному соединению добавляли n-гексан/этилацетат и фильтровали осажденные твердые вещества с получением 1,18 г белого твердого вещества 285F.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 4,28 (2Н, s), 7,18 (1Н, ddd, J=9,3, 6,6, 2,3 Гц), 7,33 (2H, m), 7,46 (1H, dd, J=7,7, 1,5 Гц), 7,59 (1Н, dd, J=7,9, 1,3 Гц), 7,91 (1H, dd, J=10,1, 2,9 Гц).

Шестой этап

К соединению 285F (1,17 г, 4,20 ммоль) добавляли метанол (15 мл), добавляли борогидрид натрия (191 мг, 5,04 ммоль) при 0°C и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор вливали в воду, смесь экстрагировали дихлориметаном, органический слой сушили сульфатом натрия и отгоняли растворитель. К полученному соединению добавляли n-гексан/дихлорметан, и осажденные твердые вещества фильтровали с получением 945 мг белого твердого вещества 285G.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,58 (1Н, d, J=3,2 Гц), 4,46 (1H, d, J=14,3 Гц), 4,58 (1H, d, J=14,6 Гц), 6,33 (1H, d, J=3,7 Гц), 6,82 (1H, td, J=8,3, 2,9 Гц), 7,07 (1H, dd, J=8.5, 5,4 Гц), 7,20 (1H, t, J=7,9 Гц), 7,33 (2Н, m), 7,44 (1H, d, J=6,9 Гц).

Седьмой этап

В соответствии с процедурой из Справочного примера 107 синтезировали соединение 285.

MS: m/z=486 [M+H]⁺

[0701]

С использованием коммерчески доступных или известных в литературе аминов и промежуточных соединений, соответствующих соединениям 285A-285G, которые коммерчески доступны или известны из литературы, в соответствии со способом из Справочного примера 285 синтезировали соединения 286K соединению 359.

[0702]

Справочный пример 286

[Химическая формула 337]

MS: m/z=595 [M+H]⁺.

[0703]

Справочный пример 287

[Химическая формула 338]

MS: m/z=475 [M+H]⁺.

[0704]

Справочный пример 288

[Химическая формула 339]

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,57 (1H, ушир. s), 1,84-1,99 (2H, m), 2,68 (3H, d, J=4,6 Гц), 3,08-3,17 (2H, m), 3,39 (3H, ушир. s), 3,89 (1Н, d, J=13,4 Гц), 4,16 (1Н, d, J=13,3 Гц), 4,54 (1H, ушир. s), 5,10 (1Н, d, J=12,7 Гц), 5,50 (1Н, s), 5,63 (1Н, d, J=13,4 Гц), 5,73 (1Н, d, J=7,8 Гц), 6,82-7,94 (9H, m).

MS: m/z=489 [M+H]⁺.

[0705]

Справочный пример 289

[Химическая формула 340]

MS: m/z=503 [M+H]⁺.

[0706]

Справочный пример 290

[Химическая формула 341]

MS: m/z=505 [M+H]⁺.

[0707]

Справочный пример 291

[Химическая формула 342]

MS: m/z=517 [M+H]⁺.

[0708]

Справочный пример 292

[Химическая формула 343]

MS: m/z=503 [M+H]⁺.

[0709]

Справочный пример 293

[Химическая формула 344]

MS: m/z=489 [M+H]⁺.

[0710]

Справочный пример 294

[Химическая формула 345]

MS: m/z=456 [M+H]⁺.

[0711]

Справочный пример 295

[Химическая формула 346]

MS: m/z=488 [M+H]⁺.

[0712]

Справочный пример 296

[Химическая формула 347]

MS: m/z=498 [M+H]⁺

[0713]

Справочный пример 297

[Химическая формула 348]

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,21 (1Н, m), 3,85 (1H, d, J=13,4 Гц), 4,08-4,18 (3H, m), 4,28 (1H, d, J=13,4 Гц), 5,10 (1H, d, J=13,7 Гц), 5,45 (1H, s), 5,57-5,64 (2H, m), 6,82-7,50 (10Н, m).

MS: m/z=504 [M+H]⁺.

[0714]

Справочный пример 298

[Химическая формула 349]

В соответствии со Справочным примером 107, соединение 298 синтезировали согласно той же процедуре.

MS: m/z=452 [M+H]⁺.

[0715]

Справочный пример 299

[Химическая формула 350]

MS: m/z=450 [M+H]⁺.

[0716]

Справочный пример 300

[Химическая формула 351]

MS: m/z=464 [M+H]⁺.

[0717]

Справочный пример 301

[Химическая формула 352]

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,00 (3H, d, J=6,9 Гц), 1,06 (3H, d, J=6,9 Гц), 3,88 (1Н, d, J=13,4 Гц), 4,32 (1Н, d, J=13,3 Гц), 4,67 (1Н, m), 4,97 (1Н, d, J=13,4 Гц), 5,43 (1Н, s), 5,59 (2H, m), 6,84-7,45 (9H, m), 11,90 (1Н, ушир. s).

MS: m/z=434 [M+H]⁺.

[0718]

Справочный пример 302

[Химическая формула 353]

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,11 (1Н, m), 0,54-0,92 (3H, m), 2,71 (1H, m), 3,85 (1Н, d, J=13,7 Гц), 4,06 (1H, d, J=13,1 Гц), 5,06 (1H, d, J=13,1 Гц), 5,35 (1Н, s), 5,57 (2H, m), 7,15 (9H, m), 11,66 (1Н, ушир. s).

MS: m/z=432 [M+H]⁺.

[0719]

Справочный пример 303

[Химическая формула 354]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,14 (1H, m), 1,54 (2H, m), 1,67 (1H, m), 3,60 (1H, d, J=13,5 Гц), 4,39 (1H, d, J=12,6 Гц), 5,02 (1H, s), 5,07 (1H, d, J=12,6 Гц), 5,60 (1H, d, J=13,5 Гц), 5,77 (1H, d, J=7,7 Гц), 6,69 (1H, d, J=7,7 Гц), 7,07-7,13 (3H, m), 7,25-7,44 (4H, m).

MS: m/z=457,10 [M+H]⁺.

[0720]

Справочный пример 304

[Химическая формула 355]

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,33-3,42 (1H, m), 3,84 (1H, d, J=13,1 Гц), 3,90-4,10 (1H, m), 4,24 (1H, d, J=13,4 Гц), 4,35-4,66 (2H, m), 5,13 (1H, d, J=13,4 Гц), 5,43 (1H, s), 5,54-5,64 (2H, т), 6,80-6,95 (2H, m), 7,04-7,50 (8Н, m).

MS: m/z=438 [M+H]⁺.

[0721]

Справочный пример 305

[Химическая формула 356]

MS: m/z=487 [M+H]⁺.

[0722]

Справочный пример 306

[Химическая формула 357]

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,69-3,82 (1Н, m), 3,89 (1Н, d, J=13,6 Гц), 4,40 (1Н, d, J=12,9 Гц), 4,60-4,77 (1Н, m), 5,27 (1Н, d, J=13,3 Гц), 5,43 (1Н, s), 5,60 (1Н, d, J=13,6 Гц), 5,70 (1H, d, J=7,7 Гц), 6,84-6,95 (1Н, m), 7,08-7,55 (9H, m).

MS: m/z=474 [M+H]⁺.

[0723]

Справочный пример 307

[Химическая формула 358]

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,81 (1Н, d, J=13,5 Гц), 4,29 (1Н, d, J=13,5 Гц), 4,33 (1Н, d, J=16,2 Гц), 4,96 (1Н, d, J=16,2 Гц), 5,23 (1Н, d, J=13,5 Гц), 5,49 (1Н, s), 5,59 (1Н, d, J=13,2 Гц), 5,64 (1Н, d, J=7,7 Гц), 6,82-6,97 (2Н, m), 7,05-7,41 (10H, m), 7,80 (1Н, td, J=7,6, 1,7 Гц), 8,47 (1Н, d, J=4,9 Гц).

MS: m/z=483 [M+H]⁺.

[0724]

Справочный пример 308

[Химическая формула 359]

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,28 (9Н, s), 3,86 (1Н, d, J=13,6 Гц), 4,42 (1Н, d, J=13,3 Гц), 4,99 (1Н, d, J=13,4 Гц), 5,32 (1Н, s), 5,53 (1Н, d, J=13,3 Гц), 5,60 (1Н, d, J=7,6 Гц), 6,81-7,63 (10H, m).

MS: m/z=448 [M+H]⁺.

[0725]

Справочный пример 309

[Химическая формула 360]

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,03 (3H, t, J=7,4 Гц), 3,12-3,26 (1Н, m), 3,43-3,58 (1H, m), 3,85 (1H, d, J=13,6 Гц), 4,21 (1H, d, J=13,4 Гц), 5,07 (1H, d, J=13,4 Гц), 5,40 (1H, s), 5,57 (1H, d, J=13,1 Гц), 5,59 (1H, d, J=7,3 Гц), 6,80-6,88 (1H, m), 6,91 (1H, d, J=7,9 Гц), 7,03-7,55 (8Н, m).

MS: m/z=420 [M+H]⁺.

[0726]

Справочный пример 310

[Химическая формула 361]

MS: m/z=498 [M+H]⁺.

[0727]

Справочный пример 311

[Химическая формула 362]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,73-1,85 (2H, m), 2,96-3,07 (1H, m), 3,27 (3H, s), 3,42 (2H, t, J=5,6 Гц), 3,56 (1Н, d, J=13,5 Гц), 3,93-4,04 (1H, m), 4,25 (1H, d, J=13,2 Гц), 4,95 (1H, d, J=12,9 Гц), 5,13 (1H, s), 5,65 (1H, d, J=13,2 Гц), 5,82 (1H, d, J=7,7 Гц), 6,69 (1H, d, J=7,7 Гц), 6,78-6,86 (1H, m), 7,03-7,15 (3H, m), 7,17-7,47 (5H, m).

MS: m/z=464 [M+H]⁺.

[0728]

Справочный пример 312

[Химическая формула 363]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,10 (3H, t, J=6,9 Гц), 2,79-2,91 (1H, m), 3,41 (2H, q, J=7,1 Гц), 3,46-3,69 (3H, m), 4,30 (1H, d, J=13,5 Гц), 5,01 (1H, d, J=13,5 Гц), 5,12 (1H, s), 5,65 (1H, d, J=13,5 Гц), 5,83 (1H, d, J=7,7 Гц), 6,68 (1H, d, J=7,7 Гц), 6,77-6,86 (1H, m), 7,03-7,12 (3H, m), 7,16-7,46 (5Н, m).

MS: m/z=464 [M+H]⁺.

[0729]

Справочный пример 313

[Химическая формула 364]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,30-1,47 (1Н, m), 1,49-1,67 (1H, m), 1,73-2,02 (4H, m), 2,09-2,23 (2H, m), 3,60 (1H, d, J=13,5 Гц), 4,39 (1H, d, J=12,9 Гц), 4,45-4,64 (1H, m), 4,93 (1H, d, J=12,6 Гц), 5,10 (1H, s), 5,65 (1H, d, J=13,5 Гц), 5,87 (1H, d, J=7,4 Гц), 6,67 (1H, d. J=8,0 Гц), 6,76-6,85 (1H, m), 7,08 (2H, d, J=3,8 Гц), 7,16 (2H, d, J=7,7 Гц), 7,23-7,31 (1H, m), 7,34-7,48 (2H, m).

MS: m/z=510 [M+H]⁺.

[0730]

Справочный пример 314

[Химическая формула 365]

MS: m/z=476 [M+H]⁺.

[0731]

Справочный пример 315

[Химическая формула 366]

MS: m/z=488 [M+H]⁺.

[0732]

Справочный пример 316

[Химическая формула 367]

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,83 (1H, d, J=13,4 Гц), 4,34 (1Н, d, J=13,1 Гц), 4,67 (1Н, d, J=15,9 Гц), 5,05 (1Н, d, J=15,9 Гц), 5,20 (1Н, d, J=13,4 Гц), 5,33 (1Н, s), 5,60 (1Н, d, J=13,8 Гц), 5,64 (1Н, d, J=7,8 Гц), 6,87 (3H, m), 7,05-7,19 (4H, m), 7,35-7,44 (2H, m), 7,74 (1Н, d, 3,3 Гц), 7,77 (1Н, d, 3,3 Гц).

[0733]

Справочный пример 317

[Химическая формула 368]

MS: m/z=464 [M+H]⁺

[0734]

Справочный пример 318

[Химическая формула 369]

MS: m/z=494 [M+H]⁺

[0735]

Справочный пример 319

[Химическая формула 370]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,18-3,35 (1H, m), 3,60 (1H, d, J=13,7 Гц), 4,37 (1H, d, J=13,2 Гц), 4,75-4,95 (1H, m), 5,07-5,15 (2H, m), 5,60 (1H, d, J=13,7 Гц), 5,85 (1H, d, J=7,7 Гц), 6,68 (1H, d, J=7,7 Гц), 6,79-6,88 (1H, m), 7,09-7,14 (3H, m), 7,16 (1H, d, J=7,7 Гц), 7,29-7,36 (1H, m), 7,36-7,41 (1H, m), 7,42-7,50 (1H, m).

MS: m/z=524 [M+H]⁺.

[0736]

Справочный пример 320

[Химическая формула 371]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,89 (9Н, s), 0,97 (3H, d, J=7,1 Гц), 3,61 (1H, d, J=13,2 Гц), 4,43 (1H, d, J=13,2 Гц), 4,84-4,92 (2H, m), 5,11 (1H, s), 5,70 (1H, d, J=13,2 Гц), 5,83 (1H, d, J=7,7 Гц), 6,72 (1H, d, J=7,4 Гц), 6,79-6,85 (1H, m), 7,03-7,09 (2H, m), 7,16-7,24 (3H, m), 7,29-7,44 (2H, m).

MS:m/z=476[M+H]⁺.

[0737]

Справочный пример 321

[Химическая формула 372]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,87 (0,75H, s), 3,01 (2,25H, s), 3,55 (1,5H, d, J=10,2 Гц), 3,62 (0,5Н, 13,5 Гц), 4,17 (0,5H, d, J=13,2 Гц), 4,22 (1,5 Гц, J=12,9 Гц), 4,97 (1Н, d, J=12,9 Гц), 5,02 (0,25H, s), 5,11 (0,75H, s), 5,63 (0,75H, d, J=13,5 Гц), 5,77-5,83 (1,25Н, m), 6,64-6,68 (1Н, m), 6,76-6,85 (1Н, m), 7,01 (1Н, d, J=7,5 Гц), 7,05-7,13 (2Н, m), 7,17-7,45 (3H, m).

[0738]

Справочный пример 322

[Химическая формула 373]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,63 (1Н, d, J=13,4 Гц), 4,51-4,59 (2Н, m), 4,68-4,98 (4H, m), 5,13 (1Н, d, J=12,9 Гц), 5,28 (1Н, s), 5,71 (1Н, d, J=13,3 Гц), 5,85 (1Н, d, J=7,7 Гц), 6,77 (1Н, d, J=7,4 Гц), 6,82-6,89 (1Н, m), 7,12 (2H, d, J=3,5 Гц), 7,24 (1Н, d, J=7,6 Гц), 7,33 (2Н, d, J=4,4 Гц), 7,39 (1Н, d, J=7,l Гц), 7,42-7,50 (1H, m).

MS: m/z=470 [M+H]⁺.

[0739]

Справочный пример 323

[Химическая формула 374]

MS: m/z=450 [M+H]⁺

[0740]

Справочный пример 324

[Химическая формула 375]

MS: m/z=4 82 [M+H]⁺

[0741]

Справочный пример 325

[Химическая формула 376]

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,93 (3H, s), 3,13 (1H, m), 3,86 (1H, d, J=13,6 Гц), 4,06 (3H, m), 4,26 (1H, d, J=13,3 Гц), 5,14 (1H, d, J=13,6 Гц), 5,44 (1H, s), 5,60 (2H, m), 6,82-7,49 (10H, m).

MS: m/z=478 [M+H]⁺.

[0742]

Справочный пример 326

[Химическая формула 377]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,07 (3H, d, J=6,6 Гц), 1,10 (3H, d, J=6,9 Гц), 3,70 (1H, d, J=13,5 Гц), 4,37 (1H, d, J=12,9 Гц), 4,75-4,85 (2H, т), 5,18 (1H, s), 5,76 (1H, d, J=13,2 Гц), 5,82 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,67 (1H, dd, J=1,2 Гц, 7,8 Гц), 6,77 (1H, t, J=7,8 Гц), 7,07 (1H, d, J=7,5 Гц), 7,18-7,30 (3H, m), 7,35-7,46 (2H, m).

[0743]

Справочный пример 327

[Химическая формула 378]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,06 (3H, d, J=6,9 Гц), 1,15 (3H, d, J=7,2 Гц), 3,60 (H, d, J=13,5 Гц), 4,36 (1Н, d, J=12,9 Гц), 4,75-4,83 (2Н, m), 5,10 (1Н, s), 5,67 (1Н, d, J=13,2 Гц), 5,86 (1Н, d, J=7,5 Гц), 6,65 (1Н, d, J=8,1 Гц), 6,78 (1Н, dd, J=1,8 Гц, 8,1 Гц), 7,08-7,18 (2Н, m), 7,13 (1Н, d, J=8,1 Гц), 7,24-7,30 (1Н, m), 7,33-7,36 (1Н, m), 7,39-7,45 (1Н, m).

[0744]

Справочный пример 328

[Химическая формула 379]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,98 (0,4H, d, J=7,2 Гц), 1,07 (2,6Н, d, J=6,6 Гц), 1,15 (2,6Н, d, J=6,9 Гц), 1,27 (0,4Н, d, J=0,6 Гц), 3,62 (0,9Н, d, J=13,2 Гц), 3,73 (0,1H, d, J=13,8 Гц), 4,36 (1Н, d, J=12,9 Гц), 4,77-4,88 (1Н, m), 4,83 (1Н, d, J=12,9 Гц), 5,07 (1Н, s), 5,62 (1H, d, J=13,2 Гц), 5,77 (0,1H, d, J=7,5 Гц), 5,85 (0,9H, d, J=7,8 Гц), 6,69-6,83 (1Н, m), 6,98-7,07 (2H, m), 7,18 (2Н, d, J=7,8 Гц), 7,25-7,35 (2Н, m), 7,40-7,45 (1H, m).

[0745]

Справочный пример 329

[Химическая формула 380]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,07 (3H, d, J=6,6 Гц), 1,15 (3H, d, J=6,9 Гц), 3,63 (1Н, d, J=13,2 Гц), 4,37 (1Н, d, J=12,9 Гц), 4,77-4,8 (1Н, m), 4,82 (1Н, d, J=12,6 Гц), 5,06 (1Н, s), 5,60 (1Н, d, J=12,9 Гц), 5,85 (1Н, d, J=7,8 Гц), 6,53 (1Н, dd, J=3,0 Гц, 9,0 Гц), 6,80-6,86 (1Н, m), 7,03 (1Н, dd, J=4,2 Гц, 9,0 Гц), 7,16-7,30 (3H, m), 7,35 (1Н, d, J=6,3 Гц), 7,40-7,45 (1Н, m).

[0746]

Справочный пример 330

[Химическая формула 381]

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,02 (3H, t, J=7,2 Гц), 3,07-3,22 (1Н, m), 3,44-3,59 (1Н, m), 4,00 (1Н, d, J=13,4 Гц), 4,21 (1Н, d, J=13,4 Гц), 5,06 (1Н, d, J=13,3 Гц), 5,47-5,76 (3H, m), 6,84-6,92 (1Н, m), 6,92-6,99 (1Н, m), 7,04 (1Н, d, J=7,6 Гц), 7,10-7,52 (6Н, m).

MS: m/z=454 [M+H]⁺.

[0747]

Справочный пример 331

[Химическая формула 382]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,96 (0,79Н, s), 3,00 (2,2Н, s), 3,59 (0,75H, d, J=13,2 Гц), 3,62 (0,25H, d, J=13,8 Гц), 4,15 (0,25H, d, J=13,2 Гц), 4,21 (0,75H, d, J=12,9 Гц), 4,95-5,01 (2Н, m), 5,07 (1H, s), 5,56 (1H, d, J=13,5 Гц), 5,75-5,79 (1H, m), 5,88 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,63 (0,36H, d, J=7,8 Гц), 6,73 (1H, d, J=1,8 Гц), 6,83 (0,39Н, d, J=7,2 Гц), 7,01-7,46 (7,25Н, m).

[0748]

Справочный пример 332

[Химическая формула 383]

MS: m/z=484 [M+H]⁺

[0749]

Справочный пример 333

[Химическая формула 384]

MS: m/z=484 [M+H]⁺.

[0750]

Справочный пример 334

[Химическая формула 385]

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,01-3,10 (1Н, m), 3,16 (3H, s), 3,40 (2H, т), 3,89 (2Н, d, J=13,4 Гц), 4,19 (1Н, d, J=13,4 Гц), 5,06 (1Н, d, J=13,6 Гц), 5,49 (1Н, s), 5,58 (1Н, d, J=13,4 Гц), 5,70 (1Н, d, J=7,8 Гц), 6,89-7,48 (8Н, m), 11,36 (1Н, s).

[0751]

Справочный пример 335

[Химическая формула 386]

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,00-3,09 (1Н, m), 3,15 (3H, s), 3,39 (2H, m), 3,94 (1H, m), 4,00 (1H, d, J=13,2 Гц), 4,20 (1H, d, J=13,4 Гц), 5,06 (1H, d, J=13,4 Гц), 5,54 (1H, s), 5,65 (2H, m), 6,86-7,50 (8H, m), 11,54 (1 Н, ушир. s).

[0752]

Справочный пример 336

[Химическая формула 387]

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,01-3,09 (1H, m), 3,15 (3H, s), 3,40 (2H, m), 3,87-3,94 (1H, m), 3,98 (1H, d, J=13,6 Гц), 4,20 (1H, d, J=13,6 Гц), 5,06 (1H, d, J=13,4 Гц), 5,54 (1H, s), 5,62 (1H, d, J=13,6 Гц), 5,67 (1H, d, J=7,6 Гц), 6,78-7,50 (8H, m).

MS: m/z=468 [M+H]⁺

[0753]

Справочный пример 337

[Химическая формула 388]

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,07 (1H, m), 3,16 (3H, s), 3,41 (2H, s), 3,89 (1H, d, J=13,7 Гц), 3,91 (1H, m), 4,19 (1H, d, J=13,6 Гц), 5,06 (1H, d, J=13,6 Гц), 5,48 (1H, s), 5,61 (1H, d, J=13,3 Гц), 5,69 (1H, d, J=7,6 Гц), 6,70-7,48 (9Н, m).

MS: m/z=468 [M+H]⁺

[0754]

Справочный пример 338

[Химическая формула 389]

MS: m/z=468 [M+H]⁺

[0755]

Справочный пример 339

[Химическая формула 390]

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,14 (3H, s), 3,18 (s, 3H), 3,50 (4Н, m), 4,00 (1H, d, J=13,1 Гц), 4,49 (1H, d, J=13,3 Гц), 4,77 (1H, m), 4,95 (1H, d, J=13,3 Гц), 5,56 (1H, s), 5,68 (2H, m), 7,14 (8H, m).

MS: m/z=5l2 [M+H]⁺

[0756]

Справочный пример 340

[Химическая формула 391]

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,12 (3H, s), 3,20 (3H, s), 3,51 (4Н, m), 3,96 (1H, d, J=13,3 Гц), 4,53 (1H, d, J=13,4 Гц), 4,75 (1H, m), 4,97 (1H, d, J=13,1 Гц), 5,50 (1H, d, J=13,3 Гц), 5,54 (1H, s), 5,67 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,87-7,54 (8H, m).

MS: m/z=530 [M+H]⁺

[0757]

Справочный пример 341

[Химическая формула 392]

MS: m/z=466 [M+H]⁺

[0758]

Справочный пример 342

[Химическая формула 393]

MS: m/z=506 [M+H]⁺

[0759]

Справочный пример 343

[Химическая формула 394]

MS: m/z=522 [M+H]⁺

[0760]

Справочный пример 344

[Химическая формула 395]

MS: m/z=506 [M+H]⁺

[0761]

Справочный пример 345

[Химическая формула 396]

MS: m/z=506 [M+H]⁺

[0762]

Справочный пример 346

[Химическая формула 397]

MS: m/z=470 [M+H]⁺

[0763]

Справочный пример 347

[Химическая формула 398]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,88 (0,60H, s), 2,99 (2,40H, s), 3,67 (0,80H, d, J=13,8 Гц), 3,73 (0,20H, d, J=14,1 Гц), 4,16 (0,20H, d, J=11,1 Гц), 4,20 (0,80Н, d, J=12,9 Гц), 4,97 (0,80Н, d, J=12,9 Гц), 4,99 (0,20H, d, J=15 Гц), 5,10 (0,20H, s), 5,18 (0,80H, s), 5,69 (0,80H, d, J=13,5 Гц), 5,79 (0,20Н, d, J=7,8 Гц), 5,85 (0,80H, d, J=7,5 Гц), 5,88 (0,20Н, J=13,5 Гц), 6,62-6,66 (1Н, m), 6,75-6,85 (1H, m), 6,98 (1H, d, J=7,5 Гц), 7,03-7,16 (0,5H, m), 7,19 (1H, d, J=6,9 Гц), 7,24-7,39 (2,5Н, m), 7,43-7,48 (1H, m).

[0764]

Справочный пример 348

[Химическая формула 399]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,91 (0,75H, s), 2,99 (2,25H, s), 3,57 (0,75H, d, J=13,8 Гц), 3,63 (0,25H, d, 13,8 Гц), 4,17 (0,25Н, d, J=12,9 Гц), 4,10 (0.75Н, d, J=12,9 Гц), 4,99 (0,75H, d, J=12,9 Гц), 5,00 (0,25H, s), 5,01 (0,25H, d, J=12,3 Гц), 5,10 (0,75H, s), 5,61 (0,75H, d, J=13,5 Гц), 5,78 (0,25Н, J=7,5 Гц), 5,80 (0,25Н, J=15 Гц), 5,89 (0,75H, d, J=7,5 Гц), 6,60 (0,75H, d, J=8,4 Гц), 6,64 (0,25H, d, J=7,8 Гц), 6,78 (1H, dd, J=2,1 Гц, 8,1 Гц), 7,03 (1H, d, J=7,8 Гц), 7,04-7,21 (2Н, m), 7,26-7,36 (2H, m), 7,41-7,47 (1Н, m).

[0765]

Справочный пример 349

[Химическая формула 400]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,94 (0,66H, s), 3,00 (2,34H, s), 3,60 (0,78H, d, J=13,5 Гц), 3,65 (0,22Н, d, J=3,8 Гц), 4,22 (1Н, d, J=12,9 Гц). 4,94-5,00 (1H, m), 5,06 (1H, s), 5,54 (0,78H, d, J=13,2 Гц), 5,71 (0,22H, d, J=13,8 Гц), 5,78 (0,22H, d, J=7,5 Гц), 5,88 (0,78H, d, J=7,8 Гц), 6,49 (1H, dd, J=3,0 Гц, 9,0 Гц), 6,66 (0,22Н, d, J=7,8 Гц), 6,82-6,88 (1H, m), 6,97-7,13 (2H, m), 7,16-7,21 (1H, m), 7,29-7,36 (2H, m), 7,41-7,46 (11H, m).

[0766]

Справочный пример 350

[Химическая формула 401]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,08 (3H, d, J=6,9 Гц), 1,16 (3H, d, J=6,9 Гц), 3,63 (1H, d, J=13,2 Гц), 4,37 (1H, d, J=12,6 Гц), 4,78-4,87 (1H, m), 5,10 (1H, s), 5,67 (1H, d, J=13,2 Гц), 5,82 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,65 (1H, d, J=2,1 Гц), 6,96-6,99 (1H, m), 7,08-7,12 (2H, m), 7,17 (1H, d, J=13,5 Гц), 7,25-7,32 (1H, m), 7,35-7,37 (1H, m), 7,42-7,47 (1H, m).

[0767]

Справочный пример 351

[Химическая формула 402]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,08 (3H, d, J=6,9 Гц), 1,16 (3H, d, J=6,9 Гц), 3,68 (1Н, d, J=13,2 Гц), 4,37 (1Н, d, J=12,9 Гц), 4,76-4,84 (2Н, m), 5,18 (1H, s), 5,72 (1Н, d, J=13,5 Гц), 5,81 (1Н, dd, J=0,9 Гц, 7,5 Гц), 6,56 (1Н, d, J=7,2 Гц), 6,76-6,83 (1Н, m), 6,90 (1Н, t, J=9,0 Гц), 7,07-7,11 (1Н, m), 7,19 (1Н, d, J=7,5 Гц), 7,25-7,30 (1Н, m), 7,35-7,45 (2Н, m).

[0768]

Справочный пример 352

[Химическая формула 403]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,07 (3H, d, J=6,9 Гц), 1,15 (3H, d, J=7,1 Гц), 3,59 (1Н, d, J=13,2 Гц), 4,36 (1Н, d, J=9,9 Гц), 4,75-4,85 (2Н, m), 5,11 (1Н, s), 5,70 (1Н, d, J=13,2 Гц), 5,84 (1Н, d, J=7,8 Гц), 6,48-6,55 (1Н, m), 6,71 (1Н, dd, J=5,4 Гц, 8,4 Гц), 6,80 (1Н, dd, J=2,4 Гц, 9,3 Гц), 7,11 (1Н, d, J=7,8 Гц), 7,18 (1Н, dd, J=0,9 Гц), 7,5 Гц), 7,25-7,30 (1Н, m), 7,32-7,36 (1Н, m), 7,39-7,45 (1Н, m).

[0769]

Справочный пример 353

[Химическая формула 404]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,92 (0,66H, s), 3,01 (2,34H, s), 3,59 (0,78H, d, J=13,5 Гц), 3,67 (0,22H, d, J=13,8 Гц), 4,18 (0,22H, d, J=13,2 Гц), 4,21 (0,78H, d, J=12,9 Гц), 5,03 (1Н, J=12,9 Гц), 5,05 (0,22Н, s), 5,10 (0,78H, s), 5,62 (0,78H, d, J=13,5 Гц), 5,76-5,82 (0,44H, m), 5,87 (0,78H, d, J=7,8 Гц), 6,62 (0,78Н, ушир. s), 6.68 (0,22Н, d, J=8,1 Гц), 6,85 (0,22Н, d, J=7,8 Гц), 6,98-7,04 (1,56Н, m), 7,11-7,39 (3H, m), 7,44-7,49 (1Н, m).

[0770]

Справочный пример 354

[Химическая формула 405]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,89 (0,48Н, s), 3,00 (2,52H, s), 3,64 (0,84H, d, J=13,5 Гц), 3,71 (0,16Н, d, J=13,8 Гц), 4,21 (1Н, d, J=12,9 Гц), 4,94 (0.84Н, d, J=12,9 Гц), 4,98 (0,16Н, d, J=12,9 Гц), 5,10 (0,16Н, s), 5,19 (0,84H, s), 5,65 (0,84H, d, J=7,5 Гц). 5,77-5,85 (1,32Н, m), 6,52 (0,84H, d, J=7,8 Гц), 6,64 (0,16H, d, J=7,8 Гц), 6,77-6,84 (1Н, m), 6,89-6,95 (1Н, m), 6,99 (1Н, d, J=7,8 Гц), 7,07-7,25 (1Н, m), 7,29-7,38 (2H, m), 7,42-7,47 (1Н, m).

[0771]

Справочный пример 355

[Химическая формула 406]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,91 (0,48Н, s), 3,00 (2,52H, s), 3,56 (d, J=13,8 Гц), 3,62 (0,161-1, d, J=13,8 Гц), 4,18 (0,16H, d, J=12,9 Гц), 4,20 (0,84H, d, J=12,9 Гц), 4,96 (0,84Н, d, J=12,9 Гц), 4,98 (0,16Н, d, J=13,8 Гц), 5,03 (0.16Н, s), 5,12 (0.84H, s), 5,64 (0.84H, d, J=13,5 Гц), 5,78-5,87 (0,32Н, m), 5,89 (0,84H, d, J=7,8 Гц), 6,50-6,56 (0,84H, m), 6,63-6,69 (1,16H, m), 6,84 (1H, dd, J=2,4 Гц, 9,3 Гц),6,94-6,97 (0,16Н, m), 7,02 (0,84H, d, J=7,5 Гц), 7,13-7,23 (1H, m), 7,33-7,38 (2H, m), 7,42-7,47 (1H, m).

[0772]

Справочный пример 356

[Химическая формула 407]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,08 (3H, d, J=6,9 Гц), 1,15 (3H, d, J=6,9 Гц), 2,24 (3H, s), 3,68 (1H, d, J=13,2 Гц), 4,38 (1H, d, J=13,2 Гц), 4,76-4,85 (1H, m), 4,80 (1H, d, J=12,6 Гц), 5,14 (1H, s), 5,72 (1H, d, J=12,9 Гц), 5,76 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,59 (1H, d, J=7,5 Гц), 6,72 (1H, t, J=7,5 Гц), 6,99 (1H, d, J=6,9 Гц), 7,07 (1H, d, J=7,8 Гц), 7,17-7,27 (2H, m), 7,33-7,42 (2H, m).

[0773]

Справочный пример 357

[Химическая формула 408]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,10 (3H, d, J=6,9 Гц), 1,16 (3H, d, J=6,9 Гц), 3,58 (1Н, d, J=13,2 Гц), 4,37 (1H, d, J=12,9 Гц), 4,76-4,87 (1Н, m), 4,85 (1Н, d, J=12,6 Гц), 5,06 (1Н, s), 5,65 (1Н, d, J=13,2 Гц), 5,79 (1Н, d, J=7,5 Гц), 6,54 (1Н, s), 6,89 (1Н, dd, J=1,5 Гц, 8,4 Гц), 6,95 (1Н, d, J=7,8 Гц), 7,14-7,19 (1Н, m), 7,22-7,28 (1Н, m), 7,33-7,43 (2H, m).

[0774]

Справочный пример 358

[Химическая формула 409]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,07 (3H, d, J=6,9 Гц), 1,16 (3H, d, J=6,9 Гц), 2,20 (3H, s), 2,23 (3H, s), 3,77 (1 Н, d, J=12,6 Гц), 4,47 (1H, d, J=12,9 Гц), 4,78-4,86 (1H, m), 4,88 (1H, 12,9 Гц), 5,49 (1H, d, J=12,9 Гц), 5,83 (1Н, d, J=11,1 Гц), 5,85 (1Н, d, J=9,0 Гц), 6,64 (1Н, d, J=7,8 Гц), 6,86 (1Н, J=7,8 Гц), 7,16-7,40 (5H, m).

[0775]

Справочный пример 359

[Химическая формула 410]

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,94 (3H, s), 3,07 (1H, m), 3,98-4,12 (4H, m), 4,25 (2H, d, J=13,4 Гц), 5,13 (2Н, d, J=13,3 Гц), 5,56 (1H, s), 5,66 (1H, d, J=13,5 Гц), 5,68 (1H, t, J=7,8 Гц), 6,87-7,51 (8Н, m).

[0776]

Справочный пример 360

[Химическая формула 411]

Соединение 325 (46,0 мг, 0,0960 ммоль) растворяли в метаноле (0,5 мл) и тетрагидрофуране (0,5 мл), добавляли 2H водный раствор гидроксида натрия (0,241 мл, 0,482 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 30 минут. В реакционный раствор добавляли разбавленную соляную кислоту для подкисления раствора, смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили сульфатом натрия и концентрировали реакционный раствор при пониженном давлении. К полученному соединению 360 добавляли n-гексан/диэтиловый эфир и фильтровали осажденные твердые вещества с получением 33 мг белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,85-2,94 (1H, m), 3,52 (2H, m), 3,89 (1H, d, J=13,4 Гц), 3,98 (1H, td, J=9,1, 4,5 Гц), 4,24 (1H, d, J=13,6 Гц), 4,84 (1H, ушир. s), 5,16 (1H, d, J=13,6 Гц), 5,48 (1H, s), 5,65 (2H, m), 6,86-7,55 (9H, m).

MS: m/z=436 [M+H]⁺

[0777]

С использованием эфиров, синтезированных в соответствии со Справочными примерами 107, 246 и 285, и в соответствии со способом из Справочного примера 320, синтезировали соединения 361-382.

[0778]

Справочный пример 361

[Химическая формула 412]

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,82 (3H, m), 3,49 (1Н, ушир. s), 3,71 (1H, dt, J=16,7, 5,0 Гц), 4,03 (1Н, t, J=7,8 Гц), 4,08-4,15 (2Н, m), 4,79 (1Н, ушир. s), 5,01 (1Н, d, J=13,4 Гц), 5,25 (1Н, s), 5,51 (1Н, d, J=7,6 Гц), 6,72-7,41 (9Н, m).

[0779]

Справочный пример 362

[Химическая формула 413]

MS: m/z=432 [M+H]⁺.

[0780]

Справочный пример 363

[Химическая формула 414]

MS: m/z=450 [M+H]⁺.

[0781]

Справочный пример 364

[Химическая формула 415]

MS: m/z=448 [M+H]⁺.

[0782]

Справочный пример 365

[Химическая формула 416]

MS: m/z=466 [M+H]⁺.

[0783]

Справочный пример 366

[Химическая формула 417]

MS: m/z=466 [M+H]⁺.

[0784]

Справочный пример 367

[Химическая формула 418]

MS: m/z=512 [M+H]⁺.

[0785]

Справочный пример 368

[Химическая формула 419]

MS: m/z=406 [M+H]⁺.

[0786]

Справочный пример 369

[Химическая формула 420]

MS: m/z=420 [M+H]⁺.

[0787]

Справочный пример 370

[Химическая формула 421]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,23 (3H, s), 1,24 (3H, s), 2,43 (1H, d, J=13,7 Гц), 2,81-2,91 (1H, m), 2,96-3,10 (1H, m), 3,61-3,72 (1H, m), 4,02-4,14 (1H, m), 4,15 (1H, d, J=13,7 Гц), 4,42 (1H, d, J=14,0 Гц), 4,95 (1H, s), 5,15 (1H, d, J=13,5 Гц), 5,74 (1H, d, J=7,7 Гц), 6,54-6,61 (2Н, m), 6,86-6,94 (1H, m), 7,11-7,39 (8H, m).

MS: m/z=446 [M+H]⁺.

[0788]

Справочный пример 371

[Химическая формула 422]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,24 (3H, s), 1,26 (3H, s), 2,52 (1H, d, J=14,0 Гц), 3,56 (1H, d, J=13,7 Гц), 4,34 (1H, d, J=13,5 Гц), 4,36 (1H, d, J=13,5 Гц), 5,04 (1H, s), 5,23 (1H, d, J=13,7 Гц), 5,63 (1H, d, J=13,5 Гц), 5,84 (1H, d, J=7,7 Гц), 6,65 (1H, d, J=7,7 Гц), 6,76-6,84 (1H, m), 7,03-7,18 (5H, m), 7,27-7,47 (4H, m).

MS: m/z=464 [M+H]⁺.

[0789]

Справочный пример 372

[Химическая формула 423]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,21-1,68 (10H, m), 2,47 (1H, d, J=13,7 Гц), 3,55 (1H, d, J=13,5 Гц), 4,34 (1H, d, J=13,6 Гц), 4,35 (1H, d, J=13,6 Гц), 5,03 (1H, s), 5,25 (1H, d, J=13,5 Гц), 5,63 (1H, d, J=13,5 Гц), 5,79 (1H, d, J=7,7 Гц), 6,64 (1H, d, J=7,4 Гц), 6,76-6,84 (1H, m), 7,03 (1H, d, J=7,7 Гц), 7,06-7,10 (2Н, m), 7,15 (1H, d, J=7,1 Гц), 7,28-7,37 (2Н, m), 7,37-7,46 (1H, m).

MS: m/z=504 [M+H]⁺.

[0790]

Справочный пример 373

[Химическая формула 424]

MS: m/z=450 [M+H]⁺.

[0791]

Справочный пример 374

[Химическая формула 425]

MS: m/z=492 [M+H]⁺.

[0792]

Справочный пример 375

[Химическая формула 426]

MS: m/z=445 [M+H]⁺.

[0793]

Справочный пример 376

[Химическая формула 427]

MS: m/z=512 [M+H]⁺.

[0794]

Справочный пример 377

[Химическая формула 428]

MS: m/z=492 [M+H]⁺.

[0795]

Справочный пример 378

[Химическая формула 429]

MS: m/z=478 [M+H]⁺

[0796]

Справочный пример 379

[Химическая формула 430]

MS: m/z=478 [M+H]⁺

[0797]

Справочный пример 380

[Химическая формула 431]

MS: m/z=492 [M+H]⁺

[0798]

Справочный пример 381

[Химическая формула 432]

MS: m/z=492 [M+H]⁺

[0799]

Справочный пример 382

[Химическая формула 433]

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,76-2,85 (1Н, m), 3,58 (2H, m), 3,92 (1H, m), 3,98 (1H, d, J=13,5 Гц), 4,18 (1H, d, J=13,6 Гц), 4,80 (1H, ушир. s), 5,10 (1H, t, J=8,8 Гц), 5,50-5,68 (3H, m), 6,87-7,52 (8H, m).

[0800]

Справочный пример 383

[Химическая формула 434]

Первый этап

Соединение 383A (1,00 г, 4,42 ммоль) растворяли в дихлорметане (50 мл), mCPBA (2,67 г, 15,5 ммоль) добавляли при 0°C и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 4 часов. В реакционный раствор добавляли водный раствор сульфита натрия и смесь экстрагировали дихлориметаном. Органический слой промывали водным раствором бикарбоната натрия и сушили сульфатом натрия и отгоняли растворитель. К полученному соединению добавляли n-гексан/дихлорметан и фильтровали осажденные твердые вещества с получением 1,06 г белого твердого вещества 383B.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 4,81 (2H, s), 7,29-8,12 (6H, m).

Второй этап

К соединению 383B (1,05 г, 4,07 ммоль) добавляли метанол (11 мл), добавляли борогидрид натрия (185 мг, 4,88 ммоль) при 0°C и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор вливали в воду, смесь экстрагировали дихлориметаном, органический слой сушили сульфатом натрия и отгоняли растворитель. К полученному соединению добавляли n-гексан/дихлорметан, и осажденные твердые вещества фильтровали с получением 1,01 г белого твердого вещества 383C.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,84 (1Н, d, J=3,7 Гц), 4,76 (1H, d, J=14,6 Гц), 5,25 (1H, d, J=14,6 Гц), 6,23 (1H, d, J=3,7 Гц), 7,28-7,96 (8H, m).

Третий этап

В соответствии со Справочным примером 107, соединение 383 синтезировали согласно той же процедуре.

MS: m/z=466 [M+H]⁺.

[0801]

Используя промежуточные соединения, соответствующие 383A-383C, которые коммерчески доступны или известны из литературы, в соответствии со способом из Справочного примера 383, синтезировали соединения 384-389.

[0802]

Справочный пример 384

[Химическая формула 435]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,12-1,25 (6H, m), 2,87-3,26 (3H, m), 3,42-3,67 (1H, m), 4,00-4,08 (1H, m), 4,28-4,35 (1H, m), 4,56-4,83 (3H, m), 5,10-5,30 (1H, m), 5,89-6,11 (1H, m), 6,55-6,63 (0,5H, m), 6,71-6,75 (0,5H, m), 6,84-6,94 (1H, m), 7,03-7,47 (4H, m), 8,18-8,20 (0,5H, m), 8,48-8,49 (0,5H, m).

[0803]

Справочный пример 385

[Химическая формула 436]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,59 (3H, d, J=6,6 Гц), 1,07-1,14 (4H, m), 1,19-1,28 (1H, m), 2,22-2,32 (1H, m), 2,73-3,12 (3H, m), 4,71-4,81 (1H, m), 4,83 (1H, d, J=12,9 Гц), 4,96 (1H, d, J=12,9 Гц), 5,88 (1H, d, J=7,5 Гц), 5,89 (1H, s), 6,89 (1H, m), 7,00-7,04 (2H, m), 7,08-7,18 (2H, m), 7,22-7,27 (1H, m), 7,38 (1H, d, J=7,5 Гц), 7,58-7,61 (1H, m), 7,79 (1H, d, J=7,5 Гц).

[0804]

Справочный пример 386

[Химическая формула 437]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,95 (3H, d, J=6,9 Гц), 1,17 (3H, d, 6,9 Гц), 3,34(2Н, d, J=12,3 Гц), 4,39 (1Н, d, J=12,9 Гц), 4,56-4,65 (1Н, m), 4,85 (1Н, d, J=12,9 Гц), 4,93 (1Н, m), 5,77 (1Н, d, J=7,5 Гц), 6,77-6,81 (1Н, m), 6,79 (1Н, d, J=7,5 Гц), 7,00-7,05 (1Н, m), 7,21-7,29 (2H, m), 7,32-7,42 (3H, m).

[0805]

Справочный пример 387

[Химическая формула 438]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,06-1,17 (6Н, m), 4,02-4,17 (1Н, m), 4,61-4,78 (2H, m), 5,16 (1Н, d, J=5,1 Гц), 5,72 (1Н, t, J=8,1 Гц), 6,54 (0,5H, d, J=7,8 Гц), 6,84 (0,5H, d, J=7,8 Гц), 6,91-7,08 (2H, m), 7,16-7,47 (4H, m), 7,56-7,59 (1H, m), 8,00 (0,5H, J=6,3 Гц), 8,09-8,12 (0,5H, m), 8,51 (0,5H, s), 8,68 (0,5H, s).

[0806]

Справочный пример 388

[Химическая формула 439]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,19 (3H, d, J=6,9 Гц), 1,25 (3H, d, J=6,9 Гц), 2,76-2,91 (2Н, m), 3,23-3,31 (1H, m), 4,17-4,33 (2Н, m), 4,54-4,84 (2Н, m), 5,18 (1H, s), 5,87 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,70 (1H, d, J=5,1 Гц), 6,86 (1H, d, J=7,8 Гц), 7,04 (1H, d, J=5,1 Гц), 7,19-7,25 (2Н, m), 7,32-7,38 (2Н, m).

[0807]

Справочный пример 389

[Химическая формула 440]

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,04-1,20 (6H, m), 2,83-3,02 (1H, m), 3,46-3,57 (1H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 4,13-4,26 (1H, m), 4,32-4,50 (1H, m), 4,56-4,62 (1H, m), 4,89 (1H, d, J=13,2 Гц), 5,36 (1H, s), 5,44-5,50 (1H, m), 6,73 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,86 (1H, t, J=7,5 Гц), 6,95-6,98 (1H, m), 7,09-6,54 (5Н, m).

[0808]

Справочный пример 390

[Химическая формула 441]

Первый этап

Соединение 390A (14,8 г, 115 ммоль) добавляли к метанолу (200 мл), добавляли метоксид натрия (28%ый раствор в метаноле, 22,2 г, 115 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь в течение 1 часа. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением 17,3 г белого твердого вещества. К 5,61 г этого вещества добавляли фталид (5,00 г, 37,3 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при температуре 200°C в течение 1 часа. Реакционный раствор вливали в воду, смесь подкисляли соляной кислотой и фильтровали полученный желтый преципитат. Полученное вещество растворяли в хлороформе, раствор сушили сульфатом натрия и отгоняли растворитель. К полученному соединению добавляли n-гексан/хлороформ-диизопропиловый эфир и осажденные твердые вещества фильтровали с получением 2,44 г бледно-коричневого твердого вещества 390B.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 5,61 (2Н, s), 6,92 (1H, td, J=7,6, 1,4 Гц), 7,01 (1Н, dd, J=8,3, 1,3 Гц), 7,21 (1H, ddd, J=8,7, 7,0, 1,2 Гц), 7,32-7,54 (2Н, m), 7,66 (1H, td, J=7,6, 1,4 Гц), 7,92-7,99 (1H, m), 8,17 (1Н, dd,J=7,9,l,3ni). Второй этап

Соединение 390B (2,44 г, 9,29 ммоль) растворяли в дихлорметане (30 мл), добавляли трифторуксусный ангидрид (1,44 мл, 10,2 ммоль) и эфират трехфтористого бора (0,235 мл, 1,86 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционный раствор вливали в воду, смесь экстрагировали дихлориметаном, органический слой промывали 1H соляной кислотой и водным раствором хлорида натрия и отгоняли растворитель. Полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, и элюировали смесью n-гексан/этилацетат (4:1, об./об.) с получением 1,76 г бледно-желтого твердого веществе 390C.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 5,36 (2Н, s), 7,11 (1Н, t, J=8,0 Гц), 7,43-7,66 (4Н, m), 7,93 (1H, d, J=6,5 Гц), 8,19 (1H, dd, J=8,1, 1,8 Гц).

Третий этап

К соединению 390C (1,76 г, 7,19 ммоль) добавляли метанол (20 мл), добавляли борогидрид натрия (327 мг, 8,63 ммоль) при 0°C и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор вливали в воду, смесь экстрагировали дихлориметаном, органический слой сушили сульфатом натрия и отгоняли растворитель. К полученному соединению добавляли n-гексан/дихлорметан и о фильтровали осажденные твердые вещества с получением 1,44 г белого твердого вещества 390D.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,75 (1H, d, J=5,0 Гц), 5,18 (1Н, d, J=13,6 Гц), 5,69 (1Н, d, J=5,0 Гц), 5,89 (1H, d, J=13,6 Гц), 6,93 (1Н, t, J=7,9 Гц), 7,19-7,43 (6Н, m).

Четвертый этап

В соответствии с процедурой из Справочного примера 107, синтезировали соединение 390.

MS: m/z=452 [M+H]⁺

[0809]

С использованием коммерчески доступных или известных в литературе аминов и промежуточных соединений, соответствующих 390A-390D, которые коммерчески доступны или известны из литературы, в соответствии со способом из Справочного примера 390, синтезировали соединения 391-412.

[0810]

Справочный пример 391

[Химическая формула 442]

MS: m/z=418 [M+H]⁺.

[0811]

Справочный пример 392

[Химическая формула 443]

MS: m/z=416 [M+H]⁺.

[0812]

Справочный пример 393

[Химическая формула 444]

MS: m/z=458 [M+H]⁺.

[0813]

Справочный пример 394

[Химическая формула 445]

MS: m/z=434 [M+H]⁺.

[0814]

Справочный пример 395

[Химическая формула 446]

MS: m/z=390 [M+H]⁺.

[0815]

Справочный пример 396

[Химическая формула 447]

MS: m/z=468 [M+H]⁺

[0816]

Справочный пример 397

[Химическая формула 448]

MS: m/z=452 [M+H]⁺

[0817]

Справочный пример 398

[Химическая формула 449]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,12-1,32 (6Н, m), 4,25 (0,52H, d, J=12,9 Гц), 4,41 (0,48Н, d, J=13,2 Гц), 4,58-4,79 (2Н, m), 4,92-5,03 (2H, m), 5,73 (0,48H, d, J=7,8 Гц), 5,89 (0,52H, d, J=7,8 Гц), 6,12 (0,48H, d, J=12 Гц), 6,46-6,58 (1.52Н, m), 6,74-6,78 (1H, m), 6,98 (1H, t, J=7,5 Гц), 7,10-7,14 (1H, m), 7,20-7,50 (4H, m).

[0818]

Справочный пример 399

[Химическая формула 450]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,12-1,31 (6H, m), 4,25 (0,75H, d, J=12,9 Гц), 4,43 (0,25Н, d, J=12,9 Гц), 4,53-4,60 (0,50Н, m), 4,67-4,78 (1,5H, m), 4,90-5,05 (2H, m), 5,70 (0,25H, d, J=7,8 Гц, 5,86 (0,75Н, d, J=7,5 Гц), 6,18 (0,25H, d, J=13,5 Гц), 6,36-6,42 (0,75Н, m), 6,49-6,56 (2H, m), 6,69-6,80 (1H, m), 6,94 (1H, d, J=7,8 Гц), 7,10-7,19 (0,25H, m), 7,21-7,50 (3,75H, m).

[0819]

Справочный пример 400

[Химическая формула 451]

MS: m/z=452 [M+H]⁺

[0820]

Справочный пример 401

[Химическая формула 452]

MS: m/z=452 [M+H]⁺

[0821]

Справочный пример 402

[Химическая формула 453]

MS: m/z=470 [M+H]⁺

[0822]

Справочный пример 403

[Химическая формула 454]

MS: m/z=436 [M+H]⁺

[0823]

Справочный пример 404

[Химическая формула 455]

MS: m/z=452 [M+H]⁺

[0824]

Справочный пример 405

[Химическая формула 456]

MS: m/z=452 [M+H]⁺

[0825]

Справочный пример 406

[Химическая формула 457]

MS: m/z=490 [M+H]⁺

[0826]

Справочный пример 407

[Химическая формула 458]

MS: m/z=436 [M+H]⁺

[0827]

Справочный пример 408

[Химическая формула 459]

MS: m/z=452 [M+H]⁺

[0828]

Справочный пример 409

[Химическая формула 460]

MS: m/z=452 [M+H]⁺

[0829]

Справочный пример 410

[Химическая формула 461]

MS: m/z=490 [M+H]⁺

[0830]

Справочный пример 411

[Химическая формула 462]

MS: m/z=506 [M+H]⁺

[0831]

Справочный пример 412

[Химическая формула 463]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,13-1,31 (12Н, m), 3,28-3,37 (0,50H, m), 3,44-3,53 (0,50H, m), 4,29-4,36 (1H, m), 4,65-4,76 (2H, m), 4,98-5,05 (2H, m), 6,37 (0,5H, d, J=12,9 Гц), 6,45 (0,5H, d, J=7,5 Гц), 6,67 (0,5H, t, J=7,8 Гц), 6,81 (0,5Н, 7,8 Гц), 6,98-7,08 (2H, m), 7,14 (0,5Hm d, J=7,8 Гц), 7,22-7,45 (2,5H, m).

[0832]

Справочный пример 413, Справочный пример 414

[Химическая формула 464]

Первый этап

Соединение 413A (200 мг, 0,544 ммоль), полученное согласно процедуре, описанной в Справочном примере 95, и 6,11-дигидробензо[b,e]тиепин-11-ол (124 мг, 0,554 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (8 мл) и добавляли по каплям концентрированную серную кислоту (2 мл) при охлаждении водой. После того как смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой сушили сульфатом натрия и отгоняли растворитель при пониженном давлении с получением неочищенного продукта 413B.

Второй этап

Соединение 413B, полученное на первом этапе, растворяли в дихлорметане (2 мл), добавляли ангидрид уксусной кислоты (0,154 мл, 1,63 ммоль), триэтиламин (0,226 мл, 1,63 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридин (кат.) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 30 минут. Растворитель отгоняли, полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью хлороформ-метанол (97:3, об./об.) и разделяли диастереомеры. Их растворяли в метаноле (1 мл) и тетрагидрофуране (1 мл), соответственно, добавляли 2H водный раствор гидроксида натрия (0,198 мл, 0,397 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор вливали в воду, смесь подкисляли соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили сульфатом натрия и отгоняли растворитель при пониженном давлении. К полученному соединению добавляли этилацетат/диэтиловый эфир и фильтровали фракционированный и осажденный остаток с получением соединения 413 (22 мг) и соединения 414 (20 мг), соответственно.

[0833]

Справочный пример 413

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,20 (3H, d, J=7,4 Гц), 3,92 (1Н, d, J=13,6 Гц), 4,45 (1Н, d, J=13,4 Гц), 5,12 (1H, d, J=12,8 Гц), 5,60 (4Н, m), 6,87-7,60 (9H, m).

MS: m/z=488 [M+H]⁺

[0834]

Справочный пример 414

MS: m/z=488 [M+H]⁺

[0835]

В соответствии со Справочным примером 413, синтезировали соединения 414-475 по той же схеме.

[0836]

Справочный пример 415

[Химическая формула 465]

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,16 (3H, d, J=7,3 Гц), 3,88 (1Н, d, J=13,3 Гц), 4,41 (1H, d, J=13,3 Гц), 5,07 (1H, d, J=13,0 Гц), 5,42-5,52 (1H, m), 5,62 (3H, m), 6,82-7,56 (9H, m).

MS: m/z=488 [M+H]⁺

[0837]

Справочный пример 416

[Химическая формула 466]

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,35 (3H, d, J=7,3 Гц), 3,88 (1H, d, J=13,3 Гц), 4,44 (1H, d, J=12,7 Гц), 5,15 (1H, d, J=12,5 Гц), 5,16 (1H, m), 5,29 (1H, s), 5,57 (1H, d, J=13,4 Гц), 5,64 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,81-7,45 (9H, m).

MS: m/z=488 [M+H]⁺

[0838]

Справочный пример 417

[Химическая формула 467]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,22 (3H, d, J=7,2 Гц), 4,32 (1Н, d, J=13,9 Гц), 4,49 (1Н, d, J=13,1 Гц), 4,90 (1Н, d, J=13,3 Гц), 5,15 (1Н, s), 5,47-5,65 (2H, m), 5,83 (1H, d, J=8,1 Гц), 6,69 (1Н, d, J=6,5 Гц), 6,80-6,87 (1Н, m), 7,07-7,24 (5H, m), 7,54 (1Н, d, J=7,9 Гц).

MS: m/z=522 [M+H]⁺.

[0839]

Справочный пример 418

[Химическая формула 468]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,48 (3H, d, J=7,1 Гц), 3,63 (1Н, d, J=13,2 Гц), 4,49 (1H, d, J=12,6 Гц), 5,03 (1H, s), 5,28-5,45 (2H, m), 5,53 (1Н, d, J=13,5 Гц), 5,73 (1Н, d, J=7,7 Гц), 6,50 (1Н, dd, J=8,7, 2,6 Гц), 6,79-6,86 (1H, m), 6,90 (1Н, d, J=9,1 Гц), 7,02 (1Н, dd, J=8,8, 5,2 Гц), 7,10 (1H, ddd, J=8,1, 2,5, 1,2 Гц), 7,25 (1Н, d, J=7,7 Гц), 7,30 (1Н, dd, J=8,5, 5,5 Гц).

MS: m/z=524 [M+H]⁺.

[0840]

Справочный пример 419

[Химическая формула 469]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,50 (3H, d, J=7,1 Гц), 4,28 (1Н, d, J=13,7 Гц), 4,50 (1Н, d, J=12,4 Гц), 5,17 (1Н, s), 5,26-5,44 (2H, m), 5,60-5,69 (2H, m), 6,65 (1Н, d, J=7,4 Гц), 6,73-6,80 (1H, m), 7,01-7,21 (5H, m), 7,48 (1H, d, J=8,0 Гц).

MS: m/z=522 [M+H]⁺.

[0841]

Справочный пример 420

[Химическая формула 470]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,49 (3H, d, J=7,4 Гц), 3,51 (1Н, d, J=13,5 Гц), 4,48 (1Н, d, J=12,6 Гц), 5,12 (1H, s), 5,28-5,44 (2H, m), 5,60-5,70 (2H, m), 6,65 (1Н, d, J=7,4 Гц), 6,73-6,80 (1H, m), 7,00-7,06 (2H, m), 7,10 (1H, d, J=8,5 Гц), 7,14 (1Н, d, J=8,0 Гц), 7,23 (1Н, dd, J=8,2, 2,2 Гц), 7,31 (1H, d, J=1,9 Гц).

MS: m/z=522 [M+H]⁺.

[0842]

Справочный пример 421

[Химическая формула 471]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,53 (3H, d, J=7,4 Гц), 3,59 (1Н, d, J=13,4 Гц), 4,51 (1Н, d, J=12,6 Гц), 5,12 (1H, s), 5,30-5,48 (2H, m), 5,62-5,70 (2H, m), 6,71 (1Н, d, J=7,7 Гц), 6,80-6,83 (1H, m), 7,07-7,11 (2H, m), 7,18 (1H, d, J=7,7 Гц), 7,22 (1Н, s), 7,28 (1Н, d, J=8,4 Гц), 7,39 (1H, d, J=8,1 Гц).

MS: m/z=522 [M+H]⁺.

[0843]

Справочный пример 422

[Химическая формула 472]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,49 (3H, d, J=7,4 Гц), 3,59 (1Н, d, J=13,5 Гц), 4,48 (1H, d, J=12,4 Гц), 5,12 (1Н, s), 5,29-5,39 (2H, m), 5,66 (1Н, d, J=13,5 Гц), 5,73 (1H, d, J=7,7 Гц), 6,61 (1Н, d, J=8,2 Гц), 6,73 (1H, dd, J=8,2, 2,2 Гц), 7,04 (1Н, d, J=2,2 Гц), 7,12-7,20 (2H, m), 7,23-7,27 (1H, m), 7,31 (1Н, d, J=6,3 Гц), 7,36-7,44 (1Н, m).

MS: m/z=522 [M+H]⁺.

[0844]

Справочный пример 423

[Химическая формула 473]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,47 (3H, d, J=7,1 Гц), 3,69 (1Н, d, J=13,5 Гц), 4,49 (1Н, d, J=12,6 Гц), 5,21 (1H, s), 5,27 (1Н, d, J=12,6 Гц), 5,30-5,40 (1H, m), 5,70 (1Н, d, J=7,7 Гц), 5,75 (1Н, d, J=13,5 Гц), 6,65 (1Н, dd, J=7,8, 1,5 Гц), 6,73 (1H, t, J=7,7 Гц), 7,13 (1Н, d, J=7,7 Гц), 7,15-7,22 (2Н, m), 7,25-7,29 (1H, m),7,32 (1Н, d, J=8,0 Гц), 7,37-7,45 (1Н, m).

MS: m/z=522 [M+H]⁺.

[0845]

Справочный пример 424

[Химическая формула 474]

MS: m/z=490 [M+H]⁺.

[0846]

Справочный пример 425

[Химическая формула 475]

MS: m/z=490 [M+H]⁺.

[0847]

Справочный пример 426

[Химическая формула 476]

MS: m/z=490 [M+H]⁺.

[0848]

Справочный пример 427

[Химическая формула 477]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,14 (3H, d, J=6,9 Гц), 3,64 (1Н, d, J=13,5 Гц), 4,48 (1H, d, J=12,8 Гц), 4,88 (1H, d, J=12,8 Гц), 5,08 (1Н, s), 5,51 (1Н, m), 5,60 (1Н, d, J=13,5 Гц), 5,93 (1Н, d, J=8,1 Гц), 6,58 (1Н, d, J=8,1 Гц), 6,95 (1Н, dd, J=2,0, 8,1 Гц), 7,18 (2Н, m), 7,29 (1H, m), 7,37-7,45 (2H, m).

[0849]

Справочный пример 428

[Химическая формула 478]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,41 (3H, d, J=7,5 Гц), 3,61 (1Н, d, J=13,4 Гц), 4,55 (1Н, d, J=12,5 Гц), 5,06 (1Н, d, J=12,5 Гц), 5,16 (1Н, s), 5,34 (1Н, m), 5,63 (1Н, d, J=13,4 Гц), 5,87 (1Н, d, J=8,1 Гц), 6,61 (1Н, d, J=8,1 Гц), 6,93 (1Н, dd, J=1,8, 8,1 Гц), 7,16-7,41 (5Н, m).

[0850]

Справочный пример 429

[Химическая формула 479]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,15 (3H, d, J=7,4 Гц), 3,64 (1Н, d, J=13,5 Гц), 4,44 (1Н, d, J=13,2 Гц), 4,87 (1Н, d, J=13,2 Гц), 5,44-5,57 (1Н, m), 5,68 (1Н, d, J=13,2 Гц), 5,83 (1Н, d, J=7,7 Гц), 5,94 (1Н, s), 6,78-6,91 (2H, m), 7,08-7,18 (3H, m), 7,28-7,38 (3H, m).

MS: m/z=522 [M+H]⁺.

[0851]

Справочный пример 430

[Химическая формула 480]

MS: m/z=522 [M+H]⁺.

[0852]

Справочный пример 431

[Химическая формула 481]

MS: m/z=522 [M+H]⁺.

[0853]

Справочный пример 432

[Химическая формула 482]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,21 (3H, d, J=7,4 Гц), 3,70 (1Н, d, J=13,5 Гц), 4,43 (1Н, d, J=13,2 Гц), 4,93 (1Н, d, J=13,2 Гц), 5,21 (1Н, s), 5,46-5,60 (1Н, m), 5,70 (1Н, d, J=13,5 Гц), 5,84 (1Н, d, J=7,7 Гц), 6,73 (1Н, d, J=7,1 Гц), 6,82-6,89 (1Н, m), 7,08-7,17 (2H, m), 7,22 (1Н, d, J=7,7 Гц), 7,35 (1Н, d, J=8,0 Гц), 7,55 (1Н, d, J=8,0 Гц), 7,67 (1Н, s).

MS: m/z=071 [M+H]⁺

[0854]

Справочный пример 433

[Химическая формула 483]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,22 (3H, d, J=7,1 Гц), 3,56 (1Н, d, J=13,5 Гц), 4,48 (1Н, d, J=13,2 Гц), 4,90 (1H, d, J=13,2 Гц), 5,09 (1Н, s), 5,46-5,60 (1Н, m), 5,62 (1Н, d, J=13,2 Гц), 5,82 (1Н, d, J=7,7 Гц), 6,69 (1Н, d, J=7,4 Гц), 6,84 (1Н, dt, J=10,0, 3,5 Гц), 7,04-7,14 (3H, m), 7,17 (1Н, d, J=7,7 Гц), 7,42 (1H, dd, J=8,0, 1,6 Гц), 7,55 (1H, d, J=1,9 Гц).

MS: m/z=433 [M+H]⁺.

[0855]

Справочный пример 434

[Химическая формула 484]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,44 (3H, d, J=7,3 Гц), 3.54 (1Н, d, J=13,4 Гц), 4,54 (1H, d, J=12,5 Гц), 5,10 (1H, d, J=12,5 Гц), 5,16 (1H, s), 5,31-5,45 (1H, m), 5,65 (1H, d, J=13,3 Гц), 5,73 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,71 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,77-6,84 (1H, m), 7,03-7,11 (3H, m), 7,22 (1H, d, J=7,6 Гц), 7,40 (1H, dd, J=8,2, 2,0 Гц), 7,48 (1H, d, J=2,0 Гц).

MS: m/z=433 [M+H]⁺.

[0856]

Справочный пример 435

[Химическая формула 485]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,14 (3H, d, J=7,3 Гц), 3,70 (1H, d, J=13,4 Гц), 4,51 (1H, d, J=13,1 Гц), 4,90 (1H, d, J=12,8 Гц), 5,19 (1H, s), 5,44-5,58 (1H, m), 5,62 (1H, d, J=13,3 Гц), 5,87 (1H, d, J=7,6 Гц), 6,86 (1H, d, J=7,9 Гц), 7,07 (1H, dd, J=8,2, 1,4 Гц), 7,15-7,22 (2Н, m), 7,27-7,51 (4H, m).

MS: m/z=433 [M+H]⁺.

[0857]

Справочный пример 436

[Химическая формула 486]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,48 (3H, d, J=7,4 Гц), 3,71 (1Н, d, J=13,3 Гц), 4,60 (1Н, d, J=12,6 Гц), 5,21 (1Н, d, J=12,6 Гц), 5,29 (1Н, s), 5,32-5,46 (1Н, m), 5,70 (1Н, d, J=13,3 Гц), 5,80 (1Н, d, J=7,7 Гц), 6,91 (1Н, d, J=7,9 Гц), 7,08 (1Н, d, J=7,4 Гц), 7,20-7,29 (2Н, m), 7,33-7,51 (4H, m).

MS: m/z=433 [M+H]⁺.

[0858]

Справочный пример 437

[Химическая формула 487]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,21 (3H, d, J=7,3 Гц), 3,60 (1Н, d, J=13,6 Гц), 4,46 (1Н, d, J=13,1 Гц), 4,90 (1Н, d, J=12,8 Гц), 5,15 (1Н, s), 5,47-5,59 (1Н, m), 5,68 (1Н, d, J=13,4 Гц), 5,83 (1Н, d, J=7,6 Гц), 6,70 (1Н, d, J=7,3 Гц), 6,80-6,88 (1Н, m), 7,07-7,26 (6H, m).

MS: m/z=433 [M+H]⁺.

[0859]

Справочный пример 438

[Химическая формула 488]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,42 (3H, d, J=7,3 Гц), 3,57 (1Н, d, J=13,3 Гц), 4,55 (1Н, d, J=12,5 Гц), 5,05 (1Н, d, J=12,5 Гц), 5,23 (1Н, s), 5,32-5,47 (1Н, m), 5,70 (1Н, d, J=13,4 Гц), 5,77 (1Н, d, J=7,6 Гц), 6,74 (1Н, d, J=7,8 Гц), 6,79-6,87 (1Н, m), 7,04-7,26 (6H, m).

MS: m/z=433 [M+H]⁺.

[0860]

Справочный пример 439

[Химическая формула 489]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,20 (3H, d, J=7,2 Гц), 2,29 (3H, s), 3,76 (1Н, d, J=13,3 Гц), 4,54 (1Н, d, J=13,1 Гц), 4,92 (1H, d, J=13,1 Гц), 5,18 (1Н, s), 5,50-5,62 (1H, m), 5,71 (1Н, d, J=13,4 Гц), 5,84 (1Н, d, J=7,7 Гц), 6,63 (1Н, d, J=7,4 Гц), 6,78 (1Н, t, J=7,6 Гц), 7,06 (1Н, d, J=7,6 Гц), 7,17 (1Н, d, J=7,7 Гц), 7,23 (1Н, d, J=7,6 Гц), 7,28-7,34 (1Н, m), 7,39-7,51 (2H, m).

MS: m/z=433 [M+H]⁺.

[0861]

Справочный пример 440

[Химическая формула 490]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,45 (3H, d, J=7,2 Гц), 2,27 (3H, s), 3,74 (1H, d, J=13,3 Гц), 4,61 (1H, d, J=12,4 Гц), 5,07 (1H, d, J=12,4 Гц), 5,27 (1H, s), 5,31-5,44 (1H, m), 5,75 (1H, d, J=13,3 Гц), 5,80 (1H, d, J=7,7 Гц), 6,67 (1H, d, J=7,1 Гц), 6,77 (1H, t, J=7,6 Гц), 7,04 (1H, d, J=7,1 Гц), 7,21-7,47 (5Н, m).

MS: m/z=433 [M+H]⁺.

[0862]

Справочный пример 441

[Химическая формула 491]

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,22 (3H, d, J=7,2 Гц), 3,94 (1H, d, J=13,3 Гц), 4,45 (1H, d, J=13,4 Гц), 5,08 (1H, d, J=12,8 Гц), 5,56 (4Н, dm), 6,84-7,54 (8H, m).

[0863]

Справочный пример 442

[Химическая формула 492]

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,37 (3H, d, J=7,2 Гц), 3,98 (1Н, d, J=13,4 Гц), 4,48 (1Н, d, J=13,1 Гц), 5,21 (1Н, d, J=12,9 Гц), 5,22 (1Н, m), 5,38 (1Н, s), 5,52 (1Н, d, J=13,4 Гц), 5,67 (1Н, d, J=7,6 Гц), 6,87-7,57 (8Н, m).

[0864]

Справочный пример 443

[Химическая формула 493]

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,19 (3H, d, J=7,2 Гц), 3,92 (1Н, d, J=13,4 Гц), 4,43 (1Н, d, J=13,1 Гц), 5,05 (1Н, d, J=13,0 Гц), 5,54 (4Н, m), 7,29 (8Н, m).

MS: m/z=522 [M+H]⁺

[0865]

Справочный пример 444

[Химическая формула 494]

1H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,13 (3H, d, J=7,0 Гц), 4,00 (1Н, d, J=14,2 Гц), 4,40 (1Н, d, J=13,3 Гц), 5,05 (1Н, d, J=13,3 Гц), 5,44 (1Н, m), 5,62-5,71 (3H, m), 6,82-7,56 (8H, m).

MS: m/z=506 [M+H]⁺

[0866]

Справочный пример 445

[Химическая формула 495]

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,23 (3H, d, J=7,2 Гц), 4,14 (1Н, d, J=13,8 Гц), 4,60 (1Н, d, J=13,6 Гц), 5,10 (1Н, d, J=13,3 Гц), 5,48 (1Н, d, J=15,6 Гц) 5,49 (1Н, m), 5,69 (1Н, d, J=7,9 Гц), 5,70 (1Н, s), 6,89-7,47 (8H, m).

MS: m/z=506 [M+H]⁺

[0867]

Справочный пример 446

[Химическая формула 496]

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,22 (3H, d, J=6,9 Гц), 3,93 (1Н, d, J=13,1 Гц), 4,49 (1Н, d, J=13,4 Гц), 5,05 (1Н, d, J=13,7 Гц), 5,57 (4Н, m), 6,87-7,61 (8H, m).

MS: m/z=522 [M+H]⁺

[0868]

Справочный пример 447

[Химическая формула 497]

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,41 (3H, d, J=7,2 Гц), 3,98 (1Н, d, J=13,3 Гц), 4,48 (1Н, d, J=12,9 Гц), 5,21 (1Н, d, J=14,4 Гц), 5,22 (1Н, m), 5,39 (1Н, s), 5,52 (1Н, d, J=13,6 Гц), 5,67 (1Н, d, J=7,6 Гц), 6,88-7,57 (8H, m).

MS: m/z=506 [M+H]⁺

[0869]

Справочный пример 448

[Химическая формула 498]

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,19 (3H, d, J=7,2 Гц), 3,94 (1Н, d, J=13,3 Гц), 4,44 (1Н, d, J=13,3 Гц), 5,12 (1Н, d, J=13,1 Гц), 5,46-5,68 (3H, m), 5,76 (1Н, d, J=7,6 Гц), 7,27 (8Н, m).

MS: m/z=506 [M+H]⁺

[0870]

Справочный пример 449

[Химическая формула 499]

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,14 (3H, d, J=7,2 Гц), 3,93 (1Н, d, J=13,3 Гц), 4,40 (1Н, d, J=13,1 Гц), 5,07 (1Н, d, J=13,0 Гц), 5,46 (1Н, m), 5,62 (1Н, d, J=15,6 Гц), 5,64 (1Н, s), 5,75 (1Н, d, J=7,6 Гц), 6,94-7,55 (8Н, m).

MS: m/z=522 [M+H]⁺

[0871]

Справочный пример 450

[Химическая формула 500]

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,14 (3H, d, J=7,2 Гц), 4,03 (1Н, d, J=13,3 Гц), 4,41 (1Н, d, J=13,3 Гц), 5,06 (1Н, d, J=13,0 Гц), 5,46 (1Н, m), 5,69 (3H, m), 6,88-7,57 (8H, m).

MS: m/z=522 [M+H]⁺

[0872]

Справочный пример 451

[Химическая формула 501]

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,35 (3H, d, J=7,2 Гц), 4,03 (1Н, d, J=13,3 Гц), 4,43 (1Н, d, J=13,0 Гц), 5,14 (1Н, t, J=12,6 Гц), 5,15 (1Н, m), 5,42 (1Н, s), 5,63 (1Н, d, J=13,5 Гц), 5,65 (1Н, d, J=7,8 Гц), 6,88-7,44 (8H, m).

MS: m/z=522 [M+H]⁺

[0873]

Справочный пример 452

[Химическая формула 502]

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,42 (3H, d, J=7,2 Гц), 4,14 (1Н, d, J=13,9 Гц), 4,57 (1H, d, J=13,1 Гц), 5,14 (1H, d, J=13,0 Гц), 5,15 (1H, m), 5,30 (1H, d, J=13,0 Гц), 5,40 (1H, s), 5,68 (1H, d, J=7,7 Гц), 6,89-7,3 8 (8H, m).

MS: m/z=506 [M+H]⁺

[0874]

Справочный пример 453

[Химическая формула 503]

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,40 (3H, d, J=7,4 Гц), 4,05 (1H, d, J=13,4 Гц), 4,47 (1H, d, J=13,1 Гц), 5,18 (1H, m), 5,19 (1H, d, J=13,2 Гц), 5,46 (1H, s), 5,65 (1H, d, J=13,4 Гц), 5,74 (1H, d, J=7,6 Гц), 6,89-7,52 (8Н, m).

