Способ получения мета-хлорбензгидриламина - полупродукта в синтезе противосудорожного препарата галодиф
Владельцы патента RU 2614142:
федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский Томский политехнический университет" (RU)
Изобретение относится к усовершенствованному способу получения мета-хлорбензгидриламина с использованием реакции Риттера из мета-хлорбензофенона. Получаемое соединение является промежуточным продуктом и может быть использовано для получения известного антиконвульсанта «галодиф». Способ получения мета-хлорбензгидриламина заключается в том, что проводят восстановление мета-хлорбензофенона NaBH4 в среде этилового спирта с получением мета-хлорбензгидрола, который подвергают реакции с ацетонитрилом в присутствии серной кислоты при 60°С. Либо восстановление мета-хлорбензофенона NaBH4 проводят в среде ацетонитрила, с последующим добавлением серной кислоты. Полученную реакционную массу нейтрализуют и выделяют мета-хлорбензгидрилацетамид, который подвергают обработке концентрированной соляной кислотой в изопропиловом спирте (ИПС) и реакционную массу нейтрализуют 30%-ным водным раствором гидроксида натрия с выделением целевого продукта. Способ позволяет снизить температуру и продолжительность процесса и получить продукта с высоким выходом. 2 пр.
Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения мета-хлорбензгидриламина, являющегося промежуточным продуктом в синтезе оригинального антиконвульсанта «галодиф» (мета-хлорбензгидрилмочевина) [RU 2569684 С1; SU 1401842 A1, С07С 127/19; SU 1833611 A3, С07С 275/24] формулы:
Предлагается способ получения мета-хлорбензгидриламина (4) из мета-хлорбензгидрилацетамида (3), получаемого реакцией Риттера из мета-хлорбензофенона (1).
Известно, что реакция Риттера является удобным способом получения N-замещенных амидов карбоновых кислот, заключающимся в алкилировании нитрилов соответствующими спиртами в присутствии серной кислоты или ее производных [Smith, М.В. Advanced Organic Chemistry, 5th ed. / Smith, M.В., March, J. - John Wiley & Sons: New York. - 2001. - P. 1415].
Поскольку получаемые таким образом ацильные производные могут быть гидролизованы до соответствующих аминов, впервые предлагается использовать реакцию Риттера для получения амина (4).
Использование предлагаемого способа позволяет проводить процессы при температурах, не превышающих 80°C в течение 4 ч с высокими выходами на всех промежуточных стадиях.
Наиболее близким к предлагаемому способу является способ получения амина (4) с использованием реакции восстановительного аминирования по Лейкарту-Валлаху [Patent: US 6172228 В2, 2001; Но, Bin; Michael Crider; Stables, James P. European Journal of Medicinal Chemistry, 2001 vol. 36, #3, p. 265-286].
Как известно, реакция Лейкарта-Валлаха заключается во взаимодействии соответствующих карбонильных соединений с формиатом (или его производными) и муравьиной кислотой при высоких температурах.
Основными недостатками способа по прототипу являются: высокая температура на стадии получения амида (180-200°C) и значительная продолжительность процесса (до 9 ч).
Технической задачей, положенной в основу предлагаемого способа, является получение амина (4) из амида (3), который синтезируют взаимодействием бензгидрола (2) с ацетонитрилом в присутствии серной кислоты.
Поставленная техническая задача достигается тем, что в предлагаемом методе получения амина (4) в отличие от прототипа используется новый подход к проведению синтеза амида (3) (промежуточного продукта в синтезе амина (4)), с использованием реакции Риттера, а именно взаимодействием бензгидрола (2), синтезированного восстановлением кетона (1) NaBH4, с ацетонитрилом в присутствии серной кислоты при температуре 60°C в течение 2 ч. Использование данного способа получения амида (3) позволяет снизить температуру, продолжительность процесса и увеличить выход целевого амина (4).
