(2s,5r)-5-[(бензилокси)амино]пиперидин-2-карбоксамид

Изобретение относится к соединению формулы (VI) или его соли

.

Технический результат: получено соединение формулы (VI), которое используется в качестве исходного при получении 6-(бензилокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3,2,1]октан-2-карбоксамида, являющегося антибактериальным средством. 1 з.п. ф-лы, 5 пр.

 

Перекрестная ссылка на родственные заявки

Данная заявка заявляет приоритет по 35 Кодексу законов США § 119, на основе предварительной заявки США серийный №61/498,522, поданной 17 июня 2011 г., на которую тем самым делается ссылка в ее полном объеме.

Область, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым соединениям и способам получения соединений формулы (I), включая соединения, такие как транс-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3,2,1]октан-2-карбоксамид и его соли (например, NXL-104).

Предпосылки создания изобретения

В Патенте США №7,112,592 раскрыты новые гетероциклические соединения и их соли, способу получения соединений и способы применения соединений в качестве антибактериальных средств. Одним из таких соединений является натриевая соль транс-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3,2,1]октан-2-карбоксамид. В РСТ заявке WO 2002/10172 описано получение азабициклических соединений и их солей с кислотами и основаниями, и в частности, транс-7-оксо-6-сульфокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид и его соли пиридиния, тетрабутиламмония и натрия. РСТ заявка WO 2003/063864 и Патентная публикация США №2005/0020572 описывают применение соединений, включающих натриевую соль транс-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3,2,1]октан-2-карбоксамида, в качестве ингибиторов β-лактамазы, которые могут вводиться сами по себе или в комбинации с β-лактамными антибактериальными средствами. В Патентной публикации США №2010/0197928 раскрыты способы получения 2,5-дизамещенных пиперидинов и новых промежуточных продуктов. В РСТ заявке WO 2011/042560 и Заявке на патент США №12/900,567 раскрыты кристаллические формы натриевой соли транс-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3,2,1]октан-2-карбоксамида. Эти использованные источники включены в данный документ путем ссылки в их полном объеме.

В уровне техники имеется постоянно существующая потребность в новых и улучшенных способах получения соединений формулы (I), включающих транс-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3,2,1]октан-2-карбоксамид, родственные соединения и из соли (например, NXL-104). Настоящее изобретение обеспечивает новые соединения и способы получения соединений формулы (I), включая транс-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3,2,1]октан-2-карбоксамид, родственные соединения и их соли (например, NXL-104).

Краткое изложение сути изобретения

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящее изобретение обеспечивает способы получения соединений формулы (I):

и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов, энантиомеров или диастереомеров (например, NXL-104) с использованием соединений формулы (II).

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения формулы (III) и их сольваты, гидраты, энантиомеры или диастереомеры (например, (2S,5R)-5-[(бензилокси)амино]пиперидин-2-карбоксамид).

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (VI) или их соли или аналоги.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящее изобретение обеспечивает способы получения соединений формулы (IX).

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящее изобретение обеспечивает способы получения соединений формулы (XIV) или их солей или аналогов.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение обеспечивает новые соединения и улучшенные способы получения соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов, энантиомеров или диастереомеров (например, NXL-104).

В некоторых вариантах осуществления, способы включают обработку соединения формулы (II) источником азота или амином, чтобы получить соединение формулы (III) и обработку соединения формулы (III) защитной группой и агентом карбонилирования. В дополнительных вариантах осуществления, обработка сопровождается снятием защитных групп.

В некоторых вариантах осуществления, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 включают, но не ограничиваются ними, водород, кислород, азот, амино, карбонил, карбамоил, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил, арил, аралкил, триалкилсилил и гетероциклические группы. В особых вариантах осуществления R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 необязательно могут быть замещены одним или большим числом атомов галогена, кислорода, гидрокси, циано, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино, амидо, алкиламидо, карбамоила, уреидо, диметиламино, карбоксил, алкила, аллила, галогенированного алкила, триалкилсилила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероцикла, гетероциклического алкила, ароила, ацила, алкокси, арилокси, гетероарилокси, циклоалкилокси, циклоалкилалкилокси, арилалкилокси, гетероарилалкилокси, алкилтио, арилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонила, арилсульфинила, арилсульфонила, гетероарилсульфинила, гетероарилсульфонила, алкоксикарбонила, арилоксикарбонила, гетероарилоксикарбонила или их комбинацией.

В других вариантах осуществления, R1 и R2 вместе могут образовывать гетероцикл. Гетероцикл необязательно может быть замещен одним или большим числом атомов галогена, гидрокси, циано, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино, амидо, алкиламидо, карбамоил, уреидо, диметиламино, карбоксила, алкила, галогенированного алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероцикла, гетероциклического алкила, ароила, ацила, алкокси, арилокси, гетероарилокси, циклоалкилокси, циклоалкилалкилокси, арилалкилокси, гетероарилалкилокси, алкилтио, арилтио, алкилсульфинила, алкилсульфонила, арилсульфинила, арилсульфонила, гетероарилсульфинила, гетероарилсульфонила, алкоксикарбонила, арилоксикарбонила, гетероарилоксикарбонила или их комбинацией.

Кроме того, в других вариантах осуществления, каждый из R3, R5 и R6 включают СОН, СОВ', СООВ', СОNН₂, CONHB', CONHOH, СОННSО₂В', СН₂СООН, СН₂СООВ', CH₂CONHOH, CH₂CONHCN, СН₂тетразол, защищенный СН₂тетразол, СН₂SO₃Н, CH₂SO₂B', СН₂РО(ОВ')₂, CH₂PO(OB')(OH), СН₂РО(В')(ОН) и СН₂РО(ОН)₂. В' включает алкила, содержащего от 1 до 6 атомов углерода необязательно замещенный пиридильным или карбамоильным радикалом, -СН₂-алкенил, содержащего от 3 до 9 атомов углерода, арила, содержащего от 6 до 10 атомов углерода и аралкила, содержащего от 7 до 11 атомов углерода, причем ядро указанного арила или аралкила необязательно замещен посредством ОН, NH₂, NO₂, алкила, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, алкокси, содержащего от 1 до 6 атомов углерода или одним или большим количеством атомов галогена.

В примерных вариантах осуществления, R3, R5 или R6 может представлять собой OR' или ОР'.

R' включает SO₃, SO₂, SO₂NHCOH, SO₂NHCO, SO₂NHCOO, SO₂NHCONH и SO₂NHCONH₂. В некоторых вариантах осуществления, R' может быть замещен водородом или группой алкила, необязательно замещенного пиридильным или карбамоильным радикалом, -СН₂-алкенило, содержащего от 3 до 9 атомов углерода, арила, содержащего от 6 до 10 атомов углерода и аралкила, содержащего от 7 до 11 атомов углерода. Ядро арила или аралкила может быть замещено посредством ОН, NH₂, NO₂, алкила, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, алкокси, содержащим от 1 до 6 атомов углерода или одним или большим количеством атомов галогена.

Р' включает РО(ОН)₂, РО₃, РO₂, РО, РО(ОН)(O-), PO₂NHCOH, PO₂NHCO, PO₂NHCOO, PO₂NHCONH и PO₂NHCONH₂. В некоторых вариантах осуществления, Р' может быть замещен водородом или алкильной группой необязательно замещенный пиридильным или карбамоильным радикалом, -СН₂-алкенил, содержащего от 3 до 9 атомов углерода, арила, содержащего от 6 до 10 атомов углерода и аралкила, содержащего от 7 до 11 атомов углерода. Ядро арила или аралкила необязательно замещен посредством ОН, NH₂, NO₂, алкила, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, алкокси, содержащего от 1 до 6 атомов углерода или одним или большим количеством атомов галогена.

В примерных вариантах осуществления, R1 и R2 означают водород. В других вариантах осуществления, R1 представляет собой пиперидинил и R2 представляет собой водород. В некоторых примерах, R3 представляет собой ОSО₃Н.

В некоторых вариантах осуществления, R4 представляет собой бензилокси. В других вариантах осуществления, R5 представляет собой бензилокси и R6 представляет собой водород. Кроме того, в других вариантах осуществления, R5 представляет собой аллил или триалкилсилил и R6 представляет собой водород. В некоторых примерах, R7 представляет собой Н. В других вариантах осуществления, R7 представляет собой карбонил, карбамоил, или алкил и необязательно могут быть замещены одним или большим числом атомов галогена, кислорода, гидрокси, циано, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино, амидо, алкиламидо, карбамоила, уреидо, диметиламино, карбоксила, алкила, аллила, галогенированного алкила, триалкилсилил, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероцикла, гетероциклического алкила, ароила, ацила, алкокси, арилокси, гетероарилокси, циклоалкилокси, циклоалкилалкилокси, арилалкилокси, гетероарилалкилокси, алкилтио, арилтио, алкилсульфинила, алкилсульфонила, арилсульфинила, арилсульфонила, гетероарилсульфинила, гетероарилсульфонил алкоксикарбонил, арилоксикарбонила, гетероарилоксикарбонила или их комбинацией. В особых вариантах осуществления, R7 представляет собой карбамоил.

В примерных вариантах осуществления, R4 и R5 означают бензилокси. В дополнительных вариантах осуществления R6 и R7 означают водород.

Защитная группа может представлять собой, например, 9-фторенилметоксикарбонильной (FMOC) группой, трет-бутоксикарбонильную (ВОС) группу, бензилоксикарбонил (CBZ), этил- или метил- оксикарбонил, феноксикарбонил, аллилоксикарбонил (ALOC) и эквивалентные группы, известные специалисту в данной области техники с преимуществом настоящего описания. В особых вариантах осуществления, защитная группа является 9-фторенилметоксикарбонильной (FMOC) группой. В некоторых вариантах осуществления, агент карбонилирования может включать карбонил с двумя уходящими группами. Уходящие группы могут быть хлоридом или имидазолом, например, в N,N-карбонилдиимидазоле (CDI). В дополнительных вариантах осуществления защитную группу удаляют, приводя к циклизации.

В примерных вариантах осуществления, соединения, образованные после обработки соединений формулы (III) могут быть дополнительно обработаны комплексом SO₃.

Соединения формулы (II) могут быть получены с применением соединений формулы (IV).

R4 является таким, как определено выше. В некоторых примерах, соединения формулы (II) могут быть получены в соответствии со схемой I.

Схема I

R может представлять собой R4, R5 или R6, как определено выше. В некоторых вариантах осуществления, Р может представлять собой защитную группу и включает 9-фторенилметоксикарбонил (FMOC), трет-бутоксикарбонил (ВОС), бензилоксикарбонил (CBZ), этил- или метилоксикарбонил, феноксикарбонил, аллилоксикарбонил (ALOC) и эквивалентные группы, известные специалисту в данной области техники с преимуществом настоящего описания. В примерных вариантах осуществления, Р может представлять собой трет-бутоксикарбонил (ВОС).

В примерных вариантах осуществления, основание включает основания, способные депротонировать триметилсульфоксония йодид, например, гидрид натрия и трет-бутоксид, калия.

В примерных вариантах осуществления, снятие защиты может включать условия, при которых удаляют защитную группу Р; циклизация может включать условия, которые приводят к 6-экзо-тет циклизации с получением пиперидинового кольца; восстановление может включать условия, которые вызывают восстановление оксимовой связи с одинарной связью, например, с R конфигурацией; избирательная кристаллизация может включать условия, которые позволяют выделить желаемый изомер, например, SR изомер, или в виде соли или в виде свободного основания. Кислоту, которая может быть одноосновной или двухосновной, можно использовать для образования твердой соли с желаемым продуктом.

В некоторых вариантах осуществления, соединение формулы IV подвергают раскрытию цикла с триметилсульфоксонийилидом и затем превращают в α-хлор-оксим за одну стадию. Защитную группу удаляют, и соединение подвергают циклизации, оксим избирательно восстанавливают до гидроксиламина, и выделяют соединение формулы V, возможно в виде соли.

Соединение формулы (V) может быть применено для получения транс-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3,2,1]октан-2-карбоксамида и его фармацевтически приемлемых солей (например, NXL-104) в соответствии со схемой II ниже. R4, R5 и R6 являются такими, как определено выше.

Схема II

На схеме II, каждый из R1 и R2 может представлять собой водород или алкильную группу.

В примерных вариантах осуществления, азот пиперидина защищают, агент фосгенирования или агент карбонилирования применяют, чтобы образовать карбонил, и защитную группу удаляют, приводя к циклизации. С гидроксиламина снимают защиту, сульфатируют и превращают в соль тетраалкиламмония.

