Производные 1-фенил 2-пиридинилалкиловых спиртов в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I)

где: R₁ и R₂, которые могут быть одинаковыми или разными, независимо выбраны из группы, состоящей из: - (С₁-С₆)алкила, возможно замещенного (С₃-С₇)циклоалкилом; - (С₁-С₆)галогеналкила; - (С₃-С₇)циклоалкила и - (С₃-С₇)гетероциклоалкила, содержащего гетероатом О; R₃ представляет собой водород, (С₁-С₆)алкил или (С₁-С₃)алкилтио(С₁-С₆)алкил; А представляет собой частично ненасыщенную или ненасыщенную бициклическую кольцевую систему, состоящую из двух конденсированных моноциклических кольцевых систем В и С, изображенную в п.1 формулы, где кольцо С представляет собой моноциклическую арильную или моноциклическую гетероарильную кольцевую систему, кольцо В представляет собой 5- или 6-членную гетероциклоалкильную группу, ноль Y групп присоединено к кольцу С, n групп Y присоединено к кольцу В, и n представляет собой целое число от 1 до 3; и где кольцо В и С возможно содержит дополнительные гетероатомы в количестве от 1 до 4, выбранные из N, О или S; p представляет собой целое число от 0 до 3; Y представляет собой группу оксо; K выбран из группы, состоящей из: - (С₁-С₆)алкила, возможно замещенного одной (С₃-С₇)циклоалкильной группой; - (С₃-С₆)гетероциклоалкил(С₁-С₄)алкила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из N или О; - (С₃-С₆)гетероциклоалкила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из N или О, возможно замещенного одной или более чем одной (C₁-С₆)алкильной группой; - (С₁-С₄)галогеналкила; - OR₄, где R₄ выбран из группы, состоящей из: - Н; - (С₁-С₆)алкила, возможно замещенного (С₃-С₇)циклоалкилом или гетероарилом; - атомов галогена; - CN; - NO₂; - NR₅R₆, где R₅ и R₆, которые могут быть одинаковыми или разными, независимо выбраны из группы, состоящей из: - Н; - ОН; - (C₁-C₄)алкил-NR₇R₈, где R₇ и R₈, которые могут быть одинаковыми или разными, независимо выбраны из группы, состоящей из: Н; (С₁-С₆)алкила, возможно замещенного (С₁-С₆)алкоксилом; и (C₁-C₆)алкил-NR₉R₁₀, где R₉ и R₁₀, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой Н или (C₁-С₆)алкил; или они образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, (С₃-С₆)гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранные из N, О или S, возможно замещенное (С₁-С₆)алкилом или (С₁-С₆)алкилкарбонильной группой; - (С₁-С₆)алкила, возможно замещенного (С₁-С₆)алкоксилом или гетероарилом, (С₃-С₆)гетероциклоалкилкарбонилом, содержащим 1 или 2 гетероатома, выбранные из N или О, гетероарилкарбонилом, причем все из них возможно дополнительно замещены одной или более чем одной (C₁-С₆)алкильной, (С₁-С₆)галогеналкильной или (С₁-С₆)алкоксильной группами, которые являются одинаковыми или разными и выбраны независимо; - SO₂R₁₁, где R₁₁ представляет собой (С₁-С₆)алкил; - C(O)R₁₂, где R₁₂ представляет собой (С₁-С₆)алкил, возможно замещенный (С₁-С₆)алкоксилом; - (C₁-C₄)алкил-NR₁₃R₁₄, где R₁₃ и R₁₄, которые могут быть одинаковыми или разными, независимо выбраны из группы, состоящей из групп: - SO₂(C₁-С₆)алкил, Н, (С₁-С₆)алкил и (С₃-С₇)гетероциклоалкил(С₁-С₄)алкил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N или О; и - SO₂NR₁₅R₁₆, где R₁₅ и R₁₆, которые могут быть одинаковыми или разными, независимо представляют собой Н или (С₁-С₆)алкил; где группы с R₄ по R₁₆ имеют одинаковые или разные значения в каждом случае, если они присутствуют в более чем одной группе; и где гетероарил представляет собой моно- или бициклические кольцевые системы с 5-10 кольцевыми атомами, содержащими 1 или 2 гетероатома, выбранные из N, О или S; или его пиридин-N-оксиды, фармацевтически приемлемые соли или сольваты. А так же к способам получения таких соединений, содержащим их композициям и их терапевтическому применению в качестве ингибиторов фермента фосфодиэстеразы 4 (ФДЭ4). 7 н. и 9 з.п. ф-лы, 16 табл., 52 пр.

 

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к ингибиторам фермента фосфодиэстеразы 4 (ФДЭ4). Более конкретно, изобретение относится к производным 1-фенил-2-пиридинилалкиловых спиртов, способам получения таких соединений, содержащим их композициям и их терапевтическому применению.

Предшествующий уровень техники

Ряд серьезных респираторных заболеваний, включая астму и хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), характеризуется обструкцией дыхательных путей. Причины обструкции дыхательных путей включают отек стенок дыхательных путей, повышенное образование слизи и воспаление.

В настоящее время лекарственные средства для лечения респираторных заболеваний, таких как астма и ХОБЛ, вводят посредством ингаляции. Одним из преимуществ ингаляционного способа введения перед системным является возможность доставки лекарственного средства непосредственно к месту его действия, снижения системных побочных эффектов, что, таким образом, приводит к более быстрому клиническому ответу и более высокому терапевтическому индексу.

Ингалируемые кортикостероиды являются на данный момент препаратами выбора для поддерживающей терапии астмы, а вместе с бронходилататорами - бета2-агонистами, используемыми для ослабления острых симптомов, они составляют основу современной терапии данного заболевания. В настоящее время лечение ХОБЛ является в основном симптоматическим с помощью бронходилатационной терапии ингалируемыми антихолинергическими средствами и ингалируемыми агонистами бета-2-адреноцепторов. Однако при ХОБЛ, в отличие от астмы, кортикостероиды не снижают воспалительный ответ.

Другой класс терапевтических агентов, которые вследствие их противовоспалительного действия были широко исследованы для лечения воспалительных респираторных заболеваний, таких как астма и ХОБЛ, представлен ингибиторами ферментов фосфодиэстераз (ФДЭ), в частности фосфодиэстеразы 4-го типа (далее - ФДЭ4).

В предшествующем уровне техники раскрыты разнообразные соединения, действующие в качестве ингибиторов ФДЭ4. Однако применимость различных ингибиторов ФДЭ4 первого поколения, таких как ролипрам и пикламиласт, ограничена вследствие их нежелательных побочных эффектов. Указанные эффекты включают тошноту и рвоту из-за их действия на ФДЭ4 центральной нервной системы и секрецию желудочного сока из-за действия на ФДЭ4 париентальных клеток желудка.

Причина указанных побочных эффектов хорошо изучена.

Обнаружено, что ФДЭ4 существует в двух отдельных формах, представляющих собой различные конформации, которые были обозначены как высокоаффинный сайт связывания ролипрама или HPDE4, в основном присутствующий в центральной нервной системе и в париентальных клетках, и низкоаффинный сайт связывания ролипрама или LPDE4 (Jacobitz S. et al., Mol. Pharmacol, 1996, 50, 891-899), который обнаруживается в иммунных и воспалительных клетках. По-видимому, несмотря на то, что обе формы проявляют каталитическую активность, они отличаются в отношении своей чувствительности к ингибиторам. В частности, оказывается, что соединения с более высоким сродством к LPDE4 менее склонны вызывать такие побочные эффекты как тошнота, рвота и повышенная секреция желудочного сока.

Исследования, направленные на LPDE4, привели к небольшому улучшению в селективности ингибиторов ФДЭ4 второго поколения, таких как рофлумиласт. Тем не менее, дозу рофлумиласта уменьшают, чтобы достичь приемлемого профиля побочных эффектов.

В предшествующем уровне техники раскрыты и другие классы соединений, действующих в качестве ингибиторов ФДЭ4.

Например, в ЕР 1634606 раскрыты, в числе прочего, производные кетонов, такие как производные бензофурана или 1,3-бензодиоксола.

В WO 9402465 раскрыты, в числе прочего, производные кетонов общей формулы

где R₁ представляет собой низший алкил, a R₂ может представлять собой алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, циклотиоалкил или циклотиоалкенил.

WO 9535281 (Celltech Therapeutics) относится к тризамещенным производным фенила.

В WO 2009/018909 раскрыты производные 1-фенил-2-пиридинилалкиловых спиртов, которые имеют следующую общую формулу

в качестве ингибиторов фермента фосфодиэстеразы 4 (ФДЭ4).

Кроме того, в WO 2009/077068 раскрыты производные 1-фенил-2-пиридинилалкиловых спиртов, которые имеют следующую общую формулу

Кроме того, в WO 2010/089107 раскрыты производные 1-фенил-2-пиридинилалкиловых спиртов, которые имеют следующую общую формулу

в качестве ингибиторов фермента фосфодиэстеразы 4 (ФДЭ4).

Хотя к настоящему времени раскрыто несколько ингибиторов ФДЭ4, как сообщалось выше, все еще существует потребность в дополнительных ингибиторах ФДЭ4. В частности, все еще существует потребность в дополнительных ингибиторах ФДЭ4, обладающих высоким сродством к ферменту ФДЭ4, и которые бы демонстрировали подходящую способность для ингаляционного лечения, например, с точки зрения снижения побочных эффектов.

Такое снижение побочных эффектов может быть достигнуто, например, благодаря низкому уровню системной экспозиции лекарства; таким образом, подходящий профиль, касающийся некоторых фармакокинетических характеристик, в частности метаболического клиренса, может быть ключом к решению этой задачи.

Настоящее изобретение направлено на удовлетворение вышеупомянутой потребности путем предоставления соединений по изобретению.

Краткое изложение сущности изобретения

Изобретение направлено на соединения, действующие в качестве ингибиторов фермента фосфодиэстеразы 4 (ФДЭ4), способы получения указанных соединений, содержащие их композиции и их терапевтическое применение.

В частности, изобретение направлено на производные 1-фенил-2-пиридинилалкиловых спиртов общей формулы (I)

где:

R₁ и R₂, которые могут быть одинаковыми или разными, независимо выбраны из группы, состоящей из:

(С₁-С₆)алкила, возможно замещенного (С₃-С₇)циклоалкилом;

(С₁-С₆)галогеналкила;

(С₃-С₇)циклоалкила и

(С₃-С₇)гетероциклоалкила;

R₃ представляет собой водород, (С₁-С₆)алкил или (С₁-С₃)алкилтио(С₁-С₆)алкил;

А представляет собой частично ненасыщенную или ненасыщенную бициклическую кольцевую систему, состоящую из двух конденсированных моноциклических кольцевых систем В и С, изображенную ниже

где кольцо В содержит атом азота, который представляет собой место присоединения кольца А к остальной части молекулы посредством группы -(CHR₃)-, и где кольца В и С возможно могут содержать дополнительные гетероатомы;

р представляет собой целое число от 0 до 3;

Y представляет собой группу оксо;

n представляет собой целое число от 0 до 3;

K выбран из группы, состоящей из:

(С₁-С₆)алкила, возможно замещенного одной или более чем одной (С₃-С₇)циклоалкильной группой;

(С₃-С₇)гетероциклоалкил(С₁-С₄)алкила;

(С₃-С₇)гетероциклоалкила, возможно замещенного одной или более чем одной (С₁-С₆)алкильной группой;

(С₁-С₄)галогеналкила;

группы -OR₄, где R₄ выбран из группы, состоящей из:

Н;

(С₁-С₁₀)алкила, возможно замещенного (С₃-С₇)циклоалкилом или гетероарилом;

атомов галогена;

группы -CN;

группы -NO₂;

NR₅R₆, где R₅ и R₆, которые могут быть одинаковыми или разными, независимо выбраны из группы, состоящей из:

Н;

группы -ОН;

(С₁-С₄)алкил-NR₇R₈, где R₇ и R₈, которые могут быть одинаковыми или разными, независимо выбраны из группы, состоящей из: Н; (С₁-С₆)алкила, возможно замещенного (С₁-С₆)алкоксилом; и (С₁-С₆)алкил-NR₉R₁₀, где R₉ и R₁₀, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой Н или (С₁-С₆)алкил; или они образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, (С₃-С₇)гетероциклоалкильное кольцо, возможно замещенное (С₁-С₆)алкилом или (С₁-С₆)алкилкарбонилом;

(С₁-С₆)алкила, возможно замещенного (С₁-С₆)алкоксилом или гетероарилом, (С₃-С₇)гетероциклоалкилкарбонилом, гетероарилкарбонилом, причем все из них возможно дополнительно замещены одной или более чем одной (С₁-С₆)алкильной, (С₁-С₆)галогеналкильной или (С₁-С₆) алкоксильной группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны независимо;

группы -SO₂R₁₁, где R₁₁ представляет собой (С₁-С₆)алкил;

группы -С(O)R₁₂, где R₁₂ представляет собой (С₁-С₆)алкил, возможно замещенный (С₁-С₆)алкоксилом;

- (С₁-С₄)алкил-NR₁₃R₁₄, где R₁₃ и R₁₄, которые могут быть одинаковыми или разными, независимо выбраны из группы, состоящей из групп: -SO₂(С₁-С₆)алкил, Н, (С₁-С₆)алкил и (С₃-С₇) гетероциклоалкил(С₁-С₄)алкил; и

-SO₂NR₁₅R₁₆, где R₁₅ и R₁₆, которые могут быть одинаковыми или разными, независимо представляют собой Н или (С₁-С₆)алкил;

где группы с R₄ по R₁₆ могут иметь одинаковые или разные значения в каждом случае, если они присутствуют в более чем одной группе;

или их пиридин-N-оксиды, фармацевтически приемлемые соли или сольваты;

и где соединение формулы (I) не является: 3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(1,3-диметил-2,6-диоксо-2,3-дигидро-1Н-пурин-7(6Н)-ил)ацетокси)этил)пиридином.

Изобретение также охватывает фармацевтически приемлемые соли и/или сольваты соединений формулы (I).

Изобретение также включает соответствующие пиридин-N-оксиды.

В дальнейшем, соединения формулы (I), пиридин-N-оксиды и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, определенные в любом аспекте изобретения (за исключением промежуточных соединений, описанных в химических процессах) именуются "соединения по изобретению".

Изобретение также включает способ получения соединений по изобретению.

Согласно настоящему изобретению также предложены фармацевтические композиции соединений по изобретению по отдельности или в комбинации, в смеси с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым носителем.

В дополнительном аспекте согласно настоящему изобретению предложено применение соединений по изобретению в качестве лекарственного средства.

В одном аспекте согласно настоящему изобретению предложено применение соединений по изобретению в изготовлении лекарственного средства.

В частности, согласно настоящему изобретению предложено применение соединений по изобретению для предотвращения и/или лечения любого заболевания, характеризующегося повышенной активностью фосфодиэстеразы 4 (ФДЭ4), и/или при котором желательным является ингибирование активности ФДЭ4.

В частности, соединения по изобретению отдельно или в комбинации с другими активными ингредиентами можно вводить для предотвращения и/или лечения заболевания дыхательных путей, характеризующегося обструкцией дыхательных путей, такого как астма и ХОБЛ.

В дополнительном аспекте согласно настоящему изобретению предложено применение соединений по изобретению для получения лекарственного средства для предотвращения и/или лечения любого заболевания, характеризующегося повышенной активностью фосфодиэстеразы 4 (ФДЭ4), и/или при котором желательным является ингибирование активности ФДЭ4.

Кроме того, согласно настоящему изобретению предложен способ предотвращения и/или лечения любого заболевания, при котором желательным является ингибирование ФДЭ4, указанный способ включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по изобретению.

Определения

Используются следующие определения:

"Атомы галогенов" включают фтор, хлор, бром и йод, предпочтительно хлор.

"(С₁-С_х)алкил", где х представляет собой целое число большее 1, означает алкильные группы с прямой и разветвленной цепью, где количество составляющих атомов углерода находится в диапазоне от 1 до х. Примерами алкильных групп являются метил, этил, н-пропил, изопропил и трет-бутил.

"(С₁-С_х)алкоксил", где х представляет собой целое число большее 1, означает алкоксигруппы с прямой и разветвленной цепью, где количество атомов углерода находится в диапазоне от 1 до х. Примерами алкильных групп являются метоксил, этоксил, н-пропоксил, изопропоксил и трет-бутоксил.

"(С₁-С_х)галогеналкил" означает определенные выше группы "(С₁-С_х)алкил", где один или более чем один атом водорода заменен одним или более чем одним атомом галогена, причем атомы галогенов могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.

Примеры указанных (С₁-С_х)галогеналкильных групп могут включать галогенированные, полигалогенированные и полностью галогенированные алкильные группы, где все атомы водорода заменены атомами галогенов, например, трифторметильные или дифторметильные группы.

"(С₁-С_х)алкилNR_jR_w" означает определенные выше группы "(С₁-С_х)алкил", где один атом водорода заменен одной группой -NR_jR_w.

"(С₁-C_z)алкилтио", где z представляет собой целое число большее 1, означает алкилтиогруппы с прямой и разветвленной цепью, где количество составляющих атомов углерода находится в диапазоне от 1 до z, и которые связаны с другими группами через атом серы. Примерами алкилтиогрупп являются метилтио, этилтио и так далее.

"(С₁-C_z)алкилтио(С₁-С_х)алкил" означает вышеупомянутую группу "(С₁-С_х)алкил", где один или более чем один атом водорода заменен одной группой "(С₁-C_z)алкилтио".

"(С₃-С_у)циклоалкил", где у представляет собой целое число большее или равное 3, означает насыщенные циклические углеводородные группы, содержащие от 3 до у кольцевых атомов углерода. Примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.

Производное выражение "(С₃-C_y)гетероциклоалкил" относится к насыщенным моноциклическим (С₃-С_у)циклоалкильным группам, в которых по меньшей мере один кольцевой атом углерода заменен гетероатомом (например, NH, S или О). Неограничивающие примеры (С₃-С_у)гетероциклоалкила представляют собой: пирролидинил, тиазолидинил, пиперазинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил.

"(С₁-С_х)алкилкарбонил" означает группы (С₁-С_х)алкилСО-, где группа "(С₁-С_х)алкил" имеет значение, определенное выше.

"(С₃-С_у)гетероциклоалкилкарбонил" означает группы "(С₃-С_у)гетероциклоалкилСО"-, где группа "(С₃-С_у)гетероциклоалкил" имеет значение, определенное выше.

"(С₃-С_у)гетероциклоалкил(С₁-С_х)алкил" означает вышеуказанную группу "(С₁-С_х)алкил", где один или более чем один атом водорода заменен одной или более чем одной группой "(С₃-С_у)гетероциклоалкил".

"Арил" означает моно- или бициклические кольцевые систему, которые имеют от 6 до 10 кольцевых атомов, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим.

"Гетероарил" означает моно- или бициклические кольцевые системы с 5-11 кольцевыми атомами, в которых по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, и в которых по меньшей мере один кольцевой атом является гетероатомом (например, NH, S или О).

Примеры подходящих моноциклических арильных или гетероарильных систем включают, например, фенильный, тиофенильный, бензольный, пиррольный, пиразольный, имидазольный, изоксазольный, оксазольный, изотиазольный, тиазольный, пиридиновый, имидазолидиновый, фурановый радикалы и им подобные.

Примеры подходящих арильных или гетероарильных бициклических систем включают нафталиновый, бифениленовый, пуриновый, птеридиновый, бензотриазольный, хинолиновый, изохинолиновый, индольный, изоиндольный, бензотиофеновый, дигидробензодиоксиновый, дигидробензодиоксепиновый, бензооксазиновый радикалы и им подобные.

"Гетероарилкарбонил" означает группы гетероарилСО-, где группа "гетероарил" имеет значение, определенное выше.

"Кольцевая система" означает моно- или бициклические кольцевые системы, которые могут быть насыщенными, частично ненасыщенными или ненасыщенными, такими как арил, (С₃-С₈)циклоалкил, (С₃-С₇)гетероциклоалкил или гетероарил.

Подробное описание изобретения

Изобретение направлено на класс соединений, действующих в качестве ингибиторов фермента фосфодиэстеразы 4 (ФДЭ4).

Указанный класс соединений ингибирует превращение циклических нуклеотидов, в частности циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), в их неактивные 5'-мононуклеотидные формы.

В дыхательных путях физиологические ответы на повышенные внутриклеточные уровни циклических нуклеотидов, в частности цАМФ, приводят к подавлению активности иммунных и провоспалительных клеток, таких как тучные клетки, макрофаги, Т-лимфоциты, эозинофилы и нейтрофилы, приводя к уменьшению высвобождения воспалительных медиаторов, которые включают цитокины, такие как ИЛ-1 (интерлейкин-1), ИЛ-3 и фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-α).

Это также приводит к расслаблению гладких мышц дыхательных путей и уменьшению отека.

Настоящее изобретение относится к производным 1-фенил-2-пиридинилалкиловых спиртов общей формулы (I), их фармацевтически приемлемым солям и пиридин-N-оксидам

где R₁, R₂, R₃, Y, K, n, р и А являются такими, как определено выше.

Термин "фармацевтически приемлемые соли", который использован здесь, относится к производным соединений формулы (I), где исходное соединение соответствующим образом модифицируют посредством превращения любой свободной кислотной или основной группы, если она присутствует, в соответствующую соль присоединения с помощью любого основания или кислоты, которые традиционно считаются фармацевтически приемлемыми.

Подходящие примеры указанных солей могут включать соли присоединения неорганических или органических кислот к основным остаткам, таких как аминогруппы, а также к неорганическим или органическим основным остаткам, таким как карбоксильные группы.

Подходящие катионы неорганических оснований для применения при получении указанных солей включают ионы щелочных и щелочноземельных металлов, таких как калий, натрий, кальций или магний.

Соли, полученные посредством взаимодействия исходного соединения, действующего в качестве основания, с неорганической или органической кислотой с образованием соли, включают, например, соли соляной кислоты, серной кислоты, ортофосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, камфорсульфоновой кислоты, щавелевой кислоты, малеиновой кислоты, янтарной кислоты и лимонной кислоты.

Соединения общей формулы (I) содержат по меньшей мере один стереогенный центр, а именно представленный ниже атом углерода (1), помеченный звездочкой, и, поэтому, существуют в виде оптических стереоизомеров

В том случае, если соединения по изобретению имеют по меньшей мере один стереогенный центр, они, соответственно, могут существовать в виде энантиомеров. В том случае, если соединения по изобретению обладают двумя или более стереогенными центрами, они могут дополнительно существовать в виде диастереомеров. Следует понимать, что все такие изомеры и их смеси в любом соотношении охватываются объемом настоящего изобретения.

В предпочтительном воплощении настоящее изобретение направлено на соединения формулы (I)', которые представляют собой соединения формулы (I), как определено выше, у которых абсолютная конфигурация атома углерода (1) является такой, как показано ниже:

Абсолютная конфигурация присваивается атому углерода (1) на основании номенклатуры Кана-Ингольда-Прелога, основанной на старшинстве групп.

В одном предпочтительном воплощении для соединения формулы (I) абсолютной конфигурацией атома углерода (1) является (S) конфигурация.

Следует понимать, что все предпочтительные группы или воплощения, описанные ниже для соединений формулы (I), могут быть комбинированы между собой и в той же мере применены к соединениям формулы (I)' с учетом внесения необходимых изменений.

В предпочтительном воплощении соединения по изобретению представляют собой пиридин-N-оксиды.

Кольцо А состоит из двух конденсированных моноциклических кольцевых систем В и С, как представлено ниже

где кольцо В содержит атом азота, который представляет собой место присоединения кольца А к остальной части молекулы посредством группы -(CHR₃)- (указана выше с помощью звездочки), и кольца В и С возможно могут содержать дополнительные гетероатомы (например, N, NH, S или О).

Кольцо А, состоящее из двух конденсированных моноциклических кольцевых систем В и С, может быть замещено n группами Y и/или р группами K, как определено выше, в любом подходящем положении колец В и С.

Неограничивающие примеры кольца А представлены ниже:

В одном воплощении кольцо А выбрано из группы, состоящей из:

В одном предпочтительном воплощении кольцо А выбрано из группы, состоящей из:

В одном предпочтительном воплощении кольцо С представляет собой моноциклическую арильную или гетероарильную систему.

В дополнительном предпочтительном воплощении кольцо С представляет собой фенильную группу.

В предпочтительном воплощении кольцо В содержит только один атом азота. В другом предпочтительном воплощении кольцо В содержит один дополнительный гетероатом, который может представлять собой азот или серу.

В одном предпочтительном воплощении кольцо С представляет собой моноциклическую арильную или моноциклическую гетероарильную кольцевую систему, а кольцо В представляет собой 5- или 6-членную гетероциклоалкильную группу.

В одном предпочтительном воплощении ноль Y групп присоединено к кольцу С, и n групп Y присоединено к кольцу В.

В дополнительном предпочтительном воплощении ноль Y групп присоединено к кольцу С, n групп Y присоединено к кольцу В, а n представляет собой целое число в диапазоне от 0 до 3. В еще одном предпочтительном воплощении ноль Y групп присоединено к кольцу С, n групп Y присоединено к кольцу В, а n представляет собой целое число в диапазоне от 1 до 3.

В одном предпочтительном воплощении кольцо А, которое замещено n группами Y, выбрано из группы, состоящей из:

В одном предпочтительном воплощении R₂ представляет собой (С₁-С₆)галогеналкил или (С₁-С₆)алкил.

В другом предпочтительном воплощении R₁ представляет собой (С₁-С₆)алкил, который возможно замещен (С₃-С₇)циклоалкилом.

В дополнительном предпочтительном воплощении R₂ представляет собой (С₁-С₆)галогеналкил, и R₁ представляет собой (С₁-С₆)алкил, который замещен (С₃-С₇)циклоалкилом.

В одном предпочтительном воплощении R₃ представляет собой водород или метил. В другом предпочтительном воплощении R₃ представляет собой водород.

В одном предпочтительном воплощении n равно 0. В другом предпочтительном воплощении n равно 1 или 2.

В одном предпочтительном воплощении р равно 0. В другом предпочтительном воплощении р равно 1 или 2.

В предпочтительном воплощении K выбран из группы, состоящей из:

группы -OR₄, где R₄ представляет собой (С₁-С₁₀)алкил;

NR₅R₆, где R₅ и R₆, которые могут быть одинаковыми или разными, независимо выбраны из группы, состоящей из:

Н;

(С₁-С₄)алкил-NR₇R₈, где R₇ и R₈, которые могут быть одинаковыми или разными, независимо выбраны из группы, состоящей из: Н; (С₁-С₆)алкила, возможно замещенного (С₁-С₆)алкоксилом; и (С₁-С₆)алкил-NR₉R₁₀, где R₉ и R₁₀, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой Н или (С₁-С₆)алкил; или они образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены (С₃-С₇)гетероциклоалкильное кольцо, возможно замещенное (С₁-С₆)алкилом или (С₁-С₆)алкилкарбонилом;

(С₁-С₆)алкила, возможно замещенного гетероарилом;

группы -SO₂R₁₁, где R₁₁ представляет собой (С₁-С₆)алкил;

группы -С(O)R₁₂, где R₁₂ представляет собой (С₁-С₆)алкил, возможно замещенный (С₁-С₆)алкоксилом.

В одном воплощении соединение формулы (I) выбрано из списка, состоящего из:

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(1,1-диоксидо-3-оксобензо[d]изотиазол-2(3Н)-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-4-(2-(2-(4-амино-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)-2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)этил)-3,5-дихлорпиридин-1-оксида;

(S)-4-(2-(2-(6-амино-1-оксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)-2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)этил)-3,5-дихлорпиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(2-(6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)ацетокси)-2-(3,4-диметоксифенил)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(6-(метилсульфонамидо)-1-оксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(3,3-диметил-1,1-диоксидобензо[d]изотиазол-2(3Н)-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-метокси-1Н-индол-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(2,3-диоксоиндолин-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-(гидроксиамино)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(4-(гидроксиамино)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-4-(2-(2-(5-амино-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)-2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)этил)-3,5-дихлорпиридин-1-оксида;

3,5-дихлор-4-((2S)-2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пропаноилокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-(N-(2-морфолиноэтил)метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)-пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(4-(метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(3,7-диметил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5,6-дихлор-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-(метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(1,3-диоксо-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5,6-диметокси-1Н-индол-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(4-(метилсульфонамидо)-1Н-индол-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(1,3-диоксо-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-2(3Н)-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-гидрокси-1Н-индол-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(6-метокси-2,3-диоксоиндолин-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(4-(2-метоксиацетамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(4-нитро-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-нитро-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-(метилсульфонамидо)-1Н-индол-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-метокси-2-оксоиндолин-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(4-(N-(2-морфолиноэтил)метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)-этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-метокси-2,3-диоксоиндолин-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-(метилсульфонамидо)-2-оксоиндолин-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(2-(4-(циклопропилметокси)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)-2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(2,3-диоксо-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(4-метокси-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-(метилсульфонамидо)-2,3-диоксоиндолин-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-4-(2-(2-(1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)ацетокси)-2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)этил)-3,5-дихлорпиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-(N-(2-морфолиноэтил)метилсульфонамидо)-1Н-индол-1-ил)ацетокси)этил)-пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(3-(2-морфолиноэтил)-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(2-оксоиндолин-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5,6-дифтор-2,3-диоксоиндолин-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(1-(2-морфолиноэтил)-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(4-(2-морфолиноэтил)-2,3-диоксо-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-нитро-2,3-диоксоиндолин-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5,7-диоксо-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7Н)-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

3,5-дихлор-4-((2S)-2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-4-(метилтио)бутаноилокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-4-(2-(2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил)ацетокси)-2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)этил)-3,5-дихлорпиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(7-фтор-2,3-диоксоиндолин-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-(N-(2-морфолиноэтил)метилсульфонамидо)-2,3-диоксоиндолин-1-ил)ацетокси)этил)-пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-фтор-2,3-диоксоиндолин-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-(N-(2-морфолиноэтил)метилсульфонамидо)-2-оксоиндолин-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(7-нитро-1Н-индол-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(3-(2-морфолиноэтил)-1,4-диоксо-3,4-дигидрофталазин-2(1Н)-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(1,4-диоксо-3,4-дигидрофталазин-2(1Н)-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(3-(метилсульфонамидо)-1Н-индол-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(6-морфолино-2,3-диоксоиндолин-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(6-фтор-2,3-диоксоиндолин-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-4-(2-(2-(1Н-индол-1-ил)ацетокси)-2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)-фенил)этил)-3,5-дихлорпиридин-1-оксида;

(R)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)-2,3-диоксоиндолин-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

3,5-дихлор-4-((2S)-2-(4-(дифторметокси)-3-(тетрагидрофуран-3-илокси)фенил)-2-(2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(2-оксобензо[d]оксазол-3(2Н)-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(1,3-диоксо-5-(N-(пиридин-3-илметил)метилсульфонамидо)изоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(2-(5-циано-1Н-индол-1-ил)ацетокси)-2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(6-(трифторметил)-1Н-индол-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(1,3-диоксо-5-(N-(2-(пирролидин-1-ил)этил)метилсульфонамидо)изоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5,6-диметокси-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(4-(N-(2-морфолиноэтил)метилсульфонамидо)-1Н-индол-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(6-(метилсульфонамидо)-1Н-индол-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(1,3-диоксо-5-(N-(2-(пиперидин-1-ил)этил)метилсульфонамидо)изоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)-пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(1,3-диоксо-5-(N-(пиридин-2-илметил)метилсульфонамидо)изоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)-пиридин-1-оксида;

(S)-4-(2-(2-(1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-1-ил)ацетокси)-2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)этил)-3,5-дихлорпиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-(N-((3,5-диметилизоксазол-4-ил)метил)метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(6-(метилсульфонамидо)-2-оксобензо[d]оксазол-3(2Н)-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(2-(5-циано-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)-2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-4-(2-(2-(5-(N-(2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этил)метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)-2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)-фенил)этил)-3,5-дихлорпиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-(N,N-диметилсульфамоил)-2,3-диоксоиндолин-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-(N-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(2-(3-циано-1Н-индол-1-ил)ацетокси)-2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(1,3-диоксо-5-(N-(2-тиоморфолиноэтил)метилсульфонамидо)изоиндолин-2-ил)ацетокси)-этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-(N-(2-морфолино-2-оксоэтил)метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(1,3-диоксо-5-(N-(2-оксо-2-(пиридин-2-ил)этил)метилсульфонамидо)изоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-(метилсульфонамидо)индолин-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-(N-(2-(диметиламино)этил)метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-4-(2-(2-(5-(N-(2-(1Н-имидазол-1-ил)этил)метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)-2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)этил)-3,5-дихлорпиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-метокси-6-(метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-(метилсульфонамидометил)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-((N-(2-морфолиноэтил)метилсульфонамидо)метил)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-(N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)этил)метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-(N-(3-морфолинопропил)метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-(N-((4-метоксипиридин-2-ил)метил)метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-(N-(2-(2-метоксиэтиламино)этил)метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(1,3-диоксо-5-(N-(хинолин-2-илметил)метилсульфонамидо)изоиндолин-2-ил)ацетокси)-этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-(N-(2-метоксиэтил)метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(1,3-диоксо-5-(N-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)метилсульфонамидо)изоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(1,3-диоксо-5-(N-(пиридин-4-илметил)метилсульфонамидо)изоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-(N-((3-метилпиридин-2-ил)метил)метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(6-(N-(2-морфолиноэтил)метилсульфонамидо)-2-оксобензо[d]оксазол-3(2Н)-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(2-оксо-6-(N-(пиридин-3-илметил)метилсульфонамидо)бензо[d]оксазол-3(2Н)-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-(N-((6-метилпиридин-2-ил)метил)метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(1,3-диоксо-5-(N-(пиримидин-2-илметил)метилсульфонамидо)изоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(1,3-диоксо-5-(N-(тиофен-2-илметил)метилсульфонамидо)изоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(1,3-диоксо-5-(пиридин-3-илметокси)изоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(1,3-диоксо-5-(N-(тиазол-2-илметил)метилсульфонамидо)изоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(1,3-диоксо-5-(N-(пиразин-2-илметил)метилсульфонамидо)изоиндолин-2-ил)ацетокси)-этил)пиридин-1-оксида

и их фармацевтически приемлемых солей или сольватов.

