Способы проведения терапии потери веса у пациентов с доминирующей депрессией (варианты)
Настоящее изобретение относится к медицине, а именно к эндокринологии и психиатрии, и касается лечения ожирения у больных тяжелым депрессивным расстройством. Для этого вводят налтрексон и бупропион в количестве 32 мг/сут и 360 мг/сут соответственно. Введение комплекса этих препаратов обеспечивает эффективное снижение веса у пациентов с тяжелым депрессивным расстройством, сравнимое с результатами, получаемыми у больных, не страдающими тяжелым депрессивным расстройством. 21 з.п. ф-лы, 1 табл., 3 пр.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Область, к которой относится изобретение:
Настоящее изобретение относится к способам лечения, обеспечивающим снижение веса, в особенности, для пациентов, страдающих тяжелой формой депрессии.
Описание материалов, использованных при экспертизе заявки:
Ожирение определялось с помощью индекса массы тела (ИМТ). ИМТ рассчитывается как вес (кг)/[рост (м2)]. В соответствии с директивами и наставлениями Центров США по санитарно-эпидемиологическому контролю и профилактике заболеваний (CDC) и Всемирной организации здравоохранения (WHO) для взрослых старше 20 лет, ИМТ определяется по следующим категориям: показатель ниже 18,5 считается недостаточным весом, 18,5-24,9 считается нормальным весом, 25,0-29,9 считается избыточным весом, а показатель 30,0 и выше считается ожирением (Всемирная организация здравоохранения, документ «Физикальный статус: использование и интерпретация результатов антропометрии», Женева, Швейцария, штаб-квартира Всемирной организации здравоохранения, 1995. Серия технических отчетов ВОЗ).
Диагноз «психическое расстройство», как правило, ставится на основе критериев, предусмотренных документом «Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам (четвертое издание)» (DSM-IV) [(Американская психиатрическая ассоциация; Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам, четвертое издание (DSM-IV), Вашингтон, округ Колумбия, издательство «Америкэн Сайкиэтрик Пресс» (American Psychiatric Press), 1994]. В документе DSM-IV описаны три основные категории депрессии: тяжелое депрессивное расстройство (т.е. униполярная тяжелая депрессия), дистимическое расстройство (т.е. дистимия) и биполярное расстройство (т.е. маниакально-депрессивный психоз). Существует также несколько подтипов этих основных категорий депрессии. Например, атипичная депрессия является подтипом всех трех основных типов депрессии и характеризуется способностью к улучшению настроения пациента тогда, когда происходят положительные события (см. там же).
Согласно документу DSM-IV, неотъемлемым признаком депрессивного расстройства является период продолжительностью не менее двух недель, в течение которого человек испытывает подавленное настроение, либо потерю интереса или удовольствия почти во всех видах деятельности (см. там же). Диагноз «тяжелое депрессивное расстройство» также требует наличия, по крайней мере, четырех дополнительных симптомов, которые могут включать в себя изменения аппетита или веса, бессонницу, психомоторное возбуждение или колебания настроения между манией и депрессией, при этом мания сопровождается эйфорией, пафосом, повышенной возбудимостью, сниженной потребностью во сне, быстрой речью и склонностью к принятию рискованных решений (см. там же).
Депрессия связана с ожирением, и в ходе недавних исследований была выявлена специфическая связь между депрессией (например, тяжелым депрессивным расстройством) и избыточным весом или ожирением. Депрессия также связана с приемом пищи в возбужденном эмоциональном состоянии, которое, в свою очередь, связано с высоким ИМТ. Кроме того, у пациентов с депрессией проявляется, как известно, симптом повышения веса, как побочный эффект некоторых методов лечения депрессии.
Патенты США №7375111 и 7462626 разглашают комбинацию налтрексона и бупропиона при лечении, направленном на снижение веса. Кроме того, патент США №5817665 разглашают способы, при которых сочетание налтрексона и антидепрессанта используется для лечения депрессии у людей, которые также страдают ожирением или тягой к сладкому. Тем не менее, существует необходимость эффективного способа лечения для популяции пациентов с избыточным весом или ожирением, страдающих от тяжелой депрессии, которая с трудом поддается лечению. Существует также необходимость использования эффективной методики одновременного лечения пациентов с тяжелой депрессией и избыточным весом или ожирением.
ИНФОРМАЦИЯ ОБ ИЗОБРЕТЕНИИ
Здесь разглашаются способы лечения избыточного веса, обеспечивающие его снижение, в особенности для пациентов, страдающих от депрессии. При некоторых вариантах осуществления изобретения, способы лечения обеспечивают такое же снижение веса при избыточной массе тела или ожирении у пациентов, которые страдают от депрессии, как и у пациентов с избыточным весом или ожирением, которые не страдают от депрессии. При некоторых вариантах осуществления изобретения, способы лечения с назначением налтрексона и бупропиона дают результаты, сопоставимые с результатами, полученными при лечении пациентов с избыточным весом или ожирением, а также при лечении пациентов с депрессией.
При некоторых вариантах осуществления изобретения, способы лечения пациентов с избыточным весом, обеспечивающие его снижение, включают: выявление пациентов, страдающих от тяжелого депрессивного расстройства, а также от избыточного веса или ожирения, и снижение веса пациентов путем назначения налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли, и бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли, и при которых налтрексон или его фармацевтически приемлемая соль представлены в количестве, достаточном для эффективного усиления активности бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли. При некоторых вариантах осуществления изобретения, способы лечения дополнительно включает препараты, ослабляющие симптомы депрессии у пациентов.