В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (III) или соли, сольваты, гидраты, энантиомеры, диастереомеры или их аналоги.

Группы R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 являются такими, как описаны выше. В некоторых вариантах осуществления, R1, R2, R6 и R7 означают Н, и R5 означает бензилокси. Например, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (VI) или соли или их аналоги.

В примерных вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (VII):

R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 могут быть любой комбинацией групп, как описано выше.

В примерных вариантах осуществления, R1, R2 и R6 означают водород, R5 означает ОSО₃Н и R7 означает карбамоил. В других примерах R1 означает пиперидинил, R2 и R6 означают водород, R5 означает OSO₃Н, и R7 означает карбамоил.

В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способы получения транс-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3,2,1]октан-2-карбоксамида и его солей (например, NXL-104).

В особых вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает способы получения соединений формулы (VIII) или их фармацевтически приемлемых солей (например, NXL-104).

NXL-104 может также относиться к соли мононатрия (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульфокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида, авибактам или натрия ({[(2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-ил]окси}сульфонил)оксиданит. Структура NXL-104 представлена ниже (Формула IX).

В одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает способы получения транс-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3,2,1]октан-2-карбоксамида и его фармацевтически приемлемых солей (например, NXL-104) с использованием соединения в соответствии со схемой III ниже.

Схема III

R8 и R9 включают любую из групп в любой комбинации, как определено для групп от R1 до R7 выше.

В некоторых вариантах осуществления, соединение формулы (X) подвергают раскрытию цикла с триметилсульфоксонийилидом и превращают в α-хлор-оксим за одну стадию.

Защитную группу удаляют, и соединение подвергают циклизации, оксим избирательно восстанавливают до гидроксиламина, и выделяют соединение формулы (XI), возможно в виде соли.

В некоторых вариантах осуществления R8 включает алкил, аллил, арил, гетероарил, бензил, алкоксиалкил, арилалкоксиалкил или их комбинации, и эквивалентные группы известные специалисту в данной области техники с преимуществом настоящего описания. R8 может быть замещенной или незамещенной алкильной группой, которая может быть линейной или разветвленной. Например, R8 может представлять собой группу метила, этила, пропила, изопропила, бутила, пентила или гексила. В других вариантах осуществления, R8 может представлять собой арил или ароматическую группу. Например, R8 может представлять собой группу фенила, нафтила или фурила. В примерных вариантах осуществления, R8 может представлять собой бензил или замещенный бензил.

В некоторых вариантах осуществления, R9 может представлять собой защитную группу, включая защитные группы алкила, аллила, ацила, бензила, Н или силила или их комбинации и эквивалентные группы, известные специалисту в данной области техники с преимуществом настоящего описания. Например, R9 может представлять собой группу аллила, триалкилсилила или бензила. В примерных вариантах осуществления, R9 может представлять собой группу бензил.

В некоторых вариантах осуществления, Р может представлять собой защитную группу и включает 9-фторенилметоксикарбонил (FMOC), трет-бутоксикарбонил (ВОС), бензилоксикарбонил (CBZ), этил- или метилоксикарбонил, феноксикарбонил, аллилоксикарбонил (ALOC) и эквивалентные группы известные специалисту в данной области техники с преимуществом настоящего описания. В примерных вариантах осуществления, Р может представлять собой трет-бутоксикарбонил (ВОС).

В примерных вариантах осуществления, основание включает основание, способные депротонировать триметилсульфоксоний йодид, например, натрия гидрид и калия трет-бутоксид.

В примерных вариантах осуществления, снятие защиты включает условия, при которых удаляют защитную группу Р; циклизация включает условия, которые приводят к 6-экзо-тет циклизации с получением пиперидинового кольца;

восстановление включает условия, которые вызывают восстановление оксимовой связи до ординарной связи, предпочтительно с R конфигурацией; избирательная кристаллизация включает условия, позволяющие выделить желаемый изомер, например, SR изомер, или в виде соли, или в виде свободного основания. Кислоту, которая может быть одноосновной или двухосновной, можно использовать для образования твердой соли с желаемым продуктом.

Специалисту в данной области техники будет понятно с преимуществом настоящего описания, что соединения формулы (X) можно использовать, чтобы получить соединения формулы (XI) с использованием условий и реагентов, которые могут дать альтернативные соединения в виде промежуточных продуктов. Например, хлороксим может быть получен посредством соединений формулы (XII) и (XIII), включая его свободное основание, соли и энантиомеры.

В примерных вариантах осуществления, хлор-оксим может быть получен в соответствии со схемой IV ниже.

Схема IV

В примерных вариантах осуществления, соединения формулы (XI) могут быть применены для получения транс-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3,2,1]октан-2-карбоксамида и его фармацевтически приемлемых солей (например, NXL-104) в соответствии со схемой V ниже.

Схема V

В некоторых вариантах осуществления, соединение формулы (XI) превращают в соединение формулы (XIV) с использованием источника аммония.

Азот пиперидина является защищенным, агент фосгенирования или агент карбонилирования применяют, чтобы образовать карбонил, и защитную группу удаляют, приводя к циклизации. С гидроксиламина снимают защиту, сульфатируют и превращают в соль тетраалкиламмония. Соль тетраалкиламмония подвергают ионному обмену, чтобы обеспечить фармацевтически приемлемые соли (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида.

В некоторых вариантах осуществления R8 включает алкил, аллил, арил, гетероарил, бензил, алкоксиалкил, арилалкоксиалкил или их комбинации, и эквивалентные группы известные специалисту в данной области техники с преимуществом настоящего описания. R8 может быть замещенной или незамещенной группой алкила, который может быть линейным или разветвленным. Например, R8 может представлять собой группу метила, этила, пропила, изопропила, бутила, пентила или гексила. В других вариантах осуществления, R8 может представлять собой арил или ароматическую группу. Например, R8 может представлять собой группу фенила, нафтила или фурила. В примерных вариантах осуществления, R8 может представлять собой бензил или замещенный бензил.

В некоторых вариантах осуществления, R9 может представлять собой функциональную группу, пригодную для защиты гидроксиламинов. Примеры пригодных групп R9 включают защитные группы алкила, аллила, ацила, бензила, Н или силила или их комбинации и эквивалентные группы, известные специалисту в данной области техники с преимуществом настоящего описания. В некоторых вариантах осуществления R9 может представлять собой группу аллила, триалкилсилила или бензила. В примерных вариантах осуществления R9 может представлять собой группу бензила.

В примерных вариантах осуществления, NH₃ может представлять собой аммоний, источник аммония, или заместитель аммония. Например, заместитель аммония может представлять собой формамидин и основание. В некоторых вариантах осуществления, аммоний может быть растворенным в полярном растворителе, таком как метанол, вода, изопропанол и диоксан.

В примерных вариантах осуществления, PG включает защитную группу, LG включает уходящую группу; снятие защиты включает условия для удаления защитной группы; комплекс SO₃ включает комплекс триоксида серы; и источник (R₁₀)₄N^- включает ионный источник тетра н-алкиламмония.

Защитная группа может представлять собой, например, группу 9-фторенилметоксикарбонила (FMOC), группу трет-бутоксикарбонил (ВОС), бензилоксикарбонил (CBZ), этил- или метил- оксикарбонил, феноксикарбонил, аллилоксикарбонил (ALOC) и эквивалентные группы известные специалисту в данной области техники с преимуществом настоящего описания. В особых вариантах осуществления, защитная группа представляет собой группу 9-фторенилметоксикарбонила (FMOC).

Уходящая группа может представлять собой имидазол, например, в N,N-карбонилдиимидазоле (CDI).

Снятие защиты включает условия для удаления защитной группы R9, например, гидрирование, если R9 означает бензил. Комплекс SO₃ может представлять собой комплекс триоксида серы, такой как SO₃.пиридин, SO₃.диметилформамид, SO₃.триэтиламин, SO₃.триметиламин, хлорсульфоновую кислоту и олеум.

Источник (R₁₀)₄N⁺ может представлять собой ионный источник тетра н-алкиламмония, такой как хлорид тетраэтиламмония, гидроксид тетраметиламмония, ацетат тетрабутиламмония и тетрабутиламмоний бисульфат.

Стадия ионного обмена преобразует соль тетраалкиламмония в фармацевтически приемлемую соль, например, натрия, калия, кальция и магния. Это может быть достигнуто путем кристаллизации соли, например, соли натрия с использованием источника натрия, который может представлять собой любую соль или форму натрия, что допускает ионный обмен с тетраалкиламмонием. Источник натрия может представлять собой натриевую соль карбоновой кислоты, или ионообменную смолу, содержащую натрий. В примерных вариантах осуществления, источник натрия представляет собой 2-этилгексаноат натрия.

Альтернативно, другие фармацевтически приемлемые соли (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида могут быть получены аналогичным образом. Например, соль калия может быть получена с использованием растворимых солей калия.

В особых вариантах осуществления, натриевую соль (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида получают с использованием бензил (2S,5R)-5-[(бензилокси)амино]пиперидин-2-карбоксилата этандиоат (1:1), используя схему VI.

Схема VI

В примерных вариантах осуществления, соединения, описанные в данной заявке, например, бензил (2S,5R)-5-[(бензилокси)амино]пиперидин-2-карбоксилат этандиоат (1:1) может быть обработан аммиаком, растворенным в полярном растворителе, таком как метанол, вода, изопропанол или диоксан. После удаления любого побочного продукта, смесь может быть кристаллизована из неполярного растворителя. Примерами пригодных растворителей являются толуол, циклопентил метиловый эфир (СРМЕ), метил трет-бутиловый эфир (МТВЕ), и изогексан. (2S,5R)-5-[(бензилокси)амино]пиперидин-2-карбоксамид (амид) может быть защищенным в азоте пиперидина защитной группой до присоединения агента фосгенирования или агента карбонилирования, перед снятием защиты с азота пиперидина, циклизацией при основных условиях и выделением продукта кристаллизацией. Защитная группа может представлять собой FMOC, ВОС или CBZ и может быть обеспечена в органическом растворителе, таком как толуол, хлорбензол или фторбензол. Примерами пригодных агентов фосгенирования или агентов карбонилирования являются CDI, фосген и трифосген. Для снятия защиты FMOC защитной группы, примерами пригодных реагентов являются диэтиламин, пиперидин и морфолин. Снятие защиты других защитных групп может быть осуществлено с использованием способов, известных специалисту в данной области техники с преимуществом настоящего описания. Примеры оснований для циклизации включают диэтиламин, пиперидин, морфолин триэтиламин, диизопропилэтиламин и водные основания, такие как раствор бикарбоната натрия.

(2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид дополнительно может быть дебензилирован обработкой водородом в присутствии катализатора (такого как палладий, платина, родий, никель) и в присутствии основания (такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин) и источника SO₃ (такого как SO₃.пиридин, SO₃.диметилформамид, SO₃.триэтиламин, SO₃.триметиламин) и растворителя (такого как метанол, этанол, изопропанол, пропанол, бутанол, вода или их смесей). Затем продукт можно обработать ионным источником тетрабутиламмония (таким как тетрабутиламмоний ацетат, тетрабутиламмоний бисульфат), экстрагировать в органический растворитель и кристаллизовать из органического растворителя (такого как метил-изобутил кетон (MIBK), ацетон, изопропилацетат).

Тетрабутиламмоний ({[(2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-ил]окси}сульфонил]оксиданид затем растворяют в растворителе (таком как этанол, изопропанол, пропанол, вода или смеси из них) и обрабатывают натриевой солью карбоновой кислоты (такой как натрий-2-этилгексаноат).

В другом аспекте, натриевая соль (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида может быть получена с использованием соединения в соответствии со схемой VII.

Схема VII

В присутствии основания соединение формулы (XI) вступает в реакцию с агентом фосгенирования или агентом карбонилирования, чтобы получить циклическую мочевину. Сложноэфирную защитную группу удаляют и полученную кислоту превращают в карбоксамид. С гидроксиламина снимают защиту, сульфатируют и превращают в соль тетраалкиламмония. Соль тетраалкиламмония подвергают ионному обмену, чтобы обеспечить фармацевтически приемлемую соль (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида.