Согласно предпочтительному воплощению соединение формулы (I) выбрано из группы, состоящей из:

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-(N-(2-морфолиноэтил)метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-(метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(4-(2-метоксиацетамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-(метилсульфонамидо)-1Н-индол-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-(N-(2-морфолиноэтил)метилсульфонамидо)-2,3-диоксоиндолин-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

3,5-дихлор-4-((2S)-2-(4-(дифторметокси)-3-(тетрагидрофуран-3-илокси)фенил)-2-(2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(1,3-диоксо-5-(N-(пиридин-3-илметил)метилсульфонамидо)изоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)-пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(1,3-диоксо-5-(N-(2-(пирролидин-1-ил)этил)метилсульфонамидо)изоиндолин-2-ил)ацетокси)-этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5,6-диметокси-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(1,3-диоксо-5-(N-(пиридин-2-илметил)метилсульфонамидо)изоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)-пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(1,1-диоксидо-3-оксобензо[d]изотиазол-2(3Н)-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида

и их фармацевтически приемлемых солей или сольватов.

В одном аспекте настоящего изобретения предложен способ получения соединений по изобретению исходя из общих путей синтеза (а), (b) или (с), описанных ниже в общей схеме.

Общая схема

Специалист может вносить, если это необходимо, подходящие изменения в условия, конкретно описанные в экспериментах, для того чтобы адаптировать пути синтеза к получению дополнительных соединений по изобретению. Такие изменения могут включать применение соответствующих исходных веществ для образования различных соединений, замену растворителя и изменение температуры реакций, замены реагентов с аналогичной химической функцией, введение или удаление стадий защиты/снятия защиты с функциональных групп, чувствительных к условиям реакций и реагентам, но не ограничиваются ими.

Также введение или удаление конкретных стадий синтеза, направленных на дальнейшую функционализацию химической каркасной структуры, может предполагаться и быть включено в объем настоящего изобретения.

В таблице А ниже дана ссылка на конкретные схемы синтеза, в которых пути (а), (b) и (с) описаны более детально, и которые указаны в экспериментальной части:

Способы, которые могут быть использованы и описаны, и указаны в примерах и схемах, не следует рассматривать как ограничивающие объем способов синтеза, доступных для получения соединений по изобретению.

N-оксиды по 2-пиридинильному кольцу соединений общей формулы (I) могут быть получены согласно способам, описанным в литературе и хорошо известным специалистам. Например, они могут быть получены посредством растворения соединения общей формулы (I) в CH₂Cl₂ или CHCl₃ с последующим добавлением окислителя, например, м-хлорпербензойной кислоты (mCPBA), к полученному раствору. Другими окислителями, которые могут быть использованы, являются пероксид водорода, пербензойная кислота и перуксусная кислота.

Альтернативно, в частности для тех соединений, в которых присутствует функциональная группа, чувствительная к окислению, соответствующие N-оксиды получают посредством проведения стадии окисления перед введением дополнительных функциональных групп, например, соединения формулы (II), таким образом, получая соединения формулы (IX).

В предпочтительном воплощении способ получения соединений формулы (I) осуществляют, начиная с пиридин-N-оксидного соединения формулы (IX), тем самым делая возможным получение соединения формулы (I) в виде пиридин-N-оксидов.

Соединения, используемые в качестве исходных веществ или промежуточных соединений, могут иметься в продаже, их получение может быть конкретно описано в литературе, или они могут быть получены согласно способам, описанным в литературе и хорошо известным в данной области техники. В некоторых случаях методики получения промежуточных соединений и исходных веществ также могут быть представлены в экспериментальной части, например, на схемах 8, 9, 10, 11, 12, 13, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 49.

Соединения формулы (II) и (IX) также могут быть получены, как описано в международной заявке на патент WO 2009/018909. Альтернативно, некоторые соединения формулы (IX) могут быть получены согласно методике, описанной в схеме 1 настоящей заявки.

Описанный способ особенно эффективен, поскольку он пригоден, будучи соответствующим образом скорректированным путем любой подходящей известной модификации, для получения любых требуемых соединений по изобретению. Такие модификации включены в объем настоящего изобретения.

Из всего вышесказанного специалисту должно быть понятно, что любая из описанных групп может присутствовать как таковая или в любой соответствующим образом защищенной форме.

В частности, функциональные группы, присутствующие в промежуточных соединениях и соединениях, и которые могут способствовать нежелательной побочной реакции и образованию побочных продуктов, необходимо соответствующим образом защищать перед проведением алкилирования, ацилирования, реакции сочетания или сульфонилирования. Подобным же образом последующее снятие защиты с тех же самых защищенных групп может следовать после завершения указанных взаимодействий.

В настоящем изобретении, если не оговорено особо, термин "защитная группа" обозначает защитную группу, предназначенную для сохранения функции группы, к которой она присоединена. Обычно защитные группы используют для сохранения амино, гидроксильных или карбоксильных функциональных групп. Соответствующие защитные группы могут, таким образом, включать, например, бензил, бензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, алкил или бензиловые эфиры или им подобные, которые хорошо известны специалистам в данной области техники [смотри, в качестве общей ссылки, Т.W. Green; Protective Groups in Organic Synthesis (Wiley, N.Y. 1981)].

Аналогичным образом избирательная защита и снятие защиты с любой из указанных групп, например, включая карбонильные, гидроксильные или аминогруппы, могут быть проведены очень хорошо известными способами, обычно используемыми в синтетической органической химии.

Возможное образование солей соединений формулы (I) или их пиридин-N-оксидов может быть проведено посредством подходящего преобразования любой из свободных кислотных или аминогрупп в соответствующие фармацевтически приемлемые соли. В этом случае также все рабочие условия, используемые для возможного образования солей соединений по изобретению, находятся в пределах общих знаний специалиста.

Поэтому, очевидно, что вышеуказанный способ, включая любой его вариант получения подходящих соединений по изобретению, может быть беспрепятственно модифицирован таким образом, чтобы адаптировать реакционные условия для конкретных нужд, например, посредством выбора соответствующих конденсирующих агентов, растворителей и защитных групп, в зависимости от обстоятельств.

В следующих схемах для соединений формул, начиная с (II) по (VIII), если не оговорено особо, группы А, R₁-R₃, Y, n, р и K имеют такие же значения, как описано для соединений формулы (I) выше.

Путь (а)

Соединения формулы (I) могут быть получены согласно схеме (А1), указанной ниже, посредством взаимодействия соединения формулы (V) с соответствующим соединением формулы (VIII):

Схема А1

Типичные реакционные условия включают взаимодействие соединения формулы (V) с соединением формулы (VIII) в подходящем полярном растворителе, таком как DMF (диметилформамид) или ацетонитрил, в присутствии соответствующего основания, такого как K₂CO₃, бикарбонат щелочного металла, ТЕА (триэтиламин) или DIPEA (диизопропилэтиламин), при соответствующей температуре, такой как, например, в диапазоне от КТ (комнатной температуры) до 50°С.

Соединения формулы (V), которые определены выше, могут быть получены согласно схеме (А2), указанной ниже, посредством взаимодействия соединения формулы (V) с соответствующим соединением формулы (VII):

Схема А2

Типичные реакционные условия включают взаимодействие соединения формулы (II) с соединением формулы (VII) в подходящем полярном апротонном растворителе, таком как DCM (дихлорметан) или хлороформ, в присутствии соответствующего основания, такого как DMAP (4-диметиламинопиридин), ТЕА или DIPEA, при соответствующей температуре такой как, например, комнатная температура.

Путь (b)

Соединения формулы (I) могут быть получены согласно схеме (В), указанной ниже, посредством взаимодействия соединения формулы (II) с соответствующим соединением формулы (III).

Схема В

Типичные реакционные условия включают взаимодействие соединения формулы (II) с соединением формулы (III) в подходящем полярном апротонном растворителе, таком как DMF, THF (тетрагидрофуран), хлороформ или DCM, в присутствии соответствующего конденсирующего агента, такого как EDC (1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид), DCC (N,N'-дициклогексилкарбодиимид) или CDI (1,1'-карбодиимидазол), и соответствующего агента, такого как DMAP, НОВТ (гидроксибензотриазол), 4-пирролидинопиридин (4-PPY) или другой 4-алкиламинопиридин, при комнатной температуре.

Путь (с)

Соединения формулы (I) могут быть получены согласно схеме (С), указанной ниже, посредством взаимодействия соединения формулы (II) с соответствующим соединением формулы (VI).

Схема С

Типичные реакционные условия включают взаимодействие соединения формулы (II) с соединением формулы (VIII) в подходящем полярном апротонном растворителе, таком как DCM или хлороформ, в присутствии соответствующего основания, такого как DMAP, ТЕА или DIPEA, при соответствующей температуре, такой как, например, комнатная температура.

Согласно настоящему изобретению также предложены фармацевтические композиции соединений по изобретению в смеси с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым носителем, например, одним из тех, которые описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, XVII Ed., Mack Pub., N.Y., U.S.А.

Введение соединений по настоящему изобретению можно проводить согласно потребностям пациента, например, перорально, назально, парентерально (подкожно, внутривенно, внутримышечно, интрастернально и посредством инфузии), посредством ингаляции, ректально, вагинально, местно, локально, транедермально или посредством введения в глаз. Для введения соединений по изобретению могут быть использованы различные твердые лекарственные формы для перорального применения, включая такие твердые формы как таблетки, желатиновые капсулы, капсулы, каплеты, гранулы, лепешки или нерасфасованные порошки. Соединения по настоящему изобретению могут быть введены сами по себе или в комбинации с различными фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями (такими как сахароза, маннит, лактоза, крахмалы) и эксципиентами, известными в данной области техники, включая суспендирующие агенты, солюбилизаторы, буферные агенты, связующие вещества, разрыхлители, консерванты, красители, ароматизаторы, смазывающие вещества и им подобные, но не ограничиваясь ими. Также, при введении соединений по настоящему изобретению преимущество имеют капсулы, таблетки и гели с замедленным высвобождением.

Также для введения соединений по изобретению могут быть использованы различные жидкие лекарственные формы для перорального применения, включая водные и неводные растворы, эмульсии, суспензии, сиропы и эликсиры. Такие лекарственные формы также могут содержать подходящие инертные разбавители, известные в данной области техники, такие как вода и подходящие эксципиенты, известные в данной области техники, такие как консерванты, увлажнители, подсластители, ароматизаторы, а также агенты для эмульгирования и/или суспендирования соединений по изобретению. Соединения по настоящему изобретению могут быть введены, например, внутривенно в форме изотонического стерильного раствора. Другие препараты также возможны.

Суппозитории для ректального введения соединений по настоящему изобретению могут быть приготовлены посредством смешивания соединения с подходящим эксципиентом, таким как масло какао, салицилаты или полиэтиленгликоли.

Препараты для вагинального введения могут существовать в форме крема, геля, пасты, пены или аэрозоля, содержащей, в дополнение к активному ингредиенту, такие подходящие носители, которые известны в данной области техники.

Для местного введения фармацевтические композиции могут существовать в форме кремов, мазей, линиментов, лосьонов, эмульсий, суспензий, гелей, растворов, паст, порошков, аэрозолей и капель, подходящих для введения на кожу, в глаза, уши и нос. Местное введение может также включать трансдермальное введение с помощью таких средств, как трансдермальные пластыри.

Для лечения заболеваний дыхательных путей соединения по изобретению предпочтительно вводят посредством ингаляции.

Ингаляционные препараты включают ингалируемые порошки, пропеллентсодержащие дозированные аэрозоли или свободные от пропеллентов ингаляционные препараты.

Для применения в виде сухого порошка могут быть использованы известные из предшествующего уровня техники однодозовые или многодозовые ингаляторы. В этом случае порошком могут быть наполнены желатиновые, пластиковые или другие капсулы, картриджи или блистерные упаковки, или резервуар.

Разбавитель или носитель, обычно нетоксичный и химически инертный к соединениям по изобретению, например, лактоза или любое другое вспомогательное вещество, подходящее для улучшения вдыхаемой фракции, может быть добавлен к порошкообразным соединениям по изобретению.

Ингаляционные аэрозоли, содержащие пропеллент, такой как гидрофторалканы, могут содержать соединения по изобретению либо в виде раствора, либо в дисперсной форме. Пропеллентсодержащие препараты могут также содержать другие ингредиенты, такие как сорастворители, стабилизаторы и возможно другие эксципиенты.

Свободные от пропеллентов ингаляционные препараты, содержащие соединения по изобретению, могут иметь форму растворов или суспензий в водной, спиртовой или водно-спиртовой среде, и они могут быть доставлены с помощью струйных или ультразвуковых небулайзеров, известных из предшествующего уровня техники, или небулайзеров «мягкого тумана», таких как Respimat®.

Соединения по изобретению могут быть введены в качестве единственного активного агента или в комбинации с другими активными фармацевтическими ингредиентами, включая ингредиенты, используемые в настоящее время для лечения респираторных заболеваний, например, бета-2-агонисты, антимускариновые агенты, кортикостероиды, ингибиторы митоген-активируемых протеинкиназ (Р38 МАР-киназы), ингибиторы (IKK2) субъединицы бета киназы ядерного фактора каппа-В, ингибиторы эластазы нейтрофилов человека (ЭНЧ), ингибиторы фосфодиэстеразы 4 (ФДЭ4), модуляторы лейкотриенов, нестероидные противовоспалительные агенты (НПВП) и регуляторы секреции слизи.

Согласно настоящему изобретению также предложены комбинации соединения по изобретению с β2-агонистом, выбранным из группы, состоящей из кармотерола, GSK-642444, индакатерола, милветерола, арформотерола, формотерола, сальбутамола, левалбутерола, тербуталина, AZD-3199, BI-1744-CL, LAS-100977, бамбутерола, изопротеренола, прокатерола, кленбутерола, репротерола, фенотерола и ASF-1020 и их солей.

Согласно настоящему изобретению также предложены комбинации соединения по изобретению с кортикостероидом, выбранным из группы, состоящей из пропионата флутиказона, фуроата флутиказона, фуроата мометазона, дипропионата беклометазона, циклесонида, будесонида, GSK 685698, GSK 870086.

Согласно настоящему изобретению также предложены комбинации соединения по изобретению с антимускариновым агентом, выбранным из группы, состоящей из солей аклидиния, тиотропия, ипратропия, троспия, гликопиррония и окситропия.

Согласно настоящему изобретению также предложены комбинации соединения по изобретению с ингибитором ФДЭ4, выбранным из группы, состоящей из AN-2728, AN-2898, CBS-3595, апремиласта, ELB-353, KF-66490, K-34, LAS-37779, IBFB-211913, AWD-12-281, ципамфиллина, циломиласта, рофлумиласта, BAY19-8004 и SCH-351591, AN-6415, indus-82010, TPI-PD3, ELB-353, СС-11050, GSK-256066, оглемиласта, ОХ-914, тетомиласта, МЕМ-1414 и RPL-554.

Согласно настоящему изобретению также предложены комбинации соединения по изобретению с ингибитором Р38 МАР-киназы, выбранным из группы, состоящей из семапимода, талмапимода, пирфенидона, РН-797804, GSK-725, минокина (minokine) и лосмапимода и их солей.

В предпочтительном воплощении согласно настоящему изобретению предложены комбинации соединения по изобретению с ингибитором IKK2.

Согласно изобретению также предложены комбинации соединения по изобретению с ингибитором ЭНЧ, выбранным из группы, состоящей из ААТ, ADC-7828, аеривы (aeriva), TAPI, АЕ-3763, KRP-109, АХ-9657, POL-6014, AER-002, AGTC-0106, респривы (respriva), AZD-9668, земаиры (zemaira), ААТ IV, PGX-100, элафина (elafin), SPHD-400, проластина С и ингалируемого проластина.

Согласно изобретению также предложены комбинации соединения по изобретению с модулятором лейкотриенов, выбранным из группы, состоящей из монтелукаста, зафирлукаста и пранлукаста.

Согласно изобретению также предложены комбинации соединения по изобретению или соединения формулы (II) с НПВП, выбранным из группы, состоящей из ибупрофена и кетопрофена.

Согласно изобретению также предложены комбинации соединения по изобретению с регулятором секреции слизи, выбранным из группы, состоящей из INS-37217, диквафосола, сибенадета (sibenadet), CS-003, талнетанта (taltenant), DNK-333, MSI-1956 и гефитиниба.

Дозировки соединений по настоящему изобретению зависят от множества факторов, включая конкретное заболевание, подлежащее лечению, степень тяжести симптомов, способ введения, частоту применения, конкретное используемое соединение, эффективность, токсикологический профиль и фармакокинетический профиль соединения.

Преимущественно, соединения по изобретению могут быть введены, например, в дозировке, составляющей от 0,001 до 1000 мг/сутки, предпочтительно от 0,1 до 500 мг/сутки.

При введении ингаляционным способом дозировка соединений по изобретению преимущественно составляет от 0,01 до 20 мг/сутки, предпочтительно от 0,1 до 10 мг/сутки.

Предпочтительно, соединения по изобретению сами по себе или в комбинации другими активными ингредиентами могут быть введены для предотвращения и/или лечения любого обструктивного респираторного заболевания, такого как астма, хронический бронхит и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ).

Однако соединения по изобретению могут быть введены для предотвращения и/или лечения любого заболевания, при котором требуется ингибирование ФДЭ4. Указанные заболевания включают: болезненные аллергические состояния, такие как атопический дерматит, крапивница, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, весенний конъюнктивит, эозинофильную гранулему, псориаз, воспалительный артрит, ревматоидный артрит, септический шок, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, реперфузионное повреждение миокарда и головного мозга, хронический гломерулонефрит, эндотоксический шок, кистозный фиброз, артериальный рестеноз, атеросклероз, кератоз, ревматоидный спондилит, остеоартрит, жар, сахарный диабет, пневмокониоз, токсическую и аллергическую контактную экзему, атопическую экзему, себорейную экзему, простой хронический лихен, солнечный ожог, зуд аногенитальной области, гнездную алопецию, гипертрофические рубцы, дискоидную красную волчанку, системную красную волчанку, фолликулярную и обширную пиодермию, эндогенные и экзогенные акне, красные угри (розацея), болезнь Бехчета, анафилактоидную пурпуру, нефрит, воспалительное заболевание кишечника, лейкемию, рассеянный склероз, желудочно-кишечные заболевания, аутоиммунные заболевания и им подобные.

Они также включают неврологические и психиатрические расстройства, такие как болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз, боковой амиотрофический склероз (БАС), множественная системная атрофия (МСА), шизофрения, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, болезнь Пика, депрессия, инсульт и повреждение спинного мозга.

Далее настоящее изобретение будет описано посредством следующих неограничивающих примеров.

Экспериментальная часть

Химические названия соединений генерировали при использовании программного обеспечения Structure То Name Enterprise 10.0 Cambridge Software.

Аббревиатуры

EDC - 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид; DMAP 4-диметиламинопиридин; DMF - диметилформамид; EtOAc - этилацетат; КТ или Кт - комнатная температура; THF - тетрагидрофуран; DCM - дихлорметан; Et₂O - диэтиловый эфир; МеОН - метиловый спирт; n-butOH - н-бутиловый спирт; EtOH - этиловый спирт; IprOH или ИПС - изопропиловый спирт; IprO₂ - диизопропиловый эфир; ТЕА - триэтиламин; Ру - пиридин; MsCl - метансульфонилхлорид; ТФУК - трифторуксусная кислота; CH₃CN - ацетонитрил; (Вос)₂О - ди-трет-бутилдикарбонат; АсОН - уксусная кислота; CDI - карбонилдиимидазол; DIPEA - диизопропилэтиламин; HBTU - гексафторфосфат 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония; НОВТ - гидроксибензотриазол.

Методики образования соли

Если не оговорено особо, трифторацетатные соли, описанные в экспериментальной части, получали согласно следующей методике: соединения, содержащие один или более чем один основный центр и очищаемые посредством препаративной ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография), получали в виде трифторацетатных солей, сразу после того как собранные после хроматографии очищенные фракции упаривали при пониженном давлении без какой-либо дополнительной щелочной обработки.

Если не оговорено особо, любую другую соль получали посредством обработки основания раствором соответствующей кислоты в условиях, известных специалисту.

Стехиометрию солей, если требовалось, определяли с помощью ЯМР (ядерный магнитный резонанс).

Исследование посредством ЯМР

Спектры ЯМР регистрировали с помощью:

Спектры ¹Н-ЯМР регистрировали на спектрометре Varian AS400 при 400 МГц. Химические сдвиги представлены в виде величин δ, выраженных в м.д. (миллионных долях) относительно триметилсилана (ТМС) в качестве внутреннего стандарта. Константы взаимодействия (величины J) даны в герцах (Гц), а мультиплетность обозначают при использовании следующих аббревиатур (s - синглет, d - дублет, t - триплет, q - квартет, m - мультиплет, ушир. - уширенный, nd - не определен).

Или

Спектры ¹Н-ЯМР регистрировали на спектрометре Bruker ARX300 при 300,13 МГц (1Н) при использовании дейтерированных растворителей, таких как дейтерированный диметилсульфоксид (DMSO-d₆) или дейтерированный хлороформ (CDCl₃). Данный прибор оборудован многоядерным обратным зондом и регулятором температуры. Химические сдвиги в сторону слабого поля относительно тетраметилсилана (d единицы) выражены в миллионных долях (м.д.) Мультиплетность указана следующим образом: (s) синглет, (d) дублет, (dd) двойной дублет, (ddd) тройной дублет, (t) триплет, (dt) двойной триплет, (q) квартет, (m) мультиплет, (ушир. s) уширенный сигнал. Константы взаимодействия J выражены в герцах (Гц).

Препаративная ВЭЖХ - способ 1

Колонка: Waters Symmetry Prep С18, 17 мкм, 19×300

Поток: 20 мл/мин

Подвижная фаза: 90% H₂O, 10% ацетонитрила, 0,05% ТФУК (А), 10% H₂O, 90% ацетонитрила, 0,05% ТФУК (В)

Градиент:

Такой же градиент, но без ТФУК в подвижной фазе использовали для препаративной ВЭЖХ в нейтральных условиях.

Препаративная ВЭЖХ - способ 2

Масс-детектор Waters Micromass 20; устройство отбора образцов Sample manager 2767; фотодиодный матричный детектор Photodiode array detector 2996;

Колонка XTerra Prep MS С18 Column (5 мкм, 19×150 мм, Waters); скорость потока 20 мл/мин с МС (масс-спектроскопическим)- или УФ (ультрафиолетовым)- детектированием при 254 нм.

Градиент:

Элюент

Растворитель А (вода:MeCN:НСООН, 95:5:0,05)

Растворитель В (вода:MeCN:НСООН, 5:95:0,05)

Препаративная ВЭЖХ - способ 3

Масс-детектор Waters Micromass ZQ/устройство отбора образцов sample manager 2767

Фотодиодный матричный детектор (Photoguode array detector): 2996

Колонка: XTERRA Prep MS С18, 10 мкм, 19×300

Поток: 20 мл/мин

Подвижные фазы: H₂O, 0,1% ТФУК (А); ацетонитрил, 0,1% ТФУК (В)

Градиент:

Кондиционирование:

Хиральная ВЭЖХ:

Энантиомерную чистоту определяли на системе ВЭЖХ Hewlett Packard 1050 при использовании колонки Chiracel OD (5 мкм, 4,6×250 мм), проводя элюирование при использовании изократической смеси гексана и изопропанола в различных соотношениях, как указано в каждом конкретном примере.

Поток - 0,8 мл/мин

УФ-детектирование - 230 нм.

Определение оптического вращения (активности)

Удельное вращение соединений измеряли с помощью поляриметра Perkin Elmer модель 241 или 341.

Температура (°С) 25

Длина оптического пути (дм) 1

Длина волны D-линии натрия (589 нм)

Величины MS/ESI⁺ [МН]⁺ (ионизация распылением в электрическом поле), указанные в тексте ниже, могут быть получены либо с помощью масс-спектрометра Waters ZQ (или его аналога), либо с помощью системы СВЭЖХ (сверхэффективной жидкостной хроматографии) Waters:

Масс-спектрометра: Waters ZQ (или его аналог)

Полярность ES+

Напряжение на капилляре (кВ)	3,00
Напряжение на конусе (В)	20,00
Напряжение на экстракторе (В)	3,00
Линза под радиочастотным напряжением (В)	1,0

Полярность ES-

Напряжение на капилляре (кВ)	3,00
Напряжение на конусе (В)	20,00
Напряжение на экстракторе (В)	3,00
Линза под радиочастотным напряжением (В)	1,0
Температура источника (°С)	110
Температура десольватации (°С)	210
Расход газа на конусе (л/ч)	150
Расход газа при десольватации (л/ч)	650
Диапазон масс:	от 100 до 950
Время регистрации сигнала (с):	0,32
Время ожидания между регистрацией сигналов (с):	0,03

ЖХ система: Acquity Waters СВЭЖХ

Прибор: система СВЭЖХ Waters, совмещенная с ZQ Micromass и оборудованная детектором PDA (фотодиодный матричный детектор) 2996

Колонка: Acquity UPLC ВЕН С18 1,7 мкм, 50×2,1 мм

Способ: ТФУК длительный

Условия: ESI+, 3,2 кВ, 25 В, 350°С

Длина волны: PBI

Подробные пути и методики синтеза для конкретных примеров изложены в примерах 1-49. Синтез соединения 7 описан в WO 2010/089107 (соединение 7). Синтез соединения (R)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-гидроксиэтил)пиридин-1-оксид (исходное вещество для соединения 29) описан в WO 2010/089107 (соединение 9).

В методиках, которые следуют далее, после каждого исходного вещества предложена иногда ссылка на номер соединения. Она дается исключительно в помощь специалисту в области химии. Необязательно, чтобы исходное вещество было получено из партии, на которую дана ссылка.

Когда делается ссылка на применение "похожей" или "аналогичной" методики, как будет понятно специалистам в данной области техники, такая методика может включать незначительные изменения, например, температуры реакции, количества реагента/растворителя, времени реакции, условий выделения продукта реакции или условий хроматографической очистки.

Примеры

Пример 1

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидроксиэтил)пиридин-1-оксид (соединение 5)

Схема 1

Стадия 1: Получение 2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-(3,4-диметоксифенил)этанола (1)

3,5-дихлор-4-метилпиридин (54 г; 331 ммоль) растворяли в безводном THF (480 мл) в атмосфере аргона и охлаждали при -78°С на бане с сухим льдом и ацетоном. По каплям добавляли 1 н раствор LHMDS (гексаметилдисилазид лития) в THF (331 мл; 331 ммоль), поддерживая температуру -78°. Смесь перемешивали при -78° в течение 1 часа. После этого по каплям добавляли раствор 3,4-диметоксибензальдегида (50 г; 301 ммоль) в безводном THF (120 мл), поддерживая температуру -78°С. После завершения добавления смесь оставляли для нагревания до комнатной температуре.

Реакционную смесь выливали на смесь льда и воды (1 л) и смесь перемешивали до образования обильного осадка. Твердое вещество отфильтровывали и растворяли в этилацетате (500 мл), сушили над Na₂SO₄ и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт кристаллизовывали из смеси CHCl₃/гексан. Осадок отфильтровывали, промывали гексаном и сушили под вакуумом при 40°С в течение 8 часов с получением 55 г указанного в заголовке соединения (выход 45%). Маточный раствор упаривали под вакуумом при 40°С, растворяли в этилацетате (200 мл) и экстрагировали 200 мл воды. Органический раствор сушили над Na₂SO₄ и растворитель выпаривали в вакууме при 40°С. Неочищенный продукт кристаллизовали из смеси CHCl₃/гексан и получали дополнительные 15 г указанного в заголовке продукта (общий выход 70%).

Стадия 2: Получение ((R)-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-(3,4-диметоксифенил)этил) 2-(6-метоксинафтален-2-ил)пропаноата (2)

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-(3,4-диметоксифенил)этанол (50 г; 152 ммоль), (R)-2-(6-метоксинафтален-2-ил)пропионовую кислоту (38,6 г; 168 ммоль), DMAP (20,5 г; 168 ммоль) и EDC (43,8 г; 229 ммоль) растворяли в DMF (300 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После этого добавляли воду (500 мл) и раствор перемешивали до тех пор, пока не происходило полное осаждение. Твердое вещество отфильтровывали и растворяли в DCM (500 мл). Органический раствор промывали водным 1 н HCl (2×500 мл), насыщенным водным раствором NaHCO₃ (500 мл) и сушили над Na₂SO₄. Растворитель выпаривали в вакууме и твердый остаток обрабатывали ультразвуком в EtOH (300 мл) и растирали в течение 1 часа. Полученный осадок собирали посредством фильтрации и сушили под вакуумом при 40°С в течение 4 часов с получением 79 г (выход 99%) указанного в заголовке соединения в виде диастереоизомерной смеси.

Стадия 3: Получение (R)-((S)-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-(3,4-диметоксифенил)этил) 2-(6-метоксинафтален-2-ил)пропаноата (3)

((S)-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-(3,4-диметоксифенил)этил)2-(6-метоксинафтален-2-ил)пропаноат (диастереоизомерная смесь, полученная, как описано в примере 1 стадия 1; 79 г; 146 ммоль) растворяли в CHCl₃ (100 мл) и медленно добавляли МеОН (30 мл) до стойкой опалесценции и смесь оставляли при комнатной температуре в течение 2 часов. Образовавшееся твердое вещество собирали посредством фильтрации и перекристаллизовывали из системы растворителей CHCl₃/МеОН (70 мл/20 мл) с получением 35 г требуемого соединения (выход 88%, э.и. (энантиомерный избыток) 98%). При анализе с помощью хиральной ВЭЖХ R_t (время удерживания) равно 42,33 мин; элюент: гексан:изопропанол равно 97:3; ¹Н ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 8.04 (s, 2Н), 7.67 (d, J=8.79 Гц, 1Н), 7.58 (d, J=8.52 Гц, 1Н), 7.53 (m, 1Н), 7.12-7.20 (m, 3Н), 6.95 (dd, J=8.24, 1.92 Гц, 1Н), 6.78-6.88 (m, 2Н), 6.14 (dd, J=10.44, 4.12 Гц, 1Н), 3.95 (s, 3Н), 3.88 (s, 3Н), 3.78-3.81 (m, 4Н), 3.55 (dd, J=13.73, 10.44 Гц, 1Н), 3.14 (dd, J=13.60, 4.26 Гц, 1Н), 1.44 (d, J=7.14 Гц, 3Н).

Стадия 4: Получение (S)-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-(3,4-диметоксифенил)этанола (4)

(R)-((S)-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-(3,4-диметоксифенил)этил)2-(6-метоксинафтален-2-ил)пропаноат (30 г; 56 ммоль) растворяли в МеОН и медленно добавляли толуол. Трет-бутоксид калия медленно добавляли к суспензии. Смесь перемешивали в течение 24 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой (500 мл) и водную смесь экстрагировали CHCl₃ (500 мл). Органический слой сушили над Na₂SO₄ и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток кристаллизовали из CHCl₃ (100 мл) и гексана (20 мл). Маточный раствор концентрировали и перекристаллизовывали с помощью аналогичной процедуры, получая вторую порцию требуемого соединения. В целом получали 16 г указанного в заголовке соединения (выход 87%). При анализе с помощью хиральной ВЭЖХ R_t равно 58,03 мин; элюент: гексан:изопропанол равно 95:5; =+10,21 (с=0,506; метанол); ¹Н ЯМР (400 МГц, ацетон) δ м.д. 8.47 (s, 2Н), 6.96-7.15 (m, 1Н), 6.87 (m, 2Н), 4.93-5.21 (m, 1Н), 4.50 (d, J=3.97 Гц, 1Н), 3.78 (s, 6Н), 3.44 (dd, J=12.79, 8.38 Гц, 1Н), 3.22 (dd, J=13.01, 5.51 Гц, 1Н). MS/ESI⁺ [МН]⁺: 328,19.

Стадия 5: Получение (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидроксиэтил)пиридин-1-оксида (5)

(S)-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-(3,4-диметоксифенил)этанол (4 г; 12 ммоль) растворяли в этилацетате и к раствору добавляли m-СРВА (мета-хлорпербензойную кислоту). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Образовавшееся твердое вещество собирали посредством фильтрации, промывали этилацетатом и сушили под вакуумом с получением 1,72 г (-) (выход 41%). При анализе с помощью хиральной ВЭЖХ R_t равно 22,16 мин; элюент: гексан:изопропанол равно 6:4; =+68,91 (с=0,253; метанол/CHCl₃, 1:1); ¹Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 8.15 (s, 2Н), 6.99 (m, 1Н), 6.79-6.88 (m, 2Н), 5.03 (dd, J=8.50, 5.32 Гц, 1Н), 3.75-3.98 (m, 6Н), 3.42 (dd, J=13.57, 8.56 Гц, 1Н), 3.19 (dd, J=13.51, 5.32 Гц, 1Н), 2.06-2.15 (m, 1Н); MS/ESI⁺ [МН]⁺: 344,19.