При некоторых вариантах осуществления изобретения, проводятся диагностические обследования пациентов, страдающих от тяжелого депрессивного расстройства, с помощью шкалы Монтгомери - Асберга для оценки депрессии. При некоторых вариантах осуществления изобретения, проводятся диагностические обследования пациентов, страдающих от тяжелого депрессивного расстройства, с помощью «Опросника депрессивной симптоматики». При некоторых вариантах осуществления изобретения, лечение назначается пациентам, у которых отсутствует биполярное расстройство. При некоторых вариантах осуществления изобретения, индекс массы тела пациента составляет 25 кг/м2 и выше. При некоторых вариантах осуществления изобретения, индекс массы тела пациента составляет 30 кг/м2 и выше. При некоторых вариантах осуществления изобретения, пациент страдает избыточным весом. При некоторых вариантах осуществления изобретения, пациент страдает ожирением. При некоторых вариантах осуществления изобретения, пациентом является женщина. При некоторых вариантах осуществления изобретения, сочетание препаратов, вызывающих снижение веса, назначается, по крайней мере, один раз в день. При некоторых вариантах осуществления изобретения, сочетание препаратов, вызывающих снижение веса, назначается более одного раза в день. При некоторых вариантах осуществления изобретения, сочетание препаратов, вызывающих снижение веса, назначается в течение, минимум, 12 недель. При некоторых вариантах осуществления изобретения, сочетание препаратов, вызывающих снижение веса, назначается в течение, минимум, 24 недель. При некоторых вариантах осуществления изобретения, налтрексон или его фармацевтически приемлемую соль назначают до или после применения бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли. При некоторых вариантах осуществления изобретения, налтрексон или его фармацевтически приемлемая соль и бупропион или его фармацевтически приемлемая соль находятся в составе одной лекарственной формы для перорального приема. При некоторых вариантах осуществления изобретения, в составе одной лекарственной формы для перорального приема дополнительно содержится фармацевтически приемлемые компоненты: вспомогательное вещество, разбавляющее вещество или вещество-носитель. При некоторых вариантах осуществления изобретения, количество налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли варьирует, приблизительно, от 5 мг до 50 мг в день. При некоторых вариантах осуществления изобретения, количество бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли варьирует, приблизительно, от 30 мг до 500 мг в день. При некоторых вариантах осуществления изобретения, количество налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли варьирует, приблизительно, от 5 мг до 50 мг в день, а количество бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли варьирует, приблизительно, от 30 мг до 500 мг в день. При некоторых вариантах осуществления изобретения, количество налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли варьирует, приблизительно, от 4 мг до 50 мг в день, а количество бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли варьирует, приблизительно, от 30 мг до 500 мг в день. При некоторых вариантах осуществления изобретения, количество налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли варьирует, приблизительно, от 16 мг до 32 мг в день; а количество бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли составляет, приблизительно, 360 мг в день. При некоторых вариантах осуществления изобретения, начальная суточная доза, назначаемая пациенту, варьирует, приблизительно, от 4 мг до 8 мг налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли, плюс, приблизительно, 90 мг бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли; а суточная доза, назначаемая пациенту для поддержания стабильности, варьирует, приблизительно, от 16 мг до 32 мг налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли, плюс, приблизительно, 360 мг бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли. При некоторых вариантах осуществления изобретения, суточная доза налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли соответствует терапевтической схеме, при которой назначают 4 мг в первую неделю, 8 мг во вторую неделю, 12 мг в третью неделю и 16 мг в четвертую неделю, а затем 8 мг в первую неделю, 16 мг во вторую неделю, 24 мг в третью неделю и 32 мг в четвертую неделю; и при котором суточная доза бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли увеличивается с 90 мг в первую неделю до 180 мг во вторую неделю, до 270 мг в третью неделю и до 360 мг в четвертую неделю и далее. При некоторых вариантах осуществления изобретения, количество налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли составляет, приблизительно, 32 мг в день; а количество бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли составляет, приблизительно, 360 мг в день. При некоторых вариантах осуществления изобретения, способ дополнительно включает коррекцию дозы налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли, бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли, либо их обеих в качестве препаратов, необходимых для лечения пациентов с тяжелым депрессивным расстройством. При некоторых вариантах осуществления изобретения, способ дополнительно включает коррекцию дозы налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли, бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли, либо их обеих в качестве препаратов, необходимых для лечения пациентов с избыточной массой тела или ожирением. При некоторых вариантах осуществления изобретения, как минимум, одна из доз налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли и бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли представлена в виде лекарственной формы с замедленным высвобождением содержимого. При некоторых вариантах осуществления изобретения, все дозы налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли и бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли представлены в виде лекарственной формы с замедленным высвобождением содержимого. При некоторых вариантах осуществления изобретения, способ дополнительно включает применение налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли и бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли с пищей.
При некоторых вариантах осуществления изобретения, разглашаются способы лечения пациентов с избыточным весом, включающие: выявление пациентов, страдающих тяжелым депрессивным расстройством, при котором пациенты также страдают избыточным весом или ожирением, и снижение веса пациентов путем назначения налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли, и бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли, и при котором количество налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли составляет, приблизительно, 32 мг в день, а количество бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли составляет, приблизительно, 360 мг в день, и при котором налтрексон или его фармацевтически приемлемая соль, а также бупропион или его фармацевтически приемлемая соль представлены в виде лекарственной формы с замедленным высвобождением содержимого.
При некоторых вариантах осуществления изобретения, разглашаются способы лечения пациентов с избыточным весом, предполагающие выбор из числа доступных способов снижения избыточного веса, и включающие: обследование пациентов с последующим заключением о том, нуждается ли тот или иной пациент в одновременном лечении избыточного веса и депрессии, и если он в этом нуждается, то предоставляющие ему эффективные комбинации бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли и налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активных ингредиентов, вызывающих потерю веса и оказывающих антидепрессантное действие. При некоторых вариантах осуществления изобретения, способ дополнительно включает предоставление пациентам печатной информации о том, что указанная комбинация препаратов эффективно способствует снижению веса и ослабляет симптомы депрессии. При некоторых вариантах осуществления изобретения, проводится диагностическое обследование пациентов, страдающих тяжелым депрессивным расстройством, с помощью шкалы депрессии Монтгомери - Асберга. При некоторых вариантах осуществления изобретения, проводится диагностическое обследование пациентов, страдающих тяжелым депрессивным расстройством, с помощью «Опросника депрессивной симптоматики». При некоторых вариантах осуществления изобретения, лечение назначается пациентам, у которых отсутствует биполярное расстройство. При некоторых вариантах осуществления изобретения, индекс массы тела пациента составляет 25 кг/м2 и выше. При некоторых вариантах осуществления изобретения, индекс массы тела пациента составляет 30 кг/м2 и выше. При некоторых вариантах осуществления изобретения, пациент страдает избыточным весом. При некоторых вариантах осуществления изобретения, пациент страдает ожирением. При некоторых вариантах осуществления изобретения, пациентом является женщина. При некоторых вариантах осуществления изобретения, сочетание препаратов, вызывающих снижение веса, назначается, по крайней мере, один раз в день. При некоторых вариантах осуществления изобретения, сочетание препаратов, вызывающих снижение веса, назначается более одного раза в день. При некоторых вариантах осуществления изобретения, сочетание препаратов, вызывающих снижение веса, назначается в течение, минимум, 12 недель. При некоторых вариантах осуществления изобретения, сочетание препаратов, вызывающих снижение веса, назначается в течение, минимум, 24 недель. При некоторых вариантах осуществления изобретения, налтрексон или его фармацевтически приемлемую соль назначают до или после применения бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли. При некоторых вариантах осуществления изобретения, налтрексон или его фармацевтически приемлемая соль и бупропион или его фармацевтически приемлемая соль находятся в составе одной лекарственной формы для перорального приема. При некоторых вариантах осуществления изобретения, в составе одной лекарственной формы для перорального приема дополнительно содержится фармацевтически приемлемые компоненты: вспомогательное вещество, разбавляющее вещество или вещество-носитель. При некоторых вариантах осуществления изобретения, количество налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли варьирует, приблизительно, от 5 мг до 50 мг в день. При некоторых вариантах осуществления изобретения, количество бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли варьирует, приблизительно, от 30 мг до 500 мг в день. При некоторых вариантах осуществления изобретения, количество налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли варьирует, приблизительно, от 5 мг до 50 мг в день, а количество бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли варьирует, приблизительно, от 30 мг до 500 мг в день. При некоторых вариантах осуществления изобретения, количество налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли варьирует, приблизительно, от 4 мг до 50 мг в день, а количество бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли варьирует, приблизительно, от 30 мг до 500 мг в день. При некоторых вариантах осуществления изобретения, количество налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли варьирует, приблизительно, от 16 мг до 32 мг в день; а количество бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли составляет, приблизительно, 360 мг в день. При некоторых вариантах осуществления изобретения, начальная суточная доза, назначаемая пациенту, варьирует, приблизительно, от 4 мг до 8 мг налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли, плюс, приблизительно, 90 мг бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли; а суточная доза, назначаемая пациенту для поддержания стабильности, варьирует, приблизительно, от 16 мг до 32 мг налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли, плюс, приблизительно, 360 мг бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли. При некоторых вариантах осуществления изобретения, суточная доза налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли соответствует терапевтической схеме, при которой назначают 4 мг в первую неделю, 8 мг во вторую неделю, 12 мг в третью неделю и 16 мг в четвертую неделю, а затем 8 мг в первую неделю, 16 мг во вторую неделю, 24 мг в третью неделю и 32 мг в четвертую неделю; и при котором суточная доза бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли увеличивается с 90 мг в первую неделю до 180 мг во вторую неделю, до 270 мг в третью неделю и до 360 мг в четвертую неделю и далее. При некоторых вариантах осуществления изобретения, количество налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли составляет, приблизительно, 32 мг в день; а количество бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли составляет, приблизительно, 360 мг в день.