R8 и R9 могут представлять собой группы, как описано выше. В особых вариантах осуществления, основание включает основание для депротонирования бензил (2S,5R)-5-[(бензилокси)амино]пиперидин-2-карбоксилата этандиоата (1:1), например, неорганическое основание, такое как КНСО₃, или органическое основание, такое как триэтиламин, 3-пиколин, пиридин и лутидин; карбонилирование включает присоединение карбонильной группы с использованием одного реагента (например, трифосгена, N,N-карбонилдиимидазола (CDI), С(O)(SМе)₂) или комбинации реагентов (например, приведенных на схеме, рассмотренной выше, или применение СО₂ и хлортриметилсилан, за которым следует SOCl₂ и пиридин); гидролиз включает избирательное отщепление СО связи, чтобы освободить R7O^-, например, с использованием гидроксида тетрабутиламмония (ТВАОН), LiOH, NaOH, йодтриметилсилана (TMSI). Альтернативно, эта стадия может быть замещена другими условиями снятия защиты, например, если R8=СН₂С₆Н₅, гидрированием, или если R8 = аллил, изомеризацией с Pd; амидирование включает активацию кислотной функциональности, за которой следует быстрое охлаждение источником аммония, или последовательно или одновременно. Например, кислота может быть активирована с использованием таких реагентов, как алкилхлорформиаты, триметилацетил хлорид, тионилхлорид, диэтилхлорфосфат, CDI. Полученная активированная кислота может быть быстро охлаждена аммонием или растворами, солями, или источниками аммония, или заместителем аммония, таким как гексаметилдисилазан (HMDS). Альтернативно, активация и быстрое охлаждение могут быть одновременными с использованием таких комбинаций реагентов, как диимиды, например, N,N'-дициклогексилкарбодиимид (DCC) и N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимид гидрохлорид (EDC) или циклический ангидрид 1-пропанфосфоновой кислоты с HMDS; снятие защиты включает удаление R9 защитной группы с получением свободного гидроксиламина; сульфатирование включает присоединение группы SO₃ к гидроксигруппе с использованием источника SO₃, например, SO₃.ДМФ, SO₃.NMe₃ и ClSO₃H; образование соли включает присоединение ионного источника тетра н-алкиламмония, например, тетра n-бутиламмоний ацетат, и выделение полученной соли.

В некоторых вариантах осуществления, снятие защиты может быть достигнуто с использованием способом, известных специалисту в данной области техники с преимуществом настоящего описания. Например, может быть применено гидрирование с использованием палладиевого катализатора, если R9 означает бензил.

В другом аспекте изобретения, (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид может быть получен с использованием соединения формулы (XV).

Эти соединения формулы (XV) могут быть получены в соответствии со схемой VIII.

Схема VIII

Соединение формулы (XVI) подвергают раскрытию цикла с илидом триметилсульфоксония и превращают в α-хлор-оксим.

Защитную группу удаляют, и соединение подвергают циклизации, оксим избирательно восстанавливают до гидроксиламина, и выделяют конечное соединение, возможно в виде соли. В некоторых вариантах осуществления, R8 включает любые группы алкила, аллила, арила, бензил, гетероциклические и эквивалентные группы для защиты карбоксамидов, известные специалисту в данной области техники с преимуществом настоящего описания. В особых вариантах осуществления, R8 может представлять собой группу трет-бутила, бензила, аллила, метоксиметила, силила, тетрагидропирана или силоксиалкила. В примерных вариантах осуществления, R8 может представлять собой бензил или замещенный бензил.

В некоторых вариантах осуществления, R9 может представлять собой защитную группу, включая защитные группы алкила, аллила, ацила, бензила, Н или силила и эквивалентные группы, известные специалисту в данной области техники с преимуществом настоящего описания. Например, R9 может представлять собой группу аллила, триалкилсилила или предпочтительно бензила.

В примерных вариантах осуществления, Р может представлять собой защитную группу, например, защитную группу карбаматного типа, такую как трет-бутоксикарбонил (ВОС) или бензилоксикарбонил.

В примерных вариантах осуществления, основание в стадии 1 включает основания, способные к депротонированию йодида триметилсульфоксония, например, натрия гидрид и калия трет-бутоксид.

В примерных вариантах осуществления, снятие защиты включает условия, которые позволяют удалить защитную группу Р; циклизация включает условия, которые приводят к 6-экзо-тет циклизации с получением пиперидинового кольца; восстановление включает условия, которые вызывают восстановление оксимовой связи до ординарной связи, предпочтительно с R конфигурацией; избирательная кристаллизация включает условия, которые позволяют выделение желаемого SR изомера, или в виде соли, или в виде свободного основания. Кислоту, которая может быть одноосновной или двухосновной, можно использовать для образования твердой соли с желаемым продуктом.

Соединения, полученные с использованием рассмотренной выше схемы, могут быть использованы, чтобы получить натриевую соль (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида в соответствии со схемой IX.

Схема IX

Соединение формулы (XV) превращают в мочевину, которую затем подвергают снятию защиты, сульфатируют и превращают в соль тетраалкиламмония. Соль тетраалкиламмония подвергают ионному обмену, чтобы обеспечить фармацевтически приемлемую соль (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид. R7 и R9 группы такие, как определено выше. Фосгенирование или карбонилирование представляет собой присоединение карбонила с использованием или одного реагента, например, трифосген, CDI, или комбинации реагентов, таких как или одновременно или последовательно. Другие стадии были описаны в другом месте.

В некоторых вариантах осуществления, транс-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3,2,1]октан-2-карбоксамид и его соли (например, NXL-104) могут быть получены с использованием ферментов. Например, способы могут включать получение соединения формулы (XVII).

Соединение (Формула XVII) может быть получено в соответствии со схемой X.

Схема Х

В некоторых вариантах осуществления, R8 включает, но не ограничивается ними, группы алкила, группы арила и группы бензила. В примерных вариантах осуществления, R8 может представлять собой группу алкила. Например, R8 может представлять собой метил или этил.

В некоторых вариантах осуществления, R9 может представлять собой функциональную группу, пригодную для защиты гидроксиламинов. Например, R9 может представлять собой группу аллила, триалкилсилила или бензила.

В примерных вариантах осуществления, фосгенирование или карбонилирование можно осуществлять с агентом фосгенирования, таким как трифосген.

В примерных вариантах осуществления, ферментативное амидирование осуществляют с использованием фермента. Например, липазы A Candida antarctica или липазы В Candida antarctica, в присутствии источника аммония, такого как карбамат аммония, аммоний, хлорид аммония или гексаметилдисилазан и растворителя, такого как ацетонитрил, диоксан или хлорбутан.

Способы, описанные в данном документе, могут быть пригодными для получения соединений с достаточной чистотой без выделения. Например, применение основания (такого как трет-бутоксид калия) может дать достаточно чистый бета-кето сульфоксоний (BKS), который может быть использован в последующих стадиях без необходимости в выделении. В некоторых вариантах осуществления, способы могут включать единственную стадию превращения с использованием единственного растворителя и единственного реагента. Например, бета-кето сульфоксоний может быть превращен в хлороксим в единственном растворителе с единственным реагентом. В других вариантах осуществления, способы могут применять улучшенные условия восстановления, которые могут дать более высокое отношение желаемого SR изомера к нежелательному SS изомеру. Например, отношение может быть более, чем 1. В некоторых вариантах осуществления, отношение желаемого SR изомера к нежелательному SS изомеру может колебаться от 1 до 10. В примерных вариантах осуществления, отношение может быть 4. Кроме того, в других вариантах осуществления, способы могут обеспечить улучшенные условия кристаллизации, которые могут обеспечить избирательное выделение желаемого SR изомера с высокой чистотой. В некоторых вариантах осуществления, способы могут обеспечить высокий выход чистых промежуточных соединений, таким образом, исключая необходимость в выделении промежуточных продуктов. Например, способы, описанные в данном документе могут обеспечить очень высокий выход чистого бензил (2S,5R)-5-[(бензилокси)амино]пиперидин-2-карбоксилата этандиоата (1:1). В таких случаях, выделение промежуточных продуктов может быть ненужным.

Способы, описанные в данном документе, могут обеспечить соединения с непредсказуемо высокими выходами и таким образом, могут быть эффективными и рентабельными.

Если не указано иное, все технические и научные термины, использованные в настоящем документе, как правило, имеют то же самое значение, которое обычно понимается специалистом в данной области техники, к которой относится данное изобретение.

"NXL-104" относится к мононатриевой соли (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида или альтернативно, натрия ({[(2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-ил]окси}сульфонил)оксиданид или авибактам, и представлен структурой, показанной ниже.

Используемое в данном документе понятие "галоген" означает F, Cl, Вr, и I.

Понятие "алкил" означает замещенный или незамещенный насыщенный углеводородный радикал, который может быть с прямой цепью или разветвленной цепью и может содержать от приблизительно 1 до приблизительно 20 атомов углерода, например, от 1 до 12 атомов углерода, например как от 1 до 8 атомов углерода, например, от 1 до 4 атомов углерода. Пригодные группы алкила включают, но не ограничиваются ними, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил и додецил. Другие примеры пригодных групп алкила включают, но не ограничиваются ними, 1-, 2- или 3-метилбутил, 1,1-, 1,2- или 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, 1-, 2-, 3- или 4-метилпентил, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- или 3,3-диметилбутил, 1- или 2-этилбутил, этилметилпропил, триметилпропил, метилгексил, диметилпентил, этилпентил, этилметилбутил, диметилбутил, и т.п.

Замещенные группы алкила представляют собой группы алкила, как описано выше, которые замещены в одном или нескольких положениях посредством, например, галогена, гидроксил, амино, карбокси, алкиламино, диалкиламино, арила, гетероарила, алкокси, нитро и циано и их комбинаций.

Понятие "галогенированный алкил" означает насыщенный углеводородный радикал, который может быть с прямой цепью или разветвленной цепью и может содержать приблизительно от 1 до приблизительно 20 атомов углерода, например, от 1 до 12 атомов углерода, например как от 1 до 8 атомов углерода, например, от 1 до 4 атомов углерода, который замещен одним или несколькими атомами галогена, такими как, но не ограничиваясь ними, -СF₃, CF₂CF₃, CHF₂, CH₂F, и т.п. Применение понятия "галогенированный алкил" не должно быть истолковано как означающее, что "замещенная алкильна" группа не может быть замещена одним или большим числом атомов галогена.

Понятие "алкенил" означает замещенный или незамещенный углеводородный радикал, который может быть с прямой цепью или разветвленной цепью, который содержит одну или несколько углерод-углеродных двойных связей, и который может содержать приблизительно от 1 до приблизительно 20 атомов углерода, как например от 1 до 12 атомов углерода, например, от 1 до 6 атомов углерода. Пригодные группы алкенила включают этенил, пропенил, бутенил и т.д.

Замещенные группы алкенила представляют собой группы алкенила как описано выше, которые замещены в одном или нескольких положениях посредством, например, галогена, гидроксила, амино, карбокси, алкиламино, диалкиламино, арил, гетероарил, алкокси, нитро и циано, и их комбинации.

Понятие "алкилен" означает линейный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал от одного до шести атомов углерода или разветвленный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал от трех до шести атомов углерода, если не указано иное, например, метилен, этилен, пропилен, 1-метилпропилен, 2-метилпропилен, бутилен, пентилен и т.п.

Понятие "алкинил" означает замещенный или незамещенный алифатический углеводородный радикал, который может быть с прямой цепью или разветвленной цепью и который содержит одну или несколько углерод-углеродных тройных связей. Предпочтительно, группа алкинила содержит от 2 до 15 атомов углерода, например, от 2 до 12 атомов углерода, например, от 2 до 8 атомов углерода. Пригодные группы алкинила включают этинил, пропинил, бутинил и т.д.

Пригодными группами алкинила являются группы алкинила, как описано выше, которые замещены в одном или нескольких положениях посредством, например, галогена, гидроксил, амино, карбокси, алкиламино, диалкиламино, арила, гетероарила, алкокси, нитро и циано и их комбинаций.

Понятие "амино" означает -NH₂.

Понятие "алкиламино" означает -NН(алкил), причем алкил является таким, как описано выше.

Понятие "диалкиламино" означает -N(алкил)₂, причем алкил является таким, как описано выше.

Понятие "арил" означает замещенную или незамещенную ароматическую моноциклическую или бициклическую кольцевую систему, содержащую приблизительно от 5 до приблизительно 14 атомов углерода, например, приблизительно от 6 до приблизительно 10 атомов углерода. Пригодные группы арила включают, но не ограничиваются ними, фенил, нафтил, антранецил.