MS: m/z=506 [M+H]⁺

[0875]

Справочный пример 454

[Химическая формула 504]

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,20 (3H, d, J=7,2 Гц), 3,89 (1Н, d, J=13,4 Гц), 4,46 (1H, d, J=13,4 Гц), 5,05 (1H, d, J=13,4 Гц), 5,44-5,66 (4Н, m), 6,83-7,63 (8H, m).

MS: m/z=506 [M+H]⁺

[0876]

Справочный пример 455

[Химическая формула 505]

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,16 (3H, d, J=7,3 Гц), 3,92 (1H, d, J=13,3 Гц), 4,39 (1H, d, J=13,1 Гц), 5,07 (1H, d, J=13,3 Гц), 5,47 (1H, m), 5,60 (1H, d, J=13,3 Гц), 5,68 (1H, s), 5,72 (1H, d, J=7,6 Гц), 7,07-7,54 (8H, m).

MS: m/z=522 [M+H]⁺

[0877]

Справочный пример 456

[Химическая формула 506]

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,13 (5Н, d, J=6,3 Гц), 4,00 (1Н, d, J=13,4 Гц), 4,52 (1Н, d, J=13,6 Гц), 5,09 (1Н, d, J=13,3 Гц), 5,49-5,69 (4Н, m), 6,84-7,51 (8H, m).

MS: m/z=506 [M+H]⁺

[0878]

Справочный пример 457

[Химическая формула 507]

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,40 (3H, d, J=7,2 Гц), 4,02 (1Н, d, J=13,1 Гц), 4,53 (1Н, d, J=13,3 Гц), 5,20 (1H, d, J=12,9 Гц), 5,26 (1Н, m), 5,67 (3H, m), 7,18 (8H, m).

MS: m/z=506 [M+H]⁺

[0879]

Справочный пример 458

[Химическая формула 508]

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,15 (3H, d, J=7,3 Гц), 3,91 (1Н, d, J=13,4 Гц), 4,39 (1Н, d, J=13,3 Гц), 5,06 (1Н, d, J=13,3 Гц), 5,45 (1Н, m), 5,62 (1Н, s), 5,63 (1Н, t, J=13,5 Гц), 5,74 (1Н, d, J=7,6 Гц), 6,71-7,55 (8H, m).

MS: m/z=506 [M+H]⁺

[0880]

Справочный пример 459

[Химическая формула 509]

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,39 (3H, d, J=7,4 Гц), 3,95 (1Н, d, J=13,4 Гц), 4,46 (1H, d, J=12,9 Гц), 5,19 (1H, d, J=13,1 Гц), 5,20 (1Н, m), 5,41 (1Н, s), 5,62 (1H, d, J=13,4 Гц), 5,76 (1Н, d, J=7,7 Гц), 6,72-7,50 (8H, m).

MS: m/z=506 [M+H]⁺

[0881]

Справочный пример 460

[Химическая формула 510]

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,42 (3H, d, J=7,2 Гц), 3,94 (1Н, d, J=13,3 Гц), 4,50 (1Н, d, J=13,1 Гц), 5,17 (1Н, d, J=12,4 Гц), 5,18 (1Н, m), 5,39 (1Н, s), 5,60-5,69 (2H, m), 6,87-7,42 (8H, m).

MS: m/z=506 [M+H]⁺

[0882]

Справочный пример 461

[Химическая формула 511]

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,35 (3H, d, J=7,2 Гц), 3,91 (1Н, d, J=13,0 Гц), 4,43 (1Н, d, J=13,1 Гц), 5,15 (1H, d, J=12,8 Гц), 5,16 (1Н, m), 5,41 (1Н, s), 5,47 (1H, d, J=13,0 Гц), 5,69 (1Н, d, J=7,6 Гц), 7,00-7,45 (8H, m).

MS: m/z=506 [M+H]⁺

[0883]

Справочный пример 462

[Химическая формула 512]

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,21 (3H, d, J=7,3 Гц), 3,97 (1Н, d, J=13,3 Гц), 4,46 (1Н, d, J=13,1 Гц), 5,09 (1H, d, J=13,6 Гц), 5,50 (1Н, m), 5,51 (1Н, d, J=12,8 Гц), 5,65 (1Н, s), 5,72 (1Н, d, J=7,6 Гц), 6,85-7,55 (7H, m).

MS: m/z=524 [M+H]⁺

[0884]

Справочный пример 463

[Химическая формула 513]

MS: m/z=568 [M+H]⁺

[0885]

Справочный пример 464

[Химическая формула 514]

MS: m/z=502 [M+H]⁺

[0886]

Справочный пример 465

[Химическая формула 515]

MS: m/z=502 [M+H]⁺

[0887]

Справочный пример 466

[Химическая формула 516]

MS: m/z=540 [M+H]⁺

[0888]

Справочный пример 467

[Химическая формула 517]

MS: m/z=540 [M+H]⁺

[0889]

Справочный пример 468

[Химическая формула 518]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,13 (3H, d, J=5,8 Гц), 4,20 (1Н, d, J=13,6 Гц), 4,58 (1Н, d, J=12,7 Гц), 4,99 (1H, d, J=12,7 Гц), 5,29-5,42 (3H, m), 5,84 (1Н, d, J=7,8 Гц), 6,60 (1Н, m), 6,79-7,01 (3H, m), 7,19-7,28 (4H, m).

MS: m/z=524 [M+H]⁺.

[0890]

Справочный пример 469

[Химическая формула 519]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,19 (3H, d, J=7,6 Гц), 4,21 (1Н, d, J=13,9 Гц), 4,48 (1Н, d, J=13,3 Гц), 4,89 (1H, d, J=13,3 Гц), 5,22 (1Н, s), 5,37 (1Н, dd, J=2,1, 13,9 Гц), 5,52 (1Н, m), 5,86 (1Н, d, J=7,6), 6,55 (1H, m), 6,83 (1Н, m), 6,96 (1Н, m), 7,14 (1Н, d, J=7,6 Гц), 7,19-7,30 (4H, m).

MS: m/z=524 [M+H]⁺.

[0891]

Справочный пример 470

[Химическая формула 520]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,19 (3H, d, J=7,3 Гц), 3,65 (1Н, d, J=13,5 Гц), 4,47 (1Н, d, J=13,0 Гц), 4,87 (1H, d, J=13,0 Гц), 5,18 (1Н, s), 5,50 (1Н, m), 5,69 (1Н, d, J=13,5 Гц), 5,85 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,53 (1Н, m), 6,83 (1Н, m), 6,91-7,01 (2Н, m), 7,11 (1Н, d, J=7,6 Гц), 7,10-7,20 (3H, m).

MS: m/z=524 [M+H]⁺.

[0892]

Справочный пример 471

[Химическая формула 521]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,13 (3H, d, J=6,1 Гц), 3,63 (1Н, d, J=13,5 Гц), 4,56 (1H, d, J=12,5 Гц), 5,02 (1H, d, J=12,5 Гц), 5,26 (1Н, s), 5,38 (1Н, m), 5,71 (1Н, d, J=13,5 Гц), 5,81 (1Н, d, J=7,8 Гц), 6,57 (1Н, m), 6,81 (1Н, m), 6,91 (1Н, m), 6,99 (1Н, dd, J=2,6, 8,2 Гц), 7,05 (1Н, dd, J=2,6, 8,7 Гц), 7,17 (2H, m), 7,19 (1H, d, J=7,6 Гц).

MS: m/z=524 [M+H]⁺.

[0893]

Справочный пример 472

[Химическая формула 522]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,21 (3H, d, J=7,4 Гц), 3,66 (1Н, d, J=13,5 Гц), 4,47 (1Н, d, J=13,3 Гц), 4,88 (1H, d, J=13,3 Гц), 5,17 (1Н, s), 5,52 (1Н, m), 5,66 (1Н, d, J=13,5 Гц), 5,85 (1Н, d, J=7,7 Гц), 6,54 (1Н, m), 6,83 (1Н, m), 6,95 (1Н, m), 7,11-7,14 (2Н, m), 7,23-7,29 (2Н, m), 7,41 (1Н, d, J=2,0 Гц).

MS: m/z=540 [M+H]⁺.

[0894]

Справочный пример 473

[Химическая формула 523]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,13 (3H, d, J=6,2 Гц), 3,63 (1Н, d, J=13,5 Гц), 4,55 (1Н, d, J=12,6 Гц), 5,04 (1H, d, J=12,6 Гц), 5,25 (1Н, s), 5,38 (1Н, m), 5,69 (1Н, d, J=13,5 Гц), 5,80 (1Н, d, J=7,7 Гц), 6,58 (1Н, m), 6,82 (1Н, m), 6,92 (1Н, m), 7,13 (1Н, m), 7,19 (1Н, d, J=7,7 Гц), 7,24-7,29 (2Н, m), 7,34 (1Н, d, J=2,2 Гц).

MS: m/z=540 [M+H]⁺.

[0895]

Справочный пример 474

[Химическая формула 524]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,19 (3H, d, J=7,3 Гц), 4,40 (1Н, d, J=13,9 Гц), 4,59 (1H, d, J=13,0 Гц), 5,02 (1Н, d, J=13,0 Гц), 5,31 (1Н, s), 5,39 (1Н, m), 5,66 (1Н, d, J=13,9 Гц), 5,84 (1Н, d, J=7,8 Гц), 6,58 (1H, m), 6,82 (1Н, m), 6,92 (1Н, m), 7,10 (1Н, m), 7,19 (1Н, dd, J=3,7, 7,9 Гц), 7,20-7,26 (2Н, m), 7,51 (1H, m).

MS: m/z=540 [M+H]⁺.

[0896]

Справочный пример 475

[Химическая формула 525]

MS: m/z=522 [M+H]⁺.

[0897]

Справочный пример 476

[Химическая формула 526]

Первый этап

Соединение 476A (3,00 г, 9,83 ммоль), синтезированное согласно процедуре, описанной в Справочном примере растворяли в триметилформамиде (30 мл), добавляли цианид меди (I) (2,64 г, 29,5 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 150°C в течение 7 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и фильтровали целитом. К фильтрату добавляли воду, смесь экстрагировали этилацетатом и промывали органический слой водой. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и очищали полученный продукт колоночной хроматографией на силикагеле и элюировали смесью n-гексан/этилацетат (1:1, об./об.). К полученному соединению добавляли n-гексан, и осажденные твердые вещества фильтровали с получением 1,81 г белого твердого вещества 476B.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 4,29 (2H, s), 7,28-7,48 (4Н, m), 7,78 (2H, t, J=7,5 Гц), 8,20 (1H, dd, J=8,1, 1,5 Гц).

Второй этап

В соответствии с процедурой из Справочного примера 107, синтезировали соединение 476.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,16 (3H, d, J=7,0 Гц), 4,01 (1H, d, J=14,0 Гц), 4,65 (1Н, d, J=13,7 Гц), 5,04 (1H, d, J=13,3 Гц), 5,45 (1Н, t, J=8,1 Гц), 5,66 (1Н, d, J=7,6 Гц), 5,74 (1H, s), 5,84 (1Н, d, J=14,0 Гц), 6,87-7,93 (7Н, m).

MS: m/z=513 [M+H]⁺

[0898]

Справочный пример 477

[Химическая формула 527]

Первый этап

К соединению 476B (859 мг, 3,42 ммоль) добавляли концентрированную серную кислоту (13 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 18 часов и при температуре 60°C в течение 2 часов. Реакционный раствор добавляли в воду, смесь экстрагировали этилацетатом и сушили органический слой сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением 387 мг бледно-желтого твердого вещества. К полученному соединению добавляли метанол (10 мл), добавляли 10H водный раствор гидроксида натрия (6 мл) и перемешивали реакционную смесь при 90°C в течение 5 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду и промывали смесь дихлориметаном. К водному слою добавляли разбавленную соляную кислоту, смесь экстрагировали этилацетатом и сушили органический слой сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением 296 мг желтого твердого вещества 477A.

Второй этап

Соединение 477A (179 мг, 0,662 ммоль), полученное на первом этапе, растворяли в дихлорметане (4 мл), добавляли диметиламинамин гидрохлорид (108 мг, 1,32 ммоль), EDCI (190 мг, 0,993 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ол (89,0 мг, 0,662 ммоль) и триэтиламин (0,3 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. В реакционный раствор добавляли воду, смесь экстрагировали этилацетатом и промывали органический слой водным раствором бикарбоната натрия и сушили сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, очищали полученный продукт колоночной хроматографией на силикагеле, и элюировали смесью n-гексан/этилацетат (1:1, об./об.), с получением 170 мг бесцветного липкого вещества 477B.

1H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,99 (3H, s), 3,23 (3H, s), 4,08 (2H, s), 7,28-7,44 (5H, m), 7,58 (1H, t, J=4,4 Гц), 8,22 (1H, dd, J=8,1, 1,5 Гц).

Третий этап

В соответствии с процедурой из Справочного примера 107, синтезировали соединение 477.

MS: m/z=559 [M+H]⁺

[0899]

Справочный пример 478

[Химическая формула 528]

Первый этап

Соединение 277 (971 мг, 2,11 ммоль) растворяли в триметилформамиде (10 мл), добавляли карбонат цезия (2,75 г, 8,45 ммоль) и бензилбромид (0,753 мл, 6,34 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционный раствор вливали в воду, затем экстрагировали этилацетатом, промывали органический слой водой и сушили сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, к полученному соединению добавляли дихлорметан-диэтиловый эфир и фильтровали осажденные твердые вещества с получением 740 мг белого твердого вещества 478A.

Второй этап

Соединение 478A (740 мг, 1,35 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (7 мл) и метаноле (7 мл), добавляли 2H водный раствор гидроксида натрия (3,37 мл, 6,73 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 30 минут. В реакционный раствор добавляли разбавленную соляную кислоту для подкисления раствора, смесь экстрагировали хлороформом и сушили органический слой сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением 618 мг белого твердого вещества 478B.

MS: m/z=508 [M+H]⁺

Третий этап

Соединение 478B (505 мг, 0,995 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл), добавляли трифенилфосфин (391 мг, 1,49 ммоль), фталимид (220 мг, 1,49 ммоль) и азидокарбоциклической кислоты диизопропиловый эфир (0,290 мл, 1,49 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, очищали полученный продукт колоночной хроматографией на силикагеле и элюировали смесью хлороформ-метанол (97:3, об./об.). К полученному соединению добавляли дихлорметан-диэтиловый эфир, и осажденные твердые вещества фильтровали с получением 578 мг белого твердого вещества 478C.

MS: m/z=637 [M+H]⁺

Четвертый этап

К соединению 478C (667 мг, 1,05 ммоль) добавляли этанол (10 мл), добавляли гидразина гидрат (0,254 мл, 5,24 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 90°C в течение 2 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, добавляли хлороформ, удаляли нерастворимые вещества путем фильтрации и концентрировали фильтрат при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали путем хроматографии на амино-колонке, элюировали смесью хлороформ-метанол (97:3, об./об.). К полученному соединению добавляли дихлорметан-диэтиловый эфир и фильтровали осажденные твердые вещества с получением 462 мг белого твердого вещества 478D.

MS: m/z=507 [M+H]⁺

Пятый этап

К соединению 478D (100 мг, 0,197 ммоль) добавляли муравьиную кислоту (1,0 мл) и водный раствор формалина(1,0 мл) и перемешивали реакционную смесь при 80°C в течение 1 часа. В реакционный раствор добавляли 1 Н водный раствор гидроксида натрия, смесь экстрагировали дихлориметаном и сушили органический слой сульфатом натрия. Полученный сырой продукт очищали путем хроматографии на амино-колонке, элюировали смесью хлороформ-метанол (97:3, об./об.) с получением 56 мг бесцветного маслянистого вещества. Это соединение растворяли в уксусной кислоте (2,0 мл), по каплям добавляли концентрированную серную кислоту (0,5 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор вливали в водный раствор бикарбоната натрия, экстрагировали хлороформом и сушили органический слой сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, к полученному сырому продукту добавляли дихлорметан-этилацетат-диэтиловый эфир, и осажденные твердые вещества фильтровали с получением 12 мг белого твердого вещества 478.

MS: m/z=445 [M+H]⁺

[0900]

Справочный пример 479

[Химическая формула 529]

Первый этап

К раствору в дихлорметане (50 мл) соединения 479A (5,25 г, 11,8 ммоль), синтезированного в соответствии со Справочным примером 95, DIPEA (6,20 мл, 35,5 ммоль) и Boc2O (5,17 г, 23,7 ммоль) добавляли DMAP (434 мг, 3,55 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 4 часов. После того как реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в этилацетате. Раствор последовательно промывали 0,5H водным раствором соляной кислоты и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили сульфатом натрия. Растворитель отгоняли, полученное масло очищали хроматографией на силикагеле. Материалы сначала элюировали хлороформом, а затем смесью хлороформ-метанол (97:3, об./об.). В результате концентрирования целевой фракции получили 5,22 г соединения 479B в виде масла.

MS: m/z=544 [M+H]⁺.

Второй этап

К раствору в ТГФ (340 мл) соединения 479B (29,7 г, 102 ммоль) и уксусной кислоты (29,7 г, 102 ммоль) добавляли TBAF (1M раствор в ТГФ, 23,6 г, 310 ммоль) при охлаждении льдом и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 16 часов. В реакционный раствор добавляли этилацетат и воду, и слой в этилацетате отделяли, промывали водой и сушили сульфатом натрия. Растворитель отгоняли, и полученное масло отверждали путем добавления смеси дихлорметан-эфир с получением 2,76 г соединения 479C.

MS: m/z=430 [M+H]⁺.

Третий этап

К суспензии в этилацетате этилацетат (20 мл) соединения 479C (500 мг, 1,16 ммоль) добавляли IBX (652 мг, 2,33 ммоль) и нагревали смесь с перемешиванием в течение 3 часов. После того как реакционный раствор разбавляли этилацетатом, отфильтровывали нерастворимые вещества и полученный фильтрат последовательно промывали 1H водным раствором гидроксида натрия и водой и сушили сульфатом натрия. После отгонки растворителя и полученное масло растворяли в ТГФ (5 мл), добавляли диметиламинамин (2М раствор в ТГФ, 0,873 мл, 1,75 ммоль) и NaBH(OAc)3 (370 мг, 1,75 ммоль) при охлаждении льдом и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Затем добавляли в реакционный раствор 2H водный раствор соляной кислоты при охлаждении льдом, смесь ощелачивали водным раствором бикарбоната натрия. Продукт экстрагировали хлороформом и сушили сульфатом натрия. Растворитель отгоняли и очищали полученное масло хроматографией на силикагеле. Материалы сначала элюировали хлороформом, а затем смесью хлороформ-метанол (93:7, об./об.). В результате концентрирования целевой фракции получили 437 мг соединения 479D в виде аморфного вещества.

MS: m/z=457 [M+H]⁺.

Четвертый этап

Соединение 479D (430 мг, 0,942 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (10 мл) и нагревали раствор для перемешивания в течение 1 часа. Растворитель отгоняли и очищали полученное масло хроматографией на силикагеле. Материалы сначала элюировали хлороформом, а затем смесью хлороформ-метанол (95:5, об./об.). В результате концентрирования целевой фракции получили 330 мг соединения 479E в виде масла.

MS: m/z=357 [M+H]⁺.

Пятый этап

К раствору в уксусной кислоте (2 мл) соединения 479E (50 мг, 0,140 ммоль) и дибензосуберола (29,5 мг, 0,140 ммоль) добавляли по каплям серную кислоту (0,5 мл) и перемешивали реакционную смесь в течение 30 минут. В реакционный раствор добавляли этилацетат и воду, после чего водный слой отделяли и нейтрализовали водным раствором бикарбоната натрия. Осуществляли экстракцию с использованием слоя этилацетата, экстракт промывали водой и сушили сульфатом натрия. Растворитель отгоняли, полученное масло отверждали путем добавления эфира с получением 17,0 мг соединения 479.

MS: m/z=354 [M+H]⁺.

[0901]

В соответствии со Справочным примером 478 или Справочным примером 479, соединения 480-490 синтезировали в соответствии с той же процедурой.

[0902]

Справочный пример 480

[Химическая формула 530]

MS: m/z=477 [M+H]⁺.

[0903]

Справочный пример 481

[Химическая формула 531]

MS: m/z=512 [M+H]⁺

[0904]

Справочный пример 482

[Химическая формула 532]

MS: m/z=501 [M+H]⁺

[0905]

Справочный пример 483

[Химическая формула 533]

MS: m/z=519 [M+H]⁺.

[0906]

Справочный пример 484

[Химическая формула 534]

MS: m/z=514 [M+H]⁺.

[0907]

Справочный пример 485

[Химическая формула 535]

MS: m/z=532 [M+H]⁺

[0908]

Справочный пример 486

[Химическая формула 536]

MS: m/z=499 [M+H]⁺.

[0909]

Справочный пример 487

[Химическая формула 537]

MS: m/z=517 [M+H]⁺.

[0910]

Справочный пример 488

[Химическая формула 538]

MS: m/z=517 [M+H]⁺.

[0911]

Справочный пример 489

[Химическая формула 539]

MS: m/z=535 [M+H]⁺.

[0912]

Справочный пример 490

[Химическая формула 540]

MS: m/z=473 [M+H]⁺

[0913]

Справочный пример 491

[Химическая формула 541]

В соответствии со Справочным примером 65 и Справочным примером 107, соединение 491 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,10 (3H, d, J=4,0 Гц), 1,12 (3H, d, J=4,6 Гц), 2,82-3,06 (2Н, m), 3,56 (1H, d, J=17,8 Гц), 4,26 (1H, d, J=13,2 Гц), 4,31 (1H, m), 4,51-4,60 (1H, m), 4,97 (1H, d, J=13,1 Гц), 5,39 (1H, s), 6,74-7,52 (8H, m).

MS: m/z=460 [M+H]⁺

[0914]

Справочный пример 492

[Химическая формула 542]

В соответствии со Справочным примером 65 и Справочным примером 107, соединение 492 синтезировали согласно той же процедуре.

MS: m/z=478 [M+H]⁺

[0915]

Справочный пример 493

[Химическая формула 543]

Первый этап

Раствор в дихлорметане (5 мл) соединения 493A (258 мг, 1,30 ммоль) охлаждали до -50°C и добавляли по каплям раствор DIBAL в толуоле (1М, 1,96 мл) -H на протяжении 5 минут до установления постоянной температуры. После перемешивания реакционного раствора при той же температуре в течение 1 часа поднимали температуру до комнатной и перемешивали реакционную смесь в течение 2,5 часов. В реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, удаляли нерастворенные вещества путем фильтрации. Отделяли слой в дихлорметане и однократно экстрагировали водный слой дихлорметаном. Объединенные экстракты трижды промывали водой, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили. Растворитель отгоняли, полученное масло подвергали колоночной хроматографии на силикагеле и элюировали смесью n-гексан/этилацетат. В результате концентрирования целевой фракции получили 148 мг соединения 493B в виде масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,03-1,44 (5H, m), 1,63-1,83 (5H, m), 2,05-2,13 (1H, m), 3,25 (1H, dd, J=9,5 Гц, 3,4 Гц), 7,16-7,19 (2Н, ms), 7,27-7,38 (3H, m), 9,69 (1H, d, J=3,5 Гц).

Второй этап

В соответствии со Справочным примером 177, соединение 493 синтезировали согласно той же процедуре.

MS: m/z=410 [M+H]⁺

[0916]

Используя альдегиды, которые коммерчески доступны или известны из литературы и гидразины, которые коммерчески доступны или известны из литературы, в соответствии со Справочным примером 493, синтезировали соединения 494-505.

[0917]

Справочный пример 494

[Химическая формула 544]

MS: m/z=428 [M+H]⁺

[0918]

Справочный пример 495

[Химическая формула 545]

MS: m/z=420 [M+H]⁺.

[0919]

Справочный пример 496

[Химическая формула 546]

MS: m/z=376 [M+H]⁺.

[0920]

Справочный пример 497

[Химическая формула 547]

MS: m/z=500 [M+H]⁺.

[0921]

Справочный пример 498

[Химическая формула 548]

MS: m/z=404 [M+H]⁺.

[0922]

Справочный пример 499

[Химическая формула 549]

MS: m/z=382 [M+H]⁺.

[0923]

Справочный пример 500

[Химическая формула 550]

MS: m/z=382 [M+H]⁺.

[0924]

Справочный пример 501

[Химическая формула 551]

MS: m/z=368 [M+H]⁺.

[0925]

Справочный пример 502

[Химическая формула 552]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,94 (3H, t, J=7,2 Гц), 1,26 (3H, t, J=7,3 Гц), 2,87-2,94 (2Н, m), 3,10-3,22 (1Н, m), 3,79-3,89 (1Н, m), 3,98 (1Н, d, J=16,9 Гц), 4,17 (1Н, d, J=16,8 Гц), 4,28 (1Н, d, J=9,8 Гц), 6,04 (1Н, d, J=7,2 Гц), 6,54 (2H, t, J=8,1 Гц), 6,73 (1Н, d, J=9,8 Гц), 6,95-7,33 (6H, m), 7,66 (1H, dd, J=5,3, 3,6 Гц).

MS: m/z=448 [M+H]⁺.

[0926]

Справочный пример 503

[Химическая формула 553]

MS: m/z=374 [M+H]⁺.

[0927]

Справочный пример 504

[Химическая формула 554]

MS: m/z=374 [M+H]⁺.

[0928]

Справочный пример 505

[Химическая формула 555]

MS: m/z=342 [M+H]⁺.

[0929]

Справочный пример 506

[Химическая формула 556]

В соответствии со Справочным примером 177, с использованием соединения 65B, соединение 506 синтезировали согласно той же процедуре.

MS: m/z=470 [M+H]⁺.

[0930]

Справочный пример 507

[Химическая формула 557]

В соответствии со Справочным примером 65, с использованием соединения 506, соединение 507 синтезировали согласно той же процедуре.

MS: m/z=446 [M+H]⁺.

[0931]

Справочный пример 508

[Химическая формула 558]

Первый этап

Соединение 508A (261 мг, 0,475 ммоль), которое является промежуточным соединением синтеза из Справочного примера 491, растворяли в диметилформамиде (3 мл), добавляли триэтиламин (0,132 мл, 0,950 ммоль) и этилхлорформат (0,0910 мл, 0,950 ммоль) при 0°C и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 20 минут. Добавляли водный раствор (0,5 мл) борогидрида натрия (71,9 мг, 1,90 ммоль) при 0°C и перемешивали реакционную смесь в течение 30 минут. Реакционный раствор вливали в воду, смесь экстрагировали этилацетатом и сушили органический слой сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и очищали полученный продукт колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью хлороформ-метанол (97:3, об./об.). Добавляли диэтиловый эфир и фильтровали осажденные твердые вещества с получением 107 мг белого твердого вещества 508B.

MS: m/z=536 [M+H]⁺

Второй этап

Соединение 508B (100 мг, 0,187 ммоль), полученное на первом этапе, растворяли в дихлорметане (1 мл), добавляли DAST (33,1 мг, 0,205 ммоль) при 0°C и перемешивали реакционную смесь в течение 30 минут. Реакционный раствор вливали в воду, смесь экстрагировали хлороформом и сушили органический слой сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и очищали полученный продукт колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью хлороформ-метанол (97:3, об./об.), с получением 28 мг бледно-желтого липкого вещества 508C.

MS: m/z=538 [M+H]⁺

Третий этап

К соединению 508C, полученному на втором этапе, добавляли уксусную кислоту (2 мл) и концентрированную серную кислоту (0,5 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 20 минут. Реакционный раствор вливали в воду, смесь экстрагировали этилацетатом и сушили органический слой сульфатом натрия. Добавляли диэтиловый эфир и фильтровали осажденные твердые вещества с получением 4,5 мг белого твердого вещества 508.

MS: m/z=448 [M+H]⁺

[0932]

Справочный пример 509

[Химическая формула 559]

В соответствии со Справочным примером 508, соединение 509 синтезировали согласно той же процедуре.

MS: m/z=466 [M+H]⁺

[0933]

Справочный пример 510

[Химическая формула 560]

Первый этап

Соединение 510A (36,8 г, 259 ммоль) растворяли в триметилформамиде (380 мл), добавляли карбонат калия (39,3 г, 285 ммоль) и бензилбромид (30,7 мл, 259 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 80°C в течение 8 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, удаляли нерастворимые вещества путем фильтрации и отгоняли растворитель при пониженном давлении. Добавляли воду и фильтровали осажденные твердые вещества и сушили при пониженном давлении с получением 46,21 г бледно-коричневого твердого вещества 510B. Второй этап

К соединению 510B (4,79 г, 20,6 ммоль), полученному на первом этапе, добавляли дихлорметан (70 мл), триэтиламин (4,29 мл, 30,9 ммоль) и метансульфонилхлорид (1,93 мл, 24,8 ммоль) добавляли при 0°С и перемешивали реакционную смесь в течение 30 минут. Реакционный раствор вливали в насыщенный водный раствор хлорида натрия, смесь экстрагировали дихлориметаном, экстракт сушили сульфатом натрия и отгоняли растворитель при пониженном давлении. К полученному соединению добавляли n-гексан/дихлорметан, и осажденные твердые вещества фильтровали с получением 6,56 г белого твердого вещества. Это соединение растворяли в ацетонитриле (40 мл), добавляли тетрабутиламмония фторид (75% водный раствор, 21,6 г, 61,9 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 18 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, добавляли этилацетат, и промывали смесь водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушили сульфатом натрия, отгоняли при пониженном давлении и очищали полученный продукт колоночной хроматографией на силикагеле, и элюировали смесью n-гексан/этилацетат (1:1, об./об.), с получением 2,51 г белого твердого вещества 510C.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 4,96 (3H, s), 5,30 (3H, d, J=46,4 Гц), 6,56 (1Н, d, J=1,8 Гц), 7,39 (5H, m), 8,30 (1H, s).

Третий этап

Соединение 510C (2,40 г, 10,3 ммоль), полученное на втором этапе, растворяли в дихлорметане (40 мл), добавляли по каплям при 0°C трибромид бора (1M раствор в дихлорметане, 10,3 мл, 10,3 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 30 минут. Добавляли метанол, растворитель отгоняли при пониженном давлении, добавляли этилацетат и промывали смесь насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили сульфатом натрия, растворитель отгоняли при пониженном давлении и промывали полученное твердое вещество диэтиловым эфиром с получением 940 мг 510D.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 5,20 (2Н, d, J=46,3 Гц), 6,40 (1Н, s), 6,62 (1Н, s), 7,91 (1Н, s).

Четвертый этап

Соединение 510D (940 мг, 6,52 ммоль), полученное на третьем этапе, растворяли в метаноле (8 мл), добавляли 2H водный раствор гидроксида натрия (3,26 мл, 6,52 ммоль) и 37% водный раствор формальдегида (1,46 мл, 19,6 ммоль) при 0°C и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 20 часов. В реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и отгоняли растворитель при пониженном давлении. Добавляли соляную кислоту, смесь экстрагировали хлороформом и сушили органический слой сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, к полученному соединению добавляли n-гексан/дихлорметан-этилацетат и фильтровали осажденные твердые вещества с получением 858 мг бледно-желтого твердого вещества 510E.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 4,73 (2Н, s), 5,19 (2H, d, J=46,1 Гц), 6,55 (1Н, s).

Пятый этап

Соединение 510E (855 мг, 4,91 ммоль), полученное на четвертом этапе, растворяли в триметилформамиде (10 мл), добавляли карбонат калия (746 мг, 5,40 ммоль) и бензилбромид (0,583 мл, 4,91 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 80°C в течение 5 часов. Нерастворенные вещества удаляли путем фильтрации и отгоняли фильтрат при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью хлороформ-метанол (97:3, об./об.) с получением 887 мг бледно-оранжевого твердого вещества 510F.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,39 (1Н, t, J=7,1 Гц), 4,31 (2H, d, J=7,2 Гц), 5,12 (2H, dd, J=46,3, 0,7 Гц), 5,23 (2H, s), 6,50 (1Н, s), 7,33-7,43 (5H, m).

Шестой этап

Соединение 510F (887 мг, 3,36 ммоль), полученное на пятом этапе, растворяли в хлороформе, добавляли диоксид магния (2,00 г, 23,0 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 80°C в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры, смесь фильтровали через целит и отгоняли растворитель при пониженном давлении с получением 812 мг белого твердого вещества 510G.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 5,18 (2H, dd, J=45,8, 0,8 Гц), 5,52 (2H, s), 6,60 (1Н, d, J=0,8 Гц), 7,32-7,38 (5H, m), 9,86 (1H, s).

Седьмой этап

К соединению 510G (884 мг, 3,37 ммоль), полученному на шестом этапе, добавляли ацетонитрил и воду, добавляли дигидрофосфат натрия (809 мг, 6,74 ммоль) и гипохлорит натрия (1,01 г, 11,1 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор концентрировали, pH доводили до 3 соляной кислотой, смесь экстрагировали хлороформом и сушили экстракт сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением 404 мг белого твердого вещества 510H.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 5,17 (2H, s), 5,38 (2H, d, J=46,2 Гц), 6,73 (1Н, d, J=1,5 Гц), 7,34-7,51 (5H, m).

Восьмой этап

Соединение 510H (402 мг, 1,45 ммоль), полученное на седьмом этапе, растворяли в триметилформамиде, добавляли N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамин гидрохлорид (554 мг, 2,89 ммоль) и 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ол (195 мг, 1,45 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 5 минут. После добавления пропан-2-амина (0,149 мл, 1,73 ммоль) смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, добавляли воду, смесь экстрагировали этилацетатом и промывали органический слой водным раствором бикарбоната натрия и сушили сульфатом натрия. Реакционный растворитель отгоняли при пониженном давлении, к полученному соединению добавляли n-гексан и фильтровали осажденные твердые вещества с получением 3,56 г белого твердого вещества 510I.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,98 (6Н, d, J=6,6 Гц), 4,05 (1Н, m), 5,24 (2H, dd, J=45,9, 0,9 Гц), 5,41 (2Н, s), 6,59 (1Н, q, J=0,9 Гц), 7,40 (5Н, m), 7.56 (1Н, ушир. s).

Девятый этап

Соединение 510I (392 мг, 1,23 ммоль), полученное на восьмом этапе, растворяли в этаноле (6 мл), добавляли водный раствор аммония (4 мл), и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и очищали полученный продукт колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью хлороформ-метанол (97:3, об./об.) с получением 333 мг белого твердого вещества 510J.

MS: m/z=319 [M+H]⁺

Десятый этап

Соединение 510 синтезировали согласно процедуре, описанной в Справочном примере 95.

MS: m/z=422 [M+H]⁺

[0934]

Справочный пример 511

[Химическая формула 561]

Первый этап

Растворенное в дихлорметане (90 мл) соединение 511A (200 мг, 0,664 ммоль) и 1,1,3-триметоксипропан (178,2 мг, 1,33 ммоль) охлаждали до 1-3°C, и добавляли эфират трехфтористого бора (113 мг, 0,797 ммоль) по каплям до установления постоянной температуры. После перемешивания реакционного раствора при той же температуре в течение 30 минут добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Отделяли слой в дихлорметане и экстрагировали водный слой дихлорметаном три раза. После того как объединенные экстракты сушили сульфатом натрия, растворитель отгоняли и очищали полученное масло колоночной хроматографией на силикагеле. Материалы сначала элюировали этилацетатом, а затем смесью этилацетат-метанол (3:2, об./об.). В результате концентрирования целевой фракции получили 179,2 мг соединения 511B в виде масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,14 (6Н, d, J=6,3 Гц), 2,71 (2Н, dd, J=6,0 Гц), 3,34 (3H, s), 3,64 (2H, t, J=6,0 Гц), 4,06-4,17 (1Н, m), 5,23 (2H, s), 6,34 (1H, ушир. s), 6,37 (1H, d, J=7,8 Гц), 7,26-7,43 (6Н, m), 7,90 (1H, t, J=5,4 Гц).

Второй этап

Раствор в диметилформамиде (3 мл) соединения 511 В (179,2 мг, 0,482 ммоль) охлаждали до 1-3°C, добавляли карбонат цезия (786 мг, 2,41 ммоль) до установления постоянной температуры и перемешивали реакционную смесь при той же температуре в течение 15 минут. Реакционный раствор разбавляли водой и экстрагировали хлороформом три раза. После того как объединенные экстракты сушили сульфатом натрия, растворитель отгоняли с получением 130 мг соединения 511C в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,22 (3H, d, J=6,9 Гц), 1,28 (3H, d, J=6,9 Гц), 1,59 (2Н, ушир. s), 3,22-3,41 (2Н, m), 3,12 (3H, s), 4,57-4,70 (2Н, m), 5,19 (1H, d, J=10,5 Гц), 5,38 (1H, ушир. s), 5,54 (1H, d, J=10,5 Гц), 6,34 (1H, d, J=7,8 Гц), 7,26-7,32 (4Н, m), 7,49-7,52 (2Н, m).

Третий этап

К раствору в уксусной кислоте (2 мл) соединения 511C (130 мг, 0,350 ммоль) и дибензосуберола (368 мг, 1,75 ммоль) добавляли по каплям соляную кислоту (0,4 мл) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь при той же температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор разбавляли водой, экстрагировали смесь этилацетатом три раза. Экстракт промывали водой однократно и сушили сульфатом натрия, после чего растворитель отгоняли и промывали полученное твердое вещество диизопропиловым эфиром с получением 65 мг соединения 511 в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,27 (3H, d, J=6,9 Гц), 1,49 (3H, d, J=6,6 Гц), 1,64-1,74 (1H, m), 1,88-1,99 (1H, m), 2,83 (1H, d, J=4,5 Гц, 4,5 Гц, 9,3 Гц), 3,06 (1H, ddd, J=5,6 Гц, 13,2 Гц, 13,2 Гц), 3,19 (3H, s), 3,30-3,44 (1H, m), 3,50-3,57 (1H, m), 3,78-3,92 (1H, m), 4,28 (1H, ddd, J=4,2 Гц, 13,5 Гц, 13,5 Гц), 4,53 (1H, dd, J=3,3 Гц, 10,8 Гц), 4,96 (1H, s), 5,73 (1H, d, J=7,5 Гц), 6,61 (1H, d, J=7,5 Гц), 6,65 (1H, d, J=7,5 Гц), 6,89-6,93 (1H, m), 7,08-7,36 (6H, m).

[0935]

С использованием коммерчески доступных или известных в литературе аминов и ацеталей, которые коммерчески доступны или известны из литературы, в соответствии со Справочным примером 511, синтезировали соединения 512-515.

[0936]

Справочный пример 512

[Химическая формула 562]

MS: m/z=528 [M+H]⁺

[0937]

Справочный пример 513

[Химическая формула 563]

MS: m/z=528 [M+H]⁺

[0938]

Справочный пример 514

[Химическая формула 564]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,27 (1Н, 3H, d, J=6,9 Гц), 1,48 (3H, d, J=6,6 Гц), 1,95 (3H, s), 2,63-2,68 (2H, m), 2,84 (1Н, ddd, J=4,8 Гц, 9,3 Гц, 9,3 Гц), 3,05 (1Н, ddd, J=4,2 Гц, 13,2 Гц, 13,2 Гц), 3,60 (1Н, ddd, J=4,8 Гц, 4,8 Гц, 17,4 Гц), 3,87-3,98 (1Н, m), 4,42 (1Н, dd, J=6.6 Гц, 8,1 Гц), 4,59 (1Н, ddd, J=4,2 Гц, 13,5 Гц, 13,5 Гц), 4,93 (1Н, s), 5,77 (1Н, d. J=7,8 Гц), 6,64 (1Н, d, J=6,9 Гц), 6,69 (1Н, d, J=7,8 Гц), 6,91 (1Н, t, J=6,0 Гц), 7,09-7,38 (6Н, m).

[0939]

Справочный пример 515

[Химическая формула 565]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,20 (3H, d, J=6,9 Гц), 1,44 (3H, d, J=6,9 Гц), 2,80 (1Н, ddd, J=4,5 Гц, 4,5 Гц, 9,3 Гц), 3,07 (1Н, ddd, J=4,5 Гц, 13,5 Гц, 13,5 Гц), 3,25 (3H, s), 3,22-3,43 (2H, m), 3,55 (1Н, ddd, J=4,2 Гц, 4,2 Гц, 8,7 Гц), 3,85-3,94 (1Н, m), 4,36 (1Н, dd, J=5,1 Гц, 14,1 Гц), 4,42-4,48 (1Н, m), 4,92 (1Н, s), 5,78 (1Н, d, J=7,5 Гц), 6,59 (1Н, d, J=7,8 Гц), 6,64 (1Н, d, J=7,5 Гц), 6,91 (1Н, t, J=6,9 Гц), 7,09-7,36 (6Н, m).

[0940]

Справочный пример 516

[Химическая формула 566]

Первый этап

К раствору в толуоле (3 мл) соединения 516A (100 мг, 0,332 ммоль) и 3-(метилтио)пропаналя (52 мг, 0,498 ммоль) добавляли уксусную кислоту (30 мг, 0,500 ммоль) и нагревали смесь с обратным холодильником в течение 30 минут. После охлаждения до комнатной температуры растворитель отгоняли и растворяли полученный продукт в триметилформамиде (3 мл). Раствор охлаждали до 1-3°C, добавляли карбонат цезия (541 мг, 1,66 ммоль) до установления постоянной температуры и перемешивали реакционную смесь при той же температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор разбавляли водой, экстрагировали смесь этилацетатом три раза. Объединенные экстракты трижды промывали водой, сушили сульфатом натрия и отгоняли растворитель. Полученное масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле. Материалы сначала элюировали этилацетатом, а затем смесью этилацетат-метанол (7:3, об./об.). В результате концентрирования целевой фракции получили 84,7 мг соединения 516B в виде масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,21 (3H, J=6,9 Гц), 1,28 (3H, d, J=6,9 Гц), 1,31-1,56 (2Н, m), 2,05 (3H, s), 2,46 (2H, dd, J=5,4 Гц, 7,8 Гц), 4,57-4,71 (2Н, m), 5,18 (1H, d, J=10,5 Гц), 5,51 (1Н, d, J=10,5 Гц), 5,66 (1Н, ушир. s), 6,33 (1H, d, J=7,8 Гц), 7,19-7,35 (4Н, m), 7,46-7,49 (2Н, m).

Второй этап

Соединение 516 синтезировали согласно процедуре, описанной в Справочном примере 511.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,29 (3H, d, J=6,9 Гц), 1,49 (3H, d, J=6,6 Гц), 1,82-1,89 (2Н, m), 1,99 (3H, s), 2,41-2,58 (2Н, m), 2,86 (1Н, ddd, J=4,5 Гц, 4,5 Гц, 14,1 Гц), 2,99-3,11 (1Н, m), 3,53 (1Н, ddd, J=4,5 Гц, 4,5 Гц, 17,7 Гц), 4,87-3,96 (1Н, m), 4,21 (1Н, ddd, J=3,9 Гц, 12,9 Гц, 12,9 Гц), 4,53 (1Н, dd, J=5,1 Гц, 8,7 Гц), 4,96 (1Н, s), 5,74 (1Н, d, J=7,5 Гц), 6,62 (1Н, d, J=7,5 Гц), 6,64 (1Н, d, J=9,0 Гц), 6,89-6,94 (1Н, m), 7,07-7,37 (6H, m).

[0941]

С использованием коммерчески доступных или известных в литературе аминов и альдегидов, которые коммерчески доступны или известны из литературы, в соответствии со Справочным примером 516, синтезировали соединения 517-526.

[0942]

Справочный пример 517

[Химическая формула 567]

MS: m/z=500 [M+H]⁺

[0943]

Справочный пример 518

[Химическая формула 568]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,78 (3H, t, J=6,9 Гц), 1,19-1,30 (1Н, m), 1,29 (3H, d, J=6,9 Гц), 1,43-1,62 (3H, m), 1,50 (3H, d, J=6,9 Гц), 2,84 (1Н, ddd, J=4,5 Гц, 4,5 Гц, 14,1 Гц), 3,00-3,11 (1Н, ddd, J=3,9 Гц, 12,9 Гц, 12,9 Гц), 3,52 (1Н, ddd, J=4,5 Гц, 4,5 Гц, 17,4 Гц), 3,79-3,88 (1Н, m), 4,23-4,35 (2H, m), 4,96 (1Н, s), 5,74 (1Н, d, J=7,8 Гц), 6,61 (1Н, d, J=7,5 Гц), 6,65 (1Н, dd, J=1,2 Гц, 7,8 Гц), 6,91 (1Н, ddd, J=1,5 Гц, 7,5 Гц, 7,5 Гц). 7,08-7,37 (6Н, m).

[0944]

Справочный пример 519

[Химическая формула 569]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,44 (3H, d, J=6,9 Гц), 1,54 (3H, d, J=6,6 Гц), 1,88 (1Н, ddd, J=3,9 Гц, 3,9 Гц, 14,4 Гц), 2,72 (1Н, ddd, J=3,6 Гц, 14,1 Гц, 14,1 Гц), 3,15 (1Н, ddd, J=4,2 Гц, 4,2 Гц, 16,5 Гц), 3,54 (1Н, dd, J=3,0 Гц, 14,4 Гц), 3,66 (1Н, ddd, J=3,9 Гц, 13,8 Гц, 13,8 Гц), 4,03 (1Н, dd, J=10,5 Гц, 14,1 Гц), 4,27-4,26 (1Н, m), 4,64 (1Н, dd, J=2,7 Гц, 10,5 Гц), 4,92 (1Н. s), 5,80 (1Н, d, J=7,8 Гц), 6,62-6,70 (2H, m), 6,69 (1Н, d, J=7,8 Гц), 6,89 (1Н, t, J=7,5 Гц), 6,96 (1Н, d, J=7,5 Гц), 7,09-7,25 (4Н, m), 7,77-7,89 (4H, m).

[0945]

Справочный пример 520

[Химическая формула 570]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,30 (3H, d, J=6,6 Гц), 1,54 (3H, d, J=6,6 Гц), 2,83 (1Н, ddd, J=4,8 Гц, 4,8 Гц, 14,1 Гц), 3,03-3,14 (1Н, m), 3,21 (3H, s), 3,30 (3H, s), 3,53 (1Н, ddd, J=4,5 Гц, 4,5 Гц, 17,7 Гц), 3,61-3,70 (1H, m), 4,18 (1Н, d, J=5,4 Гц), 4,26 (1Н, d, J=5,4 Гц), 4,45 (1H, ddd, J=4,5 Гц, 13,8 Гц, 13,8 Гц), 4,92 (1Н, s), 5,72 (1Н, d, J=7,8 Гц), 6,63 (1Н, d, J=7,8 Гц), 6,65 (1Н, d, J=6,6 Гц), 6,91 (1Н, t, J=6,0 Гц), 7,08-7,36 (6Н, m).

[0946]

Справочный пример 521

[Химическая формула 571]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,30 (2,52H, d, J=6,9 Гц), 1,36 (0,48H, d, J=6,9 Гц), 1,42 (0,48H, d, J=6,9 Гц), 1,50 (2,52H, d, J=6,9 Гц), 1,74-1,98 (1H, m), 2,00-2,12 (1Н, m), 2,16-2,35 (1Н, m), 2,89 (1Н, ddd, J=5,1 Гц, 5,1 Гц, 13,5 Гц), 3,06 (1H, ddd, J=3,9 Гц, 12,9 Гц, 12,9 Н), 3,52 (1Н, d, J=4,2 Гц, 4,2 Гц, 17,4 Гц), 3,86-3,96 (1H, m), 4,15 (1Н, ddd, J=3,9 Гц, 13,5 Гц, 13,5 Гц), 4,32 (1Н, dd, J=3,9 Гц, 10,8 Гц), 4,48-4,64 (1H, m), 4,97 (0.84H, s), 5,30 (0,16H, s), 5,73 (0,84H, d, J=7,8 Гц), 6,20 (0,16H, d, J=7,5 Гц), 6,45 (0,16Н, ушир. s), 6,61 (1Н, d, J=7,5 Гц), 6,64 (0,84H, d, J=8,7 Гц), 6,92 (1Н, t, J=6,3 Гц), 7,10 (1Н, d, J=7,5 Гц), 7,15-7,39 (3H, m).

[0947]

Справочный пример 522

[Химическая формула 572]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,28 (3H, d, J=6,9 Гц), 1,49 (3H, d, J=6,9 Гц), 1,54-1,79 (4Н, m), 2,84 (1H, ddd, J=4,8 Гц, 4,8 Гц, 14,1 Гц), 3,05 (1H, ddd, J=4,2 Гц, 13,5 Гц, 13,5 Гц), 3,17 (3H, s), 3,17-3,21 (2H, m), 3,52 (1H, ddd, J=4,2 Гц, 4,2 Гц, 17,7 Гц), 3,83-3,92 (1H, m), 4,22-4,32 (2H, m), 4,96 (1H, s), 5,73 (1H, d, J=7,5 Гц), 6,62 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,65 (1H, d, J=8,1 Гц), 6,92 (1H, t, J=7,2 Гц), 7,07-7,37 (6H, m).

[0948]

Справочный пример 523

[Химическая формула 573]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,19-1,28 (1H, m), 1,28 (3H, d, J=6,9 Гц), 1,40-1,82 (4Н, m), 1,48 (3H, d, J=6,6 Гц), 2,89-3,00 z81H, m), 3,17 (3H, s), 3,20-3,27 (2H, m), 3,31-3,40 (1H, m), 3,44-3,53 (1H, m), 3,86-3,98 (2H, m), 4,38 (1H, dd, J=3,6 Гц, 10,5 Гц), 5,05 (1H, s), 5,84 (1H, d, 7,5 Гц), 6,48-6,50 (1H, m), 6,66-6,69 (1H, m), 6,89-7,00 (2H, m), 7,05 (1H, d, 7,2 Гц), 7,11-7,24 (2H, m).

[0949]

Справочный пример 524

[Химическая формула 574]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,29 (3H, d, J=6,9 Гц), 1,42-1,83 (4Н, m), 1,48 (3H, d, J=6,6 Гц), 2,80 (1H, ddd, J=4,5 Гц, 4,5 Гц), 14,4 Н), 2,94-3,11 (1Н, m), 3,18 (3H, s), 3,21-3,26 (2H, m), 3,49 (1Н, ddd, J=4,2 Гц, 4,2 Гц, 18,0 Гц), 3,82-3,91 (1Н, m), 4,20-4,33 (2H, m), 5,83 (1Н, s), 5,84 (1Hm d, J=7,8 Гц), 6,58-6,72 (2H, m), 6,91-6,94 (1Н, m), 7,11-7,30 (4H, m).

[0950]

Справочный пример 525

[Химическая формула 575]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,29 (3H, d, J=6,9 Гц), 1,47 (3H, d, J=6,6 Гц), 2,10 (3H, s), 2,78 (1Н, ddd, J=4,2 Гц, 4,2 Гц, 13,8 Гц), 2,97 (3H, s), 3,01-3,13 (2H, m), 3,47 (1H, ddd, J=4,2 Гц, 4,2 Гц, 17,7 Гц), 3,65 (1Н, dd, J=3,3 Гц, 14,1 Гц), 3,99-4,23 (2H, m), 4,70 (1Н, dd, J=3,3 Гц, 10,2 Гц), 4,95 (1H, s), 5,78 (1Н, d, J=7,8 Гц), 6,61 (1Н, d, J=7,8 Гц), 6,65 (1H, d, J=7,5 Гц), 6,93 (1Н, t, J=6,6 Гц), 7,09 (1H, d, J=7,5 Гц), 7,15-7,27 (4H, m), 7,30-7,37 (1Н, m).

[0951]

Справочный пример 526

[Химическая формула 576]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,57-1,34 (1H, m), 1,29 (3H, d, J=6,9 Гц), 1,41-1,52 (1Н, m), 1,48 (3H, d, J=6,6 Гц), 1,59-1,81 (2Н, m), 2,80 (1H, ddd, 4,5 Гц, 4,5 Гц, 14,4 Гц), 3,04 (1H, ddd, J=4,2 Гц, 13,2 Гц, 13,2 Гц), 3,14-3,26 (2H, m), 3,18 (3H, s), 3,49 (1H, ddd, J=4,8 Гц, 4,8 Гц, 17,7 Гц), 3,84-3,93 (1H, m), 4,23-4,34 (2Н, m), 4,96 (1H, s), 5,81 (1H, d, J=7,5 Гц), 6,60-6,79 (3H, m), 6,81 (1Hm d, J=9,3 Гц), 6,92 (1H, ddd, J=2,7 Гц, 8,4 Гц, 8,4 Гц), 7,19-7,24 (1H, m).

[0952]

Справочный пример 527

[Химическая формула 577]

Первый этап

Раствор в ДМФ (0,2 мл) соединения 527A (36 мг, 0,09 ммоль, синтезированного в соответствии со способом синтеза соединения 516, охлаждали до 1-3°C, добавляли 5-хлордибензосуберан (97 мг, 0,43 ммоль) и карбонат цезия (138 мг, 0,43 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи. В реакционный раствор добавляли воду, и разделяли смесь между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили. Растворитель отгоняли и подвергали полученное масло колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали смесью хлороформ-метанол. В результате концентрирования целевой фракции получили 19 мг соединения 527B в виде масла.

MS: m/z=6l6 [M+H]⁺.

Второй этап

Соединение 527B (19 мг, 0,03 ммоль) растворяли в MeOH (0,6 мл), добавляли 10% Pd-C (3 мг) и подвергали смесь реакции каталитического восстановления в потоке водорода. Катализатор удаляли фильтрацией и концентрировали фильтрат. Полученное масло подвергали колоночной хроматографии на диол-силикагеле, элюировали смесью хлороформ-метанол. В результате концентрирования целевой фракции получили 7 мг соединения 527 в виде масла.

MS: m/z=526 [M+H]⁺.

[0953]

С использованием галидов, которые коммерчески доступны или известны из литературы и альдегидо, которые коммерчески доступны или известны из литературы, в соответствии со способом из Справочного примера 527, синтезировали соединения 528-531.

[0954]

Справочный пример 528

[Химическая формула 578]

MS: m/z=418 [M+H]⁺

[0955]

Справочный пример 529

[Химическая формула 579]

MS: m/z=432 [M+H]⁺

[0956]

Справочный пример 530

[Химическая формула 580]

MS: m/z=459 [M+H]⁺

[0957]

Справочный пример 531

[Химическая формула 581]

MS: m/z=466 [M+H]⁺

[0958]

Справочный пример 532

[Химическая формула 582]

Первый этап

К раствору в метаноле (5 мл) соединения 519 (440 мг, 0,766 ммоль) добавляли гидразина гидрат (383 мг, 7,66 ммоль) и нагревали смесь с обратным холодильником в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры отфильтровывали нерастворимые осажденные вещества. После отгонки растворителя остаток суспендировали в этилацетате, отфильтровывали нерастворимые вещества и отгоняли растворитель. Полученный сырой продукт суспендировали в хлороформе и нерастворимые отфильтровывали вещества. Растворитель отгоняли и промывали полученный продукт смесью этилацетата и диизопропилового эфира с получением 190 мг соединения 532 в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,24 (3H, d, J=6,9 H), 1,46 (3H, d, J=6,6 Гц), 2,73-2,90 (3H, m), 3,08 (1H, ddd, J=4,2 Гц, 12,9 Гц, 12,9 Гц), 3,54 (1H, ddd, J=4,5 Гц, 4,5 Гц, 17,7 Гц), 3,85-3,94 (1H, m), 4,19 (1H, dd, J=7,2 Гц, 11,1 Гц), 4,35 (1H, ddd, J=4,5 Гц, 13,8 Гц, 13,8 Гц), 4,97 (1H, s), 5,74 (1H, d, J=7,5 Гц), 6,60 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,65 (1H, d, J=7,2 Гц), 6,92 (1H, t, J=6,3 Гц), 7,09-7,45 (6H, m).

[0959]

Справочный пример 533

[Химическая формула 583]

Соединение 533 синтезировали согласно процедуре, описанной в Справочном примере 532.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,22 (3H, d, J=6,6 Гц), 1,40 (3H, d, J=6,6 Гц),,1,45-1,58 (1H, m), 1,62-1,75 (1H, m), 2,61-2,69 (1H, m), 2,71-2,84 (1H, m), 2,88-2,95 (1H, m), 3,16-3,34 (1H, m), 3,60-3,64 (1H, m), 3,92-4,00 (1H, m), 4,24-4,33 (1H, m), 4,42-4,46 (1H, dd, J=3,3 Гц, 10,8 Гц), 5,10 (1H, s), 5,47 (1H, d, J=7,5 Гц), 6,70 (1H, d, J=7,5 Гц), 6,88 (1H, t, J=7,5 Гц), 7,02 (1H, d, J=10,8 Гц), 7.09-7,16 (2Н, m), 7,19-7,25 (1H, m), 7,33 (2H, d, 4,2 Гц), 7,42 (1H, d, J=7,5 Гц).

[0960]

Справочный пример 534

[Химическая формула 584]

Соединение 534 синтезировали согласно процедуре, описанной в Справочном примере 532.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,25 (3H, d, J=6,9 Гц), 1,44 (3H, d, J=6,6 Гц), 1,32-1,58 (2H, m), 1,77-1,79 (2H, m), 2,64-2,73 (1H, m), 2,79-3,00 (2Н, m), 3,88-3,97 (2H, m), 4,19-4,28 (2Н, m), 5,15 (1H, s), 5,67 (1H, d, J=7,5 Гц), 5,73 (1H, d, J=7,5 Гц), 6,90 (1H, t, J=6,6 Гц), 7,03 (1H, d, J=7,5 Гц), 7,13-7,32 (3H, m), 7,36 (2Н, d, J=4,2 Гц), 7,44 (1H, J=7,2 Гц), 7,75 (1H, ушир. s).

[0961]

Справочный пример 535

[Химическая формула 585]

Соединение 535 синтезировали согласно процедуре, описанной в Справочном примере 532.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,40-1,52 (1H, m), 1,61-1,72 (1H, m), 2,40-2,49 (1H, m), 2,58-2,62 (1H, m), 2,78-2,86 (1H, m), 2,89-2,95 (1H, m), 2,95 (3H, m), 3,66-3,74 (1H, m), 4,01-4,13 (1H, m), 4,28-4,32 (1H, m), 5,14 (1H, m), 5,51 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,72 (1H, d, J=7,5 Гц), 6,91-6,94 (2Н, m), 7,14-7,40 (6H, m).

[0962]

Справочный пример 536

[Химическая формула 586]

Первый этап

Раствор в дихлорметане (1 мл) соединения 532 (30 мг, 0,0675 ммоль) и 38% водный раствор формалина (53,5 мг, 0,675 ммоль) охлаждали до 1-3°C, добавляли триацетоксигидроборат натрия (42,9 мг, 0,293 ммоль) и уксусную кислоту (10 мг, 0,166 ммоль) до установления постоянной температуры. После перемешивания реакционного раствора при той же температуре в течение 30 минут, добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, экстрагировали смесь этилацетатом три раза. Объединенные экстракты промывали водой один раз, сушили сульфатом натрия и отгоняли растворитель. Полученный сырой продукт промывали смесью этилацетата и диизопропилового эфира с получением 20 мг соединения 536 в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,22 (3H, d, J=6,6 Гц), 1,44 (3H, d, J=6,9 Гц), 2,06 (6Н, s), 2,29 (1H, dd, J=4,5 Гц, 13,2 Гц), 4,23 (1H, dd, J=8,4 Гц, 13,2 Гц), 2,78 (1H, ddd, J=4,5 Гц, 4,5 Гц, 14,1 Гц, 3,06 (1H, J=4,2 Гц, 13,5 Гц, 13,5 Гц), 3,55 (1H, ddd, J=4,2 Гц, 4,2 Гц, 17,7 Гц), 3,83-3,92 (1H, m), 4,34 (1H, dd, J=4,5 Гц, 8,4 Гц), 4,54 (1H, ddd, J=4,5 Гц, 13,8 Гц, 13,8 Гц), 4,91 (1H, s), 5,74 (1H, d, J=7,5 Гц), 6,63 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,64 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,88-6,93 (1H, m), 7,08-7,45 (6Н, m).

[0963]

Справочный пример 537

[Химическая формула 587]

Соединение 537 синтезировали согласно процедуре, описанной в Справочном примере 536.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,25 (3H, d, J=6,6 Гц), 1,40 (3H, d, J=6,6 Гц), 1,46-1,57 (1Н, m), 1,68-1,79 (1H, m), 1,98 (6H, s), 2,04-2,11 (1Н, m), 2,27-2,41 (1Н, m), 2,72-2,94 (2H, m), 3,55-3,64 (1Н, m), 3,91-4,00 (1Н, m), 4,29-4,44 (2H, m), 5,10 (1Н, s), 5,48 (1Н, d, J=7,8 Гц), 6,71 (1Н, d, J=7,8 Гц), 6,86-6,90 (1H, m), 7,05-7,24 (4H, m), 7,33 (2H, d, J=4,2 Гц), 7,40 (1Н, d, J=7,5 Гц).

[0964]

Справочный пример 538

[Химическая формула 588]

Соединение 538 синтезировали согласно процедуре, описанной в Справочном примере 536.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,75 (6H, t, J=6,6 Гц), 1,28 (3H, d, J=6,6 Гц), 1,41 (3H, d, J=6,6 Гц), 1,45-1,56 (1Н, m), 1,67-1,78 (1Н, m), 2,22-2,49 (4H, m), 2,74-2,97 (2H, m), 3,94-4,03 (1Н, m), 4,29-4,41 (2H, m), 5,11 (1H, s), 5,48 (1Н, d, J=7,8 Гц), 6,71 (1Н, d, J=6,9 Гц), 6,87 (1Н, t, J=7,2 Гц), 7,06-7,25 (4H, m), 7,33 (2H, d, J=7,2 Гц), 7,35 (1Н, m).

[0965]

Справочный пример 539

[Химическая формула 589]

Соединение 539 синтезировали согласно процедуре, описанной в Справочном примере 536.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,25 (3H, d, J=6,6 Гц), 1,44 (3H, d, J=6,6 Гц), 1,42-1,51 (2Н, m), 1,75-1,91 (2H, m), 2,62-2,67 (1H, m), 2,65 (6H, s), 2,74-2,97 (3H, m), 3,57-3,63 (1H, m), 3,91-3,26 (4H, m), 5,16 (1H, s), 5,73 (1H, d, J=7,5 Гц), 6,71 (1H, d, J=7,2 Гц), 6,89 (1H, t, J=6,9 Гц), 7,12-7,28 (4H, m), 7,33-7,45 (3H, m).

[0966]

Справочный пример 540

[Химическая формула 590]

Соединение 540 синтезировали согласно процедуре, описанной в Справочном примере 536.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,58-1,78 (2H, m), 2,06 (6H, s), 2,15-2,35 (2H, m), 2,84-2,93 (1H, m), 2,96-3,11 (1H, m), 3,00 (3H, s), 3,65-3,74 (1H, m), 3,99-4,14 (1H, m), 4,28-4,33 (1H, m), 4,94 (1H, s), 5,78 (1H, d, J=7,5 Гц), 6,56 (1H, d, J=7,8 Гц), 8,66 (1H, d, J=7,2 Гц), 6,95 (t, J=7,2 Гц), 7,13-7,38 (6H, m).

[0967]

Справочный пример 541

[Химическая формула 591]

Соединение 541 синтезировали согласно процедуре, описанной в Справочном примере 536.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,846 (6Н, t, J=7,2 Гц), 1,49-1,75 (2Н, m), 2,30-2,41 (5H, m), 2,43-2,53 (1H, m), 2,85-2,93 (1H, m), 2,98-3,08 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,63-3,74 (1H, m), 3,97-4,07 (1H, m), 4,30 (1H, dd, J=5,1 Гц, 8,1 Гц), 4,95 (1H, s), 5,77 (1H, d, J=6,0 Гц), 6,56 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,65 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,95 (1H, t, J=6,3 Гц), 7,13-7,38 (6Н, m).

[0968]

Справочный пример 542

[Химическая формула 592]

Первый этап

Раствор в дихлорметане (1 мл) соединения 532 (30 мг, 0,0675 ммоль) и триэтиламина (20,5 мг, 0,202 ммоль) охлаждали до 1-3°C и добавляли ангидрид уксусной кислоты (10,3 мг, 0,101 ммоль) до установления постоянной температуры. После перемешивания реакционного раствора при той же температуре в течение 30 минут добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом три раза. Объединенные экстракты промывали водой один раз, сушили сульфатом натрия и отгоняли растворитель. Полученный сырой продукт промывали смесью этилацетата и диизопропилового эфира с получением 15 мг соединения 542 в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,30 (3H, d, J=6,9 Гц), 1,47 (3H, d, J=6,6 Гц), 2,00 (3H, s), 2,78-2,94 (2H, m), 3,04 (1H, ddd, J=4,2 Гц, 13,5 Гц, 13,5 Гц), 3,48-3,60 (1H, m), 3,98-3,07 (1H, m), 4,36 (1H, ddd, J=4,2 Гц, 13,5 Гц, 13,5 Гц), 4,64 (1H, dd, J=3,9 Гц, 9,3 Гц), 4,87 (1H, s), 5,43 (1H, d, J=7,5 Гц), 6,57 (1H, d, J=7,5 Гц), 6,68 (1H, d, J=7,5 Гц), 6,85 (1H, t, J=6,0 Гц), 7,09-7,36 (6H, m), 7,41 (1H, ушир. s).

[0969]

Справочный пример 543

[Химическая формула 593]

Соединение 543 синтезировали согласно процедуре, описанной в Справочном примере 542.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,32 (3H, d, J=6,9 Гц), 1,50 (3H, d, J=6,9 Гц), 2,79 (1H, ddd, J=4,2 Гц, 4,2 Гц, 14,4 Гц), 3,01 (1H, ddd, J=3,9 Гц, 13,5 Гц, 13,5 Гц), 3,18-3,28 (1H, m), 3,46-3,59 (2H, m), 4,04-4,18 (1H, m), 4,27 (1H, ddd, J=3,9 Гц, 13,5 Гц, 13,5 Гц), 4,69 (1H, dd, J=3,3 Гц, 9,9 Гц), 4,87 (0,9H, s), 5,17 (0,1H, s), 5,37 (0,9H, d, J=7,8 Гц), 4,50 (0,1H, d, J=7,8 H), 6,32 (0,1H, d, J=7,8 Гц), 6,54 (1H, d, J=7,5 Гц), 6,78 (0,9H, d, J=7,5 Гц), 6,84 (1H, t, J=6,6 Гц), 6,91 (0,1H, d, J=6,0 Гц), 7,06-7,51 (6Н, m), 9,29 (1H, ушир. s).

[0970]

Справочный пример 544

[Химическая формула 594]

Соединение 544 синтезировали согласно процедуре, описанной в Справочном примере 542.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,29 (3H, d, J=6,9 Гц), 1,46 (3H, d, J=6,3 Гц), 2,78 (1Н, ddd, J=4,5 Гц, 4,5 Гц, 15,9 Гц), 2,94-3,10 (2H, m), 3,19-3,54 (2H, m), 3,64 (3H, s), 3,96-3,11 (1Н, m), 4,28 (1H, ddd, J=4,2 Гц, 13,5 Гц, 13,5 Гц), 4,57 (1H, dd, J=3,3 Гц, 9,9 Гц), 4,91 (1Н, s), 5,57 (1Н, ушир. s), 5,70 (1H, d, J=7,5 Гц), 6,60 (1Н, d, J=7,5 Гц), 6,66 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,89 (1Н, t, J=7,2 Гц), 7,08-7,47 (6Н, m).

[0971]

Справочный пример 545

[Химическая формула 595]

Первый этап

Раствор в дихлорметане (1 мл) соединения 532 (30 мг, 0,0675 ммоль)и пиридина (16 мг, 0,203 ммоль) охлаждали до 1-3°C, добавляли 2-метоксиацетил хлорид (11 мг, 0,101 ммоль) до установления постоянной температуры. После перемешивания реакционного раствора при той же температуре в течение 30 минут добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом три раза. Объединенные экстракты промывали водой один раз, сушили сульфатом натрия и отгоняли растворитель. Полученный сырой продукт промывали смесью этилацетата и диизопропилового эфира с получением 22 мг соединения 545 в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,31 (3H, d, J=6,9 Гц), 1,49 (3H, d, J=6,9 Гц), 2,77 (1H, ddd, J=4,8 Гц, 4,8 Гц, 14,1 Гц), 2,99-3,11 (2H, m), 3,47 (3H, s), 3,47-3,55 (1H, m), 3,64-3,72 (1Н, m), 3,77-3,88 (2H, m), 4,02-4,11 (1Н, m), 4,23 (1H, ddd, J=4,2 Гц, 13,8 Гц, 13,8 Гц), 4,47 (1Н, dd, J=3,3 Гц, 9,9 Гц), 4,94 (1H, s), 5,75 (1Н, d, J=7,8 Гц), 6,64 (1Н, d, J=9,0 Гц), 6,67 (1H, 7,8 Гц), 6,80 (1Н, brt), 6,91 (1Н, t, J=7,5 Гц), 7,08-7,23 (5Н, m), 7,29-7,36 (1Н, m).

[0972]

Справочный пример 546

[Химическая формула 596]

Первый этап

К раствору в диметилформамиде (1 мл) 2-(метилтио)уксусной кислоты (15,7 мг, 0,148 ммоль) добавляли EDCI (28,5 мг, 0,148 ммоль) и 1-гидроксибензотриазол (11,4 мг, 0,0742 ммоль) при комнатной температуре, смесь перемешивали при той же температуре в течение 5 минут и добавляли соединение 532. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и разбавляли метанолом (3 мл). Раствор охлаждали до 1-3°C, добавляли 2H водный раствор гидроксида натрия (1 мл), смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут и нейтрализовали смесь 2H соляной кислотой (1 мл). Реакционный раствор экстрагировали этилацетатом три раза, объединенные экстракты промывали водой один раз и сушили сульфатом натрия и отгоняли растворитель. Полученный сырой продукт промывали смесью этилацетата и диизопропилового эфира с получением 15 мг соединения 546 в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,32 (3H, d, J=6,9 Гц), 1,50 (3H, J=6,6 Гц), 2,11 (3, s), 2,79 (1H, ddd, J=4,2 Гц, 4,2 Гц, 14,1 Гц), 2,99-3,16 (4Н, m), 3,50 (1H, ddd, J=4,5 Гц, 4,5 Гц, 12,9 Гц), 3,68 (1H, d, J=10,2 Гц), 3,97-4,11 (1H, m), 4,26 (1H, ddd, J=4,5 Гц, 13,8 Гц, 13,8 Гц), 4,94 (3H, s), 5,69 (1H, d, J=7,5 Гц), 6,63 (1H, d, J=7,5 Гц), 6,70 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,90 (1H, t, J=6,0 Гц), 7,09 (1H, d, J=7,5 Гц), 7,20-7,25 (3H, m), 7,29-7,36 (1H, m), 7,36-7,49 (1H, m).

[0973]

Справочный пример 547

[Химическая формула 597]

Первый этап

К раствору в уксусное кислоте (3 мл) соединения 547A (367 мг, 0,812 ммоль), синтезированного согласно процедуре, описанной в Справочном примере 516, и дибензосуберола (205 мг, 0,974 ммоль) добавляли по каплям серную кислоту (0,6 мл) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь при той же температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор разбавляли водой, экстрагировали смесь этилацетатом три раза. Экстракт промывали водой однократно и сушили сульфатом натрия и отгоняли растворитель. Полученный сырой продукт растворяли в метаноле (3 мл), добавляли 2H водный раствор гидроксида натрия (1 мл) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь в течение 30 минут. Реакционный раствор нейтрализовали 2H раствором соляной кислоты (1 мл) и экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные экстракты сушили сульфатом натрия и отгоняли растворитель. Полученный сырой продукт промывали смесью этилацетата и диизопропилового эфира с получением 75 мг соединения 547 в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,22 (3H, d, J=6,9 Гц), 1,45 (3H, d, J=6,3 Гц), 2,80 (1Н, ddd, J=4,5 Гц, 4,5 Гц, 14,1 Гц), 2,99-3,11 (1H, m), 3,53 (1Н, ddd, J=3,9 Гц, 3,9 Гц, 17,7 Гц), 3,64 (1H, dd, J=6,9 Гц), 12,3 Гц), 3,82 (1Н, dd, J=3,3 Гц, 12,3 Гц), 3,86-3,97 (1H, m), 4,34-4,44 (2Н, m), 4,88 (1Н, s), 5,35 (1H, d, J=7,5 Гц), 6,52-6,58 (2Н, m), 6,82 (1Н, dt, J=1,8 Гц, 7,2 Гц), 7,06-7,35 (6Н, m).

[0974]

Справочный пример 548

[Химическая формула 598]

Соединение 548 синтезировали согласно процедуре, описанной в Справочном примере 547.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,29 (3H, d, J=6,6 Гц), 1,50 (3H, d, J=6,6 Гц), 1,70-1,81 (1H, m), 1,88-2,00 (1H, m), 2,85 (1Н, ddd, J=4,5 Гц, 4,5 Гц, 14,1 Гц), 2,99-3,11 (1H, m), 3,48-3,57 (1Н, m), 3,68-3,73 (2Н, m), 3,83-3,92 (1H, m), 4,30 (1H, ddd, J=4,2 Гц, 13,8 Гц, 13,8 Гц), 4,54 (1Н, dd, J=3,6 Гц, 11,1 Гц), 4,67 (1H, s), 5,69 (1Н, d, J=7,8 Гц), 6,62 (1Н, d, J=7,5 Гц), 6,64 (1H, d, J=5,7 Гц), 6,90 (1Н, t, J=6,9 Гц), 7,07-7,36 (6H, m).

[0975]

Справочный пример 549

[Химическая формула 599]

Первый этап

К раствору в уксусной кислоте (3 мл) соединения 549A (997 мг, 1,69 ммоль), синтезированного согласно процедуре, описанной в Справочном примере 516 и дибензосуберола (1,07 г, 5,08 ммоль) добавляли по каплям серную кислоту (0,6 мл) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь при той же температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор разбавляли водой, экстрагировали смесь этилацетатом три раза. Экстракт промывали водой однократно, сушили сульфатом натрия и отгоняли растворитель. Полученный сырой продукт промывали смесью этилацетата и диизопропилового эфира с получением 513 мг соединения 549B.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,09 (3H, s), 2,71 (1Н, ddd, J=3,6 Гц, 13,5 Гц, 13,5 Гц), 3,18-3,27 (1H, m), 3,42-3,56 (2H, m), 3,80 (1Н, dd, J=2,7 Гц, 14,1 Гц), 4,03 (1H, dd, J=10,2 Гц, 14,1 Гц), 4,15 (1Н, ddd, J=4,2 Гц, 4,2 Гц, 9,3 Гц), 4,32-4,40 (1H, m), 4,49-4,53 (2H, m), 4,94 (1Н, s), 5/83 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,63 (1Н, d, J=7,5 Гц), 6,69 (1Н, d, J=7,8 Гц), 6,76 (1H, d, J=6,6 Гц), 6,91 (1Н, t, J=7,5 Гц), 7,00 (1Н, d, J=8,1 Гц), 7,12-7,17 (2H, m), 7,20-7,32 (2H, m), 7,82-7,89 (4H, m).

