Фармацевтическая композиция в виде назального спрея на основе кеторолака и способ ее получения
Владельцы патента RU 2611659:
Российская Федерация, от имени которой выступает федеральное государственное казенное учреждение "Войсковая часть 68240" (RU)
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию в виде назального спрея, обладающую обезболивающей и противовоспалительной активностью, характеризующуюся тем, что содержит в качестве активного вещества кеторолака трометамин и вспомогательные добавки: феноксиэтанол в качестве антимикробного консерванта и антисептика, полоксамер 407 в качестве увлажнителя, динатрия эдетат в качестве хелатирующего агента, натрия гидроксид и калия дигидрофосфат в качестве буферной смеси и регулятора pH и воду для инъекций, причем компоненты в композиции находятся в определенном соотношении, в мас.%. Изобретение обеспечивает достижение увеличенного срока хранения после первичного вскрытия до 20 суток, как в условиях холодильной камеры, так и при комнатной температуре, расширение арсенала назальных спреев, обладающих обезболивающей и противовоспалительной активностью, а также срок годности 2 года. 2 н.п. ф-лы, 7 табл.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, к назальным спреям на основе нестероидных противовоспалительных средств. Спрей содержит активное вещество кеторолака трометамин и вспомогательные вещества: феноксиэтанол в качестве антимикробного консерванта и антисептика, полоксамер 407 в качестве увлажнителя, динатрия эдетат в качестве хелатирующего агента, натрия гидроксид и калия дигидрофосфат в качестве буферной смеси и регулятора рН. Композиция обладает обезболивающей и противовоспалительной активностью. Разработанный препарат предназначен к многоразовому использованию (40 доз на курс лечения), имеет увеличенный срок хранения после первичного вскрытия до 20 суток, что упрощает использование препарата в полевых условиях.
Кеторолак является нестероидным противовоспалительным средством (НПВС) и оказывает анальгезирующее, противовоспалительное, жаропонижающее и антиагрегатное действие. По анальгезирующей активности сопоставим с морфином и значительно превосходит другие НПВС. Кеторолак воздействует на циклооксигеназный путь обмена арахидоновой кислоты; ингибирует активность циклооксигеназы (ЦОГ-1 и ЦОГ-2) и угнетает биосинтез простаглантинов - медиаторов боли и воспаления. Кеторолака трометамин не влияет на опиоидные рецепторы, не угнетает дыхания, не вызывает лекарственной зависимости, не обладает седативным и анксиолитическим действием. Применяется при болевом синдроме умеренной и сильной выраженности, в том числе послеоперационном периоде, при травмах, при остеоартрозе, невралгии, онкологических заболеваниях и т.д. [1, 2].
В РФ кеторолак применяется в различных формах: таблетках, в виде раствора в ампулах для внутривенного и внутримышечного введения, в виде геля для наружного применения и глазных капель [3]. Перспективным является интраназальное применение кеторолака в виде спрея для контролируемого пациентом обезболивания.
По данным литературы, при интраназальном введении (15 мг и 30 мг) кеторолака трометамин быстро и хорошо всасывается (Tmax 0,50-0,75 ч), а период полувыведения составляет примерно от 5 ч до 6 ч; значения, которые подобны тем, что получены при внутримышечном введении. Относительная биодоступность при интраназальном введении по сравнению с внутримышечным введением в тех же дозах составляет примерно от 67% до 75%. Была отмечена дозозависимость при интраназальном введении 15 мг и 30 мг и внутримышечном введении. Таким образом, интраназальное введение кеторолака предлагает терапевтическую альтернативу внутримышечному введению и может обеспечить преимущества в клинических условиях. Интраназальное введение характеризуется более медленной и непрерывной абсорбцией кеторолака трометамина по сравнению с внутримышечным введением, что приводит к более длительному времени циркуляции его в крови [4].