Выполнение поставленной задачи может быть осуществлено с использованием двух модификаций предлагаемого способа получения амина (4):
последовательное проведение реакций с выделением каждого промежуточного продукта (пример 1);
проведение двух первых реакций в одной колбе («one pot») (пример 2).
Пример 1. Получение мета-хлорбензгидриламина (4)
Получение мета-хлорбензгидрола (2).
В колбу, снабженную обратным холодильником и перемешивающим устройством, загружают 3 ммоль кетона (1), 15 мл этанола и 0.6 ммоль NaBH4. Реакционную массу нагревают в течение 1 ч до 70°C, контролируя ход реакции методом ТСХ (бензол : этанол = 9:1) по исчезновению исходного кетона. После чего реакционную массу охлаждают до 20°C, приливают 20 мл воды, нейтрализуют 30%-ным водным раствором NaOH до рН 7, экстрагируют гексаном. Гексановый экстракт отделяют на делительной воронке, сушат над Na2SO3 в течение 30 мин и концентрируют отгонкой гексана.
Выход бензгидрола (2) на стадии составил 0.58 г (88%), масло. ВЭЖХ: Agilent 1200 Compact LC, колонка 150×4.6 мм, неподвижная фаза Zorbax Extend С-18 (5 мкм), подвижная фаза ацетонитрил-вода (градиентное элюирование, соотношение ацетонитрил-вода в начале анализа 0%: 100%; в конце анализа 100%: 0%); скорость потока подвижной фазы: 1.0 мл/мин; детектирование при длине волны 230 нм; объем вводимой пробы - 20 мкл (петля-дозатор); время проведения анализа 20 мин; время удерживания мета-хлорбензгидрола 15,5 мин.
Получение мета-хлорбензгидрилацетамида (3).
В колбе, снабженной обратным холодильником и перемешивающим устройством, растворяют 2.64 ммоль бензгидрола (2) в 13 мл ацетонитрила при 60°C и добавляют 0.3 мл концентрированной H2SO4. Реакционную массу перемешивают в течение 1 ч при температуре 60°C, контролируя конец реакции методом ТСХ (бензол : этанол = 9:1) по исчезновению исходного бензгидрола. После окончания процесса реакционную массу охлаждают до температуры 20°C, добавляют 50 мл воды, нейтрализуют 30%-ным водным раствором NaOH до рН 7 и фильтруют выпавшие белые кристаллы амида (3), промывая осадок на фильтре водой.
Выход амида (3) на стадии составил 0,67 г (97%). Тпл.=117-118°С.
ВЭЖХ: Agilent 1200 Compact LC, колонка 150×4.6 мм, неподвижная фаза Zorbax Extend С-18 (5 мкм), подвижная фаза ацетонитрил-вода (градиентное элюирование, соотношение ацетонитрил-вода в начале анализа 0%: 100%; в конце анализа 100%: 0%); скорость потока подвижной фазы: 1.0 мл/мин; детектирование при длине волны 230 нм; объем вводимой пробы - 20 мкл (петля-дозатор); время проведения анализа 20 мин; время удерживания мета-хлорбензгидрилацетамида 13,5 мин. ЯМР 1Н (ДМСО, 300 МГц) δ, м.д.: 8.79-8.82 (d, 1Н, NH), 7.25-7.39 (m, 9Н, Ar), 6.11-6.14 (d, 1Н, СН), 1.94 (s, 3Н, СН3).
Получение мета-хлорбензгидриламина (4).
В двугорлую колбу, снабженную обратным холодильником и капельной воронкой, загружают 2.6 ммоль амида (3) и 3 мл ИПСа, реакционную массу нагревают до полного растворения (3), после чего из капельной воронки прикапывают 2 мл концентрированной HCl и продолжают нагревать при 60°C в течение 2 ч.
Горячую реакционную массу нейтрализуют 30%-ным водным раствором NaOH до рН 9-10, после чего охлаждают до 20°C и экстрагируют толуолом (3 раза по 5 мл). Толуольный экстракт отделяют на делительной воронке, сушат над Na2SO3 в течение 30 мин и концентрируют отгонкой толуола.