Второй этап

К раствору в метаноле (5 мл) соединения 549B (513 мг, 0,829 ммоль) добавляли гидразина гидрат (124,5 мг, 2,49 ммоль) и нагревали смесь с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры в реакционный раствор добавляли 2H соляную кислоту (30 мл) и этилацетат (30 мл). После разделения солей органический слой экстрагировали 2Н соляной кислотой два раза. Объединенные водные слои нейтрализовали водным раствором бикарбоната натрия, и экстрагировали смесью хлороформ-метанол три раза. Объединенные органические слои сушили сульфатом натрия и отгоняли растворитель. Полученный сырой продукт промывали смесью этилацетата и диизопропилового эфира с получением 135 мг соединения 549.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,40-2,50 (1H, m), 2,72-2,80 (1H, m), 2,83-2,98 (2H, m), 3,03-3,66 (4H, m), 3,79-3,87 (1H, m), 4,11 (1Н, 4,2 Гц), 4,32-4,44 (1H, m), 5,12 (1Н, s), 5,51 (1Н, 7,5 Гц), 6,69 (d, J=7,5 Гц), 6,84-6,90 (1H, m), 7,07-7,24 (4H, m), 7,30-7,34 (2H, m), 7,39-7,42 (1H, m).

[0976]

Справочный пример 550

[Химическая формула 600]

В соответствии со Справочным примером 536, соединение 550 синтезировали из соединения 549 согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,77 (6H, t, 6,9 Гц), 1,99-2,36 (3H, m), 2,38-2,56 (1H, m), 2,64 (1Н, dd, J=3,9 Гц, 14,1 Гц), 2,75 z81H, ddd, J=4,5 Гц, 4,5 Гц, 14,4 Гц), 2,89-3,00 (1H, m), 3,09-3,68 (4Н, m), 3,74-3,82 (1Н, m), 4,09 (1Н, ушир. s), 4,17 (1H, dd, J=3,6 Гц, 8,4 Гц), 5,03 (1Н, ушир. s), 5,17 (1Н, s), 5,53 (1H, d, J=7,5 Гц), 6,73 (1Н, d, J=7,5 Гц), 6,84 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,91 (1H, t, J=7,2 Гц), 7,12-7,26 (4Н, m), 7,31-7,44 (4Н, m), 7,45 (1Н, d, J=7,2 Гц).

[0977]

Справочный пример 551

[Химическая формула 601]

В соответствии со Справочным примером 536, соединение 551 синтезировали из соединения 549 согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,99 (6H, s), 2,27 (1H, ушир. s), 2,51-2,27 (3H, m), 3,56-3,70 (4H, m), 4,03 (2H, ушир. s), 4,36 (1Н, ушир. s), 4,94 (2Н, ушир. s), 5,29 (1Н, ушир. s), 6,54-6,83 (3H, m), 7,11-7,33 (6Н, m).

[0978]

Справочный пример 552

[Химическая формула 602]

Первый этап

К раствору в уксусной кислоте (2 мл) соединения 552A (137 мг, 0,367 ммоль), синтезированного согласно процедуре, описанной в Справочном примере 516, и дибензосуберола (386 мг, 1,83 ммоль) добавляли по каплям серную кислоту (0,4 мл) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь при той же температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор разбавляли водой, экстрагировали смесь этилацетатом три раза. Экстракт промывали водой однократно и сушили сульфатом натрия и отгоняли растворитель. Полученный сырой продукт растворяли в метаноле (5 мл), добавляли 2H водный раствор гидроксида натрия (2 мл) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь в течение 30 минут. Реакционный раствор нейтрализовали 2H раствором соляной кислоты (2 мл) и экстрагировали этилацетатом два раза. Объединенные экстракты сушили сульфатом натрия и отгоняли растворитель. Полученный сырой продукт промывали этилацетатом с получением 62 мг соединения 552.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,71-1,82 (1H, m), 2,09-2,21 (1H, m), 2,82-2,90 (1H, m), 3,06 (1H, ddd, J=4,2 Гц, 13,2 Гц, 13,2 Гц), 3,19 (3H, s), 3,22-3,43 (3H, m), 3,60 (1H, ddd, J=10,5 Гц, 10,5 Гц, 17,4 Гц), 3,79-3,96 (3H, m), 4,12-4,21 (1H, m), 4,46 (1H, dd, J=3,3 Гц, 10,2 Гц), 4,98 (1H, s), 5,89 (1H, d, J=7,5 Гц), 6,62 (1H, d, J=6,9 Гц), 6,64 (1H, d, J=7,5 Гц), 6,88-6,93 (1H, m), 7,11-7,37 (6H, m).

[0979]

Справочный пример 553

[Химическая формула 603]

Соединение 553 синтезировали согласно процедуре, описанной в Справочном примере 552.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,80 (3H, d, J=6,6 Гц), 0,94 (3H, d, J=6,9 Гц), 1,94-2,00 (1H, m), 2,82-2,90 (1H, m), 3,00-3,11 (1H, m), 5,31-3,59 (2Н, m), 3,64-3,74 (1H, m), 3,94-4,04 (3H, m), 4,25-4,36 (1H, m), 5,04 (1H, s), 5,87 (1H, d, J=7,2 Гц), 6,65 (1H, d, J=7,2 Гц), 7,12 (1H, d, J=7,5 Гц), 6,92 (1H, t, J=8,1 Гц), 7,10 (1H, d, J=7,2 Гц), 7,15-7,38 (5Н, m).

[0980]

Справочный пример 554

[Химическая формула 604]

Первый этап

К раствору в уксусной кислоте (2 мл) соединения 554A (100 мг, 0,177 ммоль), синтезированного согласно процедуре, описанной в Справочном примере 516, и дибензосуберола (186 мг, 0,885 ммоль) добавляли по каплям серную кислоту (0,4 мл) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь при той же температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор разбавляли водой, экстрагировали смесь этилацетатом три раза. Экстракт промывали водой однократно и сушили сульфатом натрия и отгоняли растворитель. Полученный сырой продукт растворяли в метаноле (5 мл), добавляли 2H водный раствор гидроксида натрия (2 мл) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь в течение 30 минут. Реакционный раствор нейтрализовали водным раствором лимонной кислоты и экстрагировали этилацетатом два раза. Объединенные экстракты промывали водным раствором бикарбоната натрия и сушили сульфатом натрия и отгоняли растворитель. Полученный сырой продукт промывали этилацетатом с получением 24 мг соединения 554.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,81-2,91 (2H, m), 2,98-3,09 (1H, m), 3,60-3,75 (2Н, m), 3,91-4,04 (2H, m), 4,08-4,17 (2H, m), 4,22-4,33 (2H, m), 4,80 (1H, s), 5,69 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,48 (1H, d, J=7,5 Гц), 6,59 (1H, d, J=7,5 Гц), 6,80-6,85 (1H, m), 7,13-7,35 (6H, m).

[0981]

Справочный пример 555

[Химическая формула 605]

К раствору в уксусной кислоте (4 мл) соединения 555A (380 мг, 1,11 ммоль), синтезированного в соответствии со Справочным примером 516, и дибензосуберола (1,16 г, 5,52 ммоль) добавляли по каплям серную кислоту (0,8 мл) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь при той же температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор разбавляли водой, экстрагировали смесь этилацетатом три раза. Экстракт промывали водой однократно, сушили сульфатом натрия и отгоняли растворитель. Полученный сырой продукт растворяли в метаноле (5 мл), добавляли 2H водный раствор гидроксида натрия (2 мл) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь в течение 30 минут. Реакционный раствор нейтрализовали водным раствором лимонной кислоты и экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные экстракты сушили сульфатом натрия и отгоняли растворитель. К полученному сырому продукту добавляли смесь этилацетата и диизопропилового эфира и фильтровали осажденные твердые вещества с получением 22 мг соединения 555.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,62 (3H, d, J=6,9 Гц), 2,81 (1Н, ddd, J=4,2 Гц, 4,2 Гц, 14,4 Гц), 3,09 (1H, ddd, J=4,5 Гц, 13,8 Гц, 13,8 Гц), 3,37 (3H, s), 3,37-3,53 (2H, m), 3,70 (1Н, d, J=5,4 Гц), 4,23-4,30 (2Н, m), 4,33-4,44 (1H, m), 4,94 (1Н, s), 5,70 (1Н, d, J=7,8 Гц), 6,59 (1Н, d, J=7,5 Гц), 6,64 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,88-6,92 (1Н, m), 7,08-7,37 (6H, m).

[0982]

Справочный пример 556

[Химическая формула 606]

В соответствии со Справочным примером 65 и Справочным примером 516, соединение 556 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,66-1,78 (2Н, m), 1,97 (3H, s), 2,19-2,31 (1Н, m), 2,35-2,44 (1Н, m), 2,49-2,57 (1H, m), 2,85-2,93 (1Н, m), 3,06 (1Н, J=3,9 Гц, 12,9 Гц, 12,9 Гц), 3,27-3,39 (2Н, m), 3,34 (3H, s), 3,58-3,73 (3H, m), 3,96-4,04 (1Н, m), 4,08-4,18 (1Н, m), 4,60 (1Н, dd, J=3,0 Гц, 11,1 Гц), 4,96 (1Н, s), 6,52 (1Н, d, J=7,5 Гц), 6,87-6,92 (1H, m), 7,18-7,28 (4H, m), 7,31-7,40 (2Н, m), 7,65 (1Н, s), 12,04 (1H, s), 14,33 (1H, s).

[0983]

Справочный пример 557

[Химическая формула 607]

Соединение 557 синтезировали согласно процедуре, описанной в Справочном примере 149.

MS: m/z=419 [M+H]⁺.

[0984]

Справочный пример 558

[Химическая формула 608]

К раствору в ДМСО (2 мл) соединения 63B (68,8 мг, 0,120 ммоль) добавляли хлорид меди (39,2 мг, 0,396 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 110°C в течение 2 часов, а затем при 120°C в течение 1 часа. Затем добавляли хлорид меди (50,0 мг, 0,505 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при температуре 200°C в течение 1 часа. Реакционный раствор очищали с использованием фракционирующего устройства для ЖХ-МС, отгоняли элюированный растворитель, к концентрированному остатку добавляли диэтиловый эфир и фильтровали осажденное белое твердое вещество. В результате промывки диэтиловым эфиром и сушки получали 20,9 мг соединения 558.

MS: m/z=439 [M+H]⁺.

[0985]

Справочный пример 559

[Химическая формула 609]

Первый этап

Соединение 48A (43 мг, 0,083 ммоль) растворяли в дихлорметане (6,0 мл), добавляли диоксид магния (120 мг, 1,38 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. После того, как реакционный раствор фильтровали целитом, фильтрат концентрировали с получением 22,3 мг соединения 559B в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,17 (3H, s), 3,41-3,55 (4H, m), 3,95-4,07 (2H,m), 4,28 (1H, d, J=16,1 Гц), 4,53 (1H, d, J=11,8 Гц), 5,49 (2H, d, J=2,0 Гц), 6,97-7,66 (16Н, m), 10,07 (1H, s).

Второй этап

Соединение 559 В (22 мг, 0,043 ммоль) растворяли в ТГФ (6,0 мл), добавляли 40% раствор метанамина в метаноле (6,5 мкл, 0,064 ммоль) и уксусную кислоту (3,7 мкл, 0,064 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 5 минут. Реакционный раствор охлаждали льдом, добавляли NaBH(OAc)₃ (14 мг, 0,064 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи. В реакционный раствор добавляли воду и хлороформ, слой в хлороформе отделяли. Водный слой экстрагировали хлороформом и добавляли сульфат натрия в объединенные экстракты, чтобы высушить их. Растворитель отгоняли с получением 24 мг соединения 559C в виде бледно-желтого твердого вещества.

MS: m/z=538 [M+H]⁺.

Третий этап

Соединение 559 синтезировали согласно процедуре, описанной в Справочном примере 1.

MS: m/z=448 [M+H]⁺.

[0986]

Справочный пример 560

[Химическая формула 610]

Первый этап

Раствор в диоксане (20 мл) смеси (метоксиметил)трифенилфосфония хлорида (6,73 г, 19,0 ммоль) охлаждали до 0°C, и добавляли 1,06M раствор NaHMDS в толуоле (18,0 мл, 19,0 ммоль) по каплям до установления постоянной температуры. После перемешивания реакционного раствора при той же температуре в течение 30 минут, добавляли соединение 383A и нагревали смесь с обратным холодильником в течение 1 часа и 30 минут. Реакционный раствор охлаждали обратно до комнатной температуры и добавляли воду и этилацетат. Слой в этилацетате отделяли, водный слой экстрагировали этилацетатом. В объединенные экстракты добавляли сульфат натрия, чтобы высушить их. Растворитель отгоняли, очищали полученное масло колоночной хроматографией на силикагеле и элюировали смесью n-гексан/этилацетат (95:5, об./об.). В результате концентрирования целевой фракции получили 2,22 г соединения 560B в виде масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,68 (3H, s), 3,73 (3H, s), 4,20 (4H, ушир. s), 6,17 (1H, s), 6,39 (1H, s), 6,96-7,07 (6H, m), 7,18-7,32 (9H, m), 7,32-7,46 (1H, m).

Второй этап

Соединение 560B (1,98 г, 7,78 ммоль) растворяли в дихлорметане (30 мл), добавляли 70% водный раствор перхлорной кислоты (8,0 мл, 93 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи. В реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор карбоната натрия и отделяли слой в дихлорметане. Водный слой экстрагировали дихлориметаном и добавляли сульфат магния B объединенные экстракты чтобы высушить их. Растворитель отгоняли, очищали полученное масло колоночной хроматографией на силикагеле, и элюировали смесью n-гексан/этилацетат (90:10, об./об.). В результате концентрирования целевой фракции получили 1,80 г соединения 560C в виде масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,93 (1H, d, J=16,1 Гц), 4,06 (1H, d, J=16,1 Гц), 4,53 (1H, s), 7,11-7,50 (8H, m), 9,89 (1H, s).

MS: m/z=241 [M+H]⁺.

Третий этап

К раствору в дихлорметане (30 мл) соединения 560C (2,87 г, 11,9 ммоль) добавляли тетраизопропоксититан (17,5 мл, 59,7 ммоль) и (S)-4-метилбензолсульфинамид (2,27 г, 14,3 ммоль) при комнатной температуре, затем смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов и 30 минут. Реакционный раствор охлаждали льдом, добавляли ледяную воду (30 мл), смесь перемешивали в течение 1 часа при поддержании той же температуры, твердый осадок фильтровали с использованием целита. Полученный фильтрат экстрагировали дихлориметаном и добавляли сульфат магния в объединенные экстракты чтобы высушить их. Растворитель отгоняли, очищали полученное масло колоночной хроматографией на силикагеле, и элюировали смесью n-гексан/этилацетат (70:30, об./об.). В результате концентрирования целевой фракции получили 3,16 г соединения 560D в виде твердого вещества желтого цвета.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,39 (6H, s), 3,60 (1H, d, J=15,2 Гц), 3,68 (1Н, d, J=14,9 Гц), 3,97 (1H, d, J=15,0 Гц), 4,07 (1H, d, J=15,0 Гц), 4,90 (1H, d, J=2,7 Гц), 4,92 (1H, d, J=2,9 Гц), 7,08-7,26 (20H, m), 7,46-7,51 (4H, m), 8,62 (1H, d, J=2,8 Гц), 8,65 (1H, d, J=2,7 Гц).

MS: m/z=378 [M+H]⁺.

Четвертый этап

Суспензию в ТГФ (30 мл) 1M раствора цианодиэтилалюминия в толуоле (16,7 мл, 16,7 ммоль) охлаждали до 0°C, добавляли 2-пропанол (1,29 мл, 16,7 ммоль) и затем смесь перемешивали в течение 1 часа при поддержании той же температуры. Затем реакционный раствор охлаждали до -60°C, по каплям добавляли раствор в ТГФ (12 мл) соединения 560D (3,16 г, 8,37 ммоль), смесь перемешивали в течение 15 минут при поддержании той же температуры, после чего поднимали температуру до комнатной и перемешивали реакционную смесь в течение ночи. Реакционный раствор охлаждали льдом, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и 30 минут и затем осажденное твердое вещество фильтровали с использованием целита и промывали дихлориметаном. Слой в дихлорметане отделяли, водный слой экстрагировали дихлорметаном и затем добавляли сульфат натрия в объединенные экстракты чтобы высушить их. Растворитель отгоняли и очищали полученное масло колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью хлороформ-метанол (97:3, об./об.). В результате концентрирования целевой фракции получили 1,88 г соединения 560E в виде белого твердого вещества.

MS: m/z=427 [M+Na]⁺.

Пятый этап

Раствор в метаноле (4 мл) соединения 560E (235 мг, 0,581 ммоль) охлаждали до 0°C, добавляли гексагидрат хлорида кобальта (II) (55,3 мг, 0,232 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем реакционный раствор охлаждали льдом, по каплям добавляли раствор в ДМФ (4 мл) борогидрида натрия (88 мг, 2,3 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при той же температуре в течение 5 минут и при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем добавляли Boc₂O (0,674 мл, 2,90 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 30 минут. В реакционный раствор добавляли воду, смесь экстрагировали этилацетатом, и добавляли в объединенные экстракты сульфат натрия чтобы высушить их. Растворитель отгоняли и подвергали полученное масло колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали смесью хлороформ-метанол (98:2, об./об.). В результате концентрирования целевой фракции получили сырой продукт (211 мг) - соединение 560F.

MS: m/z=509 [M+Na]⁺.

Шестой этап

К раствору в метаноле (6 мл) неочищенного продукта (211 мг) - соединения 560F добавляли ТФУ (0,128 мл, 1,66 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2,5 часов. В реакционный раствор добавляли триэтиламин (0,230 мл, 1,66 ммоль), растворитель отгоняли, и полученный продукт - соединение 560G использовали в следующей реакции без очистки.

MS: m/z=371 [M+H]⁺.

Седьмой этап

К раствору в толуоле (4 мл) неочищенного соединения 560G добавляли диметил 3-(бензилокси)-4-оксо-4H-пиран-2,5-дикарбоксилат (132 мг, 0,416 ммоль) и нагревали смесь с обратным холодильником в течение 1 часа и 30 минут. Реакционный раствор подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали смесью хлороформ-метанол (100:0→90:10, об./об.). В результате концентрирования целевой фракции получили сырой продукт (287 мг) - соединение 560H.

MS: m/z=671 [M+H]⁺.

Восьмой этап

К неочищенному продукту - соединению 560H, полученному на седьмом этапе, добавляли 4H раствор этилацетата в соляной кислоте (3 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 30 минут. Растворитель отгоняли, к полученному концентрированному остатку добавляли ТГФ (2 мл) и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (2 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 45 минут. В реакционный раствор добавляли воду, смесь экстрагировали хлороформом, и добавляли в объединенные экстракты сульфат натрия чтобы высушить их. Растворитель отгоняли и подвергали полученное масло колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали смесью хлороформ-метанол (100:0→94:6, об./об.). В результате концентрирования целевой фракции получили 27 мг соединения 560I в виде твердого вещества желтого цвета.

MS: m/z=539 [M+H]⁺.

Девятый этап

Соединение 560I (27 мг, 0,050 ммоль) растворяли в ДМФ (2 мл), добавляли карбонат цезия (82 мг, 0,25 ммоль) и метилиодид (0,010 мл, 0,16 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа и 30 минут. В реакционный раствор добавляли воду, смесь экстрагировали этилацетатом и добавляли в объединенные экстракты сульфат натрия чтобы высушить их. Растворитель отгоняли и подвергали полученное масло колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали смесью хлороформ-метанол (100:0→94:6, об./об.). В результате концентрирования целевой фракции получили неочищенный продукт - соединение 560J.

MS: m/z=553 [M+H]⁺.

Десятый этап

К раствору в EtOH (2 мл) неочищенного соединения 560J, полученного на девятом этапе, добавляли 2Н NaOH (1 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 40 минут. В реакционный раствор добавляли 2Н водный раствор HCl, смесь экстрагировали этилацетатом и добавляли в объединенные экстракты сульфат натрия чтобы высушить их. Растворитель отгоняли с получением 17 мг соединения 560K в виде белого масле.

MS: m/z=539 [M+H]⁺.

Одиннадцатый этап

К соединению 560K (17 мг, 0,032 ммоль) добавляли ТФУ (2,0 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 35 минут. Реакционный раствор подвергали азеотропированию в толуоле, к полученному концентрированному остатку добавляли изопропиловый эфир, твердый осадок фильтровали и промывали с получением 7,1 мг соединения 560 в виде розового твердого вещества.

MS: m/z=449 [M+H]⁺.

[0987]

Справочный пример 561

[Химическая формула 611]

Первый этап

К неочищенному продукту (433 мг) - соединению 560H добавляли 4H раствор этилацетата в соляной кислоте (3 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель отгоняли, к раствору в ТГФ (2 мл) полученного остатка добавляли ацетон (2 мл), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут, добавляли NaBH(OAc)₃ (70 мг, 0,32 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа и 30 минут. Затем в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (3 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи. В реакционный раствор добавляли воду, смесь экстрагировали хлороформом, и добавляли в объединенные экстракты сульфат натрия чтобы высушить их. Растворитель отгоняли и подвергали полученное масло колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали смесью хлороформ-метанол (100:0→94:6, об./об.). В результате концентрирования целевой фракции получили сырой продукт (79 мг) - соединение 561A.

MS: m/z=581 [M+H]⁺.

Второй этап

К раствору в EtOH (4 мл) неочищенного продукта (79 мг) -соединения 561A добавляли 2H NaOH (2 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. В реакционный раствор добавляли 2H водный раствор HCl, смесь экстрагировали этилацетатом и добавляли в объединенные экстракты сульфат натрия чтобы высушить их. Растворитель отгоняли и подвергали полученное масло колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали смесью хлороформ-метанол (100:0→94:6, об./об.). В результате концентрирования целевой фракции получили соединение 561B (53 мг).

MS: m/z=567 [M+H]⁺.

Третий этап

Раствор в ДМФ (2 мл) соединения 561B (53 мг, 0,093 ммоль) охлаждали до 0°C, добавляли триэтиламин (0,039 мл, 0,28 ммоль) и этилхлорформат (0,018 мл, 0,187 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 10 минут. Затем реакционный раствор охлаждали до 0°C, добавляли азид натрия (18 мг, 0,28 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 50 минут при поддержании той же температуры. В реакционный раствор добавляли воду, смесь экстрагировали дихлориметаном и концентрировали объединенные экстракты с получением неочищенного продукта соединения 561C.

MS: m/z=592 [M+H]⁺.

Четвертый этап

Неочищенный продукт (55 мг) соединения 561C растворяли в метаноле (2 мл) и перемешивали реакционную смесь при 50°C в течение 1 часа. Реакционный раствор подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали смесью хлороформ-метанол (100:0→94:6, об./об.). В результате концентрирования целевой фракции получили сырой продукт (43 мг) соединения 561D.

MS: m/z=596 [M+H]⁺.

Пятый этап

К раствору в EtOH (2 мл) неочищенного продукта (43 мг) - соединения 561D добавляли 2H NaOH (4 мл) и перемешивали реакционную смесь при температуре 60°C в течение 1 часа. Растворитель отгоняли, добавляли воду, смесь экстрагировали этилацетатом и затем добавляли в объединенные экстракты сульфат натрия чтобы высушить их. Растворитель отгоняли, полученное масло подвергали хроматографии на амино-колонке, элюировали смесью хлороформ-метанол (100:0→80:20, об./об.). В результате концентрирования целевой фракции получили 16 мг соединения 561E в виде бледно-желтого твердого вещества.

MS: m/z=538 [M+H]⁺.

Шестой этап

Соединение 561E (16 мг, 0,029 ммоль) растворяли в EtOH (1 мл) и 48% водном растворе тетрафторуксусной кислоты (1 мл), реакционный раствор охлаждали до 0°C, добавляли нитрит натрия (15 мг, 0,22 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 1 часа и 30 минут при поддержании той же температуры, а затем при комнатной температуре в течение 2 часов и 30 минут. В реакционный раствор добавляли воду, смесь экстрагировали хлороформом и добавляли в объединенные экстракты сульфат натрия чтобы высушить их. Растворитель отгоняли, к полученному концентрированному остатку добавляли этилацетат и изопропиловый эфир, твердый осадок фильтровали и промывали с получением 5 мг соединения 561 в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,96 (3H, d, J=6,9 Гц), 1,17 (3H, d, J=6,8 Гц), 3,37 (1Н, d, J=13,3 Гц), 3,88 (1Н, dd, J=13,4, 4,3 Гц), 3,99 (1Н, d, J=14,9 Гц), 4,08 (1Н, d, J=11,3 Гц), 4,52 (1Н, d, J=14,9 Гц), 4,81-4,90 (1Н, m), 5,67 (1Н, dd, J=11,3, 3,1 Гц), 5,94 (1Н, d, J=7,4 Гц), 6,59 (1Н, d, J=6,4 Гц), 6,72 (1Н, d, J=7,3 Гц), 6,86 (1Н, t, J=7,1 Гц), 7,09 (1Н, t, J=7,6 Гц), 7,16-7,31 (5H, m).

[0988]

Справочный пример 562

[Химическая формула 612]

Соединение 562 синтезировали согласно процедуре, описанной в Справочном примере 561.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,07 (3H, s), 3,21 (1Н, d, J=12,3 Гц), 4,00-4,31 (4Н, m), 5,78 (1H, d, J=10,5 Гц), 5,94 (1Н, d, J=7,4 Гц), 6,54 (1Н, d, J=7,3 Гц), 6,69 (1H, d, J=7,5 Гц), 6,98 (1Н, t, J=7,6 Гц), 7,14-7,41 (6H, m).

MS: m/z=405 [M+H]⁺.

[0989]

Справочный пример 563

[Химическая формула 613]

Первый этап

Соединение 563A (Tetrahedron Letters, 34, 953-956, 1993, 41,1 г, 154 ммоль) растворяли в ТГФ (300 мл), медленно добавляли 1M BH₃-ТГФ (770 мл) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь в течение 18 часов. Медленно добавляли 3H водный раствор соляной кислоты (513 мл) и нагревали смесь с обратным холодильником в течение 1 часа и переходили к следующему этапе без очистки.

LC-MS: m/z=254 [M+H]⁺.

Второй этап

Используя раствор, содержащий соединение 563B, в соответствии со Справочным примером 12, синтезировали соединение 563C.

LC-MS: m/z=353 [M+H]⁺.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): 1,40 (9H, s), 2,65-2,72 (1Н, m), 2,86-2,92 (3H, m), 3,47-3,56 (3H, m), 3,56-3,69 (1H, m), 6,63 (1Н, s), 7,11-7,26 (8H, m).

Третий этап

Раствор в толуоле (30 мл) соединения 563C (2,16 г, 6,79 ммоль) и диметил 3-(бензилокси)-4-оксо-4H-пиран-2,5-дикарбоксилата (2,38 г, 6,75 ммоль) перемешивали при 100°C в течение 4 часов. Реакционный растворитель отгоняли при пониженном давлении, полученный продукт - соединение 563D использовали в следующей реакции без очистки.

MS: m/z=653,05 [M+H]⁺.

Четвертый этап

К раствору в этилацетате (20 мл) неочищенного соединения 563D добавляли хлористый водород (4Н раствор в этилацетате, 20 мл) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь в течение 30 минут. Реакционный растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученный продукт - соединение 563E использовали в следующей реакции без очистки.

MS: m/z=553,05 [M+H]⁺.

Пятый этап

К раствору в тетрагидрофуране (40 мл) неочищенного соединения 563E добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (5 мл) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь в течение 16 часов. В реакционный раствор добавляли воду (50 мл), смесь экстрагировали хлороформом три раза, экстракты объединяли и сушили сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, добавляли диэтиловый эфир и хлороформ к полученному остатку для превращения их в порошок с получением соединения 563F (2,90 г, 70,2%) в виде белого твердого вещества.

MS: m/z=521,05 [M+H]⁺.

Шестой этап

К суспензии в метаноле (7,5 мл) соединения 563F (523 мг, 1,01 ммоль) добавляли водный раствор гидроксида натрия (2M, 1,5 мл) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь в течение 3 часов. В реакционный раствор добавляли соляную кислоту (2H, 1,5 мл) и воду (3 мл) при комнатной температуре и затем смесь перемешивали при 0°C в течение 15 минут. Осажденное твердое вещество фильтровали и промывали водой и диэтиловым эфиром с получением соединения 563G (418 мг, 82,0%) в виде белого твердого вещества.

MS: m/z=507,00 [M+H]⁺.

Седьмой этап

Суспензию в диэтиловом эфире (5 мл) соединения 563G (107 мг, 0,211 ммоль) перемешивали при температуре 240°C в течение 1 часа при обработке микроволновым излучением. Реакционный раствор очищали колоночной хроматографией на силикагеле (метанол/хлороформ = 0%→5%) с получением соединения 563H (64,4 мг, 65,9%) в виде белого твердого вещества.

MS: m/z=463,05 [M+H]⁺.

Восьмой этап

Раствор в метаноле (30 мл) соединения 563H (64,4 мг, 0,139 ммоль) гидрогенировали, пропуская его через 10% Pd-C CatCart (H-куб, Полный-H₂ режим, 25°C) в течение 3 часов. Реакционный растворитель отгоняли при пониженном давлении, к полученному остатку добавляли этилацетат и метанол чтобы превратить их в порошок с получением соединения 563 (31,1 мг, 60,0%) в виде серо-белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,50-3,03 (3H, m), 3,50-3,72 (3H, m), 4,29 (1H, d, J=11,4 Гц), 5,12 (1Н, m), 5,69 (1H, d, J=7,2 Гц), 6,50 (1H, d, J=7,7 Гц), 6,75 (1H, d, J=7,7 Гц), 6,84 (1H, m), 7,14-7,30 (6H, m), 9,16 (1H, d, J=4,8 Гц).

MS: m/z=372,90 [M+H]⁺.

[0990]

Справочный пример 564

[Химическая формула 614]

Первый этап

К суспензии в диметилформамиде (2 мл) соединения 563H (64,2 мг, 0,139 ммоль) и карбоната цезия (220 мг, 0,675 ммоль) добавляли метилиодид (0,0430 мл, 0,688 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь в течение 3 часов. В реакционный раствор добавляли воду (10 мл) при комнатной температуре, экстрагировали смесь этилацетатом (30 мл). Органический слой промывали водой (10 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (10 мл) и сушили сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и очищали остаток колоночной хроматографией на силикагеле (метанол/хлороформ = 2,5%→10%) с получением соединения 564A (56,0 мг, 85,0%) в виде бесцветного липкого вещества.

MS: m/z=477,00 [M+H]⁺.

Второй этап

Раствор соединения 564A (56,0 мг, 0,118 ммоль) в метаноле (10 мл), этилацетате (5 мл) и тетрагидрофуране (5 мл) гидрогенировали, пропуская через 10% Pd-C CatCart (H-куб, полн.-H₂ режим, 25°C) в течение 75 минут. Реакционный растворитель отгоняли при пониженном давлении, к полученному остатку добавляли этилацетат и метанол чтобы превратить их в порошок с получением соединения 564 (22,0 мг, 48,4%) в виде серо-белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,86-2,98 (6Н, m), 3,51-3,58 (2Н, m), 3,94 (1H, m), 4,30 (1H, d, J=11,1 Гц), 5,19 (1H, d, J=10,2 Гц), 5,79 (1H, d, J=6,9 Гц), 6,49 (1H, d, J=7,4 Гц), 6,74 (1H, d, J=7,4 Гц), 6,85 (1H, m), 7,14 (2H, m), 7,25 (4H, m), 12,50 (1H, ушир. s).

MS: m/z=387,05 [M+H]⁺.

[0991]

Справочный пример 565

[Химическая формула 615]

Соединение 565 синтезировали согласно процедуре, описанной в Справочном примере 564.

MS: m/z=443,95 [M+H]⁺.

[0992]

Справочный пример 566

[Химическая формула 616]

Первый этап

Суспензию в диметилформамиде (2 мл) соединения 563H (75,4 мг, 0,163 ммоль), 3-иодобензонитрила (124 мг, 0,541 ммоль), иодида меди(1) (33,2 мг, 0,174 ммоль), карбоната калия (74,7 мг, 0,540 ммоль) и N,N’-диметилэтилендиамина (0,0200 мл, 0,186 ммоль) перемешивали при 140°C в течение 2 часов при обработке микроволновым излучением. В реакционный раствор добавляли воду (10 мл) и соляную кислоту (2M, 2 мл) при комнатной температуре, экстрагировали смесь этилацетатом. Экстракт фильтровали целитом, промывали фильтрат (10 мл × 2) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (10 мл) и сушили сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, полученный продукт - соединение 566A использовали в следующей реакции без очистки.

MS: m/z=564,05 [M+H]⁺.

Второй этап

К раствору в метилен хлориде (10 мл) неочищенного соединения 566A, полученного на первом этапе, добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь в течение 1 часа. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток очищали препаративной ЖХМС с получением соединения 566 (30,3 мг, 39,3%) в виде твердого вещества желтого цвета.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,81-2,94 (2Н, m), 3,38-3,58 (2Н, m), 4,54 (1H, d, J=10,5 Гц), 4,64 (1H, d, J=10,5 Гц), 5,35 (1H, d, J=10,5 Гц), 5,76 (1H, m), 6,66-6,71 (3H, m), 6,90 (1H, m), 7,06-7,15 (6H, m), 7,76 (2Н, m), 7,90 (2H, m).

MS: m/z=473,90 [M+H]⁺.

[0993]

Справочный пример 567

[Химическая формула 617]

Соединение 567 синтезировали согласно процедуре, описанной в Справочном примере 566.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,80-3,00 (2Н, m), 3,40-3,70 (2Н, m), 4,52 (1H, m), 4,64 (1H, m), 5,38 (1H, m), 5,76 (1H, m), 6,60-7,20 (ЮН, m), 7,60-7,90 (3H, m), 8,11 (1H, m).

MS: m/z=474,00 [M+H]⁺.

[0994]

Справочный пример 568

[Химическая формула 618]

Соединение 568 синтезировали согласно процедуре, описанной в Справочном примере 566.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,87-2,96 (2H, m), 3,34-3,73 (2Н, m), 4,64 (2Н, m), 5,33 (1H, m), 5,71 (1H, d, J=7,2 Гц), 6,61 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,87-6,95 (3H, m), 7,00-7,27 (6H, m), 7,62 (2Н, m), 7,86 (1H, m), 8,07 (1H, m).

MS: m/z=474,00 [M+H]⁺.

[0995]

Справочный пример 569

[Химическая формула 619]

Соединение 569 синтезировали согласно процедуре, описанной в Справочном примере 566.

MS: m/z=449,95 [M+H]⁺.

[0996]

Справочный пример 570

[Химическая формула 620]

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,83-2,97 (3H, m), 3,16-3,62 (2Н, m), 3,56 (1H, m), 3,66 (1H, d, J=11,1 Гц), 5,3 5 (1H, d, J=11,1 Гц), 5,73 (1H, d, J=7,4 Гц), 6,68 (1 H, d, J=7,4 Гц), 6,92 (1 H, m), 7,06-7,21 (5H, m), 7,49 (1H, m), 7,97 (1H, d, J=8,4 Гц), 8,14 (1H, s), 8,50 (1H, d, J=3,6 Гц), 8,81 (1H, d, J=2,1 Гц).

MS: m/z=449,95 [M+H]⁺.

[0997]

Справочный пример 571

[Химическая формула 621]

Первый этап

К раствору в ДМФ (1 мл) соединения 563H (50,0 мг, 0,108 ммоль) добавляли карбонат цезия (176 мг, 0,540 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 10 минут. В реакционный раствор добавляли O-(2,4-динитрофенил)гидроксиламин (64,6 мг, 0,324 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 9 часов. В реакционный раствор добавляли хлороформ, промывали смесь водой и сушили сульфатом натрия. Растворитель отгоняли и очищали полученное масло колоночной хроматографией на силикагеле. Материалы сначала элюировали хлороформом, а затем смесью хлороформ-метанол (98:2, об./об.). В результате концентрирования целевой фракции получили 28,3 мг соединения 571A в виде аморфного вещества.

MS: m/z=478 [M+H]⁺.

Второй этап

Соединение 571A (27,0 г, 0,057 ммоль) растворяли в растворе ТГФ-метанол (1 мл, 1:1, об./об.), добавляли 10% палладий на угле (15,0 мг) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов в атмосфере азота. После разбавления хлороформом, нерастворенные вещества удаляли путем фильтрации через целит. Затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении, остаток отверждали смесью дихлориметан-эфир с получением 12,0 мг соединения 571.

MS: m/z=388 [M+H]⁺.

[0998]

Справочный пример 572

[Химическая формула 622]

Используя соединение 12H, и B соответствии со Справочным примером 571, соединение 572 синтезировали согласно той же процедуре.

MS: m/z=420 [M+H]⁺.

[0999]

Справочный пример 573

[Химическая формула 623]

Первый этап

К раствору в диметилформамиде (1,5 мл) соединения 563H (83,2 мг, 0,160 ммоль) добавляли гидрид натрия (60%, 13,2 мг, 0,330 ммоль) при охлаждении льдом, смесь перемешивали в течение 30 минут, после чего добавляли бромацетонитрил (0,0190 мл, 0,270 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. В реакционный раствор добавляли водный раствор хлорида аммония (10%, 3 мл), экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой (10 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (10 мл) и сушили сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученный продукт - соединение 573A использовали в следующей реакции без очистки.

MS: m/z=502,00 [M+H]⁺.

Второй этап

К суспензии в ацетонитриле (4 мл) неочищенного соединения 573A, полученного на первом этапе, и иодида натрия (111 мг, 0,741 ммоль) добавляли хлортриметилсилан (0,0920 мл, 0,720 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь в течение 24 часов. В реакционный раствор добавляли водный раствор гидросульфита натрия (10%, 10 мл) и затем смесь экстрагировали хлороформом. После того как экстракты объединяли и сушили сульфатом натрия, растворитель концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток очищали препаративной ЖХМС с получением соединения 573 (22,0 мг, 29,7%) в виде серо-белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,86-2,95 (2H, m), 3,45-3,63 (2Н, m), 4,01 (1H, m), 4,30 (1H, d, J=10,8 Гц), 4,35 (1H, d, J=17,4 Гц), 4,74 (1H, d, J=17,4 Гц), 5,20 (1H, m), 5,66 (1H, d, J=7,5 Гц), 6,52 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,73 (1H, d, J=7,5 Гц), 6,83 (1H, m), 7,11-7,28 (6H, m).

MS: m/z=502,00 [M+H]⁺.

[1000]

Справочный пример 574

[Химическая формула 624]

Соединение 574 синтезировали согласно процедуре, описанной в Справочном примере 573.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 4,16 (1H, dd, J=13,26, 3,53 Гц), 4,36 (1H, d, J=11,58 Гц), 4,52 (2H, dd, J=20,73, 17,54 Гц), 5,44 (1H, d, J=11,41 Гц), 5,65 (1H, d, J=7,39 Гц), 6,99 (1H, d, J=7,55 Гц), 7,11-7,32 (6H, m), 7,36-7,45 (2Н, m), 7,58 (2H, d, J=7,39 Гц).

[1001]

Справочный пример 575

[Химическая формула 625]

Соединение 575 синтезировали согласно той процедуре, описанной в Справочном примере 573.

MS: m/z=425,95 [M+H]⁺.

[1002]

Справочный пример 576

[Химическая формула 626]

Первый этап

К раствору в дихлорметане (30 мл) соединения 576A (Bioorg. Med. Chem., 2003, 11, 197-206) (2,26 г, 10,2 ммоль) добавляли тетраизопропоксититан (10,0 мл, 33,1 ммоль) и (S)-4-метилбензолсульфинамид (1,29 г, 8,13 ммоль) при комнатной температуре и нагревали смесь с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционный раствор охлаждали льдом, добавляли ледяную воду (40 мл), смесь перемешивали в течение 1 часа при поддержании той же температуры, твердый осадок фильтровали с использованием целита. Полученный фильтрат экстрагировали дихлориметаном. В объединенные экстракты добавляли сульфат магния, чтобы высушить их. Растворитель отгоняли, очищали полученное масло колоночной хроматографией на силикагеле и элюировали смесью n-гексан/этилацетат (100:0→70:30, об./об.). В результате концентрирования целевой фракции получили 1,35 г соединения 576B в виде твердого вещества желтого цвета.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,32 (3H, s), 2,72-2,85 (2H, m), 3,03-3,16 (2H, m), 4,89 (1H, d, J=3,5 Гц), 7,09-7,25 (10H, m), 7,39-7,42 (2H, m), 8,49 (1H, d, J=3,6 Гц).

MS: m/z=360 [M+H]⁺.

Второй этап

К раствору в ТГФ (20 мл) 1М раствора цианодиэтилалюминия в толуоле (7,51 мл, 7,51 ммоль), охлажденному до 0°C, добавляли 2-пропанол (0,579 мл, 7,51 ммоль) и затем смесь перемешивали в течение 1 часа при поддержании той же температуры. Затем реакционный раствор охлаждали до -60°C, по каплям добавляли раствор в ТГФ (14 мл) соединения 576B, смесь перемешивали в течение 15 минут при поддержании той же температуры, после чего поднимали температуру до комнатной и перемешивали реакционную смесь в течение ночи. Реакционный раствор охлаждали льдом, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и 30 минут, затем фильтровали осажденное твердое вещество с использованием целита и промывали дихлориметаном. Слой фильтрата в дихлорметане отделяли, водный слой экстрагировали дихлорметаном, и затем добавляли в объединенные экстракты сульфат натрия чтобы высушить их. Растворитель отгоняли, к полученному маслу добавляли этилацетат и гексан, твердый осадок фильтровали и промывали с получением 976 мг соединения 576C в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,38 (3H, s), 2,92-3,055 (2H, m), 3,41-3,52 (2H, m), 4,25 (1H, d, J=10,8 Гц), 4,28 (1H, d, J=5,6 Гц), 4,94 (1H, dd, J=10,6, 5,7 Гц), 7,14-7,41 (12Н, m).

Третий этап

Суспензию в метаноле (8 мл) соединения 576C (500 мг, 1,29 ммоль) охлаждали до 0°C, добавляли гексагидрат хлорида кобальта (II) (123 мг, 0,517 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 30 минут. В реакционный раствор добавляли хлороформ (5 мл), после чего смесь охлаждали льдом, по каплям добавляли раствор в ДМФ (4 мл) борогидрида натрия (196 мг, 5,17 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при той же температуре в течение 5 минут и при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем добавляли Boc2O (1,0 мл, 4,3 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи. В реакционный раствор добавляли воду, смесь экстрагировали этилацетатом и добавляли в объединенные экстракты сульфат натрия чтобы высушить их. Растворитель отгоняли и подвергали полученное масло колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали смесью хлороформ-метанол (100:0→98:2, об./об.). В результате концентрирования целевой фракции получили сырой продукт (200 мг) соединения 576D.

MS: m/z=491 [M+Na]⁺.

Четвертый этап

К раствору в метаноле(6 мл) неочищенного продукта (200 мг) - соединения 576D, полученного на третьем этапе, добавляли ТФУ (0,188 мл, 2,45 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2,5 часов. В реакционный раствор добавляли триэтиламин (0,399 мл, 2,45 ммоль), растворитель отгоняли, полученный продукт - соединение 576E использовали в следующей реакции без очистки.

MS: m/z=353 [M+H]⁺.

Пятый этап

К раствору в толуоле (4 мл) неочищенного соединения 576E, полученного на четвертом этапе, добавляли диметил 3-(бензилокси)-4-оксо-4H-пиран-2,5-дикарбоксилат (130 мг, 0,409 ммоль) и нагревали смесь с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционный раствор подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали смесью хлороформ-метанол (100:0→90:10, об./об.). В результате концентрирования целевой фракции получили сырой продукт (268 мг) соединения 576F.

MS: m/z=653 [M+H]⁺.

Шестой этап

К неочищенному продукту (263 мг) - соединению 576F, полученному на пятом этапе, добавляли а 4H раствор этилацетата в соляной кислоте (3 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа и 30 минут. Растворитель отгоняли, к раствору в ТГФ (4 мл) полученного концентрированного остатка добавляли ацетон (1 мл), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 25 минут, после чего NaBH(OAc)₃ (180 мг, 0,807 ммоль) добавляли и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа и 15 минут. Затем в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (7 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи. В реакционный раствор добавляли воду, смесь экстрагировали хлороформом и добавляли в объединенные экстракты сульфат натрия чтобы высушить их. Растворитель отгоняли и подвергали полученное масло колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали смесью хлороформ-метанол (100:0→94:6, об./об.). В результате концентрирования целевой фракции получили сырой продукт (160 мг) соединения 576G.

MS: m/z=563 [M+H]⁺.

Седьмой этап

К раствору в EtOH (4 мл) неочищенного продукта (160 мг) соединения 576G, полученного на шестом этапе, добавляли 2H NaOH (2 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. В реакционный раствор добавляли 2H водный раствор HCl, смесь экстрагировали этилацетатом и добавляли в объединенные экстракты сульфат натрия чтобы высушить их. Растворитель отгоняли и подвергали полученное масло колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали смесью хлороформ-метанол (100:0→94:6, об./об.). В результате концентрирования целевой фракции получили 78 мг соединения 576H в виде твердого вещества желтого цвета.

MS: m/z=549 [M+H]⁺.

Восьмой этап

К соединению 576H (78 мг, 0,14 ммоль) добавляли дифениловый эфир (3 мл) и перемешивали реакционную смесь при температуре 245°C в течение 1 часа при обработке микроволновым излучением. Реакционный раствор подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали смесью хлороформ-метанол (100:0→90:10, об./об.). В результате концентрирования целевой фракции получили 43 мг соединения 5761 в виде красновато-коричневого масла.

MS: m/z=505 [M+H]⁺.

Девятый этап

К соединению 576I (42 мг, 0,083 ммоль) добавляли ТФУ (1,0 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 35 минут. Реакционный раствор подвергали азеотропированию в толуоле, к полученному концентрированному остатку добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, экстрагировали смесь этилацетатом. В объединенные экстракты добавляли сульфат натрия чтобы высушить их. Растворитель отгоняли, к полученному маслу добавляли этилацетат и изопропиловый эфир, твердый осадок фильтровали и промывали с получением 14 мг соединения 576 в виде бледно-коричневого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,13 (3H, d, J=6,7 Гц), 1,20 (3H, d, J=6,7 Гц), 2,95-3,13 (2Н, m), 3,28 (1H, d, J=13,1 Гц), 3,37-3,59 (2H, m), 3,75 (1H, d, J=10,3 Гц), 4,10 (1H, d, J=10,8 Гц), 4,80-4,87 (2H, m), 5,91 (1H, d, J=5,8 Гц), 6,41 (2Н, t, J=6,5 Гц), 6,85 (1H, t, J=6,4 Гц), 7,05-7,35 (6Н, m).

MS: m/z=415 [M+H]⁺.

[1003]

Справочный пример 577

[Химическая формула 627]

Первый этап

К раствору в диметилформамиде (3 мл) неочищенного продукта (140 мг) соединения 159A добавляли цианид калия (21,0 мг, 0,323 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь при 80°C в течение 30 минут, и при 100°C в течение 30 минут. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/n-гексан = 80%→100%) с получением соединения 577B (41,5 мг, 33,5%) в виде бледно-оранжевой пленки.

MS: m/z=535,25 [M+H]⁺.

Второй этап

К раствору в ацетонитриле (4 мл) соединения 577B (41,5 мг, 0,078 ммоль) и иодида натрия (45,5 мг, 0,304 ммоль) добавляли хлортриметилсилан (0,0400 мл, 0,313 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь в течение 2 часов. В реакционный раствор добавляли воду (1 мл), реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток очищали препаративной ЖХМС. К полученному остатку добавляли диэтиловый эфир чтобы превратить их в порошок, с получением соединения 577 (20,7 мг, 60,0%) в виде серо-белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,10 (3H, s), 3,51 (2Н, m), 3,70 (1H, d, J=18,9 Гц), 4,03 (1Н, d, J=18,9 Гц), 4,46 (1H, d, J=13,4 Гц), 5,04 (1H, d, J=13,4 Гц), 5,56 (1H, s), 5,69 (1H, s), 7,09-7,21 (5H, m), 7,39-7,63 (3H, m), 7,64 (2Н, m).

MS: m/z=445,20 [M+H]⁺.

[1004]

Справочный пример 578

[Химическая формула 628]

Соединение 578 синтезировали согласно процедуре, описанной в Справочном примере 157.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,97 (3H, d, J=6,6 Гц), 1,19 (3H, d, J=6,9 Гц), 3,29 (3H, s), 3,97 (1H, d, J=16,1 Гц), 4,56 (1H, d, J=13,7 Гц), 4,82 (1H, m), 4,96 (1H, d, J=16,1 Гц), 5,34 (1H, s), 5,97 (1H, d,J=13,7 Гц), 6,78 (2H, m), 7,12 (2H, m), 7,44-7,51 (6H, m).

MS: m/z=434,10 [M+H]⁺.

[1005]

Справочный пример 579

[Химическая формула 629]

Соединение 579 синтезировали согласно процедуре, описанной в Справочном примере 163.

MS: m/z=477,25 [M+H]⁺.

[1006]

Справочный пример 580

[Химическая формула 630]

Первый этап

К раствору соединения 155A (10,5 г, 26,9 ммоль), диизопропилэтиламина (11,0 мл, 63,0 ммоль), 1-метилимидазола (2,60 мл, 32,6 ммоль) и изопропиламина (2,80 мл, 32,7 ммоль) в толуоле (100 мл) и ацетонитриле (20 мл) добавляли по каплям хлорид дифенилфосфорной кислоты (6,80 мл, 32,7 ммоль) на протяжении 5 минут при охлаждении льдом и перемешивали реакционную смесь при охлаждении льдом в течение 90 минут, при комнатной температуре в течение 90 минут. В реакционный раствор добавляли трет-бутилдиметилсилил хлорид (4,05 г, 26,9 ммоль) и триэтиламин (4,10 мл, 29,6 ммоль) при охлаждении льдом, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 80 минут, добавляли 4-диметиламинопиридин (164 мг, 1,35 ммоль) и метилен хлорид (100 мл) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь в течение 15,5 часов. В реакционный раствор добавляли трет-бутилдиметилсилил хлорид(2,04 г, 26,9 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь в течение 24 часов. В реакционный раствор добавляли 10% водный раствор уксусной кислоты (100 мл) при комнатной температуре. Смесь экстрагировали хлороформом, экстракты объединяли, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и сушили сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/n-гексан = 15%→40%) с получением соединения 580B (6,96 г, 59,9%) в виде бледно-желтого масла.

MS: m/z=432,25 [M+H]⁺.

Второй этап

К раствору в этаноле (50 мл) соединения 580B (6,96 г, 16,1 ммоль) добавляли водный раствор аммиака (35 мл) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь в течение 4 дней. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/n-гексан = 75%→100%, метанол/хлороформ = 0%→15%) с получением соединения 580C (4,50 г, 64,8%) в виде бледно-оранжевого липкого вещества.

MS: m/z=431,25 [M+H]⁺.

Третий этап

К раствору в диметилформамиде (90 мл) соединения 580C (4,50 г, 10,5 ммоль) и карбоната калия (7,27 г, 52,6 ммоль) добавляли O-(2,4-динитрофенил)гидроксиламин (6,29 г, 31,6 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь в течение 2 дней. В реакционный раствор добавляли хлороформ (180 мл) при комнатной температуре, отфильтровывали осажденные нерастворенные вещества, фильтрат концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (метанол/хлороформ = 0%→10%) с получением соединения 580D (5,28 г, колич.) в виде твердого вещества желтого цвета.

MS: m/z=446,25 [M+H]⁺.

Четвертый этап

К раствору в этаноле (15 мл) соединения 580D (1,29 г, 2,89 ммоль) добавляли параформальдегид (261 мг, 8,68 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь при 140°C в течение 3 часов при обработке микроволновым излучением. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/n-гексан = 50%→100%) с получением соединения 580E (2,47 г, 93,0%) в виде бледно-оранжевого твердого вещества.

MS: m/z=458,20 [M+H]⁺.

Пятый этап

К раствору в ДМФ (25 мл) соединения 580E (2,47 г, 5,40 ммоль) добавляли карбонат цезия (5,28 г, 16,2 ммоль) и бромдифенилметан (4,02 г, 16,3 ммоль) при охлаждении льдом и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 дней. В реакционный раствор добавляли воду (50 мл) при охлаждении льдом и затем смесь экстрагировали этилацетатом (150 мл × 2). Экстракты объединяли, промывали последовательно водой и (50 мл × 2) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл) и сушили сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/n-гексан = 50%→100%, метанол/хлороформ = 10%→20%) с получением соединения 580F (1,60 г, 47,5%) в виде желтой пленки.

MS: m/z=624,30 [M+H]⁺.

Шестой этап

К раствору в метаноле (40 мл) соединения 580F (1,60 г, 2,56 ммоль) добавляли хлористый водород (4H раствор в этилацетате, 20 мл) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, к полученному остатку добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (20 мл) при комнатной температуре и затем смесь экстрагировали хлороформом три раза. Экстракты объединяли и сушили сульфатом натрия, растворитель отгоняли при пониженном давлении, полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат) с получением соединения 580G (920 мг, 70,4%) в виде белой пленки.

MS: m/z=510,25 [M+H]⁺.

Седьмой этап

К раствору в ТГФ (80 мл) соединения 580G (816 мг, 1,60 ммоль) добавляли диоксид магния (2,39 г, 27,5 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь в течение 19 часов. После того, как реакционный раствор фильтровали, фильтрат отгоняли при пониженном давлении, полученный продукт (785 мг) - соединение 580H использовали в следующей реакции без очистки.

MS: m/z=508,20 [M+H]⁺.

Восьмой этап

К раствору неочищенного продукта (635 мг, 1,25 ммоль) - соединения 580H, полученного на седьмом этапе, и амидосерной кислоты (425 мг, 4,38 ммоль) в метаноле (30 мл) и воде (10 мл) добавляли по каплям раствор хлорита натрия (396 мг, 4,38 ммоль) в воде (4 мл) на протяжении 10 минут при охлаждении льдом, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и добавляли 5% водный раствор сульфита водорода (10 мл). Метанол отгоняли при пониженном давлении, полученный остаток экстрагировали этилацетатом два раза. Экстракты объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (10 мл) и сушили сульфатом натрия. Фильтрат отгоняли при пониженном давлении, и полученный продукт - соединение 5801 использовали в следующей реакции без очистки.

MS: m/z=524,25 [M+H]⁺.

Девятый этап

К раствору в метилен хлориде (20 мл) неочищенного продукта (164 мг, 0,313 ммоль) соединения 5801, полученного на восьмом этапе, добавляли диизопропилэтиламин (0,131 мл, 0,751 ммоль), 1-метилимидазол (0,0300 мл, 0,376 ммоль) и метиламин (2,0 M раствор в тетрагидрофуране, 0,188 мл, 0,376 ммоль), дифенилфосфорной кислоты хлорид(0,0780 мл, 0,375 ммоль) при комнатной температуре, смесь перемешивали в течение 3,5 часов, добавляли метиламин гидрохлорид (25,0 мг, 0,370 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 6 дней. Реакционный растворитель отгоняли при пониженном давлении, полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/n-гексан = 75%→100%) с получением соединения 580J (45,7 мг, 27,2%) в виде белой пленки.

MS: m/z=537,30 [M+H]⁺.

Десятый этап

К раствору в ацетонитриле (4 мл) соединения 580J (45,7 мг, 0,0850 ммоль) и иодида натрия (103 мг, 0,687 ммоль) добавляли хлортриметилсилан (0,0870 мл, 0,681 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь в течение 20 часов. В реакционный раствор добавляли 5% водный раствор гидросульфита натрия (4 мл), смесь экстрагировали хлороформом два раза. После того как экстракты объединяли и сушили сульфатом натрия, остаток, полученный путем концентрирования при пониженном давлении, очищали препаративной ЖХМС.К полученному остатку добавляли диэтиловый эфир и n-гексан чтобы превратить их в порошок, с получением соединения 580 (17,1 мг, 45,0%) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,93 (3H, d, J=6,9 Гц), 1,11 (3H, d, J=6,9 Гц), 2,83 (3H, d, J=4,8 Гц), 4,53 (1Н, d, J=13,4 Гц), 4,85 (1Н, m), 4,97 (1Н, d, J=13,4 Гц), 5,07 (1Н, ушир.), 5,25 (1H, s), 5,86 (1Н, s), 6,97 (2H, m), 7,15-7,24 (2H, m), 7,38-7,46 (6H, m).

MS: m/z=447,20 [M+H]⁺.

[1007]

Справочный пример 581

[Химическая формула 631]

Первый этап

К раствору в трет-бутаноле (4 мл) соединения 5801 (398 мг, 0,760 ммоль) добавляли триэтиламин (0,158 мл, 1,14 ммоль) и азид дифенилфосфорной кислоты (0,196 мл, 0,912 ммоль) при комнатной температуре и нагревали смесь с обратным холодильником в течение 20 часов. В реакционный раствор добавляли воду (20 мл) при комнатной температуре, смесь экстрагировали хлороформом три раза. Экстракты объединяли и сушили сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (метанол/хлороформ = 0%→10%) с получением соединения 581A (167 мг, 36,9%) в виде серо-белого твердого вещества.

MS: m/z=595,10 [M+H]⁺.

Второй этап

К раствору в метилен хлориде (2 мл) соединения 581A (167 мг, 0,281 ммоль) добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь в течение 1,5 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток очищали препаративной ЖХМС. К полученному остатку добавляли этилацетат, диэтиловый эфир и метанол чтобы превратить его в порошок, с получением соединения 581 (29,4 мг, 25,9%) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,81 (3H, d, J=6,5 Гц), 0,98 (3H, d, J=6,5 Гц), 4,35 (1Н, d, J=12,6 Гц), 4,63 (1H, m), 4,68 (1Н, d, J=12,6 Гц), 4,80 (1Н, s), 5,28 (1Н, s), 6,34 (2H, s), 7,10-7,43 (8H, m), 7,81-7,83 (2H, m).

MS: m/z=404,95 [M+H]⁺.

[1008]

Справочный пример 582

[Химическая формула 632]

Первый этап

К раствору в этаноле (4 мл) соединения 582A (200 мг, 0,470 ммоль), синтезированного в соответствии со способом синтеза из Справочного примера 65, добавляли параформальдегид (14,8 мг, 0,493 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь при 140°C в течение 45 минут при обработке микроволновым излучением. Реакционный растворитель отгоняли при пониженном давлении, полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/n-гексан = 90%→100%) с получением соединения 582B (173 мг, 84,0%) в виде белого твердого вещества.

MS: m/z=438,15 [M+H]⁺.

Второй этап

К раствору в метилен хлориде (4 мл) соединения 582B (173 мг, 0,396 ммоль) добавляли 4-диметиламинопиридин (5,6 мг, 0,046 ммоль) и триэтиламин (0,164 мл, 1,18 ммоль) 2-фторбензилсульфонилхлорид (0,0790 мл, 0,597 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь в течение 3 дней. Реакционный растворитель отгоняли при пониженном давлении, полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/n-гексан = 60%→80%) с получением соединения 582C (199 мг, 84,0%) в виде белого твердого вещества.

MS: m/z=596,15 [M+H]⁺.

Третий этап

К раствору в уксусной кислоте (2 мл) соединения 582C (162 мг, 0,272 ммоль) добавляли 48% водный раствор бромида водорода (2 мл) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь при 100°C в течение 20 минут при обработке микроволновым излучением. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и к полученному остатку добавляли диэтиловый эфир и метанол чтобы превратить его в порошок с получением соединения 582 (160 мг, колич.) в виде твердого вещества желтого цвета.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 4,34 (1H, d, J=14,7 Гц), 4,59 (1Н, d, J=14,7 Гц), 5,50 (1Н, d, J=14,3 Гц), 5,81 (1H, d, J=14,3 Гц), 7,15-7,21 (2Н, m), 7,35-7,40 (2H, m), 7,45-7,61 (2H, m), 7,78 (1Н, m), 7,93 (1H, m), 8,42 (1H, s).

MS: m/z=492,10 [M+H]⁺.

[1009]

Справочный пример 583, Справочный пример 584

[Химическая формула 633]

Первый этап

Соединение 583A (3,0 г, 0,99 ммоль), синтезированное в соответствии со Справочным примером 95 добавляли в толуол (300 мл) и уксусную кислоту (30,0 мл) для растворения и добавляли TsOH H₂O (0,1 г, 0,526 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при нагревании с обратным холодильником. После концентрирования при пониженном давлении остаток очищали путем колоночной хроматографии на амино-силикагеле (CHCl3/MeOH 50:1) с получением соединения 583B (1,8 г, 72,4%).

MS: m/z=312 [M+H]⁺.

Второй этап

Соединение 583B (233 мг, 0,748 ммоль) и соединение 403C (197 мг, 0,8 ммоль) суспендировали в ТГФ (7,5 мл) и добавляли NaHMDS (1,123 мл, 1,123 ммоль, 1M раствор в ТГФ) при комнатной температуре при продувании азотом. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 часов добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом (2×30 мл). Слой этилацетата промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили сульфатом натрия и отгоняли растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (CHCl3/MeOH 20:1) с получением соединения 583D (90 мг, 23,1%).

MS: m/z=522 [M+H]⁺.

Третий этап

Соединение 583D (90 мг, 0,173 ммоль) растворяли в смешанном растворителе, состоящем из MeOH (3 мл) и ТГФ (3,00 мл), и добавляли 10% палладия на угле (90 мг, 0,846 ммоль). Смесь перемешивали в течение 24 часов при продувании водородом (2 атм.) и отфильтровывали нерастворимые вещества. Остаток очищали путем ВЭЖХ HPLC (MeCN-H2O) и разделяли диастереомеры.

Первая фракция (соединение 583)

(15 мг, 20,1%)

MS: m/z=432 [M+H]⁺.

Вторая фракция (соединение 584)

(45 мг, 60,4%)

MS: m/z=432 [M+H]⁺.

[1010]

Справочный пример 585

[Химическая формула 634]

Соединение 585 синтезировали согласно процедуре, описанной в Справочном примере 403.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,87-2,28 (4Н, m), 3,40-3,80 (3H, m), 4,32 (1H, d, J=12,96 Гц), 5,34 (1Н, t, J=7,32 Гц), 5,65 (1H, d, J=7,63 Гц), 6,90 (1H, d, J=7,78 Гц), 7,10-7,35 (5Н, m).

MS: m/z=312 [M+H]⁺.

[1011]

Справочный пример 586

[Химическая формула 635]

Первый этап

Соединение 95B (2,29 г, 8,12 ммоль) растворяли в пиридине (10 мл), добавляли изопропил-D₇-амин гидрохлорид (1,00 г, 9,75 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ол (1,10 г, 8,12 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамин гидрохлорид (3,11 г, 16,2 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 20 часов. Реакционный раствор вливали в воду, смесь экстрагировали этилацетатом и сушили экстракт сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и очищали полученный продукт колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью хлороформ-метанол (97:3, об./об.). К полученному соединению добавляли диэтиловый эфир и осажденные твердые вещества фильтровали с получением 1,36 г белого твердого вещества 586B.

Второй этап

Соединение 586B (1,36 г, 4,64 ммоль), полученное на первом этапе, растворяли в триметилформамиде (20 мл), добавляли карбонат калия (3,20 г, 23,2 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 50 минут. Добавляли O-(2,4-динитрофенил)гидроксиламин (1,85 г, 9,27 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 18 часов. В реакционный раствор добавляли хлороформ, полученный осадок удаляли путем фильтрации и концентрировали фильтрат при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали путем хроматографии на амино-колонке, элюировали смесью хлороформ-метанол (97:3, об./об.) с получением 835 мг бесцветного твердого вещества 586C.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 5,28 (2H, s), 5,63 (2H, s), 6,32 (1H, d, J=7,7 Гц), 7,10 (1H, ушир. s), 7,42 (6H, m).

Третий этап

Соединение 586C (581 мг, 1,88 ммоль), полученное на втором этапе, и параформальдегид-D₂ (181 мг, 5,65 ммоль) добавляли к этанолу (12 мл) и перемешивали реакционную смесь при 140°C в течение 30 минут при обработке микроволновым излучением. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и полученный продукт очищали путем хроматографии на амино-колонке, элюировали смесью хлороформ-метанол (97:3, об./об.). К полученному соединению добавляли диэтиловый эфир и осажденные твердые вещества фильтровали с получением 140 мг белого твердого вещества 586D.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 4,39 (2H, d, J=8,1 Гц), 5,36 (2H, s), 5,42 (1H, t, J=8,0 Гц), 6,37 (1H, d, J=7,6 Гц), 7,48 (6H, m).

Четвертый этап

Соединение 586E (972 мг, 5,78 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл), добавляли гидрид натрия (60%, 231 мг, 5,78 ммоль) и бензилбромид-D₂ (1,00 г, 5,78 ммоль) при 0°C и перемешивали реакционную смесь при температуре 60°C в течение 30 минут. Реакционный раствор добавляли соляной кислотой для разбавления, смесь экстрагировали этилацетатом и промывали органический слой водным раствором бикарбоната натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением 1,48 г белого твердого вещества 586F.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,95 (3H, s), 7,17-7,48 (8Н, m), 8,00 (1H, dd, J=7,8, 1,3 Гц).

Пятый этап

Соединение 586F (1,50 г, 5,76 ммоль), полученное на четвертом этап растворяли в метаноле (20 мл) и тетрагидрофуране (20 мл), добавляли 2H водный раствор гидроксида натрия (14,4 мл, 28,8 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. В реакционный раствор добавляли разбавленную соляную кислоту для подкисления раствора, смесь экстрагировали этилацетатом и промывали органический слой насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, к полученному соединению добавляли n-гексан/этилацетат и фильтровали осажденные твердые вещества с получением 1,17 г белого твердого вещества 586G.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,18-7,48 (8H, m), 8,11 (1H, dd, J=7,9, 1,6 Гц).

Шестой этап

К соединению 586G (1,15 г, 4,67 ммоль), полученному на пятом этапе, добавляли толуол (10 мл), диметилформамид (0,100 мл, 1,29 ммоль) и тионилхлорид (0,410 мл, 5,60 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 130°C в течение 1,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры, реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. К полученному соединению добавляли n-гексан и фильтровали осажденные твердые вещества с получением 1,16 г белого твердого вещества. К хлориду алюминия (718 мг, 5,38 ммоль) добавляли дихлорметан (10 мл) и нитрометан (0,5 мл), добавляли раствор в дихлорметане (5 мл) 500 мг соединения, полученного как описано выше, при 0°C и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 5 часов. В реакционный раствор добавляли водный раствор гидроксида натрия, смесь экстрагировали метилен хлоридом и сушили органический слой сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, очищали полученный продукт колоночной хроматографией на силикагеле и элюировали смесью n-гексан/этилацетат (4:1, об./об.). К полученному соединению добавляли n-гексан и фильтровали осажденные твердые вещества с получением 155 мг бледно-желтого твердого вещества 586H.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,21-7,39 (6H, m), 7,46 (1H, td, J=7,5, 1,4 Гц), 7,59 (1H, dd, J=7,5, 1,4 Гц), 8,21 (1H, dd, J=8,0,1,0 Гц).

Седьмой этап

Соединение 586H (150 мг, 0,657 ммоль), полученное на шестом этапе, растворяли в тетрагидрофуране (3 мл), добавляли гидрид алюминия и лития-D₄ (13,8 мг, 0,329 ммоль) при 0°C и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. В реакционный раствор добавляли разбавленную соляную кислоту, смесь экстрагировали этилацетатом, сушили сульфатом натрия и отгоняли растворитель при пониженном давлении. К полученному соединению добавляли n-гексан/дихлорметан и фильтровали осажденные твердые вещества с получением 114 мг белого твердого вещества 5861.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,17 (6Н, m), 7,40-7,52 (2H, m).

Восьмой этап

Соединения 586D (76,0 мг, 0,236 ммоль) и 5861 (54,5 мг, 0,236 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (3,2 мл) и добавляли по каплям концентрированную серную кислоту (0,8 мл) при охлаждении водой. После того как смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, смесь вливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили сульфатом натрия, растворитель отгоняли при пониженном давлении, к полученному сырому продукту добавляли этилацетат-диэтиловый эфир и фильтровали осажденные твердые вещества с получением 32 мг белого твердого вещества 586.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 5,57 (1Н, d, J=7,3 Гц), 6,82-7,44 (9Н, m).

MS: m/z=446 [M+H]⁺

[1012]

Используя коммерчески доступный дейтериевые реагенты, в соответствии со Справочным примером 586, синтезировали соединения с 587 по 591.

[1013]

Справочный пример 587

[Химическая формула 636]

MS: m/z=436 [M+H]⁺

[1014]

Справочный пример 588

[Химическая формула 637]

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,87 (1H, d, J=13,4 Гц), 5,58 (1H, d, J=7,8 Гц), 5,60 (1H, d, J=12,6 Гц), 6,81-7,48 (9H, m).

[1015]

Справочный пример 589

[Химическая формула 638]

MS: m/z=441 [M+H]⁺

[1016]

Справочный пример 590

[Химическая формула 639]

MS: m/z=435 [M+H]⁺

[1017]

Справочный пример 591

[Химическая формула 640]

MS: m/z=436 [M+H]⁺

[1018]

Справочный пример 592

[Химическая формула 641]

Первый этап

Соединение 592A (22,8 г, 64,1 ммоль) и 7-(трифторметил)-6,11-дигидробензо[b,e]тиепин-11-ол (19 г, 64,1 ммоль) суспендировали в 1,2-дихлорэтане, добавляли дихлоруксусную кислоту (13,2 мл, 160 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 2,5 часов при нагревании с обратным холодильником. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли дихлориметаном, затем промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили. Растворитель отгоняли, полученное твердое вещество отверждали путем добавления этилацетат-диизопропилэфира с получением 32 соединения 592B г (содержащего 10% соединения 592A).

MS: m/z=634 [M+H]⁺.

Rf: 0,56 (AcOEt только).

Второй этап

К раствору в N,N-диметилацетоамиде (120 мл) соединения 592 В (6,0 г, 9,47 ммоль) добавляли 2-трет-бутилимино2-диэтиламино-1,3-диметилпергидро-1,3,2-диазафосфорин (16,5 мл, 56,8 ммоль) и параформальдегид (569 мг, 18,9 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем медленно добавляли TsCl (3,61 г, 18,9 ммоль) и перемешивали реакционную смесь еще 2 часа. В реакционный раствор добавляли 1H водный растворе HCl, экстрагировали смесь этилацетатом два раза. Органический слой промывали водой и насыщенный водный раствор хлорида натрия и сушили. После отгонки растворителя полученное твердое вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле. Материалы сначала элюировали смесью гексан/этилацетат (2:3, об./об.), а затем элюировали смесью гексан/этилацетат (1:9, об./об.). В результате концентрирования целевой фракции получили 1,74 г соединения 592C в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,14 (3H, d, J=7,2 Гц), 3,96 (1Н, d, J=14,6 Гц), 4,34 (1Н, d, J=13,2 Гц), 4,81 (1Н, d, J=13,2 Гц), 5,17 (1Н, s), 5,46 (1Н, d, J=10,8 Гц), 5,56 (1Н, d, J=10,8 Гц), 5,60 (1Н, m), 5,82 (1Н, d, J=14,6 Гц), 5,87 (1Н, d, J=7,7 Гц), 6,56 (1Н, d, J=7,2 Гц), 6,73 (1Н, m), 7,04-7,11 (2H, m), 7,09 (1Н, d, J=7,7 Гц), 7,29-7,38 (5Н, m), 7,56 (2H, m), 7,78 (1Н, m).

MS: m/z=646 [M+H]⁺.

Rf: 0,65 (только AcOEt).

Третий этап

К раствору в N,N-диметилацетоамиде (34 мл) соединения 592C (1,7 г, 2,63 ммоль) добавляли безводный LiCl (1,3 г, 31,6 ммоль) и параформальдегид (569 мг, 18,9 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 100°C в течение 3 часов. В реакционный раствор добавляли а 1H водный раствор HCl, экстрагировали смесь этилацетатом два раза. Органический слой промывали водой и насыщенный водный раствор хлорида натрия и сушили. После отгонки растворителя полученное твердое вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле. Материалы сначала элюировали смесью хлороформ-метанол (99:1, об./об.), а затем смесью хлороформ-метанол (96:4, об./об.). Целевую фракцию концентрировали и полученное твердое вещество (утверждали путем добавления этилацетат-диизопропилового эфира с получением 1,33 г соединения 592 в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,21 (3H, d, J=7,2 Гц), 2,90 (1Н, ушир. s), 3,99 (1H, d, J=14,5 Гц), 4,45 (1H, d, J=13,2 Гц), 4,92 (1H, d, J=13,2 Гц), 5,24 (1H, s), 5,54 (1H, m), 5,83 (1H, d, J=7,72 Гц), 5,87 (1H, d, J=14,5 Гц), 6,70 (1H, d, J=7,1 Гц), 6,84 (1H, m), 7,07-7,16 (2H, m), 7,13 (1H, d, J=7,7 Гц), 7,36-7,42 (2H, m), 7,80 (1H, m).

MS: m/z=556 [M+H]⁺.

Rf: 0,46 (CHCl3:MeOH=9:1).

[1019]

Справочный пример 593

[Химическая формула 642]

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,35 (3H, d, J=7,0 Гц), 4,12 (1H, d, J=13,7 Гц), 4,49 (1H, d, J=13,1 Гц), 5,14 (1H, d, J=13,0 Гц), 5,20 (1H, m), 5,68 (3H, m), 6,74 (1H, d, J=7,5 Гц), 6,93 (1H, m), 7,12-7,46 (5H, m).

[1020]

Справочный пример 594

[Химическая формула 643]

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,21 (3H, d, J=7,2 Гц), 4,27 (1H, d, J=14,1 Гц), 4,61 (1H, d, J=13,4 Гц), 5,08 (1H, d, J=13,4 Гц), 5,47 (1H, m), 5,55 (1H, d, J=15,8 Гц), 5,75 (1H, d, J=7,6 Гц), 5,83 (1H, s), 6,97 (1H, t, J=7,8 Гц), 7,06 (1H, dd, J=7,8, 1,6 Гц), 7,21 (1H, d, J=7,7 Гц), 7,41 (4Н, m).

MS: m/z=540 [M+H]⁺.

[1021]

Справочный пример 595

[Химическая формула 644]

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,42 (3H,d,J=7,2 Гц), 4,08 (1H, d, J=13,3 Гц), 4,49 (1H, d, J=13,1 Гц), 5,12 (1H, m), 5,16 (1H, d, J=13,1 Гц), 5,51 (1H, s), 5,70 (2H, m), 6,93 (1H, t, J=7,8 Гц), 7,05 (1H, dd, J=7,9, 1,3 Гц), 7,18 (2H, m), 7,37-7,43 (3H, m).

MS: m/z=540 [M+H]⁺.

[1022]

Справочный пример 596

[Химическая формула 645]

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,35 (3H, d, J=7,2 Гц), 3,90 (1H, d, J=12,8 Гц), 4,42 (1H, d, J=13,1 Гц), 5,12 (1H, m), 5,14 (1H, d, J=12,5 Гц), 5,36 (1H, s), 5,58 (1H, d, J=13,4 Гц), 5,71 (1H, d, J=7,5 Гц), 6,70 (1H, td, J=8,3, 2,6 Гц), 6,96-7,06 (2H, m), 7,21 (1H, d, J=7,6 Гц), 7,26 (2H, d, J=3,5 Гц), 7,42 (2H, m).

MS: m/z=506 [M+H]⁺.

