Способ получения ω-(бис(пиридин-2-илметил)амино)алифатических кислот - прекурсоров с хелатными центрами для связывания металлов
Владельцы патента RU 2616974:
Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Сибирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО СибГМУ Минздрава России) (RU)
федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский Томский политехнический университет" (ФГАОУ ВО НИ ТПУ) (RU)
Изобретение относится к области органической химии, конкретно к способу получения ω-(бис(пиридин-2-илметил)амино)алифатических кислот, которые являются прекурсорами с хелатными центрами для связывания металлов. Предлагаемый способ включает получение эфиров ω-производных алифатических кислот с последующим взаимодействием с реагентом, содержащим пиколил-заместитель, и состоит из двух стадий. На первой стадии получают промежуточные продукты синтеза - эфиры ω-иодалифатических карбоновых кислот - путем окислительного расщепления алифатических циклических кетонов под действием пероксида водорода в присутствии катализатора ионов меди и соединений иода при комнатной температуре. Подвергают расщеплению циклические кетоны, в качестве катализатора используют меди(I) хлорид, получение проводят при соотношении компонентов циклические кетоны:пероксид водорода:меди(I) хлорид=1:5:0,1, при перемешивании в течение 10-20 ч в присутствии метанольных или этанольных растворов иода. Количество иода берут в соотношении циклические кетоны:иод=1:0,5. Далее в реакционную массу добавляют насыщенный раствор натрия гидрокарбоната, переводя ω-иодалифатические карбоновые кислоты в водный слой в виде натриевых солей, а их эфиры отделяют путем экстракции водного слоя этилацетатом. Затем этилацетатное извлечение осушают с помощью натрия сульфата безводного, этилацетат отгоняют и получают эфиры ω-иодалифатических карбоновых кислот. На второй стадии в эфирах ω-иодалифатических карбоновых кислот атом иода замещают на бис(пиридин-2-илметил)аминогруппу, для чего используют ди-2-пиколиламин. Вторую стадию проводят при соотношении компонентов эфиры ω-иодалифатических карбоновых кислот:ди-2-пиколиламин:триэтиламин=1:1,16:1, соответственно, при перемешивании при 50°C в течение 24 ч. После этого выделяют эфиры ω-(бис(пиридин-2-илметил)амино)алифатических кислот, для чего в реакционную массу добавляют насыщенный раствор натрия гидрокарбоната и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатное извлечение осушают с помощью натрия сульфата безводного, этилацетат отгоняют, остаток подвергают очистке методом колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексан-этилацетат (1:1), постепенно повышая градиент последнего, и выделяют эфир ω-(бис(пиридин-2-илметил)амино)алифатической кислоты. Полученный эфир подвергают гидролизу в ацетонитриле под действием концентрированной хлороводородной кислоты в течение 2 ч при температуре 50°C, растворитель отгоняют под вакуумом и получают ω-(бис(пиридин-2-илметил)амино)алифатические кислоты, не требующие дополнительной очистки. Предлагаемый способ позволяет повысить выход ω-(бис(пиридин-2-илметил)амино)алифатических кислот. 9 ил., 16 пр.
Изобретение относится к области органической химии, в частности к способам получения ω-бис(пиридин-2-илметил)амино)алифатических кислот - прекурсоров с хелатными центрами для связывания металлов на основе реакции расщепления циклических кетонов, соответствующих принципам «зеленой» химии (Green Chemistry), которые могут применяться в различных областях техники, в том числе в органической и фармацевтической химии, биохимии и в медицине, в частности, в качестве радиофармпрепаратов (фиг 1).
Значительное место в диагностике и терапии занимают радиофармацевтические препараты на основе изотопов технеция-99 и рения-188 соответственно. Главным в разработке синтеза таких радиофармпрепаратов является введение в их структуры прекурсоров - лиганд с высокой хелатирующей способностью для прочного связывания технеция-99 или рения-188, в качестве которых успешно применяются ω-бис(пиридин-2-илметил)амино)алифатические кислоты. Таким образом, разработка на основе реакции расщепления алифатических циклических кетонов нового способа получения ω-бис(пиридин-2-илметил)амино)алифатических кислот в качестве прекурсоров для связывания металлов является актуальной.
Известен способ получения производных ω-бис(пиридин-2-илметил)амино)алифатических кислот, основанный на синтезе из омега-аминопропановой и омега-аминогексановой кислот и 2-пиколил хлорид гидрохлоридом (фиг. 2). Исходные кислоты и 2-пиколил хлорид гидрохлорид растворяют в воде и перемешивают в течение 5 дней при комнатной температуре. Далее реакционную смесь подвергают обработке последовательно кислотой и щелочью и экстрагируют хлороформом. Грубый продукт очищают перекристаллизацией, и выход продукта составляет не более 41%. Главным недостатком этого метода является длительность процесса получения и низкие выходы конечных продуктов [2].
Известен способ получения ω-бис(пиридин-2-илметил)амино)алифатических кислот, основанный на синтезе из омега-аминоалифатических кислот и пиридин-2-карбальдегида в присутствии натрия триацетоксиборгидрида и дихлорэтана. Синтез ведут при перемешивании в течение 8 часов при комнатной температуре с последующим выделением продуктов экстракцией хлороформом и очисткой флэш-хроматографией (фиг. 3) [3]. Выходы продуктов невысокие (40-80%), реагенты малодоступные.