Пример 2

(S)-4-(2-(2-(6-Амино-1-оксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)-2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)этил)-3,5-дихлорпиридин-1-оксид (соединение 9) и

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(6-(метилсульфонамидо)-1-оксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксид (соединение 10)

Схема 2

Стадия 1. Получение 2-(6-(трет-бутоксикарбониламино)-1-оксоизоиндолин-2-ил)уксусной кислоты (6)

2-(6-амино-1-оксоизоиндолин-2-ил)уксусную кислоту (200 мг; 0,970 ммоль) растворяли в THF (5 мл), затем добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (0,676 мл; 2,91 ммоль), бикарбонат натрия (122 мг; 1,455 ммоль) и воду (5 мл; 278 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли под вакуумом и смесь разбавляли 1 М HCl и экстрагировали EtOAc. Органическую фазу сушили над Na₂SO₄ и концентрировали под вакуумом с получением 2-(6-(трет-бутоксикарбониламино)-1-оксоизоиндолин-2-ил)уксусной кислоты (200 мг; 0,653 ммоль; выход 67%). MS/ESI⁺ 296,07 [МН]⁺.

Стадия 2. Получение (S)-4-(2-(2-(6-(трет-бутоксикарбониламино)-1-оксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)-2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)-фенил)этил)-3,5-дихлорпиридин-1-оксида (8)

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-гидроксиэтил)пиридин-1-оксид (соединение 7; 60 мг; 0,143 ммоль), 2-(6-(трет-бутоксикарбониламино)-1-оксоизоиндолин-2-ил)уксусную кислоту (65,6 мг; 0,214 ммоль), DMAP (20,93 мг; 0,171 ммоль) и EDC (82 мг; 0,428 ммоль) растворяли в DMF (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и осадок промывали водой, растворяли в EtOAc и экстрагировали 1 н HCl, насыщенным раствором Na₂CO₃ и рассолом. Органическую фазу сушили над Na₂SO₄ и концентрировали под вакуумом с получением (S)-4-(2-(2-(6-(трет-бутоксикарбониламино)-1-оксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)-2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)этил)-3,5-дихлорпиридин-1-оксида (70 мг; 0,099 ммоль; выход 69%). MS/ESI⁺ 306,12 [МН]⁺.

Стадия 3. Получение (S)-4-(2-(2-(6-амино-1-оксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)-2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)этил)-3,5-дихлорпиридин-1-оксида (9)

(S)-4-(2-(2-(6-(трет-бутоксикарбониламино)-1-оксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)-2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)этил)-3,5-дихлорпиридин-1-оксид (70 мг; 0,099 ммоль) растворяли в 4 М HCl в этилацетате (1,5 мл; 49,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, неочищенный продукт растирали с Et₂O и фильтровали с получением (S)-4-(2-(2-(6-амино-1-оксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)-2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)этил)-3,5-дихлорпиридин-1-оксида (60 мг; 0,099 ммоль; количественный выход). ¹Н ЯМР (400 МГц, ацетон) δ м.д. 8.33 (s, 2Н), 7.68-7.94 (m, 3Н), 7.16-7.32 (m, 2Н), 7.06 (dd, J=8.19, 1.83 Гц, 1Н), 6.93 (t, 1Н, CHF₂), 6.12-6.23 (m, 1Н), 4.61 (s, 2Н), 4.46 (d, J=3.18 Гц, 2Н), 3.99 (dd, J=6.85, 1.22 Гц, 2Н), 3.57 (d, J=9.78 Гц, 1Н), 3.37 (d, J=4.65 Гц, 1Н), 1.22-1.37 (m, 1Н), 0.54-0.68 (m, 2Н), 0.40 (d, J=4.65 Гц, 2Н); MS/ESI⁺ 608,42 [МН]⁺.

Стадия 4. Получение (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(6-(метилсульфонамидо)-1-оксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида (10)

(S)-4-(2-(2-(6-амино-1-оксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)-2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)этил)-3,5-дихлорпиридин-1-оксид (50 мг; 0,08 ммоль) растворяли в CH₂Cl₂ (2 мл) и пиридине (50 мкл), затем добавляли метансульфонилхлорид (11 мг; 0,1 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем разбавляли CH₂Cl₂ (20 мл) и гасили 1 н водным раствором HCl (30 мл). Две фазы разделяли и органическую фазу промывали 1 н водным раствором HCl (2×20 мл), сушили над Na₂SO₄ и упаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной ВЭЖХ (способ 2) с получением 41 мг указанного в заголовке соединения. (Выход 75%). ¹Н ЯМР (400 МГц, ацетон) δ м.д. 8.71-8.92 (m, 1Н), 8.22 (s, 2Н), 7.73 (m, 1Н), 7.59 (m, 2Н), 7.15-7.30 (m, 2Н), 7.05 (dd, J=8.38, 1.76 Гц, 1Н), 6.93 (t, 1Н, CHF₂), 6.15 (dd, J=9.70, 4.85 Гц, 1Н), 4.49 (s, 2Н), 4.44 (d, J=3.53 Гц, 2Н), 3.98 (d, J=7.06 Гц, 2Н), 3.55 (dd, J=14.11, 9.26 Гц, 1Н), 3.32 (dd, J=14.11, 4.85 Гц, 1Н), 3.05 (s, 3Н), 1.29 (m, 1Н), 0.55-0.69 (m, 2Н), 0.27-0.47 (m, 2Н); MS/ESI⁺ 686,51 [МН]⁺.

Пример 3

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)-фенил)-2-(2-(4-нитро-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)-пиридин-1-оксид (соединение 11) и

(S)-4-(2-(2-(4-амино-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)-2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)этил)-3,5-дихлорпиридин-1-оксид (соединение 12)

Схема 3

Стадия 1. Получение (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(4-нитро-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)-этил)пиридин-1-оксида (11)

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-гидроксиэтил)пиридин-1-оксид (100 мг; 0,238 ммоль) помещали в круглодонную колбу на 50 мл и растворяли в DMF (3 мл); добавляли EDC (45,6 мг; 0,238 ммоль) с последующим добавлением DMAP (29,1 мг; 0,238 ммоль) и 2-(4-нитро-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)уксусной кислоты (90 мг; 0,357 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционную смесь гасили посредством добавления 30 мл HCl/H₂O (1 М) и экстрагировали EtOAc (30 мл). Органическую фазу (EtOAc) экстрагировали 1М HCl/H₂O (30 мл; ×3) и затем K₂CO₃/H₂O (20 мл; ×3). Полученный органический экстракт сушили над Na₂SO₄, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 120 мг указанного в заголовке соединения (выход 77%). ¹Н ЯМР (400 МГц, ацетон) δ м.д. 8.35 (d, J=7.50 Гц, 1Н), 8.24-8.30 (m, 1Н), 8.16-8.24 (m, 3Н), 7.16-7.25 (m, 2Н), 7.05 (dd, J=8.16, 1.98 Гц, 1Н), 6.94 (t, 1Н, CHF₂), 6.14 (dd, J=9.48, 4.63 Гц, 1Н), 4.52 (s, 2Н), 4.01 (dd, J=6.62, 3.97 Гц, 2Н), 3.54 (dd, J=14.33, 9.48 Гц, 1Н), 3.26-3.40 (m, 1Н), 1.25-1.38 (m, 1Н), 0.56-0.73 (m, 2Н), 0.36-0.48 (m, 2Н); MS/ESI⁺ 652,1 [МН]⁺.

Стадия 2. Получение (S)-4-(2-(2-(4-амино-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)-2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)этил)-3,5-дихлорпиридин-1-оксида (12)

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-нитро-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксид (80 мг; 0,123 ммоль) растворяли в THF (10 мл) и добавляли дигидрат хлорида олова(II) (80 мг; 0,355 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 суток. Реакцию гасили посредством добавления K₂CO₃/H₂O. Осажденное твердое вещество отфильтровывали и раствор экстрагировали EtOAc (50 мл). Органическую фазу промывали концентрированным K₂CO₃/H₂O (×3), сушили над Na₂SO₄ и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (50,0 мг; выход 66%). 1Н ЯМР (400 МГц, ацетон) δ м.д. 8.20 (s, 2Н), 7.50 (d, J=7.50 Гц, 1Н), 7.14-7.24 (m, 2Н), 7.01-7.13 (m, 3Н), 6.92 (t, J=75.00 Гц, 1Н), 6.17 (dd, J=9.48, 5.07 Гц, 3Н), 4.37 (d, J=7.50 Гц, 2Н), 4.00 (dd, J=7.06, 3.09 Гц, 2Н), 3.53 (m, 1Н), 3.34 (d, J=4.41 Гц, 1Н), 1.30 (ушир.s., 2Н), 0.56-0.68 (m, 2Н), 0.41 (d, J=4.41 Гц, 2Н); MS/ESI⁺ 608,39 [МН]⁺.

Соединение, указанное в таблице 1, получали с помощью стадий и методов синтеза, аналогичных тем, которые описаны в примере 3, посредством взаимодействия соответствующих предшественников (имеющихся в продаже или синтезируемых специалистом в данной области техники) с подходящими реагентами. Конкретные изменения в экспериментах и способах очистки указаны в таблице.

Пример 4

(S)-4-(2-(2-(1Н-индол-1-ил)ацетокси)-2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)этил)-3,5-дихлорпиридин-1-оксид (соединение 14)

Схема 4

Смесь (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-гидроксиэтил)пиридин-1-оксида (0,615 г; 1,463 ммоль), 2-(1Н-индол-1-ил)уксусной кислоты (0,282 г; 1,610 ммоль), EDC (0,842 г; 4,39 ммоль) и DMAP (0,268 г; 2,195 ммоль) в DCM (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь промывали 1 н HCl, водным NaHCO₃ и рассолом; органическую фазу сушили над Na₂SO₄ и упаривали досуха. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на колонке с силикагелем (смесь DCM/МеОН, от 99/1 до 98/2) с получением (S)-4-(2-(2-(1Н-индол-1-ил)ацетокси)-2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)этил)-3,5-дихлорпиридин-1-оксида (0,615 г; 1,065 ммоль; выход 72,8%). MS/ESI⁺ 577,2 [МН]⁺; [α_D]=+5,500; с=0,44, DCM; ¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 8.52 (s, 2Н), 7.48-7.63 (m, 1Н), 7.27 (d, 1Н), 7.13-7.19 (m, 2Н), 7.10 (td, 1Н), 7.00-7.05 (m, 1Н), 6.99 (d, 1Н), 6.92 (dd, 1Н), 7.06 (t, 1Н), 6.45 (dd, 1Н), 6.02 (dd, 1Н), 5.23 (d, 1Н), 5.05 (d, 1Н), 3.84 (d, 2Н), 3.42 (dd, 1Н), 3.20 (dd, 1Н), 1.13-1.34 (m, 1Н), 0.49-0.67 (m, 2Н), 0.29-0.46 (m, 2Н).

Соединения, перечисленные в таблице 2, получали с помощью стадий и методов синтеза, аналогичных тем, которые описаны в примере 4, посредством взаимодействия соответствующих предшественников (имеющихся в продаже или синтезируемых специалистом в данной области техники) с подходящими реагентами. Конкретные изменения в экспериментах и способах очистки указаны в таблице.

Пример 5

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)-фенил)-2-(2-(3,3-диметил-1,1-диоксидобензо[d]изотиазол-2(3Н)-ил)ацетокси)-этил)пиридин-1-оксид (соединение 35)

Схема 5

Стадия 1. Получение (S)-4-(2-(2-бромацетокси)-2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)этил)-3,5-дихлорпиридин-1-оксида (34).

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-гидроксиэтил)пиридин-1-оксид (500 мг; 1,2 ммоль) растворяли в CH₂Cl₂ (15 мл), добавляли DMAP (180 мг; 1,8 ммоль) и 2-бромацетилхлорид (243 мг; 1,55 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем разбавляли CH₂Cl₂ (50 мл) и гасили 1 н водным раствором HCl (50 мл). Две фазы разделяли и органическую фазу промывали 1 н водным раствором HCl (2×50 мл), сушили над Na₂SO₄ и упаривали в вакууме. Неочищенный продукт содержал смесь указанного в заголовке соединения (бромацетокси-производное) и нежелательного соединения (хлорацетокси-производное) в суммарном количестве 550 мг. Соединение передавали на следующую стадию без какой-либо дополнительной очистки. MS/ESI⁺ 541,17 [МН]⁺.

Стадия 2. Получение (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(3,3-диметил-1,1-диоксидобензо[d]изотиазол-2(3Н)-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида (35)

(S)-4-(2-(2-Бромацетокси)-2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)-фенил)этил)-3,5-дихлорпиридин (смесь, полученная, как описано в примере 5, стадия 1; 100 мг; 0,18 ммоль) растворяли в DMF (2 мл), затем добавляли K₂CO₃ (30 мг; 0,22 ммоль) и 2,3-дигидро-3,3-диметил-1,2-бензизотиазол-1,1-диоксид (71 мг; 0,36 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакцию гасили посредством добавления воды (10 мл) и продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали H₂O (3×15 мл), сушили над Na₂SO₄ и упаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной ВЭЖХ (способ 2) с получением 100 мг указанного в заголовке соединения (выход 85%). MS/ESI⁺ 657,51 [МН]⁺; 1Н ЯМР (400 МГц, ацетон) δ м.д. 8.40 (s, 2Н), 7.38 (m, 2Н), 7.36 (m, 3Н), 7.03 (m, 1Н), 6.81 (m, 2Н), 5.63 (m, 1Н), 4.14 (s, 2Н), 3.90 (d, 2Н), 3.54-3.29 (2Н), 3.25-3.00 (2m, 2Н), 1.27 (s, 6Н), 0.72 (m, 1Н), 0.30-0.05 (2m, 4Н).

Пример 6

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)-фенил)-2-(2-(4-(2-морфолиноэтил)-2,3-диоксо-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксид (соединение 37)

Схема 6

Стадия 1. Получение (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(2,3-диоксо-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида (36)

Гидрохлорид 1-этил-3-[3-диметиламинопропил]карбодиимида (EDC⋅HCl) (59 мг; 0,309 ммоль) добавляли в раствор соединений (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-гидроксиэтил)пиридин-1-оксида (100 мг; 0,238 ммоль), 2-(2,3-диоксо-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)уксусной кислоты (63 мг; 0,286 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (6 мг; 0,048 ммоль) в CH₂Cl₂ (1 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь затем разбавляли CH₂Cl₂ (5 мл) и промывали насыщенным раствором NaHCO₃ (5 мл), 0,1 н HCl (5 мл) и рассолом (5 мл). Органическую фазу сушили над Na₂SO₄ и растворитель выпаривали с получением 70 мг указанного в заголовке соединения (выход 80%). MS/ESI⁺ 621,09 [МН]⁺.

Стадия 2. Получение (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(4-(2-морфолиноэтил)-2,3-диоксо-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида (37)

К раствору (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(2,3-диоксо-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)ацетокси)-этил)пиридин-1-оксида (70 мг; 0,112 ммоль), растворенного в DMF (1 мл), добавляли 4-(2-хлорэтил)морфолин (34 мг; 0,225 ммоль) и карбонат калия (23 мг; 0,169 ммоль). Смесь перемешивали при 40 градусах в течение 5 часов. Смесь затем разбавляли H₂O (10 мл) и водную фазу экстрагировали AcOEt (2×3 мл). Органическую фазу промывали рассолом (10 мл), сушили над Na₂SO₄ и растворитель выпаривали с получением 22 мг указанного в заголовке соединения (выход 37%). MS/ESI⁺ 735,4 [МН]⁺; ¹Н ЯМР (400 МГц, ацетон) δ м.д. 8.01 (s, 2Н), 7.53-7.62 (m, 1Н), 7.28-7.39 (m, 1Н), 7.09-7.24 (m, 3Н), 6.99-7.07 (m, 2Н), 6.93 (t, J=75.00 Гц, 1Н), 5.97-6.21 (m, 1Н), 5.10-5.21 (m, 1Н), 4.76-4.84 (m, 1Н), 4.36-4.56 (m, 2Н), 3.89-4.12 (m, 2Н), 3.61 (m, 4Н), 3.35-3.51 (m, 1Н), 3.15-3.27 (m, 1Н), 2.76-2.80 (m, 2Н), 2.52-2.65 (m, 4Н), 1.25-1.39 (m, 1Н), 0.55-0.68 (m, 2Н), 0.37-0.52 (m, 2Н).

Соединения, перечисленные в таблице 3, получали с помощью стадий и методов синтеза, аналогичных тем, которые описаны в примере 9, посредством взаимодействия соответствующих предшественников (имеющихся в продаже или синтезируемых специалистом в данной области техники) с подходящими реагентами. Конкретные изменения в экспериментах и способах очистки указаны в таблице.

Пример 7

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)-фенил)-2-(2-(5-гидрокси-1Н-индол-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксид (соединение 42)

Схема 7

Стадия 1. Получение (S)-4-(2-(2-(5-(бензилокси)-1Н-индол-1-ил)ацетокси)-2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)этил)-3,5-дихлорпиридин-1-оксида (41)

К смеси 2-(5-(бензилокси)-1Н-индол-1-ил)уксусной кислоты (164 мг; 0,583 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-гидроксиэтил)пиридин-1-оксид (245 мг; 0,583 ммоль), EDC (335 мг; 1,749 ммоль) и DMAP (35,6 мг; 0,291 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Органический раствор промывали насыщенным раствором NaHCO₃ и 1 н HCl, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH; от 99,5:0,5 до 98,5:1,5) с получением (S)-4-(2-(2-(5-(бензилокси)-1Н-индол-1-ил)ацетокси)-2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)этил)-3,5-дихлорпиридин-1-оксида (319 мг; 0,467 ммоль; выход 80%). MS/ESI⁺ 683,0 [МН]⁺.

Стадия 2. Получение (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-гидрокси-1Н-индол-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида (42)

Смесь (S)-4-(2-(2-(5-(бензилокси)-1Н-индол-1-ил)ацетокси)-2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)этил)-3,5-дихлорпиридин-1-оксида (155 мг; 0,227 ммоль) и порошка 5% Pd/BaSO₄ (тип D1863 Chimet spa) (290 мг; 0,136 ммоль) в 20 мл EtOH гидрировали в течение 5 часов при 50 ф/кв дюйм (345 кПа). Катализатор отфильтровывали, растворитель выпаривали и неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH; от 99,5:0,5 до 99:1) с получением (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-гидрокси-1Н-индол-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида (41,8 мг; 0,070 ммоль; выход 31%). MS/ESI⁺ 593,18 [МН]⁺; [α_D]=+30,50; с=0,6 в DCM; ¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 8.67 (s, 1Н), 8.54 (s, 2 Н), 7.12-7.19 (m, 2 Н), 6.99 (d, 1Н), 6.93 (d, 1Н), 6.91 (dd, 1Н), 6.85 (d, 1Н), 7.05 (t, 1Н), 6.61 (dd, 1Н), 6.24 (dd, 1Н), 6.01 (dd, 1Н), 5.13 (d, 1Н), 4.94 (d, 1Н), 3.84 (d, 2Н), 3.42 (dd, 1Н), 3.20 (dd, 1Н), 1.11-1.31 (m, 1Н), 0.51-0.66 (m, 2Н), 0.27-0.44 (m, 2Н).

Пример 8

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)-фенил)-2-(2-(5-метокси-1Н-индол-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксид (соединение 45)

Схема 8

Стадия 1: Получение метил-2-(5-метокси-1Н-индол-1-ил)ацетата (43)

К раствору 5-метокси-1Н-индола (500 мг; 3,40 ммоль) в безводном DMF (8 мл), охлажденному при 0°С, порциями медленно добавляли гидрид натрия (60%-ная (мас./мас.) дисперсия в минеральном масле; 136 мг; 3,40 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 45 минут; затем по каплям добавляли метил-2-бромацетат (315 мкл; 3,40 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Медленно добавляли воду и продукт экстрагировали Et₂O и затем этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водой, сушили над Na₂SO₄ и упаривали досуха. Получали указанное в заголовке соединение и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (745 мг; 3,40 ммоль; количественный выход). MS/ESI⁺ 220,1 [МН]⁺.

Стадия 2: Получение 2-(5-метокси-1Н-индол-1-ил)уксусной кислоты (44)

К раствору метил 2-(5-метокси-1Н-индол-1-ил)ацетата (745 мг; 3,40 ммоль) в МеОН (20 мл) медленно добавляли водный 4 н гидроксид натрия (935 мкл; 3,74 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель удаляли и остаток распределяли между этилацетатом и водой. Водную фазу подкисляли 2,5 М HCl и экстрагировали этилацетатом. Эту органическую фазу промывали рассолом, сушили над Na₂SO₄ и упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения (510 мг; 2,485 ммоль; выход 73%). MS/ESI⁺ 206,1 [МН]⁺.

Стадия 3: Получение (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-метокси-1Н-индол-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида (45)

Смесь (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-гидроксиэтил)пиридин-1-оксида (279 мг; 0,665 ммоль), 2-(5-метокси-1Н-индол-1-ил)уксусной кислоты (150 мг; 0,731 ммоль), EDC (382 мг; 1,994 ммоль) и DMAP (162 мг; 1,329 ммоль) растворяли в DCM (20 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Смесь промывали 1 М HCl, насыщенным раствором NaHCO₃ и рассолом, сушили над Na₂SO₄ и упаривали. Полученное масло очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (DCM/МеОН равно 98/2). Получали указанное в заголовке соединение (296,4 мг; 0,488 ммоль; выход 73,4%). MS/ESI⁺ 607,17 [МН]⁺; [α_D]=-3,66; с=0,53 в DCM; ¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 8.53 (s, 2Н), 7.21 (d, 1Н), 7.15 (d, 1Н), 7.02-7.07 (m, 2Н), 6.99 (d, 1Н), 6.91 (dd, 1Н), 7.05 (t, 1Н), 6.75 (dd, 1Н), 6.35 (dd, 1Н), 6.02 (dd, 1Н), 5.17 (d, 1Н), 4.99 (d, 1Н), 3.84 (d, 2Н), 3.76 (s, 3Н), 3.42 (dd, 1Н), 3.20 (dd, 1Н), 1.12-1.28 (m, 1Н), 0.54-0.65 (m, 2Н), 0.30-0.40 (m, 2Н).

Пример 9

Синтез (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(6-(трифторметил)-1Н-индол-1-ил)ацетокси)этил)-пиридин-1-оксида (соединение 48)

Схема 9

Стадия 1: Получение метил-2-(6-(трифторметил)-1Н-индол-1-ил)ацетата (46)

К раствору 6-(трифторметил)-1Н-индола (250 мг; 1,350 ммоль) в безводном DMF (3 мл) добавляли гидрид натрия (60%-ная (мас./мас.) дисперсия в минеральном масле; 64,8 мг; 1,620 ммоль) при комнатной температуре. Через 10 минут добавляли метил-2-бромацетат (150 мкл; 1,620 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель удаляли при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на колонке с силикагелем (гексан/этилацетат; 90/10) с получением метил-2-(6-(трифторметил)-1Н-индол-1-ил)ацетата (120 мг; 0,467 ммоль; выход 34,6%). MS/ESI⁺ 258,1 [МН]⁺.

Стадия 2: Получение 2-(6-(трифторметил)-1Н-индол-1-ил)уксусной кислоты (47)

Метил-2-(6-(трифторметил)-1Н-индол-1-ил)ацетат (120 мг; 0,467 ммоль) растворяли в смеси (1/1) THF/Н₂О (4 мл) и добавляли гидроксид лития (112 мг; 4,67 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Органический Растворитель выпаривали и добавляли 2 н HCl к полученной смеси (рН=5). Осадок собирали посредством фильтрации с получением 2-(6-(трифторметил)-1Н-индол-1-ил)уксусной кислоты (90 мг; 0,370 ммоль; выход 79%). MS/ESI⁺ 244,0 [МН]⁺.

Стадия 3: Получение (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(6-(трифторметил)-1Н-индол-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида (48)

Смесь 2-(6-(трифторметил)-1Н-индол-1-ил)уксусной кислоты (90 мг; 0,370 ммоль), (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-гидроксиэтил)пиридин-1-оксида (130 мг; 0,308 ммоль), EDC (83 мг; 0,432 ммоль) и DMAP (75 мг; 0,617 ммоль) в безводном DCM (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. В реакционную смесь добавляли водный 1 н HCl и органическую фазу отделяли, промывали рассолом и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли под вакуумом и неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на колонке с силикагелем (DCM/МеОН; 96/4) с получением (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(6-(трифторметил)-1Н-индол-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида (95 мг; 0,147 ммоль; выход 48%). MS/ESI⁺ 645,03 [МН]⁺; [α_D]=-2,157; с=0,510; DCM; ¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 8.45 (s, 2Н), 7.67-7.85 (m, 2Н), 7.51 (d, 1Н), 7.32 (dd, 1Н), 7.12 (d, 1Н), 6.97 (d, 1Н), 6.87 (dd, 1Н), 7.03 (t, 1Н), 6.61 (dd, 1Н), 5.98 (dd, 1Н), 5.38 (d, 1Н), 5.25 (d, 1Н), 3.82 (d, 2Н), 3.39 (dd, 1Н), 3.19 (dd, 1Н), 1.10-1.22 (m, 1Н), 0.46-0.70 (m, 2Н), 0.15-0.46 (m, 2Н).

Соединение, указанное в таблице 4, получали с помощью стадий и методов синтеза, аналогичных тем, которые описаны в примере 9, посредством взаимодействия соответствующих предшественников (имеющихся в продаже или синтезируемых специалистом в данной области техники) с подходящими реагентами. Конкретные изменения в экспериментах и способах очистки указаны в таблице.

Пример 10

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(7-нитро-1Н-индол-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксид (соединение 52)

Схема 10

Стадия 1: Получение метил-2-(7-нитро-1Н-индол-1-ил)ацетата (50)

К раствору 7-нитро-1Н-индола (0,5 г; 3,08 ммоль) в безводном CH₃CN (20 мл) добавляли K₂CO₃ (0,511 г; 3,70 ммоль) при комнатной температуре. Через 10 минут по каплям добавляли метил-2-бромацетат (0,343 мл; 3,70 ммоль) и реакционную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 24 часов. Добавляли дополнительное количество K₂CO₃ (0,511 г; 3,0 ммоль) и метил-2-бромацетата (0,343 мл; 3,70 ммоль) и перемешивание продолжали в течение дополнительных 16 часов. Реакционную смесь охлаждали при комнатной температуре и растворитель выпаривали в вакууме. Полученный неочищенный продукт распределяли между водой и DCM; органическую фазу сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат равно 9:1) с получением метил-2-(7-нитро-1Н-индол-1-ил)ацетата, который кристаллизовывался при выстаивании (0,37 г; 1,580 ммоль; выход 51%). MS/ESI⁺ 234,9 [МН]⁺.

Стадия 2: Получение 2-(7-нитро-1Н-индол-1-ил)уксусной кислоты (51)

К раствору метил-2-(7-нитро-1Н-индол-1-ил)ацетата (0,37 г; 1,580 ммоль) в THF (20 мл), добавляли 1 н LiOH (3,16 мл; 3,16 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 16 часов. Добавляли 2 н водный HCl и растворитель частично удаляли под вакуумом. Оставшуюся водную фазу экстрагировали этилацетатом; органическую фазу сушили над сульфатом натрия и растворитель выпаривали в вакууме с получением 2-(7-нитро-1Н-индол-1-ил)уксусной кислоты (0,33 г; 1,499 ммоль; выход 95%). MS/ESI⁺ 220,9 [МН]⁺. Это соединение использовали без какой-либо дополнительной очистки.

Стадия 3: Получение (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(7-нитро-1Н-индол-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида (52)

Смесь 2-(7-нитро-1Н-индол-1-ил)уксусной кислоты (0,15 г; 0,681 ммоль), EDC (0,131 г; 0,681 ммоль), DMAP (0,128 г; 1,048 ммоль) и (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-гидроксиэтил)пиридин-1-оксида (0,220 г; 0,524 ммоль) в безводном DCM (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Добавляли 2 н водный HCl и органическую фазу отделяли и сушили над сульфатом натрия; растворитель удаляли и неочищенный продукт растирали с МеОН. Осадок отфильтровывали, промывали МеОН и сушили с получением (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(7-нитро-1Н-индол-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида (0,066 г; 0,106 ммоль; выход 20%). MS/ESI⁺ 622,1 [МН]⁺; [α_D]=-112,6; с=0,22; МеОН; ¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 8.44 (s, 2Н), 8.00 (dd, 1Н), 7.82 (dd, 1Н), 7.52 (d, 1Н), 7.22 (t, 1Н), 7.16 (d, 1Н), 7.05 (d, 1Н), 6.92 (dd, 1Н), 7.06 (t, 1Н), 6.76 (d, 1Н), 5.95 (dd, 1Н), 5.30 (d, 1Н), 5.17 (d, 1Н), 3.90 (d, 2Н), 3.33-3.54 (m, 1Н), 3.18 (dd, 1Н), 0.99-1.39 (m, 1Н), 0.48-0.72 (m, 2Н), 0.36 (q, 2Н).

Соединения, перечисленные в таблице 5, получали с помощью стадий и методов синтеза, аналогичных тем, которые описаны в примере 10, посредством взаимодействия соответствующих предшественников (имеющихся в продаже или синтезируемых специалистом в данной области техники) с подходящими реагентами. Конкретные изменения в экспериментах и способах очистки указаны в таблице.

Пример 11

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)-фенил)-2-(2-(5-метокси-2,3-диоксоиндолин-1-ил)ацетокси)этил)-пиридин-1-оксид (Соединение 57)

Схема 11

Стадия 1а: Получение трет-бутил-2-(5-метокси-2,3-диоксоиндолин-1-ил)ацетата (55)

Раствор 5-метоксииндолин-2,3-диона (0,5 г; 2,82 ммоль) в безводном DMF (7 мл) в атмосфере азота охлаждали до 0°С и порциями добавляли гидрид натрия (60%-ная (мас./мас.) дисперсия в минеральном масле; 0,135 г; 3,39 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа и по каплям добавляли трет-бутил-2-бромацетат (0,458 мл; 3,10 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали, добавляли этилацетат и смесь промывали рассолом. Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (этилацетат:петролейный эфир равно 8:2) с получением трет-бутил-2-(5-метокси-2,3-диоксоиндолин-1-ил)ацетата (0,650 г; 2,231 ммоль; выход 79%). MS/ESI⁺ 235,8 [MH-трет-Bu]⁺.

Стадия 2: Получение 2-(5-метокси-2,3-диоксоиндолин-1-ил)уксусной кислоты (56)

К раствору трет-бутил-2-(5-метокси-2,3-диоксоиндолин-1-ил)ацетата (0,65 г; 2,231 ммоль) в DCM (20 мл), добавляли ТФУК (2,58 мл; 33,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 часов, затем Растворитель выпаривали досуха с получением 2-(5-метокси-2,3-диоксоиндолин-1-ил)уксусной кислоты, которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (0,48 г; 2,041 ммоль; выход 91%). MS/ESI⁺ 235,9 [МН]⁺.

Стадия 3: Получение (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-метокси-2,3-диоксоиндолин-1-ил)ацетокси)этил)-пиридин-1-оксида (57)

Смесь (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-гидроксиэтил)пиридин-1-оксида (0,2 г; 0,476 ммоль), 2-(5-метокси-2,3-диоксоиндолин-1-ил)уксусной кислоты (0,112 г; 0,476 ммоль), DMAP (0,029 г; 0,238 ммоль) и EDC (0,274 г; 1,428 ммоль) в DCM (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь промывали 1 н HCl, 5%-ным водным NaHCO₃ и рассолом. Органический слой сушили над Na₂SO₄ и упаривали досуха. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (этилацетат:DCM равно 7:3) с получением (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-метокси-2,3-диоксоиндолин-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида (0,18635 г; 0,292 ммоль; выход 61%). MS/ESI⁺ 637,19 [МН]⁺; [α_D]=+60,39; с=0,155 в DCM; ¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 8.41 (s, 2Н), 7.22 (dd, 1Н), 7.19-7.21 (m, 1Н), 7.18 (d, 1Н), 7.06 (d, 1Н), 6.89-6.98 (m, 2Н), 7.07 (t, 1Н), 6.03 (dd, 1Н), 4.62 (d, 1Н), 4.54 (d, 1Н), 3.89 (d, 2Н), 3.81 (s, 3Н), 3.40 (dd, 1Н), 3.21 (dd, 1Н), 1.09-1.37 (m, 1Н), 0.51-0.67 (m, 2Н), 0.28-0.47 (m, 2Н).

Соединения, перечисленные в таблице 6, получали с помощью стадий и методов синтеза, аналогичных тем, которые описаны в примере 11, посредством взаимодействия соответствующих предшественников (имеющихся в продаже или синтезируемых специалистом в данной области техники) с подходящими реагентами. Конкретные изменения в экспериментах и способах очистки указаны в таблице.

Пример 12

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)-фенил)-2-(2-(6-метокси-2,3-диоксоиндолин-1-ил)ацетокси)этил)-пиридин-1-оксид (соединение 64)

Схема 12

Стадия 1: Получение трет-бутил-2-(6-метокси-2,3-диоксоиндолин-1-ил)ацетата (62)

К раствору 6-метоксииндолин-2,3-диона (350 мг; 1,976 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли K₂CO₃ (328 мг; 2,371 ммоль) и трет-бутил-2-бромацетат (350 мкл; 2,371 ммоль) и смесь подвергали взаимодействию при комнатной температуре в течение ночи. Нерастворимые неорганические соли отфильтровывали и растворитель выпаривали с получением указанного в заголовке неочищенного соединения (550 мг; 1,888 ммоль; выход 96%). MS/ESI⁺ 292,1 [МН]⁺. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 2: Получение 2-(6-метокси-2,3-диоксоиндолин-1-ил)уксусной кислоты (63)

К раствору трет-бутил-2-(6-метокси-2,3-диоксоиндолин-1-ил)ацетата (0,245 г; 0,841 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли ТФУК (0,648 мл; 8,41 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Проводили два других добавления ТФУК (0,648 мл; 8,41 ммоль и 0,324 мл; 4,21 ммоль). Растворитель выпаривали досуха с получением неочищенной 2-(6-метокси-2,3-диоксоиндолин-1-ил)уксусной кислоты, которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (0,198 г; 0,842 ммоль; количественный выход). MS/ESI⁺ 235,8 [МН]⁺.