[1023]

Справочный пример 597

[Химическая формула 646]

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,38 (3H, d, J=7,2 Гц), 4,23 (1Н, d, J=13,9 Гц), 4,52 (1Н, d, J=13,1 Гц), 5,10 (1Н, m), 5,12 (1Н, d, J=12,8 Гц), 5,44 (1Н, d, J=14,2 Гц), 5,52 (1Н, s), 5,69 (1Н, d, J=7,6 Гц), 6,91 (1Н, t, J=7,8 Гц), 7,04 (1Н, d, J=7,2 Гц), 7,15 (2Н, m), 7,28-7,40 (3H, m).

MS: m/z=540 [M+H]⁺.

[1024]

Справочный пример 598

[Химическая формула 647]

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,12 (3H, d, J=7,3 Гц), 4,02 (1Н, d, J=13,1 Гц), 4,50 (1Н, d, J=13,4 Гц), 5,07 (1Н, d, J=13,4 Гц), 5,50 (1Н, m), 5,64 (1Н, d, J=13,4 Гц), 5,69 (1H, s), 5,75 (1Н, d, J=7,5 Гц), 6,73 (1Н, td, J=8,5, 2,6 Гц), 7,02 (2Н, m), 7,21 (2H,m), 7,35 (1H, d, J=7,0 Гц), 7,47 (1Н, t, J=6,8 Гц).

MS: m/z=524 [M+H]⁺.

[1025]

Справочный пример 599

[Химическая формула 648]

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,10 (3H, d, J=7,5 Гц), 4,11 (1H, d, J=13,6 Гц), 4,51 (1H, d, J=13,4 Гц), 5,05 (1H, d, J=13,3 Гц), 5,49 (1H, m), 5,67 (3H, m), 6,80 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,92 (1Н, dd, J=13,6, 7,7 Гц), 7,11-7,24 (3H, m), 7,36 (1H, d, J=7,5 Гц), 7,47 (1H, t, J=6,9 Гц).

MS: m/z=524 [M+H]⁺.

[1026]

Справочный пример 600

[Химическая формула 649]

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,19 (3H, d, J=7,2 Гц), 3,86 (3H, s), 4,22 (1H, d, J=13,3 Гц), 4,49 (1H, d, J 13,1 Гц), 5,06 (1H, d, J=13,3 Гц), 5,34 (1H, d, J=13,3 Гц), 5,46 (1H, m), 5,55 (1H, s), 5,65 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,84 (1H, t, J=7,2 Гц), 6,94 (1H, d, J=7,8 Гц), 7,14 (6Н, m).

MS: m/z=518 [M+H]⁺.

[1027]

Справочный пример 601

[Химическая формула 650]

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,09 (3H, d, J=7,1 Гц), 4,15 (1H, d, J=13,6 Гц), 4,53 (1H, d, J=13,6 Гц), 5,07 (1H, d, J=14,0 Гц), 5,48 (1H, m), 5,70 (3H, m), 6,93 (2Н, m), 7,14-7,26 (2Н, m), 7,35-7,51 (3H, m).

MS: m/z=540 [M+H]⁺.

[1028]

Справочный пример 602

[Химическая формула 651]

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,18 (3H, d, J=7,0 Гц), 4,03 (1Н, d, J=14,5 Гц), 4,47 (1Н, d, J=13,6 Гц), 5,03 (1H, d, J=13,1 Гц), 5,46 (1Н, m), 5,68-5,74 (3H, m), 6,94 (2H, m), 7,10-7,17 (2H, m), 7,34-7,40 (2H, m), 7,63 (1H, m).

MS: m/z=540 [M+H]⁺.

[1029]

Справочный пример 603

[Химическая формула 652]

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,14 (3H, t, J=6,3 Гц), 3,90 (1Н, d, J=13,6 Гц), 4,39 (1Н, d, J=13,4 Гц), 5,06 (1Н, d, J=13,0 Гц), 5,46 (1Н, m), 5,63 (1Н, s), 5,64 (1Н, d, J=13,2 Гц), 5,73 (1Н, d, J=7,6 Гц), 6,73 (1Н, td, J=8,3, 2,7 Гц), 6,96-7,04 (2H, m), 7,21 (1Н, d, J=7,6 Гц), 7,27 (1Н, dt, J=10,3, 3,7 Гц), 7,43 (2H, m), 7,53 (1Н, d, J=7,3 Гц).

MS: m/z=506 [M+H]⁺.

[1030]

Справочный пример 604

[Химическая формула 653]

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,35 (3H, d, J=7,2 Гц), 4,01 (1Н, d, J=13,4 Гц), 4,47 (1H, d, J=13,1 Гц), 5,17 (1H, d, J=12,7 Гц), 5,20 (1H, m), 5,63 (1H, d, J=13,7 Гц), 5,66 (1H, s), 5,72 (1H, d, J=7,6 Гц), 6,72 (1H, td, J=8,3, 2,8 Гц), 6,92 (1H, dd, J=8,6, 6,0 Гц), 7,04 (1H, dd, J=10,0, 2,5 Гц), 7,19 (2Н, m), 7,30 (1H, d, J=7,0 Гц), 7,43 (1H, m).

MS: m/z=524 [M+H]⁺.

[1031]

Справочный пример 605

[Химическая формула 654]

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,37 (3H, d, J=7,3 Гц), 3,85 (3H, s), 4,23 (1H, d, J=13,6 Гц), 4,50 (1H, d, J=12,8 Гц), 5,13 (1H, d, J=12,8 Гц), 5,14 (1H, m), 5,28 (1H, s), 5,30 (1H, d, J=12,4 Гц), 5,63 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,80-7,25 (8Н, m).

MS: m/z=518 [M+H]⁺.

[1032]

Справочный пример 606

[Химическая формула 655]

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,35 (3H, d, J=7,5 Гц), 4,13 (1Н, d, J=13,9 Гц), 4,48 (1H, d, J=13,1 Гц), 5,14 (1H, d, J=12,5 Гц), 5,20 (1H, m), 5,69 (3H, m), 6,90 (2H, m), 7,18 (2H, m), 7,32 (1H, d, J=8,1 Гц), 7,43 (2H, m).

MS: m/z=540 [M+H]⁺.

[1033]

Справочный пример 607

[Химическая формула 656]

MS: m/z=524 [M+H]⁺.

[1034]

Справочный пример 608

[Химическая формула 657]

MS: m/z=524 [M+H]⁺.

[1035]

Справочный пример 609

[Химическая формула 658]

MS: m/z=448 [M+H]⁺. Врем. удерж. =1,54 мин.

[1036]

Справочный пример 610

[Химическая формула 659]

MS: m/z=522 [M+H]⁺. Врем. удерж. =1,84 мин.

[1037]

Справочный пример 611

[Химическая формула 660]

MS: m/z=522 [M+H]⁺. Врем. удерж. =1,76 мин.

[1038]

Справочный пример 612

[Химическая формула 661]

MS: m/z=536 [M+H]⁺

[1039]

Справочный пример 613

[Химическая формула 662]

MS: m/z=516 [M+H]⁺

[1040]

Справочный пример 614

[Химическая формула 663]

MS: m/z=520 [M+H]⁺

[1041]

Справочный пример 615

[Химическая формула 664]

MS: m/z=536 [M+H]⁺

[1042]

Справочный пример 616

[Химическая формула 665]

MS: m/z=516 [M+H]⁺

[1043]

Справочный пример 617

[Химическая формула 666]

MS: m/z=520 [M+H]⁺

[1044]

Справочный пример 618

[Химическая формула 667]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,15 (3H, d, J=7,5 Гц), 3,82 (1Н, d, J=13,7 Гц), 4,49 (1H, d, J=13,1 Гц), 4,91 (1Н, d,J=13,7 Гц), 5,18 (lH,s), 5,51 (1Н, m), 5,71 (1H, d, J=13,1 Гц), 5,88 (1Н, d, J=7,5 Гц), 6,94 (2H, m), 7,14-7,52 (6H, m).

MS: m/z=513,20 [M+H]⁺.

[1045]

Справочный пример 619

[Химическая формула 668]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,19 (3H, d, J=7,3 Гц), 2,00 (1Н, ушир. s), 3,65 (1Н, d, J=13,6 Гц), 4,46 (1H, d, J=13,3 Гц), 4,87 (1Н, d, J=13,3 Гц), 5,17 (1Н, s), 5,51 (1Н, m), 5,74 (1Н, d, J=13,6 Гц), 5,86 (1Н, d, J=7,7 Гц), 6,68-6,75 (2Н, m), 6,98 (1Н, dt, J=2,6, 8,3 Гц), 7,10 (1Н, d, J=7,7 Гц), 7,11 (1Н, dd, J=2,6, 8,3 Гц), 7,17 (1Н, dd, J=5,3, 8,3 Гц), 7,45 (1Н, dd, J=2,6, 6,9 Гц).

MS: m/z=585 [M+H]⁺.

[1046]

Справочный пример 620

[Химическая формула 669]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,42 (3H, d, J=7,3 Гц), 2,00 (1Н, ушир. s), 3,63 (1H, d, J=13,6 Гц), 4,54 (1Н, d, J=12,6 Гц), 5,05 (1Н, d, J=12,6 Гц), 5,24 (1Н, s), 5,37 (1H, m), 5,77 (1Н, d, J=13,6 Гц), 5,79 (1Н, d, J=7,6 Гц), 6,68 (1Н, d, J=7,3 Гц), 6,73 (1Н, dd, J=2,1, 7,3 Гц), 6,97 (1H, dt, J=2,6, 8,4 Гц), 7,04 (1Н, dd, J=2,6, 8,4 Гц), 7,16 (1Н, d, J=7,6 Гц), 7,16 (1Н, m), 7,42 (1H, dd, J=2,1, 7,3 Гц).

MS: m/z=585 [M+H]⁺.

[1047]

Справочный пример 621

[Химическая формула 670]

MS: m/z=540 [M+H]⁺.

[1048]

Справочный пример 622

[Химическая формула 671]

MS: m/z=540 [M+H]⁺.

[1049]

Справочный пример 623

[Химическая формула 672]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,19 (3H, d, J=7,3 Гц), 2,10 (1 Н, ушир. s), 2,25 (3H, s), 4,21 (1H, d, J=13,6 Гц), 4,48 (1Н, d, 13,3 Гц), 4,89 (1Н, d, J=13,3 Гц), 5,18 (1H, s), 5,37 (1Н, dd, J=2,0, 13,6 Гц), 5,52 (1Н, s), 5,80 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,57 (1Н, d, J=7,2 Гц), 6,75 (1Н, t, J=7,6 Гц), 6,97-7,04 (2Н, m), 7,12 (1Н, d, J=7,8 Гц), 7,17-7,24 (2Н, m).

MS: m/z=520 [M+H]⁺.

[1050]

Справочный пример 624

[Химическая формула 673]

Первый этап

Соединение 624A (14,7g, 87,0 ммоль) и метил 2-(бромметил)бензоат (20,0 г, 87,0 ммоль) растворяли в ДМФ (200 мл), добавляли карбонат цезия (42,7 г, 131 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор фильтровали, добавляли к фильтрату этилацетат и промывали смесь водой и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. После того как органический слой сушили сульфатом натрия, растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученное твердое вещество измельчали путем добавления гексана и фильтровали с получением 26,2 г белого твердого вещества 624B.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,89 (6Н, s), 4,64 (2H, s), 7,14-7,52 (6H, m), 7,94 (2H, t, J=7,1 Гц).

Второй этап

Соединение 624B (26,2 г, 83,0 ммоль) растворяли в метаноле (200 мл) и ТГФ (200 мл), добавляли 2H водный раствор гидроксида натрия (207 мл, 414 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 3 дней. В реакционный раствор добавляли разбавленную соляную кислоту для подкисления раствора, полученный белый преципитат фильтровали и сушили с получением 23,1 г белого твердого вещества 624C.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 4,58 (2H, s), 7,20 (1H, td, J=7,2, 1,3 Гц), 7,35-7,54 (5Н, m), 7,85 (2H, t, J=6,9 Гц).

Третий этап

К соединению 624C (2,66 г, 9,23 ммоль) добавляли фосфорную кислоту (30 г) и перемешивали реакционную смесь при 120°C в течение 3 часов. После охлаждения реакционного раствора до комнатной температуры добавляли воду, смесь экстрагировали этилацетатом и сушили органический слой сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением 2,37 г бледно-коричневого твердого вещества 624D.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 4,05 (2H, s), 7,27 (1H, d, J=7,4 Гц), 7,36-7,42 (2Н, m), 7,52 (1H, td, J=7,6, 1,3 Гц), 7,62 (1H, dd, J=7,5, 1,1 Гц), 8,23 (1H, dd, J=7,6, 1,7 Гц), 8,52 (1H, dd, J=8,1, 1,7 Гц).

Четвертый этап

К соединению 624D (96,0 мг, 0,355 ммоль) добавляли толуол (2 мл), добавляли ДМФ (0,028 ммоль) и тионил хлорид (0,131 мл, 1,80 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 130°C в течение 1 часа. После отгонки растворителя при пониженном давлении вещества растворяли в метаноле (1 мл) и ТГФ (1 мл), добавляли борогидрид натрия (100 мг, 2,64 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. В реакционный раствор добавляли водный раствор хлорида аммония, смесь экстрагировали этилацетатом и сушили органический слой сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и очищали полученный продукт колоночной хроматографией на силикагеле и элюировали смесью n-гексан/этилацетат (1:1, об./об.) с получением 41 мг белого твердого вещества 624E.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,09 (1H, t, J=6,3 Гц), 2,79 (1H, d, J=3,7 Гц), 4,43 (2Н, d, J=1,3 Гц), 4,76 (2H, m), 6,33 (1H, d, J=3,0 Гц), 7,18-7,34 (5Н, m), 7,52-7,56 (2Н, m).

Пятый этап

Соединение 624E (40,0 мг, 0,155 ммоль) растворяли в дихлорметане (2 мл), добавляли пиридин (61,2 мг, 0,774 ммоль) и бензоил хлорид (21,8 мг, 0,155 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. В реакционный раствор добавляли воду, смесь экстрагировали этилацетатом и сушили органический слой сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и очищали полученный продукт колоночной хроматографией на силикагеле и элюировали смесью n-гексан/этилацетат (1:1, об./об.) с получением 30 мг белого твердого вещества 624F.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,83 (1H, d, J=3,4 Гц), 4,27 (1H, d, J=13,9 Гц), 4,41 (1H, d, J=14,0 Гц), 5,42 (2H, s), 6,35 (1H, d, J=2,9 Гц), 7,12-7,58 (5Н, m), 8,06 (2Н, dd, J=8,2, 1,4 Гц).

[1051]

Ниже, в соответствии со Справочным примером 592, соединение 624 синтезировали согласно той же процедуре.

MS: m/z=518 [M+H]⁺.

[1052]

Справочный пример 625

[Химическая формула 674]

Первый этап

К раствору в толуоле (3,3 мл) соединения 625A (700 мг, 2,29 ммоль) добавляли 2-пирролидон (264 мкл, 3,44 ммоль), N,N’-диметилэтилен диамин (49 мкл, 0,46 ммоль), иодид меди (87 мг, 0,46 ммоль) и карбонат калия (634 мг, 4,59 ммоль) при продувании азотом и перемешивали реакционную смесь при 110°C в течение 8 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор сразу очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле. В результате элюирования смесью хлороформ-метанол (19:1, об./об.) и концентрирования целевой фракции получили 620 мг соединения 625B в виде серо-белого твердого вещества.

MS: m/z=310 [M+H]⁺

Rf: 0,50 (CHCl3:MeOH=19:1).

Второй этап

Раствор в ТГФ (8 мл) соединения 625B (620 мг, 2,0 ммоль) добавляли охлажденный льдом раствор NaBH₄ (227 мг, 6,0 ммоль) в MeOH (4 мл) и перемешивали реакционную смесь в течение 1 часа. После добавления воды с последующим двукратным экстрагированием этилацетатом, органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили. Растворитель отгоняли и очищали полученное твердое вещество колоночной хроматографией на силикагеле. В результате элюирования смесью хлороформ-метанол (19:1, об./об.) и концентрирования целевой фракции получили 621 мг соединения 625C в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,26 (2H, m, J=6,9, 7,2, 8,0 Гц), 2,61 (2Н, t, J=8,0 Гц), 2,89 (1Н, d, J=2,9 Гц), 3,77 (2Н, m, J=6,9, 7,2, 9,7 Гц), 4,24 (1Н, ушир. s), 6,13 (1H, s), 7,02-7,14 (4H, m), 7,29 (1H, t, J=7,8 Гц), 7,46 (1H, d, J=7,2 Гц), 7,56 (1H, d, J=6,0 Гц).

Rf: 0,30 (CHCl3:MeOH=19:1).

[1053]

Далее в соответствии со Справочным примером 592, синтезировали соединение 625 согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,18 (3H, d, J=7,32), 2,33 (2Н, m), 2,65 (2Н, t, J=8,1 Гц), 3,65 (1H, d, J=14,2 Гц), 3,77-3,95 (2Н, m), 4,60 (1H, d, J=13,4 Гц), 4,87 (1H, d, J=13,4 Гц), 5,16 (1H, s), 5,48 (1H, m), 5,50 (1H, d, J=14,2 Гц), 5,82 (1H, d, J=7,7 Гц), 6,70 (1H, dd, J=1,2, 7,6 Гц), 6,83 (1H, dt, J=7,6, 10,2 Гц), 7,04-7,17 (4H, m), 7,13 (1H, d, J=7,7 Гц), 7,31 (1H, d, J=5,3 Гц), 7,31 (1H, d, J=3,7 Гц).

MS: m/z=571 [M+H]⁺.

[1054]

Справочный пример 626

[Химическая формула 675]

Первый этап

Раствор в N,N-диметилформамиде (200 мл) соединения 626A (20,0 г, 114 ммоль) и фенилметантиола (14,19 г, 114 ммоль) охлаждали до 1-3°C и добавляли t-бутоксикалия (14,11 г, 126 ммоль) в течение 20 минут до установления постоянной температуры. После перемешивания реакционного раствора при той же температуре в течение 30 минут, температуру постепенно повышали до комнатной температуры и перемешивали реакционную смесь при той же температуре в течение 2 часов. Добавляли ледяную воду, экстрагировали смесь этилацетатом. Экстракт промывали водой три раза, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили. Растворитель отгоняли и отверждали полученное масло путем добавления диизопропилового эфира с получением 15,0 г соединения 626B.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 4,16 (2Н, s), 7,19-7,41 (8H, m), 10,61 (1H, s).

MS: m/z=263 [M+H]⁺.

Второй этап

Соединение 626B (6,9 г, 26,3 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (60 мл), добавляли сульфаминовую кислоту (5,61 г, 57,8 ммоль) и охлаждали смесь до 1-3°C. В реакционный раствор добавляли по каплям водный раствор (20 мл) гипохлорита натрия (5,23 г, 57,8 ммоль) на протяжении 10 минут при поддержании той же температуры. После перемешивания реакционного раствора при той же температуре в течение 30 минут, температуру постепенно повышали до комнатной температуры и перемешивали реакционную смесь при той же температуре в течение 2 часов. В реакционный раствор добавляли ледяную воду, экстрагировали смесь этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили. Растворитель отгоняли и отверждали полученное масло путем добавления диизопропилового эфира с получением 7,1 г соединения 626C.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3,99 (1H, d, J=11,2 Гц), 4,41 (1Н, d, J=11,2 Гц), 7,11 (2Н, ушир. s), 7,33 (3H, ушир. s), 7,49 (1Н, d, J=7,2 Гц), 7,60 (1Н, t, J=7,2 Гц), 7,73 (1Н, d, J=7,2 Гц), 10,4 (1Н, ушир. s).

MS: m/z=295 [M+H]⁺.

Третий этап

Соединение 626C (8,0 г, 27,1 ммоль) суспендировали в ацетонитриле (40 мл) и добавляли иодид натрия (12,1 г, 81,0 ммоль). В реакционный раствор одной порцией добавляли BF3 этерат (5,16 мл, 40,7 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при той же температуре в течение 30 минут. В реакционный раствор добавляли ледяную воду и 10% водный раствор сульфита натрия, экстрагировали смесь этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили. Растворитель отгоняли, и полученное масло отверждали путем добавления диизопропилового эфира с получением 5,0 г соединения 626D.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 4,11 (2Н, s), 7,22-7,34 (8H, m).

MS: m/z=277 [M-H]⁺.

Четвертый этап

Соединение 626D (2,5 г, 9,0 ммоль) добавляли в 20 г полифосфорной кислоты, нагретой до 120°C, на протяжении 60 минут. Затем смесь перемешивали при той же температуре в течение 6 часов. После охлаждения реакционного раствора до комнатной температуры, смесь вливали в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили. Растворитель отгоняли, полученное масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле. Материалы сначала элюировали n-гексаном, а затем смесью n-гексан/этилацетат (1:1, об./об.). Целевую фракцию концентрировали и отверждали путем добавления гексана с получением 710 мг соединения 626E в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 4,05 (2Н, s), 7,20-7,25 (2Н, m), 7,32-7,37 (2Н, m), 7,46 (1H, d, J=7,2 Гц), 7,59 (1Н, d, J=7,2 Гц), 8,16 (1Н, d, J=7,2 Гц).

MS: m/z=261 [M-H]⁺.

Пятый этап

Раствор в тетрагидрофуране (10 мл) соединения 626E (730 мг, 2,80 ммоль) охлаждали до 1-3°C и добавляли борогидрид лития (61 мг, 2,80 ммоль) до установления постоянной температуры. Смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут. В реакционный раствор добавляли ледяную воду и водный раствор хлорида аммония, экстрагировали смесь этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили. Растворитель отгоняли и отверждали полученное масло путем добавления диизопропилового эфира с получением 530 мг соединения 626F.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,48 (1H, d, J=5,3 Гц), 4,31 (1Н, d, J=11,2 Гц), 4,48 (1Н, d, J=11,2 Гц), 6,14 (1H, d, J=5,3 Гц), 7,03-7,46 (7Н, m).

[1055]

Ниже, в соответствии со Справочным примером 592, соединение 626 синтезировали согласно той же процедуре.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,14 (3H, d, J=6,9 Гц), 3,92 (1Н, d, J=7,8 Гц), 4,40 (1Н, d, J=7,8 Гц), 5,08 (1H, d, J=7,8 Гц), 5,39-5,52 (1Н, m), 5,60-5,65 (2H, m), 5,76 (1Н, d, J=6,9 Гц), 6,96-7,01 (1Н, m), 7,17-7,55 (7H, m), 8,31 (1Н, s).

[1056]

Справочный пример 627

[Химическая формула 676]

MS: m/z=530 [M+H]⁺. Врем. удерж. =2,08 мин.

[1057]

Справочный пример 628

[Химическая формула 677]

MS: m/z=530 [M+H]⁺. Врем. удерж. =2,21 мин.

[1058]

Справочный пример 629

[Химическая формула 678]

MS: m/z=430 [M+H]⁺. Врем. удерж. =1,64 мин.

[1059]

Справочный пример 630

[Химическая формула 679]

MS: m/z=498 [M+H]⁺. Врем. удерж. =2,43 мин.

[1060]

Справочный пример 631

[Химическая формула 680]

MS: m/z=484 [M+H]⁺. Врем. удерж. =2,24 мин.

[1061]

Справочный пример 632

[Химическая формула 681]

MS: m/z=498 [M+H]⁺. Врем. удерж. =2,35 мин.

[1062]

Справочный пример 633

[Химическая формула 682]

MS: m/z=488 [M+H]⁺. Врем. удерж. =2,12 мин.

[1063]

Справочный пример 634

[Химическая формула 683]

MS: m/z=488 [M+H]⁺. Врем. удерж. =2,17 мин.

[1064]

Справочный пример 635

[Химическая формула 684]

MS: m/z=498 [M+H]⁺. Врем. удерж. =2,40 мин.

[1065]

Справочный пример 636

[Химическая формула 685]

MS: m/z=506 [M+H]⁺. Врем. удерж. =2,17 мин.

[1066]

Справочный пример 637

[Химическая формула 686]

MS: m/z=538 [M+H]⁺ Врем. удерж. =2,46 мин.

[1067]

Справочный пример 638

[Химическая формула 687]

MS: m/z=506 [M+H]⁺ Врем. удерж. =2,21 мин.

[1068]

Справочный пример 639

[Химическая формула 688]

MS: m/z=504 [M+H]⁺ Врем. удерж. =2,36 мин.

[1069]

Справочный пример 640

[Химическая формула 689]

MS: m/z=506 [M+H]⁺ Врем. удерж. =2,17 мин.

[1070]

Справочный пример 641

[Химическая формула 690]

MS: m/z=504 [M+H]⁺ Врем. удерж. =2,36 мин.

[1071]

Справочный пример 642

[Химическая формула 691]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,47-1,58 (1H, m), 1,62-1,75 (2Н, m), 1,82-1,92 (1Н, m), 2,83-2,91 (1H, m), 3,00-3,11 (1Н, m), 3,15 (3H, s), 3,18-3,24 (1Н, m), 3,47-3,72 (2Н, m), 4,08-4,23 (2Н, m), 4,36-4,54 (2Н, m), 4,92 (1Н, s), 5,79 (1H, d, J=7,5 Гц), 6,60-6,68 (2Н, m), 6,93 (1Н, t, J=7,2 Гц), 7,10-7,39 (6Н, m).

[1072]

Справочный пример 643

[Химическая формула 692]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,47-1,56 (1H, m), 1,59-1,72 (2H, m), 1,81-1,91 (1H, m), 2,83 (1H, ddd, J=4,2 Гц, 4,2 Гц, 14,7 Гц), 3,00-3,11 (1H, m), 3,16 (3H, s), 3,19-3,26 (2H, m), 3,47-3,57 (1H, m), 3,77-3,91 (1H, m), 4,16-4,34 (2H, m), 4,40-4,45 (1H, m), 4,96 (1H, s), 5,86 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,63-6,71 (2H, m), 6,82-6,85 (1H, m), 6,91-6,98 (1H, m), 7,00-7,04 (1H, m), 7,11-7,15 (1H, m).

[1073]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,23 (d, J=7,5 Гц, 3H), 4,11 (d, J=13,8 Гц, 1H), 4,48 (d, J=12,9 Гц, 1H), 4,90 (d, J=12,9 Гц, 1H), 5,13 (s, 1H), 5,41 (dd, J=13,8, 3,0 Гц, 1H), 5,54 (m, 1H), 5,82 (d, J=7,8 Гц, 1H), 6,69 (d, J=7,2 Гц, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 7,03-7,14 (m, 3H), 7,16 (d, J=7,2 Гц, 1Н).

[1166]

Справочный пример 712

[Химическая формула 784]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,19 (d, J=6,9 Гц, 3H), 3,61 (d, J=13,5 Гц, 1H), 4,07 (d, J=13,2 Гц, 1H), 4,24 (d, J=13,2 Гц, 1H), 4,50 (d, J=13,2 Гц, 1H), 4,88 (d, J=13,2 Гц, 1H), 5,09 (s, 1H), 5,51 (m, 1H), 5,67 (d, J=13,5 Гц, 1H), 6,66 (m, 1H), 6,79 (m, 1H), 7,04-7,12 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,24-7,30 (m, 2H), 7,35-7,46 (m, 2H).

MS: m/z=518,3 [M+H]⁺.

[1167]

Справочный пример 713

[Химическая формула 785]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,25 (d, J=7,2 Гц, 3H), 4,07 (d, J=13,2 Гц, 1Н), 4,10 (d, J=13,8 Гц, 1Н), 4,29 (d, J=13,2 Гц, 1Н), 4,48 (d, J=13,2 Гц, 1Н), 4,90 (d, J=13,2 Гц, 1H), 5,12 (s, 1Н), 5,44 (dd, J=13,8, 3,0 Гц, 1H), 5,52 (m, 1Н), 6,64 (m, 1Н), 6,82 (m, 1Н), 6,95 (m, 1Н), 7,02-7,13 (m, 3H), 7,25 (s, 1Н).

MS: m/z=554,2 [M+H]⁺.

[1168]

Справочный пример 714

[Химическая формула 786]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,98 (m, 1Н), 3,46 (m, 1Н), 3,57 (t, J=10,5 Гц, 1Н), 3,58 (d, J=13,5 Гц, 1Н), 3,79 (dd, J=12,3, 3,0 Гц, 1Н), 3,96 (dd, J=11,4, 3,0 Гц, 1Н), 4,63 (m, 2H), 5,25 (s, 1Н), 5,52 (d, J=13,5 Гц, 1H), 5,75 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 6,70 (m, 1Н), 6,81 (m, 1Н), 7,04-7,10 (m, 3H), 7,19-7,37 (m, 3H), 7,43 (m, 1H).

MS: m/z=448,1 [M+H]⁺.

[1169]

Справочный пример 715

[Химическая формула 787]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,83 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,55 (t, J=10,5 Гц, 1Н), 3,61 (d, J=13,8 Гц, 1H), 3,78 (dd, J=12,0, 3,0 Гц, 1H), 4,04 (dd, J=11,1, 3,0 Гц, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 5,13 (s, 1H), 5,64 (d, J=13,8 Гц, 1H), 5,73 (d, J=7,8 Гц, 1H), 6,59 (d, J=7,8 Гц, 1H), 6,81 (m, 1H), 7,07-7,15 (m, 2H), 7,20-7,37 (m, 5H).

MS: m/z=448,1 [M+H]⁺.

[1170]

Справочный пример 716

[Химическая формула 788]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,26 (d, J=7,2 Гц, 3H), 4,13 (d, J=13,8 Гц, 1H), 4,49 (d, J=13,2 Гц, 1H), 4,94 (d, J=13,2 Гц, 1H), 5,13 (s, 1H), 5,38 (dd, J=13,8, 2,4 Гц, 1H), 5,52 (m, 1H), 6,68 (m, 1H), 6,86 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 7,03-7,20 (m, 3H), 7,50 (s, 1H).

MS: m/z=558,0 [M+H]⁺.

[1171]

Справочный пример 717

[Химическая формула 789]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,18 (d, J=7,2 Гц, 3H), 3,65 (d, J=13,5 Гц, 1Н), 4,47 (d, J=12,9 Гц, 1Н), 4,90 (d, J=12,9 Гц, 1H), 5,49 (m, 1Н), 5,66 (d, J=13,5 Гц, 1Н), 5,93 (s, 1Н), 6,60 (t, J=54,9 Гц, 1H), 6,77 (m, 1H), 6,86 (m, 1Н), 7,11-7,16 (m, 2H), 7,28-7,37 (m, 3H), 7,49 (s, 1Н).

[1172]

Справочный пример 718

[Химическая формула 790]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,25 (d, J=7,2 Гц, 3H), 4,11 (d, J=13,8 Гц, 1Н), 4,51 (d, J=13,2 Гц, 1H), 4,93 (d, J=13,2 Гц, 1Н), 5,11 (s, 1Н), 5,38 (dd, J=13,8, 3,0 Гц, 1Н), 5,52 (m, 1Н), 6,58 (t, J=54,6 Гц, 1Н), 6,65 (m, 1Н), 6,84 (m, 1Н), 6,95 (m, 1Н), 7,02-7,15 (m, 3H), 7,52 (s, 1Н).

[1173]

Справочный пример 719

[Химическая формула 791]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,23 (d, J=7,2 Гц, 3H), 4,08 (d, J=12,9 Гц, 1Н), 4,24 (d, J=13,5 Гц, 1Н), 4,32 (d, J=14,1 Гц, 1Н), 4,50 (d, J=12,9 Гц, 1H), 4,90 (d, J=13,5 Гц, 1Н), 5,13 (s, 1Н), 5,53 (m, 1Н), 5,64 (d, J=14,1 Гц, 1H), 6,64 (m, 1Н), 6,80 (m, 1Н), 7,06-7,12 (m, 3H), 7,20 (m, 1Н), 7,24 (s, 1Н), 7,53 (m, 1Н).

MC: m/z=552,2 [M+H]⁺.

[1174]

Справочный пример 720

[Химическая формула 792]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,90 (d, J=7,4 Гц, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,70 (d, J=13,5 Гц, 1Н), 4,49 (d, J=12,9 Гц, 1Н), 4,81 (d, J=12,9 Гц, 1Н), 5,38-5,50 (m, 2H), 5,62 (d, J=13,5 Гц, 1Н), 5,84 (d, J=7,7 Гц, 1H), 6,56 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 6,75 (t, J=7,6 Гц, 1Н), 6,98 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,05 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 7,12 (d, J=7,1 Гц, 1H), 7,21 (d, J=6,6 Гц, 1H), 7,26-7,32 (m, 1H).

[1175]

Справочный пример 721

[Химическая формула 793]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,93 (d, J=7,2 Гц, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,75 (d, J=13,6 Гц, 1Н), 4,52 (d, J=12,9 Гц, 1H), 4,85 (d, J=12,9 Гц, 1Н), 5,41-5,54 (m, 2H), 5,69 (d, J=13,6 Гц, 1H), 5,93 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 6,68 (d, J=7,6 Гц, 1H), 6,84 (t, J=7,8 Гц, 1Н), 7,04 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 7,18 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,25-7,40 (m, 3H).

[1176]

Справочный пример 722

[Химическая формула 794]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,90 (d, J=7,4 Гц, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,69 (d, J=13,5 Гц, 1Н), 4,48 (d, J=12,6 Гц, 1Н), 4,82 (d, J=12,6 Гц, 1Н), 5,38-5,50 (m, 2H), 5,62 (d, J=13,5 Гц, 1Н), 5,88 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 6,53 (d, J=7,7 Гц, 1H), 6,83 (td, J=8,0, 5,5 Гц, 1Н), 6,92-7,00 (m, 1Н), 7,03 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 7,15 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 7,23 (d, J=7,1 Гц, 1Н), 7,32 (t, J=7,6 Гц, 1H).

[1177]

Справочный пример 723

[Химическая формула 795]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,19 (d, J=7,4 Гц, 3H), 2,24 (s, 3H), 4,09 (d, J=14,3 Гц, 1Н), 4,44 (d, J=12,9 Гц, 1H), 4,91 (d, J=12,9 Гц, 1Н), 5,27 (s, 1Н), 5,49-5,59 (m, 1H), 5,81 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 5,91 (d, J=14,3 Гц, 1H), 6,58 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 6,76 (t, J=7,6 Гц, 1Н), 7,02-7,10 (m, 2H), 7,34-7,43 (m, 2H), 7,70-7,83 (m, 1H).

[1178]

Справочный пример 724

[Химическая формула 796]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,89 (d, J=7,2 Гц, 3H), 1,08 (t, J=7,5 Гц, 3H), 2,62-2,77 (m, 2H), 3,68 (d, J=13,6 Гц, 1H), 4,44 (d, J=12,7 Гц, 1Н), 4,79 (d, J=12,7 Гц, 1Н), 5,37-5,47 (m, 1H), 5,58 (s, 1Н), 5,69 (d, J=13,6 Гц, 1Н), 5,87 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 6,53 (d, J=7,3 Гц, 1Н), 6,82 (td, J=7,8, 5,8 Гц, 1Н), 6,90-6,98 (m, 1Н), 7,00 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,17-7,23 (m, 2H), 7,36 (t, J=7,5 Гц, 1Н).

[1179]

Справочный пример 725

[Химическая формула 797]

МС: m/z=534,20 [M+H]⁺.

[1180]

Справочный пример 726

[Химическая формула 798]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,15 (d, J=7,4 Гц, 3H), 3,55 (s, 1H), 3,71 (d, J=13,5 Гц, 1Н), 4,44 (d, J=12,9 Гц, 1H), 4,87 (d, J=12,9 Гц, 1H), 5,43-5,54 (m, 1H), 5,65 (d, J=13,5 Гц, 1H), 5,87 (d, J=7,7 Гц, 1H), 6,14 (s, 1H), 6,63 (d, J=7,4 Гц, 1H), 6,84 (td, J=8,0, 5,7 Гц, 1H), 6,91-7,00 (m, 1H), 7,10 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,37-7,42 (m, 2H), 7,46-7,52 (m, 1H).

[1181]

Справочный пример 727

[Химическая формула 799]

MS: m/z=530,10 [M+H]⁺.

[1182]

Справочный пример 728

[Химическая формула 800]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,09 (d, J=7,1 Гц, 3H), 3,59 (d, J=13,5 Гц, 1Н), 3,79 (s, 3H), 4,51 (d, J=12,9 Гц, 1Н), 4,84 (d, J=12,9 Гц, 1Н), 5,43-5,56 (m, 1H), 5,67 (d, J=13,5 Гц, 1Н), 5,83 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 5,92 (s, 1H), 6,74 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 6,77-6,86 (m, 2Н), 6,95 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 7,05-7,10 (m, 2H), 7,19 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 7,35 (t, J=8,1 Гц, 1Н).

[1183]

Справочный пример 729

[Химическая формула 801]

MC: m/z=512,10 [M+H]⁺.

[1184]

Справочный пример 730

[Химическая формула 802]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,18 (d, J=7,1 Гц, 3H), 3,55 (s, 1Н), 3,63 (d, J=13,2 Гц, 1Н), 4,46 (d, J=11,5 Гц, 1H), 4,94 (d, J=11,5 Гц, 1Н), 5,44-5,54 (m, 1H), 5,63 (d, J=13,2 Гц, 1Н), 6,01 (d, J=4,4 Гц, 1Н), 6,07 (s, 1Н), 6,77 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 6,83-6,85 (m, 1Н), 7,07-7,16 (m, 2H), 7,17-7,24 (m, 1H), 7,36-7,40 (m, 2H), 7,44-7,50 (m, 1Н).

[1185]

Справочный пример 731

[Химическая формула 803]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,91 (d, J=7,4 Гц, 3H), 1,08 (t, J=7,4 Гц, 3H), 2,62-2,79 (m, 2H), 3,59 (d, J=13,2 Гц, 1H), 4,46 (d, J=12,6 Гц, 1H), 4,82 (d, J=12,6 Гц, 1H), 5,38-5,48 (m, 1H), 5,51 (s, 1H), 5,68 (d, J=13,2 Гц, 1H), 5,92 (d, J=6,9 Гц, 1H), 6,68 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,78-6,87 (m, 1H), 7,05 (d, J=7,1 Гц, 1H), 7,09-7,14 (m, 2H), 7,19 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,23 (d, J=7,4 Гц, 1H), 7,36 (t, J=7,7 Гц, 1H).

[1186]

Справочный пример 732

[Химическая формула 804]

MC: m/z=516,75 [M+H]⁺.

[1187]

Справочный пример 733

[Химическая формула 805]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,23 (d, J=7,1 Гц, 3H), 3,75 (d, J=13,5 Гц, 1Н), 4,47 (d, J=12,9 Гц, 1Н), 4,84 (d, J=12,9 Гц, 1Н), 5,23-5,33 (m, 1Н), 5,91 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 5,97 (d, J=13,5 Гц, 1H), 6,19 (s, 1Н), 6,81-6,93 (m, 2H), 7,07-7,12 (m, 2H), 7,21 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 7,48 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,52 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 7,57-7,64 (m, 1Н), 7,87 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,92 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 8,07 (d, J=8,8 Гц, 1Н).

[1188]

Справочный пример 734

[Химическая формула 806]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,12 (d, J=5,8 Гц, 6Н), 1,43 (d, J=6,0 Гц, 3H), 3,58 (d, J=13,5 Гц, 1Н), 4,43-4,57 (m, 2H), 4,84 (d, J=12,9 Гц, 1Н), 5,41-5,52 (m, 1Н), 5,61 (d, J=13,5 Гц, 1H), 5,88 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 5,94 (s, 1Н), 6,67 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 6,77-6,87 (m, 2H), 6,91 (d, J=7,1 Гц, 1Н), 7,09 (d, J=3,6 Гц, 2H), 7,16 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 7,31 (t, J=8,0 Гц, 1Н).

[1189]

Справочный пример 735

[Химическая формула 807]

¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 0,93 (d, J=7,4 Гц, 3H), 3,59 (d, J=13,5 Гц, 1Н), 4,27 (d, J=12,9 Гц, 1Н), 4,84 (d, J=12,9 Гц, 1Н), 5,24-5,35 (m, 1Н), 5,38 (d, J=13,5 Гц, 1Н), 5,48 (d, J=7,4 Гц, 1H), 5,59 (s, 1Н), 6,50 (d, J=7,4 Гц, 1H), 6,57-6,71 (m, 4H), 6,86-7,03 (m, 5H), 9,98 (s, 1Н).

[1190]

Справочный пример 736

[Химическая формула 808]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,00-1,10 (m, 6H), 1,74-1,87 (m, 2H), 3,59 (d, J=13,2 Гц, 1Н), 3,78-3,95 (m, 2H), 4,55 (d, J=12,4 Гц, 1Н), 4,92 (d, J=12,4 Гц, 1Н), 5,39-5,52 (m, 1H), 5,65 (d, J=13,2 Гц, 1Н), 5,97 (s, 1H), 6,01-6,11 (m, 1Н), 6,66 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 6,81 (d, J=8,2 Гц, 2H), 6,93 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 7,07-7,11 (m, 2H), 7,21-7,25 (m, 1Н), 7,32 (t, J=8,0 Гц, 1H).

[1191]

Справочный пример 737

[Химическая формула 809]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,09 (d, J=7,1 Гц, 3H), 1,40 (t, J=6,9 Гц, 3H), 3,59 (d, J=13,2 Гц, 1Н), 3,87-4,07 (m, 2H), 4,53 (d, J=13,2 Гц, 1Н), 4,86 (d, J=13,2 Гц, 1Н), 5,43-5,53 (m, 1H), 5,64 (d, J=13,2 Гц, 1H), 5,91 (d, J=7,4 Гц, 1H), 5,96 (s, 1Н), 6,70 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 6,78-6,84 (m, 2H), 6,93 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 7,06-7,10 (m, 2H), 7,20 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 7,32 (t, J=8,0 Гц, 1Н).

[1192]

Справочный пример 738

[Химическая формула 810]

MC: m/z=532,5 [M+H]⁺.

[1193]

Справочный пример 739

[Химическая формула 811]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,93 (d, J=6,9 Гц, 3H), 3,73 (d, J=13,7 Гц, 1Н), 4,58 (d, J=12,9 Гц, 1Н), 4,64 (d, J=11,8 Гц, 1Н), 4,82-4,90 (m, 2H), 5,31-5,43 (m, 1Н), 5,62 (d, J=13,7 Гц, 1H), 5,90 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 6,09 (s, 1H), 6,65 (d, J=6,6 Гц, 1Н), 6,69-6,78 (m, 1Н), 6,90-6,98 (m, 1Н), 7,00 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 7,27-7,41 (m, 3H).

[1194]

Справочный пример 740

[Химическая формула 812]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,16 (d, J=7,1 Гц, 3H), 3,49 (s, 1Н), 3,60 (d, J=13,2 Гц, 1Н), 4,49-4,62 (m, 2H), 4,74 (dd, J=15,9, 2,2 Гц, 1Н), 4,85 (d, J=13,5 Гц, 1Н), 5,44-5,57 (m, 1H), 5,67 (d, J=13,2 Гц, 1Н), 5,82 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 5,89 (s, 1Н), 6,74 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 6,78-6,85 (m, 1Н), 7,01 (dd, J=8,1, 3,7 Гц, 2H), 7,05-7,12 (m, 2H), 7,20 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 7,36 (t, J=8,1 Гц, 1Н).

[1195]

Справочный пример 741

[Химическая формула 813]

MC: m/z=556,15 [M+H]⁺.

[1196]

Справочный пример 742

[Химическая формула 814]

MC: m/z=556,15 [M+H]⁺.

[1197]

Справочный пример 743

[Химическая формула 815]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,15 (d, J=7,4 Гц, 3H), 2,14 (s, 3H), 3,59 (d, J=13,5 Гц, 1Н), 4,45 (d, J=12,9 Гц, 1H), 4,85 (d, J=12,9 Гц, 1Н), 5,43-5,53 (m, 1Н), 5,58 (d, J=13,5 Гц, 1H), 5,83 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 6,08 (s, 1H), 6,71 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 6,80-6,87 (m, 1Н), 7,07-7,14 (m, 3H), 7,26-7,38 (m, 3H).

[1198]

Справочный пример 744

[Химическая формула 816]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,16 (d, J=7,1 Гц, 3H), 1,78 (d, J=6,9 Гц, 3H), 2,14 (s, 3H), 4,43 (d, J=12,9 Гц, 1Н), 4,83 (d, J=12,9 Гц, 1Н), 5,42-5,54 (m, 1Н), 5,84 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 5,99 (q, J=7,1 Гц, 1Н), 6,22 (s, 1Н), 6,69 (d, J=7,1 Гц, 1Н), 6,79-6,86 (m, 1Н), 7,03-7,14 (m, 3H), 7,31-7,42 (m, 3H).

[1199]

Справочный пример 745

[Химическая формула 817]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,03 (d, J=6,7 Гц, 3H), 1,21 (d, J=6,4 Гц, 3H), 1,78 (d, J=6,4 Гц, 3H), 4,34 (d, J=12,3 Гц, 1Н), 4,70-4,84 (m, 1H), 5,03 (d, J=12,3 Гц, 1Н), 6,08-6,27 (m, 3H), 6,70-6,86 (m, 2H), 7,01-7,22 (m, 3H), 7,30-7,42 (m, 3H).

[1200]

Справочный пример 746

[Химическая формула 818]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,88 (d, J=7,1 Гц, 3H), 3,43 (s, 3H), 3,62 (d, J=13,5 Гц, 1Н), 4,27 (d, J=11,0 Гц, 1Н), 4,38 (d, J=11,0 Гц, 1Н), 4,52 (d, J=13,2 Гц, 1Н), 4,84 (d, J=13,2 Гц, 1H), 5,25-5,35 (m, 1H), 5,60 (d, J=13,5 Гц, 1H), 5,70 (s, 1H), 5,91 (d, J=7,1 Гц, 1H), 6,64 (d, J=7,4 Гц, 1H), 6,80-6,88 (m, 1H), 6,96 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,10-7,16 (m, 2H), 7,22 (dd, J=6,3, 2,5 Гц, 1H), 7,32-7,39 (m, 2H).

[1201]

Справочный пример 747

[Химическая формула 819]

MC: m/z=532,20 [M+H]⁺.

[1202]

Справочный пример 748

[Химическая формула 820]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,15 (d, J=7,4 Гц, 3H), 1,80 (d, J=6,9 Гц, 3H), 4,42 (d, J=13,2 Гц, 1Н), 4,86 (d, J=13,2 Гц, 1Н), 5,46-5,57 (m, 1Н), 5,83 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 6,07 (s, 1H), 6,12 (q, J=7,1 Гц, 1Н), 6,77-6,89 (m, 2H), 7,04-7,17 (m, 3H), 7,33-7,45 (m, 3H).

[1203]

Справочный пример 749

[Химическая формула 821]

MC: m/z=536,05 [M+H]⁺.

[1204]

Справочный пример 750

[Химическая формула 822]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,96 (d, J=7,4 Гц, 3H), 3,64 (d, J=13,7 Гц, 1Н), 4,58 (d, J=13,2 Гц, 1Н), 4,64 (d, J=11,8 Гц, 1Н), 4,82-4,91 (m, 2H), 5,33-5,43 (m, 1Н), 5,60 (d, J=13,7 Гц, 1H), 5,86 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 6,01 (s, 1H), 6,71-6,83 (m, 2H), 7,02 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 7,11 (d, J=3,6 Гц, 2H), 7,27-7,39 (m, 3H).

[1205]

Справочный пример 751

[Химическая формула 823]

MC: m/z=557,20 [M+H]⁺.

[1206]

Справочный пример 752

[Химическая формула 824]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,05 (d, J=7,1 Гц, 3H), 2,49 (s, 6H), 3,50 (d, J=13,7 Гц, 1Н), 4,24 (d, J=13,2 Гц, 1Н), 4,72 (d, J=13,2 Гц, 1Н), 5,35-5,48 (m, 1H), 5,80 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 5,91 (d, J=13,7 Гц, 1Н), 6,05 (s, 1H), 6,75-6,86 (m, 2H), 7,02-7,15 (m, 5H), 7,36 (t, J=7,8 Гц, 1Н).

[1207]

Справочный пример 753

[Химическая формула 825]

MC: m/z=531,25 [M+H]⁺.

[1208]

Справочный пример 754

[Химическая формула 826]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,14 (d, J=7,4 Гц, 3H), 1,24-1,34 (m, 1H), 1,80 (d, J=14,8 Гц, 1Н), 1,88-2,04 (m, 2H), 2,60-2,70 (m, 1H), 2,70-2,82 (m, 1H), 3,09 (t, J=11,8 Гц, 1H), 3,59 (d, J=13,5 Гц, 1H), 4,37 (d, J=11,5 Гц, 1H), 4,45 (d, J=13,2 Гц, 1H), 4,81 (d, J=13,2 Гц, 1H), 5,44-5,54 (m, 1H), 5,58 (d, J=13,5 Гц, 1H), 5,83 (d, J=7,7 Гц, 1H), 6,00 (s, 1H), 6,73 (d, J=7,7 Гц, 1H), 6,78-6,85 (m, 1H), 6,95 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,07-7,21 (m, 4H).

[1209]

Справочный пример 755

[Химическая формула 827]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,08 (d, J=7,4 Гц, 3H), 2,50 (s, 6H), 3,53 (d, J=14,0 Гц, 1Н), 4,26 (d, J=13,2 Гц, 1H), 4,74 (d, J=13,2 Гц, 1Н), 5,35-5,45 (m, 1Н), 5,87 (d, J=14,0 Гц, 1H), 6,05 (s, 1Н), 6,75 (d, J=7,7 Гц, 1H), 6,84 (t, J=6,5 Гц, 1Н), 7,07-7,18 (m, 4H), 7,33-7,40 (m, 2H).

[1210]

Справочный пример 756

[Химическая формула 828]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,22 (d, J=6,7 Гц, 3H), 3,49-3,60 (m, 1Н), 4,50-4,61 (m, 1Н), 4,71 (d, J=14,8 Гц, 1H), 4,90 (d, J=11,6 Гц, 1Н), 5,40-5,65 (m, 2H), 5,75-5,82 (m, 2H), 6,03-6,16 (m, 1Н), 6,37 (d, J=9,8 Гц, 1H), 6,69 (d, J=7,3 Гц, 1Н), 6,78-6,87 (m, 2H), 6,97 (d, J=7,3 Гц, 1Н), 7,07-7,14 (m, 2H).

[1211]

Справочный пример 757

[Химическая формула 829]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,70 (d, J=7,1 Гц, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,73 (d, J=13,5 Гц, 1Н), 4,51 (d, J=13,2 Гц, 1H), 4,87 (d, J=13,2 Гц, 1Н), 5,41-5,52 (m, 1Н), 5,70 (d, J=13,5 Гц, 1H), 5,85 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 5,92 (s, 1H), 6,38 (s, 1Н), 6,79-6,90 (m, 2H), 7,07-7,11 (m, 2H), 7,17 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,22 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 7,45 (d, J=8,0 Гц, 1H).

[1212]

Справочный пример 758

[Химическая формула 830]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,09 (d, J=7,1 Гц, 3H), 2,50 (s, 6H), 2,52 (s, 3H), 3,51 (d, J=13,7 Гц, 1Н), 4,27 (d, J=13,2 Гц, 1Н), 4,73 (d, J=13,2 Гц, 1H), 5,35-5,48 (m, 1Н), 5,93 (d, J=13,7 Гц, 1Н), 6,04 (s, 1H), 6,70-6,83 (m, 2H), 7,00-7,16 (m, 4H), 7,36 (t, J=7,7 Гц, 1Н), 7,84 (s, 1H).

[1213]

Справочный пример 759

[Химическая формула 831]

Первый этап

Соединение 759A (124 мг, 0,35 ммоль) суспендировали в дихлорметане. Добавляли 4,9-дигидробензо[e]тиено[2,3-b]тиепин-ол (82 мг, 0,35 ммоль) и дихлоруксусную кислоту (87 мкл, 1,05 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли воду и экстрагировали смесь хлороформом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, после чего сушили безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и очищали полученный остаток хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол) с получением соединения 759B (180 мг, выход 90%).

MC: m/z=572,29 [M+H]⁺.

Второй этап

Соединение 759B (108 мг, 0,18 ммоль) суспендировали в DMA. Добавляли параформальдегид (113 мг, 0,38 ммоль) и ВЕМР (0,33 мл, 1,13 ммоль) и перемешивали смесь в течение 5 минут при охлаждении ледяной баней, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. После этого добавляли тозилхлорид (72 мг, 0,38 ммоль) и перемешивали смесь в течение 3 дней. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и фильтровали выпавшее в осадок твердое вещество. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол) с получением соединения 759C (16 мг, выход 15%).

MC: m/z=584,25 [M+H]⁺

Третий этап

Соединение 759C (16 мг, 0,03 ммоль) суспендировали в ДМФ. Добавляли хлорид лития (17 мг, 0,41 ммоль) и перемешивали смесь при температуре 90°C в течение 7 часов. Добавляли 1M водный раствор соляной кислоты и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, после чего сушили безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и очищали полученный остаток хроматографией на диол-силикагеле (хлороформ-метанол) с получением соединения 759 (9 мг, 0,02 ммоль).

MC: m/z=494,18 [M+H]⁺

[1214]

Справочный пример 760

[Химическая формула 832]

MC: m/z=505,11 [M+H]⁺

[1215]

Справочный пример 761

[Химическая формула 833]

MC: m/z=507,09 [M+H]

[1216]

Справочный пример 762

[Химическая формула 834]

MC: m/z=556,18 [M+H]⁺

[1217]

Справочный пример 763

[Химическая формула 835]

MC: m/z=540,12 [M+H]⁺

[1218]

Справочный пример 764

[Химическая формула 836]

MC: m/z=522,05 [M+H]⁺

[1219]

Справочный пример 765

[Химическая формула 837]

Первый этап

Соединение 765A (722 мг, 2,43 ммоль) суспендировали в ДМФ. Добавляли N-Boc азетидинон (1,25 г, 7,30 ммоль) и карбонат цезия (2,96 г, 12,16 ммоль) и перемешивали смесь в течение 30 минут при охлаждении ледяной баней, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. После этого добавляли 5-хлордибензосуберан (1,67 г, 7,30 ммоль) и перемешивали смесь в течение 3 часов. Нерастворимую фракцию отделяли фильтрацией, после чего добавляли 0,5M водный раствор соляной кислоты и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, после чего сушили безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и очищали полученный остаток хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол) с получением соединения 765B (176 мг, выход 11%).

MC: m/z=663,33 [M+H]⁺.

Второй этап

Соединение 765B (176 мг, 0,27 ммоль) суспендировали в DMA. Добавляли хлорид лития (113 мг, 2,66 ммоль) и перемешивали смесь при температуре 100°C в течение 2 часов. Добавляли 0,5М водного раствора соляной кислоты и фильтровали выпавшее в осадок твердое вещество с получением соединения 765C (92 мг, 0,16 ммоль).

MC: m/z=573,29 [M+H]⁺

Третий этап

К соединению 765C (45 мг, 0,08 ммоль) добавляли 4H HCl/диоксан (0,68 мл, 2,75 ммоль) и перемешивали смесь в течение 3 часов при охлаждении ледяной баней. Реакционный раствор разбавляли диизопропиловым эфиром и фильтровали полученное твердое вещество с получением соединения 765D (29 мг, 0,057 ммоль).

MC: m/z=474,19 [M+H]⁺

Четвертый этап

Соединение 765D (31 мг, 0,06 ммоль) суспендировали в дихлорметане. Добавляли 37% формальдегид (25 мкл, 0,91 ммоль), триэтиламин (10 мкл, 0,07 ммоль), уксусную кислоту (5 мкл, 0,09 ммоль) и NaBH(OAc)₃ (25 мг, 0,12 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, экстрагировали смесь хлороформом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, после чего сушили безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, затем отверждали осадок гексаном с получением соединения 765 (15 мг, 0,03 ммоль).

MC: m/z=487,25 [M+H]⁺

[1220]

Справочный пример 766

MC: m/z=461,23 [M+H]⁺

[1221]

Справочный пример 767

[Химическая формула 838]

Первый этап

Соединение 767A (87 мг, 0,37 ммоль) суспендировали в дихлорметане. Добавляли тионилхлорид (54 мкл, 0,75 ммоль) и нагревали реакционную смесь с обратным холодильником в течение 2 часов. После концентрирования реакционной смеси полученный осадок отверждали гексаном с получением соединения 767B (48 мг, выход 51%).

Второй этап

Соединение 767B (70 мг, 0,19 ммоль) суспендировали в ДМФ. Добавляли соединение 12 (48 мг, 0,19 ммоль) и карбонат цезия (186 мг, 0,57 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. Нерастворимую фракцию отделяли фильтрацией, затем добавляли к фильтрату воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, после чего сушили безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и очищали полученный остаток хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол) с получением соединения 767C (32 мг, 0,06 ммоль).

MC: m/z=583,16 [M+H]⁺

Третий этап

Соединение 767C (31 мг, 0,05 ммоль) суспендировали в смеси ТГФ-метанол. Добавляли 10% палладий на угле (15 мг) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 24 часов в атмосфере водорода. Нерастворимую фракцию отделяли фильтрацией, затем фильтрат концентрировали и очищали полученный остаток хроматографией на диол-силикагеле (хлороформ-метанол) с получением соединения 767 (6 мг, 0,01 ммоль).

MC: m/z=493,16 [M+H]⁺

[1222]

Справочный пример 768

[Химическая формула 839]

MC: m/z=536,19 [M+H]⁺

[1223]

Справочный пример 769

[Химическая формула 840]

MC: m/z=53l,49 [M+H]⁺

[1224]

Справочный пример 770

[Химическая формула 841]

MC: m/z=584,09 [M+H]⁺

[1225]

Справочный пример 771

[Химическая формула 842]

MC: m/z=586,07 [M+H]⁺

[1226]

Справочный пример 772

[Химическая формула 843]

MC: m/z=540,14 [M+H]⁺

[1227]

Справочный пример 773

[Химическая формула 844]

MC: m/z=540,14 [M+H]⁺

[1228]

Справочные примеры 774 и 775

[Химическая формула 845]

Первый этап

Соединение 774A (111 мг, 0,20 ммоль) суспендировали в DMA. Добавляли параформальдегид (11 мг, 0,39 ммоль) и BEMP (0,34 мл, 1,17 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1,5 часов. После этого добавляли тозилхлорид (74 мг, 0,39 ммоль) и перемешивали смесь в течение 2 часов. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и фильтровали выпавшее в осадок твердое вещество. Полученное твердое вещество очищали хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат) с получением соединения 774B (16 мг, выход 14%).

MC: m/z=595,18 [M+H]₊

Второй этап

Соединение 774B (16 мг, 0,03 ммоль) суспендировали в DMA. Добавляли хлорид лития (11 мг, 0,27 ммоль) и перемешивали смесь при температуре 100°C в течение 3 часов. Добавляли 0,5М водный раствор соляной кислоты и фильтровали полученное твердое вещество с получением соединения 774 (3 мг, 0,006 ммоль).

MC: m/z=505,11 [M+H]⁺

Третий этап

Соединение 774B (21 мг, 0,04 ммоль) суспендировали в метаноле. Добавляли 10% палладий на угле (15 мг) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 20 часов в атмосфере водорода. Нерастворимую фракцию отделяли фильтрацией, затем фильтрат концентрировали и суспендировали полученный осадок в DMA. Добавляли хлорид лития (12 мг, 0,28 ммоль) и перемешивали смесь при температуре 100°C в течение 3 часов. Добавляли 0,5M водного раствора соляной кислоты и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, после чего сушили безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученный осадок отверждали диизопропиловым эфиром с получением соединения 775 (9 мг, 0,02 ммоль).

MC: m/z=507,13 [M+H]⁺

[1229]

Нижеследующие вещества EX-1-EX-29 можно синтезировать так же, как справочные примеры. Эти вещества являются предпочтительным вариантом реализации исходного соединения.

[1230]

[Химическая формула 846]

[1231]

[Химическая формула 847]

[1232]

[Химическая формула 848]

[1233]

Ниже представлены вещества, приведенные в Примерах 1-241, в связи с настоящим изобретением.

[1234]

Пример 1

[Химическая формула 849]

Первый этап

К раствору соединения 1-a (50 мг, 0,0900 ммоль) и триэтиламина (46 мг, 0,45 ммоль) в дихлорметане (1 мл) при комнатной температуре добавляли уксусный ангидрид (28 мг, 0,27 ммоль) и DMAP (11 мг, 0,0090 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 3 часов, поддерживая ту же температуру. Реакционный раствор разбавляли дихлорметаном (10 мл), после чего добавляли воду. Слой дихлорметана отделяли и один раз экстрагировали водный слой дихлорметаном. После того как объединенные экстракты сушили сульфатом натрия, удаляли растворитель дистилляцией, и промывали полученное твердое вещество смесью этилацетат-диизопропиловый эфир с получением 27 мг соединения из примера 1.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,18 (3H, d, J=7,5 Гц), 2,44 (3H, s), 3,98 (1H, d, J=14,7 Гц), 4,41 (1Н, d, J=13,5 Гц), 4,95 (1H, d, J=13,2 Гц), 5,25 (1H, s), 5,46-5,57 (1H, m), 5,86 (1H, d, J=14,7 Гц), 5,97 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,89-6,94 (2Н, m), 7,06-7,21 (3H, m), 7,39 (2H, d, J=3,9 Гц), 7,78-7,82 (1H, m).

[1235]

Пример 2

[Химическая формула 850]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,02 (3H, d, J=6,6 Гц), 1,06 (3H, d, J=6,9 Гц), 3,58-3,62 (1H, m), 4,36 (1H, d, J=13,2 Гц), 4,70 (1H, ушир. s), 4,82-4,91 (1H, m), 5,19 (1H, d, J=8,4 Гц), 5,67-5,75 (1H, m), 6,02 (1H, ушир. s), 6,86 (1H, ушир. s), 7,00-7,08 (3H, m), 7,13-7,51 (4H, m), 7,55-7,63 (2H, m), 8,07 (1H, d, J=7,5 Гц), 8,26 (2H, d, J=7,5 Гц).

[1236]

Пример 3

[Химическая формула 851]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,03 (3H, d, J=6,6 Гц), 1,08 (3H, d, J=8,4 Гц), 1,45 (9Н, s), 3,56-3,60 (1H, m), 4,33 (1H, d, J=13,2 Гц), 4,79 (2H, ушир. s), 5,15 (1H, ушир. s), 5,68 (1H, ушир. s), 5,90 (1H, ушир. s), 6,84 (1H, ушир. s), 6,94 (1H, ушир. s), 7,05-7,06 (2H, m), 7,15-7,27 (3H, m), 7,33-7,43 (2H, m).

[1237]

Пример 4

[Химическая формула 852]

MS: m/z=566 [M+H]⁺,

Коэффициент удерживания: 0,56 (CHCl3:MeOH=9:1).

[1238]

Пример 5

[Химическая формула 853]

MS: m/z=566 [M+H]⁺,

Коэффициент удерживания: 0,52 (CHCl3:MeOH=9:1)

[1239]

Пример 6

[Химическая формула 854]

MS: m/z=582 [M+H]⁺,

Коэффициент удерживания: 0,56 (CHCl3:MeOH=9:1)

[1240]

Пример 7

[Химическая формула 855]

MS: m/z=582 [M+H]⁺,

Коэффициент удерживания: 0,52 (CHCl3:MeOH=9:1)

[1241]

Пример 8

[Химическая формула 856]

MS: m/z=582 [M+H]⁺,

Коэффициент удерживания: 0,56 (CHCl3:MeOH=9:1)

[1242]

Пример 9

[Химическая формула 857]

MS: m/z=582 [M+H]⁺,

Коэффициент удерживания: 0,52 (CHCl3:MeOH=9:1)

[1243]

Пример 10

[Химическая формула 858]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,16 (3H, d, J=7,3 Гц), 2,43 (3H, s), 3,64 (1H, d, J=13,6 Гц), 4,42 (1H, d, J=12,9 Гц), 4,91 (1H, d, J=12,9 Гц), 5,18 (1H, s), 5,49 (1H, m), 5,74 (1H, d, J=13,6 Гц), 6,00 (1H, d, J=7,7 Гц), 6,79 (1H, t, J=7,7 Гц), 6,87 (1H, m), 6,97 (1H, dt, J=2,6, 8,0 Гц), 7,08-7,18 (3H, m), 7,45 (1H, dd, J=1,5, 8,0 Гц).

MS: m/z=627 [M+H]⁺.

Коэффициент удерживания: 0,53 (CHCl3:MeOH=9:1).

[1244]

Пример 11

[Химическая формула 859]

MS: m/z=627 [M+H]⁺,

Коэффициент удерживания: 0,46 (CHCl3:MeOH=9:1).

[1245]

Пример 12

[Химическая формула 860]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,14 (3H, d, J=7,2 Гц), 2,32 (2Н, m), 2,43 (3H, s), 2,65 (2H, t, J=8,1 Гц), 3,64 (1H, d, J=14,2 Гц), 3,86 (2H, m), 4,56 (1Н, d, J=13,5 Гц), 4,91 (1H, d, J=13,5 Гц), 5,17 (1Н, s), 5,44 (1Н, m), 5,50 (1H, d, J=14,2 Гц), 5,96 (1Н, d, J=7,8 Гц), 6,88 (1Н, m), 7,03-7,16 (3H, m), 7,20 (1H, d, J=7,8 Гц), 7,30 (3H, m).

MS: m/z=613 [M+H]⁺.

Коэффициент удерживания: 0,5 (CHCl3:MeOH=9:1).

[1246]

Пример 13

[Химическая формула 861]

MS: m/z=613 [M+H]⁺,

Коэффициент удерживания: 0,4 (CHCl3:MeOH=9:1).

[1247]

Пример 14

[Химическая формула 862]

MS: m/z=582 [M+H]⁺,

Коэффициент удерживания: 0,56 (CHCl3:MeOH=9:1)

[1248]

Пример 15

[Химическая формула 863]

MS: m/z=582 [M+H]⁺,

Коэффициент удерживания: 0,46 (CHCl3:MeOH=9:1)

[1249]

Пример 16

[Химическая формула 864]

MS: m/z=562 [M+H]⁺,

Коэффициент удерживания: 0,53 (CHCl3:MeOH=9:1).

[1250]

Пример 17

[Химическая формула 865]

MS: m/z=562 [M+H]⁺,

Коэффициент удерживания: 0,46 (CHCl3:MeOH=9:1).

[1251]

Пример 18

[Химическая формула 866]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,13 (3H, d, J=6,1 Гц), 2,42 (3H, s), 4,31 (1H, d, J=13,9 Гц), 4,57 (1H, d, J=12,6 Гц), 4,97 (1H, d, J=12,6 Гц), 5,26 (1H, s), 5,28 (1H, m), 5,62 (1H, d, J=13,9 Гц), 5,96 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,87 (1H, m), 7,04-7,12 (3H, m), 7,19 (1H, t, J=7,9 Гц), 7,32 (1H, d, J=7,5 Гц), 7,49 (1H, dd, J=1,2, 7,9 Гц).

MS: m/z=564 [M+H]⁺.

[1252]

Пример 19

[Химическая формула 867]

¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 0,97-1,09 (9H, m), 1,68 (2H, m), 2,55 (2H, t, J=7,2 Гц), 3,88 (1Н, d, J=13,3 Гц), 4,27 (1Н, d, J=13,7 Гц), 4,59 (1Н, m), 4,99 (1Н, d, J=13,6 Гц), 5,33 (1H, s), 5,73 (2H, dd, J=53,9, 10,8 Гц), 6,83-7,48 (9H, m).

MS: m/z=504 [M+H]⁺.

[1253]

Пример 20

[Химическая формула 868]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,15 (3H, d, J=7,3 Гц), 2,44 (3H, s), 3,61 (1Н, d, J=13,4 Гц), 4,46 (1Н, d, J=13,1 Гц), 4,91 (1Н, d, J=13,3 Гц), 5,12 (1Н, s), 5,42-5,57 (1Н, m), 5,64 (1H, d, J=13,4 Гц), 5,98 (1Н, d, J=7,8 Гц), 6,87 (2H, s), 6,99-7,61 (7Н, m).

MS: m/z=530 [M+H]⁺.

[1254]

Пример 21

[Химическая формула 869]

[1255]

Пример 22

[Химическая формула 870]

[1256]

Пример 23

[Химическая формула 871]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,15 (3H, d, J=7,3 Гц), 2,44 (3H, s), 3,61 (1H, d, J=13,4 Гц), 4,46 (1H, d, J=13,1 Гц), 4,91 (1H, d, J=13,3 Гц), 5,12 (1H, s), 5,42-5,57 (1H, m), 5,64 (1H, d, J=13,4 Гц), 5,98 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,87 (2Н, s), 6,99-7,61 (7H, m).

[1257]

Пример 24

[Химическая формула 872]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,34 (3H, d, J=7,3 Гц), 2,43 (3H, s), 3,60 (1H, d, J=13,3 Гц), 4,57 (1H, d, J=12,5 Гц), 4,97 (1H, d, J=12,5 Гц), 5,23 (1H, s), 5,29 (1Н, m), 5,66 (1H, d, J=13,1 Гц), 5,97 (1H, d, J=7,9 Гц), 6,87 (2Н, s), 7,05-7,42 (8Н, m).

[1258]

Пример 25

[Химическая формула 873]

[1259]

Пример 26

[Химическая формула 874]

[1260]

Пример 27

[Химическая формула 875]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,16 (3H, d, J=7,4 Гц), 2,46 (3H, s), 3,63 (1H, d, J=13,5 Гц), 4,46 (1Н, d, J=13,2 Гц), 4,93 (1H, d, J=13,2 Гц), 5,14 (1H, s), 5,51 (1H, m), 5,68 (1H, d, J=13,5 Гц), 6,07 (1H, d, J=8,0 Гц), 6,63 (1H, t, J=8,0 Гц), 6,84 (2Н, m), 7,18-7,49 (6H, m).

MS: m/z=541 [M+H]⁺.

[1261]

Пример 28

[Химическая формула 876]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,21 (3H, d, J=7,2 Гц), 2,41 (3H, d, J=15,1 Гц), 3,62 (1Н, d, J=13,6 Гц), 4,44 (1H, d, J=13,3 Гц), 4,93 (1H, d, J=13,1 Гц), 5,06 (1H, s), 5,50 (1H, m), 5,58 (1H, d, J=13,4 Гц), 5,98 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,88-7,39 (8Н, m).

[1262]

Пример 29

[Химическая формула 877]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,35 (3H, d, J=7,5 Гц), 2,42 (3H, s), 3,61 (1H, d, J=13,4 Гц), 4,56 (1H, d, J=12,8 Гц), 4,99 (1H, d, J=12,8 Гц), 5,16 (1H, s), 5,23-5,38 (1H, m), 5,59 (1H, d, J=13,6 Гц), 5,97 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,91-7,38 (8H, m).

[1263]

Пример 30

[Химическая формула 878]

[1264]

Пример 31

[Химическая формула 879]

[1265]

Пример 32

[Химическая формула 880]

[1266]

Пример 33

[Химическая формула 881]

[1267]

Пример 34

[Химическая формула 882]

[1268]

Пример 35

[Химическая формула 883]

[1269]

Пример 36

[Химическая формула 884]

[1270]

Пример 37

[Химическая формула 885]

[1271]

Пример 38

[Химическая формула 886]

[1272]

Пример 39

[Химическая формула 887]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,35 (3H, d, J=7,5 Гц), 2,42 (3H, s), 3,61 (1H, d, J=13,4 Гц), 4,56 (1H, d, J=12,8 Гц), 4,99 (1H, d, J=12,8 Гц), 5,16 (1H, s), 5,23-5,38 (1H, m), 5,59 (1H, d, J=13,6 Гц), 5,97 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,91-7,38 (8H, m).

[1273]

Пример 40

[Химическая формула 888]

[1274]

Пример 41

[Химическая формула 889]

[1275]

Пример 42

[Химическая формула 890]

[1276]

Пример 43

[Химическая формула 891]

[1277]

Пример 44

[Химическая формула 892]

[1278]

Пример 45

[Химическая формула 893]

[1279]

Пример 46

[Химическая формула 894]

[1280]

Пример 47

[Химическая формула 895]

[1281]

Пример 48

[Химическая формула 896]

[1282]

Пример 49

[Химическая формула 897]

[1283]

Пример 50

[Химическая формула 898]

MS: m/z=548 [M+H]⁺.

[1284]

Пример 51

[Химическая формула 899]

[1285]

Пример 52

[Химическая формула 900]

[1286]

Пример 53

[Химическая формула 901]

[1287]

Пример 54

[Химическая формула 902]

[1288]

Пример 55

[Химическая формула 903]

[1289]

Пример 56

[Химическая формула 904]

[1290]

Пример 57

[Химическая формула 905]

[1291]

Пример 58

[Химическая формула 906]

[1292]

Пример 59

[Химическая формула 907]

[1293]

Пример 60

[Химическая формула 908]

[1294]

Пример 61

[Химическая формула 909]

[1295]

Пример 62

[Химическая формула 910]

[1296]

Пример 63

[Химическая формула 911]

[1297]

Пример 64

[Химическая формула 912]

¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 1,07 (4H, m), 1,17 (3H, d, J=6,9 Гц), 1,88 (1Н, m), 3,88 (1H, d, J=13,6 Гц), 4,38 (1H, d, J=13,6 Гц), 5,11 (1H, d, J=13,4 Гц), 5,46 (1H, m), 5,51 (1H, s), 5,63 (1H, d, J=13,3 Гц), 5,87 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,84-7,60 (9Н, m).

MS: m/z=556 [M+H]⁺.

[1298]

Пример 65

[Химическая формула 913]

[1299]

Пример 66

[Химическая формула 914]

[1300]

Пример 67

[Химическая формула 915]

MS: m/z=614 [M+H]⁺.

[1301]

Пример 68

[Химическая формула 916]

[1302]

Пример 69

[Химическая формула 917]

[1303]

Пример 70

[Химическая формула 918]

[1304]

Пример 71

[Химическая формула 919]

[1305]

Пример 72

[Химическая формула 920]

[1306]

Пример 73

[Химическая формула 921]

[1307]

Пример 74

[Химическая формула 922]

[1308]

Пример 75

[Химическая формула 923]

[1309]

Пример 76

[Химическая формула 924]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,17 (3H, d, J=7,2 Гц), 2,44 (3H, s), 4,22 (1H, d, J=13,7 Гц), 4,44 (1H, d, J=13,3 Гц), 4,93 (1H, d, J=13,6 Гц), 5,23 (1H, s), 5,42 (1H, d, J=15,7 Гц), 5,50 (1H, m), 6,00 (1H, d, J=7,9 Гц), 6,85-7,29 (7H, m).

MS: m/z=582 [M+H]⁺.

[1310]

Пример 77

[Химическая формула 925]

[1311]

Пример 78

[Химическая формула 926]

[1312]

Пример 79

[Химическая формула 927]

[1313]

Пример 80

[Химическая формула 928]

[1314]

Пример 81

[Химическая формула 929]

[1315]

Пример 82

[Химическая формула 930]

[1316]

Пример 83

[Химическая формула 931]

MS: m/z=609,90 [M+H]⁺.

[1317]

Пример 84

[Химическая формула 932]

MS: m/z=609,90 [M+H]⁺.

[1318]

Пример 85

[Химическая формула 933]

MS: m/z=555,20 [M+H]⁺.

[1319]

Пример 86

[Химическая формула 934]

MS: m/z=555,20 [M+H]⁺.

[1320]

Пример 87

[Химическая формула 935]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,34 (3H, d, J=7,4 Гц), 2,42 (3H, s), 3,60 (1H, d, J=13,3 Гц), 4,56 (1H, d, J=12,7 Гц), 4,96 (1H, d, J=12,4 Гц), 5,20-5,34 (2Н, m), 5,65 (1H, d, J=13,5 Гц), 5,97 (1H, d, J=7,9 Гц), 6,76-7,41 (9H, m).

MS: m/z=530 [M+H]⁺.