При некоторых вариантах осуществления изобретения, способ дополнительно включает коррекцию дозы налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли, бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли, либо их обеих в качестве препаратов, необходимых для лечения пациентов с тяжелым депрессивным расстройством. При некоторых вариантах осуществления изобретения, способ дополнительно включает коррекцию дозы налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли, бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли, либо их обеих в качестве препаратов, необходимых для лечения пациентов с избыточной массой тела или ожирением. При некоторых вариантах осуществления изобретения, как минимум, одна из доз налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли и бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли представлена в виде лекарственной формы с замедленным высвобождением содержимого. При некоторых вариантах осуществления изобретения, все дозы налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли и бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли представлены в виде лекарственной формы с замедленным высвобождением содержимого. При некоторых вариантах осуществления изобретения, способ дополнительно включает применение налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли и бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли с пищей.
При некоторых вариантах осуществления изобретения, разглашаются способы лечения пациентов с избыточным весом, предполагающие выбор из числа доступных способов снижения избыточного веса, и включающие: обследование пациентов с последующим заключением о том, нуждается ли тот или иной пациент в одновременном лечении избыточного веса и депрессии, и если он в этом нуждается, то предоставляющие ему эффективные комбинации бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли и налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активных ингредиентов, вызывающих потерю веса и оказывающих антидепрессантное действие. При некоторых вариантах осуществления изобретения, способ дополнительно включает предоставление пациентам печатной информации о том, что указанная комбинация препаратов эффективно способствует снижению веса и ослабляет симптомы депрессии. При некоторых вариантах осуществления изобретения, проводится диагностическое обследование пациентов, страдающих тяжелым депрессивным расстройством, с помощью шкалы депрессии Монтгомери - Асберга. При некоторых вариантах осуществления изобретения, проводится диагностическое обследование пациентов, страдающих тяжелым депрессивным расстройством, с помощью «Опросника депрессивной симптоматики». При некоторых вариантах осуществления изобретения, лечение назначается пациентам, у которых отсутствует биполярное расстройство. При некоторых вариантах осуществления изобретения, индекс массы тела пациента составляет 25 кг/м2 и выше. При некоторых вариантах осуществления изобретения, индекс массы тела пациента составляет 30 кг/м2 и выше. При некоторых вариантах осуществления изобретения, пациент страдает избыточным весом. При некоторых вариантах осуществления изобретения, пациент страдает ожирением. При некоторых вариантах осуществления изобретения, пациентом является женщина. При некоторых вариантах осуществления изобретения, сочетание препаратов, вызывающих снижение веса, назначается, по крайней мере, один раз в день. При некоторых вариантах осуществления изобретения, сочетание препаратов, вызывающих снижение веса, назначается более одного раза в день. При некоторых вариантах осуществления изобретения, сочетание препаратов, вызывающих снижение веса, назначается в течение, минимум, 12 недель. При некоторых вариантах осуществления изобретения, сочетание препаратов, вызывающих снижение веса, назначается в течение, минимум, 24 недель. При некоторых вариантах осуществления изобретения, налтрексон или его фармацевтически приемлемую соль назначают до или после применения бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли. При некоторых вариантах осуществления изобретения, налтрексон или его фармацевтически приемлемая соль и бупропион или его фармацевтически приемлемая соль находятся в составе одной лекарственной формы для перорального приема. При некоторых вариантах осуществления изобретения, в составе одной лекарственной формы для перорального приема дополнительно содержится фармацевтически приемлемые компоненты: вспомогательное вещество, разбавляющее вещество или вещество-носитель. При некоторых вариантах осуществления изобретения, количество налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли варьирует, приблизительно, от 5 мг до 50 мг в день. При некоторых вариантах осуществления изобретения, количество бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли варьирует, приблизительно, от 30 мг до 500 мг в день. При некоторых вариантах осуществления изобретения, количество налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли варьирует, приблизительно, от 5 мг до 50 мг в день, а количество бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли варьирует, приблизительно, от 30 мг до 500 мг в день. При некоторых вариантах осуществления изобретения, количество налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли варьирует, приблизительно, от 4 мг до 50 мг в день, а количество бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли варьирует, приблизительно, от 30 мг до 500 мг в день. При некоторых вариантах осуществления изобретения, количество налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли варьирует, приблизительно, от 16 мг до 32 мг в день; а количество бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли составляет, приблизительно, 360 мг в день. При некоторых вариантах осуществления изобретения, начальная суточная доза, назначаемая пациенту, варьирует, приблизительно, от 4 мг до 8 мг налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли, плюс, приблизительно, 90 мг бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли; а суточная доза, назначаемая пациенту для поддержания стабильности, варьирует, приблизительно, от 16 мг до 32 мг налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли, плюс, приблизительно, 360 мг бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли. При некоторых вариантах осуществления изобретения, суточная доза налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли соответствует терапевтической схеме, при которой назначают 4 мг в первую неделю, 8 мг во вторую неделю, 12 мг в третью неделю и 16 мг в четвертую неделю, а затем 8 мг в первую неделю, 16 мг во вторую неделю, 24 мг в третью неделю и 32 мг в четвертую неделю; и при котором суточная доза бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли увеличивается с 90 мг в первую неделю до 180 мг во вторую неделю, до 270 мг в третью неделю и до 360 мг в четвертую неделю и далее. При некоторых вариантах осуществления изобретения, количество налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли составляет, приблизительно, 32 мг в день; а количество бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли составляет, приблизительно, 360 мг в день.
При некоторых вариантах осуществления изобретения, способ дополнительно включает коррекцию дозы налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли, бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли, либо их обеих в качестве препаратов, необходимых для лечения пациентов с тяжелым депрессивным расстройством. При некоторых вариантах осуществления изобретения, способ дополнительно включает коррекцию дозы налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли, бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли, либо их обеих в качестве препаратов, необходимых для лечения пациентов с избыточной массой тела или ожирением. При некоторых вариантах осуществления изобретения, как минимум, одна из доз налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли и бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли представлена в виде лекарственной формы с замедленным высвобождением содержимого. При некоторых вариантах осуществления изобретения, все дозы налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли и бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли представлены в виде лекарственной формы с замедленным высвобождением содержимого. При некоторых вариантах осуществления изобретения, способ дополнительно включает применение налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли и бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли с пищей.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНОГО ВАРИАНТА
При некоторых вариантах осуществления изобретения, применение способа лечения является эффективным для снижения симптомов тяжелой депрессии. При некоторых вариантах осуществления изобретения, ослабление выраженности симптомов тяжелой депрессии оценивается в результате изменений (измеряемых в процентах), по сравнению с выраженностью симптомов тяжелой депрессии до начала лечения. При некоторых вариантах осуществления изобретения, ослабление выраженности симптомов тяжелой депрессии оценивается в баллах по шкале оценки депрессии Монтгомери - Асберга. При некоторых вариантах осуществления изобретения, ослабление выраженности симптомов тяжелой депрессии оценивается в баллах по «Опроснику депрессивной симптоматики (шкала самооценки)» (IDS-SR). При некоторых вариантах осуществления изобретения, ослабление выраженности симптомов тяжелой депрессии оценивается в баллах по шкале общего клинического впечатления об улучшении состояния здоровья (CGI-I). При некоторых вариантах осуществления изобретения, ослабление выраженности симптомов тяжелой депрессии оценивается посредством изменения уровней ответа и/или ремиссии симптомов тяжелой депрессии. При предпочтительных вариантах осуществления изобретения, уровень ослабления симптомов тяжелой депрессии составлял, по меньшей мере, приблизительно 40%. При некоторых вариантах осуществления изобретения, уровень ослабления симптомов тяжелой депрессии (в процентах) составлял, по меньшей мере, приблизительно, 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% или 100%, или находится в пределах диапазона между любыми двумя последовательными вышеуказанными значениями. При некоторых вариантах осуществления изобретения, ослабление симптомов тяжелой депрессии наблюдалось, приблизительно, спустя 4, 8, 12, 16, 20, 24, 36, 48 или 52 недель, или находится в пределах диапазона между любыми двумя последовательными вышеуказанными значениями.
