Способ получения дифталата бетулинола

Авторы патента:

Левданский Владимир Александрович (RU)

Кузнецов Борис Николаевич (RU)

Левданский Александр Владимирович (RU)

C07J63/00 - Стероиды, в которых циклопента (а) гидрофенантреновый скелет модифицирован расширением только одного из колец на один или два атома

Владельцы патента RU 2614149:

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химии и химической технологии Сибирского отделения Российской академии наук (ИХХТ СО РАН) (RU)

Изобретение относится к способу получения дифталата бетулинола формулы

ацилированием бетулинола, в котором в качестве ацилируюшего агента используют фталевую кислоту, и ацилирование проводят сплавлением бетулинола с фталевой кислотой при температуре 180-200°С в течение 2-3 минут при мольном соотношении бетулинола и фталевой кислоты, равном 1:3, с последующей перекристаллизацией целевого продукта из этанола. Технический результат: упрощение процесса получения дифталата бетулинола, повышение его экономической эффективности за счет сокращения продолжительности процесса и исключения использования дорогих и токсичных реагентов. 2 пр.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и медицинской химии и касается получения дифталата бетулинола.

Дифталат бетулинола - 3β,28-дифталатокси-луп-20(29)-ен формулы (I) является сложным эфиром фталевой кислоты и бетулинола

Дифталат бетулинола (С₄₆Н₅₈O₈) - биологически активное вещество, проявляющее гепатопротекторную, антигрибковую, антидрожжевую активность и представляющее большой интерес для химико-фармацевтической промышленности [Флехтер О.Б., Крачурина Л.Т., Поройков В.В., Нигматуллина Л.Р., Балтина Л.А., Зарудий Ф.С., Давыдова В.А., Спирихин Л.В., Байкова И.П., Галин Ф.З., Толстиков Г.А. Синтез эфиров тритерпеноидов группы лупана и их гепатопротекторная активность // Биоорганическая химия. 2000. Т. 26, №3. С. 215-223; US 6642217, опубл. 04.11.2003].

Известно, что сложные эфиры бетулинола, содержащие остатки ароматических кислот, получают обработкой бетулинола ангидридами или хлорангидридами соответствующих кислот в органическом безводном растворителе.

Известен способ получения дифталата бетулинола кипячением бетулинола в смеси фталевого ангидрида и безводного пиридина в течение 15 часов в колбе с обратным холодильником [Флехтер О.Б., Крачурина Л.Т., Поройков В.В., Нигматуллина Л.Р., Балтина Л.А., Зарудий Ф.С., Давыдова В.А., Спирихин Л.В., Байкова И.П., Галин Ф.З., Толстиков Г.А. Синтез эфиров тритерпеноидов группы лупана и их гепатопротекторная активность // Биоорганическая химия. 2000. Т. 26, №3. С. 215-223]. Дифталат бетулинола выделяют разбавлением реакционной массы холодной водой, подкислением ее 10%-ным раствором соляной кислоты, экстрагированием бензолом, промывкой бензольного экстракта водой, 5%-ным раствором соляной кислоты, снова водой, сушкой бензольного экстракта безводным сульфатом натрия и упариванием в вакууме. В результате получают дифталат бетулинола с выходом 96% и температурой плавления 173-175°С.

Недостатками данного способа являются:

- длительность процесса ацилирования (15 часов);

- сложный процесс выделения дифталата бетулинола из смеси;

- использование токсичных химикатов - пиридина и бензола.

Наиболее близким к предлагаемому способу является способ получения дифталата бетулинола ацилированием бетулинола фталевым ангидридом в присутствии имидазола в 1-метил-1-пироллидиноне при температуре 70°С в течение 48 часов [US 6642217, опубл. 04.11.2003]. Дифталат бетулинола выделяют разбавлением реакционной массы водой при рН 2 и перемешиванием до образования осадка. Полученный осадок отфильтровывают, промывают на фильтре 1% водным раствором соляной кислоты и высушивают. Выход дифталата бетулинола составляет 90,8%, температура плавления 166,8-168,6°С.

Недостатком данного способа являются:

- длительность процесса ацилирования (48 часов);

- использование в процессе ацилирования дорогих и дефицитных реактивов - имидазола и 1-метил-1-пирролидинона.

Задача изобретения - усовершенствовать способ получения дифталата бетулинола, упростив его технологию, повысив экономическую эффективность и экологичность.