Выход амина (4) на стадии составил 0.54 г (96%). Выход амина (4) в пересчете на исходный кетон (1) составил 82%, масло.
ВЭЖХ: Agilent 1200 Compact LC, колонка 150×4.6 мм, неподвижная фаза Zorbax Extend С-18 (5 мкм), подвижная фаза ацетонитрил-вода (градиентное элюирование, соотношение ацетонитрил-вода в начале анализа 0%: 100%; в конце анализа 100%: 0%); скорость потока подвижной фазы: 1.0 мл/мин; детектирование при длине волны 230 нм; объем вводимой пробы - 20 мкл (петля-дозатор); время проведения анализа 20 мин; время удерживания мета-хлорбензгидриламина 11,3 мин. ЯМР 1Н (ДМСО, 300 МГц) δ, м.д.: 7,58 (s, 1Н, Ar), 7.43-7.51 (d, 2Н, Ar), 7.16-7.40 (m, 6Н, Ar), 5.11 (s, 1H, СН), 2.50 (s, 2Н, NH2).
Пример 2. Получение мета-хлорбензгидриламина (4)
В колбу, снабженную обратным холодильником и перемешивающим устройством, загружают 3 ммоль кетона (1), 13 мл ацетонитрила и 0.6 ммоль NaBH4. Реакционную массу нагревают в течение 1 ч до 80°C, контролируя ход реакции методом ТСХ (бензол : этанол = 9:1) по исчезновению исходного кетона. Затем реакционную массу охлаждают до 20°C, прикапывают 0.5 мл концентрированной H2SO4 и выдерживают в течение 1 ч при 60°C. Конец реакции контролируют методом ТСХ (бензол : этанол =9:1) по исчезновению исходного бензгидрола. После окончания процесса реакционную массу охлаждают до 20°C, добавляют 50 мл воды, нейтрализуют 30%-ным водным раствором NaOH до рН 7 и фильтруют выпавшие белые кристаллы амида (3), промывая осадок на фильтре водой.
Выход амида (3) в пересчете на кетон (1) составил 0.77 г (99%).
Получение амина (4) из амида (3) осуществляется аналогично методу, представленному в Примере 1. Выход амина (4) на стадии составил 0.62 г (96%). Выход амина (4) на исходный кетон составил 95%, масло.
ВЭЖХ: Agilent 1200 Compact LC, колонка 150×4.6 мм, неподвижная фаза Zorbax Extend С-18 (5 мкм), подвижная фаза ацетонитрил-вода (градиентное элюирование, соотношение ацетонитрил-вода в начале анализа 0%: 100%; в конце анализа 100%: 0%); скорость потока подвижной фазы: 1.0 мл/мин; детектирование при длине волны 230 нм; объем вводимой пробы - 20 мкл (петля-дозатор); время проведения анализа 20 мин; время удерживания мета-хлорбензгидриламина 11,3 мин. ЯМР 1Н (ДМСО, 300 МГц) δ, м.д.: 7,58 (s, 1Н, Ar), 7.43-7.51 (d, 2Н, Ar), 7.16-7.40 (m, 6Н, Ar), 5.11 (s, 1H, СН), 2.50 (s, 2Н, NH2).
Способ получения мета-хлорбензгидриламина из мета-хлорбензофенона, отличающийся тем, что проводят восстановление мета-хлорбензофенона NaBH4 в среде этилового спирта с получением мета-хлорбензгидрола, который подвергают реакции с ацетонитрилом в присутствии серной кислоты при 60°С, либо восстановление мета-хлорбензофенона NaBH4 проводят в среде ацетонитрила, с последующим добавлением серной кислоты, полученную реакционную массу нейтрализуют и выделяют мета-хлорбензгидрилацетамид, который подвергают обработке концентрированной соляной кислотой в изопропиловом спирте (ИПС), реакционную массу нейтрализуют 30%-ным водным раствором гидроксида натрия и выделяют целевой продукт.