Замещенные группы арила включают описанные выше группы арила, которые замещены один раз или несколько раз посредством, например, но не ограничиваясь ними, галогена, гидроксил, амино, карбокси, алкиламино, диалкиламино, арила, гетероарила, алкокси, нитро и циано, и их комбинации.

Понятие "ариламино" означает -NН(арил), причем арил является таким, как описано выше.

Понятие "диариламино" означает -N(арил)₂, причем арил является таким, как описано выше.

Понятие "амидо" означает -СОNН₂.

Понятие "арилалкил" относится к группе -(алкилен)-арила, в которой части арила и алкилена являются такими, как в соответствии с предыдущими описанием. Пригодные примеры включают, но не ограничиваются ними, бензил, 1-фенэтил, 2-фенэтил, фенпропил, фенбутил, фенпентил и нафтилметил.

Понятие "карбоксил" означает -С(O)ОН.

Понятие "циклоалкил" означает моноциклический, бициклический или трициклический неароматический насыщенный углеводородный радикал, имеющий от 3 до 10 атомов углерода, как например, от 3 до 8 атомов углерода, например, от 3 до 6 атомов углерода. Пригодные группы циклоалкила включают, но не ограничиваются ними, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, норборнил, 1-декалин, адамант-1-ил, и адамант-2-ил. Другие пригодные группы циклоалкила включают, но не ограничиваются ними, спиропентил, бицикло[2.1.0]пентил, бицикло[3.1.0]гексил, спиро[2.4]гептил, спиро[2.5]октил, бицикло[5.1.0]октил, спиро[2.6]нонил, бицикло[2.2.0]гексил, спиро[3.3]гептил, бицикло[4.2.0]октил, и спиро[3.5]нонил. Предпочтительные группы циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Группа циклоалкила может быть замещенной, например, одним или большим числом атомов галогена и/или групп алкила.

Понятие "циклоалкилалкил" означает -(алкилен)-циклоалкил, в котором группа циклоалкила такая как описана ранее; например, циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилэтил, или циклогексилметил и т.п.

Понятие "гетероарил" означает замещенный или незамещенный ароматический моноциклический или многоциклическую кольцевую систему, содержащую от 5 до 14 кольцевых атомов, предпочтительно приблизительно от 5 до приблизительно 10 кольцевых атомов и наиболее предпочтительно 5 или 6 кольцевых атомов, причем по меньшей мере один из кольцевых атомов представляет собой N, О или S атом. Пригодные группы гетероарила включают, но не ограничиваются ними фурил, тиенил, пирролил, пиразолил, имидазолил, пиридил, пиримидинил, бензимидазолил, индазолил, индолил, хинолинил, изохинолинил, нафтгиридинил и т.п.

Замещенные группы гетероарила включают описанные выше группы гетероарил, которые замещены один или несколько раз посредством, например, но не ограничиваясь ними, галогена, гидроксила, амино, карбокси, алкиламино, диалкиламино, арила, гетероарила, алкокси, нитро и их комбинациями.

Понятие "гетероарилалкил" относится к группе -(алкилен)-гетероарила, причем части гетероарила и алкилена являются такими как в соответствии с предыдущим описанием. Пригодные примеры включают, но не ограничиваются ними, пиридилметил, тиазолилметил, тиенилметил, пиримидинилметил, пиразинилметил, и изохинолинилметил и т.п.

Понятие "гетероцикл" означает замещенный или незамещенный неароматический моно- или многоциклическую кольцевую систему, содержащую от 3 до 10 атомов, предпочтительно 5 или 6, причем по меньшей мере один из кольцевых атомов представляет собой N, О или S атом. Пригодные гетероциклические группы включают, но не ограничиваются ними тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, тиоморфолинил, морфолинил, изоксазолинил и т.п.

Замещенные гетероциклические группы включают описанные выше гетероциклические группы, которые замещены один раз или несколько раз посредством, например, галогена, амино, алкила, гидрокси, карбокси, и их комбинаций. Группы гетероцикла также могут быть замещены посредством, например, арила или гетероарила.

Понятие "гетероциклический алкил" относится к группе -(алкилен)-гетероцикла, причем части гетероцикла и алкилена, такие как в соответствии с предыдущими описаниями.

Понятие "ароил" означает арил-С(О)-, в котором группа арила такая, как описана ранее. Пригодные группы ароила включают, но не ограничиваются ними, бензоил и 1-нафтоил.

Понятие "ацил" означает НС(O)-, алкил-С(О)-, циклоалкил-С(О)-, арил-С(О)-, или гетероалкил-С(О)-, в котором различные группы являются такими, как описаны ранее, например, ацетил, пропионил, бензоил, пиридинилкарбонил и т.п.

Понятие "алкокси" означает группы алкил-O-, в которых часть алкила такая как в соответствии с предыдущим описанием. Пригодные алкоксигруппы включают, но не ограничиваются ними, метокси, этокси, n-пропокси, изо-пропокси, n-бутокси, t-бутокси, пентокси, гексокси, гептокси, октокси и т.п. Например, алкокси может быть метокси или этокси.

Понятие "арилокси" означает группу арил-O-, в которой группа арила является такой, как описано ранее.

Понятие "гетероарилокси" означает группу гетероарил-O-, в которой группа гетероарила является такой, как описано ранее.

Понятие "циклоалкилалкилокси" означает группу -O-(алкилен)-циклоалкила, в которой группы циклоалкила и алкилена являются такими, как описано ранее.

Понятие "алкилтио" означает группу алкил-S-, в которой группа алкила является такой, как описано ранее.

Понятие "арилтио" означает группу арил-S-, в которой группа арила является такой, как описано ранее.

Понятие "алкилсульфинил" означает-SOR радикал, причем R означает алкил, как определено выше, например, метилсульфинил, этилсульфинил и т.п.

Понятие "алкилсульфонил " означает-SO₂R радикал, причем R означает алкил, как определено выше, например, метилсульфонил, этилсульфонил, и т.п.

Понятие "арилсульфинил" означает -SOR радикал, причем R означает арил, как определено выше, например, фенилсульфинил и т.п.

Понятие "арилсульфонил " означает-SО₂R радикал, причем R означает арил как определено выше, например, фенилсульфонил, и т.п.

Понятие "гетероарилсульфинил" означает-SOR радикал, причем R означает гетероарил, как определено выше.

Понятие "гетероарилсульфонил" означает-SO₂R радикал, причем R означает гетероарил, как определено выше.

"алкоксикарбонил" означает группу алкил-О-С(О)-, в которой группа алкила является такой, как описано ранее.

Понятие "арилоксикарбонил" означает группу арил-О-С(О)-, в которой группа арила является такой, как описано ранее.

Понятие "гетероарилоксикарбонил" означает группу гетероарил-О-С(О)-, в котором группа гетероарила является такой, как описано ранее.

Понятие "циклоалкилокси" означает группу -O-циклоалкила, в котором группа циклоалкила является такой, как описано ранее, например, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси и т.п.

Понятие "арилалкилокси" означает группу -O-(алкилен)-арила, в котором арил и группы алкилена являются такими, как описано ранее.

Понятие "гетероарилалкилокси" означает группу -O-(алкилен)-гетероарила, в котором группы гетероарила и алкилена являются такими, как описано ранее.

Специалисту в данной области техники будет понятно, что соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в различных таутомерных и геометрически изомерных формах. Все из этих соединений, включая цис-изомеры, транс-изомеры, диастереомерные смеси, рацематы, нерацемические смеси энантиомеров, в основном чистые и чистые энантиомеры, входят в объем настоящего изобретения. В основном чистые энантиомеры содержат не более чем 5% мас./мас. соответствующего противоположного энантиомера, предпочтительно не более чем 2%, наиболее предпочтительно не более чем 1%.

Оптические изомеры могут быть получены разделением рацемических смесей в соответствии с обычными процессами, например, образованием диастереоизомерных солей с использованием оптически активной кислоты или основания или образования ковалентных диастереомеров. Примерами пригодных кислот являются виннокаменная, диацетилвинная, дибензоилвинная, дитолуоилвинная и камфорсульфоновая кислота. Смеси диастереоизомеров могут быть разделены на их отдельные диастереомеры на основе их физических и/или химических различий способами, известными специалисту в данной области техники с преимуществом настоящего описания, например, посредством хроматографии или фракционной кристаллизации. Оптически активные основания или кислоты затем высвобождают из разделенных диастереомерных солей. Другой способ разделения оптических изомеров включает применение хиральной хроматографии (например, колонок хиральной ВЭЖХ), с или без обычной дериватизации, оптимально выбранной для максимизации разделения энантиомеров. Пригодные колонки хиральной ВЭЖХ изготавливают фирмой Diacel, например, Chiracel OD и Chiracel OJ среди многих других, все выбирают по стандартной методике. Также пригодными являются ферментативные разделения, с или без дериватизации. Оптически активные соединения изобретения могут быть получены таким же образом путем применения оптически активных исходных материалов в способах хирального синтеза при реакционных условиях, которые не вызывают рацемизацию.

К тому же, специалисту в данной области техники будет понятно, что соединения могут применяться в различных обогащенных изотопных формах, например, обогащены содержанием ²H, ³H, ¹¹С, ¹³С и/или ¹⁴С. В одном отдельном варианте осуществления, соединения содержат ²H. В другом варианте осуществления, соединения содержат ³H. Дейтерированные и меченные тритием соединения могут быть получены с использованием способов, известных из уровня техники.

Например, дейтерированные формы могут быть получены с помощью методики, описанной в Патенте США 5,846,514 и 6,334,997. Как описано в Патентах США №5,846,514 и №6,334,997, дейтерирование может улучшить эффективность и увеличить продолжительность действия лекарств.

Замещенные дейтерием соединения могут быть синтезированы с использованием различных способов, таких как описаны в: Dean, Dennis С.; Editor. Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development. [In: Curr., Pharm. Des., 2000; 6(10)] (2000), 110 pp; Kabalka, George W.; Varma, Rajender S. The synthesis ofradiolabeled compounds via organometallic intermediates. Tetrahedron (1989), 45(21), 6601-21; and Evans, E. Anthony. Synthesis ofradiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem. (1981), 64(1-2), 9-32.

При необходимости настоящее изобретение также относится к пригодным формам соединений, как описано в данном документе, таким как формы свободного основания, и фармацевтически приемлемые соли или пролекарства всех соединений настоящего изобретения, для которых могут быть приготовлены соли или пролекарства. Фармацевтически приемлемые соли включают соли, полученные путем реакции главного соединения, функционирующего в качестве основы с неорганической или органической кислотой, чтобы образовать соль, например, соли хлористоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, камфорсульфоновой кислоты, щавелевой кислоты, малеиновой кислоты, янтарной кислоты, лимонной кислоты, муравьиной кислоты, бромистоводородной кислоты, бензойной кислоты, виннокаменной кислоты, фумаровой кислоты, салициловой кислоты, миндальной кислоты и угольной кислоты. Фармацевтически приемлемые соли также включают соли, в которых главное соединение действует в качестве кислоты и вступает в реакцию с соответствующим основанием, чтобы образовать, например, соли натрия, калия, кальция, магния, аммония и холина. Кроме того, специалисту в данной области техники с преимуществом настоящего описания, будет понятно, что кислотно-аддитивные соли заявляемых соединений могут быть получены путем реакции соединений с соответствующей неорганической или органической кислотой посредством любого из ряда известных способов. Альтернативно, соли щелочных и щелочноземельных металлов могут быть получены путем реакции соединений согласно изобретению с соответствующим основанием с помощью множества известных способов.

Ниже приведены дополнительные примеры кислотных солей, которые могут быть получены путем реакции с неорганическими или органическими кислотами: ацетаты, адипаты, альгинаты, цитраты, аспартаты, бензоаты, бензолсульфонаты, бысульфаты, бутираты, камфораты, диглюконаты, циклопентанпропионаты, додецилсульфаты, этансульфонаты, глюкогептаноаты, глицерофосфаты, полусульфаты, гептаноаты, гсксаноаты, фумараты, гидробромиды, гидройодиды, 2-гидрокси-этансульфоанты, лактаты, малеаты, метансульфонаты, никотинаты, 2-нафталинсульфонаты, оксалаты, пальмоаты, пектинаты, персульфаты, 3-фенилпропионаты, пикраты, пивалаты, пропионаты, сукцинаты, тартраты, тиоцианнаты, тозилаты, мезилаты и ундеканоаты.