Получение (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(6-метокси-2,3-диоксоиндолин-1-ил)ацетокси)этил)-пиридин-1-оксида (64)

Смесь (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-гидроксиэтил)пиридин-1-оксида (0,200 г; 0,476 ммоль), 2-(6-метокси-2,3-диоксоиндолин-1-ил)уксусной кислоты (0,12 г; 0,476 ммоль), DMAP (0,029 г; 0,238 ммоль) и EDC (0,274 г; 1,428 ммоль) в DCM (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов; затем реакционную смесь промывали 1 н HCl, 5%-ным водным NaHCO₃ и рассолом. Органический слой сушили над Na₂SO₄ и упаривали досуха. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (этил ацетат: DCM равно 7:3) с получением (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(6-метокси-2,3-диоксоиндолин-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида (0,166 г; 0,260 ммоль; выход 55%). MS/ESI⁺ 637,19 [МН]⁺; [α_D]=+67,91; с=0,22 в DCM; ¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 8.37 (s, 2Н), 7.61 (d, 1Н), 7.17 (d, 1Н), 7.05 (d, 1Н), 6.94 (dd, 1Н), 7.07 (t, 1Н), 6.69 (dd, 1Н), 6.66 (d, 1Н), 6.02 (dd, 1Н), 4.60 (s, 2Н), 3.89 (d, 2Н), 3.86 (s, 3Н), 3.38 (dd, 1Н), 3.19 (dd, 1Н), 1.07-1.33 (m, 1Н), 0.48-0.67 (m, 2Н), 0.18-0.48 (m, 2Н).

Пример 13

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)-фенил)-2-(2-(4-метокси-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)-этил)пиридин-1-оксид (соединение 68)

Схема 13

Стадия 1: Получение метил-2-(4-гидрокси-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетата (65)

4-Гидроксиизобензофуран-1,3-дион (600 мг; 3,66 ммоль) и гидрохлорид метил-2-аминоацетата (505 мг; 4,02 ммоль) равномерно диспергировали в монтмориллоните K10 (порошок, Sigma-Aldrich) (1,2 г) и твердую смесь подвергали взаимодействию при микроволновом облучении при 150°С в течение 30 минут. Монтмориллонит промывали МеОН и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной ВЭЖХ (способ 1) с получением указанного в заголовке соединения (160 мг; 0,680 ммоль; выход 19%). MS/ESI⁺ 236,1 [МН]⁺.

Стадия 2: Получение метил-2-(4-метокси-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетата (66)

К раствору метил-2-(4-гидрокси-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетата (160 мг; 0,680 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли K₂CO₃ (94 мг; 0,680 ммоль) и подметан (88 мкл; 1,361 ммоль) и смесь перемешивали при микроволновом облучении при 100°С в течение 1 часа. Нерастворимые неорганические соли отфильтровывали, растворитель удаляли и полученный неочищенный продукт (130 мг; 0,522 ммоль; выход 77%) использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS/ESI⁺ 250,1 [МН]⁺.

Стадия 3. Получение 2-(4-метокси-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)уксусной кислоты (67)

К раствору метил-2-(4-метокси-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетата (130 мг; 0,522 ммоль) в диоксане (15 мл) добавляли 12 н водный раствор HCl (15 мл) и смесь подвергали взаимодействию в течение ночи при комнатной температуре. Органический слой упаривали и требуемое соединение экстрагировали EtOAc (2×20 мл) с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (57 мг; 0,242 ммоль; выход 47%). MS/ESI⁺ 236,1 [МН]⁺.

Стадия 4. Получение (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(4-метокси-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)-этил)пиридин-1-оксида (68)

К раствору 2-(4-метокси-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)уксусной кислоты (30 мг; 0,128 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-гидроксиэтил)пиридин-1-оксид (53,6 мг; 0,128 ммоль), EDC (73,4 мг; 0,383 ммоль) и DMAP (15,58 мг; 0,128 ммоль) и смесь подвергали взаимодействию в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляли и полученный неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (DCM:МеОН 98:2) с получением указанного в заголовке соединения (33,7 мг; 0,053 ммоль; выход 41%). MS/ESI⁺ 637,34 [МН]⁺; [α_D]=-12,96; с=0,25 в DCM;. ¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 8.43 (s, 2Н), 7.85 (dd, 1Н), 7.54 (d, 1Н), 7.46 (dd, 1Н), 7.18 (d, 1Н), 7.06 (d, 1Н), 6.95 (dd, 1Н), 7.08 (t, 1Н), 5.99 (dd, 1Н), 4.36 (s, 2Н), 3.99 (s, 3Н), 3.94 (dd, 1Н), 3.90 (dd, 1Н), 3.38 (dd, 1Н), 3.22 (dd, 1Н), 1.07-1.36 (m, 1Н), 0.50-0.68 (m, 2Н), 0.24-0.45 (m, 2Н).

Соединение, указанное в таблице 7 получали с помощью стадий и методов синтеза, аналогичных тем, которые описаны в примере 13, посредством взаимодействия соответствующих предшественников (имеющихся в продаже или синтезируемых специалистом в данной области техники) с подходящими реагентами. Конкретные изменения в экспериментах и способах очистки указаны в таблице.

Пример 14

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-(метилсульфонамидо)-1Н-индол-1-ил)ацетокси)-этил)пиридин-1-оксид (соединение 76)

Схема 14

Стадия 1: Получение метил 2-(5-нитро-1Н-индол-1-ил)ацетата (70)

К раствору 5-нитро-1Н-индола (1 г; 6,17 ммоль) в DMF (15 мл) добавляли K₂CO₃ (1,023 г; 7,40 ммоль) и метил-2-бромацетат (0,686 мл; 7,40 ммоль) и смесь подвергали взаимодействию при MB (микроволновом) облучении в течение 1 часа при 100°С. Нерастворимые неорганические соли отфильтровывали, растворитель удаляли и полученный неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на колонке с силикагелем (петролейный эфир:этилацетат равно 8:2) с получением метил-2-(5-нитро-1Н-индол-1-ил)ацетата (830 мг; 3,54 ммоль; выход 58%). MS/ESI⁺ 234,2 [МН]⁺.

Стадия 2: Получение метил-2-(5-амино-1Н-индол-1-ил)ацетата (71)

К раствору метил-2-(5-нитро-1Н-индол-1-ил)ацетата (830 мг; 3,54 ммоль) в МеОН (50 мл) добавляли каталитическое количество PtO₂ и смесь подвергали взаимодействию в атмосфере Н₂ в аппарате Парра при давлении 30 ф/кв дюйм (200 кПа) в течение 15 минут. Катализатор отфильтровывали, растворитель удаляли и получали неочищенный метил-2-(5-амино-1Н-индол-1-ил)ацетат и использовали его на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки (730 мг; 3,54 ммоль; количественный выход). MS/ESI⁺ 205,2 [МН]⁺.

Стадия 3: Получение метил-2-(5-(метилсульфонамидо)-1Н-индол-1-ил)ацетата (72)

К раствору метил-2-(5-амино-1Н-индол-1-ил)ацетата (730 мг; 3,54 ммоль) в пиридине (15 мл) добавляли метансульфонилхлорид (418 мкл; 5,36 ммоль) и смесь подвергали взаимодействию в течение 2 часов при комнатной температуре. Растворитель выпаривали и полученный неочищенный продукт распределяли между 1 н HCl и этилацетатом; водную фазу экстрагировали этилацетатом (3×30 мл) и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли с получением неочищенного метил-2-(5-(метилсульфонамидо)-1Н-индол-1-ил)ацетата, который использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки (1 г; 3,54 ммоль; количественный выход). MS/ESI⁺ 283,3 [МН]⁺.

Стадия 4: Получение метил-2-(5-(N-(трет-бутоксикарбонил)метилсульфонамидо)-1Н-индол-1-ил)ацетата (73)

К раствору метил-2-(5-(метилсульфонамидо)-1Н-индол-1-ил)ацетата (1 г; 3,54 ммоль) в DCM добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (1,160 г; 5,31 ммоль) и DMAP (0,649 г; 5,31 ммоль) и смесь подвергали взаимодействию в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривали и полученный неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на колонке с силикагелем (петролейный эфир:этилацетат равно 2/8) с получением метил-2-(5-(N-(трет-бутоксикарбонил)метилсульфонамидо)-1Н-индол-1-ил)ацетата (1,0 г; 2,61 ммоль; выход 74% за 2 стадии) MS/ESI⁺ 383,0 [МН]⁺.

Стадия 5: Получение 2-(5-(N-(трет-бутоксикарбонил)метилсульфонамидо)-1Н-индол-1-ил)уксусной кислоты (74)

К раствору метил-2-(5-(N-(трет-бутоксикарбонил)метилсульфонамидо)-1Н-индол-1-ил)ацетата (520 мг; 1,360 ммоль) в смеси THF и воды, 1:1, (20 мл) добавляли гидроксид лития (326 мг; 13,60 ммоль) и смесь подвергали взаимодействию в течение 2 часов при комнатной температуре. Органический слой упаривали и добавляли 1 н HCl в реакционную смесь (рН 5); полученное твердое вещество отфильтровывали с получением 2-(5-(N-(трет-бутоксикарбонил)метилсульфонамидо)-1Н-индол-1-ил)уксусной кислоты, которую использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки (450 мг; 1,221 ммоль; выход 90%). MS/ESI⁺ 369,2 [МН]⁺.

Стадия 6: Получение (S)-4-(2-(2-(5-(N-(трет-бутоксикарбонил)-метилсульфонамидо)-1Н-индол-1-ил)ацетокси)-2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)этил)-3,5-дихлорпиридин-1-оксида (75)

К раствору 2-(5-(N-(трет-бутоксикарбонил)метилсульфонамидо)-1Н-индол-1-ил)уксусной кислоты (120 мг; 0,326 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-гидроксиэтил)пиридин-1-оксид (137 мг; 0,326 ммоль), EDC (187 мг; 0,977 ммоль) и DMAP (19,90 мг; 0,163 ммоль) и смесь подвергали взаимодействию при комнатной температуре в течение 6 часов. Смесь распределяли между DCM и 1 н HCl (50 мл) и требуемое соединение экстрагировали DCM (3×50 мл). Получали неочищенный (S)-4-(2-(2-(5-(N-(трет-бутоксикарбонил)метилсульфонамидо)-1Н-индол-1-ил)ацетокси)-2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)этил)-3,5-дихлорпиридин-1-оксид и использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки (170 мг; 0,221 ммоль; выход 68%). MS/ESI⁺ 770,1 [МН]⁺.

Стадия 7: Получение (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-(метилсульфонамидо)-1Н-индол-1-ил)ацетокси)-этил)пиридин-1-оксида (76)

К раствору (S)-4-(2-(2-(5-(N-(трет-бутоксикарбонил)метилсульфонамидо)-1Н-индол-1-ил)ацетокси)-2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)этил)-3,5-дихлорпиридин-1-оксида (170 мг; 0,221 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли 4 М HCl в диоксане (552 мкл; 2,206 ммоль) и смесь подвергали взаимодействию в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривали и полученный неочищенный продукт очищали посредством препаративной ВЭЖХ (способ 1) с получением (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-(метилсульфонамидо)-1Н-индол-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида (63 мг; 0,094 ммоль; выход 43%). MS/ESI⁺ 670,09 [МН]⁺; [α_D]=7,68; с=0,5 в DCM. ¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 9.27 (s, 1Н) 8.51 (s, 2Н) 7.42 (d, 1Н) 7.29 (d, 1Н) 7.13-7.22 (m, 2Н) 7.02 (d, 1Н) 7.02 (dd, 1Н) 6.91 (dd, 1Н) 7.05 (t, 1Н) 6.44 (dd, 1Н) 6.01 (dd, 1Н) 5.21 (d, 1Н) 5.06 (d, 1Н) 3.87 (d, 2Н) 3.41 (dd, 1Н) 3.21 (dd, 1Н) 2.87 (s, 3Н) 1.13-1.32 (m, 1Н) 0.50-0.71 (m, 2Н), 0.22-0.48 (m, 2Н).

Соединение, указанное в таблице 8, получали с помощью стадий (за исключением стадий 4 и 7) и методов синтеза, аналогичных тем, которые описаны в примере 14, посредством взаимодействия соответствующих предшественников (имеющихся в продаже или синтезируемых специалистом в данной области техники) с подходящими реагентами. Конкретные изменения в экспериментах и способах очистки указаны в таблице.

Пример 15

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)-фенил)-2-(2-(4-(метилсульфонамидо)-1Н-индол-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксид (соединение 84)

Схема 15

Стадия 1: Получение метил-2-(4-нитро-1Н-индол-1-ил)ацетата (78)

К раствору 4-нитро-1Н-индола (500 мг; 3,08 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли K₂CO₃ (511 мг; 3,70 ммоль) и метил-2-бромацетат (343 мкл; 3,70 ммоль) и смесь перемешивали при 100°С при МВ-облучении в течение 30 минут. Нерастворимые неорганические соли отфильтровывали и растворитель выпаривали с получением требуемого неочищенного метил-2-(4-нитро-1Н-индол-1-ил)ацетата, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (810 мг). MS/ESI⁺ 235,1 [МН]⁺.

Стадия 2: Получение метил-2-(4-амино-1Н-индол-1-ил)ацетата (79)

К раствору неочищенного метил-2-(4-нитро-1Н-индол-1-ил)ацетата (полученного, как указано в примере 15, стадия 1, теоретическое количество 3,08 ммоль) в THF (15 мл) добавляли дигидрат хлорида олова(II) (6,243 г; 27,7 ммоль) и смесь подвергали взаимодействию при 50°С в течение 5 часов и при комнатной температуре в течение ночи. Насыщенный раствор NaHCO₃ (120 мл) добавляли к охлажденной реакционной смеси и полученный осадок отфильтровывали на набивке из целита. Фильтрат экстрагировали этилацетатом (3×20 мл) и объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия. После выпаривания растворителя получали неочищенный метил-2-(4-амино-1Н-индол-1-ил)ацетат и использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки (810 мг). MS/ESI⁺ 205,0 [МН]⁺.

Стадия 3: Получение метил-2-(4-(метилсульфонамидо)-1Н-индол-1-ил)ацетата (80)

К раствору неочищенного метил-2-(4-амино-1Н-индол-1-ил)ацетата (полученного, как указано в примере 15, стадия 2, теоретическое количество 3,08 ммоль) в пиридине (10 мл) добавляли метансульфонилхлорид (464 мкл; 5,95 ммоль) и смесь подвергали взаимодействию в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривали и остаток распределяли между 1 н HCl (10 мл) и этилацетатом (20 мл); водную фазу экстрагировали этилацетатом (3×20 мл) и объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия. После выпаривания растворителя получали неочищенный метил-2-(4-(метилсульфонамидо)-1Н-индол-1-ил)ацетат и использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки (620 мг; 2,196 ммоль; выход 71% за 3 стадии). MS/ESI⁺ 283,1 [МН]⁺.

Стадия 4: Получение 2-(4-(метилсульфонамидо)-1Н-индол-1-ил)уксусной кислоты (81)

К раствору метил-2-(4-(метилсульфонамидо)-1Н-индол-1-ил)ацетата (620 мг; 2,196 ммоль) в смеси H₂O и THF, 1:1, (10 мл) добавляли гидроксид лития (526 мг; 21,96 ммоль) и смесь подвергали взаимодействию в течение 1 часа при комнатной температуре. Органический растворитель выпаривали и добавляли 1 н HCl к водному остатку (рН=2); водную фазу экстрагировали этилацетатом (3×20 мл) и объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на колонке с силикагелем (DCM:МеОН; 95:5) с получением 2-(4-(метилсульфонамидо)-1Н-индол-1-ил)уксусной кислоты (530 мг; 1,975 ммоль; выход 90%). MS/ESI⁺ 269,1 [МН]⁺.

Стадия 5: Получение 2-(4-(N-(трет-бутоксикарбонил)метилсульфонамидо)-1Н-индол-1-ил)уксусной кислоты (82)

К раствору 2-(4-(метилсульфонамидо)-1Н-индол-1-ил)уксусной кислоты (230 мг; 0,857 ммоль) в смеси THF/H₂O, 1/1, (10 мл) добавляли гидроксид натрия (51,4 мг; 1,286 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (281 мг; 1,286 ммоль) и смесь подвергали взаимодействию в течение 3 часов при комнатной температуре. Органический растворитель выпаривали и добавляли 1 н HCl (рН=4) к водному остатку; требуемое соединение экстрагировали EtOAc (3×20 мл), органическую фазу сушили над сульфатом натрия и растворитель удаляли с получением 2-(4-(N-(трет-бутоксикарбонил)метилсульфонамидо)-1Н-индол-1-ил)уксусной кислоты (250 мг; 0,679 ммоль; выход 79%). MS/ESI⁺ 368,1 [МН]⁺. Этот продукт использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.

Стадия 6: Получение (S)-4-(2-(2-(4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-метилсульфонамидо)-1Н-индол-1-ил)ацетокси)-2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)этил)-3,5-дихлорпиридин-1-оксида (83)

К раствору 2-(4-(N-(трет-бутоксикарбонил)метилсульфонамидо)-1Н-индол-1-ил)уксусной кислоты (250 мг; 0,679 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-гидроксиэтил)пиридин-1-оксид (285 мг; 0,679 ммоль), EDC (390 мг; 2,036 ммоль) и DMAP (41,5 мг; 0,339 ммоль) и смесь подвергали взаимодействию при комнатной температуре в течение ночи. Смесь распределяли между DCM и 1 н HCl и водную фазу экстрагировали DCM (3×20 мл); растворитель удаляли с получением (S)-4-(2-(2-(4-(N-(трет-бутоксикарбонил)метилсульфонамидо)-1Н-индол-1-ил)ацетокси)-2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)этил)-3,5-дихлорпиридин-1-оксида (420 мг; 0,545 ммоль; выход 80%). MS/ESI⁺ 770,9 [МН]⁺. Это промежуточное соединение использовали на следующих стадиях без очистки.

Стадия 7: Получение (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(4-(метилсульфонамидо)-1Н-индол-1-ил)ацетокси)-этил)пиридин-1-оксида (84)

К раствору (S)-4-(2-(2-(4-(N-(трет-бутоксикарбонил)метилсульфонамидо)-1Н-индол-1-ил)ацетокси)-2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)этил)-3,5-дихлорпиридин-1-оксида (420 мг; 0,545 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли 4 М HCl в диоксане (1,363 мл; 5,45 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали и полученный неочищенный продукт очищали посредством препаративной ВЭЖХ (способ 3) с получением (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(4-(метилсульфонамидо)-1Н-индол-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида (180 мг; 0,268 ммоль; выход 49%). MS/ESI⁺ 670,09 [МН]⁺; [α_D]=-14,56; с=0,5 в DCM; ¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 9.51 (s, 1Н) 8.52 (s, 2Н) 7.24 (d, 1Н) 7.16 (d, 1Н) 6.96-7.12 (m, 4Н) 6.92 (dd, 1Н) 7.06 (t, 1Н) 6.76 (d, 1Н) 6.02 (dd, 1Н) 5.22 (d, 1Н) 5.05 (d, 1Н) 3.89 (d, 2Н) 3.41 (dd, 1Н) 3.21 (dd, 1Н) 2.95 (s, 3Н) 1.10-1.33 (m, 1Н) 0.51-0.69 (m, 2Н) 0.27-0.44 (m, 2Н).

Пример 16

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)-фенил)-2-(2-(3-(метилсульфонамидо)-1Н-индол-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксид (соединение 93)

Схема 16

Стадия 1: Получение 3-нитро-1Н-индола (85)

К раствору 1Н-индола (2 г; 17,07 ммоль) и нитрата серебра(I) (3,1 г; 18,25 ммоль) в ацетонитриле (16 мл), охлажденному при 0°С в атмосфере азота, по каплям добавляли бензоилхлорид (2,066 мл; 17,79 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа 30 минут. Смесь распределяли между Et₂O и водой; водный слой несколько раз экстрагировали Et₂O и объединенные органические слои промывали рассолом и затем сушили над Na₂SO₄. Растворитель удаляли и остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:Et₂O в соотношении от 1:1 до 4:6) с получением 3-нитро-1Н-индола (1,651 г; 10,18 ммоль; выход 60%). MS/ESI⁺ 163,1 [МН]⁺.

Стадия 2: Получение этил 2-(3-нитро-1Н-индол-1-ил)ацетата (86)

К раствору 3-нитро-1Н-индола (1 г; 6,17 ммоль) в безводном DMF (10 мл) в атмосфере азота добавляли гидрид натрия (60%-ная (мас./мас.) дисперсия в минеральном масле; 0,259 г; 6,48 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут и затем добавляли этил-2-бромацетат (0,723 мл; 6,17 ммоль). После перемешивания при той же температуре в течение 45 минут смесь распределяли между водным насыщенным NaHCO₃ и Et₂O; водный слой экстрагировали Et₂O и объединенные органические слои промывали рассолом и сушили над Na₂SO₄. Растворитель удаляли и полученное неочищенное твердое вещество очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:Et₂O от 6:4 до 1:1) с получением этил-2-(3-нитро-1Н-индол-1-ил)ацетата (983 мг; 3,96 ммоль; выход 64%). MS/ESI⁺ 249,1 [МН]⁺.

Стадия 3: Получение 2-(3-(трет-бутоксикарбониламино)-1Н-индол-1-ил)ацетата (87)

Смесь этил-2-(3-нитро-1Н-индол-1-ил)ацетата (578 мг; 2,328 ммоль), ди-трет-бутилдикарбоната (1525 мг; 6,99 ммоль) и каталитического количества 10% (мас./мас.) Pd/C в безводном МеОН (20 мл) гидрировали в аппарате Парра при 40 ф/кв дюйм (276 кПа) в течение ночи. Катализатор отфильтровывали и фильтрат упаривали (30°С; 100 мбар (10 кПа)) с получением неочищенного продукта, который очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат от 90:10 до 85:15) с получением этил-2-(3-(трет-бутоксикарбониламино)-1Н-индол-1-ил)ацетата (452 мг; 1,420 ммоль; выход 61%). MS/ESI⁺ 341,1 [MNa]⁺.

Стадия 4: Получение гидрохлорида этил-2-(3-амино-1Н-индол-1-ил)ацетата (88)

К раствору этил-2-(3-(трет-бутоксикарбониламино)-1Н-индол-1-ил)ацетата (275 мг; 0,864 ммоль) в безводном DCM (8 мл), охлажденном при 0°С и в атмосфере азота добавляли 4 н HCl в диоксане (2,159 мл; 8,64 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 36 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении без нагревания с получением гидрохлорида этил-2-(3-амино-1Н-индол-1-ил)ацетата (220 мг; 0,864 ммоль; количественный выход). MS/ESI⁺ 219,1 [МН]⁺.

Стадия 5: Получение этил-2-(3-(метилсульфонамидо)-1Н-индол-1-ил)ацетата (89)

К суспензии гидрохлорида этил-2-(3-амино-1Н-индол-1-ил)ацетата (220 мг; 0,864 ммоль) в безводном DCM (4 мл), охлажденной при 0°С, в атмосфере азота добавляли метансульфонилхлорид (67,3 мкл; 0,864 ммоль) и безводный пиридин (559 мкл; 6,91 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 4 часов смесь распределяли между 5%-ной водной лимонной кислотой и DCM; органическую фазу промывали водой, сушили над Na₂SO₄ и упаривали с получением этил-2-(3-(метилсульфонамидо)-1Н-индол-1-ил)ацетата (221 мг; 0,746 ммоль; выход 86%). MS/ESI⁺ 319,0 [MNa]⁺. Этот продукт использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.

Стадия 6: Получение этил-2-(3-(N-(трет-бутоксикарбонил)-метилсульфонамидо)-1Н-индол-1-ил)ацетата (90)

Раствор этил-2-(3-(метилсульфонамидо)-1Н-индол-1-ил)ацетата (256 мг; 0,864 ммоль), ди-трет-бутилдикарбоната (283 мг; 1,296 ммоль) и DMAP (158 мг; 1,296 ммоль) в безводном DCM (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов 30 минут. Растворитель удаляли и неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат равно 7:3) с получением этил-2-(3-(N-(трет-бутоксикарбонил)метилсульфонамидо)-1Н-индол-1-ил)ацетата (248 мг; 0,626 ммоль; выход 72%). MS/ESI⁺ 318,9 [MNa]⁺.

Стадия 7: Получение 2-(3-(N-(трет-бутоксикарбонил)метилсульфонамидо)-1Н-индол-1-ил)уксусной кислоты (91)

Суспензию этил-2-(3-(N-(трет-бутоксикарбонил)метилсульфонамидо)-1Н-индол-1-ил)ацетата (248 мг; 0,626 ммоль) и LiOH (74,9 мг; 3,13 ммоль) в смеси THF/вода, 1/1, (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Смесь разбавляли этилацетатом и осторожно подкисляли посредством добавления 1 н HCl (рН=1). Фазы разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом; объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄ и упаривали досуха с получением 2-(3-(N-(трет-бутоксикарбонил)метилсульфонамидо)-1Н-индол-1-ил)уксусной кислоты в виде желтого твердого вещества (220 мг; 0,597 ммоль; выход 95%). MS/ESI⁺ 369,1 [МН]⁺.

Стадия 8: Получение (S)-4-(2-(2-(3-(N-(трет-бутоксикарбонил)-метилсульфонамидо)-1Н-индол-1-ил)ацетокси)-2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)этил)-3,5-дихлорпиридин-1-оксида (92)

Раствор 2-(3-(N-(трет-бутоксикарбонил)метилсульфонамидо)-1Н-индол-1-ил)уксусной кислоты (220 мг; 0,597 ммоль), (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-гидроксиэтил)пиридин-1-оксида (228 мг; 0,543 ммоль), EDC (312 мг; 1,629 ммоль) и DMAP (66,3 мг; 0,543 ммоль) в безводном DCM (10 мл) в атмосфере азота перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Смесь промывали 5%-ной водной лимонной кислотой, водой и затем рассолом; органическую фазу сушили над Na₂SO₄ и упаривали досуха. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (DCM:этилацетат равно 6:4) с получением (S)-4-(2-(2-(3-(N-(трет-бутоксикарбонил)метилсульфонамидо)-1Н-индол-1-ил)ацетокси)-2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)этил)-3,5-дихлорпиридин-1-оксида (297 мг; 0,385 ммоль; выход 71%). MS/ESI⁺ 770,0 [МН]⁺.

Стадия 9: Получение (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(3-(метилсульфонамидо)-1Н-индол-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида (93)

Раствор (S)-4-(2-(2-(3-(N-(трет-бутоксикарбонил)метилсульфонамидо)-1Н-индол-1-ил)ацетокси)-2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)этил)-3,5-дихлорпиридин-1-оксида (297 мг; 0,385 ммоль) и 4 н HCl в диоксане (2 мл; 8,00 ммоль) в DCM (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Летучие вещества удаляли под вакуумом и неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (DCM:EtOAc = 6:4) с получением (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(3-(метилсульфонамидо)-1Н-индол-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида (210 мг; 0,313 ммоль; выход 81%). MS/ESI⁺ 670,36 [МН]⁺; [α_D]=+7,7; с=0,6; МеОН; 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 9.18 (ушир. s., 1Н), 8.51 (s, 2Н), 7.67 (d, 1Н), 7.29 (s, 1Н), 7.04-7.20 (m, 4Н), 7.02 (d, 1Н), 6.91 (dd, 1Н), 7.06 (t, 1Н), 6.01 (dd, 1Н), 5.23 (d, 1Н), 5.06 (d, 1Н), 3.85 (d, 2Н), 3.42 (dd, 1Н), 3.20 (dd, 1Н), 2.86 (s, 3Н), 1.08-1.31 (m, 1Н), 0.54-0.68 (m, 2Н), 0.30-0.48 (m, 2Н).

Пример 17

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)-фенил)-2-(2-(5-(метилсульфонамидо)-2,3-диоксоиндолин-1-ил)ацетокси)этил)-пиридин-1-оксид (соединение 99)

Схема 17

Стадия 1. Получение 5,5-диметил-5'-нитроспиро[[1,3]диоксан-2,3'-индолин]-2'-она (94)

Смесь 5-нитроиндолин-2,3-диона (305 мг; 1,587 ммоль), 2,2-диметилпропан-1,3-диола (165 мг; 1,587 ммоль) и моногидрата пара-толуолсульфоновой кислоты (каталитическое количество) в циклогексане (9 мл) перемешивали при температуре дефлегмации (удаление воды с помощью прибора Дина-Старка) в течение 6 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и твердое вещество извлекали посредством фильтрации, и промывали петролейным эфиром с получением 5,5-диметил-5'-нитроспиро[[1,3]диоксан-2,3'-индолин]-2'-она (481 мг), который использовали как есть на следующей стадии. MS/ESI⁺ 279,0 [МН]⁺.

Стадия 2. Получение метил-2-(5,5-диметил-5'-нитро-2'-оксоспиро[[1,3]диоксан-2,3'-индолин]-1'-ил)ацетата (95)

Неочищенный 5,5-диметил-5'-нитроспиро[[1,3]диоксан-2,3'-индолин]-2'-он (полученный, как описано в примере 17, стадия 1) (361 мг) растворяли в безводном DMF (11 мл) и охлаждали до 0°С; добавляли NaH (60%-ная (мас./мас.) дисперсия в минеральном масле; 83 мг; 2,076 ммоль) и смесь перемешивали при 0°С в течение 10 минут (реакционная смесь становилась темно-оранжевой). Затем добавляли метил-2-бромацетат (0,144 мл; 1,557 ммоль), реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 часов. Растворитель выпаривали, добавляли воду и экстрагировали EtOAc; объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на картридже с силикагелем (петролейный эфир:EtOAc от 95:5 до 85:15) с получением метил-2-(5,5-диметил-5'-нитро-2'-оксоспиро[[1,3]диоксан-2,3'-индолин]-1'-ил)ацетата (344 мг; 0,982 ммоль; выход 84%). MS/ESI⁺ 351,0 [МН]⁺.

Стадия 3. Получение метил-2-(5'-амино-5,5-диметил-2'-оксоспиро[[1,3]диоксан-2,3'-индолин]-1'-ил)ацетата (96)

Смесь метил-2-(5,5-диметил-5,-нитро-2'-оксоспиро[[1,3]диоксан-2,3'-индолин]-1'-ил)ацетата (344 мг; 0,982 ммоль) и 10% (мас./мас.) Pd/С (каталитическое количество) в смеси МеОН/EtOAc, 1:1, (50 мл) гидрировали при давлении 15 ф/кв дюйм (100 кПа) в аппарате Парра в течение 2 часов. Катализатор удаляли посредством фильтрации и остаток упаривали с получением неочищенного метил-2-(5'-амино-5,5-диметил-2'-оксоспиро[[1,3]диоксан-2,3'-индолин]-1'-ил)ацетата (307 мг; 0,958 ммоль; выход 98%), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS/ESI⁺ 321,0 [МН]⁺.

Стадия 4. Получение метил-2-(5,5-диметил-5'-(метилсульфонамидо)-2'-оксоспиро[[1,3]диоксан-2,3'-индолин]-1'-ил)ацетата (97)

Раствор метил-2-(5'-амино-5,5-диметил-2'-оксоспиро[[1,3]диоксан-2,3'-индолин]-1'-ил)ацетата (307 мг; 0,958 ммоль) в пиридине (15 мл) охлаждали до 0°С и добавляли метансульфонилхлорид (0,090 мл; 1,150 ммоль); реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 25 минут. Растворитель выпаривали и остаток распределяли между этилацетатом и 1 н HCl; органическую фазу сушили над Na₂SO₄, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (DCM:МеОН от 99,5:0,5 до 98,75:1,25) с получением метил-2-(5,5-диметил-5,-(метилсульфонамидо)-2'-оксоспиро[[1,3]диоксан-2,3'-индолин]-1'-ил)ацетата (351 мг; 0,881 ммоль; выход 92%). MS/ESI⁺ 398,9 [МН]⁺.

Стадия 5. Получение 2-(5-(метилсульфонамидо)-2,3-диоксоиндолин-1-ил)уксусной кислоты (98)

Раствор метил-2-(5,5-диметил-5'-(метилсульфонамидо)-2'-оксоспиро[[1,3]диоксан-2,3'-индолин]-1'-ил)ацетата (200 мг; 0,502 ммоль) в смеси диоксан/вода, 1:1, (7 мл) и ТФУК (0,193 мл; 2,510 ммоль) перемешивали при 80°С в течение ночи. Заново добавляли ТФУК (0,271 мл; 3,51 ммоль) и перемешивание при 80°С продолжали в течение 24 часов. Затем заново добавляли ТФУК (0,155 мл; 2,008 ммоль) и перемешивание при 80°С продолжали в течение дополнительных 48 часов. Летучие вещества удаляли под вакуумом и неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (DCM:МеОН от 99,5:0,5 до 7:3 плюс 0,5% АсОН) с получением 2-(5-(метилсульфонамидо)-2,3-диоксоиндолин-1-ил)уксусной кислоты (143 мг; 0,479 ммоль; выход 96%). MS/ESI⁺ 298,9 [МН]⁺.