При некоторых вариантах осуществления изобретения, способ эффективно обеспечивает снижение веса или замедление темпов увеличения веса у пациентов с избыточным весом или ожирением. При некоторых вариантах осуществления изобретения, пациент набирает вес в результате депрессии и/или в результате назначения другого лекарственного препарата, применяемого для лечения депрессии. Тем не менее, при некоторых вариантах осуществления изобретения, причины избыточного веса или ожирения у пациента остаются неизвестными. При некоторых вариантах осуществления изобретения, разглашается способ стимулирования потери веса или замедления темпов увеличения веса, а также способ ослабления симптомов депрессии. При некоторых вариантах осуществления изобретения, способ снижения симптомов тяжелой депрессии остается эффективным вне зависимости от снижения веса и замедления темпов увеличения веса. При некоторых вариантах осуществления изобретения, способ стимулирования потери веса или замедления темпов увеличения веса остается эффективным вне зависимости от снижения симптомов депрессии.
При некоторых вариантах осуществления изобретения, индекс массы тела человека составляет, минимум, 25 кг/м2. При некоторых вариантах осуществления изобретения, индекс массы тела человека составляет, минимум, 30 кг/м2. При некоторых вариантах осуществления изобретения, индекс массы тела человека составляет, минимум, 40 кг/м2. При некоторых вариантах осуществления изобретения, индекс массы тела человека составляет, минимум, 25 кг/м2, либо его индекс массы тела составляет, минимум, 25 кг/м2 на всем протяжении курса лечения налтрексоном и бупропионом. При этих вариантах осуществления изобретения, для сохранения здоровья или для косметических целей может оказаться полезным снижение темпов последующего увеличения веса или стимулирование потери веса, что, тем самым, еще больше снизит индекс массы тела. При некоторых вариантах осуществления изобретения, врач ставит пациентам диагноз «избыточный вес» или «ожирение». При некоторых вариантах осуществления изобретения, пациентам был поставлен диагноз (в том числе самодиагноз): «избыточный вес» или «ожирение», либо у них было ранее диагностировано наличие избыточного веса или ожирения.
При некоторых вариантах осуществления изобретения, скорость снижения веса измеряется (в процентах) изменениями, регистрируемыми по сравнению с исходными показателями веса тела. При некоторых вариантах осуществления изобретения, потеря веса составляет, приблизительно 0,5%, 1%, 1,5%, 2%, 2,5%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 12%, 15% (или более) от исходных показателей веса тела, или находится в пределах диапазона между любыми двумя последовательными вышеуказанными значениями. При некоторых вариантах осуществления изобретения, прогресс снижения веса определяется, как снижение веса по сравнению с набранным количеством веса, когда не применялся ни один из препаратов, или были назначены только налтрексон и бупропион, а суммарное снижение веса составляет, приблизительно, 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 105%, 110%, 115%, 120% (или более), или находится в пределах диапазона между любыми двумя последовательными вышеуказанными значениями.
При некоторых вариантах осуществления изобретения, замедление темпов увеличения веса измеряется (в процентах) изменениями, регистрируемыми по сравнению с исходными показателями веса тела. В таких случаях, замедление темпов увеличения веса составляет, приблизительно, не более 0%, 0,5%, 1%, 1,5%, 2%, 2,5%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10% (или более) от исходных показателей веса тела, или находится в пределах диапазона между любыми двумя последовательными вышеуказанными значениями.
При некоторых вариантах осуществления изобретения, дозировка назначаемых препаратов корректируется таким образом, чтобы у пациента через каждые шесть месяцев снижалось около 3% от исходного веса тела. Тем не менее, скорость снижения веса пациента может быть скорректирована лечащим врачом с учетом специфических особенностей пациента. При некоторых вариантах осуществления изобретения, дозировка назначаемых препаратов корректируется таким образом, чтобы у пациента через каждые шесть месяцев симптомы депрессии ослаблялись на 50%, по сравнению с исходным уровнем. Тем не менее, скорость ослабления симптомов депрессии у пациента может быть скорректирована лечащим врачом с учетом специфических особенностей пациента.
При некоторых вариантах осуществления изобретения, замедление темпов увеличения веса или стимуляция снижения веса происходит за счет усиления чувства насыщаемости у пациента. При некоторых вариантах осуществления изобретения, замедление темпов увеличения веса или стимуляция снижения веса происходит за счет угнетения аппетита пациента. При некоторых вариантах осуществления изобретения, пациент получает консультации по поводу депрессии или снижения веса, или обоих случаев сразу. При некоторых вариантах осуществления изобретения, способ дополнительно включает составление режима диеты и/или повышенной физической активности. При некоторых вариантах осуществления изобретения, пациенту назначают сопутствующий лекарственный препарат для лечения депрессии. Например, при некоторых вариантах осуществления изобретения пациентам назначают параллельно венлафаксин, дулоксетин или арипипразол.
При некоторых вариантах осуществления изобретения, у пациентов, страдающих ожирением и проходящих курс лечения депрессии, либо планирующих его начать, наблюдается более выраженное снижение веса или более выраженная стимуляция снижения веса, чем это наблюдается при лечении пациентов с избыточным или нормальным весом, проходящих курс лечения депрессии, либо планирующих его начать.
При некоторых вариантах осуществления изобретения, у пациентов, страдающих ожирением и проходящих курс лечения депрессии, либо планирующих его начать, наблюдается более выраженное снижение веса или более выраженная стимуляция снижения веса, чем это наблюдается при лечении с помощью бупропиона и налтрексона пациентов с ожирением или избыточным весом, не страдающих от депрессии. 0018] При некоторых вариантах осуществления изобретения, у пациентов, страдающих ожирением и проходящих курс лечения депрессии, либо планирующих его начать, наблюдается более выраженное снижение веса или более выраженная стимуляция снижения веса, чем это наблюдается при лечении пациентов с избыточным или нормальным весом, проходящих курс лечения депрессии, либо планирующих его начать.
При некоторых вариантах осуществления изобретения, у пациентов, страдающих ожирением и проходящих курс лечения депрессии, либо планирующих его начать, наблюдается более выраженное снижение веса или более выраженная стимуляция снижения веса, чем это наблюдается при лечении с помощью бупропиона и налтрексона пациентов с ожирением или избыточным весом, не страдающих от депрессии.