В патентах США US 6333044 и US 7476689 «Therapeutic compositions for intranasal administration which include ketorolac», приоритет от 1991 года, патентообладатель компания RECORDATI СНЕМ PHARM, раскрыт состав назального спрея, где в качестве активного вещества используется кеторолака трометамин в количестве 5-20%, а в качестве вспомогательных веществ используется эдетат динатрия менее 0,1%, нипагин 0,1% и вода для инъекций. В качестве консерванта и антисептика использует нипагин (метил-парабен, метил 4-гидроксибензоат), активно подавляющий рост грамположительных бактерий и менее активен против грамотрицательных бактерий и плесневых грибов.
Недостатком использования нипагина является возможность гидролиза кеторолака трометамина при хранении при рН 7,2 и выше.
В США назальный спрей на основе кеторолака трометамина 15% выпускается под товарным знаком Sprix® фирмой Roxro Pharma и используется для облегчения умеренных до умеренно-тяжелых болей, таких как боли после операции или других болезненных процедур. Препарат содержит вспомогательные вещества: эдетат динатрия, одноосновный фосфат калия, гидроокись натрия для создания рН 7,2 и воду для инъекций. Упаковка состоит из 5 флаконов для максимального курса лечения в течение 5 суток. Каждый флакон рассчитан на 8 доз (в течение суток через каждые 6 часов производится одно впрыскивание в каждый носовой проход). Т.к. препарат рассчитан на разовое использование и не является стерильным лекарственным средством, то после впрыскивания первой дозы флакон можно хранить только в течение суток при температуре не более 15°C [5].
Недостатком данного препарата является малый срок хранения после первичного вскрытия.
Задача изобретения заключается в создании стабильной композиции для назального спрея на основе кеторолака улучшенной микробиологической чистоты и предназначенной к многоразовому использованию.
Техническим результатом является создание препарата, выпускаемого в одном баллоне (флаконе), рассчитанном на 40 доз при максимальном курсе лечения 5 дней, с увеличенным сроком хранения после первичного вскрытия до 20 дней, как в условиях холодильной камеры, так и при комнатной температуре.
Для решения поставленной задачи предлагается фармацевтическая композиция в виде спрея, включающая в качестве активного вещества кеторолака трометамин в терапевтически эффективном количестве и вспомогательные добавки: феноксиэтанол в качестве антимикробного консерванта и антисептика, полоксамер 407 в качестве увлажнителя, динатрия эдетат в качестве хелатирующего агента, натрия гидроксид и калия дигидрофосфат в качестве буферной смеси и регулятора рН, при следующем соотношении ингредиентов, мас. %:
| Кеторолака трометамин | 13,5-16,5 |
| Феноксиэтанол | 0,45-0,55 |
| Динатрия эдетат | 0,013-0,017 |
| Полоксамер 407 | 0,9-1,1 |
| Натрия гидроксид | 0,01-0,15 |
| Калия фосфат однозамещенный | 0,08-0,2 |
| Вода для инъекций | остальное |
Решение поставленной задачи также достигается способом получения указанной композиции, включающим последовательное растворение в воде для инъекций полоксамера 407, динатрия эдетата и калия дигидрофосфата, поддержания рН раствором гидроксида натрия, добавление кеторолака трометамина, добавление феноксиэтанола и поддержании рН около 7,2, фильтрацию раствора, наполнение баллонов, герметизацию и вакуумирование баллонов.
Предложенная композиция для назального спрея в качестве хелатирующего агента содержит динатрия эдетат. За счет связывания тяжелых металлов в препарате ЭДТА может стабилизировать кеторолака трометамин.
В качестве увлажнителя был выбран полоксамер 407. После проверки раствора с полоксамером 407 и без него было выявлено следующее, что включение 1% полоксамера 407 в состав препарата Кеторолак спрей назальный приводит к усилению его поверхностной активности, именно полоксамер 407 определяет поверхностно-активные свойства препарата. Полоксамер 407 не влияет отрицательно на степень и скорость высвобождения кеторолака трометамина, которые в присутствии полоксамера 407 несколько увеличились.