Например, фармацевтически приемлемые соли могут представлять собой гидрохлорид, гидробромид, гидроформиат или малеат.

Предпочтительно, образованные соли являются фармацевтически приемлемыми для введения млекопитающим. Тем не менее, фармацевтически неприемлемые соли соединений пригодны в виде промежуточных продуктов, например, для выделения соединения в виде соли и затем превращения соли обратно в соединение свободного основания посредством обработки щелочным реагентом. Затем, при желании свободное основание может быть превращено в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.

Специалист в данной области техники будет также понятно, что некоторые из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, могут существовать в различных полиморфных формах. Как известно из уровня техники, полиморфизм представляет собой возможность соединения кристаллизоваться в больше чем одном отдельном кристаллическом или «полиморфном» виде. Полиморф является твердой кристаллической фазой соединения с по меньшей мере двумя различными расположениями или полиморфными формами этой молекулы соединения в твердом состоянии. Полиморфные формы любого приведенного соединения определены той же самой химической формулой или композицией и отличаются в химической структуре в виде кристаллических структур двух различных химических соединений.

Далее специалисту в данной области техники будет очевидно, что соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в различных сольватных формах. Сольваты соединений, предлагаемых в изобретении, могут также образовываться, когда молекулы растворителя встраиваются в структуру кристаллической решетки молекулы соединения во время процесса кристаллизации.

Согласно настоящему изобретению нижеследующие примеры носят только иллюстративный характер и не должны рассматриваться как ограничивающие объем притязаний изобретения каким-либо образом, в равной степени, как и многие вариации и эквиваленты, которые входят в объем настоящего изобретения и станут очевидными для специалиста в данной области техники после прочтения настоящего описания. Например, некоторые реакции, описанные ниже, могут быть проведены при различных условиях, таких как при другой температуре (4°С, 10°С, 25°С, и т.д.), замещение другими реагентами и разные количества или концентрации реагентом.

ПРИМЕРЫ

ПРИМЕР 1

Получение бензил (2S,5R)-5-[(бензилокси)амино]пиперидин-2-карбоксилата этандиоата (1:1) и аналогов

Соединения формулы (XVIII) (Х=O, NH; R7 = бензил, этил) могут быть получены, как описано ниже.

Пример 1а

Бензил (2S,5R)-5-[(бензилокси)амино]пиперидин-2-карбоксилат этандиоат (1:1) может быть получен, как описано ниже.

Диметилсульфоксид (ДМСО; 500 мл) добавляли к смеси йодида триметилсульфоксония (ME3SOI; 79.2 г, 360 ммоль, 1.15 экв) и трет-бутоксида калия (KOtBu; 38.6 г, 344.4 ммоль, 1.1 экв) в тетрагидрофуране (ТГФ; 400 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали до полного окончания реакции и охлаждали до -12°С. Раствор (S)-5-оксо-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 2-бензилового эфира 1-трет-бутилового эфира (100 г, 313.1 ммоль, 1 экв) медленно добавляли в тетрагидрофуран (ТГФ; 300 мл). Смесь перемешивали при -12°С до полного окончания реакции. Реакцию резко охлаждали добавлением насыщенного водного хлорида аммония (500 мл) и воды (300 мл). Продукт экстрагировали этилацетатом (1000 мл), и полученный органический раствор промывали водным хлоридом натрия. Органический слой концентрировали в вакууме до конечного объема в 600 мл.

К этому раствору добавляли O-бензилгидроксиламин гидрохлорид (BnONH₂HCl; 52.5 г, 328.8 ммоль, 1.05 экв) и этилацетат (400 мл). Смесь перемешивали при кипячении в колбе с обратным холодильником до полного окончания реакции. Смесь охлаждали и промывали водой и насыщенным хлоридом натрия. Органический слой концентрировали в вакууме с получением раствора бензилового эфира (S)-5-бензилоксиимино-2-трет-бутоксикарбониламино-6-хлор-гексановой кислоты в этилацетате.

Метансульфоновую кислоту (МСК; 61 мл, 939.3 ммоль, 3 экв) добавляли к этому раствору. Раствор перемешивали при 42°С до полного окончания реакции. Раствор добавляли к раствору бикарбоната калия (156.7 г, 1565.5 ммоль, 5 экв) в воде (500 мл) и полученную смесь перемешивали энергично при 52°С до полного окончания реакции. Органический слой промывали водным хлоридом натрия и концентрировали в вакууме с получением раствора бензилового эфира (S)-5-бензилоксиимино-пиперидин-2-карбоновой кислоты в этилацетате.

Пропановую кислоту (140.6 мл, 1878.6 ммоль, 6 экв) добавляли к суспензии борогидрида натрия (23.2 г, 626.2 ммоль, 2 экв) в этилацетате (600 мл) и выдерживали до полного окончания реакции. Полученный раствор добавляли к раствору бензил (2S,)-5-[(бензилокси)имино]пиперидин-2-карбоновой кислоты бензилового эфира в этилацетате (600 мл общий объем) и серной кислоты (83.4 мл, 1565 ммоль, 5 экв) при -20°С и выдерживали до полного окончания реакции. Реакцию резко охлаждали добавлением воды (1000 мл), затем нейтрализовали водным раствором аммиака. Органический слой промывали водой и концентрировали в вакууме до 400 мл. Раствор нагревали до 45°С и выдерживали при этой температуре. Добавляли метанол (200 мл) при 40°С, за которым следовал свежеприготовленный раствор дигидрата щавелевой кислоты (39.5 г, 313.1 ммоль) в метаноле (100 мл). Смесь охлаждали, и продукт выделяли фильтрацией. Твердое вещество промывали смесью этилацетат/метанол, затем этилацетатом. Твердое вещество высушивали до получения бензил (2S,5R)-5-[(бензилокси)амино]пиперидин-2-карбоксилата этандиоата (1:1) в качестве единственного изомера (79.4 г, 185 ммоль, 59%).

Пример 1b

Бензил (2S,5R)-5-[(бензилокси)амино]пиперидин-2-карбоксилат этандиоат (1:1) получали в качестве единственного изомера (SR) из смеси транс-(SR) и цис-(SS) изомеров с использованием следующей методики.

Бензил (2S,5R)-5-[(бензилокси)амино]пиперидин-2-карбоксилат этандиоат (1:1) (100 г, 233 ммоль, 70% SR изомер) перемешивали в метаноле (1.6 L) и кипятили в колбе с обратным холодильником. Эту температуру поддерживали до тех пор, пока не растворились все твердые вещества и образовался светлый раствор. Раствор охлаждали до 25°С в течение 2 ч., и выдерживали при этой температуре в течение 2 ч. Осажденное твердое вещество выделяли фильтрацией, промывали метанолом (200 мл) и высушивали при 35°С под вакуумом в течение 16 ч, чтобы получить бензил (2S,5R)-5-[(бензилокси)амино]пиперидин-2-карбоксилат этандиоат (1:1) в виде твердого вещества белого цвета (65 г, 65 мас.% выход).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ: 1.41 (1Н, q), 1.69 (1H, q), 1.88 (1H, d), 2.17 (1H, dd), 2.64 (1H, t), 3.11 (1H, m), 3.40 (1H, d), 4.00 (1H, dd), 4.58 (2H, s), 5.23 (2H, s), 7.35 (10H, m).

Пример 1с

Бензил (2S,5R)-5-[(бензилокси)амино]пиперидин-2-карбоксилат этандиоат (1:1) может быть получен, как описано в примере 1а за исключением как описано ниже.

Применяют метансульфонатную соль бензилгидроксиламина, вызывая процесс развития посредством альтернативного промежуточного продукта, оксима сульфоксония. Циклизацию осуществляют с использованием триэтиламина. Пиперидин оксим выделяют в виде его соли n-толуолсульфоната (тозилат).

Пример 1d

Бензиламид (2S)-5-бензилоксиамино-пиперидин-2-карбоновой кислоты получали, как изображено ниже.

N,N'-Дициклогексил карбодиимид (DCC; 8.2 г, 40 ммоль) добавляли к раствору пироглутаминовой кислоты (5.16 г, 40 ммоль) в диметилформамиде (ДМФ; 60 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. и образовывался осадок. Бензиламин (4.8 мл, 44 ммоль) добавляли, и смесь перемешивали в течение 2 ч. Добавляли t-бутил дикарбонат (Вос2O; 9.6 г, 44 ммоль), триэтиламин (TEA; 6.3 мл, 44 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (DMAP; 488 мг, 4 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. ДМФ удаляли под вакуумом и осадок ресуспендировали водой (20 мл) и экстрагировали дихлорметаном (ДХМ; 3×20 мл). Органические слои концентрировали и сырой продукт очищали посредством хроматографии на силикагеле с получением трет-бутилового эфира (S)-2-бензилкарбамоил-5-оксо-пирролидин-1-карбоновой кислоты (2.23 г, 7.0 ммоль, 17.5%).

Диметилсульфоксид (ДМСО; 20 мл) добавляли по каплям к суспензии трет-бутоксида калия (1.12 г, 10 ммоль) и йодида триметилсульфоксония (2.2 г, 10 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ; 15 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч., затем охлаждали до -10°С. Раствор трет-бутилового эфира (S)-2-бензилкарбамоил-5-оксо-пирролидин-1-карбоновой кислоты (1.59 г, 5 ммоль) добавляли в ТГФ (10 мл), в результате чего выпадал белый осадок. Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакцию резко охлаждали насыщенным раствором NH₄Cl (20 мл), и продукт экстрагировали посредством EtOAc (2×50 мл). Органические слои промывали рассолом и концентрировали под вакуумом. Продукт очищали посредством хроматографии на силикагеле (ЕtOАс/МеОН), получая бета-кетосульфоксоний в виде твердого вещества белого цвета (615 мг, 1.5 ммоль, 30%).

Суспензию бета-кетосульфоксония (584 мг, 1.42 ммоль) и O-бензилгидроксиламина (251 мг, 1.57 ммоль) в ТГФ (20 мл) кипятили в колбе с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь разбавляли посредством EtOAc (50 мл) и промывали с помощью 1Н НСl (20 мл) и рассола (20 мл). Продукт очищали посредством хроматографии на силикагеле, чтобы получить хлор-оксим в виде бесцветного масла (784 мг, колич.).

Масло хлор-оксима растворяли в EtOAc (10 мл) и добавляли метансульфоновую кислоту (320 мкл, 4.95 ммоль, 3 экв). Смесь перемешивали при 40°С в течение 3 ч. Смесь выливали в насыщенный раствор бикарбонат натрия (10 мл) и перемешивали при 50°С в течение 2 ч. Слои разделяли и органический слой промывали водой и концентрировали до 10 мл. Раствор охлаждали до 0°С. Добавляли серную кислоту (447 мкл, 8.4 ммоль, 5 экв), за которой следует триацетоксиборогидрид натрия (712 мг, 3.36 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Реакцию резко охлаждали насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл). Слои разделяли, и органический слой промывали водой. Органический слой концентрировали до 5 мл, и добавляли раствор щавелевой кислоты (153 мг, 1.7 ммоль) в этилацетате (1 мл) и ацетон (1 мл). Полученное твердое вещество выделяли фильтрацией, промывали с помощью EtOAc и высушивали под вакуумом при 35°С с получением бензиламида (2S)-5-бензилоксиамино-пиперидин-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества не совсем белого цвета (430 мг, 1.0 ммоль, 71% из BKS N(Bn)).

Пример 1e

Бензил (2S,5R)-5-[(бензилокси)амино]пиперидин-2-карбоксилат этандиоат (1:1) выделяли из смеси транс-(SR) и цис-(SS) изомеров с использованием следующей методики.

К суспензии бензил 5-[(бензилокси)амино]пиперидин-2-карбоксилата этандиоата (1:1) (10 г, 23.3 ммоль, 3:1, SR:SS) в этилацетате (70 мл) добавляли раствор бикарбоната калия (9.3 г, 93 ммоль, 4 экв) в воде (90 мл). Смесь перемешивали до растворения всех твердых веществ. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом (30 мл). Объединенные органические слои промывали водой (50 мл) и концентрировали под вакуумом ниже 40°С до конечного объема в 40 мл. Раствор пропускали через фильтр и нагревали до 45°С. Метанол (20 мл) при 40°С добавляли, за которым следовал свежеприготовленный раствор дигидрата щавелевой кислоты (3.67 г, 29.1 ммоль) в метаноле (10 мл). Смесь охлаждали, и продукт выделяли фильтрацией. Твердое вещество промывали смесью этилацетат/метанол, затем этилацетатом. Твердое вещество высушивали до получения бензил (2S,5R)-5-[(бензилокси)амино]пиперидин-2-карбоксилата этандиоата (1:1) в качестве единственного изомера (7.0 г, 16.3 ммоль, 70%).