Стадия 6. Получение (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-(метилсульфонамидо)-2,3-диоксоиндолин-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида (99)

Смесь 2-(5-(метилсульфонамидо)-2,3-диоксоиндолин-1-ил)уксусной кислоты (141 мг; 0,473 ммоль), (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-гидроксиэтил)пиридин-1-оксида (166 мг; 0,394 ммоль), EDC (227 мг; 1,182 ммоль) и DMAP (24,06 мг; 0,197 ммоль) в DCM (25 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали, добавляли DMF (10 мл) и полученный раствор перемешивали при 80°С в течение 6 часов. Добавляли DMAP (48,1 мг; 0,394 ммоль) и перемешивание при 80°С продолжали в течение 2 суток. Растворитель выпаривали, добавляли DCM и смесь промывали 5%-ным NaHCO₃ и 1 н HCl; органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта, который очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (DCM:этилацетат от 50:50 до 30:70; затем 100% DCM и затем DCM:МеОН от 99:1 до 97:3). Продукт дополнительно очищали посредством препаративной ВЭЖХ (способ 3) с получением (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)-фенил)-2-(2-(5-(метилсульфонамидо)-2,3-диоксоиндолин-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида (0,012 г; 0,017 ммоль; выход 4%). MS/ESI⁺ 700,16 [МН]⁺; [α_D]=+63,50; с=0,12 в DCM; ¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 9.75 (ушир. s., 1Н), 8.43 (s, 2Н), 7.45 (dd, 1Н), 7.41 (d, 1Н), 7.18 (d, 1Н), 7.07 (d, 1Н), 7.05 (d, 1Н), 6.95 (dd, 1Н), 7.07 (t, 1Н), 6.03 (dd, 1Н), 4.64 (d, 1Н), 4.56 (d, 1Н), 3.91 (d, 2Н), 3.40 (dd, 1Н), 3.22 (dd, 1Н), 3.02 (s, 3Н), 1.12-1.31 (m, 1Н), 0.54-0.63 (m, 2Н), 0.31-0.44 (m, 2Н).

Пример 18

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)-фенил)-2-(2-(1,1-диоксидо-3-оксобензо[d]изотиазол-2(3Н)-ил)ацетокси)-этил)пиридин-1-оксид (соединение 102)

Схема 18

Стадия 1: Получение этилового эфира 1,2-бензоизотиазол-1,1-диоксид-3(2Н)-он-2-ил-алкановой кислоты (100)

К перемешиваемой суспензии 1,1-диоксо-1,2-бензотиазол-3-она (2,5 г; 13,65 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) добавляли карбонат калия (2,263 г; 16,38 ммоль). Начинал образовываться осадок и добавляли этил-2-бромацетат (2,266 мл; 20,47 ммоль) с последующим добавлением хлорида N-бензил-N,N-диэтилэтанаминия (0,200 г; 0,878 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре дефлегмации. Через 3 часа растворитель удаляли под вакуумом, неочищенный продукт распределяли между водой и этилацетатом и органический слой промывали водой, рассолом и в конце сушили над Na₂SO₄. Органический раствор упаривали и полученный неочищенный продукт кристаллизовали из этанола с получением требуемого соединения в виде белого твердого вещества (2,9 г; 10,77 ммоль; выход 79%). MS/ESI⁺ 292,0 [MNa]⁺.

Стадия 2: Получение 1,2-бензоизотиазол-1,1-диоксид-3(2Н)-он-2-ил-алкановой кислоты (101)

Этиловый эфир 1,2-бензоизотиазол-1,1-диоксид-3(2Н)-он-2-ил-алкановой кислоты (2,9 г; 10,77 ммоль) суспендировали в 37%-ном водном HCl (7 мл; 84 ммоль). Смесь перемешивали при 100°С в течение 2 часов. Еще через 30 минут начинало осаждаться белое твердое вещество. Смесь выдерживали при 100°С еще в течение 90 минут. Смесь затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и твердое вещество извлекали посредством фильтрации. Перекристаллизация из EtOH давала указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (1,9 г; 0,79 ммоль; выход 73%). MS/ESI⁺ 263,9 [MNa]⁺.

Стадия 3: Получение (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(1,1-диоксидо-3-оксобензо[d]изотиазол-2(3Н)-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида (102)

1,2-Бензоизотиазол-1,1-диоксид-3(2Н)-он-2-ил-алкановую кислоту (965 мг; 3,998 ммоль) суспендировали в безводном DCM (20 мл); добавляли EDC (767 мг; 3,998 ммоль) и DMAP (545 мг; 4,462 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, затем одной порцией добавляли (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-гидроксиэтил) пиридин-1-оксид (1,250 г; 2,975 ммоль). Через 48 часов перемешивания при комнатной температуре растворитель удаляли под вакуумом и неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (DCM:МеОН 10:0,2). Полученное аморфное вещество кристаллизовали из iPrOH; твердое вещество собирали посредством фильтрации и промывали холодным iPrOH, петролейным эфиром и сушили под вакуумом. Получали (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-((1,1-диоксо-1,2-бензотиазол-3-он-2-этокси)карбонилокси)этил)пиридин-1-оксид (1,038 г; 1,613 ммоль; выход 54%). MS/ESI⁺ 642,96 [МН]⁺; [α_D]=-12,46; с=0,560 в DCM; ¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 8.43 (s, 2Н), 8.30-8.38 (m, 1Н), 8.12-8.18 (m, 1Н), 8.10 (66, 1Н), 8.05 (td, 1Н), 7.18 (td, 1Н), 7.11 (6, 1Н), 6.98 (dd, 1Н), 7.07 (1, 1Н), 6.04 (66, 1Н), 4.63 (s, 2Н), 3.90 (d, 2Н), 3.40 (dd, 1Н), 3.21 (dd, 1Н), 1.01-1.33 (m, 1Н), 0.49-0.67 (m, 2Н), 0.22-0.45 (m, 2Н).

Пример 19

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)-фенил)-2-(2-(6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)ацетокси)-этил)пиридин-1-оксид (соединение 105)

Схема 19

Стадия 1: Получение метил-2-(6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)ацетата (103)

Гидрохлорид 6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (3 г; 13,06 ммоль) суспендировали в ацетонитриле (40 мл); добавляли карбонат калия (3,61 г; 26,1 ммоль) и метил-2-бромацетат (3,00 г; 19,59 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при микроволновом облучении при 100°С в течение 1 часа. Затем смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой, рассолом и сушили над Na₂SO₄. Органический слой упаривали и полученный неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (DCM:MeOH:TEA 100:1:1) с получением указанного в заголовке соединения (2,6 г; 9,81 ммоль; выход 75%). MS/ESI⁺ 266,1 [МН]⁺.

Стадия 2: Получение гидрохлорида 2-(6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)уксусной кислоты (104)

Метил-2-(6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)ацетат (2,5 г; 9,42 ммоль) растворяли в диоксане (20 мл) и добавляли 12 М водный HCl (6 мл; 72,0 ммоль). Смесь перемешивали при температуре дефлегмации в течение 8 часов, затем летучие вещества удаляли под вакуумом и полученное твердое вещество суспендировали в CH₃CN и извлекали посредством фильтрации с получением указанного в заголовке соединения (2,2 г; 7,65 ммоль; выход 81%). MS/ESI⁺ 252,1 [МН]⁺.

Стадия 3: Получение (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида (105)

К перемешиваемой суспензии гидрохлорида 2-(6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)уксусной кислоты (822 мг; 2,86 ммоль) в безводном DCM (30 мл) добавляли DMAP (523 мг; 4,28 ммоль) и EDC (712 мг; 3,71 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем добавляли (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-гидроксиэтил)пиридин-1-оксид (1,200 г; 2,86 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов, затем разбавляли DCM и промывали 1 н HCl, сушили над Na₂SO₄ и упаривали. Требуемый продукт сначала очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (DCM:МеОН 10:0,2), затем посредством препаративной ВЭЖХ (способ 2). Получали указанное в заголовке соединение (1,354 г; выход 73%). MS/ESI⁺ 653,18 [МН]⁺; [α_D]=-43,91; с=0,69 в МеОН; ¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 8.60 (s, 2Н), 7.20 (d, 1Н), 7.13 (d, 1Н), 7.01 (dd, 1Н), 7.07 (t, 1Н), 6.64 (s, 1Н), 6.58 (s, 1Н), 6.10 (dd, 1Н), 3.81-3.99 (m, 2Н), 3.70 (s, 3Н), 3.71 (s, 3Н), 3.35-3.56 (m, 4Н), 3.19-3.28 (m, 2Н), 2.57-2.81 (m, 4Н), 1.11-1.34 (m, 1Н), 0.49-0.67 (m, 2Н), 0.16-0.44 (m, 2Н).

Соединение, указанное в таблице 9, получали с помощью стадий и методов синтеза, аналогичных тем, которые описаны в примере 19, посредством взаимодействия соответствующих предшественников (имеющихся в продаже или синтезируемых специалистом в данной области техники) с подходящими реагентами. Конкретные изменения в экспериментах и способах очистки указаны в таблице.

Пример 20

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-(метилсульфонамидо)-2-оксоиндолин-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксид (соединение 112)

Схема 20

Стадия 1: Получение метил-2-(5-нитро-2,3-диоксоиндолин-1-ил)ацетата (107)

Раствор 5-нитроиндолин-2,3-диона (1 г; 5,20 ммоль) в DMF (20 мл) охлаждали до 0°С и порциями добавляли NaH (60%-ная (мас./мас.) дисперсия в минеральном масле; 0,208 г; 5,20 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа и добавляли метил-2-бромацетат (0,483 мл; 5,20 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, затем ее распределяли между этилацетатом и 1 н HCl. Органическую фазу дважды промывали рассолом и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли и неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (DCM:EtOAc равно 95:5) с получением метил-2-(5-нитро-2,3-диоксоиндолин-1-ил)ацетата (0,976 г; 3,69 ммоль; выход 71%) MS/ESI⁺ 264,9 [МН]⁺.

Стадия 2: Получение метил-2-(3,3-дихлор-5-нитро-2-оксоиндолин-1-ил)ацетата (108)

Смесь метил-2-(5-нитро-2,3-диоксоиндолин-1-ил)ацетата (0,676 г; 2,56 ммоль) и PCI₅ (1,226 г; 5,89 ммоль) в толуоле (60 мл) нагревали при 55°С в течение 48 часов. Заново добавляли PCI₅ (0,533 г; 2,56 ммоль) и смесь нагревали при 60°С в течение 5 часов. Затем растворитель удаляли и неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле. Получали метил-2-(3,3-дихлор-5-нитро-2-оксоиндолин-1-ил)ацетат (0,340 г; 1,066 ммоль; выход 42%). MS/ESI⁺ 318,9 [МН]⁺.

Стадия 3: Получение метил-2-(5-амино-2-оксоиндолин-1-ил)ацетата (109)

К суспензии метил-2-(3,3-дихлор-5-нитро-2-оксоиндолин-1-ил)ацетата (0,314 г; 0,984 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) порциями добавляли цинковую пыль (0,901 г; 13,78 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 2 часов. Затем смесь разбавляли этилацетатом, твердое вещество отфильтровывали и промывали этилацетатом и водой. Фильтрат подщелачивали твердым K₂CO₃ (рН=8) и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали DCM и объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли и неочищенный продукт очищали посредством фильтрации на картридже с силикагелем (DCM:EtOAc от 80:20 до 50:50) с получением метил-2-(5-амино-2-оксоиндолин-1-ил)ацетата (0,120 г; 0,545 ммоль; выход 55%). М5/ESI⁺ 220,9 [МН]⁺.

Стадия 4: Получение метил-2-(5-(метилсульфонамидо)-2-оксоиндолин-1-ил)ацетата (110)

К раствору метил-2-(5-амино-2-оксоиндолин-1-ил)ацетата (0,120 г; 0,545 ммоль) в пиридине (8 мл), охлажденному до 0°С, добавляли метансульфонилхлорид (0,047 мл; 0,599 ммоль) и смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры и перемешивали в течение 1,5 часа. Растворитель удаляли и неочищенный продукт распределяли между DCM и 1 н HCl. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и растворитель удаляли. Неочищенный продукт очищали посредством фильтрации на картридже с силикагелем (DCM:МеОН от 99:1 до 97:3) с получением метил-2-(5-(метилсульфонамидо)-2-оксоиндолин-1-ил)ацетата (0,133 г; 0,446 ммоль; выход 82%). MS/ESI⁺ 298,9 [МН]⁺.

Стадия 5: Получение 2-(5-(метилсульфонамидо)-2-оксоиндолин-1-ил)уксусной кислоты (111)

К раствору метил-2-(5-(метилсульфонамидо)-2-оксоиндолин-1-ил)ацетата (0,133 г; 0,446 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли 12 М HCl (4 мл; 48,0 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Летучие фракции выпаривали и остаток сушили под вакуумом. Неочищенную 2-(5-(метилсульфонамидо)-2-оксоиндолин-1-ил)уксусную кислоту (0,130 г; 0,446 ммоль; выход 100%) использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки. MS/ESI⁺ 284,9 [МН]⁺.

Стадия 6: Получение (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-(метилсульфонамидо)-2-оксоиндолин-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида (112)

Смесь 2-(5-(метилсульфонамидо)-2-оксоиндолин-1-ил)уксусной кислоты (0,130 г; 0,457 ммоль), (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)-фенил)-2-гидроксиэтил)пиридин-1-оксида (0,192 г; 0,457 ммоль), EDC (0,263 г; 1,372 ммоль) и DMAP (0,028 г; 0,229 ммоль) в DCM (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли DCM и промывали 1 н HCl и рассолом. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и растворитель удаляли. Неочищенный продукт очищали посредством фильтрации на картридже с силикагелем (DCM:EtOAc от 80:20 до 60:40; затем DCM; затем DCM:МеОН от 99:1 до 98:2) с получением 0,080 г продукта, который дополнительно очищали посредством растирания с небольшим количеством EtOAc, получая (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-(метилсульфонамидо)-2-оксоиндолин-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксид (0,054 г; 0,079 ммоль; выход 17%). MS/ESI⁺ 686,18 [МН]⁺; [α_D]=-11,10; с=0,49 в МеОН;. ¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 9.43 (ушир. s., 1Н), 8.46 (s, 2Н), 7.12-7.26 (m, 2Н), 7.01-7.12 (m, 2Н), 6.95 (dd, 1Н), 7.07 (t, 1Н), 6.78 (d, 1Н), 6.01 (dd, 1Н), 4.57 (d, 1Н), 4.49 (d, 1Н), 3.92 (d, 2Н), 3.64 (s, 2Н), 3.40 (dd, 1Н), 3.22 (dd, 1Н), 2.93 (s, 3Н), 1.13-1.38 (m, 1Н), 0.51-0.70 (m, 2Н), 0.29-0.45 (m, 2Н).

Пример 21

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-метокси-2-оксоиндолин-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксид (соединение 117)

Схема 21

Стадия 1: Получение метил-2-(5-метокси-2,3-диоксоиндолин-1-ил)ацетата (113)

К раствору 5-метоксииндолин-2,3-диона (1 г; 5,64 ммоль) в DMF (15 мл) добавляли K₂CO₃ (0,936 г; 6,77 ммоль) и метил-2-бромацетат (0,628 мл; 6,77 ммоль) и смесь подвергали взаимодействию при микроволновом облучении в течение 1 часа при 100°С. Затем нерастворимые неорганические соли отфильтровывали и получали неочищенное указанное в заголовке соединение (1,6 г) и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS/ESI⁺ 250,1 [МН]⁺.

Стадия 2: Получение метил-2-(3,3-дихлор-5-метокси-2-оксоиндолин-1-ил)ацетата (114)

К раствору неочищенного метил-2-(5-метокси-2,3-диоксоиндолин-1-ил)ацетата (полученного, как описано в примере 21, стадия 1, (1,6 г; теоретическое количество 5,64 ммоль) в толуоле (50 мл) добавляли PCl₅ (3,07 г; 14,77 ммоль) и смесь подвергали взаимодействию при 70°С в течение 2 часов. Растворитель выпаривали и полученный неочищенный продукт суспендировали в DCM; нерастворимые соли отфильтровывали и неочищенный требуемый продукт (-) использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки (1,3 г; 4,27 ммоль; выход 76% за 2 стадии). MS/ESI⁺ 304,8 [МН]⁺.

Стадия 3: Получение метил-2-(5-метокси-2-оксоиндолин-1-ил)ацетата (115)

К раствору метил-2-(3,3-дихлор-5-метокси-2-оксоиндолин-1-ил)ацетата (1,3 г; 4,27 ммоль) в уксусной кислоте (30 мл) добавляли цинковую пыль (1,118 г; 17,10 ммоль) и смесь подвергали взаимодействию при комнатной температуре в течение 15 минут; затем нерастворимые неорганические вещества отфильтровывали и промывали МеОН. Неочищенное указанное в заголовке соединение получали после упаривания при пониженном давлении и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (760 мг; 3,23 ммоль; выход 76%). MS/ESI⁺ 236,0 [МН]⁺.

Стадия 4: Получение 2-(5-метокси-2-оксоиндолин-1-ил)уксусной кислоты (116)

К раствору метил-2-(5-метокси-2-оксоиндолин-1-ил)ацетата (350 мг; 1,488 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли 12 н HCl (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Затем растворитель выпаривали и полученный неочищенный продукт растворяли в МеОН (5 мл); при добавлении iPrO₂ (50 мл), указанное в заголовке соединение осаждалось, его фильтровали и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (200 мг; 0,904 ммоль; выход 61%). MS/ESI⁺ 222,2 [МН]⁺.

Стадия 5: Получение (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-метокси-2-оксоиндолин-1-ил)ацетокси)-этил)пиридин-1-оксида (117)

К раствору 2-(5-метокси-2-оксоиндолин-1-ил)уксусной кислоты (200 мг; 0,904 ммоль) в DCM (30 мл) добавляли (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-гидроксиэтил)пиридин-1-оксид (380 мг; 0,904 ммоль), EDC (520 мг; 2,71 ммоль) и DMAP (55,2 мг; 0,452 ммоль) и смесь подвергали взаимодействию при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали и полученный неочищенный продукт распределяли между DCM (20 мл) и 1 н HCl (20 мл), и требуемое соединение экстрагировали этилацетатом (3×20 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и растворитель удаляли. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (DCM:МеОН; 98:2) с получением указанного в заголовке соединения (149,2 мг; 0,239 ммоль; выход 27%). MS/ESI⁺ 623,12 [МН]⁺; [α_D]=+19,12; с=0,5 в DCM; ¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 8.45 (s, 2Н), 7.18 (d, 1Н), 7.06 (d, 1Н), 6.92-6.98 (m, 2Н), 7.07 (t, 1Н), 6.76 (dd, 1Н), 6.64 (d, 1Н), 6.02 (dd, 1Н), 4.54 (d, 1Н), 4.46 (d, 1Н), 3.91 (d, 2Н), 3.74 (s, 3Н), 3.59 (s, 2Н), 3.40 (dd, 1Н), 3.21 (dd, 1Н), 1.03-1.41 (m, 1Н), 0.50-0.70 (m, 2H), 0.21-0.50 (m, 2H).

Пример 22

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-метокси-6-(метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксид (соединение 126)

Схема 22

Стадия 1: Получение 2-(5,6-дихлор-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)уксусной кислоты (118)

К раствору 5,6-дихлоризобензофуран-1,3-диона (2 г; 9,22 ммоль) в ксилоле (10 мл) добавляли 2-аминоуксусную кислоту (0,761 г; 10,14 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 160°С в течение 40 часов. Осадок, который образовывался во время взаимодействия, отфильтровывали, промывали водой и гексанами, и сушили с получением 2-(5,6-дихлор-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)уксусной кислоты (2,33 г; 8,50 ммоль; выход 92%).

Стадия 2: Получение метил-2-(5,6-дихлор-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетата (119)

К раствору 2-(5,6-дихлор-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)уксусной кислоты (2,33 г; 8,50 ммоль) в МеОН (35 мл), добавляли концентрированную H₂SO₄ (3 мл) при 0°С. Реакционную смесь нагревали при комнатной температуре и перемешивали в течение 16 часов. Смесь выливали в смесь лед/вода и нейтрализовали водным NaHCO₃. Полученный осадок извлекали посредством фильтрации, промывали водой и сушили с получением метил-2-(5,6-дихлор-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетата (2,42 г; 8,40 ммоль; выход 99%). MS/ESI⁺ 288,0 [МН]⁺.

Стадия 3: Получение метил-2-(5-гидрокси-6-нитро-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетата (120)

Смесь метил-2-(5,6-дихлор-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетата (1,420 г; 4,927 ммоль) и нитрита калия (1,678 г; 19,72 ммоль) в безводном DMF (23 мл) нагревали до температуры дефлегмации в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в 0,5 н HCl (100 мл) и дважды экстрагировали диэтиловым эфиром (2×100 мл). Объединенные органические слои промывали 0,5 н HCl (120 мл), рассолом (100 мл) и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли и неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на картридже с силикагелем (петролейный эфир:этилацетат; от 90:10 до 100% этилацетата). Выделяли две различные неочищенные фракции требуемого соединения. Первую фракцию очищали посредством растирания с МеОН с получением 0,250 г указанного в заголовке соединения. Вторую фракцию очищали посредством флэш-хроматографии на картридже с силикагелем (от 80:20:0,2 петролейный эфир:этилацетат:ТФУК до 100:0,2 этилацетат:ТФУК) с получением 0,160 г указанного в заголовке соединения. Смешивали две чистые порции требуемого соединения с получением метил-2-(5-гидрокси-6-нитро-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетата (0,410 г; 1,463 ммоль; выход 30%). MS/ESI⁺ 281,1 [МН]⁺.

Стадия 4: Получение 2-(2-метокси-2-оксоэтил)-6-нитро-1,3-диоксоизоиндолин-5-олата калия (121)

К перемешиваемому раствору бикарбоната калия (0,324 г; 3,23 ммоль) в воде (7 мл) добавляли метил-2-(5-гидрокси-6-нитро-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетат (0,410 г; 1,463 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре. Когда вспенивание прекращалось, осадок отфильтровывали и промывали холодной водой (2 мл) с получением 2-(2-метокси-2-оксоэтил)-6-нитро-1,3-диоксоизоиндолин-5-олата калия (0,380 г; 1,194 ммоль; выход 82%) MS/ESI⁺ 281,1 [МН]⁺.

Стадия 5: Получение метил-2-(5-метокси-6-нитро-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетата (122)

К раствору 2-(2-метокси-2-оксоэтил)-6-нитро-1,3-диоксоизоиндолин-5-олата калия (0,380 г; 1,194 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли диметилсульфат (0,324 мл; 3,34 ммоль) и смесь нагревали при 60°С в течение 6 часов, и затем перемешивали при 40°С в течение ночи. Добавляли дополнительное количество диметилсульфата (0,116 мл; 1,194 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 4 часов. Смесь распределяли между 1 н NaHCO₃ (150 мл) и диэтиловым эфиром (100 мл). Органическую фазу промывали 1 н NaHCO₃ (100 мл) и объединенные водные слои экстрагировали диэтиловым эфиром (2×100 мл). Органические слои смешивали, дважды промывали рассолом (2×100 мл) и сушили над сульфатом натрия; растворитель удаляли под вакуумом с получением метил-2-(5-метокси-6-нитро-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетата (0,225 г; 0,765 ммоль; выход 64%). MS/ESI⁺ 294,9 [МН]⁺. Этот продукт использовали без какой-либо дополнительной очистки.

Стадия 6: Получение метил-2-(5-амино-6-метокси-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетата (123)

Смесь метил-2-(5-метокси-6-нитро-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетата (0,225 г; 0,765 ммоль) и 10% (мас./мас.) Pd/С (каталитическое количество) в МеОН (20 мл) и этилацетате (10 мл) гидрировали в аппарате Парра при 15 ф/кв дюйм (100 кПа) в течение 1 часа. Смесь разбавляли DCM до полного растворения желтого осадка, катализатор отфильтровывали и фильтрат упаривали досуха с получением метил-2-(5-амино-6-метокси-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетата (0,202 г; 0,764 ммоль; выход 100%). MS/ESI⁺ 265,0 [МН]⁺.

Стадия 7: Получение метил-2-(5-метокси-6-(метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетата (124)

Раствор метил-2-(5-амино-6-метокси-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетата (0,202 г; 0,764 ммоль) в пиридине (10 мл) охлаждали до 0°С и добавляли метансульфонилхлорид (0,071 мл; 0,917 ммоль). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Добавляли дополнительное количество метансульфонилхлорида (0,090 мл; 1,146 ммоль) в течение 30 часов при охлаждении до 0°С и перемешивании при комнатной температуре. Растворитель удаляли под вакуумом, и неочищенный продукт распределяли между этилацетатом и 1 н HCl. Органическую фазу промывали рассолом и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли и неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на картридже с силикагелем (петролейный эфир:этилацетат от 6:4 до 100% этилацетата) с получением метил-2-(5-метокси-6-(метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетата (0,200 г; 0,584 ммоль; выход 76%). MS/ESI⁺ 342,9 [МН]⁺.

Стадия 8: Получение 2-(5-метокси-6-(метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)уксусной кислоты (125)

К раствору метил-2-(5-метокси-6-(метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетата (0,200 г; 0,584 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли 37%-ный водный HCl (3,5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли дополнительное количество 37%-ного водного HCl (4 мл) в течение 30 часов при перемешивании реакционной смеси при комнатной температуре. Летучие вещества удаляли под вакуумом с получением 2-(5-метокси-6-(метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)уксусной кислоты (0,183 г; 0,557 ммоль; выход 95%). MS/ESI⁺ 328,9 [МН]⁺. Этот продукт использовали без очистки.

Стадия 9: Получение (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-метокси-6-(метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида (126)

Смесь 2-(5-метокси-6-(метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)уксусной кислоты (0,183 г; 0,557 ммоль), (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-гидроксиэтил)пиридин-1-оксида (0,234 г; 0,557 ммоль), EDC (0,321 г; 1,672 ммоль) и DMAP (0,034 г; 0,279 ммоль) в DCM (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь разбавляли DCM и промывали 1 н HCl, 5%-ным NaHCO₃ и рассолом. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, растворитель удаляли и неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на картридже с силикагелем (DCM:этилацетат; от 1:1 до 4:1) с получением (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-метокси-6-(метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида в виде бледно-оранжевого твердого вещества (0,097 г; 0,133 ммоль; выход 24%). MS/ESI⁺ 730,13 [МН]⁺; [α_D]=-33,40; с=0,43; DCM; ¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 9.54 (ушир. s., 1Н), 8.44 (s, 2Н), 7.77 (s, 1Н), 7.55 (s, 1Н), 7.19 (d, 1Н), 7.08 (d, 1Н), 6.96 (dd, 1Н), 7.08 (t, 1Н), 6.01 (dd, 1Н), 4.39 (s, 2Н), 4.04 (s, 3Н), 3.93 (d, 2Н), 3.39 (dd, 1Н), 3.23 (dd, 1Н), 3.15 (s, 3Н), 1.01-1.37 (m, 1Н), 0.50-0.72 (m, 2Н), 0.25-0.45 (m, 2Н).

Пример 23

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)-фенил)-2-(2-(5-(метилсульфонамидо)индолин-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксид (соединение 131)

Схема 23

Стадия 1: Получение бензил-2-(5-нитроиндолин-1-ил)ацетата (127)

К раствору 5-нитроиндолина (1 г; 6,09 ммоль) в безводном DMF (20 мл) добавляли K₂CO₃ (1,094 г; 7,92 ммоль) и бензил-2-бромацетат (1,242 мл; 7,92 ммоль) и полученную суспензию нагревали при 65°С в течение 2 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и промывали водой и рассолом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и растворитель удаляли. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии на колонке с силикагелем (DCM:петролейный эфир 60:40) с получением бензил-2-(5-нитроиндолин-1-ил)ацетата (0,782 г; 2,504 ммоль; выход 41%). MS/ESI⁺ 312,9 [МН]⁺.

Стадия 2: Получение бензил-2-(5-аминоиндолин-1-ил)ацетата (128)

К суспензии бензил-2-(5-нитроиндолин-1-ил)ацетата (0,700 г; 2,241 ммоль) в смеси этанола (20 мл) и воды (10 мл) добавляли железный порошок (0,751 г; 13,45 ммоль) и хлорид аммония (0,084 г; 1,569 ммоль) и полученную смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение 1 часа 15 минут. Нерастворимое вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в этилацетате и промывали водой и рассолом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха с получением бензил-2-(5-аминоиндолин-1-ил)ацетата (0,626 г; 2,217 ммоль; выход 99%). MS/ESI⁺ 283,0 [МН]⁺.

Стадия 3: Получение бензил-2-(5-(метилсульфонамидо)индолин-1-ил)ацетата (129)

К раствору бензил-2-(5-аминоиндолин-1-ил)ацетата (0,610 г; 2,161 ммоль) в пиридине (15 мл) добавляли метансульфонилхлорид (0,251 мл; 3,24 ммоль) при 0°С. Смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Растворитель удаляли под вакуумом, и остаток распределяли между DCM и водой, органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на колонке с силикагелем (петролейный эфир:этилацетат от 70:30 до 60:40) с получением бензил-2-(5-(метилсульфонамидо)индолин-1-ил)ацетата (0,565 г; 1,568 ммоль; выход 73%). MS/ESI⁺ 361,0 [МН]⁺.

Стадия 4: Получение 2-(5-(метилсульфонамидо)индолин-1-ил)уксусной кислоты (130)

Раствор бензил-2-(5-(метилсульфонамидо)индолин-1-ил)ацетата (0,565 г; 1,568 ммоль) в метаноле добавляли к суспензии 10% (мас./мас.) Pd/C (каталитическое количество) в воде, и смесь гидрировали в аппарате Парра при давлении 30 ф/кв дюйм (210 кПа) в течение ночи. Катализатор отфильтровывали, и фильтрат упаривали досуха с получением 2-(5-(метилсульфонамидо)индолин-1-ил)уксусной кислоты (0,351 г; 1,299 ммоль; выход 83%). MS/ESI⁺ 271,0 [МН]⁺.

Стадия 5: Получение (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-(метилсульфонамидо)индолин-1-ил)ацетокси)-этил)пиридин-1-оксида (131)

Смесь 2-(5-(метилсульфонамидо)индолин-1-ил)уксусной кислоты (0,154 г; 0,571 ммоль), (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)-фенил)-2-гидроксиэтил)пиридин-1-оксида (0,200 г; 0,476 ммоль), EDC (0,128 г; 0,666 ммоль) и DMAP (0,116 г; 0,952 ммоль) в безводном DCM (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Добавляли дополнительное количество 2-(5-(метилсульфонамидо)индолин-1-ил)уксусной кислоты (0,072 г; 0,267 ммоль), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляли, и неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на колонке с силикагелем (DCM:МеОН 98:2). Требовалась дополнительная очистка посредством препаративной ВЭЖХ (способ 1) в нейтральных условиях для получения (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-(метилсульфонамидо)индолин-1-ил)ацетокси)этил)-пиридин-1-оксида (0,0817 г; 0,121 ммоль; выход 26%). MS/ESI⁺ 672,05 [МН]⁺; [α_D]=+10,81; с=0,518; DCM; ¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 8.84 (ушир. s., 1Н), 8.55 (s, 2Н), 7.17 (d, 1Н), 7.08 (d, 1Н), 6.94 (dd, 1Н), 6.92 (d, 1Н), 7.06 (t, 1Н), 6.81 (dd, 1Н), 6.22 (d, 1Н), 6.03 (dd, 1Н), 4.10 (d, 1Н), 3.90 (d, 2Н), 3.92 (d, 1Н), 3.43 (dd, 1Н), 3.32-3.39 (m, 2Н), 3.22 (dd, 1Н), 2.89 (t, 2Н), 2.83 (s, 3Н), 1.08-1.31 (m, 1Н), 0.49-0.68 (m, 2Н), 0.18-0.46 (m, 2Н).

Пример 24

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(6-(метилсульфонамидо)-2-оксобензо[d]оксазол-3(2Н)-ил)ацетокси)-этил)пиридин-1-оксид (соединение 138)

Схема 24

Стадия 1: Получение метил-2-(6-нитро-2-оксобензо[d]оксазол-3(2Н)-ил)ацетата (132)

Раствор 6-нитробензо[d]оксазол-2(3Н)-она (0,500 г; 2,78 ммоль) в DMF (10 мл) охлаждали до 0°С. Добавляли NaH (60%-ная (мас./мас.) дисперсия в минеральном масле; 0,133 г; 3,33 ммоль) и реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 минут. Смесь охлаждали до 0°С, добавляли метил-2-бромацетат (0,309 мл; 3,33 ммоль) и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 часов. Смесь распределяли между этилацетатом и 1 н HCl. Органическую фазу несколько раз промывали рассолом и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли, и неочищенный продукт очищали посредством растирания с диэтиловым эфиром (50 мл) с получением метил-2-(6-нитро-2-оксобензо[d]оксазол-3(2Н)-ил)ацетата (0,570 г; 2,260 ммоль; выход 81%). MS/ESI⁺ 252,9 [МН]⁺.

Стадия 2: Получение метил-2-(6-амино-2-оксобензо[d]оксазол-3(2Н)-ил)ацетата (133)

Смесь метил-2-(6-нитро-2-оксобензо[d]оксазол-3(2Н)-ил)ацетата (0,570 г; 2,260 ммоль) и 10% (мас./мас.) Pd/С (каталитическое количество) в МеОН (30 мл) и этилацетате (30 мл) гидрировали в аппарате Парра при двлении 20 ф/кв дюйм (138 кПа) в течение 1 часа. Катализатор отфильтровывали и растворитель удаляли с получением метил-2-(6-амино-2-оксобензо[d]оксазол-3(2Н)-ил)ацетата (0,497 г; 2,237 ммоль; выход 99%). MS/ESI⁺ 222,9 [МН]⁺.