При выборе регуляторов рН было установлено, что рН раствора кеторолака трометамина для инъекций нормируется в пределах от 6,9 до 7,9. рН разрабатываемого препарата без буферных веществ составляет около 6,4-6,5, что меньше нижнего предела, установленного Фармакопеей США [6]. При добавлении натрия гидроксида 0,03% рН находится на нижнем пределе около 6,9, а при концентрации 0,3% - на верхнем пределе около 7,9. Оптимальную величину рН примерно 7,2 обеспечивает 0,06% натрия гидроксида.
При содержании натрия гидроксида 0,10% рН препарата составляет около 7,35, если к такому раствору добавлять калия дигидрофосфат, то рН понижается. Оптимальная величина рН достигается при концентрации калия дигидрофосфата около 0,10%. При этом натрия гидроксид и калия дигидрофосфат образуют буферную смесь. Поскольку рН растворов кеторолака трометамина может несколько варьироваться, то при необходимости для достижения оптимального рН препарата около 7,2 допускается изменение содержания в 100 г препарата натрия гидроксида в пределах от 0,01 г до 0,15 г, а калия дигидрофосфата - в пределах от 0,20 г до 0,08 г.
Препарат «Кеторолак, спрей назальный» является нестерильным лекарственным средством и по требованиям ГФ РФ XII изд. относится к категории 2. Чтобы препарат сохранял требуемый уровень микробиологической чистоты, он должен обладать надлежащей эффективностью антимикробного консервирующего действия. Нестерильные препараты для введения в полость носа по эффективности антимикробных консервантов должны соответствовать критериям оценки, предъявляемым к препаратам категории 2: логарифм снижения числа жизнеспособных клеток бактерий через 14 суток должен составлять не менее 2, а с 14 до 28 сутки число бактерий не должно увеличиваться; число жизнеспособных клеток грибов не должно увеличиваться через 14 и 28 суток по сравнению с исходным уровнем [7].
Была исследована эффективность антимикробного консервирующего действия препарата без дополнительного включения в его состав антимикробных консервантов. Результаты исследования представлены в таблице 1.
В отношении плесневых грибов A. Niger препарат, не содержащий антимикробного консерванта, проявил недостаточную эффективность антимикробного консервирующего действия. В период с 14 суток по 28 сутки число жизнеспособных клеток А. Niger увеличилось, что не соответствует фармакопейным требованиям. В связи с этим были проведены исследования по выбору антимикробного консерванта, который бы обеспечил эффективность антимикробного консервирующего действия в отношении А. Niger. Известно, что соли четвертичных аммониевых соединений нельзя включать в препарат из-за химической несовместимости с кеторолака трометамином. Кислоты при рН около 7,2 не проявляют антимикробного действия. В связи с этим после ряда исследований был выбран феноксиэтанол. Как антимикробный консервант феноксиэтанол используется в вакцинах и различных препаратах для местного применения в концентрациях от 0,5% до 1.0%. Кроме того, в эксперименте был использован фенилэтиленовый спирт в концентрации 0,5% и нипагин в концентрациях 0,1% и 0,2%, который предварительно растворяли в 2,0% и 3,0% пропиленгликоля соответственно.
При использовании нипагина существует риск, что при рН равном примерно 7,2 и выше кеторолак будет гидролизоваться. В эксперименте использовали также образец, в котором 0,5% феноксиэтанола комбинировали с 0,1% нипагина и 2,0% пропиленгликоля. Составы образцов приведены в таблице 2.
Образцы №4 и №7, содержащие соответственно 1,0% феноксиэтанола и 0,5% феноксиэтанола, по эффективности антимикробного консервирующего действия в отношении A. Niger соответствовали критерию В Европейской Фармакопеи. Увеличение содержания феноксиэтанола в 2 раза не привело к усилению эффективности антимикробного консервирующего действия (таблица 3).