[1321]

Пример 88

[Химическая формула 936]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,34 (3H, d, J=7,5 Гц), 1,39 (6Н, d, J=6,8 Гц), 2,92-3,00 (1Н, m), 3,59 (1H, d, J=13,1 Гц), 4,56 (1H, d, J=12,7 Гц), 4,97 (1H, d, J=12,2 Гц), 5,22-5,30 (2H, m), 5,65 (1H, d, J=13,7 Гц), 6,00 (1H, d, 7,9 Гц), 6,90-7,39 (9H, m).

MS: m/z=558 [M+H]⁺.

[1322]

Пример 89

[Химическая формула 937]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,26-1,35 (6H, m), 2,76 (2Н, q, J=7,3 Гц), 3,59 (1H, d, J=13,2 Гц), 4,56 (1H, d, J=12,6 Гц), 4,96 (1H, d, J=12,8 Гц), 5,22-5,30 (2Н, m), 5,66 (1H, d, J=13,4 Гц), 5,95 (1H, d, J=7,7 Гц), 6,89-7,42 (9H, m).

MS: m/z=544 [M+H]⁺.

[1323]

Пример 90

[Химическая формула 938]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,12 (3H, d, J=7,2 Гц), 1,40 (6Н, d, J=6,9 Гц), 2,93-3,02 (1Н, m), 3,60 (1H, d, J=13,1 Гц), 4,44 (1H, d, J=13,1 Гц), 4,90 (1H, d, J=12,9 Гц), 5,12 (1H, s), 5,46-5,66 (2H, m), 5,93 (1H, d, J=7,7 Гц), 6,89 (2H, ушир. s), 7,06-7,28 (5H, m), 7,35-7,44 (2H, m).

MS: m/z=558 [M+H]⁺.

[1324]

Пример 91

[Химическая формула 939]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,13 (3H, d, J=6,1 Гц), 1,31 (3H, t, J=7,5 Гц), 2,77 (2H, q, J=7,6 Гц), 3,60 (1H, d, J=13,4 Гц), 4,45 (1H, d, J=13,2 Гц), 4,90 (1H, d, J=13,3 Гц), 5,12 (1H, s), 5,44-5,66 (2H, т), 5,95 (1H, d, J=7,9 Гц), 6,89 (2H, ушир. s), 7,06-7,45 (7H, m).

MS: m/z=544 [M+H]⁺.

[1325]

Пример 92

[Химическая формула 940]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,09-1,14 (9H, m), 2,26-2,35 (1H, m), 2,60 (2H, d, J=6,6 Гц), 3,60 (1H, d, J=13,5 Гц), 4,44 (1H, d, J=13,0 Гц), 4,90 (1H, d, J=12,7 Гц), 5,11 (1H, s), 5,46-5,65 (2H, m), 5,94 (1H, d, J=8,1 Гц), 6,88 (2H, ушир. s), 7,07-7,44 (7H, m).

MS: m/z=572 [M+H]⁺.

[1326]

Пример 93

[Химическая формула 941]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,05-1,14 (6H, m), 1,81-1,88 (2H, m), 2,71 (2H, t, J=7,4 Гц), 3,61 (1H, d, J=13,4 Гц), 4,45 (1H, d, J=13,4 Гц), 4,91 (1H, d, J=13,3 Гц), 5,12 (1H, s), 5,47-5,66 (2H, m), 5,95 (1H, d, J=8,0 Гц), 6,89 (2H, ушир. s), 7,07-7,45 (7H, m).

MS: m/z=558 [M+H]⁺.

[1327]

Пример 94

[Химическая формула 942]

MS: m/z=572 [M+H]⁺.

[1328]

Пример 95

[Химическая формула 943]

¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 1,03 (3H, d, J=8,0 Гц), 2,29 (ЗН, s), 3,98 (1H, d, J=12,0 Гц), 4,53 (1H, d, 12,0 Гц), 5,13 (1H, d, 12,0 Гц), 5,47 (1H, m), 5,66 (1H, d, J=12,0 Гц), 5,79 (1H, s), 5,92 (1H, d, J=8,0 Гц), 6,81 (1H, d, 8,0 Гц), 6,91 (1H, m), 7,13-7,22 (2H, m), 7,27 (1H, d, J=8,0 Гц), 7,45 (2H, m), 7,51 (1H, m).

MS: m/z=564 [M+H]⁺. Время удерживания =2,10 мин.

[1329]

Пример 96

[Химическая формула 944]

¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 1,40 (3H, d, J=8,0 Гц), 2,42 (3H, s), 3,62 (1H, d, J=12,0 Гц), 4,48 (1H, d, 12,0 Гц), 5,02 (2H, m), 5,64 (1H, m), 5,97 (1H, d, J=8,0 Гц), 6,05 (1H, s), 6,91 (1H, m), 7,05-7,15 (2H, m), 7,20-7,35 (5H, m)

MS: m/z=564 [M+H]⁺. Время удерживания =2,11 мин.

[1330]

Пример 97

[Химическая формула 945]

¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 0,94-1,02 (6H, m), 3,89 (1H, d, J=13,42 Гц), 4,29 (1H, d, J=13,57 Гц), 4,54 (1H, t, J=6,79 Гц), 5,04 (1H, d, J=13,42 Гц), 5,50 (2H, t, J=51,02 Гц), 5,91 (1H, d, J=7,78 Гц), 6,87-7,26 (5H, m), 7,42 (4H, dt, J=21,66, 7,66 Гц), 7,64-7,68 (1H, m), 8,40-8,43 (1H, m), 8,90 (1H, dd, J=4,73, 1,68 Гц), 9,20 (1H, d, J=1,68 Гц).

MS: m/z=539,00 [M+H]⁺.

[1331]

Пример 98

[Химическая формула 946]

К раствору тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты (125 мг, 0,958 ммоль) и триэтиламина (194 мг, 1,92 ммоль) в ДМФ (1 мл) по каплям добавляли этилхлорформат (94 мг, 0,862 ммоль) при комнатной температуре. Затем реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 5 минут, добавляли соединение 98-a (50 мг, 0,0958 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 5 часов. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом (10 мл), после чего добавляли воду. Органический слой отделяли и один раз экстрагировали водный слой этилацетатом. Экстракт три раза промывали водой и сушили сульфатом натрия, после чего удаляли растворитель дистилляцией. Полученное твердое вещество промывали смесью этилацетат-диизопропиловый эфир с получением 30 мг соединения из примера 98.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,18 (3H, d, J=7,5 Гц), 1,98-2,13 (4Н, m), 2,95-3,03 (1H, m), 3,40-3,57 (2H, m), 3,95-4,14 (2H, m), 4,31 (1H, d, J=14,1 Гц), 4,45 (1H, d, J=13,2 Гц), 4,92 (1H, d, J=13,5 Гц), 5,16 (1H, s), 5,45-5,57 (1H, m), 5,60 (1H, d, J=14,1 Гц), 5,95 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,91 (2H, ушир. s), 7,09-7,26 (5H, m), 7,53 (1H, d, J=8,1 Гц).

[1332]

Пример 99

[Химическая формула 947]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,16 (3H, d, J=7,2 Гц), 1,98-2,14 (4Н, m), 2,95-3,05 (1H, m), 3,49-3,57 (3H, m), 4,03-4,09 (2H, m), 4,44 (1H, d, J=13,2 Гц), 4,91 (1H, d, J=12,9 Гц), 5,13 (1H, s), 5,44-5,54 (1H, m), 5,66 (1H, d, J=13,5 Гц), 5,94 (1H, d, J=8,1 Гц), 6,91-6,99 (33H, m), 7,07-7,22 (5H, m).

[1333]

Пример 100

[Химическая формула 948]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,16 (3H, d, J=7,2 Гц), 2,01-2,13 (4Н, m), 2,95-3,04 (1H, m), 3,49-3,57 (2H, m), 3,96-4,08 (3H, m), 4,41 (1H, d, J=13,5 Гц), 4,94 (1H, d, J=13,5 Гц), 5,26 (1H, s), 5,45-5,55 (1H, m), 5,86 (1H, d, J=14,7 Гц), 5,95 (1H, d, J=7,5 Гц), 6,91-6,93 (2H, m), 7,07-7,19 (3H, m), 7,38-7,39 (2H, m), 7,79-7,82 (1H, m).

[1334]

Пример 101

[Химическая формула 949]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,15 (3H, d, J=7,2 Гц), 1,98-2,12 (4Н, m), 2,94-3,04 (1H, m), 3,48-3,56 (2H, m), 4,04-4,07 (2H, m), 4,21 (1H, d, J=13,8 Гц), 4,45 (1H, d, J=13,2 Гц), 4,92 (1H, d, J=13,2 Гц), 5,20 (1H, s), 5,37 (1H, d, J=13,5 Гц), 5,43-5,54 (1H, m), 5,93 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,77 (1H, ушир. s), 6,82-6,86 (1H, m), 6,97-6,99 (1H, m), 7,04 (2H, d, J=7,5 Гц), 7,17-7,25 (3H, m).

[1335]

Пример 102

[Химическая формула 950]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,19 (3H, d, J=7,2 Гц), 2,50 (6Н, s), 3,55-3,68 (2H, m), 4,31 (1H, d, J=13,8 Гц), 4,44 (1H, d, J=13,2 Гц), 4,92 (1H, d, J=13,2 Гц), 5,45-5,58 (1H, m), 5,61 (1H, d, J=13,8 Гц), 5,95 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,90 (2H, ушир. s), 7,07-7,11 (3H, m), 7,16-7,25 (2H, m), 7,52 (2H, d, J=6,9 Гц).

[1336]

Пример 103

[Химическая формула 951]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,18 (3H, d, J=7,2 Гц), 2,17 (2Н, s), 3,32 (3H, s), 3,63-3,66 (2H, m), 3,87-3,90 (2H, m), 4,31 (1H, d, J=13,8 Гц), 4,45 (1H, d, J=13,5 Гц), 6,60 (2H, d, J=2,1 Гц), 4,92 (1Н, d, J=12,6 Гц), 5,15 (1H, s), 5,44-5,54 (1H, m), 5,60 (1H, d, J=13,8 Гц), 5,95 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,89-6,90 (2H, m), 7,07-7,14 (3H, m), 7,16-7,25 (2H, m), 7,52 (1H, d, J=6,9 Гц).

[1337]

Пример 104

[Химическая формула 952]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,19 (3H, d, J=7,2 Гц), 2,09 (4Н, m), 3,03 (1H, dm), 3,55 (2H, m), 4,10 (2H, m), 4,26 (1H, d, J=13,6 Гц), 4,48 (1H, d, J=13,1 Гц), 4,96 (1H, d, J=12,8 Гц), 5,28 (1H, s), 5,46 (1H, d, J=13,4 Гц), 5,54 (1H, d, J=8,1 Гц), 6,03 (1H, d, J=7,9 Гц), 6,94-7,34 (7H, m).

MS: m/z=652 [M+H]⁺.

[1338]

Пример 105

[Химическая формула 953]

В соответствии с методом, описанным в журнале Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters; English; 14; 12; 2004; 3231-3234, к раствору 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)уксусной кислоты (82 мг, 0,958 ммоль) и триэтиламина (194 мг, 1,92 ммоль) в ДМФ (1 мл) при комнатной температуре добавляли этилхлорформат (93 мг, 0,862 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при той же температуре в течение 3 минут. К реакционному раствору добавляли соединение 98-a (50 мг, 0,0958 ммоль), а затем смесь перемешивали в течение 1 часа. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом (10 мл), после чего добавляли воду. Органический слой отделяли и один раз экстрагировали водный слой этилацетатом. Экстракт три раза промывали водой и сушили сульфатом натрия, после чего удаляли растворитель дистилляцией. Полученный сырой продукт растворяли в ТГФ (2 мл), при комнатной температуре добавляли 1M раствор TBAF в ТГФ (0,287 мл, 0,287 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при той же температуре в течение 30 минут. В реакционный раствор добавляли воду, после чего дважды экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили сульфатом натрия, после чего удаляли растворитель дистилляцией, затем промывали полученное твердое вещество смесью этилацетат-диизопропиловый эфир с получением 30 мг соединения из примера 105.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,24 (3H, d, J=7,2 Гц), 4,36 (1Н, d, J=14,1 Гц), 4,52 (1H, d, J=13,2 Гц), 4,62 (1H, d, J=16,5 Гц), 4,90-4,97 (2H, m), 5,14 (1H, s), 5,51-5,62 (2H, m), 6,12 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,68 (1H, d, J=7,2 Гц), 6,84-6,90 (1H, m), 7,10-7,18 (3H, m), 7,20-7,24 (1H, m), 7,37 (1H, d, J=7,8 Гц), 7,55 (1H, d, J=6,9 Гц).

[1339]

Пример 106

[Химическая формула 954]

(S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)пропановую кислоту (301 мг, 1,59 ммоль) растворяли в ТГФ (2 мл), добавляли N-метилморфолин (0,175 мл, 1,59 ммоль) и изобутил хлорформат (0,209 мл, 1,59 ммоль) при 0°C, после чего перемешивали реакционную смесь в течение 15 минут. Добавляли раствор 106-a (69,0 мг, 0,159 ммоль), синтезированного, как описано в Примерах, в дихлорметане (1 мл) при температуре 0°C, и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 4 часов. К реакционному раствору добавляли воду, смесь экстрагировали этилацетатом и сушили органический слой сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, очищали полученный сырой продукт колоночной хроматографией на силикагеле и разбавляли смесью хлороформ-метанол (97:3, объем/объем). Полученный продукт отверждали добавлением смеси дихлорметан - диизопропиловый эфир - диэтиловый эфир с получением 40 мг соединения из примера 106 в виде белого твердого вещества.

[1340]

Пример 107

[Химическая формула 955]

Первый этап

К раствору (R)-метил 2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-карбоксилата (107-a, 11,22 г, 70,1 ммоль) в метаноле (80 мл) при комнатной температуре добавляли моногидрат гидроксида натрия (2,94 г, 70,1 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 3 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, к полученному осадку, при охлаждении на ледяной бане, добавляли 2H соляную кислоту (35 мл) и экстрагировали смесь хлорметаном (100 мл × 2). Органический слой промывали водой (50 мл), и сушили сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, полученное в виде сырого продукта соединение 107-b использовали в следующей реакции без очистки.

Второй этап

К раствору соединения 98-a (41,7 мг, 0,285 ммоль), триэтиламина (0,106 мл, 0,765 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (5,7 мг, 0,047 ммоль) в дихлорметане (2 мл) при комнатной температуре добавляли 2-метил-6-нитробензойный ангидрид (100 мг, 0,290 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 10 минут. К реакционному раствору добавляли соединение 5C (51,7 мг, 0,099 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 1,5 часов. К реакционному раствору добавляли воду (2 мл), затем смесь экстрагировали дихлорметаном и сушили органический слой сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и очищали полученный остаток колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/n-гексан = 60%→100%) с получением соединения из Примера 107 (40,4 мг, 63%) в виде белого твердого вещества.

MS: m/z=650,35 [M+H]⁺.

[1341]

Пример 108

[Химическая формула 956]

Первый этап

К раствору соединения 98-a (50,0 мг, 0,096 ммоль), триэтиламина (0,0660 мл, 0,476 ммоль) и N-метилимидазола (0,0038 мл, 0,048 ммоль) в дихлорметане (1 мл) при комнатной температуре добавляли 3-метоксипропионил хлорид (33,0 мг, 0,269 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 16 часов. К реакционному раствору добавляли воду (1 мл) и соляную кислоту (2М, 1 мл), смесь экстрагировали дихлорметаном и сушили органический слой сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, очищали полученный осадок колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/n-гексан = 60%→100%), и переводили полученный продукт в порошкообразное состояние этилацетат-изопропил эфиром с получением соединения из Примера 108 (47,0 мг, 81%) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,18 (3H, d, J=7,2 Гц), 3,03 (2Н, t, J=6,9 Гц), 3,43 (3H, s), 3,85 (2H, m), 4,31 (1H, d, J=13,7 Гц), 4,45 (1H, d, J=13,2 Гц), 4,92 (1H, d, J=13,2 Гц), 5,16 (1H, s), 5,52 (1H, m), 5,60 (1H, d, J=13,7 Гц), 5,96 (1H, d, J=8,1 Гц), 6,90 (2H, m), 7,10-7,23 (5H, m), 7,53 (1H, d, J=8,1 Гц).

MS: m/z=608,20 [M]⁺.

[1342]

Пример 109

[Химическая формула 957]

Соединение из Примера 109 синтезировали, следуя процедуре, описанной в Примере 108.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,18 (3H, d, J=7,5 Гц), 2,83 (2Н, t, J=7,4 Гц), 3,10 (2Н, t, J=7,4 Гц), 3,74 (3H, s), 4,31 (1H, d, J=13,8 Гц), 4,45 (1Н, d, J=13,2 Гц), 4,92 (1H, d, J=13,2 Гц), 5,15 (1Н, s), 5,50 (1H, m), 5,60 (1H, d, J=13,8 Гц), 5,96 (1H, d, J=8,1 Гц), 6,91 (2Н, m), 7,10-7,23 (5H, m), 7,53 (1H, d, J=8,1 Гц).

MS: m/z=636,15 [M]⁺.

[1343]

Пример 110

[Химическая формула 958]

Соединение из Примера 110 синтезировали, следуя процедуре, описанной в Примере 108.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,18 (3H, d, J=7,2 Гц), 2,22 (3H, s), 4,31 (1H, d, J=13,8 Гц), 4,46 (1H, d, J=13,4 Гц), 4,92 (1H, d, J=13,4 Гц), 5,05 (1H, d, J=16,5 Гц), 5,15 (1H, d, J=16,5 Гц), 5,15 (1H, s), 5,54 (1H, m), 5,60 (1H, d, J=13,8 Гц), 5,97 (1H, d, J=8,1 Гц), 6,82-6,94 (2Н, m), 7,09-7,23 (5H, m), 7,54 (1H, d, J=8,1 Гц).

MS: m/z=622,15 [M]⁺.

[1344]

Пример 111

[Химическая формула 959]

Раствор соединения 98-a (50 мг, 0,10 ммоль) в дихлорметане (1,0 мл) охлаждали на ледяной бане, добавляли триэтиламин (0,040 мл, 0,29 ммоль) и 2-метоксиацетил хлорид (11 мг, 0,11 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 1 часа при охлаждении на ледяной бане, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем к реакционному раствору добавляли этилацетат, смесь промывали водой и для осушения добавляли сульфид натрия. Растворитель удаляли дистилляцией и, используя этилацетат, осаждали остаток из полученного масла с получением 31 мг соединения из примера 111 в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,19 (3H, d, 7,1 Гц), 3,59 (3H, s), 4,31 (1H, d, J=13,9 Гц), 4,41-4,54 (3H, m), 4,93 (1H, d, J=13,3 Гц), 5,16 (1H, s), 5,46-5,63 (2H, m), 5,97 (1H, d, J=7,9 Гц), 6,90 (2Н, ушир. s), 7,09-7,24 (5Н, m), 7,53 (1H, d, J=7,4 Гц).

MS: m/z=594 [M+H]⁺.

[1345]

Пример 112

[Химическая формула 960]

Первый этап

Раствор соединения 106-a (100 мг, 0,231 ммоль), хлорметилпривалата (482 мг, 3,20 ммоль) и йодида натрия (480 мг, 3,20 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) перемешивали при температуре 80°C в течение 6 часов. После охлаждения до комнатной температуры добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом три раза. Объединенные экстракты сушили сульфатом натрия, после чего удаляли растворитель дистилляцией. Полученное масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле. Материалы элюировали сначала этилацетатом, а затем, смесью этилацетат - метанол (7:3, объем/объем). Полученную фракцию концентрировали с получением 35 мг соединения из примера 112 в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,06 (3H, d, J=16,2 Гц), 10,9 (3H, d, J=9,3 Гц), 1,26 (9Н, s), 3,58 (1H, d, J=13,2 Гц), 4,29 (1H, d, J=13,2 Гц), 4,73-4,82 (1H, m), 4,77 (1H, d, J=12,9 Гц), 5,10 (1H, s), 5,68 (2H, d, J=13,2 Гц), 5,88-5,93 (3H, m), 6,86-6,88 (2H, m), 7,04-7,10 (2H, m), 7,15-7,27 (3H, m), 7,32-7,42 (2H, m).

[1346]

Пример 113

[Химическая формула 961]

К водной (0,5 мл) суспензии соединения 113-a (50 мг, 0,10 ммоль) и карбоната натрия (40 мг, 0,29 ммоль) добавляли тетрабутиламмония гидросульфат (33 мг, 0,10 ммоль) и дихлорметан (1,0 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 10 минут. К реакционному раствору добавляли раствор в дихлорметане (1,0 мл) йодометилацетата (56 мг, 0,19 ммоль), после чего смесь перемешивали в течение 2 часов. После этого к реакционному раствору добавляли воду, отделяли слой в дихлорметане и экстрагировали водный слой дихлорметаном один раз. Объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и насыщенным солевым раствором, после чего для просушки добавляли сульфид натрия. Растворитель удаляли дистилляцией, и очищали полученное масло колоночной хроматографией на силикагеле. Материалы элюировали сначала хлороформом, а затем смесью хлороформ - метанол (94:6, объем/объем).

Целевую фракцию концентрировали и отверждали добавлением диизопропилового эфира с получением 41 мг соединения из примера 113 в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (DMSO-d₆) 5: 0,98 (3H, d, J=7,2 Гц), 2,02 (3H, s), 3,98 (1H, d, J=7,2 Гц), 4,48 (1Н, d, J=7,2 Гц), 5,05 (1H, d, J=7,2 Гц), 5,42-5,49 (1H, m), 5,61 (1H, d, J=7,2 Гц), 5,66-5,77 (ЗН, m), 5,87 (1H, d, J=7,2 Гц), 6,86-6,95 (2Н, m), 7,16-7,20 (3H, m), 7,45-7,52 (3H, m).

MS: m/z=594 [M+H]⁺.

[1347]

Следующие соединения получали следуя той же процедуре, что и в примере 113.

[1348]

Пример 114

[Химическая формула 962]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,07 (3H, d, J=6,6 Гц), 1,09 (3H, d, J=6,6 Гц), 2,15 (3H, s), 7,58 (1H, d, J=13,5 Гц), 4,30 (1H, d, J=12,9 Гц), 4,75-4,83 (1H, m), 4,77 (1H, d, J=12,9 Гц), 5,12 (1H, s), 5,69 (d, J=13,5 Гц), 5,82-5,92 (3H, m), 6,84-6,91 (2Н, m), 7,04-7,08 (2Н, m), 7,20-7,28 (3H, m), 7,32-7,42 (2Н, m).

[1349]

Пример 115

[Химическая формула 963]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,17 (3H, d, J=7,3 Гц), 2,12 (3H, s), 3,90 (1H, d, J=14,7 Гц), 4,38 (1H, d, J=13,3 Гц), 4,91 (1H, d, J=13,3 Гц), 5,23 (1H, s), 5,57 (1H, m), 5,86 (1H, d, J=6,4 Гц), 5,86 (1H, d, J=14,7 Гц), 5,94 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,84 (1H, dd, J=1,2, 7,9 Гц), 6,91 (1H, dt, J=1,7, 6,8 Гц), 7,09 (1H, dd, J=1,4, 7,6 Гц), 7,12 (1H, dd, J=1,4, 6,6 Гц), 7,16 (1H, d, J=7,8 Гц), 7,6-7,42 (2Н, m), 7,81 (1H, dd, J=2,1, 6,8 Гц).

MS: m/z=628 [M+H]⁺.

[1350]

Пример 116

[Химическая формула 964]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,19 (3H, d, J=7,2 Гц), 2,15 (3H, s), 4,26 (1H, d, J=13,9 Гц), 4,45 (1H, d, J=12,9 Гц), 4,92 (1H, d, J=13,3 Гц), 5,24 (1H, s), 5,45 (1H, dd, J=13,8, 1,9 Гц), 5,53-5,63 (1H, m), 5,89 (1H, d, J=6,4 Гц), 5,95 (1H, d, J=6,4 Гц), 6,01 (1H, d, J=7,7 Гц), 6,84-7,34 (7H, m).

MS: m/z=612 [M+H]⁺.

[1351]

Пример 117

[Химическая формула 965]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,17 (3H, d, J=7,2 Гц), 2,10 (3H, s), 4,11 (1H, d, J=13,6 Гц), 4,42 (1H, d, J=13,1 Гц), 4,89 (1H, d, J=13,0 Гц), 5,13 (1H, s), 5,33 (1H, dd, J=13,6, 2,2 Гц), 5,55 (1H, m), 5,84-5,94 (3H, m), 6,81-7,25 (8H, m).

[1352]

Пример 118

[Химическая формула 966]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,18 (3H, d, J=7,3 Гц), 2,11 (3H, s), 3,56 (1H, d, J=13,6 Гц), 4,42 (1H, d, J=13,0 Гц), 4,88 (1H, d, J=13,4 Гц), 5,10 (1H, s), 5,55 (1H, m), 5,67 (1H, d, J=13,4 Гц), 5,85-5,94 (3H, m), 6,81-7,26 (8H, m).

MS: m/z=578 [M+H]⁺.

[1353]

Пример 119

[Химическая формула 967]

MS: m/z=592 [M+H]⁺.

[1354]

Пример 120

[Химическая формула 968]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,13 (3H, d, 6,1 Гц), 2,10 (3H, s), 3,60 (1H, d, 13,4 Гц), 4,42 (1H, d, J=13,0 Гц), 4,87 (1H, d, J=13,1 Гц), 5,07 (1H, s), 5,48-5,64 (2H, m), 5,85-5,97 (3H, m), 6,80-6,89 (2H, m), 7,05-7,44 (7H, m).

MS: m/z=560 [M+H]⁺.

[1355]

Пример 121

[Химическая формула 969]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,18 (3H, d, 7,3 Гц), 2,10 (3H,s), 4,31 (1H, d, 13,9 Гц), 4,42 (1H, d, J=13,3 Гц), 4,88 (1H, d, J=12,8 Гц), 5,12 (1H, s), 5,50-5,62 (2H, m), 5,84-5,94 (3H, m), 6,80-6,91 (2H, m), 7,07-7,22 (5H, m), 7,52 (1H, d, J=7,6 Гц).

MS: m/z=594 [M+H]⁺.

[1356]

Пример 122

[Химическая формула 970]

К водной суспензии (1,0 мл) соединения 122-a (50 мг, 0,10 ммоль) и карбоната натрия (138 мг, 0,22 ммоль) добавляли тетрабутиламмония гидросульфат (34 мг, 0,10 ммоль) и дихлорметан (0,5 мл), перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 10 минут. К реакционному раствору добавляли раствор йодометил-2-метоксиэтилкарбоната (57 мг, 0,22 ммоль) в дихлорметане (0,5 мл), а затем перемешивали смесь в течение 2 часов. После этого к реакционному раствору добавляли воду, отделяли слой в дихлорметане и экстрагировали водный слой дихлорметаном один раз. Объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и насыщенным солевым раствором, а затем добавляли сульфид натрия для осушения. Растворитель удаляли дистилляцией и очищали полученное масло колоночной хроматографией на силикагеле. Материалы элюировали сначала хлороформом, а затем смесью хлороформ - метанол (94:6, объем/объем). Целевую фракцию концентрировали, и промывали смесью гексан - диэтиловый эфир с получением 39 мг соединения из примера 122 в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,15 (3H, d, J=7,2 Гц), 3,38 (3H, s), 3,58-3,69 (3H, m), 4,28-4,44 (3H, m), 4,87 (1H, d, J=13,0 Гц), 5,09 (1H, s), 5,51-5,66 (2H, m), 5,90-5,96 (3H, m), 6,84-7,44 (9H, m).

MS: m/z=620 [M+H]⁺.

[1357]

Пример 123

[Химическая формула 971]

Соединение из Примера 123 синтезировали, следуя процедуре, описанной в Примере 122.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,32 (3H, d, J=7,3 Гц), 3,39 (3H, s), 3,59 (1H, d, J=13,3 Гц), 3,68-3,71 (2Н, m), 4,39 (2H, dt, J=7,22, 2,14 Гц), 4,53 (1H, d, J=12,7 Гц), 4,92 (1H, d, J=12,7 Гц), 5,23-5,36 (2Н, m), 5,67 (1H, d, J=13,2 Гц), 5,84 (1H, d, J=6,4 Гц), 5,92 (1H, d, J=6,5 Гц), 5,95 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,83-7,41 (9H, m).

MS: m/z=620 [M+H]⁺.

[1358]

Пример 124

[Химическая формула 972]

Соединение из Примера 124 синтезировали, следуя процедуре, описанной в Примере 122.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,10 (3H, d, J=7,3 Гц), 3,60 (1H, d, J=13,4 Гц), 3,75 (2Н, t, J=4,4 Гц), 4,33-4,42 (3H, m), 4,57 (2Н, s), 4,85 (1H, d, J=13,6 Гц), 5,07 (1H, s), 5,46-5,64 (2H, m), 5,90-5,96 (3H, m), 6,82-6,88 (2Н, m), 7,06-7,43 (12H, m).

MS: m/z=696 [M+H]⁺.

[1359]

Пример 125

[Химическая формула 973]

Соединение из Примера 125 синтезировали, следуя процедуре, описанной в Примере 122.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,14 (3H, d, J=7,2 Гц), 3,61 (1Н, d, J=13,4 Гц), 3,83 (3H, s), 4,42 (1H, d, J=13,2 Гц), 4,87 (1H, d, J=13,0 Гц), 5,08 (1H, s), 5,48-5,65 (2H, m), 5,87 (1H, d, J=6,5 Гц), 5,94 (1H, d, J=6,2 Гц), 5,96 (1H, d, J=4,8 Гц), 6,79-6,85 (2H, m), 7,05-7,44 (7H, m).

MS: m/z=576 [M+H]⁺.

[1360]

Пример 126

[Химическая формула 974]

Соединение из Примера 126 синтезировали, следуя процедуре, описанной в Примере 122.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,13 (3H, d, 6,0 Гц), 3,36 (3H, s), 3,52-3,79 (7H, m), 4,31-4,44 (3H, m), 4,87 (1H, d, J=13,0 Гц), 5,09 (1H, s), 5,50-5,73 (2H, m), 5,89-5,98 (3H, m), 6,81-6,88 (2H, m), 7,05-7,45 (7H, m).

MS: m/z=664 [M+H]⁺.

[1361]

Пример 127

[Химическая формула 975]

Соединение из Примера 127 синтезировали, следуя процедуре, описанной в Примере 122.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,19 (3H, d, 7,2 Гц), 3,37 (1Н, s), 3,62-3,69 (2H, m), 4,29-4,43 (4H, m), 4,88 (1H, d, J=13,6 Гц), 5,14 (1H, s), 5,50-5,63 (2H, m), 5,90-5,96 (3H, m), 6,82-6,89 (2H, m), 7,05-7,24 (5H, m), 7,52 (1H, d, J=7,9 Гц).

MS: m/z=654 [M+H]⁺.

[1362]

Пример 128

[Химическая формула 976]

Соединение из Примера 128 синтезировали, следуя процедуре, описанной в Примере 122.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,19 (3H, d, 7,2 Гц), 3,83 (3H, s), 4,31 (1H, d, J=13,9 Гц), 4,42 (1H, d, J=13,1 Гц), 4,89 (1H, d, J=13,4 Гц), 5,12 (1H, s), 5,49-5,61 (2H, m), 5,87 (1H, d, J=6,5 Гц), 5,93-5,97 (2H, m), 6,77-6,89 (2H, m), 7,09-7,24 (5H, m), 7,52 (1H, d, J=8,2 Гц).

MS: m/z=610 [M+H]⁺.

[1363]

Пример 129

[Химическая формула 977]

Соединение из Примера 129 синтезировали, следуя процедуре, описанной в Примере 122.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,21 (3H, d, 7,3 Гц), 3,77 (3H, s), 4,31 (1H, d, J=14,0 Гц), 4,43 (1H, d, J=13,3 Гц), 4,60-4,70 (2H, m), 4,85-4,93 (2H, m), 5,31 (1H, s), 5,56-5,66 (2H, m), 5,93-6,01 (3H, m), 6,86-6,92 (2H, m), 7,08-7,51 (5H, m), 7,52 (1H, d, J=7,8 Гц).

MS: m/z=668 [M+H]⁺.

[1364]

Пример 130

[Химическая формула 978]

Соединение из Примера 130 синтезировали, следуя процедуре, описанной в Примере 122.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,16-1,37 (3H, m), 2,77-2,87 (1H, m), 3,04-3,15 (1H, m), 3,41-3,53 (1H, m), 3,83-3,89 (3H, m), 4,24-4,42 (2H, m), 4,70-4,82 (1H, m), 5,02-5,45 (2H, m), 5,82-5,99 (3H, m), 6,72-7,35 (9H, m).

MS: m/z=558 [M+H]⁺.

[1365]

Пример 131

[Химическая формула 979]

Соединение из Примера 131 синтезировали, следуя процедуре, описанной в Примере 122.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,17 (3H, d, 7,2 Гц), 3,65 (1Н, d, J=13,4 Гц), 3,83 (3H,s), 4,41 (1H, d, 13,3 Гц), 4,88 (1Н, d, J=13,4 Гц), 5,17 (1H, s), 5,47-5,57 (1H, m), 5,68 (1H, d, J=13,4 Гц), 5,87 (1H, d, J=6,6 Гц), 5,95-6,00 (2H, m), 6,65 (1H, d, J=7,3 Гц), 6,83-6,99 (3H, m), 7,01-7,20 (3H, m).

MS: m/z=612 [M+H]⁺.

[1366]

Пример 132

[Химическая формула 980]

Соединение из Примера 132 синтезировали, следуя процедуре, описанной в Примере 122.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,12 (3H, d, 7,2 Гц), 3,62 (1H, d, J=13,3 Гц), 3,83 (3H,s), 4,40 (1H, d, 12,9 Гц), 4,86 (1H, d, J=12,7 Гц), 5,06 (1H, s), 5,48-5,62 (2H, m), 5,88 (1H, d, J=6,5 Гц), 5,97 (1H, d, J=6,6 Гц), 6,02 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,75-6,85 (2Н, m), 7,08-7,43 (6H, m).

MS: m/z=610 [M+H]⁺.

[1367]

Пример 133

[Химическая формула 981]

Соединение из Примера 133 синтезировали, следуя процедуре, описанной в Примере 122.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,11 (3H, d, 7,1 Гц), 3,68 (1Н, d, J=13,4 Гц), 3,84 (3H,s), 4,43 (1H, d, 13,5 Гц), 4,88 (1Н, d, J=12,8 Гц), 5,16 (1H, s), 5,47-5,64 (2H, m), 5,90 (1H, d, J=6,4 Гц), 5,95-5,99 (2Н, m), 7,00 (1H, d, J=7,7 Гц), 7,11-7,49 (8H, m).

MS: m/z=644 [M+H]⁺.

[1368]

Пример 134

[Химическая формула 982]

Соединение из Примера 134 синтезировали, следуя процедуре, описанной в Примере 122.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,19-1,35 (3H, m), 2,77-2,89 (1H, m), 3,04-3,14 (1H, m), 3,37-3,51 (1H, m), 3,83-3,89 (3H, m), 4,27-4,41 (2H, m), 4,71-4,82 (1H, m), 5,03-5,52 (2H, m), 5,89-6,00 (3H, m), 6,68-7,19 (7H, m).

MS: m/z=594 [M+H]⁺.

[1369]

Пример 135

[Химическая формула 983]

Соединение из Примера 135 синтезировали, следуя процедуре, описанной в Примере 122.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,18 (3H, d, 7,4 Гц), 3,83 (3H, s), 4,37-4,43 (2H, m), 4,89 (1H, d, J=12,9 Гц), 5,19 (1H, s), 5,49-5,64 (2H, m), 5,87 (1H, d, J=6,5 Гц), 5,95-6,00 (2H, m), 6,65 (1H, d, J=7,3 Гц), 7,07-7,25 (4H, m), 7,54 (1H, d, J=7,0 Гц).

MS: m/z=628 [M+H]⁺.

[1370]

Пример 136

[Химическая формула 984]

Соединение из Примера 136 синтезировали, следуя процедуре, описанной в Примере 122.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,13 (3H, d, 7,0 Гц), 3,61 (1H, d, J=13,7 Гц), 3,83 (3H, s), 4,40 (1H, d, J=13,0 Гц), 4,86 (1H, d, J=13,5 Гц), 5,08 (1H, s), 5,49-5,65 (2H, m), 5,88 (1H, d, J=6,5 Гц), 5,95-6,02 (2H, m), 6,53-6,60 (1H, m), 6,79-6,84 (2H, m), 7,14-7,43 (5H, m).

MS: m/z=594 [M+H]⁺.

[1371]

Пример 137

[Химическая формула 985]

Соединение из Примера 137 синтезировали, следуя процедуре, описанной в Примере 122.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,08 (3H, d, 7,2 Гц), 3,38 (3H, s), 3,60-3,68 (3H, m), 4,28-4,39 (3H, m), 4,85 (1H, d, J=13,0 Гц), 5,48-5,57 (1H, m), 5,65 (1H, d, J=13,6 Гц), 5,87-5,98 (4H, m), 6,87-6,96 (2H, m), 7,07-7,17 (3H, m), 7,25-7,34 (3H, m).

MS: m/z=654 [M+H]⁺.

[1372]

Пример 138

[Химическая формула 986]

Соединение из Примера 138 синтезировали, следуя процедуре, описанной в Примере 122.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,18 (3H, d, 7,4 Гц), 1,81 (2H, ушир. s), 2,02 (2H, ушир. s), 3,54-3,62 (2H, m), 3,91-3,99 (3H, m), 4,31 (1H, d, J=13,7 Гц), 4,42 (1H, d, J=12,9 Гц), 4,86-4,92 (2H, m), 5,11 (1H, s), 5,45-5,61 (2H, m), 5,90-5,95 (3H, m), 6,71-6,87 (2H, m), 7,03-7,25 (5H, m), 7,52 (1H, d, J=6,9 Гц).

MS: m/z=680 [M+H]⁺.

[1373]

Пример 139

[Химическая формула 987]

Соединение из Примера 139 синтезировали, следуя процедуре, описанной в Примере 122.

MS: m/z=720 [M+H]⁺.

[1374]

Пример 140

[Химическая формула 988]

Соединение из Примера 140 получали как побочный продукт процедуры, описанной в Примере 139.

MS: m/z=606 [M+H]⁺.

[1375]

Пример 141

[Химическая формула 989]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,18 (3H, d, J=7,2 Гц), 3,84 (3H, s), 3,99 (1H, d, J=14,7 Гц), 4,39 (1H, d, J=13,2 Гц), 4,92 (1H, d, J=13,2 Гц), 5,23 (1H, s), 5,55 (1H, m), 5,8-6,0 (4H, m), 6,7-7,0 (2H, m), 7,0-7,3 (3H, m), 7,3-7,5 (2H, m), 7,81 (1H, dd, J=6,3 Гц, J=2,7 Гц)

MS: m/z=644 [M+H]⁺.

[1376]

Пример 142

[Химическая формула 990]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,18 (3H, d, J=7,5 Гц), 3,85 (3H, s), 4,24 (1H, d, J=13,8 Гц), 4,43 (1H, d, J=13,2 Гц), 4,91 (1H, d, J=13,2 Гц), 5,23 (1H, s), 5,43 (1H, d, J=13,8 Гц), 5,54 (1H, m), 5,8-6,1 (3H, m), 6,7-7,1 (3H, m), 7,1-7,4 (4H, m)

MS: m/z=628 [M+H]⁺.

[1377]

Пример 143

[Химическая формула 991]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,17 (3H, d, J=7,5 Гц), 2,25 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,21 (1H, d, J=13,8 Гц), 4,43 (1H, d, J=13,5 Гц), 4,90 (1H, d, J=13,5 Гц), 5,17 (1H, s), 5,37 (1H, d, J=15,6 Гц), 5,53 (1H, m), 5,8-6,0 (3H, m), 6,6-6,8 (2H, m), 6,9-7,1 (2H, m), 7,1-7,3 (3H, m)

MS: m/z=608 [M+H]⁺.

[1378]

Пример 144

[Химическая формула 992]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,18 (3H, d, J=6,9 Гц), 3,84 (3H, s), 4,12 (1H, d, J=13,8 Гц), 4,42 (1H, d, J=13,2 Гц), 4,90 (1H, d, J=13,2 Гц), 5,14 (1H, s), 5,34 (1H, d, J=13,8 Гц), 5,54 (1H, m), 5,8-6,0 (3H, m), 6,7-6,9 (2H, m), 6,9-7,1 (3H, m), 7,1-7,3 (3H, m)

MS: m/z=594 [M+H]⁺.

[1379]

Пример 145

[Химическая формула 993]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,18 (3H, d, J=7,5 Гц), 3,56 (1H, d, J=13,5 Гц), 3,84 (3H, s), 4,42 (1H, d, J=13,2 Гц), 4,89 (1H, d, J=13,2 Гц), 5,10 (1H, s), 5,53 (1H, m), 5,66 (1H, d, J=13,5 Гц), 5,8-6,0 (3H, m), 6,7-7,0 (3H, m), 7,0-7,3 (5H, m)

MS: m/z=594 [M+H]⁺.

[1380]

Пример 146

[Химическая формула 994]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,08 (3H, d, J=7,2 Гц), 3,63 (1H, d, J=12,6 Гц), 3,83 (3H, s), 4,39 (1H, d, J=13,2 Гц), 4,86 (1H, d, J=13,2 Гц), 5,23 (1H, m), 5,65 (1H, d, J=13,5 Гц), 5,8-6,0 (4H, m), 6,8-7,0 (2Н, m), 7,0-7,2 (3H, m), 7,2-7,4 (3H, m)

MS: m/z=610 [M+H]⁺.

[1381]

Пример 147

[Химическая формула 995]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,13 (3H, d, J=6,0 Гц), 1,34 (3H, t, J=7,1 Гц), 3,65 (1Н, m), 4,29 (3H, m), 4,42 (1H, d, J=13,5 Гц), 4,90 (1H, d, J=13,5 Гц), 5,13 (1H, s), 5,58 (2H, m), 5,92 (3H, m), 6,82 (2H, m), 7,00-7,26 (5H, m), 7,53 (1H, d, J=8,4 Гц).

MS: m/z=624,15 [M]⁺.

[1382]

Пример 148

[Химическая формула 996]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,18 (3H, d, J=7,2 Гц), 1,34 (3H, t, J=6,3 Гц), 1,35 (3H, t, J=6,3 Гц), 4,32 (1H, d, J=13,7 Гц), 4,42 (1H, d, J=13,1 Гц), 4,89 (1H, d, J=13,1 Гц), 4,96 (1H, m), 5,13 (1H, s), 5,54 (1H, m), 5,60 (1H, d, J=13,7 Гц), 5,87 (1H, d, J=6,8 Гц), 5,95 (2H, d, J=6,9 Гц), 6,85 (2H, m), 7,06-7,26 (5H, m), 7,53 (1H, d, J=6,8 Гц).

MS: m/z=638,15 [M]⁺.

[1383]

Пример 149

[Химическая формула 997]

MS: m/z=628,35 [M]⁺.

[1384]

Пример 150

[Химическая формула 998]

MS: m/z=594,15 [M]⁺.

[1385]

Пример 151

[Химическая формула 999]

Соединение 151-a синтезировали, следуя процедуре, описанной в Примере 122. К раствору соединения 151-a (67 мг, 0,093 ммоль) в этилацетате (2,0 мл) добавляли 4H раствор HCl в этилацетате (2,0 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи. После этого к реакционному раствору добавляли этилацетат и воду, отделяли слой этилацетата, и дважды экстрагировали водный слой этилацетатом. К объединенным экстрактам добавляли сульфид натрия и сушили смесь, затем удаляли растворитель дистилляцией. К полученному маслу добавляли диизопропил эфир и фильтровали твердый осадок с получением 12 мг соединения из примера 151 в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,24 (3H, d, 6,8 Гц), 2,80 (2Н, ушир. s), 4,31 (1Н, d, J=13,7 Гц), 4,40-4,51 (3H, m), 4,86 (2Н, m), 4,86 (1Н, d, 13,1 Гц), 5,21 (1Н, s), 5,53-5,62 (2Н, m), 5,83-5,93 (3H, m), 6,75-6,86 (2Н, m), 7,09-7,25 (5H, m), 7,48 (1Н, d, J=9,0 Гц).

MS: m/z=668 [M+H]⁺.

[1386]

Пример 152

[Химическая формула 1000]

К раствору 1-хлорэтил метил карбоната (166 мг, 0,96 ммоль) в ацетонитриле (1,5 мл) добавляли соединение 98-a (43 мг, 0,29 ммоль) и оксид серебра(I) (44 мг, 0,10 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при температуре 50°C в течение 4 часов, а затем давали постоять при комнатной температуре в течение ночи. После этого реакционный раствор фильтровали через целит, растворитель удаляли дистилляцией и очищали полученное масло колоночной хроматографией на силикагеле. Материалы элюировали сначала хлороформом, а затем смесью хлороформ - метанол (95:5, объем/объем). Целевую фракцию концентрировали, и промывали смесью гексан - диизопропиловый эфир с получением 54 мг соединения из примера 152 в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,14-1,16 (3H, m), 1,82-1,85 (3H, m), 3,66-3,83 (3H, m), 4,27-4,43 (2H, m), 4,82-4,91 (1H, m), 5,10-5,12 (1H, m), 5,54-5,62 (2H, m), 5,89-5,93 (1H, m), 6,52-6,56 (1H, m), 6,75-6,98 (2H, m), 7,07-7,21 (5H, m), 7,52 (1H, d, J=8,1 Гц).

MS: m/z=624 [M+H]⁺.

[1387]

Пример 153

[Химическая формула 1001]

Соединение из Примера 153 синтезировали, следуя процедуре, описанной в Примере 152.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,14-1,16 (3H, m), 1,21-1,41 (3H, m), 1,84 (3H, d, J=5,1 Гц), 4,02-4,43 (4H, m), 4,83-4,89 (1H, m), 5,09-5,11 (1H, m), 5,54-5,61 (2H, m), 5,88-5,92 (1H, m), 6,48-6,55 (1H, m), 6,75-7,21 (7H, m), 7,51 (1H, d, J=8,2 Гц).

MS: m/z=638 [M+H]⁺.

[1388]

Пример 154

[Химическая формула 1002]

Соединение из Примера 154 синтезировали, следуя процедуре, описанной в Примере 152.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,10-1,43 (9H, m), 1,83 (3H, d, J=5,3 Гц), 4,27-4,43 (2Н, m), 4,67-4,90 (2H, m), 5,08-5,12 (1H, m), 5,54-5,60 (2H, m), 5,86-5,91 (1H, m), 6,43-6,57 (1H, m), 6,71-7,20 (7H, m), 7,51 (1H, d, J=8,1 Гц).

MS: m/z=652 [M+H]⁺.

[1389]

Пример 155

[Химическая формула 1003]

Соединение из Примера 155 синтезировали, следуя процедуре, описанной в Примере 152.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,12-1,15 (3H, m), 1,82-1,85 (3H, m), 3,66-3,84 (3H, m), 4,08-4,14 (1H, m), 4,37-4,44 (1H, m), 4,82-4,92 (1H, m), 5,12-5,14 (1H, m), 5,28-5,32 (1H, m), 5,52-5,60 (1H, m), 5,89-5,93 (1H, m), 6,51-6,55 (1H, m), 6,77-7,24 (8H, m).

MS: m/z=608 [M+H]⁺.

[1390]

Пример 156

[Химическая формула 1004]

Соединение из Примера 156 синтезировали, следуя процедуре, описанной в Примере 152.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,10-1,14 (3H, m), 1,82-1,84 (3H, m), 3,65-3,83 (3H, m), 4,17-4,23 (1H, m), 4,36-4,42 (1H, m), 4,82-4,90 (1H, m), 5,17-5,19 (1H, m), 5,35-5,58 (2H, m), 5,92-5,96 (1H, m), 6,49-6,53 (1H, m), 6,71-7,14 (4H, m), 7,21-7,29 (3H, m).

MS: m/z=642 [M+H]⁺.

[1391]

Пример 157

[Химическая формула 1005]

Соединение из Примера 157 синтезировали, следуя процедуре, описанной в Примере 152.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,12-1,15 (3H, m), 1,82-1,85 (3H, m), 3,51-3,55 (1H, m), 3,66-3,83 (3H, m), 4,37-4,43 (1H, m), 4,81-4,89 (1H, m), 5,07-5,09 (1H, m), 5,53-5,68 (2H, m), 5,88-5,91 (1H, m), 6,51-6,56 (1H, m), 6,76-7,00 (3H, m), 7,06-7,18 (5H, m).

MS: m/z=608 [M+H]⁺.

[1392]

Пример 158

[Химическая формула 1006]

Соединение из Примера 158 синтезировали, следуя процедуре, описанной в Примере 152.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,10-1,14 (3H, m), 1,81-1,84 (3H, m), 2,24-2,25 (3H, m), 3,65-3,83 (3H, m), 4,17-4,23 (1H, m), 4,38-4,43 (1H, m), 4,82-4,90 (1H, m), 5,14-5,16 (1H, m), 5,31-5,38 (1H, m), 5,51-5,60 (1H, m), 5,86-5,90 (1H, m), 6,51-6,56 (1H, m), 6,65-7,23 (7H, m).

MS: m/z=622 [M+H]⁺.

[1393]

Пример 159

[Химическая формула 1007]

Соединение из Примера 159 синтезировали, следуя процедуре, описанной в Примере.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,10-1,16 (3H, m), 1,63-2,02 (7H, m), 3,44-4,04 (4H, m), 4,27-4,44 (2H, m), 4,62-4,90 (2H, m), 5,05-5,13 (1H, m), 5,49-5,61 (2H, m), 5,87-5,91 (1H, m), 6,44-6,58 (1H, m), 6,78-7,26 (7H, m), 7,53 (1H, d, J=7,8 Гц).

MS: m/z=694 [M+H]⁺.

[1394]

Пример 160

[Химическая формула 1008]

Соединение из Примера 160 синтезировали, следуя процедуре, описанной в Примере 152.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,12-1,15 (3H, m), 1,82-1,85 (3H, m), 3,66-3,84 (3H, m), 3,94-4,00 (1H, m), 4,33-4,39 (1H, m), 4,84-4,92 (1H, m), 5,20-5,21 (1H, m), 5,52-5,62 (1H, m), 5,80-5,93 (2H, m), 6,51-6,56 (1H, m), 6,71-7,14 (5H, m), 7,36-7,38 (2H, m), 7,78-7,81 (1H, m).

MS: m/z=658 [M+H]⁺.

[1395]

Пример 161

[Химическая формула 1009]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,05 (6H, m), 1,19-1,27 (3H, m), 1,34-1,45 (3H, m), 1,82-1,87 (3H, m), 2,80 (1H, ddd, J=4,2 Гц, 4,2 Гц, 13,8 Гц), 4,02-3,14 (1H, m), 3,43-3,52 (1H, m), 4,15-4,21 (1H, m), 4,25-4,38 (1H, m), 4,59-4,77 (2H, m), 5,05 (1H, d, J=11,7 Гц), 5,76-5,81 (1H, m), 6,45-6,51 (1H, m), 6,64-6,67 (1H, m), 6,79 (0,5Н, d, J=7,5 Гц), 6,90-7,35 (6,5H, m).

[1396]

Пример 162

[Химическая формула 1010]

Соединение из Примера 162 синтезировали, следуя процедуре, описанной в Примере 152.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,10 (3H, d, 7,3 Гц), 1,84 (3H, d, 5,2 Гц), 3,60 (1Н, d, 13,5 Гц), 3,65 (3H, s), 4,41 (1H, d, J=13,0 Гц), 4,87 (1H, d, J=12,7 Гц), 5,06 (1H, s), 5,52-5,62 (2H, m), 5,91 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,53 (1H, q, J=5,3), 6,76-6,84 (2H, m), 7,06-7,43 (7H, m).

MS: m/z=590 [M+H]⁺.

[1397]

Пример 163

[Химическая формула 1011]

Соединение 163-a синтезировали, следуя процедуре, описанной в Примере 122. К раствору соединения 163-a (70 мг, 0,10 ммоль) и карбоната натрия (138 мг, 0,22 ммоль) в ацетонитриле (1,0 мл) добавляли 2-морфолиноэтанамин (31 мг, 0,24 ммоль), DMAP (13 мг, 0,10 ммоль) и триэтиламин (0,042 мл, 0,30 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи. После этого к реакционному раствору добавляли воду, отделяли слой в дихлорметан, и один раз экстрагировали водный слой дихлорметаном. Объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и насыщенным солевым раствором, а затем добавляли сульфид натрия для осушения. Растворитель удаляли дистилляцией, и очищали полученное масло колоночной хроматографией на силикагеле. Материалы элюировали сначала хлороформом, а затем смесью хлороформ - метанол (94:6, объем/объем). Целевую фракцию концентрировали, и промывали диизопропиловым эфиром с получением 26 мг соединения из примера 163 в виде желтовато-белого твердого вещества.

MS: m/z=674 [M+H]⁺.

[1398]

Пример 164

[Химическая формула 1012]

Соединение из Примера 164 синтезировали, следуя процедуре, описанной в Примере 163.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,13 (3H, d, 7,0 Гц), 1,33-1,36 (6Н, m), 3,61 (1H, d, J=13,4 Гц), 4,42 (1H, d, J=13,3 Гц), 4,85-4,99 (2Н, m), 5,08 (1H, s), 5,49-5,64 (2H, m), 5,86 (1H, d, J=6,4 Гц), 5,93-5,97 (2Н, m), 6,82-6,88 (2Н, m), 7,05-7,44 (7H, m).

MS: m/z=604 [M+H]⁺.

[1399]

Пример 165

[Химическая формула 1013]

Соединение из Примера 165 синтезировали, следуя процедуре, описанной в Примере 163.

MS: m/z=675 [M+H]⁺.

[1400]

Пример 166

[Химическая формула 1014]

Соединение из Примера 166 синтезировали, следуя процедуре, описанной в Примере 163.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,12 (3H, d, 7,3 Гц), 2,78 (3H, d, J=5,0), 3,60 (1H, d, J=13,1 Гц), 4,42 (1H, d, J=13,3 Гц), 4,78 (1H, ушир. s), 4,87 (1H, d, J=12,9 Гц), 5,09 (1H, s), 5,54-5,64 (2H, m), 5,84-5,94 (3H, m), 6,83-6,89 (2H, m), 7,07-7,44 (7H, m).

MS: m/z=575 [M+H]⁺.

[1401]

Пример 167

[Химическая формула 1015]

Соединение из Примера 167 синтезировали, следуя процедуре, описанной в Примере 163.

MS: m/z=675 [M+H]⁺.

[1402]

Пример 168

[Химическая формула 1016]

Соединение из Примера 168 синтезировали, следуя процедуре, описанной в Примере 163.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,12 (3H, d, 7,4 Гц), 3,35-3,38 (5Н, m), 3,46 (2H, t, J=5,1 Гц), 3,60 (1Н, d, J=13,4 Гц), 4,42 (1Н, d, J=13,1), 4,87 (1Н, d, J=12,4 Гц), 5,09-5,16 (2H, m), 5,87-5,94 (3H, m), 6,81-6,89 (2H, m), 7,05-7,45 (7H, m).

MS: m/z=619 [M+H]⁺.

[1403]

Пример 169

[Химическая формула 1017]

Соединение из Примера 169 синтезировали, следуя процедуре, описанной в Примере 163.

MS: m/z=673 [M+H]⁺.

[1404]

Пример 170

[Химическая формула 1018]

Соединение из Примера 170 синтезировали, следуя процедуре, описанной в Примере 163.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,12 (3H, d, 7,3 Гц), 3,48-3,77 (9Н, m), 4,42 (1H, d, J=13,4 Гц), 4,87 (1H, d, J 13,4), 5,07 (1H, s), 5,49-5,63 (2H, m), 5,91-5,94 (3H, m), 6,84-6,86 (2H, m), 7,06-7,45 (7H, m).

MS: m/z=631 [M+H]⁺.

[1405]

Пример 171

[Химическая формула 1019]

Соединение из Примера 171 синтезировали, следуя процедуре, описанной в Примере 163.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,17 (3H, d, 7,3 Гц), 4,31 (1H, d, J=13,9 Гц), 4,42 (1H, d, J=13,2 Гц), 4,72 (2H, ушир. s), 4,89 (1H, d, J=12,8 Гц), 5,14 (1H, s), 5,55-5,62 (2H, m), 5,87 (2H, s), 5,94 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,81-6,89 (2H, m), 7,07-7,21 (5H, m), 7,52 (1H, d, J=7,1 Гц).

MS: m/z=595 [M+H]⁺.

[1406]

Пример 172

[Химическая формула 1020]

Соединение из Примера 172 синтезировали, следуя процедуре, описанной в Примере 163.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,16 (3H, d, 7,8 Гц), 2,89 (3H, s), 2,95 (3H, s), 4,31 (1H, d, J=14,0 Гц), 4,41 (1H, d, J=13,5 Гц), 4,89 (1H, d, J=13,3 Гц), 5,13 (1H, s), 5,52-5,61 (2H, m), 5,85-5,96 (3H, m), 6,83-6,88 (2H, m), 7,07-7,22 (5H, m), 7,52 (1H, d, J=7,0 Гц).

MS: m/z=623 [M+H]⁺.

[1407]

Пример 173

[Химическая формула 1021]

Соединение из Примера 173 синтезировали, следуя процедуре, описанной в Примере 163.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,33 (3H, d, 7,4 Гц), 3,37-3,62 (8Н, m), 4,52 (1H, d, J=12,4 Гц), 4,92 (1H, d, J=12,4 Гц), 5,23-5,30 (ЗН, m), 5,65 (1H, d, 13,0 Гц), 5,80-5,95 (3H, m), 6,84-6,91 (2H, m), 7,03-7,09 (2H, m), 7,18-7,41 (5H, m).

MS: m/z=619 [M+H]⁺.

[1408]

Пример 174

[Химическая формула 1022]

Соединение из Примера 174 синтезировали, следуя процедуре, описанной в Примере 163.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,38 (3H, d, 7,2 Гц), 2,92 (1Н, d, 4,5 Гц), 3,10 (1Н, d, 4,5 Гц), 3,45 (2Н, ушир. s), 4,34 (1Н, d, J=14,3 Гц), 4,52-4,57 (2Н, m), 4,90 (1H, d, J=13,8 Гц), 5,10 (1Н, ушир. s), 5,52-5,60 (3H, m), 5,75 (1Н, d, J=6,9 Гц), 6,02 (1Н, d, J=6,8 Гц), 6,85-6,96 (3H, m), 7,07-7,28 (3H, m), 7,50-7,57 (2Н, m), 7,73 (1H, d, J=7,4 Гц).

MS: m/z=667 [M+H]⁺.

[1409]

Пример 175

[Химическая формула 1023]

Соединение из Примера 175 синтезировали, следуя процедуре, описанной в Примере 163.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,16 (3H, d, 7,3 Гц), 2,01 (3H, s), 3,19-3,45 (4Н, m), 4,32 (1Н, d, 14,0 Гц), 4,46 (1Н, d, J=13,2 Гц), 4,90 (1Н, d, J=13,1 Гц), 5,17-5,19 (2Н, m), 5,53-5,68 (3H, m), 5,89-5,97 (2Н, m), 6,87-6,95 (2Н, m), 7,08-7,26 (5H, m), 7,54 (1Н, d, J=7,8 Гц).

MS: m/z=680 [M+H]⁺.

[1410]

Пример 176

[Химическая формула 1024]

Соединения из Примера 176 синтезировали, следуя процедуре, описанной в Примере 163.

MS: m/z=666 [M+H]⁺.

[1411]

Пример 177

[Химическая формула 1025]

Соединение 177-a синтезировали, следуя процедуре, описанной в Примере 163. К раствору соединения 177-a (129 мг, 0,17 ммоль) в этилацетате (2,0 мл) добавляли 4H раствор HCl в этилацетате (2,0 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 30 минут. После этого к реакционному раствору добавляли воду, отделяли слой этилацетата и дважды экстрагировали водный слой этилацетатом. Объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и насыщенным солевым раствором, а затем добавляли сульфид натрия для осушения. Растворитель удаляли дистилляцией и очищали полученное масло колоночной хроматографией на силикагеле. Материалы элюировали сначала хлороформом, а затем смесью хлороформ - метанол (94:6, объем/объем). Целевую фракцию концентрировали и промывали диизопропиловым эфиром с получением 10 мг соединения из примера 177 в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,15 (3H, d, 7,2 Гц), 3,61 (1Н, d, 13,4 Гц), 3,92 (2Н, ушир. s), 4,30-4,51 (3H, m), 4,86 (1H, d, J=12,8), 5,09 (1Н, s), 5,44-5,62 (2Н, m), 5,86 (1H, d, J=6,6 Гц), 5,94-5,97 (2Н, m), 6,88-6,90 (2H, m), 7,08-7,44 (7H, m).

MS: m/z=606 [M+H]⁺.

[1412]

Пример 178

[Химическая формула 1026]

Соединение 178-a синтезировали, следуя процедуре, описанной в Примере 163. К раствору соединения 178-a (81 мг, 0,11 ммоль) в этилацетате (1,0 мл) добавляли 4H раствор HCl в этилацетате (1,0 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа и 30 минут. Осадок, выпавший в реакционном растворе, фильтровали и промывали диизопропиловым эфиром с получением 54 мг соединения из примера 178 в виде белого твердого вещества.

MS: m/z=638 [M+H]⁺.

[1413]

Пример 179

[Химическая формула 1027]

Раствор соединения 179-a (50 мг, 0,120 ммоль) в ДМФ (1 мл) и триэтиламина (61 мг, 0,60 ммоль) охлаждали до температуры 1-3°C и по каплям добавляли этилхлорформат (26 мг, 0,24 ммоль), поддерживая ту же температуру. После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 30 минут добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом три раза. Экстракт три раза промывали водой и сушили сульфатом натрия, затем удаляли растворитель дистилляцией. Промывали полученное твердое вещество этил-диизопропиловым эфиром с получением 24 мг соединения из примера 179.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,11 (3H, d, J=6,9 Гц), 1,12 (3H, d, J=6,9 Гц), 1,44 (3H, t, J=6,9 Гц), 2,82 (1Н, ddd, J=4,5 Гц, 4,5 Гц, 14,1 Гц), 3,09 (1Н, ddd, J=3,9H, 13,5 Гц, 13,5 Гц), 3,49 (1H, ddd, J=4,2 Гц, 4,2 Гц, 17,4 Гц), 4,24 (1Н, d, 13,2 Гц), 4,29-4,43 (2H, m), 4,40 (1Н, d, J=7,2 Гц), 4,66-4,77 (1Н, m), 4,69 (1Н, d, J=12,9 Гц), 5,10 (1Н, s), 5,87 (1Н, d, J=8,1 Гц), 6,77 (1Н, d, J=7,8 Гц), 6,79-6,82 (1Н, m), 6,98 (1Н, t, J=7,2 Гц), 7,07-7,3 7 (6H, m).

[1414]

Соединения из последующих примеров получали, следуя процедуре, описанной в Примере 179.

[1415]

Пример 180

[Химическая формула 1028]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,20 (3H, d, J=7,2 Гц), 3,98 (3H, s), 4,31 (1H, d, J=13,8 Гц), 4,46 (1H, d, J=13,2 Гц), 4,93 (1H, d, J=13,2 Гц), 5,16 (1H, s), 5,48-5,57 (1H, m), 5,60 (1H, d, J=14,1 Гц), 5,99 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,23-6,93 (2Н, m), 7,07-7,25 (6H, m), 7,51-7,54 (1H, m).

[1416]

Пример 181

[Химическая формула 1029]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,20 (3H, d, J=7,2 Гц), 3,45 (3H, s), 3,74 (2Н, t, J=5,1 Гц), 4,31 (1H, d, J=13,8 Гц), 4,43-4,48 (3H, m), 4,93 (1H, d, J=13,2 Гц), 5,16 (1H, s), 5,48-5,57 (1H, m), 5,60 (1H, d, J=14,1 Гц), 5,98 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,82-6,92 (2Н, m), 7,06-7,12 (3H, m), 7,14-7,25 (2Н, m), 7,52 (1H, d, J=8,1 Гц).

[1417]

Пример 182

[Химическая формула 1030]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,22 (3H, d, J=7,2 Гц), 4,31 (1H, d, J=13,8 Гц), 4,48 (1H, d, J=13,2 Гц), 4,95 (1H, d, J=13,2 Гц), 5,17 (1H, s), 5,53-5,63 (2Н, m), 6,02 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,83-6,88 (2Н, m), 7,06-7,13 (3H, m), 7,17-7,39 (3H, m), 7,41-7,51 (4H, m), 7,51-7,55 (1H, m).

[1418]

Пример 183

[Химическая формула 1031]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,04 (6H, d, J=6,6 Гц), 1,19 (3H, d, J=7,2 Гц), 2,08-2,17 (1Н, m), 4,11 (2H, d, J=6,6 Гц), 4,31 (1Н, d, J=13,8 Гц), 4,46 (1Н, d, J=13,5 Гц), 4,93 (1H, d, J=12,9 Гц), 5,16 (1Н, s), 5,48-5,62 (2H, m), 5,98 (1Н, d, J=8,1 Гц), 6,82-6,92 (2H, m), 7,07-7,26 (5H, m), 7,51-7,55 (1H, m).

[1419]

Пример 184

[Химическая формула 1032]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,19 (3H, d, J=7,2 Гц), 1,60 (9H, s), 4,31 (1Н, d, J=13,8 Гц), 4,45 (1Н, d, J=13,2 Гц), 4,92 (1H, d, J=13,2 Гц), 5,17 (1Н, s), 5,48-5,63 (2H, m), 5,97 (1H, d, J=7,5 Гц), 6,81-6,92 (2H, m), 7,07-7,14 (3H, m), 7,17-7,22 (2H, m), 7,12-7,54 (1Н, m).

[1420]

Пример 185

[Химическая формула 1033]

¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 1,01 (6H, t, J=7,17 Гц), 1,31 (3H, t, J=7,09 Гц), 3,88 (1Н, d, J=13,27 Гц), 4,20-4,30 (3H, m), 4,61 (1Н, t, J=6,71 Гц), 5,00 (1Н, d, J=13,42 Гц), 5,32 (1H, s), 5,65 (1Н, d, J=13,27 Гц), 5,87 (1Н, d, J=7,78 Гц), 6,82-6,93 (2Н, m), 7,06-7,15 (2H, m), 7,22-7,50 (5H, m).

MS: m/z=505,95 [M+H]⁺.

[1421]

Пример 186

[Химическая формула 1034]

В соответствии с методом, описанном в журнале Journal of Medicinal Chemistry; English; 39; 2; 1996; 480-486, к раствору соединения 98-a (50 мг, 0,0958 ммоль) и триэтиламина (48 мг, 0,48 ммоль) в ДМФ (1 мл) при комнатной температуре добавляли (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метил 4-нитрофенил карбонат (85 мг, 0,29 ммоль) и DMAP (1,2 мг, 0,096 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при той же температуре в течение 6 часов. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом (10 мл), после чего добавляли воду. Органический слой отделяли и экстрагировали водный слой этилацетатом один раз. Экстракт три раза промывали водой и сушили сульфатом натрия, после чего удаляли растворитель дистилляцией. Полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле. Материалы элюировали сначала этилацетатом, а затем смесью этилацетат-метанол (4:1, объем/объем). Концентрирование целевой фракции давало 31 мг соединения из примера 186 в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,21 (3H, d, J=7,2 Гц), 2,27 (3H, s), 4,33 (1H, d, J=14,1 Гц), 4,47 (1Н, d, J=13,5 Гц), 4,91 (2Н, d, J=13,2 Гц), 5,18 (1H, d, J=17,7 Гц), 5,21 (1H, s), 5,38-5,49 (1H, m), 5,58 (1H, d, J=13,8 Гц), 6,01 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,83-6,89 (2Н, m), 7,08-7,15 (2Н, m), 7,18-7,27 (3H, m), 7,51-7,54 (1H, m).

[1422]

Следующее соединение получали следуя процедуре, описанной в Примере 186.

[1423]

Пример 187

[Химическая формула 1035]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,20 (3H, d, J=7,2 Гц), 1,87-2,01 (2Н, m), 2,06-2,17 (2Н, m), 3,57-3,64 (2Н, m), 3,98-4,04 (2Н, m), 4,32 (1H, d, J=14,1 Гц), 4,46 (1H, d, J=13,2 Гц), 4,92-5,02 (2Н, m), 5,16 (1H, s), 5,46-5,58 (1H, m), 6,60 (1H, d, J=14,1 Гц), 5,99 (1H, d, J=8,1 Гц), 6,81-6,93 (2Н, m), 7,08-7,28 (4H, m), 7,54 (1H, d, J=6,6 Гц).

[1424]

Пример 188

[Химическая формула 1036]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,12-1,27 (12Н, m), 3,55-3,66 (5H, m), 3,73-3,79 (4H, m), 4,31 (1H, d, J=13,8 Гц), 4,45 (1H, d, J=13,2 Гц), 4,93 (1H, d, J=13,2 Гц), 5,03-5,06 (1H, m), 5,16 (1H, s), 5,46-5,62 (2H, m), 5,95-6,00 (1H, m), 6,85-6,92 (2H, m), 7,07-7,26 (5H, m), 7,53 (1H, d, J=7,8 Гц).

[1425]

Пример 189

[Химическая формула 1037]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,19 (3H, d, J=7,2 Гц), 2,94 (3H, s), 4,32 (1H, d, J=13,8 Гц), 4,46 (1H, d, J=13,2 Гц), 4,93 (1H, d, J=13,8 Гц), 5,16 (1H, s), 5,51-5,62 (2H, m), 5,98 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,82-6,84 (1H, m), 6,88-6,93 (1H, m), 7,07-7,12 (3H, m), 7,14-7,26 (3H, m), 7,51-7,54 (1H, m).

[1426]

Пример 190

[Химическая формула 1038]

Соединение 106-a (80,0 мг, 0,185 ммоль) растворяли в дихлорметане (1 мл), добавляли триэтиламин (0,051 мл, 0,37 ммоль), диметилхлорангидрид карбаминовой кислоты (39,7 мг, 0,369 ммоль) и DMAP (кат.) и перемешивали реакционную смесь при 50°C в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляли воду, смесь экстрагировали этилацетатом и промывали органический слой водой, после чего сушили сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и очищали полученный сырой продукт колоночной хроматографией на силикагеле, и разбавляли смесью хлороформ-метанол (97:3, объем/объем). Добавляли смесь дихлорметан - этилацетат-диэтиловый эфир и отверждали смесь с получением 47 мг соединения из примера 190 в виде белого твердого вещества.

MS: m/z=505 [M+H]⁺.

[1427]

Пример 191

[Химическая формула 1039]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,17 (3H, d, J=7,2 Гц), 2,96 (3H, d, J=5,1 Гц), 4,30 (1Н, d, J=13,8 Гц), 4,45 (1Н, d, J=13,2 Гц), 4,92 (1Н, d, J=12,9 Гц), 5,20 (1Н s), 5,29-5,30 (1Н, m), 5,48-5,58 (1Н, m), 5,60 (1Н, d, J=13,8 Гц), 5,96 (1Н, d, J=13,8 Гц), 6,91-6,92 (2H, m), 7,06-7,21 (5H, m), 7,50-7,53 (1Н, m).

[1428]

Пример 192

[Химическая формула 1040]

Первый этап

Соединение 192-bc синтезировали согласно способу, описанному в Chem. Pharm. Bull. 55, 328-333 (2007).

Второй этап

К раствору соединения 192-b (78,0 мг, 0,273 ммоль) в пиридине (1 мл) добавляли соединение 98-a (51,0 мг, 0,098 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1,5 часов, при температуре 50°C в течение 3 часов, а затем 70°C в течение 7 часов. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом (10 мл), смесь промывали водой (5 мл) и соляной кислотой (2M, 5 мл), и сушили органический слой сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и использовали в следующей реакции полученный сырой продукт соединения 192-c без очистки.

Третий этап

К раствору в этаноле сырого продукта - соединения 192-c, полученного на втором этапе (0,5 мл), добавляли концентрированную соляную кислоту (0,050 мл) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли воду (20 мл) и экстрагировали смесь хлороформом, после чего органический слой сушили сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и очищали полученный остаток колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/n-гексан =80%→100%), и переводили полученный продукт в порошкообразное состояние этилацетат-этил эфиром с получением соединения из Примера 192 (39,7 мг, 65%) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,17 (3H, d, J=6,9 Гц), 3,02-3,70 (5Н, m), 3,80-4,25 (4H, m), 4,32 (1H, m), 4,47 (1H, d, J=13,2 Гц), 4,94 (1H, m), 5,18 (1H, m), 5,30 (1H, m), 5,60 (1H, d, J=13,8 Гц), 5,97 (1H, m), 6,75-7,25 (5H, m), 7,52 (1H, d, J=7,8 Гц).

MS: m/z=623,15 [M]⁺.

[1429]

Пример 193

[Химическая формула 1041]

Соединение из Примера 193 синтезировали, следуя процедуре, описанной в Примере 192.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,17 (3H, d, J=8,1 Гц), 1,80-2,20 (4H, m), 3,50-4,20 (6H, m), 4,20-4,80 (3H, m), 4,92 (1H, m), 5,19 (1H, m), 5,56 (1H, m), 5,61 (1H, d, J=14,1 Гц), 5,97 (1H, d, J=8,4 Гц), 6,60-7,26 (5Н, m), 7,53 (1H, d, J=8,4 Гц).

MS: m/z=649,20 [M]⁺.

[1430]

Пример 194

[Химическая формула 1042]

К раствору соединения 98-a (50 мг, 0,10 ммоль) в пиридине (1,0 мл) добавляли морфолин-4-карбонил хлорид (43 мг, 0,29 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при температуре 50°C в течение 10 часов. После этого к реакционному раствору добавляли 2H водный раствор HCl и этилацетата, отделяли слой этилацетата и экстрагировали водный слой этилацетатом. К объединенным экстрактам добавляли сульфид натрия для осушения, затем удаляли растворитель дистилляцией и очищали полученное масло колоночной хроматографией на силикагеле. Материалы элюировали сначала хлороформом, а затем смесью хлороформ - метанол (97:3, объем/объем). Целевую фракцию концентрировали, и промывали диизопропиловым эфиром с получением 49 мг соединения из примера 194 в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,19 (3H, d, 7,1 Гц), 3,60-3,81 (8Н, m), 4,30 (1H, d, J=14,3 Гц), 4,44 (1H, d, J=13,3 Гц), 4,89 (1H, d, J=14,8 Гц), 5,19 (1H, s), 5,48-5,62 (2H, m), 5,93 (1H, d, J=7,4 Гц), 6,95-7,24 (7Н, m), 7,52 (1H, d, J=7,5 Гц).

MS: m/z=635 [M+H]⁺.

[1431]

Пример 195

[Химическая формула 1043]

Соединение из Примера 195 синтезировали, следуя процедуре, описанной в Примере 194.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,15 (3H, d, 6,5 Гц), 2,97-3,18 (6Н, m), 4,29 (1H, d, J=13,73 Гц), 4,44 (1H, d, J=13,3 Гц), 4,89 (1H, d, J=13,5 Гц), 5,21 (1H, ушир. s), 5,47-5,62 (2H, m), 5,94 (1H, ушир. s), 6,97-7,24 (7H, m), 7,51 (1H, d, J=7,9 Гц).

MS: m/z=593 [M+H]⁺.