Технический результат изобретения - упрощен способ получения дифталата бетулинола за счет сокращения его продолжительности, повышена экономическая эффективность способа за счет исключения дорогих, дефицитных и токсичных реагентов.

Технический результат изобретения достигается тем, что в способе получения дифталата бетулинола ацилированием бетулинола согласно изобретению ацилирование проводят сплавлением бетулинола с фталевой кислотой при температуре 180-200°С в течение 2-3 минут при мольном соотношении бетулинола и фталевой кислоты, равном 1:3, с последующей перекристаллизацией целевого продукта из этанола.

Сопоставительный анализ предлагаемого изобретения с прототипом показывает, что отличительными признаками являются:

- использование в качестве ацилирующего агента фталевой кислоты;

- проведение ацилирования методом сплавления бетулинола с фталевой кислотой при соотношении реагентов 1:3;

- условия ацилирования: температура 180-200°С, продолжительность сплавления 2-3 минуты;

- выделение целевого продукта перекристаллизацией из этанола.

Благодаря данным отличительным признакам удалось упростить способ получения дифталата бетулинола, значительно сократив продолжительность процесса, а также повысить его экономическую эффективность за счет исключения дорогих, дефицитных и токсичных реагентов.

Способ поясняется конкретными примерами.

Пример 1. В круглодонную двугорлую колбу объемом 50 мл, снабженную термометром, помещают 4,42 г (0,01 моль) бетулинола, 4,98 г (0,03 моль) фталевой кислоты и перемешивают. Полученную смесь нагревают на масляной бане до расплавления и выдерживают при температуре 180°C в течение 3 минут. Далее, реакционную смесь охлаждают, в колбу добавляют 40-50 мл этилового спирта, ставят обратный холодильник и кипятят на водяной бане до полного растворения реакционной массы, затем горячий спиртовой раствор отфильтровывают, фильтрат переносят в стакан для кристаллизации. Структурная формула, состав и чистота дифталата бетулинола подтверждены с использованием физико-химических методов: элементного анализа, тонкослойной хроматографии, ИК- и ЯМР-спектроскопии. Выход 3,28-дифталата бетулинола составил 6,7 г (90,5%). Т_пл 174-175°С.

Структурная формула, состав и чистота дифталата бетулинола подтверждены с использованием физико-химических методов: элементного анализа, тонкослойной хроматографии, ИК- и ЯМР-спектроскопии.

Пример 2. Аналогично примеру 1, отличие в температуре и продолжительности процесса.

В небольшую фарфоровую чашку помещают 2,21 г (0,005 моль) бетулинола и 2,49 г (0,015 моль) фталевой кислоты. Нагревают смесь на песочной бане до расплава реакционной смеси и выдерживают при температуре 200°С в течение 2 минут. Далее реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и полученную стеклообразную массу перекристаллизовывают из этанола. Выход 3,28-дифталата бетулинола составил 6,8 г (92,0%). Т_пл 174-175°С.

Таким образом, предложен простой, экономически эффективный и экологичный способ получения дифталата бетулинола. В предлагаемом изобретении значительно упрощен процесс получения дифталата бетулинола, повышена его экономическая эффективность за счет резкого сокращения продолжительности процесса и исключения использования дорогих и токсичных реагентов.

Способ получения дифталата бетулинола формулы

ацилированием бетулинола, отличающийся тем, в качестве ацилируюшего агента используют фталевую кислоту, при этом ацилирование проводят сплавлением бетулинола с фталевой кислотой при температуре 180-200°С в течение 2-3 минут при мольном соотношении бетулинола и фталевой кислоты, равном 1:3, с последующей перекристаллизацией целевого продукта из этанола.

Изобретение относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, имеющему структуру: Изобретение также относится к другим индивидуальным соединениям и их фармацевтически приемлемым солям, структурные формулы которых указаны в формуле изобретения, к фармацевтической композиции для ингибирования репликации ВИЧ и к способу лечения ВИЧ-инфекции.

Способ получения диацетата бетулинола // 2599990

Изобретение относится к способу получения диацетата бетулинола, проявляющего противоопухолевую активность. Диацетат бетулинола получают ацетилированием бетулинола уксусной кислотой в присутствии каталитических количеств ортофосфорной кислоты в среде толуола с удалением воды, образующейся в ходе реакции.

Способ получения сульфобетаинов на основе бетулиновой кислоты // 2588138

Изобретение относится к способу получения новых потенциально биологически активных производных бетулиновой кислоты - сульфобетаинов с фрагментом 3-(диметиламмоний)пропан-1-сульфоната в положении С-3 и с фрагментом 4-(диметиламмоний)бутан-1-сульфоната в положениях С-3 или С-28 общей формулы (1, 2а, б, 3).