По результатам исследований в состав препарата «Кеторолак, спрей назальный» был включен феноксиэтанол в концентрации 0,5%.
Проведено исследование стабильности полученного раствора кеторолака трометамина в двух вариантах.
Вариант 1. Проведено исследование, имитирующее реальное использование препарата при максимальной суточной дозе 126 мг (4 впрыскивания в каждый носовой ход через каждые 6 часов) из баллона, содержащего 40 доз. Испытание проводилось на двух группах баллонов. Первая группа хранилась при комнатной температуре (от 15°C до 25°C), вторая - в условиях холодильной камеры (от 2°C до 8°C). При исходном анализе препарата содержание кеторолака трометамина составляло 152 мг/мл, содержание феноксиэтанола - 4,79 мг/мл. Содержание примесей не обнаружено. Результаты анализа препарата представлены в таблице 4 и 5:
Вариант 2. Проведено исследование, имитирующее реальное использование препарата при минимальной суточной дозе 31,5 мг (2 впрыскивания в каждый носовой ход через каждые 24 часа) из баллона, содержащего 40 доз. Динамика роста примесей, выявленная в испытании в Варианте 1, позволила проводить анализ не каждый день. Первая группа баллонов хранилась при комнатной температуре (от 15°C до 25°C), вторая - в условиях холодильной камеры (от 2°C до 8°C). Результаты анализа препарата представлены в таблицах 6 и 7.
При сравнении стабильности количественного содержания кеторолака трометамина в препарате в процессе его использования было выявлено, что препарат после первого вскрытия может храниться до 20 суток, как в условиях холодильной камеры, так и при комнатной температуре.
Критическим фактором для стабильности раствора кеторолака трометамина является воздействие света, повышенной температуры и кислорода воздуха. Разработанная технология производства препарата позволяет избежать воздействия на раствор кеторолака трометамина сильно кислой и сильно щелочной среды, а также предусматривает дегазацию при изготовлении нерасфасованной продукции в реакторе и вакуумирование при дозировке ее в баллоны. Ниже представлено краткое описание технологического процесса.
В вакуумный реактор, снабженный мешалкой, отмеривают с помощью мерника 8,230 л воды для инъекций. Отвешивают на весах и загружают в реактор 100 г полоксамера 407 (Kolliphor® P 407). Создают вакуум глубиной от минус 0,05 МПа до минус 0,07 МПа, перемешивают смесь до полного растворения. Отвешивают на весах и загружают в реактор 1,5 г динатрия эдетата и 10 г калия дигидрофосфата. Перемешивают до полного растворения. Создают вакуум глубиной от минус 0,05 МПа до минус 0,07 МПа и выдерживают раствор без перемешивания в течение 20-40 мин для дегазации; при необходимости в случае пенообразования периодически сбрасывают вакуум для разрушения пены. Отмеряют 20% от объема приготовленного заранее 10% водного раствора натрия гидроксида (из 10 г натрия гидроксида и 100 мл воды для инъекций) и приливают его в раствор при перемешивании до получения рН от 7,2 до 7,9. Загружают в реактор 1,5 кг кеторолака трометамина. Создают вакуум глубиной от минус 0,05 МПа до минус 0,07 МПа, включают мешалку и перемешивают смесь до полного растворения кеторолака трометамина. Загружают в реактор 50 г феноксиэтанола. Создают вакуум глубиной от минус 0,05 МПа до минус 0,07 МПа, включают мешалку и перемешивают смесь в течение 10-15 мин до полного растворения феноксиэтанола. Из мерной колбы в вакуумный реактор загружают частями оставшееся количество 10% водного раствора натрия гидроксида. Значение рН должно быть около 7,2. Раствор в реакторе хранят под вакуумом глубиной от минус 0,05 МПа до минус 0,07 МПа при температуре от 15°C до 20°C.