[1432]

Пример 196, Пример 196-b

[Химическая формула 1044]

Первый этап

Соединение 106-a (140 мг, 0,323 ммоль) растворяли в ДМФ (2 мл) и добавляли раствор карбоната натрия (89 мг, 0,646 ммоль) в ДМФ (1,0 мл) и дибензилхлорметил фосфат (158 мг, 0,484 ммоль) при температуре 0°C в потоке азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 недели, после чего добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом (2×20 мл), и промывали Объединенные органические слои промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и сушили сульфатом натрия, затем фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол =50:1) с получением соединения из Примера 196-b.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,01 (6Н, dd, J=8,90, 6,88 Гц), 3,58 (1H, d, J=13,09 Гц), 4,21 (1H, d, J=13,09 Гц), 4,61-4,73 (2H, m), 5,01-5,10 (5H, m), 5,63 (1H, d, J=13,26 Гц), 5,77 (1H, dd, J=13,26, 5,37 Гц), 5,87-5,95 (2H, m), 6,81-6,85 (2H, m), 7,02-7,08 (2H, m), 7,13-7,42 (15H, m).

Второй этап

Соединение 196-b (60 мг, 0,083 ммоль) растворяли в смешанном растворителе, содержащем ТГФ (2 мл) и метанол (2 мл), и добавляли 10% палладий на угле (10 мг). Смесь перемешивали в потоке водорода при комнатной температуре в течение 2 часов и фильтровали через целит. Фильтрат очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением требуемого соединения из Примера 196. (18 мг, 40%)

¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 1,01 (6H, dd, J=14,64, 6,86 Гц), 3,90 (1Н, d, J=13,27 Гц), 4,32 (1H, d, J=13,57 Гц), 4,59-4,71 (1H, m), 5,01 (1H, d, J=13,42 Гц), 5,43-5,62 (4H, m), 6,17 (1H, d, J=7,63 Гц), 6,80-6,89 (1H, m), 6,91-6,99 (1H, m), 7,07-7.14 (2H, m), 7,27 (1H, t, J=6,63 Гц), 7,38-7,52 (4H, m).

[1433]

Пример 197, Пример 197-b

[Химическая формула 1045]

Первый этап

К раствору (3 мл) (S)-хлорметил 2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-метилбутаоната (138 мг, 0,519 ммоль) в ацетоне при комнатной температуре в потоке азота добавляли йодида натрия (390 мг, 2,6 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 20 часов. После фильтрации фильтрат концентрировали при пониженном давлении, затем к полученному осадку добавляли 10% водный раствор тиосульфата натрия и экстрагировали смесь этилацетатом (30 мл). Органический слой промывали водой, сушили сульфатом натрия, фильтровали, а затем концентрировали при пониженном давлении. Осадок растворяли в ацетоне (0,5 мл), добавляли соединение 106-a (100 мг, 0,231 ммоль) и карбонат цезия (169 мг, 0,52 ммоль) и перемешивали в течение 30 минут в ацетоне (2,5 мл) в потоке азота при охлаждении на ледяной бане. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов и концентрировали при пониженном давлении, после чего добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом (2×30 мл), и промывали Объединенные органические слои водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия, затем фильтровали концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол =50:1) с получением соединения из Примера 197-b. (130 мг, 85%)

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,90-1,11 (12H, m), 1,44 (9H, d, J=9,00 Гц), 2,20-2,41 (1Н, m), 3,59 (1H, d, J=13,27 Гц), 4,27-4,43 (2H, m), 4,76-4,86 (2H, m), 5,10-5,29 (2H, m), 5,68 (1H, dd, J=13,27, 2,44 Гц), 5,81-6,17 (3H, m), 6,80-6,94 (2H, m), 7,03-7,15 (2H, m), 7,20-7,44 (5H, m).

MS: m/z=668,05 [M+H]⁺.

Второй этап

Соединение 197-b (130 мг, 0,196 ммоль) растворяли в этилацетате (4 мл), при комнатной температуре добавляли 4H соляную кислоту раствор в этилацетате (4 мл, 16,00 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 3 часов. Концентрировали при пониженном давлении, осадок разбавляли эфиром и фильтровали твердое вещество с получением гидрохлорида соединения из примера 197. (85 мг, 72,3%)

¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 0,96-1,05 (11H, m), 2,22-2,28 (1H, m), 3,90 (2H, d, J=12,36 Гц), 4,28 (1H, d, J=13,73 Гц), 4,55-4,65 (1H, m), 4,90-4,99 (1H, m), 5,30 (1H, d, J=7,42 Гц), 5,63 (1H, d, J=13,46 Гц), 5,86-5,89 (4Н, m), 6,87-6,96 (2H, m), 7,07-7,16 (2H, m), 7,27-7,32 (2H, m), 7,44-7,49 (3H, m), 8,42 (3H, s).

MS: m/z=563,25 [M+H]⁺.

[1434]

Пример 198

[Химическая формула 1046]

Соединение из Примера 198 синтезировали, следуя процедуре, описанной в Примере 197.

MS: m/z=651 [M+H]⁺.

[1435]

Пример 199

[Химическая формула 1047]

Раствор соединения 106-a (33 мг, 0,076 ммоль) и триэтиламина (24 мг, 0,235 ммоль) в ДМФ (1 мл) охлаждали до температуры 1-3°C, и по каплям добавляли хлорметил-метиловый эфир (12,6 мг, 0,157 ммоль), поддерживая ту же температуру. После перемешивания реакционной смеси при той же температуре в течение 30 минут добавляли воду и трижды экстрагировали смесь этилацетатом. Экстракт три раза промывали водой и сушили сульфатом натрия, затем удаляли растворитель дистилляцией. Промывали полученное твердое вещество этил-диизопропиловым эфиром с получением 22 мг соединения из примера 199.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,08 (3H, d, J=7,2 Гц), 1,11 (3H, d, J=7,2 Гц), 3,59 (1Н, d, J=13,2 Гц), 3,64 (3H, s), 4,32 (1Н, d, J=12,9 Гц), 4,77-4,85 (2Н, m), 5,14 (1Н, s), 5,32 (1Н, d, J=6,0 Гц), 5,50 (1Н, d, J=6,0 Гц), 5,70 (1H, d, J=13,2 Гц), 5,90 (1Н, d, J=6,9 Гц), 6,77-6,84 (2Н, m), 7,05-7,07 (2Н, m), 7,18-7,28 (3H, m), 7,33-7,43 (2Н, m).

[1436]

Пример 200

[Химическая формула 1048]

Раствор в ДМФ (1 мл) 4-(гидроксиметил)фенил ацетата (53 мг, 0,287 ммоль) и йодида натрия (72 мг, 0,48 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционному раствору добавляли карбонат натрия (66 мг, 0,48 ммоль) и соединение 98-a (50 мг, 0,0958 ммоль) и перемешивали смесь при той же температуре в течение еще 5 часов. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом (10 мл), после чего добавляли воду. Органический слой отделяли и экстрагировали водный слой этилацетатом один раз. Экстракт три раза промывали водой и сушили сульфатом натрия, после чего удаляли растворитель дистилляцией. Полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле. Материалы элюировали сначала этилацетатом, а затем смесью этилацетат-метанол (7:3, объем/объем). Концентрирование целевой фракции давало 34 мг соединения из примера 200 в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,16 (3H, d, J=7,2 Гц), 2,28 (3H, s), 4,29 (1H, d, J=13,8 Гц), 4,38 (1Н, d, J=13,2 Гц), 4,81 (1H, d, J=12,9 Гц), 5,08 (1H, s), 5,45 (1H, d, J=10,8 Гц), 5,52-5,61 (2Н, m), 5,87 (1H, d, J=7,5 Гц), 6,57 (1H, d, J=7,5 Гц), 6,73-6,79 (1H, m), 7,04-7,20 (7H, m), 7,51 (1H, d, J=7,2 Гц), 7,57 (2Н, d, J=8,4 Гц).

[1437]

Пример 201

[Химическая формула 1049]

Первый этап

Соединение 106-a (80,0 мг, 0,185 ммоль), полученное согласно процедуре из Примера и 4-(хлорметил)-5-метил-1,3-диоксол-2-он (41,1 мг, 0,277 ммоль) растворяли в ДМФ (1 мл), добавляли карбонат натрия (93,0 мг, 0,673 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при температуре 50°C в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли воду, смесь экстрагировали этилацетатом, и промывали органический слой водой, после чего сушили сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и очищали полученный сырой продукт колоночной хроматографией на силикагеле, и разбавляли смесью хлороформ-метанол (95:5, объем/объем). Добавляли дихлорметан - диэтиловый эфир, и отверждали смесь с получением 60 мг соединения из примера 201 в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 1,00 (6Н, s), 2,10 (3H, s), 3,89 (1H, d, J=13,1 Гц), 4,25 (1H, d, J=12,7 Гц), 4,59 (1H, m), 4,90-5,04 (3H, m), 5,27 (1H, s), 5,62 (1H, d, J=13,3 Гц), 5,83 (1H, d, J=4,9 Гц), 6,91-7,44 (9Н, m).

MS: m/z=546 [M+H]⁺.

[1438]

Пример 202

[Химическая формула 1050]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,18 (3H, d, J=7,2 Гц), 2,18 (3H, s), 4,33 (1H, d, J=13,8 Гц), 4,43 (1H, d, J=13,2 Гц), 4,86 (1H, d, J=13,5 Гц), 5,15 (1H, d, J=13,5 Гц), 5,17 (1H, s), 5,35 (1H, d, J=13,8 Гц), 5,48-5,59 (2Н, m), 5,94 (1H, d, J=13,8 Гц), 6,77 (1H, d, J=7,5 Гц), 6,86-6,91 (1H, m), 7,07-7,26 (5Н, m), 7,50-7,53 (1H, m).

[1439]

Пример 203

[Химическая формула 1051]

Раствор в ДМФ (1,0 мл) соединения 98-a (50 мг, 0,10 ммоль) охлаждали на ледяной бане, добавляли триэтиламин (0,040 мл, 0,29 ммоль) и 1-(хлорметокси)-2-метоксиэтан (24 мг, 0,19 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 1 часа, при охлаждении на ледяной бане, затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После этого к реакционному раствору добавляли воду и этилацетат, отделяли слой этилацетата и экстрагировали водный слой этилацетатом. Объединенные экстракты промывали водой и насыщенным солевым раствором, а затем добавляли сульфид натрия для осушения. Растворитель удаляли дистилляцией, и очищали полученное масло колоночной хроматографией на силикагеле. Материалы элюировали сначала хлороформом, а затем смесью хлороформ - метанол (97:3, объем/объем). Целевую фракцию концентрировали, и промывали диизопропиловым эфиром с получением 18 мг соединения из примера 203 в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,19 (3H, d, 7,6 Гц), 3,36 (3H, s), 3,51-3,55 (2H, m), 3,93-4,00 (2H, m), 4,32 (1H, d, 14,2 Гц), 4,43 (1H, d, J=13,3 Гц), 4,88 (1H, d, J=12,8 Гц), 5,14 (1H, s), 5,55-5,66 (3H, m), 5,90 (1H, d, J=7,8 Гц), 6,73-6,85 (2H, m), 7,09-7,22 (5H, m), 7,53 (1H, d, J=8,9 Гц).

MS: m/z=610 [M+H]⁺.

[1440]

Пример 204

[Химическая формула 1052]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,06 (3H, d, J=7,1 Гц), 1,09 (3H, d, J=7,1 Гц), 2,43 (3H, s), 3,59 (1H, d, J=13,5 Гц), 4,34 (1H, d, J=13,2 Гц), 4,70-4,86 (2Н, m), 5,14 (1H, s), 5,70 (1H, d, J=13,5 Гц), 5,94 (1H, d, J=7,7 Гц), 6,81-6,92 (2Н, m), 7,03-7,08 (2Н, m), 7,15-7,26 (3H, m), 7,32-7,44 (2Н, m).

MS: m/z=476 [M+H]⁺.

[1441]

Пример 205

[Химическая формула 1053]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,02-1,15 (9H, m), 1,39 (3H, d, J=6,9 Гц), 1,58-1,72 (1H, m), 1,90-2,05 (1H, m), 2,71-2,84 (1H, m), 3,59 (1H, d, J=13,2 Гц), 4,34 (1H, d, J=12,9 Гц), 4,69-4,90 (2Н, m), 5,15 (1H, s), 5,70 (1H, d, J=12,9 Гц), 5,86-5,98 (1H, m), 6,76-6,99 (2Н, m), 7,04-7,10 (2Н, m), 7,15-7,29 (3H, m), 7,32-7,44 (2Н, m).

MS: m/z=518 [M+H]⁺.

[1442]

Пример 206

[Химическая формула 1054]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,41 (3H, s), 3,58 (1H, d, J=13,5 Гц), 4,41-4,87 (6Н, m), 5,07 (1H, d, J=13,2 Гц), 5,26 (1H, s), 5,65 (1H, d, J=13,5 Гц), 5,97 (1H, d, J=7,7 Гц), 6,80-6,92 (2Н, m), 7,04-7,10 (2Н, m), 7,25-7,45 (5H, m).

MS: m/z=512 [M+H]⁺.

[1443]

Пример 207

[Химическая формула 1055]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,20 (3H, d, J=7,3 Гц), 2,44 (3H, s), 4,32 (1H, d, J=13,9 Гц), 4,46 (1Н, d, J=13,3 Гц), 4,93 (1H, d, J=13,3 Гц), 5,16 (1H, s), 5,45-5,58 (1H, m), 5,61 (1H, d, J=13,9 Гц), 5,97 (1H, d, J=7,9 Гц), 6,80-6,94 (2Н, m), 7,05-7,13 (3H, m), 7,15-7,24 (2H, m), 7,53 (1H, d, J=7,8 Гц).

MS: m/z=564 [M+H]⁺.

[1444]

Пример 208

[Химическая формула 1056]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,13 (3H, d, J=7,3 Гц), 3,63 (1H, d, J=13,4 Гц), 4,48 (1H, d, J=13,1 Гц), 4,95 (1H, d, J=13,0 Гц), 5,17 (1H, s), 5,44-5,58 (1H, m), 5,65 (1H, d, J=13,0 Гц), 6,02 (1H, d, J=7,9 Гц), 6,90-7,61 (12H, m).

MS: m/z=628 [M+H]⁺.

[1445]

Пример 209

[Химическая формула 1057]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,16 (3H, d, J=7,4 Гц), 1,99-2,15 (4Н, m), 2,93-3,06 (1H, m), 3,47-3,58 (2H, m), 4,01-4,16 (3H, m), 4,45 (1H, d, J=13,2 Гц), 4,93 (1H, d, J=13,5 Гц), 5,18 (1H, s), 5,35 (1H, d, J=14,0 Гц), 5,43-5,56 (1H, m), 5,95 (1H, d, J=7,7 Гц), 6,82-7,02 (3H, m), 7,06-7,15 (2H, m), 7,19-7,26 (3H, m).

MS: m/z=618 [M+H]⁺.

[1446]

Пример 210

[Химическая формула 1058]

Первый этап

К соединению 210-a (101 мг, 0,193 ммоль) добавляли диметилформамид (1 мл), HATU (50 мг, 0,148 ммоль) и N-метилморфолин (0,041 мл, 0,370 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционный раствор очищали методом препаративной ЖХМС (способ 14) с получением соединения из Примера 210 (50 мг, выход 51%).

¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 7,53 (s, 1H), 7,47 (s, 3H), 7,20 (s, 2H), 6,99 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 5,83 (s, 1H), 5,61 (d, J=13,0 Гц, 1H), 5,50 (s, 1H), 5,24 (d, J=13,0 Гц, 1H), 4,67 (d, J=13,0 Гц, 1H), 4,04 (d, J=11,0 Гц, 1H), 3,10 (s, 6H), 3,05 (s, 6H), 1,09 (s, 3H).

MS: m/z=620 [M+H]⁺. RT=1,73 мин.

[1447]

Пример 211

[Химическая формула 1059]

MS: m/z=645 [M+H]⁺. Время удерживания =2,53 мин.

[1448]

Пример 212

[Химическая формула 1060]

MS: m/z=662 [M+H]⁺. Время удерживания =2,35 мин.

[1449]

Пример 213

[Химическая формула 1061]

MS: m/z=590 [M+H]⁺. Время удерживания =2,17 мин.

[1450]

Пример 214

[Химическая формула 1062]

MS: m/z=712 [M+H]⁺. Время удерживания =2,52 мин.

[1451]

Пример 215

[Химическая формула 1063]

MS: m/z=618 [M+H]⁺. Время удерживания =2,56 мин.

[1452]

Пример 216

[Химическая формула 1064]

MS: m/z=654 [M+H]⁺.

Время удерживания =2,71 мин.

[1453]

Пример 217

[Химическая формула 1065]

MS: m/z=645 [M+H]⁺. Время удерживания =2,35 мин.

[1454].

Пример 218

[Химическая формула 1066]

MS: m/z=590 [M+H]⁺. Время удерживания =2,19 мин.

[1455]

Пример 219

[Химическая формула 1067]

MS: m/z=608 [M+H]⁺. Время удерживания =2,17 мин.

[1456]

Пример 220

[Химическая формула 1068]

MS: m/z=578 [M+H]⁺. Время удерживания =2,23 мин.

[1457]

Пример 221

[Химическая формула 1069]

MS: m/z=648 [M+H]⁺. Время удерживания =2,24 мин.

[1458]

Пример 222

[Химическая формула 1070]

MS: m/z=592 [M+H]⁺. Время удерживания =2,38 мин.

[1459]

Пример 223

[Химическая формула 1071]

MS: m/z=606 [M+H]⁺. Время удерживания =2,10 мин.

[1460]

Пример 224

[Химическая формула 1072]

MS: m/z=592 [M+H]⁺. Время удерживания =2,38 мин.

[1461]

Пример 225

[Химическая формула 1073]

MS: m/z=526 [M+H]⁺. Время удерживания =2,27 мин.

[1462]

Пример 226

[Химическая формула 1074]

MS: m/z=626 [M+H]⁺. Время удерживания =2,38 мин.

[1463]

Пример 227

[Химическая формула 1075]

MS: m/z=632 [M+H]⁺. Время удерживания =2,69 мин.

[1464]

Пример 228

[Химическая формула 1076]

MS: m/z=576,11 [M+H]⁺.

[1465]

Пример 229

[Химическая формула 1077]

MS: m/z=643,88 [M+H]⁺.

[1466]

Пример 230

[Химическая формула 1078]

MS: m/z=636,88 [M+H]⁺.

[1467]

Пример 231

[Химическая формула 1079]

MS: m/z=681,26 [M+H]⁺.

[1468]

Пример 232

[Химическая формула 1080]

MS: m/z=735,19 [M+H]⁺.

[1469]

Пример 233

[Химическая формула 1081]

MS: m/z=72l,22 [M+H]⁺.

[1470]

Пример 234

[Химическая формула 1082]

MS: m/z=731,19 [M+H]⁺.

[1471]

Пример 235

[Химическая формула 1083]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,09 (d, J=7,2 Гц, 3H), 3,65 (d, J=13,8 Гц, 1H), 3,82 (s, 3H), 4,39 (d, J=13,2 Гц, 1H), 4,87 (d, J=13,2 Гц, 1H), 5,52 (m, 1H), 5,63 (d, J=13,8 Гц, 1H), 5,88 (d, J=6,6 Гц, 1H), 5,94 (s, 1H), 6,00 (d, J=6,6 Гц, 1H), 6,88-6,98 (m, 2H), 7,14-7,19 (m, 2H), 7,27-7,38 (m, 3H), 7,52 (s, 1H).

MS: m/z=644,2 [M+H]⁺.

[1472]

Пример 236

[Химическая формула 1084]

MS: m/z=654 [M+H]⁺.

[1473]

Пример 237

[Химическая формула 1085]

MS: m/z=654 [M+H]⁺.

[1474]

Пример 238

[Химическая формула 1086]

MS: m/z=564,15 [M+H]⁺.

[1475]

Пример 239

[Химическая формула 1087]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,09 (d, J=7,1 Гц, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,63 (d, J=13,5 Гц, 1Н), 4,40 (d, J=13,2 Гц, 1H), 4,87 (d, J=13,2 Гц, 1Н), 5,26 (d, J=6,0 Гц, 1Н), 5,51-5,70 (m, 3H), 5,89-5,95 (m, 2Н), 6,84-6,89 (m, 2Н), 7,07-7,20 (m, 3H), 7,26-7,37 (m, 3H).

[1476]

Пример 240

[Химическая формула 1088]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,10 (d, J=7,1 Гц, 3H), 2,48 (s, 3H), 3,63 (d, J=13,5 Гц, 1Н), 3,83 (s, 3H), 4,41 (d, J=13,2 Гц, 1Н), 4,87 (d, J=13,2 Гц, 1Н), 5,47-5,58 (m, 1Н), 5,68 (d, J=13,5 Гц, 1Н), 5,87 (d, J=6,6 Гц, 1Н), 5,93 (s, 1Н), 6,01 (d, J=6,6 Гц, 1Н), 6,84-6,91 (m, 1Н), 6,95 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 7,05-7,15 (m, 2H), 7,25-7,38 (m, 3H), 7,93 (s, 1Н).

[1477]

Пример 241

[Химическая формула 1089]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,21 (d, J=7,1 Гц, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,11 (d, J=13,7 Гц, 1Н), 4,42 (d, J=13,2 Гц, 1Н), 4,91 (d, J=13,2 Гц, 1Н), 5,13 (s, 1Н), 5,40 (dd, J=13,7, 2,6 Гц, 1Н), 5,49-5,59 (m, 1Н), 5,87 (d, J=6,6 Гц, 1Н), 5,93-5,96 (m, 2H), 6,79 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 6,84-6,91 (m, 1Н), 6,97 (dd, J=8,7, 4,3 Гц, 1Н), 7,04-7,15 (m, 3H), 7,26 (d, J=4,7 Гц, 1Н).

[1478]

Условия измерений методом ЖХ-МС соединений из Справочных примеров и Примеров приведены ниже:

1) В случаях, не описанных особо, условия были следующими;

Колонка: ACQUITY UPLC(R)BEH C18 (1,7 мкм внутр. диам. 2,1×50 мм) (Waters)

Скорость потока: 0,8 мл/ мин.

Длина волны детектирующего УФ: 254 ИМ

Подвижная фаза: водный раствор, содержащий 0,1% муравьиной кислоты для [A], раствор ацетонитрила, содержащий 0,1% муравьиной кислоты для [B]

Градиент: линейный градиент от 10% до 100% растворителя [B] в течение 3,5 минут, и удерживание 100% растворителя [B] в течение 0,5 минут.

2) Метод 6;

Колонка: Gemini-NX (5 мкм, внутр. диам. 4,6×50 мм) (Phenomenex)

Скорость потока: 3 мл/ мин.

Длина волны детектирующего УФ: 254 нм

Подвижная фаза: водный раствор, содержащий 0,1% муравьиной кислоты, для [A], раствор ацетонитрила, содержащий 0,1% муравьиной кислоты, для [B]

Градиент: линейный градиент от 5% до 100% растворителя [B] в течение 3,5 минут, и 100% растворителя [B] поддерживали в течение 0,5 минут.

3) Метод 14;

Колонка: Gemini-NX (C18, 5 мкм, AXIA Packed, внутр. диам. 21,2×50 мм) (Phenomenex)

Скорость потока: 25 мл/ мин.

Длина волны детектирующего УФ: 254 нм

Подвижная фаза: водный раствор, содержащий 0,1% муравьиной кислоты для [A], раствор ацетонитрила, содержащий 0,1% муравьиной кислоты, для [B]

Градиент:

Узкий градиент (6 мин): линейный градиент от X% до Y% растворителя [B] в течение 4 минут, и 100% растворителя [B] поддерживали в течение 1 минуты.

Промежуточное соединение i-7: X=35, Y=55

Промежуточное соединение i-10: X=30, Y=50

Промежуточное соединение i-14: X=30, Y=50

Пример 210: X=20, Y=40

Стандартный градиент (7 мин): линейный градиент от 10% до 100% растворителя [B] в течение 5 минут, и 100% растворителя [B] поддерживали в течение 1 минуты.

[1479]

Затем приведенные ниже комбинации заместителей также синтезировали способами, описанными выше в Справочных примерах и Примерах; они представляют предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения. Соединения, в которых в формуле (I):

[Химическая формула 1090]

[1480]

комбинации R^3a и R^7a представляют формулы (I-A) и (I-B):

[Химическая формула 1091]

[1481]

(где P^R представляет собой то же самое, что в п.1)

Выбраны из следующих таблиц 15-20, соответственно.

[1482]

Комбинации (R^3a, R^7a)

(R3-1, R7-1), (R3-1, R7-2), (R3-1, R7-3), (R3-1, R7-4), (R3-1, R7-5), (R3-1, R7-6), (R3-1, R7-7), (R3-1, R7-8), (R3-1, R7-9), (R3-1, R7-10), (R3-1, R7-11), (R3-1, R7-12), (R3-1, R7-13), (R3-1, R7-14), (R3-1, R7-15), (R3-1, R7-16), (R3-1, R7-17), (R3-1, R7-18), (R3-1, R7-19), (R3-1, R7-20), (R3-1, R7-21), (R3-1, R7-22), (R3-1, R7-23), (R3-1, R7-24), (R3-1, R7-25), (R3-1, R7-26), (R3-1, R7-27), (R3-1, R7-28), (R3-1, R7-29), (R3-1, R7-30), (R3-1, R7-31), (R3-1, R7-32), (R3-1, R7-33), (R3-1, R7-34), (R3-1, R7-35), (R3-1, R7-36), (R3-1, R7-37), (R3-1, R7-38), (R3-1, R7-39), (R3-1, R7-40), (R3-1, R7-41), (R3-1, R7-42), (R3-1, R7-43), (R3-1, R7-44), (R3-1, R7-45), (R3-1, R7-46), (R3-1, R7-47), (R3-1, R7-48), (R3-1, R7-49), (R3-1, R7-50), (R3-1, R7-51), (R3-1, R7-52), (R3-1, R7-53), (R3-1, R7-54), (R3-1, R7-55), (R3-1, R7-56), (R3-1, R7-57), (R3-1, R7-58), (R3-1, R7-59), (R3-1, R7-60), (R3-1, R7-61), (R3-1, R7-62), (R3-1, R7-63), (R3-1, R7-64), (R3-1, R7-65), (R3-1, R7-66), (R3-1, R7-67), (R3-1, R7-68), (R3-1, R7-69), (R3-1, R7-70), (R3-1, R7-71), (R3-1, R7-72), (R3-1, R7-73), (R3-1, R7-74), (R3-1, R7-75), (R3-1, R7-76), (R3-1, R7-77).

[1483]

(R3-2, R7-1), (R3-2, R7-2), (R3-2, R7-3), (R3-2, R7-4), (R3-2, R7-5), (R3-2, R7-6), (R3-2, R7-7), (R3-2, R7-8), (R3-2, R7-9), (R3-2, R7-10), (R3-2, R7-11), (R3-2, R7-12), (R3-2, R7-13), (R3-2, R7-14), (R3-2, R7-15), (R3-2, R7-16), (R3-2, R7-17), (R3-2, R7-18), (R3-2, R7-19), (R3-2, R7-20), (R3-2, R7-21), (R3-2, R7-22), (R3-2, R7-23), (R3-2, R7-24), (R3-2, R7-25), (R3-2, R7-26), (R3-2, R7-27), (R3-2, R7-28), (R3-2, R7-29), (R3-2, R7-30), (R3-2, R7-31), (R3-2, R7-32), (R3-2, R7-33), (R3-2, R7-34), (R3-2, R7-35), (R3-2, R7-36), (R3-2, R7-37), (R3-2, R7-38), (R3-2, R7-39), (R3-2, R7-40), (R3-2, R7-41), (R3-2, R7-42), (R3-2, R7-43), (R3-2, R7-44), (R3-2, R7-45), (R3-2, R7-46), (R3-2, R7-47), (R3-2, R7-48), (R3-2, R7-49), (R3-2, R7-50), (R3-2, R7-51), (R3-2, R7-52), (R3-2, R7-53), (R3-2, R7-54), (R3-2, R7-55), (R3-2, R7-56), (R3-2, R7-57), (R3-2, R7-58), (R3-2, R7-59), (R3-2, R7-60), (R3-2, R7-61), (R3-2, R7-62), (R3-2, R7-63), (R3-2, R7-64), (R3-2, R7-65), (R3-2, R7-66), (R3-2, R7-67), (R3-2, R7-68), (R3-2, R7-69), (R3-2, R7-70), (R3-2, R7-71), (R3-2, R7-72), (R3-2, R7-73).(R3-2, R7-74), (R3-2, R7-75), (R3-2, R7-76), (R3-2, R7-77).

[1484]

(R3-3, R7-1), (R3-3, R7-2), (R3-3, R7-3), (R3-3, R7-4), (R3-3, R7-5), (R3-3, R7-6), (R3-3, R7-7), (R3-3, R7-8), (R3-3, R7-9), (R3-3, R7-10), (R3-3, R7-11), (R3-3, R7-12), (R3-3, R7-13), (R3-3, R7-14), (R3-3, R7-15), (R3-3, R7-16), (R3-3, R7-17), (R3-3, R7-18), (R3-3, R7-19), (R3-3, R7-20), (R3-3, R7-21), (R3-3, R7-22), (R3-3, R7-23), (R3-3, R7-24), (R3-3, R7-25), (R3-3, R7-26), (R3-3, R7-27), (R3-3, R7-28), (R3-3, R7-29), (R3-3, R7-30), (R3-3, R7-31), (R3-3, R7-32), (R3-3, R7-33), (R3-3, R7-34), (R3-3, R7-35), (R3-3, R7-36), (R3-3, R7-37), (R3-3, R7-38), (R3-3, R7-39), (R3-3, R7-40), (R3-3, R7-41), (R3-3, R7-42), (R3-3, R7-43), (R3-3, R7-44), (R3-3, R7-45), (R3-3, R7-46), (R3-3, R7-47), (R3-3, R7-48), (R3-3, R7-49), (R3-3, R7-50), (R3-3, R7-51), (R3-3, R7-52), (R3-3, R7-53), (R3-3, R7-54), (R3-3, R7-55), (R3-3, R7-56), (R3-3, R7-57), (R3-3, R7-58), (R3-3, R7-59), (R3-3, R7-60), (R3-3, R7-61), (R3-3, R7-62), (R3-3, R7-63), (R3-3, R7-64), (R3-3, R7-65), (R3-3, R7-66), (R3-3, R7-67), (R3-3, R7-68), (R3-3, R7-69), (R3-3, R7-70), (R3-3, R7-71), (R3-3, R7-72), (R3-3, R7-73), (R3-3, R7-74), (R3-3, R7-75), (R3-3, R7-76), (R3-3, R7-77).

[1485]

[Таблица 15]
	R3a
R3-1
R3-2
R3-3

[1486]

[Таблица 16]
	R7a		R7a		R7a
R7-1		R7-7		R7-13
R7-2		R7-8		R7-14
R7-3		R7-9		R7-15
R7-4		R7-10		R7-16
R7-5		R7-11		R7-17
R7-6		R7-12		R7-18

[1487]

[Таблица 17]
	R7a		R7a		R7a
R7-19		R7-25		R7-31
R7-20		R7-26		R7-32
R7-21		R7-27		R7-33
R7-22		R7-28		R7-34
R7-23		R7-29		R7-35
R7-24		R7-30		R7-36

[1488]

[Таблица 18]
	R7a		R7a		R7a
R7-37		R7-43		R7-49
R7-38		R7-44		R7-50
R7-39		R7-45		R7-51
R7-40		R7-46		R7-52
R7-41		R7-47		R7-53
R7-42		R7-48		R7-54

[1489]

[Таблица 19]
	R7a		R7a		R7a
R7-55		R7-61		R7-67
R7-56		R7-62		R7-68
R7-57		R7-63		R7-69
R7-58		R7-64		R7-70
R7-59		R7-65		R7-71
R7-60		R7-66		R7-72

[1490]

[Таблица 20]
	R7a		R7a		R7a
R7-73		R7-75		R7-76
R7-74		R7-46

[1491]

Дополнительно способом, описанным выше в Справочных примерах и Примерах, синтезировали следующие комбинации заместителей также, которые являются предпочтительным вариантами осуществлениями настоящего изобретения. Соединения в которых

комбинации P^R и R^7a в следующей формуле (I-C):

[Химическая формула 1092]

[1492]

выбраны из приведенной ниже Таблицы 21 и приведенных выше Таблиц 15-20, соответственно.

Комбинации (P^R, R^7a)

(PR-1, R7-1), (PR-1, R7-2), (PR-1, R7-3), (PR-1, R7-4), (PR-1, R7-5), (PR-1, R7-6), (PR-1, R7-7), (PR-1, R7-8), (PR-1, R7-9), (PR-1, R7-10), (PR-1, R7-11), (PR-1, R7-12), (PR-1, R7-13), (PR-1, R7-14), (PR-1, R7-15), (PR-1, R7-16), (PR-1, R7-17), (PR-1, R7-18), (PR-1, R7-19), (PR-1, R7-20), (PR-1, R7-21), (PR-1, R7-22), (PR-1, R7-23), (PR-1, R7-24), (PR-1, R7-25), (PR-1, R7-26), (PR-1, R7-27), (PR-1, R7-28), (PR-1, R7-29), (PR-1, R7-30), (PR-1, R7-31), (PR-1, R7-32), (PR-1, R7-33), (PR-1, R7-34), (PR-1, R7-35), (PR-1, R7-36), (PR-1, R7-37), (PR-1, R7-38), (PR-1, R7-39), (PR-1, R7-40), (PR-1, R7-41), (PR-1, R7-42), (PR-1, R7-43), (PR-1, R7-44), (PR-1, R7-45), (PR-1, R7-46), (PR-1, R7-47), (PR-1, R7-48), (PR-1, R7-49), (PR-1, R7-50), (PR-1, R7-51), (PR-1, R7-52), (PR-1, R7-53), (PR-1, R7-54), (PR-1, R7-55), (PR-1, R7-56), (PR-1, R7-57), (PR-1, R7-58), (PR-1, R7-59), (PR-1, R7-60), (PR-1, R7-61), (PR-1, R7-62), (PR-1, R7-63), (PR-1, R7-64), (PR-1, R7-65), (PR-1, R7-66), (PR-1, R7-67), (PR-1, R7-68), (PR-1, R7-69), (PR-1, R7-70), (PR-1, R7-71), (PR-1, R7-72), (PR-1, R7-73), (PR-1, R7-74), (PR-1, R7-75), (PR-1, R7-76), (PR-1, R7-77).

[1493]

(PR-2, R7-1), (PR-2, R7-2), (PR-2, R7-3), (PR-2, R7-4), (PR-2, R7-5), (PR-2, R7-6), (PR-2, R7-7), (PR-2, R7-8), (PR-2, R7-9), (PR-2, R7-10), (PR-2, R7-11), (PR-2, R7-12), (PR-2, R7-13), (PR-2, R7-14), (PR-2, R7-15), (PR-2, R7-16), (PR-2, R7-17), (PR-2, R7-18), (PR-2, R7-19), (PR-2, R7-20), (PR-2, R7-21), (PR-2, R7-22), (PR-2, R7-23), (PR-2, R7-24), (PR-2, R7-25), (PR-2, R7-26), (PR-2, R7-27), (PR-2, R7-28), (PR-2, R7-29), (PR-2, R7-30), (PR-2, R7-31), (PR-2, R7-32), (PR-2, R7-33), (PR-2, R7-34), (PR-2, R7-35), (PR-2, R7-36), (PR-2, R7-37), (PR-2, R7-38), (PR-2, R7-39), (PR-2, R7-40), (PR-2, R7-41), (PR-2, R7-42), (PR-2, R7-43), (PR-2, R7-44), (PR-2, R7-45), (PR-2, R7-46), (PR-2, R7-47), (PR-2, R7-48), (PR-2, R7-49), (PR-2, R7-50), (PR-2, R7-51), (PR-2, R7-52), (PR-2, R7-53), (PR-2, R7-54), (PR-2, R7-55), (PR-2, R7-56), (PR-2, R7-57), (PR-2, R7-58), (PR-2, R7-59), (PR-2, R7-60), (PR-2, R7-61), (PR-2, R7-62), (PR-2, R7-63), (PR-2, R7-64), (PR-2, R7-65), (PR-2, R7-66), (PR-2, R7-67), (PR-2, R7-68), (PR-2, R7-69), (PR-2, R7-70), (PR-2, R7-71), (PR-2, R7-72), (PR-2, R7-73), (PR-2, R7-74), (PR-2, R7-75), (PR-2, R7-76), (PR-2, R7-77).

[1494]

(PR-3, R7-1), (PR-3, R7-2), (PR-3, R7-3), (PR-3, R7-4), (PR-3, R7-5), (PR-3, R7-6), (PR-3, R7-7), (PR-3, R7-8), (PR-3, R7-9), (PR-3, R7-10), (PR-3, R7-11), (PR-3, R7-12), (PR-3, R7-13), (PR-3, R7-14), (PR-3, R7-15), (PR-3, R7-16), (PR-3, R7-17), (PR-3, R7-18), (PR-3, R7-19), (PR-3, R7-20), (PR-3, R7-21), (PR-3, R7-22), (PR-3, R7-23), (PR-3, R7-24), (PR-3, R7-25), (PR-3, R7-26), (PR-3, R7-27), (PR-3, R7-28), (PR-3, R7-29), (PR-3, R7-30), (PR-3, R7-31), (PR-3, R7-32), (PR-3, R7-33), (PR-3, R7-34), (PR-3, R7-35), (PR-3, R7-36), (PR-3, R7-37), (PR-3, R7-38), (PR-3, R7-39), (PR-3, R7-40), (PR-3, R7-41), (PR-3, R7-42), (PR-3, R7-43), (PR-3, R7-44), (PR-3, R7-45), (PR-3, R7-46), (PR-3, R7-47), (PR-3, R7-48), (PR-3, R7-49), (PR-3, R7-50), (PR-3, R7-51), (PR-3, R7-52), (PR-3, R7-53), (PR-3, R7-54), (PR-3, R7-55), (PR-3, R7-56), (PR-3, R7-57), (PR-3, R7-58), (PR-3, R7-59), (PR-3, R7-60), (PR-3, R7-61), (PR-3, R7-62), (PR-3, R7-63), (PR-3, R7-64), (PR-3, R7-65), (PR-3, R7-66), (PR-3, R7-67), (PR-3, R7-68), (PR-3, R7-69), (PR-3, R7-70), (PR-3, R7-71). (PR-3, R7-72), (PR-3, R7-73), (PR-3, R7-74), (PR-3, R7-75), (PR-3, R7-76), (PR-3, R7-77).

[1495]

(PR-4, R7-1), (PR-4, R7-2), (PR-4, R7-3), (PR-4, R7-4), (PR-4, R7-5), (PR-4, R7-6), (PR-4, R7-7), (PR-4, R7-8), (PR-4, R7-9), (PR-4, R7-10), (PR-4, R7-11), (PR-4, R7-12), (PR-4, R7-13), (PR-4, R7-14), (PR-4, R7-15), (PR-4, R7-16), (PR-4, R7-17), (PR-4, R7-18), (PR-4, R7-19), (PR-4, R7-20), (PR-4, R7-21), (PR-4, R7-22), (PR-4, R7-23), (PR-4, R7-24), (PR-4, R7-25), (PR-4, R7-26), (PR-4, R7-27), (PR-4, R7-28), (PR-4, R7-29), (PR-4, R7-30), (PR-4, R7-31), (PR-4, R7-32), (PR-4, R7-33), (PR-4, R7-34), (PR-4, R7-35), (PR-4, R7-36), (PR-4, R7-37), (PR-4, R7-38), (PR-4, R7-39), (PR-4, R7-40), (PR-4, R7-41), (PR-4, R7-42), (PR-4, R7-43), (PR-4, R7-44), (PR-4, R7-45), (PR-4, R7-46), (PR-4, R7-47), (PR-4, R7-48), (PR-4, R7-49), (PR-4, R7-50), (PR-4, R7-51), (PR-4, R7-52), (PR-4, R7-53), (PR-4, R7-54), (PR-4, R7-55), (PR-4, R7-56), (PR-4, R7-57), (PR-4, R7-58), (PR-4, R7-59), (PR-4, R7-60), (PR-4, R7-61), (PR-4, R7-62), (PR-4, R7-63), (PR-4, R7-64), (PR-4, R7-65), (PR-4, R7-66), (PR-4, R7-67), (PR-4, R7-68), (PR-4, R7-69), (PR-4, R7-70), (PR-4, R7-71), (PR-4, R7-72), (PR-4, R7-73), (PR-4, R7-74), (PR-4, R7-75), (PR-4, R7-76), (PR-4, R7-77).

[1496]

(PR-5, R7-1), (PR-5, R7-2), (PR-5, R7-3), (PR-5, R7-4), (PR-5, R7-5), (PR-5, R7-6), (PR-5, R7-7), (PR-5, R7-8), (PR-5, R7-9), (PR-5, R7-10), (PR-5, R7-11), (PR-5, R7-12), (PR-5, R7-13), (PR-5, R7-14), (PR-5, R7-15), (PR-5, R7-16), (PR-5, R7-17), (PR-5, R7-18), (PR-5, R7-19), (PR-5, R7-20), (PR-5, R7-21), (PR-5, R7-22), (PR-5, R7-23), (PR-5, R7-24), (PR-5, R7-25), (PR-5, R7-26), (PR-5, R7-27), (PR-5, R7-28), (PR-5, R7-29), (PR-5, R7-30), (PR-5, R7-31), (PR-5, R7-32), (PR-5, R7-33), (PR-5, R7-34), (PR-5, R7-35), (PR-5, R7-36), (PR-5, R7-37), (PR-5, R7-38), (PR-5, R7-39), (PR-5, R7-40), (PR-5, R7-41), (PR-5, R7-42), (PR-5, R7-43), (PR-5, R7-44), (PR-5, R7-45), (PR-5, R7-46), (PR-5, R7-47), (PR-5, R7-48), (PR-5, R7-49), (PR-5, R7-50), (PR-5, R7-51), (PR-5, R7-52), (PR-5, R7-53), (PR-5, R7-54), (PR-5, R7-55), (PR-5, R7-56), (PR-5, R7-57), (PR-5, R7-58), (PR-5, R7-59), (PR-5, R7-60), (PR-5, R7-61), (PR-5, R7-62), (PR-5, R7-63), (PR-5, R7-64), (PR-5, R7-65), (PR-5, R7-66), (PR-5, R7-67), (PR-5, R7-68), (PR-5, R7-69), (PR-5, R7-70), (PR-5, R7-71), (PR-5, R7-72), (PR-5, R7-73), (PR-5, R7-74), (PR-5, R7-75), (PR-5, R7-76), (PR-5, R7-77).

[1497]

[Таблица 21]
PR-1
PR-2
PR-3
PR-4
PR-5

[1498]

Затем, в описанных выше соединениях из Справочных примеров 1-775, следующие комбинации, в которых часть, соответствующая группе -OH, представляет формулу

[Химическая формула 1093]

[1499]

(где каждый заместитель имеет тоже значение, что в п.1)

переведена в пролекарственную формулу в соответствии с примерами PR-1-PR-5 в приведенной выше Таблице 21, также являются предпочтительными примерами реализации настоящего изобретения. Эти соединения также могут быть синтезированы в соответствии с общими способами, известными специалистам, или способами, описанными в Примерах, с использованием соединений, описанных в Справочных примерах в качестве исходного материала.

[1500]

Комбинации (Соединения из Справочного примера, P^R)

(Справочный пример 1, PR-1), (Справочный пример 1, PR-2), (Справочный пример 1, PR-3), (Справочный пример 1, PR-4), (Справочный пример 1, PR-5), (Справочный пример 2, PR-1), (Справочный пример 2, PR-2), (Справочный пример 2, PR-3), (Справочный пример 2, PR-4), (Справочный пример 2, PR-5), (Справочный пример 3, PR-1), (Справочный пример 3, PR-2), (Справочный пример 3, PR-3), (Справочный пример 3, PR-4), (Справочный пример 3, PR-5), (Справочный пример 4, PR-1), (Справочный пример 4, PR-2), (Справочный пример 4, PR-3), (Справочный пример 4, PR-4), (Справочный пример 4, PR-5), (Справочный пример 5, PR-1), (Справочный пример 5, PR-2), (Справочный пример 5, PR-3), (Справочный пример 5, PR-4), (Справочный пример 5, PR-5), (Справочный пример 6, PR-1), (Справочный пример 6, PR-2), (Справочный пример 6, PR-3), (Справочный пример 6, PR-4), (Справочный пример 6, PR-5), (Справочный пример 7, PR-1), (Справочный пример 7, PR-2), (Справочный пример 7, PR-3), (Справочный пример 7, PR-4), (Справочный пример 7, PR-5), (Справочный пример 8, PR-1), (Справочный пример 8, PR-2), (Справочный пример 8, PR-3), (Справочный пример 8, PR-4), (Справочный пример 8, PR-5), (Справочный пример 9, PR-1), (Справочный пример 9, PR-2), (Справочный пример 9, PR-3), (Справочный пример 9, PR-4), (Справочный пример 9, PR-5), (Справочный пример 10, PR-1), (Справочный пример 10, PR-2), (Справочный пример 10, PR-3), (Справочный пример 10, PR-4), (Справочный пример 10, PR-5), (Справочный пример 11, PR-1), (Справочный пример 11, PR-2), (Справочный пример 11, PR-3), (Справочный пример 11, PR-4), (Справочный пример 11, PR-5), (Справочный пример 12, PR-1), (Справочный пример 12, PR-2), (Справочный пример 12, PR-3), (Справочный пример 12, PR-4), (Справочный пример 12, PR-5), (Справочный пример 13, PR-1), (Справочный пример 13, PR-2), (Справочный пример 13, PR-3), (Справочный пример 13, PR-4), (Справочный пример 13, PR-5), (Справочный пример 14, PR-1), (Справочный пример 14, PR-2), (Справочный пример 14, PR-3), (Справочный пример 14, PR-4), (Справочный пример 14, PR-5), (Справочный пример 15, PR-1), (Справочный пример 15, PR-2), (Справочный пример 15, PR-3), (Справочный пример 15, PR-4), (Справочный пример 15, PR-5), (Справочный пример 16, PR-1), (Справочный пример 16, PR-2), (Справочный пример 16, PR-3), (Справочный пример 16, PR-4), (Справочный пример 16, PR-5), (Справочный пример 17, PR-1), (Справочный пример 17, PR-2), (Справочный пример 17, PR-3), (Справочный пример 17, PR-4), (Справочный пример 17, PR-5), (Справочный пример 18, PR-1), (Справочный пример 18, PR-2), (Справочный пример 18, PR-3), (Справочный пример 18, PR-4), (Справочный пример 18, PR-5), (Справочный пример 19, PR-1), (Справочный пример 19, PR-2), (Справочный пример 19, PR-3), (Справочный пример 19, PR-4), (Справочный пример 19, PR-5), (Справочный пример 20, PR-1), (Справочный пример 20, PR-2), (Справочный пример 20, PR-3), (Справочный пример 20, PR-4), (Справочный пример 20, PR-5), (Справочный пример 21, PR-1), (Справочный пример 21, PR-2), (Справочный пример 21, PR-3), (Справочный пример 21, PR-4), (Справочный пример 21, PR-5), (Справочный пример 22, PR-1), (Справочный пример 22, PR-2), (Справочный пример 22, PR-3), (Справочный пример 22, PR-4), (Справочный пример 22, PR-5), (Справочный пример 23, PR-1), (Справочный пример 23, PR-2), (Справочный пример 23, PR-3), (Справочный пример 23, PR-4), (Справочный пример 23, PR-5), (Справочный пример 24, PR-1), (Справочный пример 24, PR-2), (Справочный пример 24, PR-3), (Справочный пример 24, PR-4), (Справочный пример 24, PR-5), (Справочный пример 25, PR-1), (Справочный пример 25, PR-2), (Справочный пример 25, PR-3), (Справочный пример 25, PR-4), (Справочный пример 25, PR-5), (Справочный пример 26, PR-1), (Справочный пример 26, PR-2), (Справочный пример 26, PR-3), (Справочный пример 26, PR-4), (Справочный пример 26, PR-5), (Справочный пример 27, PR-1), (Справочный пример 27, PR-2), (Справочный пример 27, PR-3), (Справочный пример 27, PR-4), (Справочный пример 27, PR-5), (Справочный пример 28, PR-1), (Справочный пример 28, PR-2), (Справочный пример 28, PR-3), (Справочный пример 28, PR-4), (Справочный пример 28, PR-5), (Справочный пример 29, PR-1), (Справочный пример 29, PR-2), (Справочный пример 29, PR-3), (Справочный пример 29, PR-4), (Справочный пример 29, PR-5), (Справочный пример 30, PR-1), (Справочный пример 30, PR-2), (Справочный пример 30, PR-3), (Справочный пример 30, PR-4), (Справочный пример 30, PR-5), (Справочный пример 31, PR-1), (Справочный пример 31, PR-2), (Справочный пример 31, PR-3), (Справочный пример 31, PR-4), (Справочный пример 31, PR-5), (Справочный пример 32, PR-1), (Справочный пример 32, PR-2), (Справочный пример 32, PR-3), (Справочный пример 32, PR-4), (Справочный пример 32, PR-5), (Справочный пример 33, PR-1), (Справочный пример 33, PR-2), (Справочный пример 33, PR-3), (Справочный пример 33, PR-4), (Справочный пример 33, PR-5), (Справочный пример 34, PR-1), (Справочный пример 34, PR-2), (Справочный пример 34, PR-3), (Справочный пример 34, PR-4), (Справочный пример 34, PR-5), (Справочный пример 35, PR-1), (Справочный пример 35, PR-2), (Справочный пример 35, PR-3), (Справочный пример 35, PR-4), (Справочный пример 35, PR-5), (Справочный пример 36, PR-1), (Справочный пример 36, PR-2), (Справочный пример 36, PR-3), (Справочный пример 36, PR-4), (Справочный пример 36, PR-5), (Справочный пример 37, PR-1), (Справочный пример 37, PR-2), (Справочный пример 37, PR-3), (Справочный пример 37, PR-4), (Справочный пример 37, PR-5), (Справочный пример 38, PR-1), (Справочный пример 38, PR-2), (Справочный пример 38, PR-3), (Справочный пример 38, PR-4), (Справочный пример 38, PR-5), (Справочный пример 39, PR-1), (Справочный пример 39, PR-2), (Справочный пример 39, PR-3), (Справочный пример 39, PR-4), (Справочный пример 39, PR-5), (Справочный пример 40, PR-1), (Справочный пример 40, PR-2), (Справочный пример 40, PR-3), (Справочный пример 40, PR-4), (Справочный пример 40, PR-5), (Справочный пример 41, PR-1), (Справочный пример 41, PR-2), (Справочный пример 41, PR-3), (Справочный пример 41, PR-4), (Справочный пример 41, PR-5), (Справочный пример 42, PR-1), (Справочный пример 42, PR-2), (Справочный пример 42, PR-3), (Справочный пример 42, PR-4), (Справочный пример 42, PR-5), (Справочный пример 43, PR-1), (Справочный пример 43, PR-2), (Справочный пример 43, PR-3), (Справочный пример 43, PR-4), (Справочный пример 43, PR-5), (Справочный пример 44, PR-1), (Справочный пример 44, PR-2), (Справочный пример 44, PR-3), (Справочный пример 44, PR-4), (Справочный пример 44, PR-5), (Справочный пример 45, PR-1), (Справочный пример 45, PR-2), (Справочный пример 45, PR-3), (Справочный пример 45, PR-4), (Справочный пример 45, PR-5), (Справочный пример 46, PR-1), (Справочный пример 46, PR-2), (Справочный пример 46, PR-3), (Справочный пример 46, PR-4), (Справочный пример 46, PR-5), (Справочный пример 47, PR-1), (Справочный пример 47, PR-2), (Справочный пример 47, PR-3), (Справочный пример 47, PR-4), (Справочный пример 47, PR-5), (Справочный пример 48, PR-1), (Справочный пример 48, PR-2), (Справочный пример 48, PR-3), (Справочный пример 48, PR-4), (Справочный пример 48, PR-5), (Справочный пример 49, PR-1), (Справочный пример 49, PR-2), (Справочный пример 49, PR-3), (Справочный пример 49, PR-4), (Справочный пример 49, PR-5), (Справочный пример 50, PR-1), (Справочный пример 50, PR-2), (Справочный пример 50, PR-3), (Справочный пример 50, PR-4), (Справочный пример 50, PR-5), (Справочный пример 51, PR-1), (Справочный пример 51, PR-2), (Справочный пример 51, PR-3), (Справочный пример 51, PR-4), (Справочный пример 51, PR-5), (Справочный пример 52, PR-1), (Справочный пример 52, PR-2), (Справочный пример 52, PR-3), (Справочный пример 52, PR-4), (Справочный пример 52, PR-5), (Справочный пример 53, PR-1), (Справочный пример 53, PR-2), (Справочный пример 53, PR-3), (Справочный пример 53, PR-4), (Справочный пример 53, PR-5), (Справочный пример 54, PR-1), (Справочный пример 54, PR-2), (Справочный пример 54, PR-3), (Справочный пример 54, PR-4), (Справочный пример 54, PR-5), (Справочный пример 55, PR-1), (Справочный пример 55, PR-2), (Справочный пример 55, PR-3), (Справочный пример 55, PR-4), (Справочный пример 55, PR-5), (Справочный пример 56, PR-1), (Справочный пример 56, PR-2), (Справочный пример 56, PR-3), (Справочный пример 56, PR-4), (Справочный пример 56, PR-5), (Справочный пример 57, PR-1), (Справочный пример 57, PR-2), (Справочный пример 57, PR-3), (Справочный пример 57, PR-4), (Справочный пример 57, PR-5), (Справочный пример 58, PR-1), (Справочный пример 58, PR-2), (Справочный пример 58, PR-3), (Справочный пример 58, PR-4), (Справочный пример 58, PR-5), (Справочный пример 59, PR-1), (Справочный пример 59, PR-2), (Справочный пример 59, PR-3), (Справочный пример 59, PR-4), (Справочный пример 59, PR-5), (Справочный пример 60, PR-1), (Справочный пример 60, PR-2), (Справочный пример 60, PR-3), (Справочный пример 60, PR-4), (Справочный пример 60, PR-5), (Справочный пример 61, PR-1), (Справочный пример 61, PR-2), (Справочный пример 61, PR-3), (Справочный пример 61, PR-4), (Справочный пример 61, PR-5), (Справочный пример 62, PR-1), (Справочный пример 62, PR-2), (Справочный пример 62, PR-3), (Справочный пример 62, PR-4), (Справочный пример 62, PR-5), (Справочный пример 63, PR-1), (Справочный пример 63, PR-2), (Справочный пример 63, PR-3), (Справочный пример 63, PR-4), (Справочный пример 63, PR-5), (Справочный пример 64, PR-1), (Справочный пример 64, PR-2), (Справочный пример 64, PR-3), (Справочный пример 64, PR-4), (Справочный пример 64, PR-5), (Справочный пример 65, PR-1), (Справочный пример 65, PR-2), (Справочный пример 65, PR-3), (Справочный пример 65, PR-4), (Справочный пример 65, PR-5), (Справочный пример 66, PR-1), (Справочный пример 66, PR-2), (Справочный пример 66, PR-3), (Справочный пример 66, PR-4), (Справочный пример 66, PR-5), (Справочный пример 67, PR-1), (Справочный пример 67, PR-2), (Справочный пример 67, PR-3), (Справочный пример 67, PR-4), (Справочный пример 67, PR-5), (Справочный пример 68, PR-1), (Справочный пример 68, PR-2), (Справочный пример 68, PR-3), (Справочный пример 68, PR-4), (Справочный пример 68, PR-5), (Справочный пример 69, PR-1), (Справочный пример 69, PR-2), (Справочный пример 69, PR-3), (Справочный пример 69, PR-4), (Справочный пример 69, PR-5), (Справочный пример 70, PR-1), (Справочный пример 70, PR-2), (Справочный пример 70, PR-3), (Справочный пример 70, PR-4), (Справочный пример 70, PR-5), (Справочный пример 71, PR-1), (Справочный пример 71, PR-2), (Справочный пример 71, PR-3), (Справочный пример 71, PR-4), (Справочный пример 71, PR-5), (Справочный пример 72, PR-1), (Справочный пример 72, PR-2), (Справочный пример 72, PR-3), (Справочный пример 72, PR-4), (Справочный пример 72, PR-5), (Справочный пример 73, PR-1), (Справочный пример 73, PR-2), (Справочный пример 73, PR-3), (Справочный пример 73, PR-4), (Справочный пример 73, PR-5), (Справочный пример 74, PR-1), (Справочный пример 74, PR-2), (Справочный пример 74, PR-3), (Справочный пример 74, PR-4), (Справочный пример 74, PR-5), (Справочный пример 75, PR-1), (Справочный пример 75, PR-2), (Справочный пример 75, PR-3), (Справочный пример 75, PR-4), (Справочный пример 75, PR-5), (Справочный пример 76, PR-1), (Справочный пример 76, PR-2), (Справочный пример 76, PR-3), (Справочный пример 76, PR-4), (Справочный пример 76, PR-5), (Справочный пример 77, PR-1), (Справочный пример 77, PR-2), (Справочный пример 77, PR-3), (Справочный пример 77, PR-4), (Справочный пример 77, PR-5), (Справочный пример 78, PR-1), (Справочный пример 78, PR-2), (Справочный пример 78, PR-3), (Справочный пример 78, PR-4), (Справочный пример 78, PR-5), (Справочный пример 79, PR-1), (Справочный пример 79, PR-2), (Справочный пример 79, PR-3), (Справочный пример 79, PR-4), (Справочный пример 79, PR-5), (Справочный пример 80, PR-1), (Справочный пример 80, PR-2), (Справочный пример 80, PR-3), (Справочный пример 80, PR-4), (Справочный пример 80, PR-5), (Справочный пример 81, PR-1), (Справочный пример 81, PR-2), (Справочный пример 81, PR-3), (Справочный пример 81, PR-4), (Справочный пример 81, PR-5), (Справочный пример 82, PR-1), (Справочный пример 82, PR-2), (Справочный пример 82, PR-3), (Справочный пример 82, PR-4), (Справочный пример 82, PR-5), (Справочный пример 83, PR-1), (Справочный пример 83, PR-2), (Справочный пример 83, PR-3), (Справочный пример 83, PR-4), (Справочный пример 83, PR-5), (Справочный пример 84, PR-1), (Справочный пример 84, PR-2), (Справочный пример 84, PR-3), (Справочный пример 84, PR-4), (Справочный пример 84, PR-5), (Справочный пример 85, PR-1), (Справочный пример 85, PR-2), (Справочный пример 85, PR-3), (Справочный пример 85, PR-4), (Справочный пример 85, PR-5), (Справочный пример 86, PR-1), (Справочный пример 86, PR-2), (Справочный пример 86, PR-3), (Справочный пример 86, PR-4), (Справочный пример 86, PR-5), (Справочный пример 87, PR-1), (Справочный пример 87, PR-2), (Справочный пример 87, PR-3), (Справочный пример 87, PR-4), (Справочный пример 87, PR-5), (Справочный пример 88, PR-1), (Справочный пример 88, PR-2), (Справочный пример 88, PR-3), (Справочный пример 88, PR-4), (Справочный пример 88, PR-5), (Справочный пример 89, PR-1), (Справочный пример 89, PR-2), (Справочный пример 89, PR-3), (Справочный пример 89, PR-4), (Справочный пример 89, PR-5), (Справочный пример 90, PR-1), (Справочный пример 90, PR-2), (Справочный пример 90, PR-3), (Справочный пример 90, PR-4), (Справочный пример 90, PR-5), (Справочный пример 91, PR-1), (Справочный пример 91, PR-2), (Справочный пример 91, PR-3), (Справочный пример 91, PR-4), (Справочный пример 91, PR-5), (Справочный пример 92, PR-1), (Справочный пример 92, PR-2), (Справочный пример 92, PR-3), (Справочный пример 92, PR-4), (Справочный пример 92, PR-5), (Справочный пример 93, PR-1), (Справочный пример 93, PR-2), (Справочный пример 93, PR-3), (Справочный пример 93, PR-4), (Справочный пример 93, PR-5), (Справочный пример 94, PR-1), (Справочный пример 94, PR-2), (Справочный пример 94, PR-3), (Справочный пример 94, PR-4), (Справочный пример 94, PR-5), (Справочный пример 95, PR-1), (Справочный пример 95, PR-2), (Справочный пример 95, PR-3), (Справочный пример 95, PR-4), (Справочный пример 95, PR-5), (Справочный пример 96, PR-1), (Справочный пример 96, PR-2), (Справочный пример 96, PR-3), (Справочный пример 96, PR-4), (Справочный пример 96, PR-5), (Справочный пример 97, PR-1), (Справочный пример 97, PR-2), (Справочный пример 97, PR-3), (Справочный пример 97, PR-4), (Справочный пример 97, PR-5), (Справочный пример 98, PR-1), (Справочный пример 98, PR-2), (Справочный пример 98, PR-3), (Справочный пример 98, PR-4), (Справочный пример 98, PR-5), (Справочный пример 99, PR-1), (Справочный пример 99, PR-2), (Справочный пример 99, PR-3), (Справочный пример 99, PR-4), (Справочный пример 99, PR-5), (Справочный пример 100, PR-1), (Справочный пример 100, PR-2), (Справочный пример 100, PR-3), (Справочный пример 100, PR-4), (Справочный пример 100, PR-5).

[1501]

(Справочный пример 101, PR-1), (Справочный пример 101, PR-2), (Справочный пример 101, PR-3), (Справочный пример 101, PR-4), (Справочный пример 101, PR-5), (Справочный пример 102, PR-1), (Справочный пример 102, PR-2), (Справочный пример 102, PR-3), (Справочный пример 102, PR-4), (Справочный пример 102, PR-5), (Справочный пример 103, PR-1), (Справочный пример 103, PR-2), (Справочный пример 103, PR-3), (Справочный пример 103, PR-4), (Справочный пример 103, PR-5), (Справочный пример 104, PR-1), (Справочный пример 104, PR-2), (Справочный пример 104, PR-3), (Справочный пример 104, PR-4), (Справочный пример 104, PR-5), (Справочный пример 105, PR-1), (Справочный пример 105, PR-2), (Справочный пример 105, PR-3), (Справочный пример 105, PR-4), (Справочный пример 105, PR-5), (Справочный пример 106, PR-1), (Справочный пример 106, PR-2), (Справочный пример 106, PR-3), (Справочный пример 106, PR-4), (Справочный пример 106, PR-5), (Справочный пример 107, PR-1), (Справочный пример 107, PR-2), (Справочный пример 107, PR-3), (Справочный пример 107, PR-4), (Справочный пример 107, PR-5), (Справочный пример 108, PR-1), (Справочный пример 108, PR-2), (Справочный пример 108, PR-3), (Справочный пример 108, PR-4), (Справочный пример 108, PR-5), (Справочный пример 109, PR-1), (Справочный пример 109, PR-2), (Справочный пример 109, PR-3), (Справочный пример 109, PR-4), (Справочный пример 109, PR-5), (Справочный пример 110, PR-1), (Справочный пример 110, PR-2), (Справочный пример 110, PR-3), (Справочный пример 110, PR-4), (Справочный пример 110, PR-5), (Справочный пример 111, PR-1), (Справочный пример 111, PR-2), (Справочный пример 111, PR-3), (Справочный пример 111, PR-4), (Справочный пример 111, PR-5), (Справочный пример 112, PR-1), (Справочный пример 112, PR-2), (Справочный пример 112, PR-3), (Справочный пример 112, PR-4), (Справочный пример 112, PR-5), (Справочный пример 113, PR-1), (Справочный пример 113, PR-2), (Справочный пример 113, PR-3), (Справочный пример 113, PR-4), (Справочный пример 113, PR-5), (Справочный пример 114, PR-1), (Справочный пример 114, PR-2), (Справочный пример 114, PR-3), (Справочный пример 114, PR-4), (Справочный пример 114, PR-5), (Справочный пример 115, PR-1), (Справочный пример 115, PR-2), (Справочный пример 115, PR-3), (Справочный пример 115, PR-4), (Справочный пример 115, PR-5), (Справочный пример 116, PR-1), (Справочный пример 116, PR-2), (Справочный пример 116, PR-3), (Справочный пример 116, PR-4), (Справочный пример 116, PR-5), (Справочный пример 117, PR-1), (Справочный пример 117, PR-2), (Справочный пример 117, PR-3), (Справочный пример 117, PR-4), (Справочный пример 117, PR-5), (Справочный пример 118, PR-1), (Справочный пример 118, PR-2), (Справочный пример 118, PR-3), (Справочный пример 118, PR-4), (Справочный пример 118, PR-5), (Справочный пример 119, PR-1), (Справочный пример 119, PR-2), (Справочный пример 119, PR-3), (Справочный пример 119, PR-4), (Справочный пример 119, PR-5), (Справочный пример 120, PR-1), (Справочный пример 120, PR-2), (Справочный пример 120, PR-3), (Справочный пример 120, PR-4), (Справочный пример 120, PR-5), (Справочный пример 121, PR-1), (Справочный пример 121, PR-2), (Справочный пример 121, PR-3), (Справочный пример 121, PR-4), (Справочный пример 121, PR-5), (Справочный пример 122, PR-1), (Справочный пример 122, PR-2), (Справочный пример 122, PR-3), (Справочный пример 122, PR-4), (Справочный пример 122, PR-5), (Справочный пример 123, PR-1), (Справочный пример 123, PR-2), (Справочный пример 123, PR-3), (Справочный пример 123, PR-4), (Справочный пример 123, PR-5), (Справочный пример 124, PR-1), (Справочный пример 124, PR-2), (Справочный пример 124, PR-3), (Справочный пример 124, PR-4), (Справочный пример 124, PR-5), (Справочный пример 125, PR-1), (Справочный пример 125, PR-2), (Справочный пример 125, PR-3), (Справочный пример 125, PR-4), (Справочный пример 125, PR-5), (Справочный пример 126, PR-1), (Справочный пример 126, PR-2), (Справочный пример 126, PR-3), (Справочный пример 126, PR-4), (Справочный пример 126, PR-5), (Справочный пример 127, PR-1), (Справочный пример 127, PR-2), (Справочный пример 127, PR-3), (Справочный пример 127, PR-4), (Справочный пример 127, PR-5), (Справочный пример 128, PR-1), (Справочный пример 128, PR-2), (Справочный пример 128, PR-3), (Справочный пример 128, PR-4), (Справочный пример 128, PR-5), (Справочный пример 129, PR-1), (Справочный пример 129, PR-2), (Справочный пример 129, PR-3), (Справочный пример 129, PR-4), (Справочный пример 129, PR-5), (Справочный пример 130, PR-1), (Справочный пример 130, PR-2), (Справочный пример 130, PR-3), (Справочный пример 130, PR-4), (Справочный пример 130, PR-5), (Справочный пример 131, PR-1), (Справочный пример 131, PR-2), (Справочный пример 131, PR-3), (Справочный пример 131, PR-4), (Справочный пример 131, PR-5), (Справочный пример 132, PR-1), (Справочный пример 132, PR-2), (Справочный пример 132, PR-3), (Справочный пример 132, PR-4), (Справочный пример 132, PR-5), (Справочный пример 133, PR-1), (Справочный пример 133, PR-2), (Справочный пример 133, PR-3), (Справочный пример 133, PR-4), (Справочный пример 133, PR-5), (Справочный пример 134, PR-1), (Справочный пример 134, PR-2), (Справочный пример 134, PR-3), (Справочный пример 134, PR-4), (Справочный пример 134, PR-5), (Справочный пример 135, PR-1), (Справочный пример 135, PR-2), (Справочный пример 135, PR-3), (Справочный пример 135, PR-4), (Справочный пример 135, PR-5), (Справочный пример 136, PR-1), (Справочный пример 136, PR-2), (Справочный пример 136, PR-3), (Справочный пример 136, PR-4), (Справочный пример 136, PR-5), (Справочный пример 137, PR-1), (Справочный пример 137, PR-2), (Справочный пример 137, PR-3), (Справочный пример 137, PR-4), (Справочный пример 137, PR-5), (Справочный пример 138, PR-1), (Справочный пример 138, PR-2), (Справочный пример 138, PR-3), (Справочный пример 138, PR-4), (Справочный пример 138, PR-5), (Справочный пример 139, PR-1), (Справочный пример 139, PR-2), (Справочный пример 139, PR-3), (Справочный пример 139, PR-4), (Справочный пример 139, PR-5), (Справочный пример 140, PR-1), (Справочный пример 140, PR-2), (Справочный пример 140, PR-3), (Справочный пример 140, PR-4), (Справочный пример 140, PR-5), (Справочный пример 141, PR-1), (Справочный пример 141, PR-2), (Справочный пример 141, PR-3), (Справочный пример 141, PR-4), (Справочный пример 141, PR-5), (Справочный пример 142, PR-1), (Справочный пример 142, PR-2), (Справочный пример 142, PR-3), (Справочный пример 142, PR-4), (Справочный пример 142, PR-5), (Справочный пример 143, PR-1), (Справочный пример 143, PR-2), (Справочный пример 143, PR-3), (Справочный пример 143, PR-4), (Справочный пример 143, PR-5), (Справочный пример 144, PR-1), (Справочный пример 144, PR-2), (Справочный пример 144, PR-3), (Справочный пример 144, PR-4), (Справочный пример 144, PR-5), (Справочный пример 145, PR-1), (Справочный пример 145, PR-2), (Справочный пример 145, PR-3), (Справочный пример 145, PR-4), (Справочный пример 145, PR-5), (Справочный пример 146, PR-1), (Справочный пример 146, PR-2), (Справочный пример 146, PR-3), (Справочный пример 146, PR-4), (Справочный пример 146, PR-5), (Справочный пример 147, PR-1), (Справочный пример 147, PR-2), (Справочный пример 147, PR-3), (Справочный пример 147, PR-4), (Справочный пример 147, PR-5), (Справочный пример 148, PR-1), (Справочный пример 148, PR-2), (Справочный пример 148, PR-3), (Справочный пример 148, PR-4), (Справочный пример 148, PR-5), (Справочный пример 149, PR-1), (Справочный пример 149, PR-2), (Справочный пример 149, PR-3), (Справочный пример 149, PR-4), (Справочный пример 149, PR-5), (Справочный пример 150, PR-1), (Справочный пример 150, PR-2), (Справочный пример 150, PR-3), (Справочный пример 150, PR-4), (Справочный пример 150, PR-5), (Справочный пример 151, PR-1), (Справочный пример 151, PR-2), (Справочный пример 151, PR-3), (Справочный пример 151, PR-4), (Справочный пример 151, PR-5), (Справочный пример 152, PR-1), (Справочный пример 152, PR-2), (Справочный пример 152, PR-3), (Справочный пример 152, PR-4), (Справочный пример 152, PR-5), (Справочный пример 153, PR-1), (Справочный пример 153, PR-2), (Справочный пример 153, PR-3), (Справочный пример 153, PR-4), (Справочный пример 153, PR-5), (Справочный пример 154, PR-1), (Справочный пример 154, PR-2), (Справочный пример 154, PR-3), (Справочный пример 154, PR-4), (Справочный пример 154, PR-5), (Справочный пример 155, PR-1), (Справочный пример 155, PR-2), (Справочный пример 155, PR-3), (Справочный пример 155, PR-4), (Справочный пример 155, PR-5), (Справочный пример 156, PR-1), (Справочный пример 156, PR-2), (Справочный пример 156, PR-3), (Справочный пример 156, PR-4), (Справочный пример 156, PR-5), (Справочный пример 157, PR-1), (Справочный пример 157, PR-2), (Справочный пример 157, PR-3), (Справочный пример 157, PR-4), (Справочный пример 157, PR-5), (Справочный пример 158, PR-1), (Справочный пример 158, PR-2), (Справочный пример 158, PR-3), (Справочный пример 158, PR-4), (Справочный пример 158, PR-5), (Справочный пример 159, PR-1), (Справочный пример 159, PR-2), (Справочный пример 159, PR-3), (Справочный пример 159, PR-4), (Справочный пример 159, PR-5), (Справочный пример 160, PR-1), (Справочный пример 160, PR-2), (Справочный пример 160, PR-3), (Справочный пример 160, PR-4), (Справочный пример 160, PR-5), (Справочный пример 161, PR-1), (Справочный пример 161, PR-2), (Справочный пример 161, PR-3), (Справочный пример 161, PR-4), (Справочный пример 161, PR-5), (Справочный пример 162, PR-1), (Справочный пример 162, PR-2), (Справочный пример 162, PR-3), (Справочный пример 162, PR-4), (Справочный пример 162, PR-5), (Справочный пример 163, PR-1), (Справочный пример 163, PR-2), (Справочный пример 163, PR-3), (Справочный пример 163, PR-4), (Справочный пример 163, PR-5), (Справочный пример 164, PR-1), (Справочный пример 164, PR-2), (Справочный пример 164, PR-3), (Справочный пример 164, PR-4), (Справочный пример 164, PR-5), (Справочный пример 165, PR-1), (Справочный пример 165, PR-2), (Справочный пример 165, PR-3), (Справочный пример 165, PR-4), (Справочный пример 165, PR-5), (Справочный пример 166, PR-1), (Справочный пример 166, PR-2), (Справочный пример 166, PR-3), (Справочный пример 166, PR-4), (Справочный пример 166, PR-5), (Справочный пример 167, PR-1), (Справочный пример 167, PR-2), (Справочный пример 167, PR-3), (Справочный пример 167, PR-4), (Справочный пример 167, PR-5), (Справочный пример 168, PR-1), (Справочный пример 168, PR-2), (Справочный пример 168, PR-3), (Справочный пример 168, PR-4), (Справочный пример 168, PR-5), (Справочный пример 169, PR-1), (Справочный пример 169, PR-2), (Справочный пример 169, PR-3), (Справочный пример 169, PR-4), (Справочный пример 169, PR-5), (Справочный пример 170, PR-1), (Справочный пример 170, PR-2), (Справочный пример 170, PR-3), (Справочный пример 170, PR-4), (Справочный пример 170, PR-5), (Справочный пример 171, PR-1), (Справочный пример 171, PR-2), (Справочный пример 171, PR-3), (Справочный пример 171, PR-4), (Справочный пример 171, PR-5), (Справочный пример 172, PR-1), (Справочный пример 172, PR-2), (Справочный пример 172, PR-3), (Справочный пример 172, PR-4), (Справочный пример 172, PR-5), (Справочный пример 173, PR-1), (Справочный пример 173, PR-2), (Справочный пример 173, PR-3), (Справочный пример 173, PR-4), (Справочный пример 173, PR-5), (Справочный пример 174, PR-1), (Справочный пример 174, PR-2), (Справочный пример 174, PR-3), (Справочный пример 174, PR-4), (Справочный пример 174, PR-5), (Справочный пример 175, PR-1), (Справочный пример 175, PR-2), (Справочный пример 175, PR-3), (Справочный пример 175, PR-4), (Справочный пример 175, PR-5), (Справочный пример 176, PR-1), (Справочный пример 176, PR-2), (Справочный пример 176, PR-3), (Справочный пример 176, PR-4), (Справочный пример 176, PR-5), (Справочный пример 177, PR-1), (Справочный пример 177, PR-2), (Справочный пример 177, PR-3), (Справочный пример 177, PR-4), (Справочный пример 177, PR-5), (Справочный пример 178, PR-1), (Справочный пример 178, PR-2), (Справочный пример 178, PR-3), (Справочный пример 178, PR-4), (Справочный пример 178, PR-5), (Справочный пример 179, PR-1), (Справочный пример 179, PR-2), (Справочный пример 179, PR-3), (Справочный пример 179, PR-4), (Справочный пример 179, PR-5), (Справочный пример 180, PR-1), (Справочный пример 180, PR-2), (Справочный пример 180, PR-3), (Справочный пример 180, PR-4), (Справочный пример 180, PR-5), (Справочный пример 181, PR-1), (Справочный пример 181, PR-2), (Справочный пример 181, PR-3), (Справочный пример 181, PR-4), (Справочный пример 181, PR-5), (Справочный пример 182, PR-1), (Справочный пример 182, PR-2), (Справочный пример 182, PR-3), (Справочный пример 182, PR-4), (Справочный пример 182, PR-5), (Справочный пример 183, PR-1), (Справочный пример 183, PR-2), (Справочный пример 183, PR-3), (Справочный пример 183, PR-4), (Справочный пример 183, PR-5), (Справочный пример 184, PR-1), (Справочный пример 184, PR-2), (Справочный пример 184, PR-3), (Справочный пример 184, PR-4), (Справочный пример 184, PR-5), (Справочный пример 185, PR-1), (Справочный пример 185, PR-2), (Справочный пример 185, PR-3), (Справочный пример 185, PR-4), (Справочный пример 185, PR-5), (Справочный пример 186, PR-1), (Справочный пример 186, PR-2), (Справочный пример 186, PR-3), (Справочный пример 186, PR-4), (Справочный пример 186, PR-5), (Справочный пример 187, PR-1), (Справочный пример 187, PR-2), (Справочный пример 187, PR-3), (Справочный пример 187, PR-4), (Справочный пример 187, PR-5), (Справочный пример 188, PR-1), (Справочный пример 188, PR-2), (Справочный пример 188, PR-3), (Справочный пример 188, PR-4), (Справочный пример 188, PR-5), (Справочный пример 189, PR-1), (Справочный пример 189, PR-2), (Справочный пример 189, PR-3), (Справочный пример 189, PR-4), (Справочный пример 189, PR-5), (Справочный пример 190, PR-1), (Справочный пример 190, PR-2), (Справочный пример 190, PR-3), (Справочный пример 190, PR-4), (Справочный пример 190, PR-5), (Справочный пример 191, PR-1), (Справочный пример 191, PR-2), (Справочный пример 191, PR-3), (Справочный пример 191, PR-4), (Справочный пример 191, PR-5), (Справочный пример 192, PR-1), (Справочный пример 192, PR-2), (Справочный пример 192, PR-3), (Справочный пример 192, PR-4), (Справочный пример 192, PR-5), (Справочный пример 193, PR-1), (Справочный пример 193, PR-2), (Справочный пример 193, PR-3), (Справочный пример 193, PR-4), (Справочный пример 193, PR-5), (Справочный пример 194, PR-1), (Справочный пример 194, PR-2), (Справочный пример 194, PR-3), (Справочный пример 194, PR-4), (Справочный пример 194, PR-5), (Справочный пример 195, PR-1), (Справочный пример 195, PR-2), (Справочный пример 195, PR-3), (Справочный пример 195, PR-4), (Справочный пример 195, PR-5), (Справочный пример 196, PR-1), (Справочный пример 196, PR-2), (Справочный пример 196, PR-3), (Справочный пример 196, PR-4), (Справочный пример 196, PR-5), (Справочный пример 197, PR-1), (Справочный пример 197, PR-2), (Справочный пример 197, PR-3), (Справочный пример 197, PR-4), (Справочный пример 197, PR-5), (Справочный пример 198, PR-1), (Справочный пример 198, PR-2), (Справочный пример 198, PR-3), (Справочный пример 198, PR-4), (Справочный пример 198, PR-5), (Справочный пример 199, PR-1), (Справочный пример 199, PR-2), (Справочный пример 199, PR-3), (Справочный пример 199, PR-4), (Справочный пример 199, PR-5), (Справочный пример 200, PR-1), (Справочный пример 200, PR-2), (Справочный пример 200, PR-3), (Справочный пример 200, PR-4), (Справочный пример 200, PR-5).