Наиболее близким к предлагаемому можно считать способ получения 6-(бис(пиридин-2-илметил)амино)гексановой и 11-(бис(пиридин-2-илметил)амино)ундекановой кислот, который включает реакцию нуклеофильного замещения атомов водорода в амино-группах 6-аминокапроновой кислоты или 11-аминоундекановой кислоты на 2-пиколин бромид (фиг. 4) [4]. В данном способе на первой стадии исходные субстраты 6-аминогексановую кислоту или 11-(бис(пиридин-2-илметил)амино)ундекановую кислоту этерифицируют метиловым спиртом с использованием токсичного тионилхлорида. Выходы продуктов составили не более 45%. На второй стадии метилированные продукты реагируют с двухкратным избытком 2-пиколин бромида в течение 5 дней при перемешивании при температуре 50°C. Выходы целевых продуктов 34-41%. Недостатками способа являются необходимость проводить предварительно трудоемкую реакцию этерификацию исходных субстратов с использованием токсичного тионилхлорида, низкие выходы продуктов реакции, большой расход реагента 2-пиколин бромида и длительность синтеза.
Новая техническая задача - упрощение способа, повышение селективности способа, повышение выходов продуктов, универсальность метода.
Для решения поставленной задачи в способе получения ω-бис(пиридин-2-илметил)амино)алифатических кислот, включающем получение эфиров ω-производных алифатических кислот с последующим взаимодействием с реагентом, содержащим пиколил-заместитель, на первом этапе получают промежуточные продукты синтеза - эфиры ω-иодалифатических карбоновых кислот путем окислительного расщепления алифатических циклических кетонов под действием пероксида водорода в присутствии катализатора ионов меди и соединений иода, при комнатной температуре, при этом, подвергают расщеплению такие циклические кетоны, как циклопентанон, циклогексанон, или циклогептанон, или 4-метилциклогексанон, или любой другой циклический кетон, также, в качестве катализатора используют меди (I) хлорид; получение проводят при следующем соотношении компонентов: циклические кетоны - пероксид водорода - меди (I) хлорид - 1:5:0,1, при перемешивании, в течение 10-20 часов, в присутствии метанольных или этанольных растворов иода, также, количество иода берут в следующем соотношении: циклические кетоны - иод - 1:0,5. Для выделения и разделения промежуточных продуктов в реакционную массу добавляют насыщенный раствор натрия гидрокарбоната, при этом, ω-иодалифатические карбоновые кислоты переводят в водный слой в виде натриевых солей, а их эфиры отделяют путем экстракции водного слоя этилацетатом, после этого, этилацетатное извлечение осушают с помощью натрия сульфата безводного, этилацетат отгоняют и получают эфиры ω-иодалифатических карбоновых кислот. На второй стадии способа в эфирах ω-иодалифатических карбоновых кислот атом иода замещают на бис(пиридин-2-илметил)амино)-группу, для этого используют ди-2-пиколиламин. Вторую стадию проводят при следующем соотношении компонентов: эфиры ω-иодалифатических карбоновых кислот - ди-2-пиколиламин - триэтиламин - 1:1,16:1, при перемешивании при 50°C в течение 24 часов. Для выделения эфиров ω-бис(пиридин-2-илметил)амино)алифатических кислот в реакционную массу добавляют насыщенный раствор натрия гидрокарбоната и экстрагируют этилацетатом, этилацетатное извлечение осушают с помощью натрия сульфата безводного, этилацетат отгоняют. Остаток подвергают очистки методом колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смесь гексан - этилацетат (1:1) постепенно повышая градиент последнего и выделяют эфир ω-бис(пиридин-2-илметил)амино)алифатической кислоты. Полученный эфир подвергают гидролизу в ацетонитриле под действием концентрированной хлороводородной кислотой в течение 2 часов при температуре 50°C. Растворитель отгоняют под вакуумом и получают ω-бис(пиридин-2-илметил)амино)алифатические кислоты, не требующие дополнительной очистки.
Отличительные признаки проявили в заявляемой совокупности предлагаемого способа новые свойства, явным образом не вытекающие из уровня техники в данной области и не очевидные для специалиста.
Предлагаемая совокупность признаков не описана в патентной и научно-технической литературе.
Примеры конкретных способов получения ω-бис(пиридин-2-илметил)амино)алифатических кислот
Пример 1. Получение метилового эфира ω-иодгексановой кислоты
К раствору циклогексанона в 10 мл метанола (6 ммоль, 0,588 г, ρ=0,946 г/см3) добавляют иод (3 ммоль, 0,762 г), катализатор меди (I) хлорида (0,6 ммоль, 0,06 г). Затем при перемешивании при комнатной температуре по каплям вносят раствор пероксида водорода в метаноле (12 ммоль, 1,275 г пергидроля (32%-ного H2O2, ρ=1,125 г/см3) в 5 мл метанола) в течение 4 часов. Далее добавляют 12 ммоль (1,275 г) пергидроля и меди (I) хлорида (0,3 ммоль, 0,03 г), перемешивают при комнатной температуре 10 часов и после этого добавляют еще 6 ммоль (0,638 г) пергидроля при перемешивании еще 6 часов в тех же условиях.