При некоторых вариантах осуществления изобретения, лечение пациентов, страдающих ожирением или избыточным весом, а также тяжелой формой депрессии оказывается столь же эффективным или даже более эффективным, чем лечение пациентов, страдающих ожирением или избыточным весом, а также пациентов с нормальным весом, не страдающих от депрессии. Например, при некоторых вариантах осуществления изобретения, результаты лечения пациентов, страдающих ожирением или избыточным весом, а также страдающих от депрессии, сопоставимы с результатами лечения пациентов, страдающих ожирением или избыточным весом, но не страдающих от депрессии. При некоторых вариантах осуществления изобретения, результаты лечения пациентов, страдающих ожирением или избыточным весом, а также страдающих от депрессии, оказываются более эффективными, чем результаты лечения пациентов, страдающих ожирением или избыточным весом, но не страдающих от депрессии.
При некоторых вариантах осуществления изобретения, лечение пациентов, страдающих ожирением или избыточным весом, а также депрессией оказывается столь же эффективным или даже более эффективным, чем лечение пациентов с нормальным весом, страдающих тяжелой формой депрессии. Например, при некоторых вариантах осуществления изобретения, результаты лечения пациентов, страдающих ожирением или избыточным весом и выражающиеся в ослаблении симптомов депрессии, сопоставимы с результатами лечения пациентов с нормальным весом. При некоторых вариантах осуществления изобретения, результаты лечения пациентов с депрессией, страдающих ожирением или избыточным весом и выражающиеся в ослаблении симптомов депрессии, оказываются более эффективными, чем результаты лечения пациентов с нормальным весом и депрессией.
При некоторых вариантах осуществления изобретения, налтрексон и бупропион назначаются раздельно один раз в день. При некоторых вариантах осуществления изобретения, налтрексон и бупропион назначаются раздельно равными дозами более одного раза в день. При некоторых вариантах осуществления изобретения, налтрексон и бупропион назначаются раздельно неравными дозами более одного раза в день. При некоторых вариантах осуществления изобретения, налтрексон и бупропион делятся на разное количество доз и назначаются по разным схемам дозирования в день. При одном из таких вариантов осуществления изобретения, доза одного из препаратов (налтрексона или бупропиона) делится на меньшие дозы, а доза другого не делится.
При некоторых вариантах осуществления изобретения, один или оба препарата, налтрексон и бупропион, назначаются один, два, три, четыре (или более) раз в день. При некоторых вариантах осуществления изобретения, один или оба препарата, налтрексон и бупропион, назначаются в составе лекарственной формы с контролируемым высвобождением содержимого. Один или оба соединения можно назначать реже, чем один раз в день, например, один раз в 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 дней, или каждые 1 или 2 недели, либо находится в пределах диапазона между любыми двумя последовательными вышеуказанными значениями.
Определенная лекарственная форма, способ введения и дозировка для вышеуказанных комбинаций налтрексона и бупропиона, могут быть выбраны отдельными врачами с учетом состояния пациента (см., например, Фингль и соавторы «Фармакологические основы терапии», 1975, глава 1, страница 1). При некоторых вариантах осуществления изобретения, суточная доза налтрексона и бупропиона является равной, а при других вариантах осуществления изобретения, суточная доза является разной.
При некоторых вариантах осуществления изобретения, суточная доза налтрексона может варьировать, приблизительно, от 4 мг до 50 мг, или, приблизительно, от 4 мг до 32 мг, или, приблизительно, от 8 мг до 32 мг, или, приблизительно, от 8 мг до 16 мг. При некоторых вариантах осуществления изобретения, суточная доза препарата составляет, приблизительно, 4 мг, 8 мг, 12 мг, 16 мг, 32 мг, или 48 мг налтрексона, либо находится в пределах диапазона между любыми двумя последовательными вышеуказанными значениями. При некоторых вариантах осуществления изобретения, суточная доза вводится в составе однократной лекарственной формы для перорального приема. Выбор конкретной дозировки может быть основан на показателях веса пациента. Выбор конкретной дозировки может также быть основан на свойствах, дозировке и/или схеме дозирования другого, параллельно назначаемого препарата. Тем не менее, при некоторых вариантах осуществления изобретения, может оказаться необходимым использование дозировок, находящихся за пределами вышеуказанных диапазонов.
При некоторых вариантах осуществления изобретения, суточная доза бупропиона может варьировать, приблизительно, от 30 мг до 500 мг, или, приблизительно, от 30 мг до 360 мг, или, приблизительно, от 90 мг до 360 мг. При некоторых вариантах осуществления изобретения, суточная доза бупропиона составляет, приблизительно, 30 мг, 90 мг, 180 мг, 360 мг, или, приблизительно, 450 мг, либо находится в пределах диапазона между любыми двумя последовательными вышеуказанными значениями. При некоторых вариантах осуществления изобретения, суточная доза назначается в составе однократной лекарственной формы для перорального приема. Выбор конкретной дозировки может быть основан на показателях веса пациента. Выбор конкретной дозировки может также быть основан на свойствах, дозировке и/или схеме дозирования другого, параллельно назначаемого препарата. Тем не менее, при некоторых вариантах осуществления изобретения, может оказаться необходимым использование дозировок, находящихся за пределами вышеуказанных диапазонов.
При некоторых вариантах осуществления изобретения, по крайней мере, один из препаратов, налтрексон или бупропион, назначается с различной частотой введения на протяжении курса лечения. При некоторых вариантах осуществления изобретения, различная частота введения характеризуется снижением частоты введения с течением времени. Например, один или оба препарата, налтрексон и бупропион, первоначально могут назначаться более одного раза в сутки, с последующим введением препаратов только один раз в день (на более поздних этапах лечения). При некоторых вариантах осуществления изобретения, суточная доза, по крайней мере, одного препарата, налтрексона или бупропиона, остается постоянной, несмотря на различную частоту введения. Например, при некоторых вариантах осуществления изобретения, две таблетки каждого из препаратов, налтрексона и бупропиона, первоначально вводят дважды в день, тогда, как на более позднем этапе лечения, четыре таблетки каждого из препаратов, налтрексона и бупропиона, назначают один раз в день. Кроме того, при некоторых вариантах осуществления изобретения, одна или две таблетки каждого из препаратов, налтрексона и бупропиона, вводится на более позднем этапе лечения, при котором одна или две таблетки составляют общую суточную дозу, эквивалентную двум таблеткам налтрексона и бупропиона, первоначально вводившимся два раза в день.
При некоторых вариантах осуществления изобретения, когда один или оба препарата, налтрексон и бупропион, назначаются реже одного раза в день в лекарственных формах с контролируемым высвобождением или замедленным высвобождением (ЗВ) содержимого, доза подбирается таким образом, чтобы пациент получал суточную дозу, приблизительно, эквивалентную суточной дозе, описанной здесь.
При некоторых вариантах осуществления изобретения, по крайней мере, один из препаратов, налтрексон или бупропион, вводятся последовательно в суточной дозе на всем протяжении курса лечения. При некоторых вариантах осуществления изобретения, по крайней мере, один из препаратов, налтрексон или бупропион, вводится в той или иной суточной дозе на всем протяжении курса лечения. При некоторых из этих вариантов осуществления изобретения, суточная доза увеличивается с течением времени. При некоторых из этих вариантов осуществления изобретения, суточная доза уменьшается с течением времени.