Способ получения бетулоновой кислоты // 2580106

Изобретение относится к способу получения бетулоновой кислоты из наружного слоя коры березы (бересты), которая является промежуточным продуктом для получения бетулиновой кислоты и других биологически активных веществ.

Способ получения дипропионата бетулинола // 2579519

Изобретение относится к получению дипропионата бетулинола - биологически активного вещества, проявляющего противоопухолевую активность. Дипропионат бетулинола получают в одну стадию кипячением бетулинола с пропионовой кислотой в присутствии каталитических количеств ортофосфорной кислоты в среде толуола с удалением воды, образующейся в ходе реакции, при этом концентрация пропионовой кислоты в реакционной смеси 13,3 мас.

Трифенилфосфониевые соли лупановых и урсановых тритерпеноидов, способ получения и применение для лечения шистосомоза // 2576658

Изобретение относится к применению трифенилфосфониевых солей лупановых и урсановых тритерпеноидов формулы 1-11 в качестве средств с шистосомицидной активностью, новым соединениям 8-11, а также способу их получения.

Способ сульфатирования 3-пропионата бетулина // 2571101

Изобретение относится к способу получения производных 3-пропионата-28-сульфата бетулина формулы (I). Сульфатирование 3-пропионата бетулина проводят в N,N-диметилформамиде смесью сульфаминовой кислоты и мочевины при температуре 30-40°C в течение 2,0-3,0 часов, а выделение продукта проводят охлаждением реакционной массы, разбавлением ее водой, экстракцией бутиловым или изоамиловым спиртом, промывкой водой, обработкой спиртового экстракта с последующим концентрированием спиртового слоя и выделением целевого продукта.

Способ сульфатирования 3-ацетата бетулина // 2569370

Изобретение относится к способу получения производных 3-ацетата-28-сульфата бетулина формулы I, который заключается в сульфатировании 3-ацетата бетулина в N,N-диметилформамиде смесью сульфаминовой кислоты и мочевины при температуре 30-40°C в течение 2,0-2,5 часов, выделении продукта путем охлаждения реакционной массы, разбавления ее водой, экстракции бутиловым или изоамиловым спиртом, промывки водой, обработки спиртового экстракта с последующим концентрированием спиртового слоя и выделением целевого продукта.

Способ получения производных 3-пропионата-28-сульфата бетулина // 2568643

Изобретение относится к способу получения производных 3-пропионата-28-сульфата бетулина формулы I, заключающийся в сульфатировании 3-пропионата бетулина в 1,4-диоксане смесью сульфаминовой кислоты и мочевины при температуре 30-40°C в течение 3,0-3,5 часов, выделении продукта охлаждением реакционной массы, разбавлением ее водой, экстракцией бутиловым или изоамиловым спиртом, промывкой водой, обработкой спиртового экстракта с последующим концентрированием спиртового слоя и выделением целевого продукта.

Способ получения бетулиновой кислоты // 2565773

Изобретение относится к способу получения бетулиновой кислоты. Способ заключается в том, что на первой стадии синтеза бетулиновой кислоты (1) из бетулина для защиты первичного С28-гидроксила используют винильную группу, вводимую селективным С28-O-винилированием бетулина ацетиленом в суперосновной среде ДМСО-КОН.

Способ получения гликопептидов глицирризиновой кислоты // 2615764

Изобретение относится к способу получения гликопептидов тритерпенового гликозида - глицирризиновой кислоты общей формулы (lIa-g) В предложенном способе продукт получают из глицирризиновой кислоты (ГК) без предварительной защиты гидроксильных групп углеводной части молекулы, превращая ее в активированный трис-оксибензотриазольный эфир с помощью N-гидрооксибензотриазола (HOBu) и N,N'-дициклогексилкарбодиимида (DCC) или трис-оксисукцинимидный эфир с помощью N-гидроксисукцинимида (HOSu) и DCC в среде тетрагидрофурана или диоксана при 0-+5°C 1 ч, 20-22°C - 24 ч, затем образующийся активированный эфир вводят в реакцию с аминокислотой (АК) (L-фенилаланин, L-тирозин, L-лейцин, L-изолейцин, L-метионин, L-валин, S-бензил-L-цистеин) в растворе 1N водного раствора гидроокиси натрия и N,N'-диметилформамида при мольном соотношении реагентов ГК/HOBt/DCC/AK, равном 1/3.0-3.5/3.0-3.5/4-5, или ГК/HOSu/DCC/AK=1/4-5/3.0-3.5/4-5. Предложен новый эффективный способ, позволяющий получить ценные вещества с высокими выходами. 3 з.п. ф-лы, 7 пр.