Раствор из реактора фильтруют через вакуумный фильтр в реактор-сборник, где его также хранят под вакуумом глубиной от минус 0,05 МПа до минус 0,07 МПа и температуре от 15°C до 20°C. Раствор частями передают в бункер фасовочной машины и дозируют по 6,5 г в баллоны алюминиевые с эпоксифенольным защитным покрытием вместимостью 17 мл. В каждый баллон на автоматической линии «Pamasol» вставляют насос-дозатор, обжимают его на горловине баллона с помощью закаточной цанги, герметизируя. При герметизации баллон на линии вакуумируют. На каждый насос-дозатор надевают насадку-распылитель с защитным колпачком.
Проведены доклинические токсикологические исследования, сравнительные исследования фармакокинетики, биодоступности и специфической фармакологической активности препарата «Кеторолак, спрей назальный» и препарата «Кеторолак раствор для внутримышечного введения 30 мг/мл» производства ОАО «Мосхимфармпрепараты» им. Н.А. Семашко».
Исследование острой и субхронической токсичности, а также местнораздражающего действия спрея на основе кеторолака, показало, что препарат при однократном введении морским свинкам в дозе 1,0 мл/кг по лекарственной форме (157,5 мг/кг по действующему веществу) не вызывает гибели и не влияет на общее состояние и поведение экспериментальных животных. Препарат «Кеторолак, спрей назальный» при длительном ежедневном применении (в течение 2 недель) у крыс в дозах 0,05 мл/кг и 0,1 мл/кг по лекарственной форме (7,9 мг/кг и 15,8 мг/кг по действующему веществу) не влияет на общее состояние и поведение животных, потребление пищи и воды, динамику массы тела, функциональное состояние ЦНС и электрофизиологическую активность миокарда, на биохимические показатели и на показатели, характеризующие периферическую кровь. Патоморфологически установлено, что препарат при субхроническом воздействии не изменяет относительную массу внутренних органов животных. После воздействия препарата отсутствуют макроскопические и морфологические признаки поражения жизненно-важных органов всех животных. Препарат «Кеторолак, спрей назальный» при применении крысам в течение 2 недель 0,05 мл/кг не обладает местнораздражающем действием, в дозе 0,1 мл/кг обладает незначительным раздражающем действием [8].
Исследование специфической фармакологической (анальгетическая, противовоспалительная) активности разработанного препарата на основе кеторолака в виде назального спрея показало, что он оказывает характерные для кеторолака анальгетический и противовоспалительный эффекты, выраженность которых недостоверно уступает активности препарата «Кеторолак раствор для внутримышечного введения 30 мг/мл» производства ОАО «Мосхимфармпрепараты» им. Н.А. Семашко» [9].
Исследованы фармакокинетические свойства, включая биодоступность, разработанного препарата. Фармакокинетические исследования проведены в экспериментах на кроликах при однократном интраназальном введении спрея на основе кеторолака и внутримышечном введении раствора «Кеторолак раствор для внутримышечного введения 30 мг/мл» производства ОАО «Мосхимфармпрепараты» им. Н.А. Семашко» в дозе 2 мг/кг. Препарат «Кеторолак, спрей назальный» характеризуется более медленной и непрерывной абсорбцией действующего вещества по сравнению с внутримышечным введением, что приводит к более длительному времени циркуляции его в крови. При интраназальном и внутримышечном введении значения среднего времени удерживания в крови (MRT) соответственно составляют 4,36 ч и 2,50 ч, период полувыведения (T1/2) - 2,91 ч и 1,86 ч. Препарат «Кеторолак, спрей назальный» характеризуется высокой степенью относительной биодоступности - 71,41% по сравнению с инъекцией раствора для внутримышечного введения. Препарат имеет высокую осмоляльность - около 600 мОсм/кг, которая является движущей силой пассивной диффузии, обеспечивающей высвобождение кеторолака трометамина через полупроницаемую мембрану в опытах in vitro и всасывание через слизистую оболочку полости носа в системный кровоток.