При некоторых вариантах осуществления изобретения, налтрексон и бупропион назначают индивидуально. При некоторых вариантах осуществления изобретения, налтрексон и бупропион вводят в составе одной фармацевтической комбинации, содержащей налтрексон и бупропион. При некоторых вариантах осуществления изобретения, по крайней мере, один из препаратов, налтрексон или бупропион, назначается в составе лекарственной форме с замедленным или контролируемым высвобождением содержимого. Например, лекарственные формы с замедленным высвобождением налтрексона описаны в патенте США №2007/0281021, который включен сюда в качестве ссылки во всей своей полноте и для всех целей, включая, без ограничений, описание лекарственных форм с замедленным высвобождением налтрексона и бупропиона, методы приготовления этих форм и способы их применения. При некоторых вариантах осуществления изобретения, по крайней мере, один из препаратов, налтрексон или бупропион, назначается вместе с физиологически приемлемыми компонентами: веществом-носителем, разбавляющим веществом или вспомогательным веществом, либо вместе с их сочетанием. Примеры комбинаций налтрексона/бупропиона, их лекарственных форм, а также методов их применения, описывающие, но не ограничивающие суть изобретения, разглашены в патентах США №7375111 и 7462626, которые включены сюда в качестве ссылки во всей своей полноте и для всех целей, включая, без ограничений, описание комбинаций налтрексона и бупропиона, методы их приготовления и подбора в составе соответствующих лекарственных форм, а также способы их применения. Подразумевается, что ссылка, включенная сюда и описывающая применение или введение комбинаций налтрексона/бупропиона, включает в себя все способы применения, разглашенные или упомянутые в настоящем документе, включая, без ограничения, раздельное назначение, а также назначение в составе одной лекарственной формы, назначение в форме солей, назначение в форме пролекарств и/или метаболитов, и/или введение в составе лекарственных форм с замедленным высвобождением содержимого. Методы приготовления и применения лекарственных форм, используемых в ходе описываемого исследования, приведены в справочнике «Руководство Ремингтона по фармацевтике», 1990, 18-е издание (издательство «Мак-Паблишинг энд Ко», Истон, штат Пенсильвания), и включены сюда в полном объеме в качестве ссылки.
При некоторых вариантах осуществления изобретения, налтрексон назначается до применения бупропиона. При некоторых вариантах осуществления изобретения, налтрексон назначается после применения бупропиона. При некоторых вариантах осуществления изобретения, налтрексон и бупропион назначаются одновременно. Как здесь продемонстрировано, одновременное назначение этих препаратов включает введение в составе одной лекарственной формы, или в составе раздельных лекарственных форм, которые вводят одновременно или почти одновременно.
При некоторых вариантах осуществления изобретения, применение налтрексона и бупропиона продолжается в течение определенного периода времени, или, приблизительно, в течение 4, 12, 16, 20, 24, 36, 48 или 52 недель, либо же диапазон определяется любыми двумя предыдущими значениями. В некоторых вариантах, введение налтрексона и бупропиона продолжается вплоть до снижения симптомов депрессии и их стабилизации на срок около 1, 2, 3, 4, 5, 6 или более недель, либо находится в пределах диапазона между любыми двумя последовательными вышеуказанными значениями. При некоторых вариантах осуществления изобретения, применение налтрексона и бупропиона продолжается вплоть до того момента, когда снижение веса или стимуляция снижения веса стабилизируется на срок до, приблизительно, 1, 2, 3, 4, 5, 6 (или более) недель, либо находится в пределах диапазона между любыми двумя последовательными вышеуказанными значениями. При некоторых вариантах осуществления изобретения, применение налтрексона и бупропиона продолжается вплоть до того момента, когда пациент больше не нуждается в лечении от тяжелого депрессивного расстройства. При некоторых вариантах осуществления изобретения, применение налтрексона и бупропиона продолжается вплоть до того момента, когда пациент больше не нуждается в лечении от ожирения или избыточного веса.
Фармацевтические композиции, описанные здесь, могут, при необходимости, содержаться в упаковке или в диспенсерном устройстве, которое может содержать одну или несколько дозированных лекарственных форм, содержащих один или оба активных вещества. В состав упаковки может включаться металлическая или пластиковая фольга, такая, например, как в составе блистерной упаковки. Упаковка или диспенсерное устройство оснащаются листовками-вкладышами, содержащими инструкцию по применению препарата. Упаковка или диспенсерное устройство могут также оснащаться примечанием, касающимся упаковочного контейнера, в форме, установленной правительственным агентством, регулирующим вопросы производства, использования или продажи фармацевтических препаратов; при этом примечание отражает одобрение агентством данной лекарственной формы препарата для введения пациентам. Такое примечание, например, может представлять собой маркировку, одобренную Федеральным агентством США по контролю над медицинскими препаратами и пищевыми продуктами, для лекарственных средств, отпускаемых по рецепту, или утвержденную листовку-вкладыш, содержащую инструкцию по применению препарата…, Фармацевтические композиции, содержащие соединения, изобретенные и входящие в состав общего фармацевтического носителя, могут быть приготовлены, расфасованы в специальных контейнерах и маркированы с указанием их предназначения для лечения при определенных состояниях. Примеры комбинаций налтрексона/бупропиона, методы приготовления лекарственных форм для перорального приема этих препаратов, а также методы их расфасовки, упаковки и контроля, описывающие, но не ограничивающие суть изобретения, разглашены в патентах США №2008-0110792 и №2008-0113026, которые включены сюда в качестве ссылки во всей своей полноте и для всех целей.
При некоторых вариантах осуществления изобретения, отдельная лекарственная форма для перорального приема содержит множество фармацевтических слоев. Например, в некоторых вариантах осуществления изобретения, отдельная лекарственная форма для перорального приема представляет собой трехслойную таблетку с первым фармацевтическим слоем, вторым фармацевтическим слоем и промежуточным слоем, расположенным между первым и вторым фармацевтическими слоями, который предназначен для быстрого растворения in vivo. Примеры, описывающие многослойные таблетки, но не ограничивающие этим суть изобретения, представлены в заявках на патент США №2008-0110792 и №2008-0113026, которые включены сюда в качестве источников во всей их полноте и для всех целей.
Инструкции и/или информация могут быть представлены в различных формах, в том числе, в виде печатной информации на соответствующих полиграфических носителях или материалах (например, на листах бумаги с печатной информацией), компьютерных носителях (например, на дискетах, CD - дисках и т.д., на которых была записана информация), или на веб-сайтах, которые могут быть доступны через Интернет. Печатная информация может, например, быть отпечатана на внутренней упаковке лекарственного препарата, на внешней упаковке лекарственного препарата, на погрузочно-разгрузочном контейнере с лекарственным препаратом, а также может быть отдельно выдана пациенту независимо от лекарственного препарата, или может быть предоставлена в режиме самостоятельного получения информации (например, на веб-сайте). Печатная информация также может быть предоставлена опекуну пациента, принимающему участие в его лечении.
В настоящем информационном документе, когда упоминается конкретное химическое соединение, например, бупропион или налтрексон, следует понимать, что объем данного соединения включает в себя фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, амиды, метаболиты или пролекарства, носящие название данного соединения. Например, в любом из вариантов осуществления изобретения, описанных здесь, активный метаболит налтрексона, например, 6-бета налтрексон, может быть использован в сочетании с налтрексоном или вместо него. В любом из вариантов, описанных здесь, активный метаболит бупропиона, в том числе S,S-гидроксибупропион (т.е. радафаксин), может быть использован в сочетании с бупропионом или вместо него.