Пример 1f

Этил (2S,5R)-5-[(бензилокси)амино]пиперидин-2-карбоксилат этандиоат (1:1) получали, как описано ниже.

Суспензию бензил (2S,5R)-5-[(бензилокси)амино]пиперидин-2-карбоксилата этандиоата (1:1) (100 г, 232 ммоль) в этаноле (2000 мл) охлаждали до 0°С. Медленно добавляли раствор этоксида натрия в этаноле (216 мл, 580 ммоль, 21 мас.% раствор) и смесь перемешивали в течение 1 ч. при 0°С. Добавляли уксусную кислоту (13.3 мл, 232 ммоль) и смесь концентрировали под вакуумом ниже 35°С до конечного объема в 300 мл. Добавляли этилацетат (700 мл), и смесь концентрировали до 300 мл. Эту процедуру повторяли два раза. К смеси добавляли воду (1800 мл), за которой следовал водный аммиак (переменный) пока рН водного слоя не составил от 7.5 до 8. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом (2×300 мл). Объединенные органические слои промывали водой (500 мл) и концентрировали до конечного объема в 300 мл. Раствор отфильтровывали и разбавляли этилацетатом (700 мл) и нагревали до 35°С. Добавляли раствор дигидрата щавелевой кислоты (30 г, 237 ммоль) в ацетоне (200 мл) и смесь охлаждали до комнатной температуры. Твердые вещества выделяли фильтрацией, промывали этилацетатом и высушивали под вакуумом при 35°С, чтобы получить этил (2S,5R)-5-[(бензилокси)амино]пиперидин-2-карбоксилат этандиоат (1:1) в виде твердого вещества белого цвета (80.7 г, 94%).

Пример 1g

Этил (2S,5R)-5-[(бензилокси)амино]пиперидин-2-карбоксилат этандиоат (1:1) получали, как описано ниже.

ДМСО (120 мл) добавляли к смеси йодида триметилсульфоксония (20.5 г, 93.2 ммоль, 1.2 экв) и трет-бутоксида калия (10.0 г, 89.4 ммоль, 1.15 экв) в тетрагидрофуране (100 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали до полного окончания реакции и охлаждали до -12°С. Медленно добавляли раствор (S)-5-оксо-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 2-этилового эфира 1-трет-бутилового эфира (20 г, 77.7 ммоль, 1 экв) в тетрагидрофуране (60 мл). Смесь перемешивали при -12°С до полного окончания реакции. Реакцию резко охлаждали добавлением насыщенного водного хлорида аммония (100 мл) и воды (60 мл). Продукт экстрагировали этилацетатом (200 мл), и полученный органический раствор промывали водным хлоридом натрия. Органический слой концентрировали в вакууме до конечного объема в 80 мл.

К этому раствору добавляли O-бензилгидроксиламин гидрохлорид (13.0 г, 81.6 ммоль, 1.05 экв) и этилацетат (140 мл). Смесь перемешивали при кипячении в колбе с обратным холодильником до полного окончания реакции. Смесь охлаждали и промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой концентрировали в вакууме до 100 мл.

К этому раствору добавляли метансульфоновую кислоту (15.1 мл, 233.1 ммоль, 3 экв). Раствор перемешивали при 42°С до полного окончания реакции. Раствор добавляли к раствору бикарбоната калия (38.9 г, 388.5 ммоль, 5 экв) в воде (120 мл), и полученную смесь энергично перемешивали при 52°С до полного окончания реакции. Органический слой промывали водным хлоридом натрия и концентрировали в вакууме до конечного объема в 120 мл.

Пропановую кислоту (34.9 мл, 466.2 ммоль, 6 экв) добавляли к суспензии борогидрида натрия (5.75 г, 155.4 ммоль, 2 экв) в этилацетате (160 мл) и выдерживали до полного окончания реакции. Полученный раствор добавляли к раствору этилового эфира (S)-5-бензилоксиимино-пиперидин-2-карбоновой кислоты в этилацетате (120 мл общий объем) и серную кислоту (20.7 мл, 388.5 ммоль, 5 экв) при -20°С и выдерживали до полного окончания реакции. Реакцию резко охлаждали добавлением воды (240 мл), затем нейтрализовали водным раствором аммиака. Органический слой промывали водой и концентрировали в вакууме до 80 мл. Раствор нагревали до 45°С и выдерживали при этой температуре. Добавляли этанол (80 мл, 95%) при 40°С, за которым следовал свежеприготовленный раствор дигидрата щавелевой кислоты (9.8 г, 77.7 ммоль) в этаноле (40 мл). Смесь охлаждали, и продукт выделяли фильтрацией. Твердое вещество промывали смесью этилацетат/этанол, затем этилацетатом. Твердое вещество высушивали, чтобы получить этил (2S,5R)-5-[(бензилокси)амино]пиперидин-2-карбоксилат этандиоат (1:1) в качестве единственного изомера (16.4 г, 44.5 ммоль, 57.3%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ: 1.22 (3Н, t), 1.41 (1Н, qd), 1.68 (1H, qd), 1.88 (1H, m), 2.13 (1H, dd), 2.65 (1H, t), 3.13 (1H, m), 3.39 (1H, d), 3.92 (1H, dd), 4.19 (2H, q), 4.59 (2H, s), 7.34 (5H, m).

ПРИМЕР 2

Получение (2S,5R)-5-[(бензилокси)амино]пиперидин-2-карбоксамида

(2S,5R)-5-[(бензилокси)амино]пиперидин-2-карбоксамид получали, как описано ниже.

Пример 2а

Бензил (2S,5R)-5-[(бензилокси)амино]пиперидин-2-карбоксилат этандиоат (1:1) (50 г, 113.8 ммоль) смешивали с раствором аммония в метаноле (7Н, 700 мл) и взбалтывали до полного окончания реакции. Смесь отфильтровывали, чтобы удалить побочный продукт оксалата аммония, брикет оксалата аммония промывали метанолом (2×50 мл) и объединенные фильтраты концентрировали до 250 мл. Добавляли толуол (500 мл) и раствор концентрировали до 250 мл, вызывая осаждение продукта. Добавляли толуол (500 мл), и смесь нагревали до 80°С и охлаждали до 0°С. Продукт выделяли фильтрацией, промывали простым метил-трет-бутиловым эфиром (МТВЕ) (100 мл), и высушивали с получением кристаллического твердого вещества белого цвета (26.9 г, 108 ммоль, 95%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ_H 1.12 (1Н, m), 1.27 (1Н, m), 1.83 (2Н, m), 2.22 (1Н, dd), 2.76 (1Н, m), 2.89 (1Н, dd), 3.14 (1Н, dd), 4.58 (2Н, s), 6.46 (1Н, d), 6.91 (1Н, s), 7.09 (1Н, s), 7.32 (5H, m).

Пример 2b

Бензил (2S,5R)-5-[(бензилокси)амино]пиперидин-2-карбоксилат этандиоат (1:1) (50 г, 113.8 ммоль) смешивали с раствором аммония в метаноле (7Н, 700 мл) и взбалтывали при температуре окружающей среды до полного окончания реакции. Смесь отфильтровывали, чтобы удалить побочный продукт оксалата аммония, и промывали метанолом (2×50 мл) прежде чем концентрировали до 250 мл. Добавляли толуол (500 мл) и раствор концентрировали до 250 мл, вызывая осаждение продукта. Добавляли простой циклопентил-метиловый эфир (СРМЕ) (500 мл), и смесь нагревали до 80°С и затем охлаждали до 0°С. Продукт выделяли фильтрацией, промывали посредством СРМЕ (100 мл), и высушивали с получением кристаллического твердого вещества белого цвета (26.9 г, 108 ммоль, 95%).

Пример 2с

Бензил (2S,5R)-5-[(бензилокси)амино]пиперидин-2-карбоксилат этандиоат (1:1) (100 г) смешивали с метанолом (400 мл) и раствором водного аммиака (35%, 1 L) и взбалтывали до полного окончания реакции (18 ч.). Смесь отфильтровывали, чтобы удалить побочный продукт оксалата аммония и концентрировали до 500 мл. Насыщенный водный раствор рассола (1.45 л) добавляли, и смесь охлаждали до 0°С. Продукт выделяли фильтрацией, промывали насыщенным водным раствором рассола (100 мл) при 0°С, затем ледяной водой (2×50 мл), затем простым метил-трет-бутиловым эфиром (МТВЕ) (100 мл), и высушивали с получением кристаллического твердого вещества белого цвета (38.6 г, 68%).

Пример 2d

Метил (2S,5R)-5-[(бензилокси)амино]пиперидин-2-карбоксилат этандиоат (1:1) (1 г, 2.74 ммоль) смешивали с раствором аммония в метаноле (7Н, 14 мл) и взбалтывали при температуре окружающей среды до полного окончания реакции. Смесь отфильтровывали, чтобы удалить побочный продукт оксалата аммония, и промывали метанолом (2×1 мл) прежде чем концентрировали до сухости (0.68 г, 2.72 ммоль, 99%).

Пример 2е

Этил (2S,5R)-5-[(бензилокси)амино]пиперидин-2-карбоксилат этандиоат (1:1) (10 г, 27.15 ммоль) смешивали с раствором аммония в метаноле (7Н, 140 мл) и взбалтывали при температуре окружающей среды до полного окончания реакции. Смесь отфильтровывали, чтобы удалить побочный продукт оксалата аммония, и промывали метанолом (2×50 мл) прежде чем концентрировали до 50 мл. Добавляли толуол (50 мл), и раствор концентрировали до 50 мл, вызывая осаждение продукта. Добавляли толуол (50 мл), и смесь нагревали до 80°С и затем охлаждали до 0°С. Продукт выделяли фильтрацией, промывали простым метил-трет-бутиловым эфиром (МТВЕ) (2×15 мл), и высушивали с получением кристаллического твердого вещества белого цвета (6.29 г, 25.23 ммоль, 93%).

Пример 2f

(2S,5R)-5-[(бензилокси)амино]пиперидин-2-карбоксамид этандиоат (1:1) получали, как описано ниже.

Бензил (2S,5R)-5-[(бензилокси)амино]пиперидин-2-карбоксилат этандиоат (1:1) (65 г, 148.0 ммоль) смешивали с раствором аммония в метаноле (7Н, 910 мл) и взбалтывали при температуре окружающей среды до полного окончания реакции. Смесь отфильтровывали, чтобы удалить побочный продукт оксалата аммония и промывали метанолом (2×65 мл), прежде чем концентрировали до 325 мл. Добавляли этилацетат (325 мл), за которым следовало добавление раствора щавелевой кислоты (дигидрат) (20.52 г) в этилацетате (325 мл) и метанол (32.5 мл), чтобы кристаллизовать продукт. Продукт отфильтровывали и промывали этилацетатом (2×195 мл), затем высушивали с получением кристаллического твердого вещества белого цвета (49.3 г, 145.2 ммоль, 98%).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО+ТФК) δН 1.40 (1Н, m), 1.61 (1Н, m), 1.93 (1Н, d), 2.22 (1Н, d), 2.76 (1Н, m), 3.22 (1Н, m), 3.38 (1Н, d), 3.70 (1Н, t), 4.65 (2H, s), 7.35 (5Н, m), 7.62 (1Н, s), 7.88 (1Н, s).

ПРИМЕР 3

Получение (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида

(2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид получали, как описано ниже.

Пример 3а

(2S,5R)-5-[(бензилокси)амино]пиперидин-2-карбоксамид (102 г, 409 ммоль) смешивали с диизопропилэтиламином (76.2 мл, 437.6 ммоль) и хлорбензолом (612 мл) при 20°С. 9-фторенилметил хлорформиат (107.9 г, 417.2 ммоль) в виде раствора в хлорбензоле (612 мл) добавляли к реакционной смеси, и смесь перемешивали при 30°С пока реакция не завершится. Добавляли крабонилдиимидазол (86.2 г, 531.7 ммоль), и продолжали взбалтывание до полного окончания реакции. Добавляли диэтиламин (105.8 мл, 1022.5 ммоль) и продолжали взбалтывание до полного окончания реакции. Добавляли водную хлористоводородную кислоту (640 мл, 3Н, 1920 ммоль), и смесь охлаждали до 2°С. Твердое вещество выделяли фильтрацией, промывали водой (2×200 мл) и 1-хлорбутан (2×200 мл) и высушивали, чтобы получить соединение, указанное в заголовке в виде кристаллического твердого вещества белого цвета (101 г, 367.2 ммоль, 90%).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δН 1.65 (2Н, m), 1.83 (1Н, m), 2.07 (1Н, m), 2.91 (2Н, s), 3.63 (1Н, s), 3.69 (1Н, d), 4.92 (1Н, d), 4.96 (1Н, d), 7.38 (7H, m).