Стадия 3: Получение метил-2-(6-(метилсульфонамидо)-2-оксобензо[d]оксазол-3(2Н)-ил)ацетата (134)

Раствор метил-2-(6-амино-2-оксобензо[d]оксазол-3(2Н)-ил)ацетата (0,497 г; 2,237 ммоль) в пиридине (15 мл) охлаждали до 0°С и добавляли метансульфонилхлорид (0,209 мл; 2,68 ммоль). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Растворитель удаляли, и остаток распределяли между этилацетатом и 1 н HCl. Органическую фазу промывали рассолом и сушили над сульфатом натрия, растворитель удаляли, и неочищенный продукт очищали посредством растирания с диэтиловым эфиром с получением метил-2-(6-(метилсульфонамидо)-2-оксобензо[d]оксазол-3(2Н)-ил)ацетата (0,523 г; 1,742 ммоль; выход 78%). MS/ESI⁺ 300,9 [МН]⁺.

Стадия 4: Получение метил-2-(6-(N-(трет-бутоксикарбонил)-метилсульфонамидо)-2-оксобензо[d]оксазол-3(2Н)-ил)ацетата (135)

Смесь метил-2-(6-(метилсульфонамидо)-2-оксобензо[d]оксазол-3(2Н)-ил)ацетата (0,523 г; 1,742 ммоль), ди-трет-бутилдикарбоната (0,494 г; 2,264 ммоль) и DMAP (0,277 г; 2,264 ммоль) в DCM (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь разбавляли DCM и дважды промывали 5%-ным водным NaHCO₃ и дважды 1 н HCl. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и растворитель удаляли с получением метил-2-(6-(N-(трет-бутоксикарбонил)-метилсульфонамидо)-2-оксобензо[d]оксазол-3(2Н)-ил)ацетата (0,660 г; 1,648 ммоль; 95% выход). MS/ESI⁺ 422,8 [MNa]⁺. Этот продукт использовали без очистки.

Стадия 5: Получение 2-(6-(N-(трет-бутоксикарбонил)метилсульфонамидо)-2-оксобензо[d]оксазол-3(2Н)-ил)уксусной кислоты (138)

К раствору метил-2-(6-(N-(трет-бутоксикарбонил)метилсульфонамидо)-2-оксобензо[d]оксазол-3(2Н)-ил)ацетата (0,300 г; 0,749 ммоль) в THF (5 мл) добавляли 1 н водный LiOH (1,124 мл; 1,124 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Смесь подкисляли 1 н HCl и экстрагировали этилацетатом; органическую фазу несколько раз промывали 1 н HCl, сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха с получением 2-(6-(N-(трет-бутоксикарбонил)метилсульфонамидо)-2-оксобензо[d]оксазол-3(2Н)-ил)уксусной кислоты (0,234 г; 0,606 ммоль; выход 81%). MS/ESI⁺ 386,9 [МН]⁺. Этот продукт использовали без какой-либо дополнительной очистки.

Стадия 6: Получение (S)-4-(2-(2-(6-(N-(трет-бутоксикарбонил)-метилсульфонамидо)-2-оксобензо[d]оксазол-3(2Н)-ил)ацетокси)-2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)этил)-3,5-дихлорпиридин-1-оксида (137)

Смесь 2-(6-(N-(трет-бутоксикарбонил)метилсульфонамидо)-2-оксобензо[d]оксазол-3(2Н)-ил)уксусной кислоты (0,234 г; 0,606 ммоль), (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-гидроксиэтил)пиридин-1-оксида (0,212 г; 0,505 ммоль), EDC (0,290 г; 1,514 ммоль) и DMAP (0,031 г; 0,252 ммоль) в DCM (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь разбавляли DCM и промывали 1 н HCl, 1 н NaHCO₃ и рассолом. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и растворитель удаляли. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на картридже с силикагелем (DCM:МеОН 99:1) с получением (S)-4-(2-(2-(6-(N-(трет-бутоксикарбонил)метилсульфонамидо)-2-оксобензо[d]оксазол-3(2Н)-ил)ацетокси)-2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)этил)-3,5-дихлорпиридин-1-оксида (0,200 г; 0,254 ммоль; выход 50%). MS/ESI⁺ 787,8 [МН]⁺.

Стадия 7: Получение ((S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(6-(метилсульфонамидо)-2-оксобензо[d]оксазол-3(2Н)-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида (138)

К раствору (S)-4-(2-(2-(6-(N-(трет-бутоксикарбонил)метилсульфонамидо)-2-оксобензо[d]оксазол-3(2Н)-ил)ацетокси)-2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)этил)-3,5-дихлорпиридин-1-оксида (0,200 г; 0,254 ммоль) в DCM (10 мл), охлажденному до 0°С, добавляли 4 М HCl в THF (0,634 мл; 2,54 ммоль), и смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 48 часов. Осаждалось белое твердое вещество. Осадок собирали посредством фильтрации и промывали DCM с получением (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(6-(метилсульфонамидо)-2-оксобензо[d]оксазол-3(2Н)-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида (0,140 г; 0,203 ммоль; выход 80%). MS/ESI⁺ 688,1 [МН]⁺; [α_D]=-31,04; с=0,46; МеОН; ¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 9.66 (ушир. s., 1Н), 8.43 (s, 2Н), 7.25 (d, 1Н), 7.19 (d, 1Н), 7.15 (d, 1Н), 7.08 (d, 1Н), 7.05 (dd, 1Н), 6.96 (dd, 1Н), 7.07 (t, 1Н), 6.04 (dd, 1Н), 4.82 (d, 1Н), 4.70 (d, 1Н), 3.92 (d, 2Н), 3.40 (dd, 1Н), 3.22 (dd, 1Н), 2.99 (s, 3Н), 1.07-1.41 (m, 1Н), 0.48-0.70 (m, 2Н), 0.25-0.44 (m, 2Н).

Пример 25

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(6-морфолино-2,3-диоксоиндолин-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксид (соединение 142)

Схема 25

Стадия 1: Получение трет-бутил-2-(6-фтор-2,3-диоксоиндолин-1-ил)ацетата (139)

Раствор 6-фториндолин-2,3-диона (2 г; 12,11 ммоль) в безводном DMF (100 мл) охлаждали до 0°С и порциями добавляли №14 (60%-ная (мас./мас.) дисперсия в минеральном масле; 0,484 г; 12,11 ммоль) в течение 10 минут. Смесь перемешивали при той же температуре в течение 10 минут, затем по каплям добавляли трет-бутил-2-бромацетат (1,788 мл; 12,11 ммоль). Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. DMF упаривали в вакууме, и неочищенный продукт распределяли между этилацетатом (50 мл) и 1 н водным HCl (40 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (2×50 мл), и объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на картридже с силикагелем (петролейный эфир:этилацетат 80:20) с получением трет-бутил-2-(6-фтор-2,3-диоксоиндолин-1-ил)ацетата (2,21 г; 7,91 ммоль; выход 65%).

Стадия 2: Получение трет-бутил-2-(6-морфолино-2,3-диоксоиндолин-1-ил)ацетата (140)

К раствору трет-бутил-2-(6-фтор-2,3-диоксоиндолин-1-ил)ацетата (0,400 г; 1,432 ммоль) в DMSO (10 мл) по каплям добавляли морфолин (1,248 мл; 14,32 ммоль) при комнатной температуре. Полученную оранжевую смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Добавляли этилацетат (50 мл) и раствор промывали рассолом (3×30 мл), органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (DCM:МеОН 98:2) с получением трет-бутил-2-(6-морфолино-2,3-диоксоиндолин-1-ил)ацетата (0,400 г; 1,155 ммоль; выход 81%). MS/ESI⁺ 347,1 [МН]⁺.

Стадия 3: Получение 2-(6-морфолино-2,3-диоксоиндолин-1-ил)уксусной кислоты (141)

К раствору трет-бутил-2-(6-морфолино-2,3-диоксоиндолин-1-ил)ацетата (0,400 г; 1,155 ммоль) в DCM (10 мл) по каплям добавляли ТФУК (1,716 мл; 23,10 ммоль). Полученный красный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Летучие вещества выпаривали в вакууме с получением 2-(6-морфолино-2,3-диоксоиндолин-1-ил)уксусной кислоты (0,330 г; 1,137 ммоль; выход 98%). MS/ESI⁺ 291,1 [МН]⁺.

Стадия 4: Получение (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(6-морфолино-2,3-диоксоиндолин-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида (142)

К раствору (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-гидроксиэтил)пиридин-1-оксида (0.200 г; 0,476 ммоль) в DCM (15 мл) одной порцией добавляли DMAP (0,070 г; 0,571 ммоль), EDC (0,274 г; 1,428 ммоль) и 2-(6-морфолино-2,3-диоксоиндолин-1-ил)уксусную кислоту (0,166 г; 0,571 ммоль) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали в течение ночи. Растворитель удаляли под вакуумом и неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (DCM:МеОН 98:2) с получением красного твердого вещества. После растирания с диэтиловым эфиром получали (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)-фенил)-2-(2-(6-морфолино-2,3-диоксоиндолин-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксид (0,145 мг; 0,209 ммоль; выход 44%). MS/ESI⁺ 692,31 [МН]⁺; [α_D]=+227,4; с=0,25; МеОН; ¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 8.33 (s, 2Н), 7.44 (d, 1Н), 7.17 (d, 1Н), 7.04 (d, 1Н), 6.94 (dd, 1Н), 7.08 (t, 1Н), 6.59 (dd, 1Н), 6.48 (d, 1Н), 6.01 (dd, 1Н), 4.56 (s, 2Н), 3.90 (d, 2Н), 3.63-3.80 (m, 4Н), 3.43-3.55 (m, 4Н), 3.37 (dd, 1Н), 3.18 (dd, 1Н), 1.13-1.35 (m, 1Н), 0.50-0.66 (m, 2Н), 0.23-0.48 (m, 2Н).

Соединение, указанное в таблице 10, получали с помощью стадий и методов синтеза, аналогичных тем, которые описаны в примере 25, посредством взаимодействия соответствующих предшественников (имеющихся в продаже или синтезируемых специалистом в данной области техники) с подходящими реагентами. Конкретные изменения в экспериментах и способах очистки указаны в таблице.

Пример 26

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(6-фтор-2,3-диоксоиндолин-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксид (145) и 2,2,2-трифторацетат (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(6-(4-(диметиламино)пиридиний-1-ил)-2,3-диоксоиндолин-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида (146)

Схема 26

Стадия 1: Получение бензил-2-(6-фтор-2,3-диоксоиндолин-1-ил)уксусной кислоты (144)

К раствору трет-бутил-2-(6-фтор-2,3-диоксоиндолин-1-ил)ацетата (0,300 г; 1,074 ммоль), полученному, как описано в примере 25, схема 25, стадия 1, в DCM (10 мл) добавляли ТФУК (1,655 мл; 21,49 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Летучие вещества удаляли, и полученную неочищенную 2-(6-фтор-2,3-диоксоиндолин-1-ил)уксусную кислоту использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (0,240 г; 1,075 ммоль; выход 100%).

Стадия 2: Получение (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(6-фтор-2,3-диоксоиндолин-1-ил)ацетокси)-этил)пиридин-1-оксида (145)

К раствору (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-гидроксиэтил)пиридин-1-оксида (0,200 г; 0,476 ммоль) в DCM (15 мл) одной порцией добавляли DMAP (0,058 г; 0,476 ммоль), EDC (0,274 г; 1,428 ммоль) и 2-(6-фтор-2,3-диоксоиндолин-1-ил)уксусную кислоту (0,127 г; 0,571 ммоль) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов, растворитель удаляли под вакуумом, и остаток растворяли в этилацетате (40 мл), промывали насыщенным раствором NaHCO₃ (20 мл), 1 н HCl (20 мл), и наконец, рассолом (20 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной ВЭЖХ (способ 1) и выделяли две чистые фракции:

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(6-фтор-2,3-диоксоиндолин-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксид (145) (0,020 г; 0,032 ммоль; выход 7%). MS/ESI⁺ 625,22 [МН]⁺; [α_D]=-15,60; с=0,05; МеОН; ¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 8.41 (s, 2Н), 7.73 (dd, 1Н), 7.17 (d, 1Н), 7.12 (dd, 1Н), 7.06 (d, 1Н), 6.89-7.03 (m, 2Н), 7.07 (t, 1Н), 6.01 (dd, 1Н), 4.61 (s, 2Н), 3.89 (dd, 2Н), 3.40 (dd, 1Н), 3.21 (dd, 1Н), 1.05-1.34 (m, 1Н), 0.49-0.70 (m, 2Н), 0.26-0.46 (m, 2Н);

2,2,2-трифторацетат (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(6-(4-(диметиламино)пиридиний-1-ил)-2,3-диоксоиндолин-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида (146) (0,030 г; 0,035 ммоль; выход 8%). MS/ESI⁺ 727,25 [МН]⁺; [α_D]=+54,20; с=0,1; DCM; ¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 8.48-8.59 (m, 2Н), 8.28 (s, 2Н), 7.91 (d, 1Н), 7.44-7.55 (m, 2Н), 7.18-7.27 (m, 2Н), 7.15 (d, 1Н), 7.08 (d, 1Н), 6.95 (dd, 1Н), 7.06 (t, 1Н), 5.99 (dd, 1Н), 4.68 (d, 1Н), 4.60 (d, 1Н), 3.91 (d, 2Н), 3.43-3.56 (m, 1Н), 3.20 (dd, 1Н), 1.13-1.50 (m, 1Н), 0.46-0.67 (m, 2Н), 0.25-0.47 (m, 2Н).

Пример 27

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-(N,N-диметилсульфамоил)-2,3-диоксоиндолин-1-ил)ацетокси)-этил)пиридин-1-оксид (соединение 151)

Схема 27

Стадия 1: Получение 2,3-диоксоиндолин-5-сульфонилхлорида (147)

Суспензию дигидрата 2,3-диоксоиндолин-5-сульфоната натрия (5,0 г; 17,53 ммоль) и POCl₃ (8,17 мл; 88 ммоль) в сульфолане (25 мл; 264 ммоль) нагревали при 60°С в течение 3 часов. Раствор охлаждали до 0°С и по каплям добавляли воду (60 мл), зеленый осадок отфильтровывали и промывали небольшим количеством воды. Твердое вещество растворяли в этилацетате и трижды промывали водой, органическую фазу затем сушили над сульфатом натрия и упаривали с получением неочищенного твердого вещества, которое очищали посредством кристаллизации из смеси гексан/этилацетат 1:1, с получением 2,3-диоксоиндолин-5-сульфонилхлорида (3,52 г; 14,33 ммоль; выход 82%).

Стадия 2: Получение N,N-диметил-2,3-диоксоиндолин-5-сульфонамида (148)

В смесь 2,3-диоксоиндолин-5-сульфонилхлорида (0,800 г; 3,26 ммоль) в безводном THF (10 мл), охлажденную при 0°С в атмосфере азота, добавляли DIPEA (1,138 мл; 6,51 ммоль) и 2 М диметиламин в THF (2,117 мл; 4,23 ммоль) и смесь оставляли для перемешивания при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Смесь распределяли между этилацетатом и водой, и водный слой трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха с получением N,N-диметил-2,3-диоксоиндолин-5-сульфонамида (0,639 г; 2,51 ммоль; выход 77%). MS/ESI⁺ 254,9 [МН]⁺.

Стадия 3: Получение трет-бутил-2-(5-(N,N-диметилсульфамоил)-2,3-диоксоиндолин-1-ил)ацетата (149)

К раствору N,N-диметил-2,3-диоксоиндолин-5-сульфонамида (0,639 г; 2,51 ммоль) в безводном DMF (10 мл), охлажденному при 0°С в атмосфере азота, добавляли NaH (60%-ная дисперсия в минеральном масле; 0,111 г; 2,76 ммоль). Смесь становилась темно-синей. После перемешивания при 0°С в течение 30 минут добавляли трет-бутилбромацетат (0,446 мл; 3,02 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 36 часов. Смесь распределяли между этилацетатом и рассолом и водную фазу трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха с получением трет-бутил-2-(5-(N,N-диметилсульфамоил)-2,3-диоксоиндолин-1-ил)ацетата (0,926 г; 2,51 ммоль). MS/ESI⁺ 368,9 [МН]⁺.

Стадия 4: Получение 2-(5-(N,N-диметилсульфамоил)-2,3-диоксоиндолин-1-ил)уксусной кислоты (150)

Раствор трет-бутил-2-(5-(N,N-диметилсульфамоил)-2,3-диоксоиндолин-1-ил)ацетата (0,926 г; 2,51 ммоль) и ТФУК (3 мл; 38,9 ммоль) в DCM (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Летучие вещества удаляли под вакуумом с получением 2-(5-(N,N-диметилсульфамоил)-2,3-диоксоиндолин-1-ил)уксусной кислоты, которую использовали как есть на следующей стадии (1,29 г; 4,13 ммоль). MS/ESI⁺ 312,9 [МН]⁺.

Стадия 5: Получение (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-(N,N-диметилсульфамоил)-2,3-диоксоиндолин-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида (151)

Смесь неочищенной 2-(5-(N,N-диметилсульфамоил)-2,3-диоксоиндолин-1-ил)уксусной кислоты (0,178 г; 0,57 ммоль), (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-гидроксиэтил)пиридин-1-оксида (0,200 г; 0,476 ммоль), EDC (0,274 г; 1,428 ммоль) и DMAP (0,029 г; 0,238 ммоль) в безводном DCM (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь промывали 1 н HCl, 5%-ным водным NaHCO₃ и рассолом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (DCM:МеОН от 99,5:0,5 до 98:2) с получением (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-(N,N-диметилсульфамоил)-2,3-диоксоиндолин-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида (0,128 г; 0,179 ммоль; выход 37%). Этот продукт дополнительно очищали посредством кристаллизации из смеси этилацетат/гексан 1/1, с получением (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-(N,N-диметилсульфамоил)-2,3-диоксоиндолин-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида (0,052 г; 0,179 ммоль; выход 15%). MS/ESI⁺ 714,11 [МН]⁺; [α_D]=-37,09, с=0,488; МеОН; ¹Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 8.15 (s, 2Н), 8.06 (d, 1Н), 8.00 (dd, 1Н), 7.19 (d, 1Н), 6.83-7.01 (m, 2Н), 6.74 (d, 1Н), 6.67 (t, 1Н), 6.13 (dd, 1Н), 4.53 (d, 2Н), 3.91 (d, 2Н), 3.58 (dd, 1Н), 3.28 (dd, 1Н), 2.79 (s, 6Н), 1.09-1.43 (m, 1Н), 0.55-0.84 (m, 2Н), 0.18-0.52 (m, 2Н).

Пример 28

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)-фенил)-2-(2-(5,6-диметокси-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксид (соединение 156)

Схема 28

Стадия 1: Получение 5,6-диметоксиизобензофуран-1(3Н)-она (152)

Суспензию 3,4-диметоксибензойной кислоты (10 г; 54,9 ммоль) в 37%-ном водном HCl (126 мл; 1522 ммоль) и 37%-ный раствор формальдегида в воде (25 мл; 54,9 ммоль) нагревали до 90-100°С в течение 6 часов. Перемешивание продолжали в течение ночи при комнатной температуре, и затем полученное нерастворимое вещество удаляли посредством фильтрации. Фильтрат гасили водой (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×200 мл). Объединенные органические слои промывали 1 н водным NaOH (100 мл) и затем рассолом (2×100 мл). Органическую фазу сушили над Na₂SO₄, фильтровали и упаривали досуха. Полученное желтое твердое вещество растирали с этилацетатом с получением 5,6-диметоксиизобензофуран-1(3Н)-она в виде белого твердого вещества (3,171 г; 16,33 ммоль; выход 30%). MS/ESI⁺ 195,0 [МН]⁺.

Стадия 2: Получение 4,5-диметоксифталевой кислоты (153)

5,6-Диметоксиизобензофуран-1(3Н)-он (3,171 г; 16,33 ммоль) обрабатывали раствором KMnO₄ (2,57 г; 16,26 ммоль) и Na₂CO₃ (1,542 г; 14,55 ммоль) в воде (110 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов, затем нерастворимое вещество удаляли посредством фильтрации. Фильтрат охлаждали на водяной бане со льдом и подкисляли концентрированным водным HCl. Кислый раствор трижды экстрагировали этилацетатом (500 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха с получением 600 мг требуемого соединения. Водную фазу затем концентрировали до 20 мл, и белое твердое вещество осаждалось. После фильтрации получали 500 мг требуемого соединения. Собирали две порции с получением 4,5-диметоксифталевой кислоты в виде белого порошка (1,1 г; 4,87 ммоль; выход 30%). MS/ESI⁺ неопределяемый [МН]⁺.

Стадия 3: Получение 5,6-диметоксиизобензофуран-1,3-диона (154)

Суспензию 4,5-диметоксифталевой кислоты (600 мг; 2,65 ммоль) в уксусном ангидриде (5 мл) нагревали до 120°С в течение 1 часа. Растворитель затем удаляли под вакуумом с получением 5,6-диметоксиизобензофуран-1,3-диона в виде желтого твердого вещества (552 мг; 2,65 ммоль; количественный выход). MS/ESI⁺ 208,9 [МН]⁺. Это соединение использовали как есть на следующей стадии.

Стадия 4: Получение 2-(5,6-диметокси-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)уксусной кислоты (155)

Суспензию 5,6-диметоксиизобензофуран-1,3-диона (491 мг; 2,359 ммоль) и 2-аминоуксусной кислоты (195 мг; 2,59 ммоль) в толуоле (10 мл) нагревали при МВ-облучении при 180°С в течение 7 часов. Осадок собирали посредством фильтрации, промывали толуолом (5 мл) и сушили с получением 2-(5,6-диметокси-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)уксусной кислоты в виде беловатого порошка (335 мг; 1,263 ммоль; выход 54%). MS/ESI⁺ 265,9 [МН]⁺.

Стадия 5: Получение (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5,6-диметокси-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида (156)

К суспензии 2-(5,6-диметокси-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)уксусной кислоты (151 мг; 0,571 ммоль) в DCM (25 мл) одной порцией добавляли DMAP (69,8 мг; 0,571 ммоль), EDC (274 мг; 1,428 ммоль) и (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-гидроксиэтил)пиридин-1-оксид (200 мг; 0,476 ммоль) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали в течение 4 часов. Раствор разбавляли DCM (40 мл) и промывали насыщенным раствором NaHCO₃ (40 мл), 1 н HCl (30 мл) и, наконец, рассолом (30 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали досуха. Неочищенный продукт очищали посредством кристаллизации из этилацетата (40 мл) с получением (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5,6-диметокси-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида в виде белого твердого вещества (130 мг; 0,195 ммоль; выход 40,9%). MS/ESI⁺ 667,16 [МН]⁺; [α_D]=-42,80; с=0,25; DCM; ¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 8.43 (s, 2Н), 7.43 (s, 2Н), 7.19 (d, 1Н), 7.02-7.13 (m, 1Н), 6.96 (dd, 1Н), 7.08 (t, 1Н), 6.01 (dd, 1Н), 4.37 (s, 2Н), 3.96 (s, 6Н), 3.92 (d, 2Н), 3.39 (dd, 1Н), 3.22 (dd, 1Н), 1.12-1.34 (m, 1Н), 0.52-0.67 (m, 2Н), 0.29-0.46 (m, 2Н).

Пример 29

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)-фенил)-2-(2-(4-(метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)-этил)пиридин-1-оксид (соединение 162)

Схема 29

Стадия 1: Получение трет-бутил-2-(4-нитро-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетата (157)

К раствору 3-нитрофталимида (1 г; 5,20 ммоль) в безводном DMF (35 мл), охлажденному на водяной бане, добавляли NaH (60%-ная (мас./мас.) дисперсия в минеральном масле; 0,250 г; 6,25 ммоль) с последующим добавлением трет-бутилбромацетата (0,845 мл; 5,73 ммоль) через 15 минут. После перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре смесь выливали в воду, и полученный осадок промывали водой и небольшим количеством Et₂O; после сушки получали трет-бутил-2-(4-нитро-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетат (1,44 г; 4,70 ммоль; выход 90%; MS/ESI⁺ 328,9 [MNa]⁺).

Стадия 2: Получение трет-бутил-2-(4-амино-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетата (158)

Смесь трет-бутил-2-(4-нитро-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетата (1,44 г; 4,70 ммоль) и 10% (мас./мас.) Pd/С (каталитическое количество) в МеОН (150 мл) гидрировали в аппарате Парра при давлении 25 ф/кв дюйм (172 кПа) в течение 3 часов. Катализатор отфильтровывали и фильтрат упаривали, остаток очищали посредством быстрой флэш-хроматографии на силикагеле (гексан/EtOAc 1/1) с получением трет-бутил-2-(4-амино-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетата (712 мг; 2,58 ммоль; выход 54,8%; MS/ESI⁺ 299,0 [MNa]⁺).

Стадия 3: Получение трет-бутил-2-(4-(N-(метилсульфонил)-метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетата (159)

Смесь трет-бутил-2-(4-амино-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетата (712 мг; 2,58 ммоль), триэтиламина (1029 мкл; 7,73 ммоль) и метансульфонилхлорида (602 мкл; 7,73 ммоль) в 20 мл DCM перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь промывали 1 н HCl, рассолом и в конце сушили над сульфатом натрия и упаривали, остаток очищали посредством флэш-хроматографии (гексан/EtOAc от 3/1 до 1/1) с получением трет-бутил-2-(4-(N-(метилсульфонил)метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетата в виде беловатой пены (0,96 г; 2,220 ммоль; выход 86%; MS/ESI⁺ 454,8 [ММа]⁺) и использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.

Стадия 4: Получение трет-бутил-2-(4-(метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетата (160)

К раствору трет-бутил-2-(4-(N-(метилсульфонил)метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетата (548 мг; 1,267 ммоль) в MeCN (5 мл) добавляли 2 н водный NaOH (1457 мкл; 2,91 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Растворитель выпаривали, и остаток разбавляли водой, подкисляли и дважды экстрагировали этилацетатом, органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и упаривали. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/гексан 8/2) с получением трет-бутил-2-(4-(метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетата в виде беловатого твердого вещества (196 мг; 0,553 ммоль; выход 43,6%; MS/ESI⁺ 376,8 [MNa]⁺).

Стадия 5: Получение 2-(4-(метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)уксусной кислоты (161)

Смесь трет-бутил-2-(4-(метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетата (85 мг; 0,240 ммоль) и ТФУК (370 мкл; 4,80 ммоль) в 5 мл DCM перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь упаривали с получением 2-(4-(метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)уксусной кислоты (72 мг; 0,240 ммоль; выход 100%; MS/ESI⁺ 298,9 [МН]⁺) и использовали в следующей реакции как есть без дополнительной очистки.

Стадия 6: Получение (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(4-(метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида (162)

Смесь 2-(4-(метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)уксусной кислоты (78 мг; 0,262 ммоль), (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-гидроксиэтил)пиридин-1-оксида (110 мг; 0,262 ммоль), DMAP (15,97 мг; 0,131 ммоль) и EDC (125 мг; 0,654 ммоль) в 15 мл THF перемешивали при комнатной температуре в течение 2 суток. Смесь разбавляли водой, подкисляли и дважды экстрагировали EtOAc, органический слой затем промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и упаривали. Остаток растирали с метанолом, и указанное в заголовке соединение получали в виде бледно-желтого твердого вещества (39 мг; 0,056 ммоль; выход 21,29%; MS/ESI⁺ 700,11 [МН]⁺, [α_D]=-63,94; с=0,355 в DCM). ¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 9.29 (ушир. s., 1Н), 8.47 (s, 2Н), 7.86 (dd, 1Н), 7.81 (dd, 1Н), 7.63 (dd, 1Н), 7.19 (d, 1Н), 7.10 (d, 1Н), 6.97 (dd, 1Н), 7.08 (t, 1Н), 6.02 (dd, 1Н), 4.46 (d, 1Н), 4.38 (d, 1H), 3.93 (d, 2H), 3.41 (dd, 1H), 3.30 (s, 3Н), 3.24 (dd, 1H), 1.10-1.31 (m, 1H), 0.48-0.66 (m, 2H), 0.27-0.48 (m, 2H).

Пример 30

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-(метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)-этил)пиридин-1-оксид (соединение 167)

Схема 30

Стадия 1: Получение метил-2-(5-нитро-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетата (163)

К раствору 5-нитроизоиндолин-1,3-диона (2 г; 10,41 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли K₂CO₃ (1,439 г; 10,41 ммоль) и метил-2-бромацетат (1,930 мл; 20,82 ммоль), и смесь подвергали взаимодействию при МВ-облучении в течение 2 часов при 140°С. Затем твердый K₂CO₃ отфильтровывали, растворитель выпаривали, и полученный неочищенный продукт растирали с EtOH с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого твердого вещества (1,8 г; 6,82 ммоль; выход 65,5%; определенная с помощью МС-СВЭЖХ (сверхпроизводительная жидкостная хроматография с масс-спектрометрией) чистота 90%, MS/ESI⁺ 265,1 [МН]⁺), которое использовали без какой-либо дополнительной очистки.

Стадия 2: Получение метил-2-(5-амино-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетата (164)

К раствору метил-2-(5-нитро-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетата (500 мг; 1,893 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли каталитическое количество PtO₂ и смесь подвергали взаимодействию в атмосфере Н₂ (15 ф/кВ дюйм (100 кПа)) в аппарате Парра в течение 15 минут. Катализатор отфильтровывали и после выпаривания растворителя получали требуемый продукт в виде желтого твердого вещества (380 мг; 1,62 ммоль; выход 86%; MS/ESI⁺ 235,0 [МН]⁺), и его использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.

Стадия 3: Получение метил-2-(5-(метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетата (165)

К раствору метил-2-(5-амино-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетата (380 мг; 1,622 ммоль) в пиридине (10 мл) добавляли метансульфонилхлорид (190 мкл; 2,434 ммоль), и смесь подвергали взаимодействию в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривали, и полученный неочищенный продукт распределяли между 1 н HCl (10 мл) и EtOAc (10 мл), водную фазу экстрагировали EtOAc (3×20 мл) и органическую фазу сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (550 мг; MS/ESI⁺ 312,9 [МН]⁺). Его использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.

Стадия 4: Получение 2-(5-(метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)уксусной кислоты (166)

К раствору метил-2-(5-(метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетата (полученного, как описано в примере 30, стадия 3, теоретическое количество 1,622 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли 36%-ный раствор HCl в воде (10 мл) и смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Летучие вещества выпаривали и полученный неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: DCM/МеОН 95:5). Указанное в заголовке соединение получали в виде бледно-желтого твердого вещества (230 мг; 0,772 ммоль; выход 47,6% за 2 стадии; MS/ESI⁺ 299,1 [МН]⁺).

Стадия 5: Получение (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-(метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида (167)

К раствору 2-(5-(метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)уксусной кислоты (130 мг; 0,436 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-гидроксиэтил)пиридин-1-оксид (183 мг; 0,436 ммоль), EDC (251 мг; 1,308 ммоль) и DMAP (26,6 мг; 0,218 ммоль) и смесь подвергали взаимодействию при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали и полученный неочищенный продукт распределяли между 1 н HCl (10 мл) и EtOAc (10 мл). Требуемое соединение экстрагировали EtOAc (3×20 мл), органическую фазу сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха. Полученный неочищенный продукт очищали посредством растирания с МеОН, получая (111 мг; 0,158 ммоль; выход 36%). MS/ESI⁺ 700,14 [MH]⁺; [α_D]=-70,16; с=0,25 в DCM; ¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 10.68 (ушир. s., 1Н), 8.45 (s, 2Н), 7.88 (d, 1Н), 7.64 (d, 1Н), 7.58 (dd, 1Н), 7.19 (d, 1Н), 7.06-7.09 (m, 1Н), 6.96 (dd, 1Н), 7.08 (t, 1Н), 6.01 (dd, 1Н), 4.43 (d, 1Н), 4.37 (d, 1Н), 3.93 (d, 2Н), 3.40 (dd, 1Н), 3.23-3.27 (m, 1Н), 3.20 (s, 3Н), 1.15-1.31 (m, 1Н), 0.53-0.65 (m, 2Н), 0.32-0.42 (m, 2Н).

Пример 31

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-(гидроксиамино)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксид (соединение 169)

Схема 31

Стадия 1. Получение (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-нитро-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)-этил)пиридин-1-оксида (168)

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-гидроксиэтил)пиридин-1-оксид (100 мг; 0,238 ммоль) помещали в круглодонную колбу на 50 мл и растворяли в DMF (3 мл), туда добавляли 2-(4-нитро-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)уксусную кислоту (60 мг; 0,238 ммоль) и EDC (45,6 мг; 0,238 ммоль) с последующим добавлением DMAP (29,1 мг; 0,238 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов при добавлении 30 мл смеси HCl/H₂O (1 М) и экстрагировали EtOAc (30 мл). Органическую фазу (EtOAc) экстрагировали смесью HCl/H₂O (1 М; 30 мл; ×3) и затем смесью K₂CO₃/Н₂О (15% (мас./мас.); 20 мл; ×3) с помощью делительной воронки на 100 мл. Полученный органический экстракт сушили над Na₂SO₄, фильтровали через фильтровальную бумагу, и растворитель удаляли под вакуумом. Масляный остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ (способ 2) с получением 120 мг указанного в заголовке соединения (0,184 ммоль; выход 77%).