Термины «замедлить» или «замедление» темпов увеличения веса, используемые в данном описании, включают в себя предотвращение или уменьшение темпов увеличения веса, связанного с депрессией или с введением другого лекарственного препарата, направленного против депрессии. При некоторых вариантах осуществления изобретения, замедление темпов увеличения веса оценивается по отношению к количеству набранного веса, обычно наблюдаемому в тех случаях, когда назначается только один из препаратов, налтрексон или бупропион (или не назначается ни один из них).
Термин «стимуляция» снижения веса, используемый в данном описании, включает в себя стимуляцию снижения веса, устанавливаемую в сравнении с исходными показателями веса тела, по меньшей мере, через определенный промежуток курса лечения. Подразумевается, что пациент, который первоначально набрал определенный вес, во время курса лечения теряет в весе, по сравнению с исходными показателями веса тела до начала лечения, а также пациент, который вновь набирает часть веса или весь вес, который он потерял по завершении курса лечения. При предпочтительном варианте осуществления изобретения, у пациентов, по завершении курса лечения, снижается вес тела в сравнении с исходными показателями. При предпочтительном варианте осуществления изобретения, замедление темпов увеличения веса или стимуляция снижения веса у пациентов, которым назначаются налтрексон и бупропион, превышает аналогичные показатели, регистрируемые в тех случаях, когда вводится только один из препаратов, налтрексон или бупропион, и, что еще более предпочтительно, достигается по, меньшей мере, дополнительный, или синергетический эффект введения двух соединений, более предпочтительный, чем простой дополнительный эффект.
Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к лекарственной форме соединения, которая не вызывает выраженного раздражения организма, в который она вводится, и не снижает/прекращает биологической активности и действия различных свойств соединения. Фармацевтические соли могут быть получены экспериментальным путем. Приводимые здесь примеры фармацевтически приемлемых солей, описывающие, но не ограничивающие суть изобретения, включают гидрохлорид бупропиона, гидрохлорид радафаксина, гидрохлорид налтрексона и 6-бета гидрохлорид налтрексона.
Термин «пролекарство» относится к агенту, который преобразуется в исходную форму лекарственного средства in vivo. Пролекарства зачастую бывают полезны, поскольку в некоторых ситуациях они могут легче вводиться, чем исходный препарат. Они могут, например, при пероральном введении обладать биодоступностью в большей степени, чем исходное лекарство. Пролекарства также могут иметь улучшенную растворимость в фармацевтической композиции по сравнению с исходным препаратом, демонстрировать улучшенные вкусовые качества, или легче приготавливаться. Примеры, описывающие соответствующие пролекарства, но не ограничивающие этим суть изобретения, включают вещества, описанные в патенте США №2007/0117827, который включен сюда в качестве источника во всей своей полноте и для всех целей, включая, без ограничений, описание метаболитов налтрексона и его пролекарств, методов их приготовления и компоновки в соответствующих лекарственных формах, а также способов их применения.
Специалистам в данной области будет понятно, что многочисленные и разнообразные модификации могут быть выполнены без отступления от сути настоящего изобретения. Таким образом, следует четко осознавать, что варианты осуществления настоящего изобретения, описанные здесь, являются исключительно иллюстративными и не ограничивающими суть и объем настоящего изобретения. Любые источники, упомянутые в настоящем документе в качестве ссылки, включены сюда в полном объеме с целью обсуждения.
ПРИМЕРЫ
Приведенные ниже примеры не ограничивают, но лишь только иллюстрируют различные аспекты изобретения.
Пример 1: налтрексон и бупропион
24-недельное открытое исследование налтрексона в составе лекарственной формы с замедленным высвобождением содержимого (налтрексон-ЗВ), а также бупропиона в составе лекарственной формы с замедленным высвобождением содержимого (бупропион-ЗВ) для лечения депрессии и снижения веса у пациентов с ИМТ>27 и <43 кг/м2, было проведено в соответствии со схемой эскалации дозы, представленной в таблице 1. Все пациенты соответствовали критериям депрессии, определяемым документом «Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам (четвертое издание)» (DSM-IV) [без психотических признаков] и, в соответствии с документом «Опросник депрессивной симптоматики (самооценка)» имели общее значение >26 баллов.
| Таблица 1 | |||
| Утренняя доза | Вечерняя доза | Общая суточная доза | |
| 1-я неделя | Одна таблетка (8 мг налтрексона-ЗВ + 90 мг бупропиона-ЗВ/таблетка) | - | 8 мг налтрексона-ЗВ/90 мг бупропиона-ЗВ |
| 2-я неделя | Одна таблетка (8 мг налтрексона-ЗВ + 90 мг бупропиона-ЗВ/таблетка) | Одна таблетка (8 мг налтрексона-ЗВ + 90 мг бупропиона-ЗВ/таблетка) | 16 мг налтрексона-ЗВ/180 мг бупропиона-ЗВ |
| 3-я неделя | Две таблетки (8 мг налтрексона-ЗВ + 90 мг бупропиона-ЗВ/таблетка) | Две таблетки (8 мг налтрексона-ЗВ + 90 мг бупропиона-ЗВ/таблетка) | 24 мг налтрексона-ЗВ/270 мг бупропиона-ЗВ |
| 4-я неделя (и далее) | Две таблетки (8 мг налтрексона-ЗВ + 90 мг бупропиона-ЗВ/таблетка) | Две таблетки (8 мг налтрексона-ЗВ + 90 мг бупропиона-ЗВ/таблетка) | 32 мг налтрексона-ЗВ/360 мг бупропиона-ЗВ |
Первичными конечными точками являлись процентное и абсолютное изменение показателей, по сравнению с исходными показателями общего веса тела и симптомами депрессии, наблюдаемыми у пациентов через 12 и 24 недели. Вторичные конечные точки включали процентное и абсолютное изменение показателей, по сравнению с исходными показателями общего веса тела пациентов через 36 и 48 недель, а также изменение окружности талии; сывороточные уровни лептина и грелина; уровень креатинина, а также безопасность и переносимость препаратов. При контроле безопасности и переносимости препаратов учитывались побочные эффекты, лабораторные параметры и жизненно важные признаки организма (например, систолическое и диастолическое артериальное давление, а также пульс). Из 25 пациентов, принимавших участие в исследовании, все были женщинами, 23 из них относились к белой расе, а их средний возраст составлял 47 лет. Все 25 пациенток подвергались, по крайней мере, одной оценке для сравнения с исходными показателями, а 14 и 12 пациенток полностью завершили 12-недельное и 24-недельное исследования, соответственно.
Общая оценка в баллах, измеренная по шкале Монтгомери - Асберга для оценки депрессии, снизилась с 23,65 до 10,52 и 8,35 баллов через 12 и 24 недели, соответственно. Общая оценка в баллах, измеренная по «Опроснику депрессивной симптоматики (самооценка)» снизилась с 43,20, приблизительно, до 23 и 16 баллов через 12 и 24 недели, соответственно. Общая оценка, измеренная по шкале общего клинического впечатления об улучшении состояния здоровья, составила 90,0% и 95,0% через 12 и 24 недели, соответственно, что было подтверждено результатами исследования всей анализируемой группы и результатами переноса последнего измерения вперед (FAS LOCF). Показатели ремиссии, измеренные по шкале общего клинического впечатления об улучшении состояния здоровья, составили 55,0% и 70,0% через 12 и 24 недели, соответственно, что было подтверждено результатами исследования всей анализируемой группы и результатами переноса последнего измерения вперед. Общая масса тела снизилась на 4,42% и 5,86% через 12 и 24 недели, соответственно, что было подтверждено результатами исследования всей анализируемой группы и результатами переноса последнего измерения вперед, и 6,75% и 9,96% через 12 и 24 недели, соответственно, что было подтверждено результатами анализа наблюдаемой ситуации (ОС). Наиболее распространенными нежелательными явлениями были: тошнота, запор, головная боль, бессонница, головокружение и «приливы». У пациентов, страдающих избыточным весом или ожирением, назначение налтрексона в сочетании с бупропионом уменьшало проявление симптомов депрессии без увеличения веса тела.