Пример 3b

(2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид получали, как описано ниже.

Раствор бикарбоната калия (47.5 г, 475 ммоль) в воде (250 мл) добавляли к суспензии бензил (2S,5R)-5-[(бензилокси)амино]пиперидин-2-карбоксилата этандиоата (1:1) (50 г, 116 ммоль) в 2-метилтетрагидрофуране (350 мл) и воде (200 мл). Смесь перемешивали до полного окончания реакции, и слои разделяли. Водный слой экстрагировали 2-метилтетрагидрофураном (100 мл) и объединенные органические слои промывали водой (150 мл). Органический слой концентрировали в вакууме и подвергали азеотропной сушке до желаемого содержания воды. Раствор разбавляли 2-метилтетрагидрофураном (800 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли триэтиламин (42.4 мл, 309 ммоль, 2.67 экв), за которым следовал раствор трифосгена (15.1 г, 50.8 ммоль, 0.44 экв) в 2-метилтетрагидрофуране (200 мл). Смесь перемешивали до полного окончания реакции. Реакцию резко охлаждали раствором бикарбоната калия (24 г, 240 ммоль, 2.07 экв) в воде (300 мл). Слои разделяли, и органический слой промывали водным раствором хлоридом натрия. Органический слой концентрировали в вакууме, добавляли ацетон, и раствор вновь концентрировали. Раствор разбавляли ацетоном (конечный объем 900 мл), добавляли воду (200 мл), и смесь охлаждали до -12°С. Медленно добавляли раствор моногидрата гидроксида лития (7.8 г, 186 ммоль, 1.6 экв) в воде (450 мл), и смесь перемешивали до полного окончания реакции. Реакцию резко охлаждали водной хлористоводородной кислотой до конечного рН в 8.5. Добавляли толуол (500 мл), и слои разделяли. Водный слой промывали толуолом (2×250 мл). Добавляли хлорид натрия (60.5 г, 1000 ммоль, 8.6 экв), за которым следовал дихлорметан (450 мл). Добавляли водную хлористоводородную кислоту пока не достигали конечного рН в 2.5. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали дихлорметаном (2×150 мл). Объединенные органические слои концентрировали в вакууме и подвергали азеотропной сушке. Полученный раствор разбавляли до 450 мл дихлорметаном и охлаждали до 0°С. Добавляли триэтиламин (20 мл, 139 ммоль, 1.2 экв), за которым следовал триметилацетил хлорид (14.2 мл, 116 ммоль, 1.0 экв). Смесь перемешивали при 0°С до полного окончания реакции. Смесь охлаждали до -20°С и резко охлаждали водным аммиаком (31 мл, 28%, 464 ммоль, 4 экв). Смесь перемешивали при 0°С до полного окончания реакции. Добавляли воду (250 мл) и слои разделяли. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (100 мл). Объединенные органические слои промывали с помощью 2% водного раствора хлорида аммония (2×250 мл) и концентрировали в вакууме. Добавляли хлорбутан, и раствор концентрировали в вакууме. Полученный осадок собирали фильтрацией, промывали хлорбутаном и высушивали под вакуумом, чтобы получить (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид в виде твердого вещества белого цвета (11.0 г, 40 ммоль, 34.5%).

Пример 3с

(2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид получали, как описано ниже.

3-пиколин (45 мл, 464, 4 экв) добавляли к суспензии бензил (2S,5R)-5-[(бензилокси)амино]пиперидин-2-карбоксилата этандиоата (50 г, 116 ммоль, 1 экв) в дихлорметане (1000 мл) при 0°С, за которым следовал раствор трифосгена (31.0 г, 104.4 ммоль, 0.9 экв) в дихлорметане (200 мл). Смесь перемешивали при 0°С до полного окончания реакции. Реакцию резко охлаждали раствором бикарбоната натрия (24.4 г, 290 ммоль, 2.5 экв) в воде (300 мл), и слои разделяли. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (100 мл), и объединенные органические слои промывали водой. Органический слой концентрировали в вакууме, чтобы получить (2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диаза-бицикло[3.2.1]октан-2-карбоновой кислоты бензиловый эфир в виде раствора в дихлорметане.

Водный тетрабутиламмоний гидроксид (116 мл, 1.5 М, 174 ммоль, 1.5 экв) добавляли к этому раствору при комнатной температуре. Смесь перемешивали до полного окончания реакции. Реакцию резко охлаждали водой и рН регулировали до 2.5 с использованием НСl. Водный слой экстрагировали, и объединенные органические слои промывали водой. Органический слой концентрировали в вакууме. Триэтиламин (32.3 мл, 232 ммоль, 2 экв) и гексаметилдисилазан (72.6 мл, 348 ммоль, 3 экв) добавляли к полученному раствору. Приобретенный раствор циклического ангидрида 1-пропанфосфоновой кислоты в этилацетате (69 мл, 116 ммоль, 1 экв, 50 маc.% раствор) добавляли к этой смеси. Смесь перемешивали до полного окончания реакции. Реакцию резко охлаждали водой, и органический слой промывали водным раствором хлорида аммония. Органический слой концентрировали в вакууме. Добавляли хлорбутан, и раствор вновь концентрировали, в результате чего продукт кристаллизовался. Твердое вещество выделяли фильтрацией, промывали хлорбутаном и высушивали под вакуумом, чтобы получить (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид в виде твердого вещества белого цвета (22.3 г, 81.1 ммоль, 70%).

Пример 3d

(2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид может быть получен с использованием ферментативного подхода, как описано ниже.

3-пиколин (52.6 мл, 543 ммоль, 4 экв) добавляли к суспензии этил (2S,5R)-5-[(бензилокси)амино]пиперидин-2-карбоксилата этандиоата (1:1) (50 г, 136 ммоль, 1 экв) в дихлорметане (1000 мл) при 0°С, за которым следовал раствор трифосгена (36.4 г, 122.4 ммоль, 0.9 экв) в дихлорметане (200 мл). Смесь перемешивали при 0°С до полного окончания реакции. Реакцию резко охлаждали раствором бикарбоната натрия (28.6 г, 340 ммоль, 2.5 экв) в воде (300 мл), и слои разделяли. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (100 мл), и объединенные органические слои промывали водой. Органический слой концентрировали в вакууме, чтобы получить этиловый эфир (2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диаза-бицикло[3.2.1]октан-2-карбоновой кислоты в виде раствора в дихлорметане (выход раствора: 35 г, 116 ммоль, 85%). Добавляли ацетонитрил, и раствор концентрировали в вакууме, чтобы получить этиловый эфир (2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диаза-бицикло[3.2.1]октан-2-карбоновой кислоты в виде раствора в ацетонитриле. Этот раствор разбавляли ацетонитрилом до 700 мл. К нему добавляли карбамат аммония (11.3 г, 145 ммоль, 1.25 экв) и Novozyme 435 (35 г, иммобилизованной липазы В Candida antarctica). Смесь перемешивали при 40°С до полного окончания реакции. Реакционную смесь отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Раствор разбавляли дихлорметаном, промывали водным хлоридом аммония, и концентрировали в вакууме. Добавляли хлорбутан, и раствор концентрировали в вакууме. Осадок выделяли фильтрацией, промывали хлорбутаном и высушивали, чтобы получить 2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид в виде твердого вещества белого цвета (24.3 г, 88 ммоль, 65% из этил (2S,5R)-5-[(бензилокси)амино]пиперидин-2-карбоксилата этандиоата).

Пример 3е

(2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид получали, как описано ниже.

Насыщенный водный калия бикарбонат (30 мл) добавляли к раствору метил (2S,5R)-5-[(бензилокси)амино]пиперидин-2-карбоксилата этандиоата (1:1) (3.0 г, 8.38 ммоль) в 2-метилтетрагидрофуране (25 мл). Слои разделяли, и органическую фазу промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (12.5 мл). Водную фазу снова экстрагировали 2-метилтетрагидрофураном (8.4 мл). Объединенные органические фазы концентрировали до сухости, затем ресуспендировали в 2-метилтетрагидрофуране (75 мл). Добавляли триэтиламин (3.1 мл), и раствор охлаждали до -5°С. Добавляли по каплям трифосген (1.1 г) в 2-метилтетрагидрофуран (16.8 мл), поддерживая температуру < -3°С. Смесь перемешивали в течение 1 часа до того, как добавляли диметиламинопиридин (102 мг). Смесь выдерживали до полного окончания реакции. Реакцию резко охлаждали насыщенным водным бикарбонатом калия (21 мл). Слои разделяли, и органическую фазу промывали водой (12.6 мл). Каждый водный слой снова экстрагировали 2-метилтетрагидрофураном (12.6 мл). Объединенные органические слои выпаривали до сухости (3.51 г).

Метиловый эфир (2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диаза-бицикло[3.2.1]октан-2-карбоновой кислоты (0.767 г) растворяли в ацетонитриле (15.5 мл), содержащем карбамат аммония (200 мг), Novozyme 435 (0.770 г, иммобилизированная липаза В Candida antarctica) и дихлорид кальция (0.244 г). Ascarite II (2.4 г) загружали отдельно в устройство ввода паровой фазы. Смесь перемешивали при 40°С до полного окончания реакции. Реакционную смесь отфильтровывали и концентрировали в вакууме, до добавления хлорбутана. Осадок выделяли фильтрацией в центрифуге, промывали хлорбутаном и высушивали, чтобы получить 2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазобицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид в виде твердого вещества белого цвета (96% площадь ВЭЖХ).

Пример 3f

(2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид получали с использованием N,N-карбонил диимидазол (CDI), как описано ниже.

(2S,5R)-5-[(бензилокси)амино]пиперидин-2-карбоксамид (2 г) смешивали с t-амиловым спиртом (60 мл) и нагревали до 40°С. N,N-карбонилдиимидазол (CDI) (3.9 г) добавляли порциями в течение 1 часа, и затем смесь нагревали до 60°С в течение 1 часа до концентрирования под вакуумом до приблизительно половины его объема. Смесь охлаждали до 0°С, затравливали, и выдерживали при 0°С в течение 1.5 часа. Затем смесь отфильтровывали и промывали с помощью МТВЕ (5 мл) до высушивания при 40°С с получением кристаллического твердого вещества белого цвета (1.25 г, 56%).

Пример 3g

(2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид получали, как описано ниже.

(2S,5R)-5-[(бензилокси)амино]пиперидин-2-карбоксамид (291 мг, 1.17 ммоль) смешивали с триэтиламином (193 мкл, 1.37 ммоль) и толуолом (2.4 мл) при 20°С. Ди-t-бутилдикарбонат (310 мг, 1.42 ммоль) в виде раствора в толуоле (2.0 мл) добавляли к реакционной смеси, и смесь перемешивали при 40°С до полного завершения реакции. Раствор разбавляли с толуолом (3.9 мл) и добавляли карбонилдиимидазол (462 мг, 2.85 ммоль) и взбалтывание продолжали до полного окончания реакции. Добавляли метансульфоновую кислоту (663 мкл, 10.2 ммоль) и взбалтывание продолжали до полного окончания реакции. После понижения температуры до 20°С, добавляли водный гидрокарбонат калия (10.2 мл, 1Н, 10.2 ммоль), и смесь перемешивали при 20°С до полного завершения реакции. Водный слой разделяли, и слой толуола промывали водой (3 мл), лимонной кислотой (1Н, 3 мл) и водой (3 мл). Четыре водные промывки два раза повторно экстрагировали дихлорметаном (2×3 мл). Три органических экстракта объединяли, чтобы получить (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид в виде раствора в толуоле и дихлорметане (176 мг, 0.64 ммоль, 55%).

ПРИМЕР 4

Получение тетрабутиламмоний ({[(2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1.6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-ил]окси}сульфонил]оксиданида

Пример 4а

Тетрабутиламмоний ({[(2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-ил]окси}сульфонил]оксиданид получали, как описано ниже.