К реакционной смеси добавляют насыщенный раствор натрия гидрокарбоната до прекращения выделения углекислого газа и натрия сульфит для окисления остатка иода. Далее реакционную смесь фильтруют, отбрасывая осадок, содержащий соли меди (I) хлориды и иодиды. Полученный фильтрат экстрагируют этилацетатом (2×10 мл). Этилацетатное извлечение осушают путем пропускания через натрий сульфат безводный и растворитель отгоняют. Полученную светло-желтую маслообразную массу сушат под вакуумом. Выход 1,248 г (81%). Спектр ЯМР 1Н (500 MHz, CDCl3, δ, м.д.): 3,67 (с, 3H), 3,18 (т, 2Н), 2,32 (т, 2Н), 1,84 (кв, 2Н), 1,62 (кв, 2Н), 1,43(кв, 2Н) (фиг. 5).
Пример 2. Получение метилового эфира 6-(бис(пиридин-2-илметил)амино)гексановой кислоты при 30°C
К метиловому эфиру ω-иодгексановой кислоты (2,37 ммоль, 0,6068 г), полученному по примеру 1, добавляют 500 мкл (2,76 ммоль) 2-(дипикалил)амина, 2 мл изопропанола и 330 мкл (2,37 ммоль) триэтиламина. Реакционную массу перемешивают при 30°C в течение 24 часов. Конец реакции определяют методом тонкослойной хроматографии (элюент : этилацетат-этанол =10:3).
После к реакционной массе добавляют 5 мл 10% раствора соды и экстрагируют этилацетатом (2×5 мл). Этилацетатное извлечение промывают рассолом, сушат с безводным натрия сульфатом и растворитель отгоняют. Полученный продукт подвергают очистки методом колоночной хроматографии на силикагели с использованием в качестве элюента смесь гексан - этилацетат (1:1) постепенно повышая градиент последнего. Выход продукта составил 32%.
Для идентификации синтезированного метил 6-(бис(пиридин-2-илметил)амино)гексаноата был получен 1H-ЯМР-спектр, вид которого соответствует структуре синтезированного эфира (300 МГц, CDCl3, δ, м.д., J, Гц): 8,48 (д, 2Наром, J=4,8 Гц), 7,61 (т, 2Наром), 7,48 (д, 2Наром, J=7,8 Гц), 7,11 (т, 2Наром), 3,8 (с, СН2), 3,67 (с, СН3), 2,52 (т, СН2), 2,24 (т, СН2), 1,52 (м, СН2), 1,25 (м, СН2) (фиг. 6). MS (ESI)-m/z: (М+Н)+ - найдено: 328,2032, (М+Н)+ - вычислено: 328,2020 (фиг. 7).
Пример 3. Получение метилового эфира 6-(бис(пиридин-2-илметил)амино)гексановой кислоты при 40°C
К метиловому эфиру ω-иодгексановой кислоты (2,37 ммоль, 0,6068 г), полученному по примеру 1, добавляют 500 мкл (2,76 ммоль) 2-(дипикалил)амина, 2 мл изопропанола и 330 мкл (2,37 ммоль) триэтиламина. Реакционную массу перемешивают при 40°C в течение 24 часов. Конец реакции определяют методом тонкослойной хроматографии (элюент : этилацетат-этанол =10:3).
После к реакционной массе добавляют 5 мл 10% раствора соды и экстрагируют этилацетатом (2×5 мл). Этилацетатное извлечение промывают рассолом, сушат с безводным натрия сульфатом и растворитель отгоняют. Полученный продукт подвергают очистки методом колоночной хроматографии на силикагели с использованием в качестве элюента смесь гексан - этилацетат (1:1) постепенно повышая градиент последнего. Выход продукта составил 61%.
Для идентификации синтезированного метил 6-(бис(пиридин-2-илметил)амино)гексаноата был получен 1H-ЯМР-спектр, вид которого соответствует структуре синтезированного эфира (300 МГц, CDCl3, δ, м.д., J, Гц): 8,48 (д, 2Наром, J=4,8 Гц), 7,61 (т, 2Наром), 7,48 (д, 2Наром, J=7,8 Гц), 7,11(т, 2Наром), 3,8 (с, СН2), 3,67 (с, СН3), 2,52 (т, СН2), 2,24 (т, СН2), 1,52 (м, СН2), 1,25 (м, СН2) (фиг. 6). MS (ESI)-m/z: (М+Н)+ - найдено: 328,2032, (М+Н)+ - вычислено: 328,2020 (фиг. 7).
Пример 4. Получение метилового эфира 6-(бис(пиридин-2-илметил)амино)гексановой кислоты при 45°C
К метиловому эфиру ω-иодгексановой кислоты (2,37 ммоль, 0,6068 г), полученному по примеру 1, добавляют 500 мкл (2,76 ммоль) 2-(дипикалил)амина, 2 мл изопропанола и 330 мкл (2,37 ммоль) триэтиламина. Реакционную массу перемешивают при 45°C в течение 24 часов. Конец реакции определяют методом тонкослойной хроматографии (элюент : этилацетат-этанол =10:3).
После к реакционной массе добавляют 5 мл 10% раствора соды и экстрагируют этилацетатом (2×5 мл). Этилацетатное извлечение промывают рассолом, сушат с безводным натрия сульфатом и растворитель отгоняют. Полученный продукт подвергают очистки методом колоночной хроматографии на силикагели с использованием в качестве элюента смесь гексан - этилацетат (1:1) постепенно повышая градиент последнего. Выход продукта составил 83%.