Пример 2: налтрексон и бупропион
Определяются пациенты с ИМТ, превышающим 25. Каждому пациенту назначают две таблетки налтрексона-ЗВ в дозе 8 мг два раза в день, в дополнение к двум таблеткам бупропиона-ЗВ в дозе 90 мг два раза в день.
Врачебный контроль над пациентами осуществляется в течение нескольких месяцев. Рекомендуется корректировать дозу таким образом, чтобы у пациента через каждые шесть месяцев снижалось около 3% от исходного веса тела. Тем не менее, скорость снижения веса пациента и ослабление симптомов депрессии могут быть скорректированы лечащим врачом с учетом специфических особенностей пациента.
Если начальная доза неэффективна, то доза одного или обоих препаратов, налтрексона и бупропиона, может быть увеличена. Кроме того, если применение начальной дозы сопровождается ускоренным снижением веса или ослаблением симптомов депрессии, то доза одного или обоих препаратов, налтрексона и бупропиона, может быть уменьшена.
Пример 3: налтрексон и бупропион
В ходе многоцентрового, рандомизированного, слепого, плацебо-контролируемого клинического исследования были испытаны следующие комбинации препаратов:
Группа 1: налтрексон-ЗВ в дозе 16 мг перорально два раза в день + бупропион-ЗВ в дозе 180 мг перорально два раза в день. Группа 2: N-плацебо перорально два раза в день + бупропион-ЗВ в дозе 180 мг перорально два раза в день. Группа 3: С-плацебо перорально два раза в день + налтрексон-ЗВ в дозе 16 мг перорально два раза в день. Группа 4: N-плацебо перорально два раза в день + P-плацебо перорально два раза в день.
Для любой из вышеперечисленных групп, доза налтрексона может назначаться в дозах, варьирующих в диапазоне от 5 мг до 50 мг, например, 5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 25 мг, 30 мг, 35 мг, 40 мг, 45 мг и 50 мг. Для любой из вышеперечисленных групп, доза бупропиона может назначаться в дозах, варьирующих в диапазоне от 30 мг до 500 мг, например, 30 мг, 40 мг, 50 мг, 60 мг, 70 мг, 80 мг, 90 мг, 100 мг, 110 мг, 120 мг, 130 мг, 140 мг, 150 мг, 160 мг, 170 мг, 180 мг, 190 мг, 200 мг, 210 мг, 220 мг, 230 мг, 240 мг, 250 мг, 260 мг , 270 мг, 280 мг, 290 мг, 300 мг, 310 мг, 320 мг, 330 мг, 340 мг, 350 мг, 360 мг, 370 мг, 380 мг, 390 мг, 400 мг, 410 мг, 420 мг, 430 мг, 440 мг, 450 мг, 460 мг, 470 мг, 480 мг, 490 мг и 500 мг.
Первичными конечными точками являются процентное и абсолютное изменение показателей, по сравнению с исходными показателями общего веса тела и симптомами депрессии, наблюдаемыми у пациентов через 12 и 24 недели. Вторичные конечные точки включают процентное и абсолютное изменение показателей, по сравнению с исходными показателями общего веса тела пациентов через 36 и 48 недель, а также изменение окружности талии; сывороточные уровни лептина и грелина; уровень креатинина, а также безопасность и переносимость препаратов. При контроле безопасности и переносимости препаратов учитываются побочные эффекты, лабораторные параметры и жизненно важные признаки организма.
1. Способ лечения избыточного веса или ожирения у пациента, включающий:
выявление пациента, страдающего тяжелым депрессивным расстройством, при котором пациент также страдает избыточным весом или ожирением; и
снижение веса пациента путем введения пациенту налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли и бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли, при этом количество налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли составляет приблизительно 32 мг в день; при этом количество бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли составляет приблизительно 360 мг в день; и при этом указанный способ обеспечивает примерно такое же снижение веса у пациента с избыточным весом или ожирением, страдающего тяжелым депрессивным расстройством, как у пациента с избыточным весом или ожирением, не страдающего тяжелым депрессивным расстройством.
2. Способ по п. 1, дополнительно включающий ослабление симптомов депрессии у пациента.
3. Способ по п. 1, при котором диагноз «тяжелое депрессивное расстройство» поставлен пациенту с помощью шкалы Монтгомери - Асберга для оценки депрессии.
4. Способ по п. 1, при котором диагноз «тяжелое депрессивное расстройство» поставлен пациенту с помощью «Опросника депрессивной симптоматики».
5. Способ по п. 1, при котором у пациента отсутствует биполярное расстройство.
6. Способ по п. 1, при котором у пациента имеется избыточный вес.
7. Способ по п. 1, при котором пациент страдает ожирением.
8. Способ по п. 1, при котором пациент является женщиной.
9. Способ по п. 1, при котором комбинацию препаратов, вызывающую снижение веса, вводят по меньшей мере один раз в день.
10. Способ по п. 1, при котором комбинацию препаратов, вызывающую снижение веса, вводят более одного раза в день.
11. Способ по п. 1, при котором комбинацию препаратов, вызывающую снижение веса, вводят в течение по меньшей мере 12 недель.
12. Способ по п. 1, при котором комбинацию препаратов, вызывающую снижение веса, вводят в течение по меньшей мере 24 недель.
13. Способ по п. 1, при котором налтрексон или его фармацевтически приемлемую соль вводят до или после введения бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли.
14. Способ по п. 1, отличающийся тем, что налтрексон или его фармацевтически приемлемая соль и бупропион или его фармацевтически приемлемая соль находятся в составе единичной лекарственной формы для перорального приема.
15. Способ по п. 14, при котором единичная лекарственная форма для перорального приема дополнительно содержит фармацевтически приемлемые вспомогательное вещество, разбавитель или носитель.
16. Способ по п. 1, при котором суточную дозу налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли повышают с 8 мг в первую неделю до 16 мг во вторую неделю, до 24 мг в третью неделю и до 32 мг в четвертую неделю и далее; и при этом суточную дозу бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли повышают с 90 мг в первую неделю до 180 мг во вторую неделю, до 270 мг в третью неделю и до 360 мг в четвертую неделю и далее.
17. Способ по п. 16, при котором по меньшей мере один из налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли и бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли представлен в виде лекарственной формы с замедленным высвобождением.
18. Способ по п. 16, при котором каждый из налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли и бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли представлен в виде лекарственной формы с замедленным высвобождением.
19. Способ по п. 1, дополнительно включающий коррекцию дозы налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли, бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли, либо и того, и другого, как необходимо для лечения тяжелого депрессивного расстройства у пациента.
20. Способ по п. 1, дополнительно включающий коррекцию дозы налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли, бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли, либо и того, и другого, как необходимо для лечения избыточного веса или ожирения у пациента.
21. Способ по п. 1, при котором по меньшей мере один из налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли и бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли представлен в виде лекарственной формы с замедленным высвобождением.
22. Способ по п. 1, при котором каждый из налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли и бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли представлен в виде лекарственной формы с замедленным высвобождением.