(2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид (10 г, 36.2 ммоль, 1 экв) смешивали с комплексом триоксид серы-триметиламин (6.07 г, 43.44 ммоль, 1.2 экв), триэтиламином (1.3 мл, 18 ммоль, 0.25 экв), палладием на угле (0.8 г, 10% палладий, 50% вода), изопропанолом (50 мл) и водой (50 мл). Эту смесь обрабатывали водородом до полного окончания реакции. Катализатор удаляли фильтрацией и промывали водой (20 мл). Объединенные фильтраты промывали с помощью n-BuOAc (70 мл, 20 мл) до того, как добавляли раствор ацетата тетрабутиламмония (54.5 ммоль) в воде (20 мл). Продукт экстрагировали дихлорметаном (100 мл, 50 мл) и растворитель заменяли на 4-метил-2-пентанон, до фильтрации, промывания и сушки с получением кристаллического твердого вещества белого цвета (16.9 г, 92%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ_H 1.00 (12Н, t), 1.45 (8Н, m), 1.67 (9H, m), 1.87 (1H, m), 2.16 (1H, m), 2.37 (1H, dd), 2.87 (1H, d), 3.31 (9H, m), 3.91 (1H, d), 4.33 (1H, s), 5.79 (1H, s), 6.67 (1H, s).

Пример 4b

Тетрабутиламмоний ({[(2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-ил]окси}сульфонил]оксиданид получали, как описано ниже.

Палладий на угле (400 мг, 5% Pd, 3% воды) добавляли к раствору (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида (10.0 г, 36.2 ммоль) в диметилформамиде (50 мл) и дихлорметане (50 мл). Смесь перемешивали под атмосферой водорода (3 атм) до полного окончания реакции. Катализатор удаляли фильтрацией и промывали смесью диметилформамид/дихлорметан (1:1, 40 мл). Объединенные фильтраты добавляли к раствору хлорсульфоновой кислоты (7.26 мл, 109.2 ммоль 3 экв) в диметилформамиде (20 мл) и дихлорметане (20 мл) при 20°С. Реакционную смесь перемешивали до полного окончания реакции. Раствор добавляли к бикарбонату аммония (28.8 г, 364 ммоль, 10 экв) в воде (80 мл) поддерживая рН>6. Добавляли дихлорметан (50 мл), и слои разделяли. Водный слой промывали дихлорметаном (2×100 мл). Добавляли раствор бикарбоната аммония (5.75 г, 72.8 ммоль, 2 экв) в воде (60 мл), за которым следовал раствор бисульфата тетрабутиламмония (18.5 г, 54.6 ммоль, 1.5 экв) в дихлорметане (100 мл). Слои разделяли, и водный слой экстрагировали дихлорметаном (50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (50 мл) и концентрировали в вакууме. Добавляли 2-метилпентан-4-он, и раствор концентрировали в вакууме. Осадок собирали фильтрацией, промывали с помощью 2-метилпентан-4-она и высушивали под вакуумом, чтобы получить тетрабутиламмоний ({[(2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-ил]окси}сульфонил]оксиданид в виде твердого вещества белого цвета (11.14 г, 22 ммоль, 60%).

Пример 4с

Тетрабутиламмоний ({[(2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-ил]окси}сульфонил]оксиданид получали, как описано ниже.

Палладий на угле (1 г, 5% Pd, 3% влажн.) добавляли к раствору (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида (5 г, 18.2 ммоль) в диметилформамиде (25 мл) и дихлорметане (50 мл). Смесь перемешивали под атмосферой водорода (3 бар) до полного окончания реакции. Катализатор удаляли фильтрацией и промывали смесью диметилформамида (5 мл) и дихлорметана (10 мл). Объединенные фильтраты добавляли к раствору из SО₃.ДМФ (5.58 г, 36.4 ммоль) в уксусной кислоте (20 мл). Смесь перемешивали до полного окончания реакции. Добавляли дихлорметан (100 мл), и полученный осадок собирали фильтрацией. Осадок промывали дихлорметаном (2×10 мл). Раствор ацетата тетрабутиламмония в воде (23.7 мл, 1М, 23.7 ммоль, 1.3 экв) добавляли к осадку. Продукт экстрагировали дихлорметаном (50 мл, 10 мл), и объединенные органические слои промывали водой (10 мл). Органический слой концентрировали, разбавляли с 4-метил-2-пентаноном и снова концентрировали. Полученный осадок собирали фильтрацией, промывали холодным 4-метил-2-пентаноном и высушивали под вакуумом, чтобы получить тетрабутиламмоний ({[(2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-ил]окси}сульфонил]оксиданид в виде твердого вещества белого цвета (6.33 г, 69%).

Пример 4d

Тетрабутиламмоний ({[(2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-ил]окси}сульфонил]оксиданид получали, как описано ниже.

А смесь из (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида (10 г, 36.3 ммоль), Pd/C (10%, 2 г, 0.2 части), дихлорметана (50 мл) и диметилформамида (50 мл) перемешивали в атмосфере водорода (3 бар) в течение 3 ч. Катализатор удаляли фильтрацией через целлюлозную прокладку и промывали посредством ДМФ (20 мл). К объединенным фильтратам добавляли раствор из SО₃.ДМФ (5.07 г, 35.6 ммоль) в ДМФ (15 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин. при комнатной температуре. Реакционную смесь анализировали с помощью ВЭХЖ для поглощения исходного вещества. При необходимости, добавляли дополнительный SО₃.ДМФ в ДМФ, и смесь перемешивали в течение дополнительных 30 мин. По окончании реакции, смесь резко охлаждали путем добавления раствора ацетата тетрабутиламмония (15 г, 49.8 ммоль) в воду (50 мл). Смесь перемешивали в течение 2 ч. при комнатной температуре. Добавляли ксилол (400 мл), и смесь концентрировали под вакуумом ниже 35°С до конечного объема в 50 мл. Добавляли ксилол (400 мл), и смесь концентрировали до конечного объема в 35 мл. Добавляли воду (20 мл), и смесь оставили отстаиваться. Органический слой удаляли. Водный слой экстрагировали с помощью ДХМ (3×50 мл), и объединенные органические слои промывали водой (10 мл). Органический слой обрабатывали с помощью SC-40 углерода при кипячении в колбе с обратным холодильником, чтобы удалить примеси палладия. Углерод удаляют фильтрацией. Органический слой концентрировали под вакуумом до конечного объема в 50 мл. Добавляли MIBK (50 мл), и смесь концентрировали до конечного объема в 50 мл. Добавляли MIBK (130 мл), и смесь концентрировали до конечного объема в 90 мл. Смесь охлаждали до 0°С и перемешивали в течение 3 ч. Кристаллы собирали фильтрацией, промывали с помощью холодного MIBK (20 мл) и высушивали под вакуумом при 45°С с получением тетрабутиламмония ({[(2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-ил]окси}сульфонил]оксиданида (11.2 г, 61%).

Пример 4е

Тетрабутиламмоний ({[(2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-ил]окси}сульфонил]оксиданид получали, как описано ниже.

(2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид (60 г, 215.8 ммоль, 1 экв) смешивали с комплекс триоксид серы-триметиламин (36.0 г, 258.9 ммоль, 1.2 экв), триэтиламин (7.52 мл, 53.9 ммоль, 0.25 экв), палладий на угле (2.4 г, 10% палладий, 50% вода), изопропанол (300 мл) и вода (300 мл). Затем эту смесь выдерживали под водородом (1 бар) до полного окончания реакции. Катализатор удаляли фильтрацией и промывали изопропанолом (120 мл). Объединенные фильтраты добавляли к предварительно смешанному раствору гидроксида тетрабутиламмония (118 ммоль, 1.15 экв), уксусной кислоты (15.45 мл, 270 ммоль, 1.25 экв) и воды (120 мл). Раствор продукта концентрировали дистилляцией, чтобы удалить изопропанол, и продукт экстрагировали дихлорметаном (360 мл, 120 мл) и растворитель заменяли на 4-метил-2-пентанон, до фильтрации, промывания и сушки с получением кристаллического твердого вещества белого цвета (90.4 г, 79%).

ПРИМЕР 5

Получение натрия ({[(2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-ил]окси}сульфонил)оксиданида (NXL-104)

Натрия ({[(2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-ил]окси}сульфонил)оксиданид получали, как описано ниже.

Пример 5а

Натрия ({[(2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-ил]окси}сульфонил]оксиданид (NXL-104 форма I) получали, как описано ниже.

Раствор натрия этилгексаноата (32.8 г, 197 ммоль, 2 экв) в этаноле (350 мл) добавляли к затравленному раствору тетрабутиламмония ({[(2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-ил]окси}сульфонил]оксиданид (50 г, 98.7 ммоль) в этаноле (315 мл), содержащий воду (6.25 мл, 2 об.%). Реакционную смесь выдерживали до полного окончания реакции. Продукт отфильтровывали, промывали и высушивали с получением кристаллического твердого вещества белого цвета (26.6 г, 94%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ_H 1.65 (2Н, m), 1.84 (1Н, m), 2.07 (1Н, m), 2.93 (1Н, d), 3.03 (1Н, d), 3.69 (1Н, d), 3.99 (1Н, s), 7.27 (1Н, s), 7.43 (1Н, s).

Пример 5b

Натрия ({[(2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-ил]окси}сульфонил]оксиданид (NXL-104 форма II) получали, как описано ниже.

Раствор тетрабутиламмония ({[(2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-ил]окси}сульфонил]оксиданида (10.1 г, 20 ммоль) в изобутаноле (48 мл) и воде (2.5 мл) перемещали в 500 мл реактор через 0.2 мкм фильтр и нагревали до 35°С. Отдельно натрия 2-этилгексаноат (6.7 г) растворяли в изобутаноле (49.5 мл) и воде (0.5 мл) при 35°С. Этот раствор добавляли к раствору тетрабутиламмония ({[(2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-ил]окси}сульфонил]оксиданид через 0.2 мкм фильтр в течение 1 ч. Смесь перемешивали 1 ч. при 35°С, 2 ч. при 25°С и 2 ч. при 0°С. Смесь отфильтровывали, и кристаллы промывали смесью из изобутанола (19.5 мл) и воды (0.5 мл). Кристаллы высушивали под вакуумом при 35°С с получением кристаллической формы (5.48 г, 90%).

Пример 5с

Натрия ({[(2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-ил]окси}сульфонил]оксиданид (NXL-104 форма I) получали, как описано ниже.

Раствор тетрабутиламмония ({[(2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-ил]окси}сульфонил]оксиданида (50 г, 98.7 ммоль) в изобутаноле (238 мл) и воде (12.5 мл) переводили в 1-литровый реактор через 0.2 мкм фильтр и нагревали до 35°С. Отдельно натрия 2-этилгексаноат (33.3 г) растворяли в изобутаноле (250 мл) при 35°С. Этот раствор добавляли к раствору тетрабутиламмония ({[(2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-ил]окси}сульфонил]оксиданид в течение 1 ч. Смесь перемешивали 1 ч. при 35°С, 2 ч. при 25°С и 2 ч. при 0°С. Смесь отфильтровывали, и кристаллы промывали смесью из изобутанола (97.5 мл) и вода (2.5 мл). Кристаллы ресуспендировали в безводном ЕtOН (250 мл) и перемешивали при 35°С в течение 4 ч. Смесь охлаждали до 0°С и отфильтровывали. Кристаллы промывали посредством ЕtOН (25 мл) и высушивали при 35°С в течение 16 ч., чтобы получить 26.2 г (93%) NXL-104 в виде тонкого порошка белого цвета. XRD показывает чистую форму I. HELOS Х₅₀=4.6 мкм.

Объем настоящего изобретения не ограничивается особыми вариантами осуществления, описанными в данной заявке. Более того, различные модификации изобретения в дополнение к тем, которые описаны в данном описании, будут очевидны специалистам в данной области техники из вышеизложенного описания и сопровождающих его фигур. Такие модификации подпадают под объем приложенной формулы изобретения. Также следует иметь в виду, что все значения являются приблизительными и носят описательный характер.

Описания всех патентов, патентных заявок, публикаций, описания продуктов и протоколы, процитированные в рамках данной заявки, включены в данное описание путем ссылки в их полном объеме для всех целей.

1. Соединение формулы (VI) или его соль

2. Соединение по п. 1, причем соединение имеет формулу (VII):