Лекарственное средство, обладающее противовоспалительной активностью // 2617123

Изобретение относится к лекарственному средству, обладающему противовоспалительной активностью, содержащему в качестве активного ингредиента N-(2-гидроксиэтил)-3β-гидроксиурс-12-ен-28-амид формулы .Технический результат: получено новое эффективное лекарственное средство, обладающее противовоспалительной активностью. 2 ил., 1 табл., 4 пр.

Способ комплексной переработки внешней березовой коры с получением бетулина и субериновых кислот // 2620814

Изобретение относится к способу переработки внешней берёзовой коры, включающему выделение бетулина и субериновых кислот, заключающемуся в экстракции бетулина регенерируемой смесью EtOAc-вода (~3.5% Н2О), с последующей обработкой коры горячей водой, содержащей EtOAc для гидродистилляции органического растворителя, а затем водным раствором неорганического основания с извлечением солей субериновых кислот. Технический результат: предложен эффективный способ комплексной переработки внешней берёзовой коры, при котором получают, с высоким выходом, бетулин и субериновые кислоты. 2 з.п. ф-лы, 3 пр.

Способ получения бетулина // 2623220

Изобретение относится к способу получения бетулина из березовой коры, включающему измельчение коры, экстракцию спиртом, отделение раствора с последующим удалением из него растворителя, в котором измельченную бересту добавляют в нагретый до 75°C изопропиловый спирт в соотношении спирт : береста 5:1, при этом смесь дополнительно обрабатывают ультразвуком при температуре 75-82°C в течение 1-1,5 часов. Технический результат: разработан новый способ получения бетулина из берёзовой коры с содержанием бетулина в экстракте берёзовой коры от 70 до 95 %. 1 з.п. ф-лы, 2 пр.

Рацемический 2,17аβ-дисульфамоилокси-3-метокси-d-гомо-8α-эстра-1,3,5(10)-триен в качестве ингибитора пролиферации опухолевых клеток mcf-7 // 2629186

Изобретение относится к рацемическому 2,17аβ-дисульфамоилокси-3-метокси-D-гомо-8α-эстра-1,3,5(10)-триену формулы в качестве ингибитора пролиферации опухолевых клеток МСF-7. Технический результат: получено новое соединение, обладающее свойствами ингибитора роста клеток рака молочной MCF-7.

Способ получения дисукцината бетулинола // 2638160

Изобретение относится к способу получения дисукцината бетулинола формулы: ацилированием бетулинола, в котором в качестве ацилирующего агента используют янтарную кислоту, при этом ацилирование проводят сплавлением бетулинола с янтарной кислотой при температуре 185-190°C в течение 20-25 минут при мольном соотношении бетулинола и янтарной кислоты равном 1:3 с последующей перекристаллизацией целевого продукта из этанола. Технический результат: разработан новый способ получения дисукцината бетулинола, в котором сокращена продолжительность процесса получения, исключены дорогие и токсичные реагенты. 1 пр.

Способ получения бетулина // 2640587

Изобретение относится к способу получения бетулина из бересты березы, включающему предварительную активацию бересты и экстракцию бетулина 86%-ным раствором этилового спирта, при этом активацию осуществляют при помощи ультразвукового воздействия с интенсивностью в диапазоне 10-15 Вт/см2 на частоте не менее 20-22 кГц при температуре 40°C в течение 5-25 мин, а последующую экстракцию интенсифицируют ультразвуковым воздействием с уменьшенной до 5 Вт/см2 интенсивностью колебаний при температуре не менее 40°C в течение времени, определяемого исходным размером частиц коры березы. Технический результат: сокращение продолжительности процесса получения бетулина. 1 ил., 1 табл., 2 пр.

N-[3-оксолуп-20(29)-ен-28-оил]-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-иламин, обладающий цитотоксической активностью в отношении опухолевых клеток человека // 2641900

Изобретение относится к N-[3-оксолуп-20(29)-ен-28-оил]-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-иламину структурной формулы ,обладающему цитотоксической активностью в отношении опухолевых клеток человека. Технический результат: получено новое соединение, обладающее способностью подавлять рост опухолевых клеток человека. 2 табл., 3 пр.