Для идентификации синтезированного метил 6-(бис(пиридин-2-илметил)амино)гексаноата был получен 1H-ЯМР-спектр, вид которого соответствует структуре синтезированного эфира (300 МГц, CDCl3, δ, м.д., J, Гц): 8,48 (д, 2Наром, J=4,8 Гц), 7,61 (т, 2Наром), 7,48 (д, 2Наром, J=7,8 Гц), 7,11 (т, 2Наром), 3,8 (с, СН2), 3,67 (с, СН3), 2,52 (т, СН2), 2,24 (т, СН2), 1,52 (м, СН2), 1,25 (м, СН2) (фиг. 5). MS (ESI)-m/z: (М+Н)+ - найдено: 328,2032, (М+Н)+ - вычислено: 328,2020 (фиг. 6).
Пример 5. Получение метилового эфира 6-(бис(пиридин-2-илметил)амино)гексановой кислоты при 50°C
К метиловому эфиру ω-иодгексановой кислоты (2,37 ммоль, 0,6068 г), полученному по примеру 1, добавляют 500 мкл (2,76 ммоль) 2-(дипикалил)амина, 2 мл изопропанола и 330 мкл (2,37 ммоль) триэтиламина. Реакционную массу перемешивают при 50°C в течение 24 часов. Конец реакции определяют методом тонкослойной хроматографии (элюент : этилацетат-этанол =10:3).
После к реакционной массе добавляют 5 мл 10% раствора соды и экстрагируют этилацетатом (2×5 мл). Этилацетатное извлечение промывают рассолом, сушат с безводным натрия сульфатом и растворитель отгоняют. Полученный продукт подвергают очистки методом колоночной хроматографии на силикагели с использованием в качестве элюента смесь гексан - этилацетат (1:1) постепенно повышая градиент последнего. Выход продукта составил 90%.
Для идентификации синтезированного метил 6-(бис(пиридин-2-илметил)амино)гексаноата был получен 1H-ЯМР-спектр, вид которого соответствует структуре синтезированного эфира (300 МГц, CDCl3, δ, м.д., J, Гц): 8,48 (д, 2Наром, J=4,8 Гц), 7,61 (т, 2Наром), 7,48 (д, 2Наром, J=7,8 Гц), 7,11 (т, 2Наром), 3,8 (с, СН2), 3,67 (с, СН3), 2,52 (т, СН2), 2,24 (т, СН2), 1,52 (м, СН2), 1,25 (м, СН2) (фиг. 6). MS (ESI)-m/z: (М+Н)+ - найдено: 328,2032, (М+Н)+ - вычислено: 328,2020 (фиг. 7).
Пример 6. Получение метилового эфира 6-(бис(пиридин-2-илметил)амино)гексановой кислоты при 55°C
К метиловому эфиру ω-иодгексановой кислоты (2,37 ммоль, 0,6068 г), полученному по примеру 1, добавляют 500 мкл (2,76 ммоль) 2-(дипикалил)амина, 2 мл изопропанола и 330 мкл (2,37 ммоль) триэтиламина. Реакционную массу перемешивают при 55°C в течение 24 часов. Конец реакции определяют методом тонкослойной хроматографии (элюент : этилацетат-этанол =10:3).
После к реакционной массе добавляют 5 мл 10%) раствора соды и экстрагируют этилацетатом (2×5 мл). Этилацетатное извлечение промывают рассолом, сушат с безводным натрия сульфатом и растворитель отгоняют. Полученный продукт подвергают очистки методом колоночной хроматографии на силикагели с использованием в качестве элюента смесь гексан - этилацетат (1:1) постепенно повышая градиент последнего. Выход продукта составил 86%.
Для идентификации синтезированного метил 6-(бис(пиридин-2-илметил)амино)гексаноата был получен 1Н-ЯМР-спектр, вид которого соответствует структуре синтезированного эфира (300 МГц, CDCl3, δ, м.д., J, Гц): 8,48 (д, 2Наром, J=4,8 Гц), 7,61 (т, 2Наром), 7,48 (д, 2Наром, J=7,8 Гц), 7,11 (т, 2Наром), 3,8 (с, СН2), 3,67 (с, СН3), 2,52 (т, СН2), 2,24 (т, СН2), 1,52 (м, СН2), 1,25 (м, СН2) (фиг. 6). MS (ESI)-m/z: (М+Н)+ - найдено: 328,2032, (М+Н)+ - вычислено: 328,2020 (фиг. 7).
Пример 7. Получение метилового эфира 6-(бис(пиридин-2-илметил)амино)гексановой кислоты при 60°C
К метиловому эфиру ω-иодгексановой кислоты (2,37 ммоль, 0,6068 г), полученному по примеру 1, добавляют 500 мкл (2,76 ммоль) 2-(дипикалил)амина, 2 мл изопропанола и 330 мкл (2,37 ммоль) триэтиламина. Реакционную массу перемешивают при 60°C в течение 24 часов. Конец реакции определяют методом тонкослойной хроматографии (элюент : этилацетат-этанол =10:3).
После к реакционной массе добавляют 5 мл 10% раствора соды и экстрагируют этилацетатом (2×5 мл). Этилацетатное извлечение промывают рассолом, сушат с безводным натрия сульфатом и растворитель отгоняют. Полученный продукт подвергают очистки методом колоночной хроматографии на силикагели с использованием в качестве элюента смесь гексан - этилацетат (1:1) постепенно повышая градиент последнего. Выход продукта составил 64%.