Стадия 2. Получение (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-(гидроксиамино)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида (169)

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-нитро-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксид (60 мг; 0,092 ммоль) растворяли в THF (5 мл) и добавляли дигидрат хлорида олова(II) (25,0 мг; 0,111 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. THF упаривали в вакууме при комнатной температуре, и остаток гасили посредством добавления смеси K₂CO₃/H₂O (15% (мас./мас.); 50 мл) и экстрагировали EtOAc (50 мл). Органическую фазу экстрагировали смесью K₂CO₃/H₂O (15% (мас./мас.)) (×3), сушили над Na₂SO₄, и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (35,0 мг; 0,055 ммоль; выход 60%). ¹Н ЯМР (400 МГц, ацетон) δ м.д. 8.80 (bs, 1Н), 8.32 (bs, 1Н), 8.18 (s, 2Н), 7.70 (d, J=8.38 Гц, 1Н), 7.36 (d, J=1.76 Гц, 1Н), 7.28 (dd, J=8.16, 1.98 Гц, 1Н), 7.15-7.23 (m, 2Н), 7.03 (dd, J=8.38, 1.76 Гц, 1Н), 6.93 (t, 1Н, CHF₂), 6.13 (dd, J=9.48, 4.63 Гц, 1Н), 4.39 (s, 2Н), 4.00 (dd, J=7.06, 3.09 Гц, 2Н), 3.51 (dd, J=14.33, 9.48 Гц, 1Н), 3.31 (dd, J=14.11, 4.41 Гц, 1Н), 1.24-1.36 (m, 1Н), 0.53-0.71 (m, 2Н), 0.31-0.49 (m, 2Н). MS/ESI⁺ [МН]⁺=637,9.

Соединение, указанное в таблице 11, получали с помощью стадий и методов синтеза, аналогичных тем, которые описаны в примере 31, посредством взаимодействия соответствующих предшественников (имеющихся в продаже или синтезируемых специалистом в данной области техники) с подходящими реагентами. Конкретные изменения в экспериментах и способах очистки указаны в таблице.

Пример 32

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)-фенил)-2-(2-(5-нитро-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксид (соединение 171),

(S)-4-(2-(2-(4-амино-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)-2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)этил)-3,5-дихлорпиридин-1-оксид (соединение 172) и

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(4-(2-метоксиацетамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)зтил)пиридин-1-оксид (соединение 173)

Схема 32

Стадия 1. Получение (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-нитро-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)-пиридин-1-оксида (171)

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-гидроксиэтил)пиридин-1-оксид (100 мг; 0,238 ммоль) помещали в круглодонную колбу на 50 мл и растворяли в DMF (3 мл), туда добавляли EDC (45,6 мг; 0,238 ммоль) и 2-(5-нитро-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)уксусную кислоту (60 мг; 0,238 ммоль) с последующим добавлением DMAP (29,1 мг; 0,238 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакцию гасили посредством добавления 30 мл смеси HCl/H₂O (1 М) и экстрагировали EtOAc (30 мл). Органическую фазу (EtOAc) экстрагировали смесью HCl/H₂O (1 М; 30 мл; ×3) и затем смесью K₂CO₃/H₂O (15% (мас./мас.); 20 мл; ×3) с помощью делительной воронки на 100 мл. Полученный органический экстракт сушили над Na₂SO₄ (0,5 г), фильтровали через фильтровальную бумагу, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Масляный остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ (способ 2) с получением 120 мг требуемого продукта (выход 77%). ¹Н ЯМР (400 МГц, ацетон) δ м.д. 8.35 (d, J=7.50 Гц, 1Н), 8.24-8.30 (m, 1Н), 8.16-8.24 (m, 3Н), 7.16-7.25 (m, 2Н), 7.05 (dd, J=8.16, 1.98 Гц, 1Н), 6.94 (t, 1Н, CHF₂), 6.14 (dd, J=9.48, 4.63 Гц, 1Н), 4.52 (s, 2Н), 4.01 (dd, J=6.62, 3.97 Гц, 2Н), 3.54 (dd, J=14.33, 9.48 Гц, 1Н), 3.26-3.40 (m, 1Н), 1.25-1.38 (m, 1Н), 0.56-0.73 (m, 2Н), 0.36-0.48 (m, 2Н). MS/ESI⁺ [МН]⁺=652,1.

Стадия 2. Получение (S)-4-(2-(2-(4-амино-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)-2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)этил)-3,5-дихлорпиридин-1-оксида (172)

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-нитро-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксид (80 мг; 0,123 ммоль) растворяли в THF (10 мл) и добавляли дигидрат хлорида олова(II) (80,0 мг; 0,355 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 суток. Реакцию гасили посредством добавления смеси K₂CO₃/H₂O (15% (мас./мас.); 50 мл). Осажденное твердое вещество фильтровали через бумагу, и раствор экстрагировали EtOAc (50 мл). Органическую фазу промывали концентрированной смесью K₂CO₃/H₂O (×3), сушили над Na₂SO₄ и растворитель удаляли с получением указанного в заголовке соединения (50,0 мг) в виде желтого масла (выход 66%). ¹Н ЯМР (400 МГц, ацетон) δ м.д. 8.20 (s, 2Н), 7.50 (d, J=7.50 Гц, 1Н), 7.14-7.24 (m, 2Н), 7.01-7.13 (m, 3Н), 6.92 (t, J=75.00 Гц, 1Н), 6.17 (dd, J=9.48, 5.07 Гц, 3Н), 4.37 (d, J=7.50 Гц, 2Н), 4.00 (dd, J=7.06, 3.09 Гц, 2Н), 3.53 (m, 1Н), 3.34 (d, J=4.41 Гц, 1Н), 1.30 (br.s., 2Н), 0.56-0.68 (m, 2Н), 0.41 (d, J=4.41 Гц, 2Н). MS/ESI⁺ [МН]⁺=608,39.

Стадия 3. Получение (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(4-(2-метоксиацетамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида (173)

(S)-4-(2-(2-(4-Амино-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)-2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)этил)-3,5-дихлорпиридин-1-оксид (20,0 мг; 0,032 ммоль) растворяли в DMF (2 мл) и охлаждали до 0°С на ледяной бане. 2-метоксиацетилхпорид (20,0 мг; 0,184 ммоль) и DMAP (0,048 ммоль; 5,89 мг) добавляли к реакционному раствору, который перемешивали при 0°С в течение 2 часов. После этого реакцию г посредством добавления водного HCl (1М) (20 мл) и экстрагировали EtOAc (20 мл). Органическую фазу затем промывали HCl (1 М) (3×20 мл), сушили над Na₂SO₄, и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (15,0 мг; выход 67%). ¹Н ЯМР (400 МГц, ацетон) δ м.д. 10.33-10.47 (m, 1Н), 8.80-8.93 (m, 1Н), 8.22 (s, 2Н), 7.83-7.95 (m, 1Н), 7.57-7.67 (m, 1Н), 7.16-7.24 (m, 2Н), 7.04-7.11 (m, 1Н), 6.94 (t, J=75.00 Гц, 1Н), 6.13-6.22 (m, 1Н), 4.46 (s, 2Н), 4.14 (d, J=3.09 Гц, 2Н), 3.91-4.06 (m, 2Н), 3.65 (s, 3Н), 3.49-3.58 (m, 1Н), 3.26-3.38 (m, 1Н), 1.17-1.39 (m, 1Н), 0.54-0.69 (m, 2Н), 0.36-0.48 (m, 2Н). MS/ESI⁺ [МН]⁺=694,1.

Пример 33

Соль 2,2,2-трифторуксусной кислоты (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)-фенил)-2-(2-(4-(N-(2-морфолиноэтил)метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида (соединение 176)

Схема 33

Стадия 1. Получение трет-бутил-2-(4-(N-(2-морфолиноэтил)-метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетата (174)

Смесь трет-бутил-2-(4-(метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетата (196 мг; 0,553 ммоль) (полученного посредством метода, аналогичного описанному в примере 29, схема 29, стадии 1,2,3,4 для получения соединения 160), гидрохлорида 4-(2-хлорэтил)морфолина (108 мг; 0,581 ммоль) и K₂CO₃ (168 мг; 1,217 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) перемешивали при 75°С в течение ночи. Растворитель удаляли под вакуумом, и остаток обрабатывали смесью EtOAc/DCM/Et₂O и фильтровали через Na₂SO₄ для удаления неорганических солей. После выпаривания растворителя получали трет-бутил-2-(4-(N-(2-морфолиноэтил)метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетат (256 мг; 0,548 ммоль; выход 99%, MS/ESI⁺ 467 [МН]⁺).

Стадия 2. Получение соли 2,2,2-трифторуксусной кислоты 2-(4-(N-(2-морфолиноэтил)метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)уксусной кислоты (175)

Смесь трет-бутил-2-(4-(N-(2-морфолиноэтил)метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетата (256 мг; 0,548 ммоль) и ТФУК (844 мкл; 10,95 ммоль) в DCM (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов. Смесь упаривали, и полученную таким образом неочищенную соль 2,2,2-трифторуксусной кислоты 2-(4-(N-(2-морфолиноэтил)-метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)уксусной кислоты (MS/ESI⁺ 412 [МН]⁺) использовали как есть в следующей реакции.

Стадия 3. Получение соли 2,2,2-трифторуксусной кислоты (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(4-(N-(2-морфолиноэтил)метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида (176)

Смесь неочищенной соли 2,2,2-трифторуксусной кислоты 2-(4-(N-(2-морфолиноэтил)метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)уксусной кислоты (-) (полученной, как описано в примере 33, стадия 2, теоретическое количество 0,548 ммоль), (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-гидроксиэтил)пиридин-1-оксида (192 мг; 0,457 ммоль), EDC (219 мг; 1,142 ммоль) и DMAP (84 мг; 0,685 ммоль) в безводном THF (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли дополнительное количество EDC (175 мг; 0,917 ммоль), DMAP (83,7; 0,685 ммоль) и (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-гидроксиэтил)пиридин-1-оксида (57,6 мг; 0,137 ммоль) в течение 24 часов, затем смесь разбавляли DCM (10 мл) и нагревали до 70°С в течение 7 часов: Смесь разбавляли EtOAc, промывали 1 н HCl и рассолом, затем сушили над сульфатом натрия и упаривали. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ (способ 1) с получением 2,2,2-трифторацетата (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(4-(N-(2-морфолиноэтил)метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида (204 мг; 0,220 ммоль; выход 48%; MS/ESI⁺ 813,34 [МН]⁺; [α_D]=-51,5; с=0,465 в DCM). ¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 9.38 (ушир. s., 1Н), 8.54 (s, 2Н), 7.91-8.05 (m, 2Н), 7.81-7.91 (m, 1Н), 7.22 (d, 1Н), 7.15 (d, 1Н), 7.02 (dd, 1Н), 7.08 (t, 1Н), 6.09 (dd, 1Н), 4.57 (d, 1Н), 4.33 (d, 1Н), 3.95 (d, 2Н), 3.83-4.24 (m, 8Н), 3.47 (dd, 1Н), 3.27 (dd, 1Н), 3.14 (s, 3Н), 2.99-3.53 (m, 4Н), 1.21-1.28 (m, 1Н), 0.52-0.68 (m, 2Н), 0.28-0.45 (m, 2Н).

Пример 34

Соль 2,2,2-трифторуксусной кислоты (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)-фенил)-2-(2-(5-(N-(2-морфолиноэтил)метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида (соединение 182)

Схема 34

Стадия 1. Получение трет-бутил-2-(5-нитро-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетат (177)

К раствору 5-нитроизоиндолин-1,3-диона (10,5 г; 53,6 ммоль) в смеси ацетонитрила (80 мл) и DMF (20 мл) добавляли карбонат калия (9,99 г; 72,3 ммоль) и трет-бутил-2-бромацетат (10,29 мл; 69,6 ммоль) и реакционную смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение 3 часов. Нерастворимые неорганические соли отфильтровывали и фильтрат упаривали досуха. Остаток разбавляли EtOH (60 мл) и наблюдали образование осадка требуемого продукта. Осадок собирали посредством фильтрации с получением трет-бутил-2-(5-нитро-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетата (15,7 г; 51,3 ммоль; выход 96%; MS/ESI⁺ 328,9 [ММа]⁺).

Стадия 2. Получение трет-бутил-2-(5-амино-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетата (178)

К раствору трет-бутил-2-(5-нитро-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетата (15,7 г; 51,3 ммоль) в смеси этилацетата (400 мл) и МеОН (200 мл) добавляли 10% (мас./мас.) Pd/С (0,900 г), и смесь гидрировали в аппарате Парра при давлении 30 ф/кв дюйм (0,21 МПа) в течение 2 часов. Катализатор отфильтровывали и фильтрат упаривали досуха с получением трет-бутил-2-(5-амино-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетата (14 г; 50,7 ммоль; выход 99%; MS/ESI⁺ 276,9 [МН]⁺). Этот продукт использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.

Стадия 3. Получение трет-бутил-2-(5-(метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетата (179)

К раствору трет-бутил-2-(5-амино-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетата (14 г; 50,7 ммоль) в THF (100 мл) добавляли пиридин (8,20 мл; 101 ммоль) с последующим добавлением метансульфонилхлорида (7,74 мл; 101 ммоль), и полученную смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение 5 часов. Летучие вещества удаляли под вакуумом, остаток растворяли в DCM (200 мл) и промывали 0,2 М HCl (3×50 мл) и рассолом, органическую фазу сушили над Na₂SO₄ и упаривали досуха. Полученное твердое вещество растирали с этилацетатом и указанное в заголовке соединение выделяли посредством фильтрации (12,5 г). Маточные растворы упаривали под вакуумом и очищали посредством хроматографии на силикагеле (DCM:AcOEt 10:1) с получением дополнительных 2,6 г указанного в заголовке соединения. Две эти порции растворяли в DCM, объединяли и растворитель выпаривали в вакууме с получением трет-бутил-2-(5-(метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетата (15,1 г; 42,6 ммоль; выход 84%; MS/ESI⁺ 354,9 [МН]⁺).

Стадия 4. Получение трет-бутил-2-(5-(N-(2-морфолиноэтил)-метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетата (180)

К раствору трет-бутил-2-(5-(метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетата (501 мг; 1,414 ммоль) в безводном DMF (15 мл), выдерживаемому в атмосфере азота, добавляли K₂CO₃ (391 мг; 2,83 ммоль) и гидрохлорид 4-(2-хлорэтил)морфолина (526 мг; 2,83 ммоль), и смесь перемешивали при 60°С в течение 3 часов. Твердое вещество отфильтровывали, растворитель выпаривали и полученный неочищенный продукт очищали посредством фильтрации на картридже с силикагелем (DCM/МеОН 9/1) с получением трет-бутил-2-(5-(N-(2-морфолиноэтил) метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетата (570 мг; 1,22 ммоль; выход 86%; MS/ESI⁺ 468,2 [МН]⁺).

Стадия 5. Получение соли 2,2,2-трифторуксусной кислоты 2-(5-(N-(2-морфолиноэтил)метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)уксусной кислоты (181)

К раствору трет-бутил-2-(5-(N-(2-морфолиноэтил)метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетата (570 мг; 1,219 ммоль) в DCM (15 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (939 мкл; 12,19 ммоль) и смесь подвергали взаимодействию в течение 1 часа при комнатной температуре. Растворитель выпаривали и получали неочищенную соль 2,2,2-трифторуксусной кислоты 2-(5-(N-(2-морфолиноэтил)метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)уксусной кислоты (408 мг; 0,776 ммоль; выход 64%). MS/ESI⁺ 411,8 [МН]⁺) и использовали ее без очистки.

Стадия 6. Получение соли 2,2,2 трифторуксусной кислоты (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-(N-(2-морфолиноэтил)метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида (182)

К раствору соли 2,2,2-трифторуксусной кислоты 2-(5-(N-(2-морфолиноэтил)метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)уксусной кислоты (230 мг; 0,438 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)-фенил)-2-гидроксиэтил)пиридин-1-оксид (184 мг; 0,438 ммоль), EDC (252 мг; 1,313 ммоль) и DMAP (80 мг; 0,657 ммоль), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривали и полученный неочищенный продукт очищали посредством препаративной ВЭЖХ (способ 1) с получением соли 2,2,2-трифторуксусной кислоты (S)-(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-(N-(2-морфолиноэтил)метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида (116 мг; выход 28,6%; MS/ESI⁺ 813,19 [МН]⁺; [α_D]=-7,3; с=0,6 в DCM). ¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 9.77 (ушир. s., 1Н), 8.44 (s, 2Н), 8.08 (d, 1Н), 8.03 (d, 1Н), 7.98 (dd, 1Н), 7.21 (d, 1Н), 7.12 (d, 1Н), 6.98 (dd, 1Н), 7.09 (t, 1Н), 6.02 (dd, 1Н), 4.46 (s, 2Н), 4.20 (t, 2Н), 3.86-4.08 (m, 2Н), 3.41 (dd, 1Н), 3.25 (dd, 1Н), 3.16 (s, 3Н), 2.98-4.13 (m, 10Н), 1.04-1.40 (m, 1Н), 0.50-0.71 (m, 2Н), 0.31-0.50 (m, 2Н).

Соединения, перечисленные в таблице 12, получали с помощью стадий и методов синтеза, аналогичных тем, которые описаны в примере 34, посредством взаимодействия соответствующих предшественников (имеющихся в продаже или синтезируемых специалистом в данной области техники) с подходящими реагентами. Конкретные изменения в экспериментах и способах очистки указаны в таблице.

Пример 35

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(1,3-диоксо-5-(N-(2-(пиперидин-1-ил)этил)метилсульфонамидо)-изоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксид (соединение 189)

Схема 35

Стадия 1. Получение трет-бутил-2-(1,3-диоксо-5-(N-(2-(пиперидин-1-ил)этил)метилсульфонамидо)изоиндолин-2-ил)ацетата (187)

К перемешиваемому раствору трет-бутил-2-(5-(метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетата (полученного посредством способа, аналогичного ранее описанному в примере 34, схема 34, стадии 1,2,3) (400 мг; 1,129 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли карбонат калия (312 мг; 2,257 ммоль) и гидрохлорид 1-(2-хлорэтил)пиперидина (249 мг; 1,354 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 90°С при микроволновом облучении в течение 2 часов. Твердые неорганические соли отфильтровывали и фильтрат упаривали досуха. Полученный неочищенный продукт кристаллизовали из EtOH с получением трет-бутил-2-(1,3-диоксо-5-(N-(2-(пиперидин-1-ил)этил)метилсульфонамидо)изоиндолин-2-ил)ацетата (450 мг; 0,967 ммоль; выход 86%; MS/ESI⁺ 465,9 [МН]⁺).

Стадия 2. Получение гидрохлорида 2-(1,3-диоксо-5-(N-(2-(пиперидин-1-ил)этил)метилсульфонамидо)изоиндолин-2-ил)уксусная кислота (188):

К перемешиваемому раствору трет-бутил-2-(1,3-диоксо-5-(N-(2-(пиперидин-1-ил)этил)метилсульфонамидо)изоиндолин-2-ил)ацетата (450 мг; 0,967 ммоль) в диоксане (7 мл) добавляли 4 М HCl в диоксане (2,5 мл; 10,00 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С при микроволновом облучении в течение 4 часов. Летучие вещества удаляли под вакуумом, и полученное твердое вещество растирали с Et₂O и выделяли посредством фильтрации с получением гидрохлорида 2-(1,3-диоксо-5-(N-(2-(пиперидин-1-ил)этил)метилсульфонамидо)изоиндолин-2-ил)уксусной кислоты (407 мг; 0,913 ммоль; выход 94%; MS/ESI⁺ 409,8 [МН]⁺).

Стадия 3. Получение CHD-026420, (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(1,3-диоксо-5-(N-(2-(пиперидин-1-ил)этил)метилсульфонамидо)изоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида (189)

К перемешиваемому раствору (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-гидроксиэтил)пиридин-1-оксида (188 мг; 0,449 ммоль), DMAP (110 мг; 0,897 ммоль) и EDC (129 мг; 0,673 ммоль) в DCM (10 мл) порциями добавляли гидрохлорид 2-(1,3-диоксо-5-(N-(2-(пиперидин-1-ил)этил)метилсульфонамидо)изоиндолин-2-ил)уксусной кислоты (200 мг; 0,449 ммоль) в течение 5 часов, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 96 часов. Растворитель удаляли, и неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на силикагеле (EtOAc/DCM 2/1, затем DCM/МеОН 100/3). Полученное белое твердое вещество растирали с EtOH и извлекали посредством фильтрации с получением (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(1,3-диоксо-5-(N-(2-(пиперидин-1-ил)этил)метилсульфонамидо)изоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида (190 мг; 0,234 ммоль; выход 52,2%; ЖХ-МС чистота (BPI): 98,3%; MS/ESI⁺ 811,21 [МН]⁺; [α_D]=+28,12; с=0,653 ОСМ). ¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 8.44 (s, 2Н), 7.97 (d, 1Н), 7.95 (d, 1Н), 7.89 (dd, 1Н), 7.19 (d, 1Н), 7.09 (d, 1Н), 6.96 (dd, 1Н), 7.08 (t, 1Н), 6.02 (dd, 1Н), 4.43 (s, 2Н), 3.91-4.04 (m, 2Н), 3.88 (t, 2Н), 3.38 (dd, 1Н), 3.23 (dd, 1Н), 3.15 (s, 3Н), 2.35 (t, 2Н), 2.17-2.31 (m, 4Н), 1.03-1.53 (m, 7Н), 0.49-0.68 (m, 2Н), 0.28-0.46 (m, 2Н).

Соединения, перечисленные в таблице 13, получали с помощью стадий и методов синтеза, аналогичных тем, которые описаны в примере 35, посредством взаимодействия соответствующих предшественников (имеющихся в продаже или синтезируемых специалистом в данной области техники) с подходящими реагентами. Конкретные изменения в экспериментах и способах очистки указаны в таблице.

Пример 36

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(1,3-диоксо-5-(N-(тиофен-2-илметил)метилсульфонамидо)-изоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксид (соединение 205)

Схема 36

Стадия 1. Получение трет-бутил-2-(1,3-диоксо-5-(N-(тиофен-2-илметил)метилсульфонамидо)изоиндолин-2-ил)ацетата (203)

К раствору трет-бутил-2-(5-(метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетата (500 мг; 1,411 ммоль) (полученного посредством способа, аналогичного ранее описанному в примере 34, схема 34, стадии 1, 2, 3) в ацетонитриле (10 мл) добавляли K₂CO₃ (390 мг; 2,82 ммоль) и 2-(хлорметил)тиофен (281 мг; 2,116 ммоль) (получаемый, как описано в US 5716943), и реакционную смесь нагревали при микроволновом облучении при 120°С в течение 3 часов. Смесь фильтровали и фильтрат упаривали досуха. Полученный неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (гексан/EtOAc 2/1) с получением трет-бутил-2-(1,3-диоксо-5-(N-(тиофен-2-илметил)метилсульфонамидо)изоиндолин-2-ил)ацетата (600 мг; 1,332 ммоль; выход 94%; MS/ESI⁺ 472,9 [MNa]⁺).

Стадия 2. Получение 2-(1,3-диоксо-5-(N-(тиофен-2-илметил)-метилсульфонамидо)изоиндолин-2-ил)уксусной кислоты (204)

К перемешиваемому раствору трет-бутил-2-(1,3-диоксо-5-(N-(тиофен-2-илметил)метилсульфонамидо)изоиндолин-2-ил)ацетата (580 мг; 1,287 ммоль) в диоксане (15 мл) по каплям добавляли 12 М водный HCl (1 мл; 12,00 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 50°С в течение 4 часов. Летучие вещества удаляли под вакуумом, и неочищенную 2-(1,3-диоксо-5-(N-(тиофен-2-илметил)метилсульфонамидо)изоиндолин-2-ил)уксусную кислоту (490 мг; 1,242 ммоль; выход 97%; MS/ESI⁺ 395,0 [МН]⁺) использовали без дополнительной очистки.

Стадия 3. Получение (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(1,3-диоксо-5-(N-(тиофен-2-илметил)метилсульфонамидо)изоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида (205)

К перемешиваемому раствору (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-гидроксиэтил)пиридин-1-оксида (200 мг; 0,476 ммоль), DMAP (116 мг; 0,952 ммоль) и EDC (182 мг; 0,952 ммоль) в DCM (10 мл) порциями добавляли 2-(1,3-диоксо-5-(N-(тиофен-2-илметил)метилсульфонамидо)изоиндолин-2-ил)уксусную кислоту (225 мг; 0,571 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Растворитель выпаривали и неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (DCM/МеОН 10/0.5). Полученный продукт растирали с iPr₂O (диизопропиловый эфир) с получением после фильтрации 227 мг неочищенного требуемого продукта. Проводили дальнейшую очистку посредством флэш-хроматографии на силикагеле (DCM/ацетон 8/1) с получением (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(1,3-диоксо-5-(N-(тиофен-2-илметил)метилсульфонамидо)изоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида (155 мг; 0,195 ммоль; выход 40,9%; MS/ESI⁺ 796,02 [МН]⁺; [α_D]=-30,31; с=0,415; DCM). ¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 8.38 (s, 2Н), 7.96 (d, 1Н), 7.91 (d, 1Н), 7.86 (dd, 1Н), 7.40 (dd, 1Н), 7.19 (d, 1Н), 7.08 (d, 1Н), 6.92-6.99 (m, 1Н), 7.08 (t, 1Н), 6.86 (d, 1Н), 6.84 (d, 1Н), 6.00 (dd, 1Н), 5.25 (s, 2Н), 4.39 (s, 2Н), 3.81-4.09 (m, 2Н), 3.37 (dd, 1Н), 3.21 (s, 3Н), 3.21 (dd, 1Н), 1.17-1.37 (m, 1Н), 0.50-0.69 (m, 2Н), 0.21-0.46 (m, 2Н).

Пример 37

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)-фенил)-2-(2-(5-(N-(2-(диметиламино)этил)метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксид (соединение 208)

Схема 37

Стадия 1. Получение трет-бутил-2-(5-(N-(2-(диметиламино)-этил)метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетата (206)

К раствору трет-бутил-2-(5-(метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетата (600 мг; 1,693 ммоль) (полученного посредством способа, аналогичного ранее описанному в примере 34, схема 34, стадии 1,2,3) в ацетоне (20 мл) добавляли гидрохлорид 2-хлор-N,N-диметилэтанамина (366 мг; 2,54 ммоль), карбонат калия (468 мг; 3,39 ммоль) и иодид калия (281 мг; 1,693 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 50°С в течение 48 часов. Нерастворимые неорганические соли отфильтровывали, и фильтрат упаривали. Неочищенный продукт очищали посредством кристаллизации из EtOH с получением трет-бутил-2-(5-(N-(2-(диметиламино)этил)метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетата (300 мг; 0,705 ммоль; выход 41,6%; MS/ESI⁺ 426,0 [МН]⁺).

Стадия 2. Получение гидрохлорида 2-(5-(N-(2-(диметиламино)этил)-метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)уксусной кислоты (207)

К раствору трет-бутил-2-(5-(N-(2-(диметиламино)этил)-метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетата (300 мг; 0,705 ммоль) в диоксане (8 мл) добавляли 4 М HCl в диоксане (1,763 мл; 7,05 ммоль) и смесь нагревали при микроволновом облучении при 100°С в течение 2 часов. Летучие вещества удаляли под вакуумом, и неочищенный продукт очищали посредством растирания с Et₂O с получением после фильтрации гидрохлорида 2-(5-(N-(2-(диметиламино)этил)метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)уксусной кислоты (250 мг; 0,616 ммоль; выход 87%; MS/ESI⁺ 370,0 [МН]⁺).

Стадия 3 Получение (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-(N-(2-(диметиламино)этил)-метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида (208)

К раствору (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-гидроксиэтил)пиридин-1-оксида (180 мг; 0,428 ммоль), DMAP (52,3 мг; 0,428 ммоль) и EDC (164 мг; 0,857 ммоль) в DCM (10 мл) порциями добавляли гидрохлорид 2-(5-(N-(2-(диметиламино)этил)метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)уксусной кислоты (191 мг; 0,471 ммоль) в течение 4 часов, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Растворитель выпаривали, и неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH 10/0.2) с получением (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-(N-(2-(диметиламино)этил)метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида в виде белого твердого вещества (253 мг; 0,328 ммоль; выход 77%; MS/ESI⁺ 771,15 [МН]⁺; [α_D]=-32,18; с=0,353; DCM). ¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 8.43 (s, 2Н), 7.93-8.00 (m, 2Н), 7.89 (dd, 1Н), 7.19 (d, 1Н), 7.09 (d, 1Н), 6.97 (dd, 1Н), 7.08 (t, 1Н), 6.02 (dd, 1Н), 4.43 (s, 2Н), 3.92-4.05 (m, 2Н), 3.88 (t, 2Н), 3.39 (dd, 1Н), 3.23 (dd, 1Н), 3.13 (s, 3Н), 2.31 (t, 2Н), 2.10 (s, 6Н), 1.07-1.33 (m, 1Н), 0.49-0.71 (m, 2Н), 0.27-0.49 (m, 2Н).

Пример 38

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)-фенил)-2-(2-(5-(N-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксид (соединение 213)

Схема 38

Стадия 1. Получение трет-бутил-2-(5-(N-(2-гидроксиэтил)-метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетата (209)

К перемешиваемому раствору трет-бутил-2-(5-(метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетата (1 г; 2,82 ммоль) (полученного посредством способа, аналогичного ранее описанному в примере 34, схема 34, стадии 1, 2, 3) в ацетонитриле (15 мл) добавляли K₂CO₃ (0,585 г; 4,23 ммоль) и 2-бромэтанол (0,500 мл; 7,05 ммоль), и реакционную смесь нагревали при МВ-облучении при 110°С в течение 3 часов. Нерастворимые неорганические соли отфильтровывали, и фильтрат упаривали досуха. Полученный неочищенный трет-бутил-2-(5-(N-(2-гидроксиэтил)метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетат (1,12 г; 2,81 ммоль; выход 100%; MS/ESI⁺ неопределяемый [МН]⁺) использовали без дополнительной очистки.

Стадия 2. Получение трет-бутил-2-(5-(N-(2-бромэтил)-метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетата (210)

К перемешиваемому раствору трет-бутил-2-(5-(N-(2-гидроксиэтил)метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетата (который получен в примере 38, стадия 1; 1,12 г; 2,81 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли трифенилфосфин (0,958 г; 3,65 ммоль). Через 10 минут при перемешивании при комнатной температуре добавляли CBr₄ (1,212 г; 3,65 ммоль), и смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 14 часов. Летучие вещества удаляли под вакуумом, и неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (петролейный эфир:этилацетат 7:3) с получением трет-бутил-2-(5-(N-(2-бромэтил)метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетата, который кристаллизовывался при выстаивании (0,980 г; 2,124 ммоль; выход 76%).

Стадия 3. Получение трет-бутил-2-(5-(N-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетата (211)

К раствору трет-бутил-2-(5-(N-(2-бромэтил)метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетата (300 мг; 0,650 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) добавляли K₂CO₃ (135 мг; 0,975 ммоль) и 1-метилпиперазин (0,080 мл; 0,715 ммоль) и полученную смесь нагревали при МВ-облучении при 130°С в течение 1 часа. Добавляли дополнительное количество K₂CO₃ (44,8 мг; 0,325 ммоль) и 1-метилпиперазина (0,036 мл; 0,325 ммоль), и реакционную смесь подвергали второму циклу микроволнового облучения при 130°С в течение 1 часа. Смесь разбавляли ацетонитрилом, нерастворимые неорганические соли отфильтровывали и фильтрат упаривали под вакуумом. Очистка посредством флэш-хроматографии (DCM/МеОН 95/5) давала трет-бутил-2-(5-(N-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетат (149 мг; 0,310 ммоль; выход 47,7%; MS/ESI⁺ 480,9 [МН]⁺).

Стадия 4. Получение соли 2,2,2-трифторуксусной кислоты 2-(5-(N-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)-метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)уксусной кислоты (212)

К раствору трет-бутил-2-(5-(N-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндол ин-2-ил)ацетата (140 мг; 0,291 ммоль) в безводном DCM (4 мл), охлажденному до 0°С, добавляли ТФУК (0,449 мл; 5,83 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Летучие вещества удаляли под вакуумом и неочищенный остаток сушили с получением соли 2,2,2-трифторуксусной кислоты 2-(5-(N-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)уксусной кислоты (152 мг; 0,282 ммоль; выход 97%; MS/ESI⁺ 424,8 [МН]⁺).

Стадия 5. Получение ((S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-(N-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)-метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида (213)

Смесь соли 2,2,2-трифторуксусной кислоты 2-(5-(N-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)уксусной кислоты (128 мг; 0,237 ммоль), (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-гидроксиэтил)пиридин-1-оксида (83 мг; 0,198 ммоль), EDC (53,0 мг; 0,277 ммоль) и DMAP (48,3 мг; 0,395 ммоль) в DCM (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли дополнительное количество EDC (18,93 мг; 0,099 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение последующих 4 часов. Смесь разбавляли DCM и промывали 1 н HCl и рассолом. Органическую фазу сушили над Na₂SO₄, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (DCM/МеОН 96/4, затем DCM/МеОН 92/8) с получением (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-(N-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)-этил)пиридин-1-оксида в виде белого твердого вещества (29 мг; 0,035 ммоль; выход 17,76%; MS/ESI⁺ 826,03 [МН]⁺; [α_D]=-23,91; с=0,466; МеОН). ¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 8.44 (s, 2Н), 7.92-7.99 (m, 2Н), 7.88 (dd, 1Н), 7.19 (d, 1Н), 7.09 (d, 1Н), 6.97 (dd, 1Н), 7.08 (t, 1Н), 6.02 (dd, 1Н), 4.43 (s, 2Н), 3.95 (dd, 2Н), 3.80-3.92 (m, 2Н), 3.32-3.45 (m, 1Н), 3.17-3.24 (m, 1Н), 3.15 (s, 3Н), 2.39 (t, 2Н), 2.25-2.34 (m, 4Н), 2.12-2.22 (m, 4Н), 2.07 (s, 3Н), 1.15-1.32 (m, 1Н), 0.53-0.67 (m, 2Н), 0.31-0.45 (m, 2Н).