[1502]

(Справочный пример 201, PR-1), (Справочный пример 201, PR-2), (Справочный пример 201, PR-3), (Справочный пример 201, PR-4), (Справочный пример 201, PR-5), (Справочный пример 202, PR-1), (Справочный пример 202, PR-2), (Справочный пример 202, PR-3), (Справочный пример 202, PR-4), (Справочный пример 202, PR-5), (Справочный пример 203, PR-1), (Справочный пример 203, PR-2), (Справочный пример 203, PR-3), (Справочный пример 203, PR-4), (Справочный пример 203, PR-5), (Справочный пример 204, PR-1), (Справочный пример 204, PR-2), (Справочный пример 204, PR-3), (Справочный пример 204, PR-4), (Справочный пример 204, PR-5), (Справочный пример 205, PR-1), (Справочный пример 205, PR-2), (Справочный пример 205, PR-3), (Справочный пример 205, PR-4), (Справочный пример 205, PR-5), (Справочный пример 206, PR-1), (Справочный пример 206, PR-2), (Справочный пример 206, PR-3), (Справочный пример 206, PR-4), (Справочный пример 206, PR-5), (Справочный пример 207, PR-1), (Справочный пример 207, PR-2), (Справочный пример 207, PR-3), (Справочный пример 207, PR-4), (Справочный пример 207, PR-5), (Справочный пример 208, PR-1), (Справочный пример 208, PR-2), (Справочный пример 208, PR-3), (Справочный пример 208, PR-4), (Справочный пример 208, PR-5), (Справочный пример 209, PR-1), (Справочный пример 209, PR-2), (Справочный пример 209, PR-3), (Справочный пример 209, PR-4), (Справочный пример 209, PR-5), (Справочный пример 210, PR-1), (Справочный пример 210, PR-2), (Справочный пример 210, PR-3), (Справочный пример 210, PR-4), (Справочный пример 210, PR-5), (Справочный пример 211, PR-1), (Справочный пример 211, PR-2), (Справочный пример 211, PR-3), (Справочный пример 211, PR-4), (Справочный пример 211, PR-5), (Справочный пример 212, PR-1), (Справочный пример 212, PR-2), (Справочный пример 212, PR-3), (Справочный пример 212, PR-4), (Справочный пример 212, PR-5), (Справочный пример 213, PR-1), (Справочный пример 213, PR-2), (Справочный пример 213, PR-3), (Справочный пример 213, PR-4), (Справочный пример 213, PR-5), (Справочный пример 214, PR-1), (Справочный пример 214, PR-2), (Справочный пример 214, PR-3), (Справочный пример 214, PR-4), (Справочный пример 214, PR-5), (Справочный пример 215, PR-1), (Справочный пример 215, PR-2), (Справочный пример 215, PR-3), (Справочный пример 215, PR-4), (Справочный пример 215, PR-5), (Справочный пример 216, PR-1), (Справочный пример 216, PR-2), (Справочный пример 216, PR-3), (Справочный пример 216, PR-4), (Справочный пример 216, PR-5), (Справочный пример 217, PR-1), (Справочный пример 217, PR-2), (Справочный пример 217, PR-3), (Справочный пример 217, PR-4), (Справочный пример 217, PR-5), (Справочный пример 218, PR-1), (Справочный пример 218, PR-2), (Справочный пример 218, PR-3), (Справочный пример 218, PR-4), (Справочный пример 218, PR-5), (Справочный пример 219, PR-1), (Справочный пример 219, PR-2), (Справочный пример 219, PR-3), (Справочный пример 219, PR-4), (Справочный пример 219, PR-5), (Справочный пример 220, PR-1), (Справочный пример 220, PR-2), (Справочный пример 220, PR-3), (Справочный пример 220, PR-4), (Справочный пример 220, PR-5), (Справочный пример 221, PR-1), (Справочный пример 221, PR-2), (Справочный пример 221, PR-3), (Справочный пример 221, PR-4), (Справочный пример 221, PR-5), (Справочный пример 222, PR-1), (Справочный пример 222, PR-2), (Справочный пример 222, PR-3), (Справочный пример 222, PR-4), (Справочный пример 222, PR-5), (Справочный пример 223, PR-1), (Справочный пример 223, PR-2), (Справочный пример 223, PR-3), (Справочный пример 223, PR-4), (Справочный пример 223, PR-5), (Справочный пример 224, PR-1), (Справочный пример 224, PR-2), (Справочный пример 224, PR-3), (Справочный пример 224, PR-4), (Справочный пример 224, PR-5), (Справочный пример 225, PR-1), (Справочный пример 225, PR-2), (Справочный пример 225, PR-3), (Справочный пример 225, PR-4), (Справочный пример 225, PR-5), (Справочный пример 226, PR-1), (Справочный пример 226, PR-2), (Справочный пример 226, PR-3), (Справочный пример 226, PR-4), (Справочный пример 226, PR-5), (Справочный пример 227, PR-1), (Справочный пример 227, PR-2), (Справочный пример 227, PR-3), (Справочный пример 227, PR-4), (Справочный пример 227, PR-5), (Справочный пример 228, PR-1), (Справочный пример 228, PR-2), (Справочный пример 228, PR-3), (Справочный пример 228, PR-4), (Справочный пример 228, PR-5), (Справочный пример 229, PR-1), (Справочный пример 229, PR-2), (Справочный пример 229, PR-3), (Справочный пример 229, PR-4), (Справочный пример 229, PR-5), (Справочный пример 230, PR-1), (Справочный пример 230, PR-2), (Справочный пример 230, PR-3), (Справочный пример 230, PR-4), (Справочный пример 230, PR-5), (Справочный пример 231, PR-1), (Справочный пример 231, PR-2), (Справочный пример 231, PR-3), (Справочный пример 231, PR-4), (Справочный пример 231, PR-5), (Справочный пример 232, PR-1), (Справочный пример 232, PR-2), (Справочный пример 232, PR-3), (Справочный пример 232, PR-4), (Справочный пример 232, PR-5), (Справочный пример 233, PR-1), (Справочный пример 233, PR-2), (Справочный пример 233, PR-3), (Справочный пример 233, PR-4), (Справочный пример 233, PR-5), (Справочный пример 234, PR-1), (Справочный пример 234, PR-2), (Справочный пример 234, PR-3), (Справочный пример 234, PR-4), (Справочный пример 234, PR-5), (Справочный пример 235, PR-1), (Справочный пример 235, PR-2), (Справочный пример 235, PR-3), (Справочный пример 235, PR-4), (Справочный пример 235, PR-5), (Справочный пример 236, PR-1), (Справочный пример 236, PR-2), (Справочный пример 236, PR-3), (Справочный пример 236, PR-4), (Справочный пример 236, PR-5), (Справочный пример 237, PR-1), (Справочный пример 237, PR-2), (Справочный пример 237, PR-3), (Справочный пример 237, PR-4), (Справочный пример 237, PR-5), (Справочный пример 238, PR-1), (Справочный пример 238, PR-2), (Справочный пример 238, PR-3), (Справочный пример 238, PR-4), (Справочный пример 238, PR-5), (Справочный пример 239, PR-1), (Справочный пример 239, PR-2), (Справочный пример 239, PR-3), (Справочный пример 239, PR-4), (Справочный пример 239, PR-5), (Справочный пример 240, PR-1), (Справочный пример 240, PR-2), (Справочный пример 240, PR-3), (Справочный пример 240, PR-4), (Справочный пример 240, PR-5), (Справочный пример 241, PR-1), (Справочный пример 241, PR-2), (Справочный пример 241, PR-3), (Справочный пример 241, PR-4), (Справочный пример 241, PR-5), (Справочный пример 242, PR-1), (Справочный пример 242, PR-2), (Справочный пример 242, PR-3), (Справочный пример 242, PR-4), (Справочный пример 242, PR-5), (Справочный пример 243, PR-1), (Справочный пример 243, PR-2), (Справочный пример 243, PR-3), (Справочный пример 243, PR-4), (Справочный пример 243, PR-5), (Справочный пример 244, PR-1), (Справочный пример 244, PR-2), (Справочный пример 244, PR-3), (Справочный пример 244, PR-4), (Справочный пример 244, PR-5), (Справочный пример 245, PR-1), (Справочный пример 245, PR-2), (Справочный пример 245, PR-3), (Справочный пример 245, PR-4), (Справочный пример 245, PR-5), (Справочный пример 246, PR-1), (Справочный пример 246, PR-2), (Справочный пример 246, PR-3), (Справочный пример 246, PR-4), (Справочный пример 246, PR-5), (Справочный пример 247, PR-1), (Справочный пример 247, PR-2), (Справочный пример 247, PR-3), (Справочный пример 247, PR-4), (Справочный пример 247, PR-5), (Справочный пример 248, PR-1), (Справочный пример 248, PR-2), (Справочный пример 248, PR-3), (Справочный пример 248, PR-4), (Справочный пример 248, PR-5), (Справочный пример 249, PR-1), (Справочный пример 249, PR-2), (Справочный пример 249, PR-3), (Справочный пример 249, PR-4), (Справочный пример 249, PR-5), (Справочный пример 250, PR-1), (Справочный пример 250, PR-2), (Справочный пример 250, PR-3), (Справочный пример 250, PR-4), (Справочный пример 250, PR-5), (Справочный пример 251, PR-1), (Справочный пример 251, PR-2), (Справочный пример 251, PR-3), (Справочный пример 251, PR-4), (Справочный пример 251, PR-5), (Справочный пример 252, PR-1), (Справочный пример 252, PR-2), (Справочный пример 252, PR-3), (Справочный пример 252, PR-4), (Справочный пример 252, PR-5), (Справочный пример 253, PR-1), (Справочный пример 253, PR-2), (Справочный пример 253, PR-3), (Справочный пример 253, PR-4), (Справочный пример 253, PR-5), (Справочный пример 254, PR-1), (Справочный пример 254, PR-2), (Справочный пример 254, PR-3), (Справочный пример 254, PR-4), (Справочный пример 254, PR-5), (Справочный пример 255, PR-1), (Справочный пример 255, PR-2), (Справочный пример 255, PR-3), (Справочный пример 255, PR-4), (Справочный пример 255, PR-5), (Справочный пример 256, PR-1), (Справочный пример 256, PR-2), (Справочный пример 256, PR-3), (Справочный пример 256, PR-4), (Справочный пример 256, PR-5), (Справочный пример 257, PR-1), (Справочный пример 257, PR-2), (Справочный пример 257, PR-3), (Справочный пример 257, PR-4), (Справочный пример 257, PR-5), (Справочный пример 258, PR-1), (Справочный пример 258, PR-2), (Справочный пример 258, PR-3), (Справочный пример 258, PR-4), (Справочный пример 258, PR-5), (Справочный пример 259, PR-1), (Справочный пример 259, PR-2), (Справочный пример 259, PR-3), (Справочный пример 259, PR-4), (Справочный пример 259, PR-5), (Справочный пример 260, PR-1), (Справочный пример 260, PR-2), (Справочный пример 260, PR-3), (Справочный пример 260, PR-4), (Справочный пример 260, PR-5), (Справочный пример 261, PR-1), (Справочный пример 261, PR-2), (Справочный пример 261, PR-3), (Справочный пример 261, PR-4), (Справочный пример 261, PR-5), (Справочный пример 262, PR-1), (Справочный пример 262, PR-2), (Справочный пример 262, PR-3), (Справочный пример 262, PR-4), (Справочный пример 262, PR-5), (Справочный пример 263, PR-1), (Справочный пример 263, PR-2), (Справочный пример 263, PR-3), (Справочный пример 263, PR-4), (Справочный пример 263, PR-5), (Справочный пример 264, PR-1), (Справочный пример 264, PR-2), (Справочный пример 264, PR-3), (Справочный пример 264, PR-4), (Справочный пример 264, PR-5), (Справочный пример 265, PR-1), (Справочный пример 265, PR-2), (Справочный пример 265, PR-3), (Справочный пример 265, PR-4), (Справочный пример 265, PR-5), (Справочный пример 266, PR-1), (Справочный пример 266, PR-2), (Справочный пример 266, PR-3), (Справочный пример 266, PR-4), (Справочный пример 266, PR-5), (Справочный пример 267, PR-1), (Справочный пример 267, PR-2), (Справочный пример 267, PR-3), (Справочный пример 267, PR-4), (Справочный пример 267, PR-5), (Справочный пример 268, PR-1), (Справочный пример 268, PR-2), (Справочный пример 268, PR-3), (Справочный пример 268, PR-4), (Справочный пример 268, PR-5), (Справочный пример 269, PR-1), (Справочный пример 269, PR-2), (Справочный пример 269, PR-3), (Справочный пример 269, PR-4), (Справочный пример 269, PR-5), (Справочный пример 270, PR-1), (Справочный пример 270, PR-2), (Справочный пример 270, PR-3), (Справочный пример 270, PR-4), (Справочный пример 270, PR-5), (Справочный пример 271, PR-1), (Справочный пример 271, PR-2), (Справочный пример 271, PR-3), (Справочный пример 271, PR-4), (Справочный пример 271, PR-5), (Справочный пример 272, PR-1), (Справочный пример 272, PR-2), (Справочный пример 272, PR-3), (Справочный пример 272, PR-4), (Справочный пример 272, PR-5), (Справочный пример 273, PR-1), (Справочный пример 273, PR-2), (Справочный пример 273, PR-3), (Справочный пример 273, PR-4), (Справочный пример 273, PR-5), (Справочный пример 274, PR-1), (Справочный пример 274, PR-2), (Справочный пример 274, PR-3), (Справочный пример 274, PR-4), (Справочный пример 274, PR-5), (Справочный пример 275, PR-1), (Справочный пример 275, PR-2), (Справочный пример 275, PR-3), (Справочный пример 275, PR-4), (Справочный пример 275, PR-5), (Справочный пример 276, PR-1), (Справочный пример 276, PR-2), (Справочный пример 276, PR-3), (Справочный пример 276, PR-4), (Справочный пример 276, PR-5), (Справочный пример 277, PR-1), (Справочный пример 277, PR-2), (Справочный пример 277, PR-3), (Справочный пример 277, PR-4), (Справочный пример 277, PR-5), (Справочный пример 278, PR-1), (Справочный пример 278, PR-2), (Справочный пример 278, PR-3), (Справочный пример 278, PR-4), (Справочный пример 278, PR-5), (Справочный пример 279, PR-1), (Справочный пример 279, PR-2), (Справочный пример 279, PR-3), (Справочный пример 279, PR-4), (Справочный пример 279, PR-5), (Справочный пример 280, PR-1), (Справочный пример 280, PR-2), (Справочный пример 280, PR-3), (Справочный пример 280, PR-4), (Справочный пример 280, PR-5), (Справочный пример 281, PR-1), (Справочный пример 281, PR-2), (Справочный пример 281, PR-3), (Справочный пример 281, PR-4), (Справочный пример 281, PR-5), (Справочный пример 282, PR-1), (Справочный пример 282, PR-2), (Справочный пример 282, PR-3), (Справочный пример 282, PR-4), (Справочный пример 282, PR-5), (Справочный пример 283, PR-1), (Справочный пример 283, PR-2), (Справочный пример 283, PR-3), (Справочный пример 283, PR-4), (Справочный пример 283, PR-5), (Справочный пример 284, PR-1), (Справочный пример 284, PR-2), (Справочный пример 284, PR-3), (Справочный пример 284, PR-4), (Справочный пример 284, PR-5), (Справочный пример 285, PR-1), (Справочный пример 285, PR-2), (Справочный пример 285, PR-3), (Справочный пример 285, PR-4), (Справочный пример 285, PR-5), (Справочный пример 286, PR-1), (Справочный пример 286, PR-2), (Справочный пример 286, PR-3), (Справочный пример 286, PR-4), (Справочный пример 286, PR-5), (Справочный пример 287, PR-1), (Справочный пример 287, PR-2), (Справочный пример 287, PR-3), (Справочный пример 287, PR-4), (Справочный пример 287, PR-5), (Справочный пример 288, PR-1), (Справочный пример 288, PR-2), (Справочный пример 288, PR-3), (Справочный пример 288, PR-4), (Справочный пример 288, PR-5), (Справочный пример 289, PR-1), (Справочный пример 289, PR-2), (Справочный пример 289, PR-3), (Справочный пример 289, PR-4), (Справочный пример 289, PR-5), (Справочный пример 290, PR-1), (Справочный пример 290, PR-2), (Справочный пример 290, PR-3), (Справочный пример 290, PR-4), (Справочный пример 290, PR-5), (Справочный пример 291, PR-1), (Справочный пример 291, PR-2), (Справочный пример 291, PR-3), (Справочный пример 291, PR-4), (Справочный пример 291, PR-5), (Справочный пример 292, PR-1), (Справочный пример 292, PR-2), (Справочный пример 292, PR-3), (Справочный пример 292, PR-4), (Справочный пример 292, PR-5), (Справочный пример 293, PR-1), (Справочный пример 293, PR-2), (Справочный пример 293, PR-3), (Справочный пример 293, PR-4), (Справочный пример 293, PR-5), (Справочный пример 294, PR-1), (Справочный пример 294, PR-2), (Справочный пример 294, PR-3), (Справочный пример 294, PR-4), (Справочный пример 294, PR-5), (Справочный пример 295, PR-1), (Справочный пример 295, PR-2), (Справочный пример 295, PR-3), (Справочный пример 295, PR-4), (Справочный пример 295, PR-5), (Справочный пример 296, PR-1), (Справочный пример 296, PR-2), (Справочный пример 296, PR-3), (Справочный пример 296, PR-4), (Справочный пример 296, PR-5), (Справочный пример 297, PR-1), (Справочный пример 297, PR-2), (Справочный пример 297, PR-3), (Справочный пример 297, PR-4), (Справочный пример 297, PR-5), (Справочный пример 298, PR-1), (Справочный пример 298, PR-2), (Справочный пример 298, PR-3), (Справочный пример 298, PR-4), (Справочный пример 298, PR-5), (Справочный пример 299, PR-1), (Справочный пример 299, PR-2), (Справочный пример 299, PR-3), (Справочный пример 299, PR-4), (Справочный пример 299, PR-5), (Справочный пример 300, PR-1), (Справочный пример 300, PR-2), (Справочный пример 300, PR-3), (Справочный пример 300, PR-4), (Справочный пример 300, PR-5).

[1503]

(Справочный пример 301, PR-1), (Справочный пример 301, PR-2), (Справочный пример 301, PR-3), (Справочный пример 301, PR-4), (Справочный пример 301, PR-5), (Справочный пример 302, PR-1), (Справочный пример 302, PR-2), (Справочный пример 302, PR-3), (Справочный пример 302, PR-4), (Справочный пример 302, PR-5), (Справочный пример 303, PR-1), (Справочный пример 303, PR-2), (Справочный пример 303, PR-3), (Справочный пример 303, PR-4), (Справочный пример 303, PR-5), (Справочный пример 304, PR-1), (Справочный пример 304, PR-2), (Справочный пример 304, PR-3), (Справочный пример 304, PR-4), (Справочный пример 304, PR-5), (Справочный пример 305, PR-1), (Справочный пример 305, PR-2), (Справочный пример 305, PR-3), (Справочный пример 305, PR-4), (Справочный пример 305, PR-5), (Справочный пример 306, PR-1), (Справочный пример 306, PR-2), (Справочный пример 306, PR-3), (Справочный пример 306, PR-4), (Справочный пример 306, PR-5), (Справочный пример 307, PR-1), (Справочный пример 307, PR-2), (Справочный пример 307, PR-3), (Справочный пример 307, PR-4), (Справочный пример 307, PR-5), (Справочный пример 308, PR-1), (Справочный пример 308, PR-2), (Справочный пример 308, PR-3), (Справочный пример 308, PR-4), (Справочный пример 308, PR-5), (Справочный пример 309, PR-1), (Справочный пример 309, PR-2), (Справочный пример 309, PR-3), (Справочный пример 309, PR-4), (Справочный пример 309, PR-5), (Справочный пример 310, PR-1), (Справочный пример 310, PR-2), (Справочный пример 310, PR-3), (Справочный пример 310, PR-4), (Справочный пример 310, PR-5), (Справочный пример 311, PR-1), (Справочный пример 311, PR-2), (Справочный пример 311, PR-3), (Справочный пример 311, PR-4), (Справочный пример 311, PR-5), (Справочный пример 312, PR-1), (Справочный пример 312, PR-2), (Справочный пример 312, PR-3), (Справочный пример 312, PR-4), (Справочный пример 312, PR-5), (Справочный пример 313, PR-1), (Справочный пример 313, PR-2), (Справочный пример 313, PR-3), (Справочный пример 313, PR-4), (Справочный пример 313, PR-5), (Справочный пример 314, PR-1), (Справочный пример 314, PR-2), (Справочный пример 314, PR-3), (Справочный пример 314, PR-4), (Справочный пример 314, PR-5), (Справочный пример 315, PR-1), (Справочный пример 315, PR-2), (Справочный пример 315, PR-3), (Справочный пример 315, PR-4), (Справочный пример 315, PR-5), (Справочный пример 316, PR-1), (Справочный пример 316, PR-2), (Справочный пример 316, PR-3), (Справочный пример 316, PR-4), (Справочный пример 316, PR-5), (Справочный пример 317, PR-1), (Справочный пример 317, PR-2), (Справочный пример 317, PR-3), (Справочный пример 317, PR-4), (Справочный пример 317, PR-5), (Справочный пример 318, PR-1), (Справочный пример 318, PR-2), (Справочный пример 318, PR-3), (Справочный пример 318, PR-4), (Справочный пример 318, PR-5), (Справочный пример 319, PR-1), (Справочный пример 319, PR-2), (Справочный пример 319, PR-3), (Справочный пример 319, PR-4), (Справочный пример 319, PR-5), (Справочный пример 320, PR-1), (Справочный пример 320, PR-2), (Справочный пример 320, PR-3), (Справочный пример 320, PR-4), (Справочный пример 320, PR-5), (Справочный пример 321, PR-1), (Справочный пример 321, PR-2), (Справочный пример 321, PR-3), (Справочный пример 321, PR-4), (Справочный пример 321, PR-5), (Справочный пример 322, PR-1), (Справочный пример 322, PR-2), (Справочный пример 322, PR-3), (Справочный пример 322, PR-4), (Справочный пример 322, PR-5), (Справочный пример 323, PR-1), (Справочный пример 323, PR-2), (Справочный пример 323, PR-3), (Справочный пример 323, PR-4), (Справочный пример 323, PR-5), (Справочный пример 324, PR-1), (Справочный пример 324, PR-2), (Справочный пример 324, PR-3), (Справочный пример 324, PR-4), (Справочный пример 324, PR-5), (Справочный пример 325, PR-1), (Справочный пример 325, PR-2), (Справочный пример 325, PR-3), (Справочный пример 325, PR-4), (Справочный пример 325, PR-5), (Справочный пример 326, PR-1), (Справочный пример 326, PR-2), (Справочный пример 326, PR-3), (Справочный пример 326, PR-4), (Справочный пример 326, PR-5), (Справочный пример 327, PR-1), (Справочный пример 327, PR-2), (Справочный пример 327, PR-3), (Справочный пример 327, PR-4), (Справочный пример 327, PR-5), (Справочный пример 328, PR-1), (Справочный пример 328, PR-2), (Справочный пример 328, PR-3), (Справочный пример 328, PR-4), (Справочный пример 328, PR-5), (Справочный пример 329, PR-1), (Справочный пример 329, PR-2), (Справочный пример 329, PR-3), (Справочный пример 329, PR-4), (Справочный пример 329, PR-5), (Справочный пример 330, PR-1), (Справочный пример 330, PR-2), (Справочный пример 330, PR-3), (Справочный пример 330, PR-4), (Справочный пример 330, PR-5), (Справочный пример 331, PR-1), (Справочный пример 331, PR-2), (Справочный пример 331, PR-3), (Справочный пример 331, PR-4), (Справочный пример 331, PR-5), (Справочный пример 332, PR-1), (Справочный пример 332, PR-2), (Справочный пример 332, PR-3), (Справочный пример 332, PR-4), (Справочный пример 332, PR-5), (Справочный пример 333, PR-1), (Справочный пример 333, PR-2), (Справочный пример 333, PR-3), (Справочный пример 333, PR-4), (Справочный пример 333, PR-5), (Справочный пример 334, PR-1), (Справочный пример 334, PR-2), (Справочный пример 334, PR-3), (Справочный пример 334, PR-4), (Справочный пример 334, PR-5), (Справочный пример 335, PR-1), (Справочный пример 335, PR-2), (Справочный пример 335, PR-3), (Справочный пример 335, PR-4), (Справочный пример 335, PR-5), (Справочный пример 336, PR-1), (Справочный пример 336, PR-2), (Справочный пример 336, PR-3), (Справочный пример 336, PR-4), (Справочный пример 336, PR-5), (Справочный пример 337, PR-1), (Справочный пример 337, PR-2), (Справочный пример 337, PR-3), (Справочный пример 337, PR-4), (Справочный пример 337, PR-5), (Справочный пример 338, PR-1), (Справочный пример 338, PR-2), (Справочный пример 338, PR-3), (Справочный пример 338, PR-4), (Справочный пример 338, PR-5), (Справочный пример 339, PR-1), (Справочный пример 339, PR-2), (Справочный пример 339, PR-3), (Справочный пример 339, PR-4), (Справочный пример 339, PR-5), (Справочный пример 340, PR-1), (Справочный пример 340, PR-2), (Справочный пример 340, PR-3), (Справочный пример 340, PR-4), (Справочный пример 340, PR-5), (Справочный пример 341, PR-1), (Справочный пример 341, PR-2), (Справочный пример 341, PR-3), (Справочный пример 341, PR-4), (Справочный пример 341, PR-5), (Справочный пример 342, PR-1), (Справочный пример 342, PR-2), (Справочный пример 342, PR-3), (Справочный пример 342, PR-4), (Справочный пример 342, PR-5), (Справочный пример 343, PR-1), (Справочный пример 343, PR-2), (Справочный пример 343, PR-3), (Справочный пример 343, PR-4), (Справочный пример 343, PR-5), (Справочный пример 344, PR-1), (Справочный пример 344, PR-2), (Справочный пример 344, PR-3), (Справочный пример 344, PR-4), (Справочный пример 344, PR-5), (Справочный пример 345, PR-1), (Справочный пример 345, PR-2), (Справочный пример 345, PR-3), (Справочный пример 345, PR-4), (Справочный пример 345, PR-5), (Справочный пример 346, PR-1), (Справочный пример 346, PR-2), (Справочный пример 346, PR-3), (Справочный пример 346, PR-4), (Справочный пример 346, PR-5), (Справочный пример 347, PR-1), (Справочный пример 347, PR-2), (Справочный пример 347, PR-3), (Справочный пример 347, PR-4), (Справочный пример 347, PR-5), (Справочный пример 348, PR-1), (Справочный пример 348, PR-2), (Справочный пример 348, PR-3), (Справочный пример 348, PR-4), (Справочный пример 348, PR-5), (Справочный пример 349, PR-1), (Справочный пример 349, PR-2), (Справочный пример 349, PR-3), (Справочный пример 349, PR-4), (Справочный пример 349, PR-5), (Справочный пример 350, PR-1), (Справочный пример 350, PR-2), (Справочный пример 350, PR-3), (Справочный пример 350, PR-4), (Справочный пример 350, PR-5), (Справочный пример 351, PR-1), (Справочный пример 351, PR-2), (Справочный пример 351, PR-3), (Справочный пример 351, PR-4), (Справочный пример 351, PR-5), (Справочный пример 352, PR-1), (Справочный пример 352, PR-2), (Справочный пример 352, PR-3), (Справочный пример 352, PR-4), (Справочный пример 352, PR-5), (Справочный пример 353, PR-1), (Справочный пример 353, PR-2), (Справочный пример 353, PR-3), (Справочный пример 353, PR-4), (Справочный пример 353, PR-5), (Справочный пример 354, PR-1), (Справочный пример 354, PR-2), (Справочный пример 354, PR-3), (Справочный пример 354, PR-4), (Справочный пример 354, PR-5), (Справочный пример 355, PR-1), (Справочный пример 355, PR-2), (Справочный пример 355, PR-3), (Справочный пример 355, PR-4), (Справочный пример 355, PR-5), (Справочный пример 356, PR-1), (Справочный пример 356, PR-2), (Справочный пример 356, PR-3), (Справочный пример 356, PR-4), (Справочный пример 356, PR-5), (Справочный пример 357, PR-1), (Справочный пример 357, PR-2), (Справочный пример 357, PR-3), (Справочный пример 357, PR-4), (Справочный пример 357, PR-5), (Справочный пример 358, PR-1), (Справочный пример 358, PR-2), (Справочный пример 358, PR-3), (Справочный пример 358, PR-4), (Справочный пример 358, PR-5), (Справочный пример 359, PR-1), (Справочный пример 359, PR-2), (Справочный пример 359, PR-3), (Справочный пример 359, PR-4), (Справочный пример 359, PR-5), (Справочный пример 360, PR-1), (Справочный пример 360, PR-2), (Справочный пример 360, PR-3), (Справочный пример 360, PR-4), (Справочный пример 360, PR-5), (Справочный пример 361, PR-1), (Справочный пример 361, PR-2), (Справочный пример 361, PR-3), (Справочный пример 361, PR-4), (Справочный пример 361, PR-5), (Справочный пример 362, PR-1), (Справочный пример 362, PR-2), (Справочный пример 362, PR-3), (Справочный пример 362, PR-4), (Справочный пример 362, PR-5), (Справочный пример 363, PR-1), (Справочный пример 363, PR-2), (Справочный пример 363, PR-3), (Справочный пример 363, PR-4), (Справочный пример 363, PR-5), (Справочный пример 364, PR-1), (Справочный пример 364, PR-2), (Справочный пример 364, PR-3), (Справочный пример 364, PR-4), (Справочный пример 364, PR-5), (Справочный пример 365, PR-1), (Справочный пример 365, PR-2), (Справочный пример 365, PR-3), (Справочный пример 365, PR-4), (Справочный пример 365, PR-5), (Справочный пример 366, PR-1), (Справочный пример 366, PR-2), (Справочный пример 366, PR-3), (Справочный пример 366, PR-4), (Справочный пример 366, PR-5), (Справочный пример 367, PR-1), (Справочный пример 367, PR-2), (Справочный пример 367, PR-3), (Справочный пример 367, PR-4), (Справочный пример 367, PR-5), (Справочный пример 368, PR-1), (Справочный пример 368, PR-2), (Справочный пример 368, PR-3), (Справочный пример 368, PR-4), (Справочный пример 368, PR-5), (Справочный пример 369, PR-1), (Справочный пример 369, PR-2), (Справочный пример 369, PR-3), (Справочный пример 369, PR-4), (Справочный пример 369, PR-5), (Справочный пример 370, PR-1), (Справочный пример 370, PR-2), (Справочный пример 370, PR-3), (Справочный пример 370, PR-4), (Справочный пример 370, PR-5), (Справочный пример 371, PR-1), (Справочный пример 371, PR-2), (Справочный пример 371, PR-3), (Справочный пример 371, PR-4), (Справочный пример 371, PR-5), (Справочный пример 372, PR-1), (Справочный пример 372, PR-2), (Справочный пример 372, PR-3), (Справочный пример 372, PR-4), (Справочный пример 372, PR-5), (Справочный пример 373, PR-1), (Справочный пример 373, PR-2), (Справочный пример 373, PR-3), (Справочный пример 373, PR-4), (Справочный пример 373, PR-5), (Справочный пример 374, PR-1), (Справочный пример 374, PR-2), (Справочный пример 374, PR-3), (Справочный пример 374, PR-4), (Справочный пример 374, PR-5), (Справочный пример 375, PR-1), (Справочный пример 375, PR-2), (Справочный пример 375, PR-3), (Справочный пример 375, PR-4), (Справочный пример 375, PR-5), (Справочный пример 376, PR-1), (Справочный пример 376, PR-2), (Справочный пример 376, PR-3), (Справочный пример 376, PR-4), (Справочный пример 376, PR-5), (Справочный пример 377, PR-1), (Справочный пример 377, PR-2), (Справочный пример 377, PR-3), (Справочный пример 377, PR-4), (Справочный пример 377, PR-5), (Справочный пример 378, PR-1), (Справочный пример 378, PR-2), (Справочный пример 378, PR-3), (Справочный пример 378, PR-4), (Справочный пример 378, PR-5), (Справочный пример 379, PR-1), (Справочный пример 379, PR-2), (Справочный пример 379, PR-3), (Справочный пример 379, PR-4), (Справочный пример 379, PR-5), (Справочный пример 380, PR-1), (Справочный пример 380, PR-2), (Справочный пример 380, PR-3), (Справочный пример 380, PR-4), (Справочный пример 380, PR-5), (Справочный пример 381, PR-1), (Справочный пример 381, PR-2), (Справочный пример 381, PR-3), (Справочный пример 381, PR-4), (Справочный пример 381, PR-5), (Справочный пример 382, PR-1), (Справочный пример 382, PR-2), (Справочный пример 382, PR-3), (Справочный пример 382, PR-4), (Справочный пример 382, PR-5), (Справочный пример 383, PR-1), (Справочный пример 383, PR-2), (Справочный пример 383, PR-3), (Справочный пример 383, PR-4), (Справочный пример 383, PR-5), (Справочный пример 384, PR-1), (Справочный пример 384, PR-2), (Справочный пример 384, PR-3), (Справочный пример 384, PR-4), (Справочный пример 384, PR-5), (Справочный пример 385, PR-1), (Справочный пример 385, PR-2), (Справочный пример 385, PR-3), (Справочный пример 385, PR-4), (Справочный пример 385, PR-5), (Справочный пример 386, PR-1), (Справочный пример 386, PR-2), (Справочный пример 386, PR-3), (Справочный пример 386, PR-4), (Справочный пример 386, PR-5), (Справочный пример 387, PR-1), (Справочный пример 387, PR-2), (Справочный пример 387, PR-3), (Справочный пример 387, PR-4), (Справочный пример 387, PR-5), (Справочный пример 388, PR-1), (Справочный пример 388, PR-2), (Справочный пример 388, PR-3), (Справочный пример 388, PR-4), (Справочный пример 388, PR-5), (Справочный пример 389, PR-1), (Справочный пример 389, PR-2), (Справочный пример 389, PR-3), (Справочный пример 389, PR-4), (Справочный пример 389, PR-5), (Справочный пример 390, PR-1), (Справочный пример 390, PR-2), (Справочный пример 390, PR-3), (Справочный пример 390, PR-4), (Справочный пример 390, PR-5), (Справочный пример 391, PR-1), (Справочный пример 391, PR-2), (Справочный пример 391, PR-3), (Справочный пример 391, PR-4), (Справочный пример 391, PR-5), (Справочный пример 392, PR-1), (Справочный пример 392, PR-2), (Справочный пример 392, PR-3), (Справочный пример 392, PR-4), (Справочный пример 392, PR-5), (Справочный пример 393, PR-1), (Справочный пример 393, PR-2), (Справочный пример 393, PR-3), (Справочный пример 393, PR-4), (Справочный пример 393, PR-5), (Справочный пример 394, PR-1), (Справочный пример 394, PR-2), (Справочный пример 394, PR-3), (Справочный пример 394, PR-4), (Справочный пример 394, PR-5), (Справочный пример 395, PR-1), (Справочный пример 395, PR-2), (Справочный пример 395, PR-3), (Справочный пример 395, PR-4), (Справочный пример 395, PR-5), (Справочный пример 396, PR-1), (Справочный пример 396, PR-2), (Справочный пример 396, PR-3), (Справочный пример 396, PR-4), (Справочный пример 396, PR-5), (Справочный пример 397, PR-1), (Справочный пример 397, PR-2), (Справочный пример 397, PR-3), (Справочный пример 397, PR-4), (Справочный пример 397, PR-5), (Справочный пример 398, PR-1), (Справочный пример 398, PR-2), (Справочный пример 398, PR-3), (Справочный пример 398, PR-4), (Справочный пример 398, PR-5), (Справочный пример 399, PR-1), (Справочный пример 399, PR-2), (Справочный пример 399, PR-3), (Справочный пример 399, PR-4), (Справочный пример 399, PR-5), (Справочный пример 400, PR-1), (Справочный пример 400, PR-2), (Справочный пример 400, PR-3), (Справочный пример 400, PR-4), (Справочный пример 400, PR-5).

[1504]

(Справочный пример 401, PR-1), (Справочный пример 401, PR-2), (Справочный пример 401, PR-3), (Справочный пример 401, PR-4), (Справочный пример 401, PR-5), (Справочный пример 402, PR-1), (Справочный пример 402, PR-2), (Справочный пример 402, PR-3), (Справочный пример 402, PR-4), (Справочный пример 402, PR-5), (Справочный пример 403, PR-1), (Справочный пример 403, PR-2), (Справочный пример 403, PR-3), (Справочный пример 403, PR-4), (Справочный пример 403, PR-5), (Справочный пример 404, PR-1), (Справочный пример 404, PR-2), (Справочный пример 404, PR-3), (Справочный пример 404, PR-4), (Справочный пример 404, PR-5), (Справочный пример 405, PR-1), (Справочный пример 405, PR-2), (Справочный пример 405, PR-3), (Справочный пример 405, PR-4), (Справочный пример 405, PR-5), (Справочный пример 406, PR-1), (Справочный пример 406, PR-2), (Справочный пример 406, PR-3), (Справочный пример 406, PR-4), (Справочный пример 406, PR-5), (Справочный пример 407, PR-1), (Справочный пример 407, PR-2), (Справочный пример 407, PR-3), (Справочный пример 407, PR-4), (Справочный пример 407, PR-5), (Справочный пример 408, PR-1), (Справочный пример 408, PR-2), (Справочный пример 408, PR-3), (Справочный пример 408, PR-4), (Справочный пример 408, PR-5), (Справочный пример 409, PR-1), (Справочный пример 409, PR-2), (Справочный пример 409, PR-3), (Справочный пример 409, PR-4), (Справочный пример 409, PR-5), (Справочный пример 410, PR-1), (Справочный пример 410, PR-2), (Справочный пример 410, PR-3), (Справочный пример 410, PR-4), (Справочный пример 410, PR-5), (Справочный пример 411, PR-1), (Справочный пример 411, PR-2), (Справочный пример 411, PR-3), (Справочный пример 411, PR-4), (Справочный пример 411, PR-5), (Справочный пример 412, PR-1), (Справочный пример 412, PR-2), (Справочный пример 412, PR-3), (Справочный пример 412, PR-4), (Справочный пример 412, PR-5), (Справочный пример 413, PR-1), (Справочный пример 413, PR-2), (Справочный пример 413, PR-3), (Справочный пример 413, PR-4), (Справочный пример 413, PR-5), (Справочный пример 414, PR-1), (Справочный пример 414, PR-2), (Справочный пример 414, PR-3), (Справочный пример 414, PR-4), (Справочный пример 414, PR-5), (Справочный пример 415, PR-1), (Справочный пример 415, PR-2), (Справочный пример 415, PR-3), (Справочный пример 415, PR-4), (Справочный пример 415, PR-5), (Справочный пример 416, PR-1), (Справочный пример 416, PR-2), (Справочный пример 416, PR-3), (Справочный пример 416, PR-4), (Справочный пример 416, PR-5), (Справочный пример 417, PR-1), (Справочный пример 417, PR-2), (Справочный пример 417, PR-3), (Справочный пример 417, PR-4), (Справочный пример 417, PR-5), (Справочный пример 418, PR-1), (Справочный пример 418, PR-2), (Справочный пример 418, PR-3), (Справочный пример 418, PR-4), (Справочный пример 418, PR-5), (Справочный пример 419, PR-1), (Справочный пример 419, PR-2), (Справочный пример 419, PR-3), (Справочный пример 419, PR-4), (Справочный пример 419, PR-5), (Справочный пример 420, PR-1), (Справочный пример 420, PR-2), (Справочный пример 420, PR-3), (Справочный пример 420, PR-4), (Справочный пример 420, PR-5), (Справочный пример 421, PR-1), (Справочный пример 421, PR-2), (Справочный пример 421, PR-3), (Справочный пример 421, PR-4), (Справочный пример 421, PR-5), (Справочный пример 422, PR-1), (Справочный пример 422, PR-2), (Справочный пример 422, PR-3), (Справочный пример 422, PR-4), (Справочный пример 422, PR-5), (Справочный пример 423, PR-1), (Справочный пример 423, PR-2), (Справочный пример 423, PR-3), (Справочный пример 423, PR-4), (Справочный пример 423, PR-5), (Справочный пример 424, PR-1), (Справочный пример 424, PR-2), (Справочный пример 424, PR-3), (Справочный пример 424, PR-4), (Справочный пример 424, PR-5), (Справочный пример 425, PR-1), (Справочный пример 425, PR-2), (Справочный пример 425, PR-3), (Справочный пример 425, PR-4), (Справочный пример 425, PR-5), (Справочный пример 426, PR-1), (Справочный пример 426, PR-2), (Справочный пример 426, PR-3), (Справочный пример 426, PR-4), (Справочный пример 426, PR-5), (Справочный пример 427, PR-1), (Справочный пример 427, PR-2), (Справочный пример 427, PR-3), (Справочный пример 427, PR-4), (Справочный пример 427, PR-5), (Справочный пример 428, PR-1), (Справочный пример 428, PR-2), (Справочный пример 428, PR-3), (Справочный пример 428, PR-4), (Справочный пример 428, PR-5), (Справочный пример 429, PR-1), (Справочный пример 429, PR-2), (Справочный пример 429, PR-3), (Справочный пример 429, PR-4), (Справочный пример 429, PR-5), (Справочный пример 430, PR-1), (Справочный пример 430, PR-2), (Справочный пример 430, PR-3), (Справочный пример 430, PR-4), (Справочный пример 430, PR-5), (Справочный пример 431, PR-1), (Справочный пример 431, PR-2), (Справочный пример 431, PR-3), (Справочный пример 431, PR-4), (Справочный пример 431, PR-5), (Справочный пример 432, PR-1), (Справочный пример 432, PR-2), (Справочный пример 432, PR-3), (Справочный пример 432, PR-4), (Справочный пример 432, PR-5), (Справочный пример 433, PR-1), (Справочный пример 433, PR-2), (Справочный пример 433, PR-3), (Справочный пример 433, PR-4), (Справочный пример 433, PR-5), (Справочный пример 434, PR-1), (Справочный пример 434, PR-2), (Справочный пример 434, PR-3), (Справочный пример 434, PR-4), (Справочный пример 434, PR-5), (Справочный пример 435, PR-1), (Справочный пример 435, PR-2), (Справочный пример 435, PR-3), (Справочный пример 435, PR-4), (Справочный пример 435, PR-5), (Справочный пример 436, PR-1), (Справочный пример 436, PR-2), (Справочный пример 436, PR-3), (Справочный пример 436, PR-4), (Справочный пример 436, PR-5), (Справочный пример 437, PR-1), (Справочный пример 437, PR-2), (Справочный пример 437, PR-3), (Справочный пример 437, PR-4), (Справочный пример 437, PR-5), (Справочный пример 438, PR-1), (Справочный пример 438, PR-2), (Справочный пример 438, PR-3), (Справочный пример 438, PR-4), (Справочный пример 438, PR-5), (Справочный пример 439, PR-1), (Справочный пример 439, PR-2), (Справочный пример 439, PR-3), (Справочный пример 439, PR-4), (Справочный пример 439, PR-5), (Справочный пример 440, PR-1), (Справочный пример 440, PR-2), (Справочный пример 440, PR-3), (Справочный пример 440, PR-4), (Справочный пример 440, PR-5), (Справочный пример 441, PR-1), (Справочный пример 441, PR-2), (Справочный пример 441, PR-3), (Справочный пример 441, PR-4), (Справочный пример 441, PR-5), (Справочный пример 442, PR-1), (Справочный пример 442, PR-2), (Справочный пример 442, PR-3), (Справочный пример 442, PR-4), (Справочный пример 442, PR-5), (Справочный пример 443, PR-1), (Справочный пример 443, PR-2), (Справочный пример 443, PR-3), (Справочный пример 443, PR-4), (Справочный пример 443, PR-5), (Справочный пример 444, PR-1), (Справочный пример 444, PR-2), (Справочный пример 444, PR-3), (Справочный пример 444, PR-4), (Справочный пример 444, PR-5), (Справочный пример 445, PR-1), (Справочный пример 445, PR-2), (Справочный пример 445, PR-3), (Справочный пример 445, PR-4), (Справочный пример 445, PR-5), (Справочный пример 446, PR-1), (Справочный пример 446, PR-2), (Справочный пример 446, PR-3), (Справочный пример 446, PR-4), (Справочный пример 446, PR-5), (Справочный пример 447, PR-1), (Справочный пример 447, PR-2), (Справочный пример 447, PR-3), (Справочный пример 447, PR-4), (Справочный пример 447, PR-5), (Справочный пример 448, PR-1), (Справочный пример 448, PR-2), (Справочный пример 448, PR-3), (Справочный пример 448, PR-4), (Справочный пример 448, PR-5), (Справочный пример 449, PR-1), (Справочный пример 449, PR-2), (Справочный пример 449, PR-3), (Справочный пример 449, PR-4), (Справочный пример 449, PR-5), (Справочный пример 450, PR-1), (Справочный пример 450, PR-2), (Справочный пример 450, PR-3), (Справочный пример 450, PR-4), (Справочный пример 450, PR-5), (Справочный пример 451, PR-1), (Справочный пример 451, PR-2), (Справочный пример 451, PR-3), (Справочный пример 451, PR-4), (Справочный пример 451, PR-5), (Справочный пример 452, PR-1), (Справочный пример 452, PR-2), (Справочный пример 452, PR-3), (Справочный пример 452, PR-4), (Справочный пример 452, PR-5), (Справочный пример 453, PR-1), (Справочный пример 453, PR-2), (Справочный пример 453, PR-3), (Справочный пример 453, PR-4), (Справочный пример 453, PR-5), (Справочный пример 454, PR-1), (Справочный пример 454, PR-2), (Справочный пример 454, PR-3), (Справочный пример 454, PR-4), (Справочный пример 454, PR-5), (Справочный пример 455, PR-1), (Справочный пример 455, PR-2), (Справочный пример 455, PR-3), (Справочный пример 455, PR-4), (Справочный пример 455, PR-5), (Справочный пример 456, PR-1), (Справочный пример 456, PR-2), (Справочный пример 456, PR-3), (Справочный пример 456, PR-4), (Справочный пример 456, PR-5), (Справочный пример 457, PR-1), (Справочный пример 457, PR-2), (Справочный пример 457, PR-3), (Справочный пример 457, PR-4), (Справочный пример 457, PR-5), (Справочный пример 458, PR-1), (Справочный пример 458, PR-2), (Справочный пример 458, PR-3), (Справочный пример 458, PR-4), (Справочный пример 458, PR-5), (Справочный пример 459, PR-1), (Справочный пример 459, PR-2), (Справочный пример 459, PR-3), (Справочный пример 459, PR-4), (Справочный пример 459, PR-5), (Справочный пример 460, PR-1), (Справочный пример 460, PR-2), (Справочный пример 460, PR-3), (Справочный пример 460, PR-4), (Справочный пример 460, PR-5), (Справочный пример 461, PR-1), (Справочный пример 461, PR-2), (Справочный пример 461, PR-3), (Справочный пример 461, PR-4), (Справочный пример 461, PR-5), (Справочный пример 462, PR-1), (Справочный пример 462, PR-2), (Справочный пример 462, PR-3), (Справочный пример 462, PR-4), (Справочный пример 462, PR-5), (Справочный пример 463, PR-1), (Справочный пример 463, PR-2), (Справочный пример 463, PR-3), (Справочный пример 463, PR-4), (Справочный пример 463, PR-5), (Справочный пример 464, PR-1), (Справочный пример 464, PR-2), (Справочный пример 464, PR-3), (Справочный пример 464, PR-4), (Справочный пример 464, PR-5), (Справочный пример 465, PR-1), (Справочный пример 465, PR-2), (Справочный пример 465, PR-3), (Справочный пример 465, PR-4), (Справочный пример 465, PR-5), (Справочный пример 466, PR-1), (Справочный пример 466, PR-2), (Справочный пример 466, PR-3), (Справочный пример 466, PR-4), (Справочный пример 466, PR-5), (Справочный пример 467, PR-1), (Справочный пример 467, PR-2), (Справочный пример 467, PR-3), (Справочный пример 467, PR-4), (Справочный пример 467, PR-5), (Справочный пример 468, PR-1), (Справочный пример 468, PR-2), (Справочный пример 468, PR-3), (Справочный пример 468, PR-4), (Справочный пример 468, PR-5), (Справочный пример 469, PR-1), (Справочный пример 469, PR-2), (Справочный пример 469, PR-3), (Справочный пример 469, PR-4), (Справочный пример 469, PR-5), (Справочный пример 470, PR-1), (Справочный пример 470, PR-2), (Справочный пример 470, PR-3), (Справочный пример 470, PR-4), (Справочный пример 470, PR-5), (Справочный пример 471, PR-1), (Справочный пример 471, PR-2), (Справочный пример 471, PR-3), (Справочный пример 471, PR-4), (Справочный пример 471, PR-5), (Справочный пример 472, PR-1), (Справочный пример 472, PR-2), (Справочный пример 472, PR-3), (Справочный пример 472, PR-4), (Справочный пример 472, PR-5), (Справочный пример 473, PR-1), (Справочный пример 473, PR-2), (Справочный пример 473, PR-3), (Справочный пример 473, PR-4), (Справочный пример 473, PR-5), (Справочный пример 474, PR-1), (Справочный пример 474, PR-2), (Справочный пример 474, PR-3), (Справочный пример 474, PR-4), (Справочный пример 474, PR-5), (Справочный пример 475, PR-1), (Справочный пример 475, PR-2), (Справочный пример 475, PR-3), (Справочный пример 475, PR-4), (Справочный пример 475, PR-5), (Справочный пример 476, PR-1), (Справочный пример 476, PR-2), (Справочный пример 476, PR-3), (Справочный пример 476, PR-4), (Справочный пример 476, PR-5), (Справочный пример 477, PR-1), (Справочный пример 477, PR-2), (Справочный пример 477, PR-3), (Справочный пример 477, PR-4), (Справочный пример 477, PR-5), (Справочный пример 478, PR-1), (Справочный пример 478, PR-2), (Справочный пример 478, PR-3), (Справочный пример 478, PR-4), (Справочный пример 478, PR-5), (Справочный пример 479, PR-1), (Справочный пример 479, PR-2), (Справочный пример 479, PR-3), (Справочный пример 479, PR-4), (Справочный пример 479, PR-5), (Справочный пример 480, PR-1), (Справочный пример 480, PR-2), (Справочный пример 480, PR-3), (Справочный пример 480, PR-4), (Справочный пример 480, PR-5), (Справочный пример 481, PR-1), (Справочный пример 481, PR-2), (Справочный пример 481, PR-3), (Справочный пример 481, PR-4), (Справочный пример 481, PR-5), (Справочный пример 482, PR-1), (Справочный пример 482, PR-2), (Справочный пример 482, PR-3), (Справочный пример 482, PR-4), (Справочный пример 482, PR-5), (Справочный пример 483, PR-1), (Справочный пример 483, PR-2), (Справочный пример 483, PR-3), (Справочный пример 483, PR-4), (Справочный пример 483, PR-5), (Справочный пример 484, PR-1), (Справочный пример 484, PR-2), (Справочный пример 484, PR-3), (Справочный пример 484, PR-4), (Справочный пример 484, PR-5), (Справочный пример 485, PR-1), (Справочный пример 485, PR-2), (Справочный пример 485, PR-3), (Справочный пример 485, PR-4), (Справочный пример 485, PR-5), (Справочный пример 486, PR-1), (Справочный пример 486, PR-2), (Справочный пример 486, PR-3), (Справочный пример 486, PR-4), (Справочный пример 486, PR-5), (Справочный пример 487, PR-1), (Справочный пример 487, PR-2), (Справочный пример 487, PR-3), (Справочный пример 487, PR-4), (Справочный пример 487, PR-5), (Справочный пример 488, PR-1), (Справочный пример 488, PR-2), (Справочный пример 488, PR-3), (Справочный пример 488, PR-4), (Справочный пример 488, PR-5), (Справочный пример 489, PR-1), (Справочный пример 489, PR-2), (Справочный пример 489, PR-3), (Справочный пример 489, PR-4), (Справочный пример 489, PR-5), (Справочный пример 490, PR-1), (Справочный пример 490, PR-2), (Справочный пример 490, PR-3), (Справочный пример 490, PR-4), (Справочный пример 490, PR-5), (Справочный пример 491, PR-1), (Справочный пример 491, PR-2), (Справочный пример 491, PR-3), (Справочный пример 491, PR-4), (Справочный пример 491, PR-5), (Справочный пример 492, PR-1), (Справочный пример 492, PR-2), (Справочный пример 492, PR-3), (Справочный пример 492, PR-4), (Справочный пример 492, PR-5), (Справочный пример 493, PR-1), (Справочный пример 493, PR-2), (Справочный пример 493, PR-3), (Справочный пример 493, PR-4), (Справочный пример 493, PR-5), (Справочный пример 494, PR-1), (Справочный пример 494, PR-2), (Справочный пример 494, PR-3), (Справочный пример 494, PR-4), (Справочный пример 494, PR-5), (Справочный пример 495, PR-1), (Справочный пример 495, PR-2), (Справочный пример 495, PR-3), (Справочный пример 495, PR-4), (Справочный пример 495, PR-5), (Справочный пример 496, PR-1), (Справочный пример 496, PR-2), (Справочный пример 496, PR-3), (Справочный пример 496, PR-4), (Справочный пример 496, PR-5), (Справочный пример 497, PR-1), (Справочный пример 497, PR-2), (Справочный пример 497, PR-3), (Справочный пример 497, PR-4), (Справочный пример 497, PR-5), (Справочный пример 498, PR-1), (Справочный пример 498, PR-2), (Справочный пример 498, PR-3), (Справочный пример 498, PR-4), (Справочный пример 498, PR-5), (Справочный пример 499, PR-1), (Справочный пример 499, PR-2), (Справочный пример 499, PR-3), (Справочный пример 499, PR-4), (Справочный пример 499, PR-5), (Справочный пример 500, PR-1), (Справочный пример 500, PR-2), (Справочный пример 500, PR-3), (Справочный пример 500, PR-4), (Справочный пример 500, PR-5).

[1505]

(Справочный пример 501, PR-1), (Справочный пример 501, PR-2), (Справочный пример 501, PR-3), (Справочный пример 501, PR-4), (Справочный пример 501, PR-5), (Справочный пример 502, PR-1), (Справочный пример 502, PR-2), (Справочный пример 502, PR-3), (Справочный пример 502, PR-4), (Справочный пример 502, PR-5), (Справочный пример 503, PR-1), (Справочный пример 503, PR-2), (Справочный пример 503, PR-3), (Справочный пример 503, PR-4), (Справочный пример 503, PR-5), (Справочный пример 504, PR-1), (Справочный пример 504, PR-2), (Справочный пример 504, PR-3), (Справочный пример 504, PR-4), (Справочный пример 504, PR-5), (Справочный пример 505, PR-1), (Справочный пример 505, PR-2), (Справочный пример 505, PR-3), (Справочный пример 505, PR-4), (Справочный пример 505, PR-5), (Справочный пример 506, PR-1), (Справочный пример 506, PR-2), (Справочный пример 506, PR-3), (Справочный пример 506, PR-4), (Справочный пример 506, PR-5), (Справочный пример 507, PR-1), (Справочный пример 507, PR-2), (Справочный пример 507, PR-3), (Справочный пример 507, PR-4), (Справочный пример 507, PR-5), (Справочный пример 508, PR-1), (Справочный пример 508, PR-2), (Справочный пример 508, PR-3), (Справочный пример 508, PR-4), (Справочный пример 508, PR-5), (Справочный пример 509, PR-1), (Справочный пример 509, PR-2), (Справочный пример 509, PR-3), (Справочный пример 509, PR-4), (Справочный пример 509, PR-5), (Справочный пример 510, PR-1), (Справочный пример 510, PR-2), (Справочный пример 510, PR-3), (Справочный пример 510, PR-4), (Справочный пример 510, PR-5), (Справочный пример 511, PR-1), (Справочный пример 511, PR-2), (Справочный пример 511, PR-3), (Справочный пример 511, PR-4), (Справочный пример 511, PR-5), (Справочный пример 512, PR-1), (Справочный пример 512, PR-2), (Справочный пример 512, PR-3), (Справочный пример 512, PR-4), (Справочный пример 512, PR-5), (Справочный пример 513, PR-1), (Справочный пример 513, PR-2), (Справочный пример 513, PR-3), (Справочный пример 513, PR-4), (Справочный пример 513, PR-5), (Справочный пример 514, PR-1), (Справочный пример 514, PR-2), (Справочный пример 514, PR-3), (Справочный пример 514, PR-4), (Справочный пример 514, PR-5), (Справочный пример 515, PR-1), (Справочный пример 515, PR-2), (Справочный пример 515, PR-3), (Справочный пример 515, PR-4), (Справочный пример 515, PR-5), (Справочный пример 516, PR-1), (Справочный пример 516, PR-2), (Справочный пример 516, PR-3), (Справочный пример 516, PR-4), (Справочный пример 516, PR-5), (Справочный пример 517, PR-1), (Справочный пример 517, PR-2), (Справочный пример 517, PR-3), (Справочный пример 517, PR-4), (Справочный пример 517, PR-5), (Справочный пример 518, PR-1), (Справочный пример 518, PR-2), (Справочный пример 518, PR-3), (Справочный пример 518, PR-4), (Справочный пример 518, PR-5), (Справочный пример 519, PR-1), (Справочный пример 519, PR-2), (Справочный пример 519, PR-3), (Справочный пример 519, PR-4), (Справочный пример 519, PR-5), (Справочный пример 520, PR-1), (Справочный пример 520, PR-2), (Справочный пример 520, PR-3), (Справочный пример 520, PR-4), (Справочный пример 520, PR-5), (Справочный пример 521, PR-1), (Справочный пример 521, PR-2), (Справочный пример 521, PR-3), (Справочный пример 521, PR-4), (Справочный пример 521, PR-5), (Справочный пример 522, PR-1), (Справочный пример 522, PR-2), (Справочный пример 522, PR-3), (Справочный пример 522, PR-4), (Справочный пример 522, PR-5), (Справочный пример 523, PR-1), (Справочный пример 523, PR-2), (Справочный пример 523, PR-3), (Справочный пример 523, PR-4), (Справочный пример 523, PR-5), (Справочный пример 524, PR-1), (Справочный пример 524, PR-2), (Справочный пример 524, PR-3), (Справочный пример 524, PR-4), (Справочный пример 524, PR-5), (Справочный пример 525, PR-1), (Справочный пример 525, PR-2), (Справочный пример 525, PR-3), (Справочный пример 525, PR-4), (Справочный пример 525, PR-5), (Справочный пример 526, PR-1), (Справочный пример 526, PR-2), (Справочный пример 526, PR-3), (Справочный пример 526, PR-4), (Справочный пример 526, PR-5), (Справочный пример 527, PR-1), (Справочный пример 527, PR-2), (Справочный пример 527, PR-3), (Справочный пример 527, PR-4), (Справочный пример 527, PR-5), (Справочный пример 528, PR-1), (Справочный пример 528, PR-2), (Справочный пример 528, PR-3), (Справочный пример 528, PR-4), (Справочный пример 528, PR-5), (Справочный пример 529, PR-1), (Справочный пример 529, PR-2), (Справочный пример 529, PR-3), (Справочный пример 529, PR-4), (Справочный пример 529, PR-5), (Справочный пример 530, PR-1), (Справочный пример 530, PR-2), (Справочный пример 530, PR-3), (Справочный пример 530, PR-4), (Справочный пример 530, PR-5), (Справочный пример 531, PR-1), (Справочный пример 531, PR-2), (Справочный пример 531, PR-3), (Справочный пример 531, PR-4), (Справочный пример 531, PR-5), (Справочный пример 532, PR-1), (Справочный пример 532, PR-2), (Справочный пример 532, PR-3), (Справочный пример 532, PR-4), (Справочный пример 532, PR-5), (Справочный пример 533, PR-1), (Справочный пример 533, PR-2), (Справочный пример 533, PR-3), (Справочный пример 533, PR-4), (Справочный пример 533, PR-5), (Справочный пример 534, PR-1), (Справочный пример 534, PR-2), (Справочный пример 534, PR-3), (Справочный пример 534, PR-4), (Справочный пример 534, PR-5), (Справочный пример 535, PR-1), (Справочный пример 535, PR-2), (Справочный пример 535, PR-3), (Справочный пример 535, PR-4), (Справочный пример 535, PR-5), (Справочный пример 536, PR-1), (Справочный пример 536, PR-2), (Справочный пример 536, PR-3), (Справочный пример 536, PR-4), (Справочный пример 536, PR-5), (Справочный пример 537, PR-1), (Справочный пример 537, PR-2), (Справочный пример 537, PR-3), (Справочный пример 537, PR-4), (Справочный пример 537, PR-5), (Справочный пример 538, PR-1), (Справочный пример 538, PR-2), (Справочный пример 538, PR-3), (Справочный пример 538, PR-4), (Справочный пример 538, PR-5), (Справочный пример 539, PR-1), (Справочный пример 539, PR-2), (Справочный пример 539, PR-3), (Справочный пример 539, PR-4), (Справочный пример 539, PR-5), (Справочный пример 540, PR-1), (Справочный пример 540, PR-2), (Справочный пример 540, PR-3), (Справочный пример 540, PR-4), (Справочный пример 540, PR-5), (Справочный пример 541, PR-1), (Справочный пример 541, PR-2), (Справочный пример 541, PR-3), (Справочный пример 541, PR-4), (Справочный пример 541, PR-5), (Справочный пример 542, PR-1), (Справочный пример 542, PR-2), (Справочный пример 542, PR-3), (Справочный пример 542, PR-4), (Справочный пример 542, PR-5), (Справочный пример 543, PR-1), (Справочный пример 543, PR-2), (Справочный пример 543, PR-3), (Справочный пример 543, PR-4), (Справочный пример 543, PR-5), (Справочный пример 544, PR-1), (Справочный пример 544, PR-2), (Справочный пример 544, PR-3), (Справочный пример 544, PR-4), (Справочный пример 544, PR-5), (Справочный пример 545, PR-1), (Справочный пример 545, PR-2), (Справочный пример 545, PR-3), (Справочный пример 545, PR-4), (Справочный пример 545, PR-5), (Справочный пример 546, PR-1), (Справочный пример 546, PR-2), (Справочный пример 546, PR-3), (Справочный пример 546, PR-4), (Справочный пример 546, PR-5), (Справочный пример 547, PR-1), (Справочный пример 547, PR-2), (Справочный пример 547, PR-3), (Справочный пример 547, PR-4), (Справочный пример 547, PR-5), (Справочный пример 548, PR-1), (Справочный пример 548, PR-2), (Справочный пример 548, PR-3), (Справочный пример 548, PR-4), (Справочный пример 548, PR-5), (Справочный пример 549, PR-1), (Справочный пример 549, PR-2), (Справочный пример 549, PR-3), (Справочный пример 549, PR-4), (Справочный пример 549, PR-5), (Справочный пример 550, PR-1), (Справочный пример 550, PR-2), (Справочный пример 550, PR-3), (Справочный пример 550, PR-4), (Справочный пример 550, PR-5), (Справочный пример 551, PR-1), (Справочный пример 551, PR-2), (Справочный пример 551, PR-3), (Справочный пример 551, PR-4), (Справочный пример 551, PR-5), (Справочный пример 552, PR-1), (Справочный пример 552, PR-2), (Справочный пример 552, PR-3), (Справочный пример 552, PR-4), (Справочный пример 552, PR-5), (Справочный пример 553, PR-1), (Справочный пример 553, PR-2), (Справочный пример 553, PR-3), (Справочный пример 553, PR-4), (Справочный пример 553, PR-5), (Справочный пример 554, PR-1), (Справочный пример 554, PR-2), (Справочный пример 554, PR-3), (Справочный пример 554, PR-4), (Справочный пример 554, PR-5), (Справочный пример 555, PR-1), (Справочный пример 555, PR-2), (Справочный пример 555, PR-3), (Справочный пример 555, PR-4), (Справочный пример 555, PR-5), (Справочный пример 556, PR-1), (Справочный пример 556, PR-2), (Справочный пример 556, PR-3), (Справочный пример 556, PR-4), (Справочный пример 556, PR-5), (Справочный пример 557, PR-1), (Справочный пример 557, PR-2), (Справочный пример 557, PR-3), (Справочный пример 557, PR-4), (Справочный пример 557, PR-5), (Справочный пример 558, PR-1), (Справочный пример 558, PR-2), (Справочный пример 558, PR-3), (Справочный пример 558, PR-4), (Справочный пример 558, PR-5), (Справочный пример 559, PR-1), (Справочный пример 559, PR-2), (Справочный пример 559, PR-3), (Справочный пример 559, PR-4), (Справочный пример 559, PR-5), (Справочный пример 560, PR-1), (Справочный пример 560, PR-2), (Справочный пример 560, PR-3), (Справочный пример 560, PR-4), (Справочный пример 560, PR-5), (Справочный пример 561, PR-1), (Справочный пример 561, PR-2), (Справочный пример 561, PR-3), (Справочный пример 561, PR-4), (Справочный пример 561, PR-5), (Справочный пример 562, PR-1), (Справочный пример 562, PR-2), (Справочный пример 562, PR-3), (Справочный пример 562, PR-4), (Справочный пример 562, PR-5), (Справочный пример 563, PR-1), (Справочный пример 563, PR-2), (Справочный пример 563, PR-3), (Справочный пример 563, PR-4), (Справочный пример 563, PR-5), (Справочный пример 564, PR-1), (Справочный пример 564, PR-2), (Справочный пример 564, PR-3), (Справочный пример 564, PR-4), (Справочный пример 564, PR-5), (Справочный пример 565, PR-1), (Справочный пример 565, PR-2), (Справочный пример 565, PR-3), (Справочный пример 565, PR-4), (Справочный пример 565, PR-5), (Справочный пример 566, PR-1), (Справочный пример 566, PR-2), (Справочный пример 566, PR-3), (Справочный пример 566, PR-4), (Справочный пример 566, PR-5), (Справочный пример 567, PR-1), (Справочный пример 567, PR-2), (Справочный пример 567, PR-3), (Справочный пример 567, PR-4), (Справочный пример 567, PR-5), (Справочный пример 568, PR-1), (Справочный пример 568, PR-2), (Справочный пример 568, PR-3), (Справочный пример 568, PR-4), (Справочный пример 568, PR-5), (Справочный пример 569, PR-1), (Справочный пример 569, PR-2), (Справочный пример 569, PR-3), (Справочный пример 569, PR-4), (Справочный пример 569, PR-5), (Справочный пример 570, PR-1), (Справочный пример 570, PR-2), (Справочный пример 570, PR-3), (Справочный пример 570, PR-4), (Справочный пример 570, PR-5), (Справочный пример 571, PR-1), (Справочный пример 571, PR-2), (Справочный пример 571, PR-3), (Справочный пример 571, PR-4), (Справочный пример 571, PR-5), (Справочный пример 572, PR-1), (Справочный пример 572, PR-2), (Справочный пример 572, PR-3), (Справочный пример 572, PR-4), (Справочный пример 572, PR-5), (Справочный пример 573, PR-1), (Справочный пример 573, PR-2), (Справочный пример 573, PR-3), (Справочный пример 573, PR-4), (Справочный пример 573, PR-5), (Справочный пример 574, PR-1), (Справочный пример 574, PR-2), (Справочный пример 574, PR-3), (Справочный пример 574, PR-4), (Справочный пример 574, PR-5), (Справочный пример 575, PR-1), (Справочный пример 575, PR-2), (Справочный пример 575, PR-3), (Справочный пример 575, PR-4), (Справочный пример 575, PR-5), (Справочный пример 576, PR-1), (Справочный пример 576, PR-2), (Справочный пример 576, PR-3), (Справочный пример 576, PR-4), (Справочный пример 576, PR-5), (Справочный пример 577, PR-1), (Справочный пример 577, PR-2), (Справочный пример 577, PR-3), (Справочный пример 577, PR-4), (Справочный пример 577, PR-5), (Справочный пример 578, PR-1), (Справочный пример 578, PR-2), (Справочный пример 578, PR-3), (Справочный пример 578, PR-4), (Справочный пример 578, PR-5), (Справочный пример 579, PR-1), (Справочный пример 579, PR-2), (Справочный пример 579, PR-3), (Справочный пример 579, PR-4), (Справочный пример 579, PR-5), (Справочный пример 580, PR-1), (Справочный пример 580, PR-2), (Справочный пример 580, PR-3), (Справочный пример 580, PR-4), (Справочный пример 580, PR-5), (Справочный пример 581, PR-1), (Справочный пример 581, PR-2), (Справочный пример 581, PR-3), (Справочный пример 581, PR-4), (Справочный пример 581, PR-5), (Справочный пример 582, PR-1), (Справочный пример 582, PR-2), (Справочный пример 582, PR-3), (Справочный пример 582, PR-4), (Справочный пример 582, PR-5), (Справочный пример 583, PR-1), (Справочный пример 583, PR-2), (Справочный пример 583, PR-3), (Справочный пример 583, PR-4), (Справочный пример 583, PR-5), (Справочный пример 584, PR-1), (Справочный пример 584, PR-2), (Справочный пример 584, PR-3), (Справочный пример 584, PR-4), (Справочный пример 584, PR-5), (Справочный пример 585, PR-1), (Справочный пример 585, PR-2), (Справочный пример 585, PR-3), (Справочный пример 585, PR-4), (Справочный пример 585, PR-5), (Справочный пример 586, PR-1), (Справочный пример 586, PR-2), (Справочный пример 586, PR-3), (Справочный пример 586, PR-4), (Справочный пример 586, PR-5), (Справочный пример 587, PR-1), (Справочный пример 587, PR-2), (Справочный пример 587, PR-3), (Справочный пример 587, PR-4), (Справочный пример 587, PR-5), (Справочный пример 588, PR-1), (Справочный пример 588, PR-2), (Справочный пример 588, PR-3), (Справочный пример 588, PR-4), (Справочный пример 588, PR-5), (Справочный пример 589, PR-1), (Справочный пример 589, PR-2), (Справочный пример 589, PR-3), (Справочный пример 589, PR-4), (Справочный пример 589, PR-5), (Справочный пример 590, PR-1), (Справочный пример 590, PR-2), (Справочный пример 590, PR-3), (Справочный пример 590, PR-4), (Справочный пример 590, PR-5), (Справочный пример 591, PR-1), (Справочный пример 591, PR-2), (Справочный пример 591, PR-3), (Справочный пример 591, PR-4), (Справочный пример 591, PR-5), (Справочный пример 592, PR-1), (Справочный пример 592, PR-2), (Справочный пример 592, PR-3), (Справочный пример 592, PR-4), (Справочный пример 592, PR-5), (Справочный пример 593, PR-1), (Справочный пример 593, PR-2), (Справочный пример 593, PR-3), (Справочный пример 593, PR-4), (Справочный пример 593, PR-5), (Справочный пример 594, PR-1), (Справочный пример 594, PR-2), (Справочный пример 594, PR-3), (Справочный пример 594, PR-4), (Справочный пример 594, PR-5), (Справочный пример 595, PR-1), (Справочный пример 595, PR-2), (Справочный пример 595, PR-3), (Справочный пример 595, PR-4), (Справочный пример 595, PR-5), (Справочный пример 596, PR-1), (Справочный пример 596, PR-2), (Справочный пример 596, PR-3), (Справочный пример 596, PR-4), (Справочный пример 596, PR-5), (Справочный пример 597, PR-1), (Справочный пример 597, PR-2), (Справочный пример 597, PR-3), (Справочный пример 597, PR-4), (Справочный пример 597, PR-5), (Справочный пример 598, PR-1), (Справочный пример 598, PR-2), (Справочный пример 598, PR-3), (Справочный пример 598, PR-4), (Справочный пример 598, PR-5), (Справочный пример 599, PR-1), (Справочный пример 599, PR-2), (Справочный пример 599, PR-3), (Справочный пример 599, PR-4), (Справочный пример 599, PR-5), (Справочный пример 600, PR-1), (Справочный пример 600, PR-2), (Справочный пример 600, PR-3), (Справочный пример 600, PR-4), (Справочный пример 600, PR-5).