Для идентификации синтезированного метил 6-(бис(пиридин-2-илметил)амино)гексаноата был получен 1H-ЯМР-спектр, вид которого соответствует структуре синтезированного эфира (300 МГц, CDCl3, δ, м.д., J, Гц): 8,48 (д, 2Наром, J=4,8 Гц), 7,61 (т, 2Наром), 7,48 (д, 2Наром, J=7,8 Гц), 7,11 (т, 2Наром), 3,8 (с, СН2), 3,67 (с, СН3), 2,52 (т, СН2), 2,24 (т, СН2), 1,52 (м, СН2), 1,25 (м, СН2) (фиг. 6). MS (ESI)-m/z: (М+Н)+ - найдено: 328,2032, (М+Н)+ - вычислено: 328,2020 (фиг. 7).
Пример 8. Получение метилового эфира 6-(бис(пиридин-2-илметил)амино)гексановой кислоты при 70°C
К метиловому эфиру ω-иодгексановой кислоты (2,37 ммоль, 0,6068 г), полученному по примеру 1, добавляют 500 мкл (2,76 ммоль) 2-(дипикалил)амина, 2 мл изопропанола и 330 мкл (2,37 ммоль) триэтиламина. Реакционную массу перемешивают при 70°C в течение 24 часов. Конец реакции определяют методом тонкослойной хроматографии (элюент : этилацетат-этанол =10:3).
После к реакционной массе добавляют 5 мл 10% раствора соды и экстрагируют этилацетатом (2×5 мл). Этилацетатное извлечение промывают рассолом, сушат с безводным натрия сульфатом и растворитель отгоняют. Полученный продукт подвергают очистки методом колоночной хроматографии на силикагели с использованием в качестве элюента смесь гексан - этилацетат (1:1) постепенно повышая градиент последнего. Выход продукта составил 42%.
Для идентификации синтезированного метил 6-(бис(пиридин-2-илметил)амино)гексаноата был получен 1H-ЯМР-спектр, вид которого соответствует структуре синтезированного эфира (300 МГц, CDCl3, δ, м.д., J, Гц): 8,48 (д, 2Наром, J=4,8 Гц), 7,61 (т, 2Наром), 7,48 (д, 2Наром, J=7,8 Гц), 7,11 (т, 2Наром), 3,8 (с, СН2), 3,67 (с, СН3), 2,52 (т, СН2), 2,24 (т, СН2), 1,52 (м, СН2), 1,25 (м, СН2) (фиг. 6). MS (ESI)-m/z: (М+Н)+ - найдено: 328,2032, (М+Н)+ - вычислено: 328,2020 (фиг. 7).
Пример 9. Получение метилового эфира 6-(бис(пиридин-2-илметил)амино)гексановой кислоты
К метиловому эфиру ω-иодгексановой кислоты (2,37 ммоль, 0,6068 г), полученному по примеру 1, добавляют 500 мкл (2,76 ммоль) 2-(дипикалил)амина, 2 мл изопропанола и 165 мкл (1,86 ммоль) триэтиламина. Реакционную массу перемешивают при 50°C в течение 24 часов. Конец реакции определяют методом тонкослойной хроматографии (элюент : этилацетат-этанол =10:3).
После к реакционной массе добавляют 5 мл 10% раствора соды и экстрагируют этилацетатом (2×5 мл). Этилацетатное извлечение промывают рассолом, сушат с безводным натрия сульфатом и растворитель отгоняют. Полученный продукт подвергают очистки методом колоночной хроматографии на силикагели с использованием в качестве элюента смесь гексан - этилацетат (1:1) постепенно повышая градиент последнего. Выход продукта составил 32%.
Для идентификации синтезированного метил 6-(бис(пиридин-2-илметил)амино)гексаноата был получен 1H-ЯМР-спектр, вид которого соответствует структуре синтезированного эфира (300 МГц, CDCl3, δ, м.д., J, Гц): 8,48 (д, 2Наром, J=4,8 Гц), 7,61 (т, 2Наром), 7,48 (д, 2Наром, J=7,8 Гц), 7,11 (т, 2Наром), 3,8 (с, СН2), 3,67 (с, СН3), 2,52 (т, СН2), 2,24 (т, СН2), 1,52 (м, СН2), 1,25 (м, СН2) (фиг. 6). MS (ESI)-m/z: (М+Н)+ - найдено: 328,2032, (М+Н)+ - вычислено: 328,2020 (фиг. 7).
Пример 10. Получение метилового эфира 6-(бис(пиридин-2-илметил)амино)гексановой кислоты
К метиловому эфиру ω-иодгексановой кислоты (2,37 ммоль, 0,6068 г), полученному по примеру 1, добавляют 430 мкл (2,37 ммоль) 2-(дипикалил)амина, 2 мл изопропанола и 330 мкл (2,37 ммоль) триэтиламина. Реакционную массу перемешивают при 50°C в течение 24 часов. Конец реакции определяют методом тонкослойной хроматографии (элюент : этилацетат-этанол =10:3).
После к реакционной массе добавляют 5 мл 10% раствора соды и экстрагируют этилацетатом (2×5 мл). Этилацетатное извлечение промывают рассолом, сушат с безводным натрия сульфатом и растворитель отгоняют. Полученный продукт подвергают очистки методом колоночной хроматографии на силикагели с использованием в качестве элюента смесь гексан - этилацетат (1:1) постепенно повышая градиент последнего. Выход продукта составил 32%.