Полученные результаты позволяют заключить, что разработанный препарат «Кеторолак, спрей назальный» может рассматриваться как альтернатива инъекционным препаратам кеторолака [10].
Заявленная композиция в виде спрея на основе кеторолака проявляет обезболивающую и противовоспалительную активность, безопасна и эффективна, соответствует требованиям современных фармакопейных стандартов на фармацевтические спреи, нормативным требованиям на микробиологическую чистоту, являясь многоразовой (до 40 доз на курс лечения), имеет увеличенный срок хранения после первичного вскрытия до 20 суток и имеет срок годности 2 года.
Литература
1. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России / М.: АстраФармСервис, 2010.
2. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Издательство Новая волна», 2005.
3. Регистр лекарственных средств России: Энциклопедия лекарств. - internet-version. - www.rlsnet.ru
4. Pharmacokinetics and safety of ketorolac following single intranasal and intramuscular administration in healthy volunteers / McAleer S.D., Majid O., Venables E., Polack Т., Sheikh M.S. // J. Clin. Pharmacol. - 2007. - Jan., 47 (1), - P. 13-8.
5. Электронный ресурс: www.sprix.com
6. United States Pharmacopeia and the National Formulary (USP 36 - NF 31). - P. 4041-4042.
7. Государственная фармакопея Российской Федерации. Издание XII, часть 1, Москва, Медицина. - 2007.
8. Отчет о доклиническом токсикологическом исследовании лекарственного препарата Кеторолак, спрей назальный, ГП «Государственный научный центр лекарственных средств и изделий медицинского назначения». 2012 г.
9. Отчет о сравнительном исследовании специфической фармакологической активности препарата Кеторолак спрей назальный (заявитель и производитель ОАО «Мосхимфармпрепараты») и зарегистрированного препарата Кеторолак раствор для внутримышечного введения 30 мг/мл (ОАО «Мосхимфармпрепараты», Россия), ГП «Государственный научный центр лекарственных средств и изделий медицинского назначения». 2012 г.
10. Отчет о сравнительном исследовании фармакокинетики и биодоступности препарата Кеторолак спрей назальный (заявитель и производитель ОАО «Мосхимфармпрепараты») и зарегистрированного препарата Кеторолак раствор для внутримышечного введения 30 мг/мл (ОАО «Мосхимфармпрепараты», Россия), ГП «Государственный научный центр лекарственных средств и изделий медицинского назначения». 2012 г.
1. Фармацевтическая композиция в виде назального спрея, обладающая обезболивающей и противовоспалительной активностью, характеризующаяся тем, что содержит в качестве активного вещества кеторолака трометамин и вспомогательные добавки: феноксиэтанол в качестве антимикробного консерванта и антисептика, полоксамер 407 в качестве увлажнителя, динатрия эдетат в качестве хелатирующего агента, натрия гидроксид и калия дигидрофосфат в качестве буферной смеси и регулятора pH, воду для инъекций, при следующем содержании компонентов, мас.%:
| Кеторолака трометамин | 13,5-16,5 |
| Феноксиэтанол | 0,45-0,55 |
| Динатрия эдетат | 0,013-0,017 |
| Полоксамер 407 | 0,9-1,1 |
| Натрия гидроксид | 0,01-0,15 |
| Калия фосфат однозамещенный | 0,08-0,2 |
| Вода для инъекций | остальное |
2. Способ получения фармацевтической композиции по п. 1 включает последовательное растворение в воде для инъекций полоксамера 407, динатрия эдетата и калия дигидрофосфата, поддержание pH раствором гидроксида натрия, добавление кеторолака трометамина, добавление феноксиэтанола и поддержание pH около 7,2, фильтрацию раствора, наполнение баллонов, герметизацию и вакуумирование баллонов.