[1506]

(Справочный пример 601, PR-1), (Справочный пример 601, PR-2), (Справочный пример 601, PR-3), (Справочный пример 601, PR-4), (Справочный пример 601, PR-5), (Справочный пример 602, PR-1), (Справочный пример 602, PR-2), (Справочный пример 602, PR-3), (Справочный пример 602, PR-4), (Справочный пример 602, PR-5), (Справочный пример 603, PR-1), (Справочный пример 603, PR-2), (Справочный пример 603, PR-3), (Справочный пример 603, PR-4), (Справочный пример 603, PR-5), (Справочный пример 604, PR-1), (Справочный пример 604, PR-2), (Справочный пример 604, PR-3), (Справочный пример 604, PR-4), (Справочный пример 604, PR-5), (Справочный пример 605, PR-1), (Справочный пример 605, PR-2), (Справочный пример 605, PR-3), (Справочный пример 605, PR-4), (Справочный пример 605, PR-5), (Справочный пример 606, PR-1), (Справочный пример 606, PR-2), (Справочный пример 606, PR-3), (Справочный пример 606, PR-4), (Справочный пример 606, PR-5), (Справочный пример 607, PR-1), (Справочный пример 607, PR-2), (Справочный пример 607, PR-3), (Справочный пример 607, PR-4), (Справочный пример 607, PR-5), (Справочный пример 608, PR-1), (Справочный пример 608, PR-2), (Справочный пример 608, PR-3), (Справочный пример 608, PR-4), (Справочный пример 608, PR-5), (Справочный пример 609, PR-1), (Справочный пример 609, PR-2), (Справочный пример 609, PR-3), (Справочный пример 609, PR-4), (Справочный пример 609, PR-5), (Справочный пример 610, PR-1), (Справочный пример 610, PR-2), (Справочный пример 610, PR-3), (Справочный пример 610, PR-4), (Справочный пример 610, PR-5), (Справочный пример 611, PR-1), (Справочный пример 611, PR-2), (Справочный пример 611, PR-3), (Справочный пример 611, PR-4), (Справочный пример 611, PR-5), (Справочный пример 612, PR-1), (Справочный пример 612, PR-2), (Справочный пример 612, PR-3), (Справочный пример 612, PR-4), (Справочный пример 612, PR-5), (Справочный пример 613, PR-1), (Справочный пример 613, PR-2), (Справочный пример 613, PR-3), (Справочный пример 613, PR-4), (Справочный пример 613, PR-5), (Справочный пример 614, PR-1), (Справочный пример 614, PR-2), (Справочный пример 614, PR-3), (Справочный пример 614, PR-4), (Справочный пример 614, PR-5), (Справочный пример 615, PR-1), (Справочный пример 615, PR-2), (Справочный пример 615, PR-3), (Справочный пример 615, PR-4), (Справочный пример 615, PR-5), (Справочный пример 616, PR-1), (Справочный пример 616, PR-2), (Справочный пример 616, PR-3), (Справочный пример 616, PR-4), (Справочный пример 616, PR-5), (Справочный пример 617, PR-1), (Справочный пример 617, PR-2), (Справочный пример 617, PR-3), (Справочный пример 617, PR-4), (Справочный пример 617, PR-5), (Справочный пример 618, PR-1), (Справочный пример 618, PR-2), (Справочный пример 618, PR-3), (Справочный пример 618, PR-4), (Справочный пример 618, PR-5), (Справочный пример 619, PR-1), (Справочный пример 619, PR-2), (Справочный пример 619, PR-3), (Справочный пример 619, PR-4), (Справочный пример 619, PR-5), (Справочный пример 620, PR-1), (Справочный пример 620, PR-2), (Справочный пример 620, PR-3), (Справочный пример 620, PR-4), (Справочный пример 620, PR-5), (Справочный пример 621, PR-1), (Справочный пример 621, PR-2), (Справочный пример 621, PR-3), (Справочный пример 621, PR-4), (Справочный пример 621, PR-5), (Справочный пример 622, PR-1), (Справочный пример 622, PR-2), (Справочный пример 622, PR-3), (Справочный пример 622, PR-4), (Справочный пример 622, PR-5), (Справочный пример 623, PR-1), (Справочный пример 623, PR-2), (Справочный пример 623, PR-3), (Справочный пример 623, PR-4), (Справочный пример 623, PR-5), (Справочный пример 624, PR-1), (Справочный пример 624, PR-2), (Справочный пример 624, PR-3), (Справочный пример 624, PR-4), (Справочный пример 624, PR-5), (Справочный пример 625, PR-1), (Справочный пример 625, PR-2), (Справочный пример 625, PR-3), (Справочный пример 625, PR-4), (Справочный пример 625, PR-5), (Справочный пример 626, PR-1), (Справочный пример 626, PR-2), (Справочный пример 626, PR-3), (Справочный пример 626, PR-4), (Справочный пример 626, PR-5), (Справочный пример 627, PR-1), (Справочный пример 627, PR-2), (Справочный пример 627, PR-3), (Справочный пример 627, PR-4), (Справочный пример 627, PR-5), (Справочный пример 628, PR-1), (Справочный пример 628, PR-2), (Справочный пример 628, PR-3), (Справочный пример 628, PR-4), (Справочный пример 628, PR-5), (Справочный пример 629, PR-1), (Справочный пример 629, PR-2), (Справочный пример 629, PR-3), (Справочный пример 629, PR-4), (Справочный пример 629, PR-5), (Справочный пример 630, PR-1), (Справочный пример 630, PR-2), (Справочный пример 630, PR-3), (Справочный пример 630, PR-4), (Справочный пример 630, PR-5), (Справочный пример 631, PR-1), (Справочный пример 631, PR-2), (Справочный пример 631, PR-3), (Справочный пример 631, PR-4), (Справочный пример 631, PR-5), (Справочный пример 632, PR-1), (Справочный пример 632, PR-2), (Справочный пример 632, PR-3), (Справочный пример 632, PR-4), (Справочный пример 632, PR-5), (Справочный пример 633, PR-1), (Справочный пример 633, PR-2), (Справочный пример 633, PR-3), (Справочный пример 633, PR-4), (Справочный пример 633, PR-5), (Справочный пример 634, PR-1), (Справочный пример 634, PR-2), (Справочный пример 634, PR-3), (Справочный пример 634, PR-4), (Справочный пример 634, PR-5), (Справочный пример 635, PR-1), (Справочный пример 635, PR-2), (Справочный пример 635, PR-3), (Справочный пример 635, PR-4), (Справочный пример 635, PR-5), (Справочный пример 636, PR-1), (Справочный пример 636, PR-2), (Справочный пример 636, PR-3), (Справочный пример 636, PR-4), (Справочный пример 636, PR-5), (Справочный пример 637, PR-1), (Справочный пример 637, PR-2). (Справочный пример 637, PR-3), (Справочный пример 637, PR-4), (Справочный пример 637, PR-5), (Справочный пример 638, PR-1), (Справочный пример 638, PR-2), (Справочный пример 638, PR-3), (Справочный пример 638, PR-4), (Справочный пример 638, PR-5), (Справочный пример 639, PR-1), (Справочный пример 639, PR-2), (Справочный пример 639, PR-3), (Справочный пример 639, PR-4), (Справочный пример 639, PR-5), (Справочный пример 640, PR-1), (Справочный пример 640, PR-2), (Справочный пример 640, PR-3), (Справочный пример 640, PR-4), (Справочный пример 640, PR-5), (Справочный пример 641, PR-1), (Справочный пример 641, PR-2), (Справочный пример 641, PR-3), (Справочный пример 641, PR-4), (Справочный пример 641, PR-5), (Справочный пример 642, PR-1), (Справочный пример 642, PR-2), (Справочный пример 642, PR-3), (Справочный пример 642, PR-4), (Справочный пример 642, PR-5), (Справочный пример 643, PR-1), (Справочный пример 643, PR-2), (Справочный пример 643, PR-3), (Справочный пример 643, PR-4), (Справочный пример 643, PR-5), (Справочный пример 644, PR-1), (Справочный пример 644, PR-2), (Справочный пример 644, PR-3), (Справочный пример 644, PR-4), (Справочный пример 644, PR-5), (Справочный пример 645, PR-1), (Справочный пример 645, PR-2), (Справочный пример 645, PR-3), (Справочный пример 645, PR-4), (Справочный пример 645, PR-5), (Справочный пример 646, PR-1), (Справочный пример 646, PR-2), (Справочный пример 646, PR-3), (Справочный пример 646, PR-4), (Справочный пример 646, PR-5), (Справочный пример 647, PR-1), (Справочный пример 647, PR-2), (Справочный пример 647, PR-3), (Справочный пример 647, PR-4), (Справочный пример 647, PR-5), (Справочный пример 648, PR-1), (Справочный пример 648, PR-2), (Справочный пример 648, PR-3), (Справочный пример 648, PR-4), (Справочный пример 648, PR-5), (Справочный пример 649, PR-1), (Справочный пример 649, PR-2), (Справочный пример 649, PR-3), (Справочный пример 649, PR-4), (Справочный пример 649, PR-5), (Справочный пример 650, PR-1), (Справочный пример 650, PR-2), (Справочный пример 650, PR-3), (Справочный пример 650, PR-4), (Справочный пример 650, PR-5), (Справочный пример 651, PR-1), (Справочный пример 651, PR-2), (Справочный пример 651, PR-3), (Справочный пример 651, PR-4), (Справочный пример 651, PR-5), (Справочный пример 652, PR-1), (Справочный пример 652, PR-2), (Справочный пример 652, PR-3), (Справочный пример 652, PR-4), (Справочный пример 652, PR-5), (Справочный пример 653, PR-1), (Справочный пример 653, PR-2), (Справочный пример 653, PR-3), (Справочный пример 653, PR-4), (Справочный пример 653, PR-5), (Справочный пример 654, PR-1), (Справочный пример 654, PR-2), (Справочный пример 654, PR-3), (Справочный пример 654, PR-4), (Справочный пример 654, PR-5), (Справочный пример 655, PR-1), (Справочный пример 655, PR-2), (Справочный пример 655, PR-3), (Справочный пример 655, PR-4), (Справочный пример 655, PR-5), (Справочный пример 656, PR-1), (Справочный пример 656, PR-2), (Справочный пример 656, PR-3), (Справочный пример 656, PR-4), (Справочный пример 656, PR-5), (Справочный пример 657, PR-1), (Справочный пример 657, PR-2), (Справочный пример 657, PR-3), (Справочный пример 657, PR-4), (Справочный пример 657, PR-5), (Справочный пример 658, PR-1), (Справочный пример 658, PR-2), (Справочный пример 658, PR-3), (Справочный пример 658, PR-4), (Справочный пример 658, PR-5), (Справочный пример 659, PR-1), (Справочный пример 659, PR-2), (Справочный пример 659, PR-3), (Справочный пример 659, PR-4), (Справочный пример 659, PR-5), (Справочный пример 660, PR-1), (Справочный пример 660, PR-2), (Справочный пример 660, PR-3), (Справочный пример 660, PR-4), (Справочный пример 660, PR-5), (Справочный пример 661, PR-1), (Справочный пример 661, PR-2), (Справочный пример 661, PR-3), (Справочный пример 661, PR-4), (Справочный пример 661, PR-5), (Справочный пример 662, PR-1), (Справочный пример 662, PR-2), (Справочный пример 662, PR-3), (Справочный пример 662, PR-4), (Справочный пример 662, PR-5), (Справочный пример 663, PR-1), (Справочный пример 663, PR-2), (Справочный пример 663, PR-3), (Справочный пример 663, PR-4), (Справочный пример 663, PR-5), (Справочный пример 664, PR-1), (Справочный пример 664, PR-2), (Справочный пример 664, PR-3), (Справочный пример 664, PR-4), (Справочный пример 664, PR-5), (Справочный пример 665, PR-1), (Справочный пример 665, PR-2), (Справочный пример 665, PR-3), (Справочный пример 665, PR-4), (Справочный пример 665, PR-5).

[1507]

Например, описанное выше (Справочный пример 1, PR-1) включает соединение, представленное следующей структурой:

[Химическая формула 1094]

.

[1508]

Ниже приведены примеры синтеза промежуточных соединений, способы синтеза промежуточных соединений, пригодные для осуществления настоящего изобретения.

[1509]

Пример 1 синтез промежуточного соединения

[Химическая формула 1095]

[1510]

Первый этап

Раствор бензилового спирта (1,00 г, 9,25 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляли к суспензии трет-пентоксида натрия (2,55 г, 23,2 ммоль) в ТГФ (4 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота и перемешивали реакционную смесь при 40°C в течение 2 часов. Охлаждали этот реакционный раствор в ледяной ванне и добавляли по каплям раствор в ТГФ (3 мл) соединения 1а (1,53 г, 10,2 ммоль) при температуре от 0 до 10°C. После перемешивания реакционного раствора при комнатной температуре в течение 2 часов добавляли 2H соляную кислоту (15 мл), после чего экстрагировали этилацетатом два раза. Объединенные экстракты промывали последовательно водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли и полученное масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле (n-гексан-этилацетат 4:1, об./об.) с получением 1,89 г (выход 92%) соединения 1b в виде масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,56 (2H, s), 3,71 (3H, s), 4,14 (2Н, s), 4,59 (2Н, s), 7,27-7,42 (5H, m).

Второй этап

Соединение 1b (1,80 г, 8,1 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (18 мл), добавляли N,N-диметилформамид-диметил ацеталь (1,45 г, 12,2 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и очищали остаток колоночной хроматографией на силикагеле (n-гексан-этилацетат 1:4, об./об.) с получением 1,77 г (выход 79%) соединения 1c в виде масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,90 (3H, br), 3,25 (3H, br), 3,69 (3H, s), 4,45 (2Н, s), 4,59 (2Н, s), 7,24-7,40 (5H, m), 7,73 (s, 1H).

Третий этап

Трет-бутоксид натрия (2,55 г, 23,2 ммоль), диметил оксалат (639 мг, 5,41 ммоль) и DMI (3 мл) помещали в трехгорлую колбу в атмосфере азота, и к этому раствору по каплям добавляли раствор в DMI (2 мл) соединения 1 с (0,50 г, 1,80 ммоль) при температуре от 25 до 30°C. После перемешивания при комнатной температуре в течение 7 часов добавляли 2H соляную (10 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционный раствор экстрагировали этилацетатом два раза и промывали объединенные экстракты последовательно водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили безводным сульфат натрия. Растворитель отгоняли, полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (n-гексан-этилацетат от 2:1 до 1:1, об./об.) с получением 488 мг (выход 85%) соединения 1d в виде белого твердого вещества.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 3,89 (3H, s), 3,93 (3H, s), 5,34 (2Н, s), 7,32-7,40 (3H, m), 7,45-7,49 (2Н, m), 8,50 (1H, s).

[1511]

Пример 2 синтеза промежуточного соединения

[Химическая формула 1096]

[1512]

Первый этап

Раствор а DMI (3 мл) бензилового спирта(0,66 г, 6,1 ммоль) добавляли к суспензии в DMI (4 мл) трет-пентоксида натрия (1,67 г, 15,2 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота и перемешивали реакционную смесь при 40°C в течение 2 часов. Охлаждали этот реакционный раствор в ледяной ванне и по каплям добавляли раствор в DMI (3 мл) соединения 2a (1,10 г, 6,68 ммоль) при температуре от 0 до 10°C. Реакционный раствор перемешивали при температуре от 0 до 5°C в течение 2 часов, и при комнатной температуре в течение 3 часов и добавляли 2H соляную кислоту (15 мл), после чего дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали последовательно водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным водными раствором хлорида натрия, а затем сушили безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли и полученный масляный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (n-гексан-этилацетат 4:1, об./об.) с получением 1,29 г (выход 90%) соединения 2b в виде масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,25 (3H, t, J=7,2 Гц), 3,54 (2Н, s), 4,14 (2H, s), 4,17 (2H, q, J=7,2 Гц), 4,59 (2Н, s), 7,28-7,40 (5H, m).

Второй этап

Соединение 2b (9,73 г, 41,2 ммоль) растворяли в толуоле (45 мл), добавляли N,N-диметилформамиддиметил-ацеталь (7,36 г, 61,8 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 5 часов. К реакционному раствору добавляли воду, а затем дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали последовательно водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли и полученный масляный очищали колоночной хроматографией на силикагеле (n-гексан-этилацетат от 1:1 до 3:7, об./об.) с получением 7,90 г (выход 66%) соединения 2c в виде масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,25 (3H, t, J=7,2 Гц), 2,95 (3H, br), 3,22 (3H, br), 4,15 (2H, q, J=7,2 Гц), 4,45 (2H, s), 4,59 (2H, s), 7,22-7,40 (5H, m), 7,73 (1H, s).

Третий этап

Трет-бутоксид натрия (495 мг, 5,15 ммоль) и DMI (2 мл) помещали в трехгорлую колбу в атмосфере азота, и к этому раствору по каплям добавляли диметилоксалат (608 мг, 5,15 ммоль) и раствор в DMI (3 мл) соединения 2 с (0,50 г, 1,72 ммоль) при температуре 25 to 30°C. После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 часов, добавляли 2H соляную кислоту (10 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционный раствор дважды экстрагировали толуолом и промывали объединенные экстракты последовательно водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным водными раствором хлорида натрия, а затем сушили безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли, полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (n-гексан-этилацетат 2:1, об./об.) с получением 420 мг (выход 74%) соединения 2d в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,39 (3H, t, J=7,2 Гц), 3,88 (3H, s), 4,39 (2H, q, J=7,2 Гц), 5,34 (2H, s), 7,30-7,41 (3H, m), 7,45-7,50 (2H, m), 8,48 (1H, s).

[1513]

Пример 3 синтеза промежуточного соединения

[Химическая формула 1097]

[1514]

Первый этап

N,N-диметилформамид диметил-ацеталь (4,9 мл, 36,5 ммоль) добавляли по каплям к соединению 3a (5,0 г, 30,4 ммоль) при температуре 0°C в условиях охлаждения. После перемешивания при 0°C в течение 1 часа к реакционному раствору добавляли 100 мл этилацетата, а затем промывали 0,5H соляной кислотой (50 мл). Водный слой отделяли и экcтрагировали этилацетатом (50 мл). Органические слои объединяли, промывали последовательно насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли, полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (n-гексан-этилацетат 1:1 (об./об.) → этилацетат) с получением 4,49 г (выход 67%) соединения 3b в виде масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,32 (3H, t, J=7,1 Гц), 2,90 (3H, ушир. s), 3,29 (3H, ушир. s), 4,23 (2Н, q, J=7,1 Гц), 4,54 (2Н, s), 7,81 (1H, s).

Второй этап

Гексаметилсилазид лития (1,0 M раствор в толуоле, 49 мл, 49,0 ммоль) разбавляли тетрагидрофураном (44 мл), к этой смеси по каплям добавляли раствор в ТГФ (10 мл) соединения 3b (4,49 г, 20,4 ммоль) при температуре -78°C в условиях охлаждения, и по каплям добавляли раствор ТГФ (10 мл) этилоксалилхлорида (3,35 г, 24,5 ммоль). После перемешивания при температуре -78°C в течение 2 часов поднимали температуру до 0°C. После добавления в реакционный раствор 2H соляной кислоты и перемешивания реакционную смесь в течение 20 минут раствор экстрагировали этилацетатом (200 мл × 2) и промывали органический слой насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли, полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (n-гексан-этилацетат 7:3→5:5→0:10 (об./об.)) с получением 1,77 г (выход 31%) соединения 3c в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,36-1,46 (6Н, m), 4,35-4,52 (8H, m), 8,53 (1H, s).

Третий этап

Аминоацетальдегид-диметилацеталь (0,13 мл, 1,20 ммоль) добавляли к раствору в этаноле (6 мл) соединения 3c (300 мг, 1,09 ммоль) при 0°C и перемешивали реакционную смесь при температуре 0°C в течение 1 часа и 30 минут, при комнатной температуре в течение 18 часов, и затем при температуре 60°C в течение 4 часов. После отгонки растворителя из реакционного раствора при пониженном давлении полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (n-гексан-этилацетат 5:5→0:10 (об./об.)) с получением 252 мг (выход 64%) соединения 3d в виде масла product.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,36-1,47 (6Н, m), 3,42 (6Н, s), 3,90 (2H, d, J=5,2 Гц), 4,37 (3H, q, J=7,2 Гц), 4,50 (2H, q, J=7,2 Гц), 8,16 (1H, s).

[1515]

Пример 4 синтеза промежуточного продукта

[Химическая формула 1098]

[1516]

Первый этап

N,N-диметилформамид диметил-ацеталь (12,2 мл, 92,2 ммоль) добавляли по каплям к соединению 4a (10,0 г, 76,8 ммоль) при температуре 0°C в условиях охлаждения. После перемешивания при 0°C в течение 1 часа и 30 минут, и затем при комнатной температуре в течение 2 часов и 30 минут, к реакционному раствору добавляли 100 мл этилацетата и отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (n-гексан-этилацетат 5:5→0:10 (об./об.)) с получением 12,45 г (выход 88%) соединения 4b в виде масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,32 (3H, t, J=7,1 Гц), 2,33 (3H, s), 3,04 (6Н, ушир. s), 4,23 (2H, q, J=7,2 Гц), 7,68 (1H, s).

Второй этап

Гексаметилсилазид лития (1,0M раствор в толуоле, 24 мл, 24,0 ммоль) разбавляли тетрагидрофураном (20 мл), к этой смеси по каплям добавляли раствор в ТГФ (5 мл) соединения 4b (1,85 г, 10,0 ммоль) при температуре -78°C в условиях охлаждения и по каплям добавляли раствор в ТГФ (5 мл) этилоксалилхлорида (1,34 мл, 12,0 ммоль). После перемешивания при температуре -78°C в течение 2 часов в реакционный раствор добавляли 2H соляную кислоту и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 20 минут. Раствор экстрагировали этилацетатом и промывали органический слой последовательно насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли, полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (n-гексан-этилацетат 75:25→455:5 (об./об.)) с получением 1,03 г (выход 43%) соединения 4с в виде коричневого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,38 (3H, t, J=7,1 Гц), 1,42 (3H, t, J=7,4 Гц), 4,33-4,47 (4Н, m), 7,19 (1H, s), 8,54 (1H, s).

Третий этап

Аминоацетальдегид-диметилацеталь (0,34 мл, 3,11 ммоль) добавляли к раствору в этаноле (6,8 мл) соединения 4 с (680 мг, 2,83 ммоль) при 0°C и оставляли смесь при комнатной температуре на 16 часов. После отгонки растворителя из реакционного раствора при пониженном давлении полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (n-гексан-этилацетат 90:10 (об./об.)) с получением 875 мг (выход 94%) соединения 4d в виде масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,38 (3H, t, J=7,1 Гц), 1,39 (3H, t, J=7,1 Гц), 3,40 (6Н, s), 4,33 (2Н, d, J=4,7 Гц), 4,3 7 (4Н, q, J=7,1 Гц), 4,49 (1H, t, J=4,7 Гц), 7,06 (1H, s), 8,17 (1H, s).

Четвертый этап

N-бромсукцинимид (1,46 г, 8,18 ммоль) добавляли е раствору в ДМФ (10 мл) соединения 4d (2,68 г, 8,18 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 48 часов. После добавления насыщенного водного раствора бикарбоната натрия добавляли в реакционный раствор, раствор экстрагировали этилацетатом и промывали органический слой последовательно водой и насыщенным водными раствором хлорида натрия, а затем сушили безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли, полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (n-гексан-этилацетат 90:10 (об./об.)) с получением 2,83 г (выход 85%) соединения 4е в виде масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,38 (3H, t, J=7,1 Гц), 1,46 (3H, t, J=7,1 Гц), 3,42 (6Н, s), 3,88 (3H, d, J=5,0 Гц), 4,37 (3H, q, J=7,1 Гц), 4,51 (2Н, q, J=7,1 Гц), 4,54 (2Н, t, J=5,2 Гц), 8,17 (1H, s).

[1517]

Пример 5 синтеза промежуточного соединения

[Химическая формула 1099]

[1518]

Первый этап

Соединение 5a (598 мг, 4,09 ммоль) и N,N-диметилформамид диметил-ацеталь (488 мг, 4,09 ммоль) растворяли в толуоле (1 мл) и перемешивали раствор при комнатной температуре в течение 11 часов. Растворитель отгоняли из реакционного раствора при пониженном давлении, полученный остаток (содержащий соединение 5b) использовали на втором этапе без очистки.

Второй этап

Трет-бутоксид натрия (400 мг, 4,16 ммоль) суспендировали в DMI (5 мл), к этому добавляли раствор в DMI (5 мл) неочищенного продукта, полученного на первом этапе, а затем по каплям добавляли раствор в ТГФ (10 мл) диметилоксалата (983 мг, 8,32 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 45 минут. Реакционный раствор вливали в 2H смесь соляная кислота-метанол (20 мл) и перемешивали реакционную смесь при 0°C в течение 20 минут. Добавляли воду, раствор экстрагировали этилацетатом и промывали органический слой последовательно водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили безводным сульфатом натрия. После отгонки растворителя Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 222 мг (выход: 22% из 5а) соединения 3C.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,91 (3H, s), 3,97 (3H, s), 4,05 (3H, s), 8,50 (1H, s).

[1519]

Пример 6 синтеза промежуточного соединения

[Химическая формула 1100]

[1520]

Первый этап

Гексаметилсилазид лития (1,0M раствор в толуоле, 12 мл, 12,0 ммоль) разбавляли тетрагидрофураном (11 мл), к этому по каплям добавляли раствор в ТГФ (2 мл) соединения 6а (1,46 г, 5,0 ммоль) при температуре -78°C в условиях охлаждения, и добавляли по каплям раствор в ТГФ (2 мл) этилоксалилхлорида (0,67 мл, 6,0 ммоль). После перемешивания при температуре -78°C в течение 2 часов в реакционный раствор добавляли ацетат аммония (500 мг) и уксусную кислоту (10 мл) и перемешивали реакционную смесь при температуре 65°C в течение 1 часа и 30 минут. В реакционный раствор добавляли води, растворитель экстрагировали этилацетатом и промывали органический слой последовательно водой и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и сушили безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли, полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (n-гексан-этилацетат 55:45→45:55 (об./об.)) с получением 505,1 мг соединения 6b в виде твердого вещества желтого цвета. Это вещество промывали смесью изопропиловый эфир - гексан (1:2) и сушили при пониженном давлении с получением 416,8 мг (выход 24%) соединения 6b в виде желтого кристаллического вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,35 (3H, t, J=7,1 Гц), 1,46 (3H, t, J=7,1 Гц), 4,40 (2Н, q, J=7,2 Гц), 4,50 (2Н, q, J=7,1 Гц), 5,20 (2Н, s), 7,33-7,41 (ЗН, m), 7,49-7,52 (2Н, m), 8,76 (1H, s), 11,61 (1H, ушир. s).

Второй этап

Карбонат цезия (73,3 мг, 0,23 ммоль) и бромацетальдегид-диметилацеталь (38,0 мг, 0,23 ммоль) добавляли к раствору ДМФ (1 мл) соединения 6b (51,8 мг, 0,15 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляли карбонат цезия (73,3 мг, 0,23 ммоль) и бромацетальдегид-диметилацеталь (38,0 мг, 0,23 ммоль) и перемешивали смесь при 100°C в течение 20 минут. После добавления воды в реакционный раствор, раствор экстрагировали этилацетатом, промывали органический слой последовательно водой и насыщенным водными раствором хлорида натрия и сушили безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли, полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (n-гексан-этилацетат 50:50→30:70 (об./об.)) с получением 35,3 мг (выход 54%) соединения 6 с в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,26 (3H, t, J=7,1 Гц), 1,40 (3H, t, J=7,1 Гц), 3,39 (6Н, s), 3,91 (2Н, d, J=5,0 Гц), 4,29 (2Н, q, J=7,1 Гц), 4,40 (2Н, q, J=7,2 Гц), 4,50 (1H, t, J=5,0 Гц), 5,30 (2Н, s), 7,31-7,37 (3H, m), 7,43-7,46 (2Н, m), 8,12 (1H, s).

[1521]

Пример 7 синтеза промежуточного соединения

[Химическая формула 1101]

[1523]

Соединения в соответствии с настоящим изобретением и/или исходные соединения в соответствии с настоящим изобретением являются полезными при симптомах и/или заболеваниях, которые вызваны вирусом гриппа. Например, они могут применяться для лечения и/или предотвращения или улучшения таких симптомов, как симптомы простуды, сопровождающие лихорадку, озноб, головная боль, мышечные боли, общее недомогание и т.д., симптомов воспаления дыхательных путей, таких как боль в горле, выделения из носа, заложенность носа, кашель, мокрота и т.д., желудочно-кишечные симптомы, такие как боль в животе, рвота, понос и т.д., и, кроме того, осложнения, сопровождающие вторичную инфекцию, такие как острый энцефалопатии и пневмония.

Поскольку соединения в соответствии с настоящим изобретением являются пролекарствами и, следовательно, обладают преимуществами, такими как высокое всасывание при пероральном введении, хорошая биодоступность, хороший клиренс, высокая легочная транзитивность, они могут быть отличными лекарственными средствами.

Поскольку исходные соединения в соответствии с настоящим изобретением обладают таким действием, как высокая ингибирующая активность в отношении кэп-зависимой эндонуклеазы и высокая селективность по отношению к вирус-специфическим ферментам, они могут быть лекарственными, обладающими меньшими побочными эффектами.

Затем, так как соединения в соответствии с настоящим изобретением и/или исходные соединения в соответствии с настоящим изобретением также имеют преимущества, такие как высокая метаболическая стабильность, высокая растворимость, высокое всасывание при пероральном введении, хорошая биодоступность, хороший клиренс, высокая легочная транзитивность, длительный период полураспада, высокая степень отсутствия связывания с белками, низкое ингибирование HERG канала, низкое ингибирование CYP, обнаружено ингибирующее действие в отношении СРЕ (цитопатического эффекта) и/или отрицательный эффект в экспериментах по фототоксичности, тесте Эймса и тесте на генную токсичности, или тесте на токсичность, таком как повреждение печени, не появляется. Таким образом, соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть отличными лекарственными средствами.

[1524]

Соединения в соответствии с настоящим изобретением и/или исходные соединения соответствии с настоящим изобретением могут вводиться перорально или парентерально. В случае перорального введения соединения в соответствии с настоящим изобретением также может быть использованы в виде обычного препарата, например, в виде любой лекарственной формы твердых препаратов, таких как таблетки, порошки, гранулы, капсулы и т.д.; растворов; масляных суспензий, или жидких препаратов, таких как сиропы или эликсиры и т.д. В случае парентерального введения соединения в соответствии с настоящим изобретением могут использоваться в виде водной или масляной суспензии для инъекций, или капель в нос. При их получении могут в произвольном порядке быть использованы обычные наполнители, связующие вещества, смазывающие вещества, водные растворители, маслянистые растворители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, консерванты, стабилизаторы и т.д. Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может быть получена путем объединения (например, перемешивания) терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с настоящим изобретением с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями.

Дозировка соединений в соответствии с настоящим изобретением варьируется в зависимости от способа введения, возраста, веса и состояния пациента и вида болезни и, как правило, в случае перорального введения может вводиться около 0,05 мг до 3000 мг, предпочтительно около 0,1 мг до 1000 мг для взрослого человека в день, если необходимо, дробно. Кроме того, в случае парентерального введения вводят около 0,01 мг до 1000 мг, предпочтительно около 0,05 мг до 500 мг для взрослого человека в день.

[1525]

Пример исследования 1: Измерение ингибирующей активности в отношении кэп-зависимой эндонуклеазы (CEN)

1) Получение субстрата

Покупали 30-звенную РНК (5’-pp-[m2’-O]GAA UAU(-Cy3) GCA UCA CUA GUA AGC UUU GCU CUA-BHQ2-3’: произведенную компанией Japan Bio Services Co., LTD.), в которой G на 5’-конце модифицирован дифосфатом, а гидроксильная группа в положении 2’ является метилированной, шестой с 5’-конца U мечен Cy3, а 3’-конец мечен BHQ2, и к указанной РНК добавляли кэп-структуру с использованием ScriptCap system, произведенной компанией EPICENTRE (полученный продукт -m7G[5’]-ppp-[5’][m2’-O]GAA UAU(-Cy3) GCA UCA CUA GUA AGC UUU GCU CUA(-BHQ2)-3’). Полученный продукт выделяли и очищали электрофорезом в денатурирующем полиакриламидном геле, и использовали в качестве субстрата.

2) Получение фермента

Рибонуклеопротеины (RNP) получали из вирусных частиц с использованием стандартного метода (ссылка на документ: VIROLOGY(1976) 73, p327-338 OLGA M. ROCHOVANSKY). В частности, вирус A/WSN/33 (1×10³ БОЕ/мл, 200 мкл) иннокулировали в куриные яйца с эмбрионами возрастом 10 дней. После инкубирования при 37°C в течение 2 дней из куриных яиц выделяли аллантоисную жидкость. Вирусные частицы очищали с помощью ультрацентрифугирования с использованием 20% сахарозы, растворяли с использованием Тритона X-100 и лизолецитина, а фракцию RNP (фракцию с 50-70% глицерина) собирали путем ультрацентрифугирования с использованием 30-70% градиента плотности глицерина и использовали в качестве раствора фермента (содержащего приблизительно 1 нМ комплекса PB1-PB2-PA).

3) Ферментативная реакция

Раствор для ферментативной реакции (2,5 мкл) (состав: 53 мМ трис-гидрохлорида (pH 7,8), 1 мМ MgCl₂, 1,25 мМ дитиотреитола, 80 мМ NaCl, 12,5% глицерина, раствор фермента 0, 15 мкл) помещали в 384-луночный планшет из полипропилена. Затем в планшет добавляли 0,5 мкл раствора тестируемого соединения, которое было последовательно разбавлено диметилсульфоксидом (ДМСО). В качестве положительного контроля (PC) или отрицательного контроля (NC), в планшет соответственно добавляли 0,5 мкл ДМСО. Каждый планшет тщательно перемешивали. Затем добавляли 2 мкл раствора субстрата (1,4 нМ субстрата РНК, 0,05% Tween 20), чтобы инициировать реакцию. После инкубации при комнатной температуре в течение 60 минут отбирали 1 мкл реакционного раствора и добавляли к 10 мкл раствора формамида Hi-Di (содержащего GeneScan 120 Liz Size Standard в качестве маркера размера, произведенного компанией Applied Biosystems (ABI)) для остановки реакции. Для NC реакцию останавливали заранее путем добавления ЭДТА (4,5 мМ) до начала реакции (все концентрации, описанные выше, являются конечными концентрациями).

3) Измерение степени ингибирования (значение IC₅₀)

Раствор после остановки реакции нагревали при 85°C в течение 5 мин, быстро охлаждали на льду в течение 2 минут и анализировали с помощью анализатора ABI PRIZM 3730 Genetic Analyzer. Пик продукта кэп-зависимой эндонуклеазы был количественно проанализирован с помощью программного обеспечения ABI Genemapper, степень ингибирования реакции CEN (%) испытуемым соединением получали путем установки интенсивности флуоресценции в PC и NC как 0% и 100%-ного ингибирования, соответственно, значение IC₅₀ получали с использованием программного обеспечения для подбора аппроксимирующей кривой (XLfit2, 0: модель 205 (производства IDBS) и т.д.). Значения IC₅₀ тестируемых веществ, являвшихся исходными соединениями, приведены в Таблицах с 22 по 34.

[1526]

Пример исследования 2: проверка ингибирующей активности в отношении CYP

С использованием имеющихся в продаже объединенных микросом печени человека и применения в качестве маркеров 7-O-этоксирезоруфин деэтилирования (CYP1A2), толбутамида метил-гидроксилирования (CYP2C9), мефенитоин 4’-гидроксилирования (CYP2C19), декстрометорфан O-деметилирования (CYP2D6) и терфенадин гидроксилирования (CYP3A4) в качестве реакций метаболизма типичных субстратов пяти основных ферментов CYP форм (CYP1A2, 2С9, 2С19, 2D6, 3A4) человека, оценивали степень ингибирования продукции каждого метаболита в присутствии тестируемого соединения.

Условия реакции были следующими: субстрат - 0,5 мкМ/л этоксирезоруфин (CYP1A2), 100 мкМ/л толбутамид (CYP2C9), 50 мкМ/л S-мефенитоин (CYP2C19), 5 мкМ/л декстрометорфан (CYP2D6), 1 мкМ/л терфенадин (CYP3A4); время реакции - 15 минут; температура реакции - 37°C; фермент - объединенные микросомы печени человека, 0,2 мг белка/мл; концентрация исследуемого вещества - 1, 5, 10, 20 мкМ/л (четыре повтора).

Каждый из пяти видов субстратов, микросомы печени человека или тестируемое вещество в 50 мМ буфера HEPES добавляли в качестве реакционного раствора в 96-луночный планшет в описанной выше композиции, NADPH добавляли в качестве кофактора для инициирования реакции метаболизма в качестве маркеров и после реакции при 37°C в течение 15 минут добавляли раствор метанол/ацетонитрил =1/1 (об./об.) для остановки реакции. После центрифугирования при 3000 оборотов в минуту в течение 15 минут количество резоруфина (метаболита CYP1A2) в супернатанте после центрифугирования оценивали с помощью флуоресцентного счетчика MultiLabel, а количество гидроксида толубтамида (метаболита CYP2C9), мефенитоин 4’-гидроксида (метаболита CYP2C19), декстрометорфана (метаболита CYP2D6) и спирта терфенадина (метаболита CYP3A4) оценивали методом ЖХ/МС/МС.

Добавление только ДМСО, использовавшегося в качестве растворителя для растворения тестируемого вещества, в реакционную систему принимали в качестве контроля (100%), остаточную активность (%) вычисляли для каждой концентрации тестируемого вещества, добавленного в виде раствора, и IC₅₀ рассчитывали обратным допущением в логистической модели с использованием концентрации и степени ингибирования.

[1527]

Пример исследования 3: Тест на растворимость

Растворимость каждого соединения определяли в условиях добавления 1% ДМСО. Получали 10 мМ раствор соединения в ДМСО, и 6 мкл раствора соединения добавляли к 594 мкл искусственного кишечного секрета (воду и 118 мл реагента 0,2 моль/л NaOH добавляли к 250 мл 0,2 моль/л реагента дигидрофосфата калия до получения объема 1000 мл) с pH 6,8. Смесь оставляли стоять в течение 16 часов при температуре 25°C, затем отфильтровывали под вакуумом. Фильтрат разбавляли в два раза смесью метанол/вода =1/1, и концентрацию соединения в фильтрате измеряли с помощью ВЭЖХ и ЖХ/МС/МС с использованием метода абсолютной калибровки.

[1528]

Пример исследования 4: Тест на метаболическую стабильность.

Реакцию (окислительную реакцию) проводили при 37°C в течение 0 минут или 30 минут в присутствии 1 ммоль/л NADPH в 0,2 мл в буфере (50 ммоль/л Трис-HCl, pH 7,4, 150 ммоль/л хлорида калия, 10 ммоль/л хлорида магния), содержащем 0,5 мг белка/мл микросом печени человека. После реакции 50 мкл реакционного раствора добавляли к 100 мкл смеси метанол/ацетонитрил =1/1 (об./об.), перемешивали и центрифугировали со скоростью 3000 оборотов в минуту в течение 15 минут. Количество тестируемого соединения в супернатанте определяли с помощью ЖХ/МС/МС, и оставшееся количество испытуемого соединения после реакции рассчитывали, считая количество соединения в 0 минут времени реакции за 100%. Реакцию гидролиза проводили в отсутствие NADPH, а реакцию глюкуронизации осуществляли в присутствии 5 мМ UDP-глюкуроновой кислоты вместо НАДФН с последующими подобными операциями.

[1529]

Пример исследования 5: Тест hERG

Для целей оценки риска пролонгации интервала QT на электрокардиограмме изучали влияние на калиевый ток задержанного выпрямления (1 кг), который играет важную роль в процессе вентрикулярной переполяризации, с использованием клеток НЕК293, экспрессирующих ген hERG (ether-a-go-go related gene) канала человека.

После достижения клетками мембранного потенциала -80 мВ с использованием метода фиксации потенциала целой клетки с использованием автоматизированной системы фиксации потенциала (PatchXpress 7000A, Axon Instruments Инк), записывали I_Kr, индуцированный стимуляцией с помощью импульс деполяризации + 50 мВ в течение 2 секунд, а затем стимуляцией с помощью импульса переполяризации при температуре -50 мВ в течение 2 секунд. После стабилизации генерируемого тока к клеткам при комнатной температуре на 10 минут добавляли внеклеточный раствор (NaCl: 137 ммоль/л, KCl: 4 ммоль/л, CaCl₂ 2H₂O: 1,8 ммоль/л, MgCl₂ 6H₂O: 1 ммоль/л, глюкоза: 10 ммоль/л, HEPES (4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазин этансульфоновая кислота): 10 ммоль/л, pH 7,4), в котором исследуемое вещество было растворено до определенной концентрации. На основании полученных I_Kr было измерено абсолютное значение тока хвостовой части пика на основе текущего значения мембранного потенциала покоя с использованием аналитического программного обеспечения (DataXpress версии 1, Molecular Devices Corporation). Затем рассчитывали степень ингибирования по отношению к току хвостовой части пика до применения исследуемого вещества, и сравнивали с группой, в которой применялся носитель (0,1% раствор диметилсульфоксида) для оценки влияния тестируемого вещества на 1 кг.

[1530]

Пример исследования 6: Анализ, подтверждающий ингибирующий эффект в отношении СРЕ

[1531]

<Материалы>

- 2% FCS Е-МЕМ (получен путем добавления канамицина и FCS к MEM (минимальная питательная среда) (Invitrogen))

- 0,5% BSA Е-МЕМ (получен путем добавления канамицина и БСА к MEM (минимальная питательная среда) (Invitrogen))

- HBSS (сбалансированный солевой раствор Хенкса)

- клетки MDBK

Количество клеток регулировали до подходящего значения (3×10⁵/мл) с помощью 2% FCS Е-МЕМ.

- клетки MDCK

После двукратной промывки HBSS количество клеток регулировали до подходящего значения (5×10⁵/мл) с помощью 0,5% БСА Е-МЕМ.

- Раствор Трипсина

Трипсин поджелудочной железы свиньи (SIGMA) растворяли в PBS(-) и отфильтровывали через 0,45 мкм фильтр.

- En Vision (PerkinElmer)

- Набор WST-8 (Kishida Chemical Co., Ltd.)

- 10% раствор SDS

[1532]

<Процедура процесса>

- Разведение и распределение исследуемого образца

В качестве питательной среды использовали 2% FCS Е-МЕМ при использовании клеток MDBK и 0,5% BSA Е-МЕМ - при использовании клеток MDCK. Здесь и далее для разбавления вируса, клеток и исследуемого образца использовали такую же питательную среду.

Исследуемый образец заранее разбавляли питательной средой до соответствующей концентрации, а затем производили 2-5-кратное серийное разведение в 96-луночном планшете (50 мкл/лунку). Готовили два планшета, один для измерения антивирусной активности, а другой для измерения цитотоксичности. Каждый анализ проводили трижды для каждого препарата.

При использовании клеток MDCK трипсин добавляли к клеткам до достижения конечной концентрации 3 мкг/мл только для измерения активности против гриппа.

- Разведение и распределение вируса гриппа

Вирус гриппа заранее разбавляли культуральной средой до соответствующей концентрации и в каждые лунку 96-луночного планшета помещали 50 мкл раствора, содержащего исследуемое вещество. В каждую лунку планшета, содержащую исследуемое вещество, помещали 50 мкл питательной среды для измерения цитотоксичности.

- Разведение и распределение клеток

В каждую лунку 96-луночного планшета, содержащего исследуемое вещество, помещали 100 мкл клеток, количество которых регулировали до подходящего значения.

Эту смесь перемешивали на планшетной мешалке и инкубировали в CO₂-инкубаторе в течение 3 дней для измерения активности против гриппа и измерения цитотоксичности.

- Распределение WST-8

Клетки в 96-луночном планшете, который инкубировали в течение 3 дней, наблюдали визуально под микроскопом, и проверяли внешний вид клеток, наличие или отсутствие кристаллов исследуемого вещества. Надосадочную жидкость удаляли, так чтобы клетки не абсорбировались из пластины.

Набор WST-8 разбавляли в 10 раз питательной средой, и каждые 100 мкл помещали в каждую лунку. После перемешивания на планшетной мешалке клетки инкубировали в CO₂-инкубаторе в течение от 1 до 3 часов.

После инкубации в каждую лунку планшета, имеющего отношение к измерению активности против гриппа, добавляли 10 мкл 10% раствора SDS, чтобы инактивировать вирус.

- Измерение оптической плотности

После перемешивания 96-луночного планшета измеряли оптическую плотность с использованием En Vision на двух длинах волн 450 нм и 620 нм.

[1533]

<Расчет значения каждой измеряемой величины>

Величина рассчитывали с использованием Microsoft Excel или программы, имеющей эквивалентные способности расчета и обработки, на основе следующего уравнения для расчета.

- Расчет эффективной концентрации ингибирования для достижения 50% гибели клеток, инфицированных гриппом (EC₅₀)

EC₅₀=10^Z

Z=(50%-высокий %)/(высокий % - низкий %)×{log(высокий конц.)-log(низкий конц.)}+log(высокий конц.)

[1534]

Результаты измерений из Проверочного Примера 1 и Проверочного Примера 6 для исследуемых веществ (соединений из Справочных примеров), являющихся исходными соединениями, показаны в Таблицах с 22 по 34.

[1535]

[Таблица 22]
№ справочного примера	CEN IC50 (мкМ)	СРЕ EC50 (мкМ)
2	0.048	0.293
14	0.043	0.313
16	0.065	0.632
26	0.108	0.547
37	0.101	0.318
43	0.078	1.410
48	0.087	10.90
56	0.358	3.860
62	0.110	1.680
63	0.170	2.000
94	0.096	1.470
99	0.341	2.000
108	0.037	0.019
128	0.063	0.416
138	0.166	0.100
139	0.189	0.741
143	0.224	0.333
150	0.193	0.553
175	0.132	0.102
178	0.061	0.075

[1536]

[Таблица 23]
№ справочного примера	CEN IC50 (мкМ)	СРЕ EC50 (мкМ)
181	0.049	0.349
182	0.099	0.562
183	0.074	2.370
184	0.055	0.403
185	0.132	1.920
186	0.085	0.159
187	0.085	0.282
190	0.143	2.640
191	0.238	2.820
199	0.236	2.720
204	0.299	2.360
224	0.276	0.119
225	0.283	0.663
228	0.243	0.141
230	0.282	0.525
233	0.228	2.240
238	0.101	0.440
240	0.037	0.048
241	0.197	0.063
242	0.114	0.059
243	0.076	0.020
244	0.249	0.108
246	0.082	0.026
247	0.282	2.260
248	0.103	0.489
249	0.151	1.890
250	0.113	0.476
251	0.058	0.157
252	0.107	0.454
253	0.235	0.280
254	0.135	0.564
255	0.052	0.319
256	0.038	0.400

[1537]

[Таблица 24]
№ справочного примера	CEN IC50 (мкМ)	СРЕ EC50 (мкМ)
257	0.041	0.055
258	0.042	0.028
259	0.066	0.026
260	0.091	0.065
261	0.058	0.047
262	0.032	0.038
263	0.085	0.075
264	0.064	0.128
265	0.172	0.036
266	0.043	0.085
267	0.029	0.063
268	0.018	0.074
269	0.073	0.417
270	0.058	0.129
271	0.073	0.102
272	0.082	0.030
273	0.016	0.084
274	0.038	0.016
274	0.157	0.056
276	0.053	0.089
277	0.039	0.071
278	0.205	0.074
279	0.056	0.119
280	0.068	0.145
281	0.026	0.018
282	0.036	0.029
283	0.028	0.021
284	0.042	0.019
285	0.044	0.017
286	0.161	0.121
287	0.154	0.268
288	0.299	0.085
289	0.031	0.419

[1538]

[Таблица 25]
№ справочного примера	CEN IC50 (мкМ)	СРЕ EC50 (мкМ)
290	0.067	0.492
292	0.155	2.230
293	0.290	0.437
294	0.035	0.018
295	0.052	0.334
296	0.130	0.397
297	0.045	0.033
298	0.044	0.012
299	0.050	0.015
300	0.058	0.021
301	0.062	0.017
302	0.035	0.014
304	0.018	0.015
305	0.059	0.103
306	0.076	0.021
307	0.052	0.095
308	0.072	0.019
309	0.040	0.013
310	0.108	0.522
311	0.040	0.026
312	0.019	0.029
313	0.189	0.050
314	0.149	0.026
315	0.057	0.115
316	0.069	0.083
317	0.048	0.017
318	0.130	0.015
320	0.045	0.011
321	0.019	0.019
322	0.113	0.028
323	0.077	0.019
324	0.107	0.035
325	0.032	0.025

[1539]

[Таблица 26]
№ справочного примера	CEN IC50 (мкМ)	СРЕ EC50 (мкМ)
326	0.043	0.005
327	0.092	0.024
328	0.029	0.168
329	0.058	0.023
330	0.026	0.019
331	0.045	0.335
332	0.048	0.020
333	0.021	0.425
334	0.075	0.032
335	0.019	0.016
336	0.051	0.070
337	0.058	0.028
338	0.074	0.085
339	0.183	0.040
340	0.101	0.027
341	0.016	0.027
342	0.099	0.026
343	0.122	0.018
344	0.050	0.009
345	0.097	0.008
346	0.028	0.018
347	0.014	0.017
348	0.054	0.080
349	0.053	0.075
351	0.091	0.019
352	0.067	0.020
354	0.025	0.083
355	0.040	0.075
356	0.066	0.020
357	0.138	0.386
358	0.051	0.069
359	0.037	0.080
360	0.042	0.087

[1540]

[Таблица 27]
№ справочного примера	CEN IC50 (мкМ)	СРЕ EC50 (мкМ)
361	0.039	0.145
362	0.084	0.067
363	0.058	0.067
364	0.112	0.515
365	0.041	2.250
366	0.090	0.838
368	0.140	0.470
369	0.294	0.434
370	0.113	0.061
371	0.161	0.074
372	0.164	0.146
373	0.065	0.050
374	0.137	0.154
375	0.037	0.073
376	0.063	0.092
377	0.024	0.022
378	0.047	0.022
380	0.123	0.018
381	0.200	0.034
382	0.032	0.094
384	0.153	0.293
386	0.075	0.096
387	0.300	1.150
388	0.133	0.063
390	0.095	0.029
391	0.264	0.071
392	0.153	0.025
394	0.087	0.064
395	0.043	0.089
396	0.056	0.060
397	0.055	0.077
398	0.034	0.118
399	0.105	0.061

[1541]

[Таблица 28]
№ справочного примера	CEN IC50 (мкМ)	СРЕ EC50 (мкМ)
400	0.067	0.079
401	0.089	0.133
402	0.085	0.081
403	0.090	0.070
404	0.084	0.063
405	0.074	0.051
406	0.119	0.022
407	0.035	0.017
408	0.135	0.061
409	0.093	0.029
410	0.265	0.014
411	0.046	0.014
412	0.292	0.203
413	0.050	0.005
414	1.890	0.131
415	0.285	0.022
416	0.112	0.019
417	0.030	0.003
418	0.121	0.072
419	0.124	0.019
420	0.058	0.021
423	0.280	0.019
425	0.183	0.047
429	0.016	0.004
430	0.168	0.029
431	0.097	0.011
432	0.155	0.062
433	0.014	0.017
441	0.044	0.005
443	0.166	0.004
444	0.066	0.003
445	0.013	0.004
446	0.007	0.011

[1542]

[Таблица 29]
№ справочного примера	CEN IC50 (мкМ)	СРЕ EC50 (мкМ)
447	0.096	0.018
448	0.039	0.008
449	0.062	0.021
450	0.023	0.014
452	0.177	0.016
453	0.186	0.049
454	0.012	0.004
455	0.025	0.071
456	0.032	0.004
457	0.242	0.014
458	0.048	0.014
459	0.287	0.048
460	0.085	0.009
461	0.255	0.074
462	0.069	0.011
463	0.012	0.005
464	0.024	0.014
469	0.016	0.004
470	0.008	0.003
475	0.164	0.441
476	0.031	0.014
478	0.088	0.129
479	0.117	0.064
480	0.151	0.084
481	0.114	0.086
482	0.103	0.031
483	0.101	0.027
485	0.221	0.424
486	0.140	0.072
487	0.091	0.026
488	0.151	0.027
489	0.133	0.014
490	0.212	0.468

[1543]

[Таблица 30]
№ справочного примера	CEN IC50 (мкМ)	СРЕ EC50 (мкМ)
491	0.069	0.099
492	0.121	0.160
493	0.112	0.101
495	0.277	0.310
496	0.170	0.177
497	0.215	0.511
498	0.161	0.351
502	0.042	0.142
506	0.247	1.620
507	0.063	0.197
508	0.036	0.056
509	0.015	0.014
511	0.175	0.015
514	0.049	0.018
515	0.197	0.019
516	0.039	0.017
518	0.049	0.024
520	0.212	0.017
521	0.191	0.015
522	0.039	0.014
523	0.035	0.014
524	0.057	0.026
525	0.141	0.090
526	0.044	0.019
527	0.127	0.088
532	0.098	0.075
533	0.065	0.391
534	0.165	1.200
536	0.071	0.027
537	0.152	0.022
538	0.196	0.030
544	0.168	0.051
546	0.202	0.124

[1544]

[Таблица 31]
№ справочного примера	CEN IC50 (мкМ)	СРЕ EC50 (мкМ)
547	0.032	0.027
548	0.086	0.038
549	0.076	2.100
550	0.042	0.042
551	0.041	0.107
552	0.230	0.085
553	0.028	0.030
554	0.065	0.465
555	0.023	0.012
556	0.023	0.412
557	0.281	2.470
558	0.114	0.541
560	0.027	0.173
561	0.073	0.008
562	0.022	0.062
563	0.049	0.464
564	0.088	0.136
565	0.154	0.726
568	0.264	2.810
569	0.138	1.010
570	0.081	2.050
571	0.065	0.320
573	0.055	0.158
574	0.165	0.442
575	0.058	0.087
576	0.063	0.027
577	0.233	0.337
581	0.083	0.480

[1545]

[Таблица 32]
№ справочного примера	CEN IC50 (мкМ)	СРЕ EC50 (мкМ)
592	0.029	0.012
594	0.011	0.004
597	0.339	0.049
598	0.016	0.005
599	0.025	0.008
600	0.059	0.036
601	0.025	0.008
602	0.005	0.004
603	0.037	0.015
609	0.053	0.025
611	0.055	0.043
612	0.055	0.013
613	0.173	0.018
617	0.053	0.017
618	0.029	0.018
619	0.005	0.006
621	0.006	0.002
622	0.089	0.012
623	0.021	0.003
624	0.065	0.057
628	0.043	0.013
629	0.089	0.064
631	0.078	0.041
632	0.132	0.038

[1546]

[Таблица 33]
№ справочного примера	CEN IC50 (мкМ)	СРЕ EC50 (мкМ)
633	0.053	0.022
634	0.103	0.017
636	0.074	0.015
638	0.130	0.021
639	0.055	0.017
640	0.057	0.006
641	0.046	0.023
642	0.256	0.094
643	0.163	0.132
644	0.233	0.060
645	0.105	0.016
648	0.132	0.059
649	0.182	0.051
650	0.219	0.103
651	0.056	0.013
652	0.330	0.079
654	0.008	0.001
656	0.070	0.019
658	0.053	0.019
660	0.036	0.011
661	0.135	0.014
662	0.316	0.022
663	0.031	0.018
665	0.018	0.005

[1547]

[Таблица 34]
№ справочного примера	CEN IC50 (мкМ)	СРЕ EC50 (мкМ)
666	0.00336	0.00391
668	0.0126	0.00384
682	0.0197	0.0035
686	0.0151	0.00786
691	0.00367	0.00405
692	0.0369	0.00964
704	0.0111	0.0035
706	0.0186	0.00719
707	0.0402	0.00305
708	0.0465	0.00849
709	0,0343	0.00709
710	0.0206	0.00981
711	0.00557	0.00428
712	0.0164	0.00645
716	0.00554	0.0056
719	0.0026	0.00838
720	0.0191	0.00624
721	0.00696	0.00395
722	0.0192	0.00378
724	0.00507	0.00633
726	0.00374	0.00393
728	0.0747	0.00432
730	0.00252	0.000799
731	0.00576	0.00208
741	0.021	0.00351
748	0.0242	0.00914
752	0.0142	0.00312
753	0.109	0.0185
762	0.0315	0.0059
768	0.0153	0.00364
771	0.00589	0.00405
772	0.00522	0.00368

На основании приведенных выше результатов исходные соединения обладают высокой ингибирующей активностью кэп-зависимой эндонуклеазы (СИН) и/или высоким ингибирующим эффектом в отношении СРЕ и поэтому может быть средством, пригодным для лечения и/или профилактики симптомов и/или заболевания, индуцированного инфекцией вируса гриппа.

[1548]

Пример исследования 7: Исследование ингибирования летальности мышей, инфицированных вирусом гриппа.

[1549]

<Мыши>

Покупали мышей BALB/cAnNCrlCrlj (самки, возраст 5 недель; CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN, INC.), и в исследовании использовали мышей возраста от 6 до 7 недель.

<Подготовка раствора вируса>

Вирус A/WS/33, A/Victoria/3/75 или B/Maryland/1/59 (ATCC) в легких мыши для получения вируса, акклиматизировавшегося в мышах. Раствор акклиматизировавшегося в мыши вируса, хранящийся в замороженном состоянии быстро оттаивали и разбавляли с помощью DPBS до инфекционную титра, который предполагалось использовать (в случае A/WS/33: 800-4000 TDIC₅₀/на мышь, в случае A/Victoria/3/75: 750 TCID₅₀/на мышь, в случае B/Maryland/1/59: 100 TCID₅₀/на мышь).

<Инфицирование>

Под анестезией смесью кетамина и ксилазина инокулировали 100 мкл полученного раствора вируса через нос для непосредственного заражения легких у мышей.

<Подготовка исследуемых образцов>

Исследуемый образец суспендировали в 0,5% растворе метилцеллюлозы до подходящей концентрации.

<Введение исследуемых образцов инфицированным мышам>

Разбавленный должным образом исследуемый образец вводили перорально в объеме 200 мкл на мышь сразу после вирусной инфекции или по истечении определенного периода времени.

<Оценка эффективности вещества>

Мышь выращивали в течение 14 дней после заражения вирусом, и рассчитывали необходимые дозы в день для 50% ингибирования летальности, ED₅₀ (мг/кг/день), степень ингибирования летальности при максимальной дозе (% выживаемости), или количество дней, в течение которой мышь выживает с вероятностью 50% по сравнению с контролем при максимальной дозе (50% дней продления жизни). Кроме того измеряли количество вируса в легких в течение нескольких дней после заражения вирусом и сравнивали с количеством вируса контроля для оценки ингибирующего эффекта вируса.

<Эвтаназия>

Мышей после завершения испытания умерщвляли путем применения двуокиси углерода или избытка галотана.

<Результат>

Показаны значения ED₅₀ отдельной дозы.

Номер соединения из Справочного примера 413: 12,3

Номер соединения из Примера 20: 4,4

На основании приведенных выше результатов было обнаружено, что соединение из Примера 20, полученное путем преобразования соединения из Справочного примера 413, бывшего исходным соединением, в пролекарство, проявляет ингибирующий эффект летальности при низкой концентрации.

[1550]

Пример исследования 8: Тест на биодоступность (ВА).

Экспериментальный материал и метод исследования способности к пероральной абсорбции

(1) Животное для использования: использовали мышей или крыс.

(2) Условия содержания: Мышам и крысам давали твердый корм и стерилизованную водопроводную воду без ограничений.

(3) Доза и распределение по группам: Заранее заданную дозу вводили перорально или внутривенно. Группа были распределены следующим образом (дозы варьировали для каждого соединения).

Пероральное введение: от 1 до 30 мг/кг (n=2-3)

Внутривенное введение: от 0,5 до 10 мг/кг (n=2-3)

(4) Подготовка раствора для введения: Для перорального введения вводили раствор или суспензию. Для внутривенного введения вводили растворенное соединение.

(5) Метод введения: Для перорального введения раствор для введения принудительно вводили в желудок путем орального зонда. Для внутривенного введения раствор для введения вводили с помощью шприца, оснащенного инъекционной иглой, через хвостовую вену.

(6) Предмет для оценки: Кровь собирали в течение времени и измеряли концентрацию препарата в плазме с помощью LC/MS/MS.

(7) Статистический анализ: Что касается перехода концентрация в плазме, площадь под кривой концентрация в плазме - время (AUC) рассчитывали с использованием нелинейного метода наименьших квадратов программе WinNonlin (зарегистрированный товарный знак), а биодоступность (ВА) рассчитывали из AUC группы, которой препарат вводили орально, и группы, которой препарат вводили внутривенно.

<Результат>

Результаты измерений, полученных с использованием крыс, показаны в следующей Таблице 35.

[1551]

[Таблица 35]
№ справочного примера) (исходное соединение)	Исходное соединение	№ примера (пролекарство)	пролекарство ВА %)
301	2,3	114	6,8
301	2,3	204	13,0
413	4,3	20	132
429	13,3	137	19,8
429	13,3	146	30,5
445	12,1	117	23,3
445	12,1	155	26,9
445	12,1	209	18,6
592	4,2	100	10,7
592	4,2	141	17,9
592	4,2	160	15,8
594	5,0	104	14,B
594	5,0	116	21,3
594	5,0	142	10,3
594	5,0	156	17,8

На основании приведенных выше результатов, пролекарство обладало улучшенной биодоступностью в сравнении с исходным соединением.

Таким образом, соединение согласно настоящему изобретению обладает превосходной способностью к пероральному всасыванию и может быть пригодным в качестве средства для лечения и/или профилактики симптомов и/или заболевания, индуцированного инфекцией вируса гриппа.

[1552]

На Фиг.1-4 показан результат определения изменений в концентрации в плазме крови из Справочного примера 301 для соединения из Примеров 114 и 204, полученных превращением соединения из Справочного примера 301, являющегося исходным соединением, в пролекарство, после перорального введения крысам, не на голодный желудок.

ВА после перорального введения в Примерах 114 и 204 составляло 6,8% и 13,0%, соответственно. Было обнаружено улучшение биодоступности в случае перорального введения соединения из Справочного примера 301, являющегося исходным соединением (ВА=2,3%). Значения T_max обоих соединений были один час или менее, и было показано, что способность к пероральному всасыванию была высокой. Кроме того, в случае соединений их Примеров 114 и 204 концентрации во всех образцах плазмы было на уровне предела обнаружения или меньше.

[1553]

На основании приведенных выше результатов испытаний было установлено, что соединение из Примера, превращенное в пролекарство, всасывалось в организм при пероральном введении и быстро превращалось в исходное соединение в крови. Таким образом, соединение согласно настоящему изобретению может быть средством, пригодным для лечения и/или профилактики симптомов и/или заболевания, индуцированного инфекцией вируса гриппа.

[1554]

Пример композиции 1

Производили гранулы, содержащие следующие ингредиенты.

Ингредиенты Соединение, представленное формулой (I)	10 мг
Лактоза	700 мг
Кукурузный крахмал	274
мг HPC-L	16 мг
	1000 мг

Соединение, представленное формулой (I), и лактозу пропускали через сито с ячейками 60 меш. Кукурузный крахмал пропускали через сито с ячейками 120 меш. Их смешивали в миксере V-типа. К смешанному порошку добавляли водный раствор HPC-L (гидроксипропилцеллюлозу низкой вязкости) и смесь замешивали вместе, гранулировали (экструзионное гранулирование, диаметр пор 0,5-1 мм) и сушили. Полученные высушенные гранулы пропускают через вибросито (с ячейками 12/60 меш) с получением гранул.

[1555]

Пример композиции 2

Производили гранулы для инкапсулирования, содержащие следующие ингредиенты.

Ингредиенты Соединение, представленное формулой (I)	15 мг
Лактоза	90 мг
Кукурузный крахмал	42 мг
HPC-L	3 мг
	150 мг

Соединение, представленное формулой (I) и лактозу пропускали через сито с ячейками 60 меш. Кукурузный крахмал пропускали через сито с ячейками 120 меш. Их смешивали и к смешанному порошку добавляли раствор HPC-L, затем смесь замешивали вместе, гранулировали и сушили. Полученные высушенные гранулы подравнивали, и затем заполняли 150 мг гранул твердые желатиновые капсулы №4.

[1556]

Пример композиции 3

Производили таблетки, содержащие следующие ингредиенты

Ингредиенты Соединение, представленное формулой (I)	10 мг
Лактоза	90 мг
Микрокристаллическая целлюлоза	30 мг
CMC-Na	15 мг
Стеарат магния	5 мг
	150 мг

Соединение, представленное формулой (I), лактозу, микрокристаллическую целлюлозу и Na-CMC (карбоксиметилцеллюлоза натрия) пропускали через сито с ячейками 60 меш и смешивали. К смешанному порошку добавляли стеарат магния с получением смешанного порошка для получения таблеток. Смешанный порошок непосредственно обрабатывали сжатием с получением таблетки 150 мг.

[1557]

Пример композиции 4

Следующие ингредиенты смешивали при нагревании и заем стерилизовали с получением раствора для инъекций.

Ингредиенты Соединение, представленное формулой (I)	3 мг
Неионное ПАВ	15 мг
Очищенная вода для инъекций	1 мл

[Промышленная применимость]

[1558]

Соединение согласно настоящему изобретению обладает ингибирующей активностью в отношении кэп-зависимой эндонуклеазы (CEN) после всасывания в организме. Соединение согласно настоящему изобретению может представлять собой агент, пригодный для лечения и/или профилактики симптомов и/или заболевания, индуцированного инфекцией вируса гриппа.

1. Соединение, представленное формулой (I):

[Химическая формула 1]

,

или его фармацевтически приемлемая соль:

где

P^R представляет собой группу, выбранную из:

a) -C(=O)-P^R0,

b) -C(=O)-P^R1,

c) -C(=O)-L-P^R1,

d) -C(=O)-L-O-P^R1,

e) -C(=O)-L-O-L-O-P^R1,

g) -С(=O)-О-P^R2,

h) -C(=O)-N(P^R2)₂,

i) -С(=O)-O-L-O-P^R2,

j) -CH₂-O-P^R3,

k) -CH₂-O-L-O-P^R3,

l) -CH₂-O-C(=O)-P^R3,

m) -CH₂-O-C(=O)-O-P^R3,

n) -CH(-CH₃)-O-C(=O)-O-P^R3,

o) -CH₂-O-C(=O)-N(-K)-P^R3,

p) -CH₂-O-C(=O)-O-L-O-P^R3,

q) -CH₂-O-C(=O)-O-L-N(P^R3)₂,

r) -CH₂-O-C(=O)-N(-K)-L-O-P^R3,

s) -CH₂-O-C(=O)-N(-K)-L-N(P^R3)₂,

t) -CH₂-O-C(=O)-O-L-O-L-O-P^R3,

u)-CH₂-O-C(=O)-O-L-N(-K)-C(=O)-P^R3,

v) -CH₂-O-P(=O)(-OH)₂,

w) -СН₂-O-Р(=O)(-OBn)₂,

x) -СН₂-P^R4 (за исключением бензильной группы) и

y) -C(=N⁺P^R5₂)(-NP^R5₂),

где L представляет собой линейный или разветвленный низший алкилен,

К представляет собой водород,

P^R0 представляет собой низший алкил, возможно содержащий заместитель F, или низший алкенил,

P^R1 представляет собой карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель F, или гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель F,

P^R2 представляет собой низший алкил, возможно содержащий заместитель F, карбоциклическую группу или гетероциклическую группу,

P^R3 представляет собой низший алкил, возможно содержащий заместитель F, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель F, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель F,

P^R4 представляет собой карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель F, или гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель F, и

P^R5 представляет собой низший алкил, возможно содержащий заместитель F;

заместитель F: оксо, низший алкил, гидрокси-низший алкил, амино, низший алкиламино, галоген, гидрокси, низший алкилкарбонилокси, низший алкоксикарбонил, низший алкокси или нитро;

R^1a представляет собой водород, галоген, карбокси, низший алкил, возможно содержащий заместитель С, низший алкилкарбонил, возможно содержащий заместитель С, или

-Z-N(R^A1)(R^A2),

где каждый R^A1 и R^A2 независимо выбран из водорода и низшего алкила, возможно содержащего заместитель С,

и

Z представляет собой одинарную связь или линейный низший алкилен;

R^2a представляет собой водород или низший алкил, возможно содержащий заместитель С;

R^3a представляет собой водород, низший алкил, возможно содержащий заместитель С, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель С, карбоцикл-низший алкил, возможно содержащий заместитель С, карбоциклокси-низший алкил, возможно содержащий заместитель С, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель С, или гетероцикл-низший алкил, возможно содержащий заместитель С,

где карбоциклическая группа или карбоцикл означает карбоциклическую группу, число атомов углерода в которой составляет от 3 до 6, и

где гетероциклическая группа или гетероцикл означает:

5-6-членную гетероарильную группу, содержащую от 1 до 2 одинаковых или различных гетероатомов, независимо выбранных из О, S и N, в кольце; или

4-8-членную неароматическую гетероциклическую группу, содержащую 1 или 2 одинаковых или различных гетероатома, независимо выбранных из О, S и N, в кольце;

и

a) либо В¹, либо В² представляет собой CR^5aR^6a, а другой представляет собой NR^7a, или

b) В¹ представляет собой CR^8aR^9a и В² представляет собой CR^10aR^11a,

где

R^5a представляет собой водород;

R^6a представляет собой водород или низший алкил, возможно содержащий заместитель С;

R^7a представляет собой:

или ,

где R^E6 выбран из значений заместителя С; m представляет собой целое число 0, или 1, или 2; каждый R^E6 представляет собой одинаковые или различные группы, выбранные из значений для заместителя С;

R^9a представляет собой водород;

R^11a представляет собой водород;

один из R^8a и R^10a представляет собой:

или ,

где R^E6 выбран из значений заместителя С; m представляет собой целое число 0 или 1 или более; каждый R^E6 представляет собой одинаковые или различные группы, выбранные из значений для заместителя С;

один из R^8a и R^10a представляет собой водород или низший алкил, возможно содержащий заместитель С;

1) если В¹ представляет собой CR^5aR^6a и В² представляет собой NR^7a,

R^3a и R^7a возможно вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, возможно содержащий заместитель D,

2) если В¹ представляет собой NR^7a и В² представляет собой CR^5aR^6a,

R^3a и R^6a возможно вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, возможно содержащий заместитель D, или

3) если В¹ представляет собой CR^8aR^9a и В² представляет собой CR^10aR^11a,

R^8a и R^10a возможно вместе с атомом, к которому присоединены, образуют карбоцикл или гетероцикл, возможно содержащий заместитель D, или

R^3a и R^11a возможно вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, возможно содержащий заместитель D;

заместитель С: галоген, циано, гидрокси, амино, оксо, нитро, низший алкил, низший алкинил, низший галогеноалкил, низший алкокси, низший алкинилокси, низший алкилтио, гидрокси-низший алкил, гетероциклическая группа, карбоцикл-низший алкокси, карбоциклокси-низший алкил, низший галогеналкокси, низший алкокси, низший алкил, низший алкилкарбонилокси, низший алкоксикарбонил, низший алкиламино, низший алкилкарбониламино, низший алкиламинокарбонил или гетероциклическая группа, замещенная оксогруппой;

заместитель D: карбоцикл-низший алкил, возможно содержащий заместитель С;

где низший алкил означает линейный или разветвленный алкил, число атомов углерода в котором составляет от 1 до 6; низший алкенил означает линейный или разветвленный алкенил, число атомов углерода в котором составляет от 2 до 6; низший алкинил означает линейный или разветвленный алкинил, число атомов углерода в котором составляет от 2 до 8; низший алкилен означает двухвалентный линейный или разветвленный алкил, число атомов углерода в котором составляет от 1 до 6; карбоциклическая группа или карбоцикл означает карбоциклическую группу, число атомов углерода в которой составляет от 3 до 20; и где гетероциклическая группа или гетероцикл означает:

5-6-членную гетероарильную группу, содержащую от 1 до 3 одинаковых или различных гетероатомов, независимо выбранных из О, S и N, в кольце; или

4-8-членную неароматическую гетероциклическую группу, содержащую 1 или 2 одинаковых или различных гетероатома, независимо выбранных из О, S и N, в кольце.

2. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R^1a представляет собой водород или карбокси.

3. Соединение по п. 1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль,

отличающееся тем, что R^3a представляет собой водород, низший алкил, возможно содержащий заместитель С, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель С, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель С, или карбоцикл-низший алкил, возможно содержащий заместитель С,

и где группы-заместители С имеют значения, определенные в п. 1.

4. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R^7a представляет собой:

или

5. Соединение по п. 4 или его фармцевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R^E6 независимо представляет собой галоген, циано, гидрокси, амино, низший алкил, низший алкинил, галоген-низший алкил, низший алкокси, низший алкиламино или галоген-низший алкокси; m представляет собой целое число, равное 0, или 1, или 2.

6. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что

R^1a представляет собой водород или карбокси;

R^2a представляет собой водород или низший алкил, возможно содержащий заместитель С;

R^3a представляет собой водород, низший алкил, возможно содержащий заместитель С, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель С, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель С, или карбоцикл-низший алкил, возможно содержащий заместитель С;

В¹ представляет собой NR^7a и В² представляет собой CR^5aR^6a;

R^5a представляет собой водород;

R^3a и R^6a, взятые вместе с прилегающим атомом, образуют 5-7-членный гетероцикл, возможно содержащий заместитель D, содержащий 1 или 2 одинаковых или различных гетероатома, произвольно выбранных из О, S и N, в кольце;

R^7a представляет собой группу, показанную ниже:

или ,

где R^E6 независимо представляет собой галоген, циано, гидрокси, амино, низший алкил, низший алкинил, галоген-низший алкил, низший алкокси, низший алкиламино или галоген-низший алкокси; m представляет собой целое число, равное 0, или 1, или 2.

7. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что

В¹ представляет собой CR^8aR^9a и В² представляет собой CR^10aR^11a,

R^9a представляет собой водород и R^10a представляет собой водород,

R^3a и R^11a вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, возможно содержащий заместитель D, и

R^8a представляет собой

или ,

где R^E6, заместитель С и заместитель D имеют значения, определенные в п. 1.

8. Соединение по любому из пп. 1, 2, 4-7 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что

P^R представляет собой группу, выбранную из следующих формул:

a) -C(=O)-P^R0,

b) -C(=O)-P^R1,

l) -CH₂-O-C(=O)-P^R3,

m) -CH₂-O-C(=O)-O-P^R3,

n) -CH(-CH₃)-O-C(=O)-O-P^R3 и

p) -CH₂-O-C(=O)-O-L-O-P^R3,

где L представляет собой линейный или разветвленный алкилен,

P^R0 представляет собой низший алкил,

P^R1 представляет собой карбоциклическую группу или гетероциклическую группу, и

P^R3 представляет собой низший алкил, карбоциклическую группу или гетероциклическую группу.

9. Фармацевтическая композиция, имеющая ингибирующую активность в отношении кэп-зависимой эндонуклеазы, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп. 1-8 или его фармацевтически приемлемой соли.

10. Фармацевтическая композиция, имеющая противогриппозную активность, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп. 1-8 или его фармацевтически приемлемой соли.