Для идентификации синтезированного метил 6-(бис(пиридин-2-илметил)амино)гексаноата был получен 1H-ЯМР-спектр, вид которого соответствует структуре синтезированного эфира (300 МГц, CDCl3, δ, м.д., J, Гц): 8,48 (д, 2Наром, J=4,8 Гц), 7,61 (т, 2Наром), 7,48 (д, 2Наром, J=7,8 Гц), 7,11 (т, 2Наром), 3,8 (с, СН2), 3,67 (с, СН3), 2,52 (т, СН2), 2,24 (т, СН2), 1,52 (м, СН2), 1,25 (м, СН2) (фиг. 6). MS (ESI)-m/z: (М+Н)+ - найдено: 328,2032, (М+Н)+ - вычислено: 328,2020 (фиг. 7).
Пример 11. Методика синтеза 6-(бис(пиридин-2-илметил)амино)гексановой кислоты при 50°C
Метил 6-(бис(пиридин-2-илметил)амино)гексаноат 0,053 г (0,16 ммоль) растворяют в 2 мл ацетонитрила и добавляют 50 мкл HCl (36%). Реакционную массу перемешивают в течение 2 часов при температуре 50°C. Конец реакции определяют методом тонкослойной хроматографии (элюент : этилацетат - этанол =10:3). После окончания гидролиза растворители отгоняют при пониженном давлении. Выход продукта составил 96%. Для идентификации синтезированной 6-(бис(пиридин-2-илметил)амино)гексановой кислоты был получен 1Н-ЯМР-спектр, вид которого соответствует структуре синтезированной кислоте (300 МГц, H2O, δ, м.д., J, Гц): 8,65 (д, 2Наром, J=5,7 Гц), 8,4 (т, 2Наром), 7,97 (д, 2Наром, J=9,1 Гц), 7,89 (т, 2Наром), 4,24 (с, СН2), 2,20 (т, СН2), 1,40 (м, СН2), 1,10 (м, СН2). (фиг. 8). MS (ESI)-m/z для C18H24N3O2: (М+Н)+ - найдено: 314,1879; (М+Н)+ - вычислено: 314,1869 (фиг. 9)
Пример 12. Методика синтеза 6-(бис(пиридин-2-илметил)амино)гексановой кислоты при 40°C
Метил 6-(бис(пиридин-2-илметил)амино)гексаноат 0,053 г (0,16 ммоль) растворяют в 2 мл ацетонитрила и добавляют 50 мкл HCl (36%). Реакционную массу перемешивают в течение 2 часов при температуре 40°C. Конец реакции определяют методом тонкослойной хроматографии (элюент : этилацетат - этанол =10:3). После окончания гидролиза растворители отгоняют при пониженном давлении. Выход продукта составил 76%. Для идентификации синтезированной 6-(бис(пиридин-2-илметил)амино)гексановой кислоты был получен 1H-ЯМР-спектр, вид которого соответствует структуре синтезированной кислоте (300 МГц, H2O, δ, м.д., J, Гц): 8,65 (д, 2Наром, J=5,7 Гц), 8,4 (т, 2Наром), 7,97 (д, 2Наром, J=9,1 Гц), 7,89 (т, 2Наром), 4,24 (с, СН2), 2,20 (т, СН2), 1,40 (м, СН2), 1,10 (м, СН2). (фиг. 8). MS (ESI)-m/z для C18H24N3O2: (М+Н)+ - найдено: 314,1879; (М+Н)+ - вычислено: 314,1869 (фиг. 9).
Пример 13. Методика синтеза 6-(бис(пиридин-2-илметил)амино)гексановой кислоты при 45°C
Метил 6-(бис(пиридин-2-илметил)амино)гексаноат 0,053 г (0,16 ммоль) растворяют в 2 мл ацетонитрила и добавляют 50 мкл HCl (36%). Реакционную массу перемешивают в течение 2 часов при температуре 45°C. Конец реакции определяют методом тонкослойной хроматографии (элюент : этилацетат - этанол =10:3). После окончания гидролиза растворители отгоняют при пониженном давлении. Выход продукта составил 95%. Для идентификации синтезированной 6-(бис(пиридин-2-илметил)амино)гексановой кислоты был получен 1Н-ЯМР-спектр, вид которого соответствует структуре синтезированной кислоте (300 МГц, H2O, δ, м.д., J, Гц): 8,65 (д, 2Наром, J=5,7 Гц), 8,4 (т, 2Наром), 7,97 (д, 2Наром, J=9,1 Гц), 7,89 (т, 2Наром), 4,24 (с, СН2), 2,20 (т, СН2), 1,40 (м, СН2), 1,10 (м, СН2). (фиг. 8). MS (ESI)-m/z для C18H24N3O2: (М+Н)+ - найдено: 314,1879; (М+Н)+ - вычислено: 314,1869 (фиг. 9).
Пример 14. Методика синтеза 6-(бис(пиридин-2-илметил)амино)гексановой кислоты при 55°C
Метил 6-(бис(пиридин-2-илметил)амино)гексаноат 0,053 г (0,16 ммоль) растворяют в 2 мл ацетонитрила и добавляют 50 мкл HCl (36%). Реакционную массу перемешивают в течение 2 часов при температуре 55°C. Конец реакции определяют методом тонкослойной хроматографии (элюент : этилацетат - этанол =10:3). После окончания гидролиза растворители отгоняют при пониженном давлении. Выход продукта составил 96%. Для идентификации синтезированной 6-(бис(пиридин-2-илметил)амино)гексановой кислоты был получен 1H-ЯМР-спектр, вид которого соответствует структуре синтезированной кислоте (300 МГц, H2O, δ, м.д., J, Гц): 8,65 (д, 2Наром, J=5,7 Гц), 8,4 (т, 2Наром), 7,97 (д, 2Наром, J=9,l Гц), 7,89 (т, 2Наром), 4,24 (с, СН2), 2,20 (т, СН2), 1,40 (м, СН2), 1,10 (м, СН2). (фиг. 8). MS (ESI)-m/z для C18H24N3O2: (М+Н)+ - найдено: 314,1879; (М+Н)+ - вычислено: 314,1869 (фиг. 9).
Пример 15. Методика синтеза 6-(бис(пиридин-2-илметил)амино)гексановой кислоты при 60°C
Метил 6-(бис(пиридин-2-илметил)амино)гексаноат 0,053 г (0,16 ммоль) растворяют в 2 мл ацетонитрила и добавляют 50 мкл HCl (36%). Реакционную массу перемешивают в течение 2 часов при температуре 50°C. Конец реакции определяют методом тонкослойной хроматографии (элюент : этилацетат - этанол =10:3). После окончания гидролиза растворители отгоняют при пониженном давлении. Выход продукта составил 90%. Для идентификации синтезированной 6-(бис(пиридин-2-илметил)амино)гексановой кислоты был получен 1H-ЯМР-спектр, вид которого соответствует структуре синтезированной кислоте (300 МГц, Н2О, δ, м.д., 7 Гц): 8,65 (д, 2Наром, J=5,7 Гц), 8,4 (т, 2Наром), 7,97 (д, 2Наром, J=9,1 Гц), 7,89 (т, 2Наром), 4,24 (с, СН2), 2,20 (т, СН2), 1,40 (м, СН2), 1,10 (м, СН2). (фиг. 8). MS (ESI)-m/z для C18H24N3O2: (М+Н)+ - найдено: 314,1879; (М+Н)+ - вычислено: 314,1869 (фиг. 9)
Пример 16. Методика синтеза 6-(бис(пиридин-2-илметил)амино)гексановой кислоты
Метил 6-(бис(пиридин-2-илметил)амино)гексаноат 0,053 г (0,16 ммоль) растворяют в 2 мл ацетонитрила и добавляют 50 мкл HCl (36%). Реакционную массу перемешивают в течение 1,5 часов при температуре 50°C. Конец реакции определяют методом тонкослойной хроматографии (элюент : этилацетат - этанол =10:3). После окончания гидролиза растворители отгоняют при пониженном давлении. Выход продукта составил 86%. Для идентификации синтезированной 6-(бис(пиридин-2-илметил)амино)гексановой кислоты был получен 1Н-ЯМР-спектр, вид которого соответствует структуре синтезированной кислоте (300 МГц, H2O, δ, м.д., 7 Гц): 8,65 (д, 2Наром, J=5,7 Гц), 8,4 (т, 2Наром), 7,97 (д, 2Наром, J=9,1 Гц), 7,89 (т, 2Наром), 4,24 (с, СН2), 2,20 (т, СН2), 1,40 (м, СН2), 1,10 (м, СН2). (фиг. 8). MS (ESI)-m/z для C18H24N3O2: (М+Н)+ - найдено: 314,1879; (М+Н)+ - вычислено: 314,1869 (фиг. 9)
Обоснование режима
Экспериментальным путем подобран оптимальный температурный режим получения ω-бис(пиридин-2-илметил)амино)алифатических кислот (примеры 2-8). Установлено, что реакцию получения эфиров ω-бис(пиридин-2-илметил)амино)алифатических кислот необходимо проводить при температуре 45-55°C, при этом выход продуктов составляет 80-90%, а увеличение температуры до 60-70°C приводит к снижению выхода на 20-40%.
Оптимальным является соотношение компонентов в реакционной смеси эфиры ω-иодалифатических карбоновых кислот - ди-2-пиколиламин - триэтиламин - 1:1,16:1. Такое соотношение позволяет практически полностью заместить атомы иода на остаток ди-2-пиколиламин, что необходимо для достижения высоких выходов целевых продуктов (примеры 5, 9-10).
Для стадии гидролиза принципиальными оказались температурный режим и время проведения гидролиза. Оптимальным является проведение гидролиза при температуре 45-55°C, при этом выход ω-бис(пиридин-2-илметил)амино)алифатических кислот свыше 98%. Так, при более высокой температуре (более 60°C) выходы существенно снижались (на 10-15%), так как помимо гидролиза происходило образованию побочных продуктов (примеры 11-15).
Выход ω-бис(пиридин-2-илметил)амино)алифатических кислот достигается наибольшим при проведении гидролиза в течение 2-3 часов (примеры 11, 16). Уменьшение времени реакции (менее 2 ч) приводит к неполному гидролизу эфиров и, следовательно, к снижению выхода целевых кислот.
Таким образом, предлагаемый способ имеет принципиальные преимущества перед известными способами получения ω-бис(пиридин-2-илметил)амино)алифатических кислот. Во-первых, это доступность субстратов - эфиров ω-иодалифатических карбоновых кислот, которые предлагается получать из дешевых, коммерчески доступных, не обладающих токсичностью циклических кетонов. Используемые остальные компоненты синтеза также отвечают принципам «зеленой» химии. Во-вторых, подобранные условия, а именно соотношения реагентов, время реакции и температура реакции, позволяют получить продукты с выходами 80-95%). Также, по результатам экспериментов было установлено, что выход меченного комплекса 99mTc с ω-бис(пиридин-2-илметил)амино)алифатическими кислотами составил 83,6% при радиохимической чистоте 90,3%, что позволяет успешно предлагать ω-бис(пиридин-2-илметил)амино)алифатические кислоты, полученные по разработанному способу, для связывания технеция-99 м.
Источники информации
1. Патент №2494087 от 27.09.2013. Способ получения ω-иодалифатических карбоновых кислот и их эфиров / Юсубов М.С., Жданкин В.В., Ларькина М.С., Дрыгунова Л.А.
2. Amino Acid and Peptide Bioconjugates of Copper(II) and Zinc(II) Complexes with a Modified N,N-Bis(2-picolyl)amine Ligand / Srecko I. Kirin, Pierre Dubon, Thomas Weyhermuller, Eckhard Bill, and Nils Metzler-Nolte // Inorganic Chemistry, Vol. 44, No. 15, 2005. P. 5405-5415.
3. Synthesis and Evaluation of a Series of 99mTc(CO)31 Lisinopril Complexes for In Vivo Imaging of Angiotensin-Converting Enzyme Expression / Frank J. Femia, Kevin P. Maresca, Shawn M. Hillier, Craig N. Zimmerman, John L. Joyal, John A. Barrett, Omer Aras, Vasken Dilsizian, William C. Eckelman, and John W. Babich // The journal of nuclear medicine. Vol. 49. No. 6. June 2008. P. 970-977.
4. Huahui, Z. Synthesis, characterization and biodistribution of new fatty acids conjugates bearing N,N,N-donorsincorporated [99mTc/Re(CO)3]+ / Dalton Transaction. - 2012. - Vol. 42. - P. 2894.
Фигура 1 - Схема получения ω-бис(пиридин-2-илметил)амино)алифатических кислот - прекурсоров с хелатными центрами для связывания металлов
Фигура 2 - Схема получения 6-(бис(пиридин-2-илметил)амино)гексановой кислоты
Фигура 3 - Схема получения производных ω-бис(пиридин-2-илметил)амино)алифатических кислот
Фигура 4 - Схема получения производных ω-бис(пиридин-2-илметил)амино)алифатических кислот
Фигура 5 - 1H-ЯМР-спектр метил 6-иодгексаноата (300 МГц, CDCl3, δ, м.д., J, Гц)
Фигура 6 - 1H-ЯМР-спектр метил 6-(бис(пиридин-2-илметил)амино)гексаноата (300 МГц, CDCl3, δ, м.д., J, Гц)
Фигура 7 - Элементный анализ метил 6-(бис(пиридин-2-илметил)амино)гексаноата
Фигура 8 - 1Н-ЯМР-спектр 6-(бис(пиридин-2-илметил)амино)гексановой кислоты (в виде гидрохлорида) (300 МГц, H2O, δ, м.д., J, Гц)
Фигура 9 - Элементный анализ 6-(бис(пиридин-2-илметил)амино)гексановой кислоты
Способ получения ω-(бис(пиридин-2-илметил)амино)алифатических кислот, включающий получение эфиров ω-производных алифатических кислот с последующим взаимодействием с реагентом, содержащим пиколил-заместитель, отличающейся тем, что на первом этапе получают промежуточные продукты синтеза - эфиры ω-иодалифатических карбоновых кислот - путем окислительного расщепления алифатических циклических кетонов под действием пероксида водорода в присутствии катализатора ионов меди и соединений иода при комнатной температуре, далее подвергают расщеплению циклические кетоны, в качестве катализатора используют меди(I) хлорид; получение проводят при следующем соотношении компонентов: циклические кетоны:пероксид водорода:меди(I) хлорид=1:5:0,1, при перемешивании в течение 10-20 ч в присутствии метанольных или этанольных растворов иода, также количество иода берут в следующем соотношении: циклические кетоны:иод=1:0,5, далее в реакционную массу добавляют насыщенный раствор натрия гидрокарбоната, переводя ω-иодалифатические карбоновые кислоты в водный слой в виде натриевых солей, а их эфиры отделяют путем экстракции водного слоя этилацетатом, затем этилацетатное извлечение осушают с помощью натрия сульфата безводного, этилацетат отгоняют и получают эфиры ω-иодалифатических карбоновых кислот; на второй стадии в эфирах ω-иодалифатических карбоновых кислот атом иода замещают на бис(пиридин-2-илметил)аминогруппу, для этого используют ди-2-пиколиламин, также вторую стадию проводят при следующем соотношении компонентов: эфиры ω-иодалифатических карбоновых кислот:ди-2-пиколиламин:триэтиламин=1:1,16:1, соответственно, при перемешивании при 50°C в течение 24 ч, после этого выделяют эфиры ω-(бис(пиридин-2-илметил)амино)алифатических кислот, для чего в реакционную массу добавляют насыщенный раствор натрия гидрокарбоната и экстрагируют этилацетатом, этилацетатное извлечение осушают с помощью натрия сульфата безводного, этилацетат отгоняют, остаток подвергают очистке методом колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексан-этилацетат (1:1), постепенно повышая градиент последнего, и выделяют эфир ω-(бис(пиридин-2-илметил)амино)алифатической кислоты, полученный эфир подвергают гидролизу в ацетонитриле под действием концентрированной хлороводородной кислоты в течение 2 ч при температуре 50°C, растворитель отгоняют под вакуумом и получают ω-(бис(пиридин-2-илметил)амино)алифатические кислоты, не требующие дополнительной очистки.