Соединения, перечисленные в таблице 14, получали с помощью стадий и методов синтеза, аналогичных тем, которые описаны в примере 38, посредством взаимодействия соответствующих предшественников (имеющихся в продаже или синтезируемых специалистом в данной области техники) с подходящими реагентами. Конкретные изменения в экспериментах и способах очистки указаны в таблице.

Пример 39

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-(N-(2-(2-метоксиэтиламино)этил)метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксид (соединение 227)

Схема 39

Стадия 1. Получение бензил-2-(5-нитро-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетата (218)

Раствор 5-нитроизоиндолин-1,3-диона (1,00 г; 5,20 ммоль), бензил-2-бромацетата (1,225 мл; 7,81 ммоль) и K₂CO₃ (1,079 г; 7,81 ммоль) в DMF (10 мл) нагревали при 90°С в течение 2 часов. Нерастворимые неорганические соли отфильтровывали, и фильтрат разбавляли этилацетатом и промывали 1 н HCl и рассолом. Органический слой сушили над Na₂SO₄, и растворитель удаляли под вакуумом. Остаток очищали посредством кристаллизации из МеОН с получением бензил-2-(5-нитро-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетата (1,39 г; 4,08 ммоль; выход 78%; MS/ESI⁺ неопределяемый [МН]⁺).

Стадия 2. Получение бензил-2-(5-амино-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетата (219)

К суспензии бензил-2-(5-нитро-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетата (1,2 г; 3,528 ммоль) в смеси этанола (23 мл) и воды (11,5 мл) добавляли железный порошок (1,182 г; 21,16 ммоль) и хлорид аммония (0,132 г; 2,468 ммоль) и смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение 1 часа. Нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат упаривали досуха. Остаток растворяли в этилацетате и промывали водой и рассолом (×3). Органическую фазу сушили над Na₂SO₄ и растворитель удаляли с получением бензил-2-(5-амино-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетата (1,035 г; 3,335 ммоль; выход 94,5%; MS/ESI⁺ 310,9 [МН]⁺). Этот продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 3. Получение бензил-2-(5-(метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетата (220)

К раствору бензил-2-(5-амино-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетата (1,0 г; 3,22 ммоль) в пиридине (8 мл), охлажденному до 0°С, по каплям добавляли метансульфонилхлорид (0,377 мл; 4,83 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель удаляли под вакуумом, и остаток распределяли между 2 н HCl и DCM, водную фазу экстрагировали DCM и объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄ и упаривали досуха. Неочищенный продукт растирали с Et₂O (15 мл) с получением бензил-2-(5-(метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетата (1,1 г; 2,83 ммоль; выход 88%; MS/ESI⁺ 388,8 [МН]⁺).

Стадия 4. Получение бензил-2-(5-(N-(2-гидроксиэтил)-метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетата (221)

К раствору бензил-2-(5-(метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетата (0,700 г; 1,802 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) в последующем добавляли K₂CO₃ (0,498 г; 3,605 ммоль) и 2-бромэтанол (0,509 мл; 7,21 ммоль). Смесь нагревали при МВ-облучении при 110°С в течение 2 часов. Добавляли 2-бромэтанол (0,272 мл; 3,734 ммоль) и K₂CO₃ (0,268 г; 1,931 ммоль), и реакционную смесь нагревали при МВ-облучении при 110°С в течение дополнительных 3 часов. Смесь затем разбавляли ацетонитрилом, нерастворимые неорганические соли отфильтровывали и фильтрат упаривали досуха. Неочищенный продукт очищали посредством растирания с Et₂O с получением бензил-2-(5-(N-(2-гидроксиэтил)метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетата (0,746 г; 1,725 ммоль; выход 96%; MS/ESI⁺ 432,9 [МН]⁺).

Стадия 5. Получение бензил-2-(5-(N-(2-бромэтил)метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетата (222)

К раствору бензил-2-(5-(N-(2-гидроксиэтил)метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетата (0,690 г; 1,595 ммоль) в DCM (18 мл) добавляли при перемешивании CBr₄ (0,688 г; 2,075 ммоль) при комнатной температуре. Через несколько минут добавляли трифенилфосфин (0,544 г; 2,075 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель выпаривали в вакууме и неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на колонке с силикагелем (петролейный эфир:этилацетат 60:40) с получением бензил-2-(5-(N-(2-бромэтил)метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетата (0,759 г; 1,532 ммоль; выход 96%, MS/ESI⁺ 494,8-496,7 [МН]⁺).

Стадия 6. Получение бензил-2-(5-(N-(2-(2-метоксиэтиламино)-этил)метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетата (223)

К раствору бензил-2-(5-(N-(2-бромэтил)метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетата (0,300 г; 0,606 ммоль) в ацетонитриле (6 мл) добавляли K₂CO₃ (0,126 г; 0,908 ммоль) и 2-метоксиэтанамин (0,079 мл; 0,908 ммоль) и полученную смесь нагревали при МВ-облучении в течение 1 часа при 130°С. Нерастворимые неорганические соли отфильтровывали и фильтрат упаривали досуха. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на колонке с силикагелем (DCM:МеОН 95:5) с получением бензил-2-(5-(N-(2-(2-метоксиэтиламино)этил)метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетата (0,154 г; 0,315 ммоль; выход 52,0%; MS/ESI⁺ 490,0 [МН]⁺).

Стадия 7. Получение бензил-2-(5-(N-(2-(трет-бутоксикарбонил-(2-метоксиэтил)амино)этил)метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетата (224)

К раствору бензил 2-(5-(N-(2-(2-метоксиэтиламино)этил)метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетата (0,154 г; 0,315 ммоль) в безводном THF (2 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (0,103 г; 0,472 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Растворитель выпаривали досуха, и остаток разбавляли этилацетатом и промывали водным насыщенным NaHCO₃. Органическую фазу сушили над Na₂SO₄ и растворитель удаляли с получением бензил-2-(5-(N-(2-(трет-бутоксикарбонил-(2-метоксиэтил)амино)этил)метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетата (0,166 г; 0,282 ммоль; выход 89%). Этот продукт использовали без какой-либо дополнительной очистки.

Стадия 8. Получение 2-(5-(N-(2-(трет-бутоксикарбонил-(2-метоксиэтил)-амино)этил)метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)уксусной кислоты (225)

Смесь бензил-2-(5-(N-(2-(трет-бутоксикарбонил-(2-метоксиэтил)-амино)этил)метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетата (0,166 г; 0,282 ммоль) и 10% (мас./мас.) Pd/C (каталитическое количество) в МеОН гидрировали в аппарате Парра при давлении 30 ф/кв дюйм (210 кПа) в течение 3 часов. Катализатор отфильтровывали, и фильтрат упаривали досуха с получением 2-(5-(N-(2-(трет-бутоксикарбонил-(2-метоксиэтил)амино)этил)метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)уксусной кислоты (0,138 г; 0,276 ммоль; выход 98%; MS/ESI⁺ 522,0 [MNa]⁺).

Стадия 9. Получение (S)-4-(2-(2-(5-(N-(2-(трет-бутоксикарбонил-(2-метоксиэтил)амино)этил)метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)-2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)этил)-3,5-дихлорпиридин-1-оксида (226)

Смесь 2-(5-(N-(2-(трет-бутоксикарбонил-(2-метоксиэтил)амино)этил)метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)уксусной кислоты (0,138 г; 0,276 ммоль), DMAP (0,0675 г; 0,553 ммоль), EDC (0,079 г; 0,414 ммоль) и (3)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-гидроксиэтил)пиридин-1-оксида (0,116 г; 0,276 ммоль) в безводном DCM (4 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере азота. Добавляли дополнительное количество EDC (0,106 г; 0,552 ммоль) и DMAP (0,034 г; 0,276 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение последующих 24 часов. Реакционную смесь промывали 1 н HCl и рассолом, органическую фазу сушили над сульфатом натрия и растворитель удаляли. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на колонке с силикагелем (DCM:МеОН 98:2) с получением (S)-4-(2-(2-(5-(N-(2-(трет-бутоксикарбонил-(2-метоксиэтил)амино)этил)метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)-2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)этил)-3,5-дихлорпиридин-1-оксида (0,078 г; 0,086 ммоль; выход 31,3%; MS/ESI⁺ 901,2 [МН]⁺).

Стадия 10. Получение (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-(N-(2-(2-метоксиэтиламино)этил)метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида (227)

К раствору (S)-4-(2-(2-(5-(N-(2-(трет-бутоксикарбонил-(2-метоксиэтил)амино)этил)метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)-2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)этил)-3,5-дихлорпиридин-1-оксида (0,078 г; 0,086 ммоль) в безводном DCM (3 мл) добавляли 4 М HCl в диоксане (0,103 мл; 0,412 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли дополнительное количество 4 М HCl в диоксане (0,086 мл; 0,344 мл) и реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 72 часов. Смесь промывали водным насыщенным NaHCO₃ органическую фазу сушили над сульфатом натрия, и растворитель удаляли с получением (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-(N-(2-(2-метоксиэтиламино)этил)метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида в виде желтого твердого вещества (54,72 мг; 0,068 ммоль; выход 79%; MS/ESI⁺ 801,13 [МН]⁺, [α_D]=-20,82; с=0,512; МеОН). ¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 8.43 (s, 2Н), 7.98 (s, 1Н), 7.96 (dd, 1Н), 7.90 (dd, 1Н), 7.19 (d, 1Н), 7.09 (d, 1Н), 6.97 (dd, 1Н), 7.08 (t, 1Н), 6.02 (dd, 1Н), 4.43 (s, 2Н), 3.91-4.02 (m, 2Н), 3.86 (t, 2Н), 3.39 (dd, 1Н), 3.30 (t, 2Н), 3.23 (dd, 1Н), 3.19 (s, 3Н), 3.13 (s, 3Н), 2.56-2.67 (m, 4Н), 1.05-1.38 (m, 1Н), 0.48-0.69 (m, 2Н), 0.27-0.48 (m, 2Н).

Пример 40

Гидрохлорид (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)-фенил)-2-(2-(5-(N-(2-морфолиноэтил)метилсульфонамидо)-1Н-индол-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида (соединение 230)

Схема 40

Стадия 1. Получение метил-2-(5-(N-(2-морфолиноэтил)метилсульфонамидо)-1Н-индол-1-ил)ацетата (228)

К раствору метил-2-(5-(метилсульфонамидо)-1Н-индол-1-ил)ацетата (1,8 г; 6,38 ммоль) (полученного посредством способа, аналогичного описанному в, примере 14, схема 14, стадии 1,2,3) в CH₃CN (30 мл) добавляли K₂CO₃ (1,762 г; 12,75 ммоль) и гидрохлорид 4-(2-хлорэтил)морфолина (1,186 г; 6,38 ммоль) и смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение 3 часов. Растворитель удаляли и остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (DCM:MeOH от 99:1 до 97:3) с получением метил-2-(5-(N-(2-морфолиноэтил)метилсульфонамидо)-1Н-индол-1-ил)ацетата (1,5 г; 3,79 ммоль; выход 59,5%; определенная с помощью МС-СВЭЖХ чистота: 96%; MS/ESI⁺ 396,2 [МН]⁺).

Стадия 2. Получение соли 2,2,2-трифторуксусной кислоты 2-(5-(N-(2-морфолиноэтил)метилсульфонамидо)-1Н-индол-1-ил)уксусной кислоты (229)

К раствору метил-2-(5-(N-(2-морфолиноэтил)метилсульфонамидо)-1Н-индол-1-ил)ацетата (1,5 г; 3,79 ммоль) в диоксане (30 мл) добавляли 12 н водный HCl и смесь подвергали взаимодействию при комнатной температуре в течение 3 часов. Летучие вещества удаляли под вакуумом с получением неочищенного требуемого продукта в виде гидрохлорида (1,5 г; 3,60 ммоль; выход неочищенного продукта 95%). Часть этого коричневого неочищенного вещества (300 мг; 0,719 ммоль) очищали посредством препаративной ВЭЖХ (способ 2) с получением соли 2,2,2-трифторуксусной кислоты 2-(5-(N-(2-морфолиноэтил)метилсульфонамидо)-1Н-индол-1-ил)уксусной кислоты (150 мг; 0,303 ммоль; выход при очистке 42%; MS/ESI⁺ 381,9 [MH]⁺).

Стадия 3. Получение гидрохлорида (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-(N-(2-морфолиноэтил)метилсульфонамидо)-1Н-индол-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида (230)

К раствору неочищенного 2,2,2-трифторацетата 2-(5-(N-(2-морфолиноэтил)метилсульфонамидо)-1Н-индол-1-ил)уксусной кислоты (150 мг; 0,303 ммоль) в DCM добавляли (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-гидроксиэтил)пиридин-1-оксид (165 мг; 0,393 ммоль), EDC (226 мг; 1,180 ммоль) и DMAP (24,02 мг; 0,197 ммоль), и полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляли, и остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH 95/5). Полученное соединение обрабатывали 4 н HCl в диоксане (30 мл) с получением после выпаривания летучих веществ гидрохлорида (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)-фенил)-2-(2-(5-(N-(2-морфолиноэтил)метилсульфонамидо)-1Н-индол-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида (76,3 мг; 0,093 ммоль; выход 32%; MS/ESI⁺ 783,47 [МН]⁺; [α_D]=-17,52; с=0,25 в DCM). ¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆ + Na₂CO₃) δ м.д. 8.50 (s, 2Н), 7.34 (d, 1Н), 7.07-7.23 (m, 5Н), 6.89 (dd, 1Н), 7.06 (t, 1Н), 6.55 (d, 1Н), 6.02 (dd, 1Н), 5.25 (d, 1Н), 5.10 (d, 1Н), 3.91 (d, 2Н), 3.77-3.85 (m, 2Н), 3.46-3.52 (m, 4Н), 3.39-3.47 (m, 1Н), 3.16-3.25 (m, 1Н), 3.09 (s, 3Н), 2.30-2.36 (m, 2Н), 2.24-2.31 (m, 4Н), 1.10-1.24 (m, 1Н), 0.52-0.67 (m, 2Н), 0.23-0.47 (m, 2Н).

Пример 41

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)-фенил)-2-(2-(4-(N-(2-морфолиноэтил)метилсульфонамидо)-1Н-индол-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксид (соединение 233)

Схема 41

Стадия 1. Получение метил-2-(4-(N-(2-морфолиноэтил)-метилсульфонамидо)-1Н-индол-1-ил)ацетата (231)

К раствору метил-2-(4-(метилсульфонамидо)-1Н-индол-1-ил)ацетата (1,0 г; 3,54 ммоль) (полученного посредством способа, аналогичного описанному в примере 15, схема 15, стадии 1,2,3) в CH₃CN (30 мл) добавляли K₂CO₃ (0,734 г; 5,31 ммоль) и гидрохлорид 4-(2-хлорэтил)морфолина (0,989 г; 5,31 ммоль), и полученную смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение 3 часов. Нерастворимые неорганические соли отфильтровывали, и фильтрат упаривали досуха с получением метил-2-(4-(N-(2-морфолиноэтил)метилсульфонамидо)-1Н-индол-1-ил)ацетата (1,08 г; 2,73 ммоль; выход 77%; MS/ESI⁺ 395,9 [МН]⁺), который использовали без какой-либо дополнительной очистки.

Стадия 2. Получение 2-(4-(N-(2-морфолиноэтил)метилсульфонамидо)-1Н-индол-1-ил)уксусной кислоты (232)

К раствору метил-2-(4-(N-(2-морфолиноэтил)метилсульфонамидо)-1Н-индол-1-ил)ацетата (1,08 г; 2,73 ммоль) в смеси THF и воды 1/1 (30 мл) добавляли гидроксид лития (0,654 г; 27,3 ммоль) и смесь подвергали взаимодействию в течение 1 часа при комнатной температуре. Смесь подкисляли 12 н водным HCl (рН=5) и требуемое соединение экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, и растворитель удаляли, остаток очищали посредством флэш-хроматографии (DCM/МеОН 9/1) с получением 2-(4-(N-(2-морфолиноэтил)метилсульфонамидо)-1Н-индол-1-ил)уксусной кислоты (650 мг; 1,704 ммоль; выход 62,4%; MS/ESI⁺ 381,9 [МН]⁺).

Стадия 3. Получение (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(4-(N-(2-морфолиноэтил)метилсульфонамидо)-1Н-индол-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида (233)

К раствору 2-(4-(N-(2-морфолиноэтил)метилсульфонамидо)-1Н-индол-1-ил)уксусной кислоты (100 мг; 0,262 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-гидроксиэтил)-пиридин-1-оксид (110 мг; 0,262 ммоль), EDC (151 мг; 0,786 ммоль) и DMAP (64,1 мг; 0,524 ммоль) и смесь подвергали взаимодействию в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривали и остаток распределяли между 1 н HCl (10 мл) и EtOAc, водную фазу экстрагировали EtOAc, объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, и растворитель удаляли под вакуумом. Три колонки с силикагелем для флэш-хроматографии (DCM/MeOH 97/3) требовалось для получения (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(4-(N-(2-морфолиноэтил)метилсульфонамидо)-1Н-индол-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида (21,4 мг; 0,027 ммоль; выход 10,4%; MS/ESI⁺ 783,19 [МН]⁺; [α_D]=+14,1; с=0,2; DCM). ¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 8.50 (s, 2Н), 7.34 (d, 1Н), 7.07-7.21 (m, 5Н), 6.90 (dd, 1Н), 7.06 (t, 1Н), 6.55 (d, 1Н), 6.02 (dd, 1Н), 5.25 (d, 1Н), 5.10 (d, 1Н), 3.91 (d, 2Н), 3.80 (t, 2Н), 3.46-3.54 (m, 4Н), 3.41 (dd, 1Н), 3.21 (dd, 1Н), 3.09 (s, 3Н), 2.32 (dd, 2Н), 2.23-2.31 (m, 4Н), 1.07-1.36 (m, 1Н), 0.54-0.65 (m, 2Н), 0.29-0.47 (m, 2Н).

Пример 42

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)-фенил)-2-(2-(6-(N-(2-морфолиноэтил)метилсульфонамидо)-2-оксобензо[d]оксазол-3(2Н)-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксид (соединение 236)

Схема 42

Стадия 1. Получение метил-2-(6-(N-(2-морфолиноэтил)-метилсульфонамидо)-2-оксобензо[d]оксазол-3(2Н)-ил)ацетата (234)

К раствору метил-2-(6-(метилсульфонамидо)-2-оксобензо[d]оксазол-3(2Н)-ил)ацетата (300 мг; 0,999 ммоль) (полученного посредством способа, аналогичного описанному в примере 24, схема 24, стадии 1,2,3) в CH₃CN (15 мл) добавляли гидрохлорид 4-(2-хлорэтил)морфолина (186 мг; 0,999 ммоль) и K₂CO₃ (138 мг; 0,999 ммоль). Смесь нагревали при 100°С при микроволновом облучении в течение 1 часа. Растворитель удаляли под вакуумом и остаток распределяли между EtOAc и водой. Органическую фазу несколько раз промывали рассолом и сушили над сульфатом натрия, растворитель выпаривали досуха и неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (DCM/МеОН 98/2) с получением метил-2-(6-(N-(2-морфолиноэтил)метилсульфонамидо)-2-оксобензо[d]оксазол-3(2Н)-ил)ацетата (340 мг; 0,822 ммоль; выход 82%; MS/ESI⁺ 414,0 [МН]⁺).

Стадия 2. Получение гидрохлорида 2-(6-(N-(2-морфолиноэтил)метилсульфонамидо)-2-оксобензо[d]оксазол-3(2Н)-ил)уксусной кислоты (235)

К раствору метил-2-(6-(N-(2-морфолиноэтил)метилсульфонамидо)-2-оксобензо[d]оксазол-3(2Н)-ил)ацетата (340 мг; 0,822 ммоль) в диоксане (6 мл) добавляли бн водный HCl (1,645 мл; 9,870 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 2 часов. Все летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток обрабатывали толуолом и сушили с получением гидрохлорида 2-(6-(N-(2-морфолиноэтил)метилсульфонамидо)-2-оксобензо[d]оксазол-3(2Н)-ил)уксусной кислоты (350 мг; 0,803 ммоль; выход 98%; MS/ESI⁺ 400,0 [МН]⁺).

Стадия 3. Получение (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(6-(N-(2-морфолиноэтил)метилсульфонамидо)-2-оксобензо[d]оксазол-3(2Н)-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида (236)

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-гидроксиэтил)пиридин-1-оксид (281 мг; 0,669 ммоль), гидрохлорид 2-(6-(N-(2-морфолиноэтил)метилсульфонамидо)-2-оксобензо[d]оксазол-3(2Н)-ил)уксусной кислоты (350 мг; 0,803 ммоль), EDC (192 мг; 1,004 ммоль) и DMAP (204 мг; 1,673 ммоль) растворяли в безводном DCM (8 мл), и смесь подвергали взаимодействию при комнатной температуре в течение 5 часов. Добавляли дополнительное количество EDC (128 мг; 0,669 ммоль) и DMAP (82 мг; 0,669 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение ночи. Соответственно, смесь обрабатывали 1 н HCl (30 мл) и экстрагировали DCM (2×100 мл). Органическую фазу промывали рассолом и сушили над Na₂SO₄, растворитель удаляли при пониженном давлении и полученный неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии (DCM/МеОН от 98/2 до 90/10) с получением (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(6-(N-(2-морфолиноэтил)метилсульфонамидо)-2-оксобензо[d]оксазол-3(2Н)-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида (203 мг; 0,253 ммоль; выход 37,8%; MS/ESI⁺ 801,15 [МН]⁺; [α_D]=-20,63; с=0,505; DCM). ¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 8.39 (s, 2Н), 7.52 (d, 1Н), 7.27 (dd, 1Н), 7.22 (d, 1Н), 7.20 (d, 1Н), 7.11 (d, 1Н), 6.97 (dd, 1Н), 7.08 (t, 1Н), 6.04 (dd, 1Н), 4.86 (d, 1Н), 4.72 (d, 1Н), 3.94 (d, 2Н), 3.74 (t, 2Н), 3.46-3.57 (m, 4Н), 3.38 (dd, 1Н), 3.22 (dd, 1Н), 3.09 (s, 3Н), 2.22-2.44 (m, 6Н), 1.16-1.31 (m, 1Н), 0.50-0.66 (m, 2Н), 0.28-0.46 (m, 2Н).

Соединение, указанное в таблице 15, получали с помощью стадий и методов синтеза, аналогичных тем, которые описаны в примере 42, посредством взаимодействия соответствующих предшественников (имеющихся в продаже или синтезируемых специалистом в данной области техники) с подходящими реагентами. Конкретные изменения в экспериментах и способах очистки указаны в таблице.

Пример 43

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)-фенил)-2-(2-(5-(N-(2-морфолиноэтил)метилсульфонамидо)-2,3-диоксоиндолин-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксид (соединение 240)

Схема 43

Стадия 1. Получение метил-2-(5,5-диметил-5'-(N-(2-морфолиноэтил)-метилсульфонамидо)-2'-оксоспиро[1,3]диоксан-2,3'-индолин]-1'-ил)ацетата (238)

Смесь метил-2-(5,5-диметил-5'-(метилсульфонамидо)-2'-оксоспиро[[1,3]диоксан-2,3'-индолин]-1'-ил)ацетата (0,400 г; 1,004 ммоль), гидрохлорида 4-(2-хлорэтил)морфолина (0,224 г; 1,204 ммоль) (полученного посредством способа, аналогичного описанному в примере 17, схема 17, стадии 1,2,3,4) и K₂CO₃ (0,306 г; 2,208 ммоль) в DMF (8 мл) нагревали при 70°С в течение 3 часов. Смесь распределяли между этилацетатом и водой и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали несколько раз рассолом, и сушили над сульфатом натрия; растворитель удаляли и неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на картридже с силикагелем (DCM:MeOH от 99:1 до 97:3) с получением метил-2-(5,5-диметил-5'-(N-(2-морфолиноэтил)-метилсульфонамидо)-2'-оксоспиро[[1,3]диоксан-2,3'-индолин]-1'-ил)ацетата (0,453 г; 0,885 ммоль; выход 88%; MS/ESI⁺ 512,1 [МН]⁺).

Стадия 2. Получение соли 2,2,2-трифторуксусной кислоты 2-(5-(N-(2-морфолиноэтил)метилсульфонамидо)-2,3-диоксоиндолин-1-ил)уксусной кислоты (239)

Смесь метил-2-(5,5-диметил-5'-(N-(2-морфолиноэтил)-метилсульфонамидо)-2'-оксоспиро[[1,3]диоксан-2,3'-индолин]-1'-ил)ацетата (0,450 г; 0,880 ммоль) и ТФУК (0,678 мл; 8,80 ммоль) в смеси диоксан/вода, 1/1, (15 мл) нагревали при 80°С в течение 24 часов. Добавляли дополнительное количество ТФУК (1,356 мл; 17,6 ммоль) в течение 5 суток при перемешивании при той же температуре. Летучие вещества удаляли под вакуумом и неочищенный продукт растирали с диэтиловым эфиром. Нерастворимое вещество собирали посредством фильтрации и сушили под вакуумом с получением соли 2,2,2-трифторуксусной кислоты 2-(5-(N-(2-морфолиноэтил)метилсульфонамидо)-2,3-диоксоиндолин-1-ил)уксусной кислоты (0,319 г; 0,607 ммоль; выход 69,0%; MS/ESI⁺ 412,0 [МН]⁺).

Стадия 3. Получение (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-(N-(2-морфолиноэтил)метилсульфонамидо)-2,3-диоксоиндолин-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида (240)

Смесь соли 2,2,2-трифторуксусной кислоты 2-(5-(N-(2-морфолиноэтил)метилсульфонамидо)-2,3-диоксоиндолин-1-ил)уксусной кислоты (0,319 г; 0,607 ммоль), (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-гидроксиэтил)пиридин-1-оксида (0,170 г; 0,405 ммоль), EDC (0,233 г; 1,214 ммоль) и DMAP (0,099 г; 0,809 ммоль) в DCM (25 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 суток. Смесь разбавляли DCM и промывали 5%-ным водным NaHCO₃ и насыщенным NH₄Cl, органическую фазу сушили над сульфатом натрия и растворитель удаляли. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на картридже с силикагелем (DCM:МеОН от 99:1 до 95:5). Проводили дополнительную очистку посредством хроматографии на колонке с силикагелем (DCM:МеОН от 98:2 до 97:3) с получением (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-(N-(2-морфолиноэтил)метилсульфонамидо)-2,3-диоксоиндолин-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида (0,113 г; 0,139 ммоль; выход 34,3%; MS/ESI⁺ 813,19 [МН]⁺; [α_D]=-26,83; с=0,24; МеОН). ¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 8.43 (s, 2Н), 7.69 (d, 1Н), 7.68 (dd, 1Н), 7.19 (d, 1Н), 7.10 (d, 1Н), 7.09 (d, 1Н), 6.96 (dd, 1Н), 7.08 (t, 1Н), 6.04 (dd, 1Н), 4.69 (d, 1Н), 4.58 (d, 1Н), 3.93 (d, 2Н), 3.74 (t, 2Н), 3.46-3.55 (m, 4Н), 3.40 (dd, 1Н), 3.23 (dd, 1Н), 3.08 (s, 3Н), 2.37 (t, 2Н), 2.28-2.34 (m, 4Н), 1.08-1.36 (m, 1Н), 0.47-0.66 (m, 2Н), 0.27-0.49 (m, 2Н).

Пример 44

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)-фенил)-2-(2-(5-(N-(2-морфолиноэтил)метилсульфонамидо)-2-оксоиндолин-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксид (соединение 243)

Схема 44

Стадия 1. Получение метил-2-(5-(N-(2-морфолиноэтил)-метилсульфонамидо)-2-оксоиндолин-1-ил)ацетата (241)

Смесь метил-2-(5-(метилсульфонамидо)-2-оксоиндолин-1-ил)ацетата (0,500 г; 1,607 ммоль) (полученного посредством способа, аналогичного описанному в примере 20, схема 20, стадии 1, 2, 3, 4), гидрохлорида 4-(2-хлорэтил)морфолина (0,393 г; 2,112 ммоль) и K₂CO₃ (0,524 г; 3,788 ммоль) в DMF (25 мл) нагревали при 65°С в течение 2 часов. Смесь распределяли между этилацетатом и 5%-ным водным NaHCO₃, органическую фазу несколько раз промывали рассолом и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли под вакуумом и темный неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на колонке с силикагелем (DCM:MeOH от 99:1 до 97:3) с получением метил-2-(5-(N-(2-морфолиноэтил)метилсульфонамидо)-2-оксоиндолин-1-ил)ацетата (0,100 г; 0,243 ммоль; выход 14,5%; MS/ESI⁺ 412,0 [МН]⁺).

Стадия 2. Получение гидрохлорида 2-(5-(N-(2-морфолиноэтил)метилсульфонамидо)-2-оксоиндолин-1-ил)уксусной кислоты (242)

К раствору метил-2-(5-(N-(2-морфолиноэтил)метилсульфонамидо)-2-оксоиндолин-1-ил)ацетата (0,100 г; 0,243 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли 37%-ный водный HCl (5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Летучие вещества удаляли под вакуумом и неочищенный гидрохлорид 2-(5-(N-(2-морфолиноэтил)-метилсульфонамидо)-2-оксоиндолин-1-ил)уксусной кислоты (0,105 г; 0,242 ммоль; выход 100%; MS/ESI⁺ 398,0 [МН]⁺) использовали как есть на следующей стадии.

Стадия 3. Получение (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-(N-(2-морфолиноэтил)метилсульфонамидо)-2-оксоиндолин-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида (243)

Смесь гидрохлорида 2-(5-(N-(2-морфолиноэтил)метилсульфонамидо)-2-оксоиндолин-1-ил)уксусной кислоты (0,105 г; 0,242 ммоль), (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-гидроксиэтил)пиридин-1-оксида (0,092 г; 0,220 ммоль), EDC (0,127 г; 0,660 ммоль) и DMAP (0,054 г; 0,440 ммоль) в DCM (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Смесь разбавляли DCM и промывали насыщенным водным NH₄Cl и 5%-ным водным NaHCO₃, органическую фазу сушили над сульфатом натрия и растворитель удаляли. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на колонке с силикагелем (DCM:МеОН от 99:1 до 96:4) с получением (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-(N-(2-морфолиноэтил)-метилсульфонамидо)-2-оксоиндолин-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида (0,070 г; 0,088 ммоль; выход 39,8%; MS/ESI⁺ 799,46 [МН]⁺; [α_D]=-40,88; с=0,25; МеОН). ¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 8.44 (s, 2Н), 7.32 (s, 1Н), 7.26 (dd, 1Н), 7.19 (d, 1Н), 7.11 (d, 1Н), 6.97 (dd, 1Н), 6.83 (d, 1Н), 7.07 (t, 1Н), 6.03 (dd, 1Н), 4.61 (d, 1Н), 4.50 (d, 1Н), 3.95 (d, 2Н), 3.70 (t, 2Н), 3.67 (s, 2Н), 3.48-3.57 (m, 4Н), 3.39 (dd, 1Н), 3.22 (dd, 1Н), 3.07 (s, 3Н), 2.30-2.43 (m, 6Н), 1.14-1.34 (m, 1Н), 0.50-0.69 (m, 2Н), 0.25-0.46 (m, 2Н).

Пример 45

Соль 2,2,2-трифторуксусной кислоты (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(1,3-диоксо-5-(пиридин-3-илметокси)изоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида (соединение 248)

Схема 45

Стадия 1. Получение 5-гидроксиизобензофуран-1,3-диона (244)

4-Гидроксифталевую кислоту (1 г; 5.49 ммоль) сублимировали при 220°С под вакуумом (примерно 10 мбар (1 кПа)). Полученный белый твердый 5-гидроксиизобензофуран-1,3-дион (675 мг; 4,11 ммоль; выход 74,9%; MS/ESI⁺ 164,9 [МН]⁺) собирали, хранили под вакуумом и использовали как есть на следующей стадии.

Стадия 2. Получение метил-2-(5-гидрокси-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетата (245)

5-Гидроксиизобензофуран-1,3-дион (561 мг; 3,42 ммоль) и гидрохлорид метил-2-аминоацетата (386 мг; 3,08 ммоль) суспендировали в толуоле (15 мл) в пробирке для микроволновой печи. Полученную смесь нагревали при микроволновом облучении при 200°С в течение 5 часов. Получали смесь требуемого соединения с нежелательным побочным продуктом (соотношение примерно 1:2). После фильтрации полученное бежевое твердое вещество очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (от петролейный эфир/EtOAc 1/1 до EtOAc) с получением метил-2-(5-гидрокси-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетата (78 мг; 0,332 ммоль; выход 9,70%; MS/ESI⁺ 235,9 [MH]⁺).

Стадия 3. Получение метил-2-(1,3-диоксо-5-(пиридин-3-илметокси)-изоиндолин-2-ил)ацетата (246)

К раствору метил-2-(5-гидрокси-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетата (78 мг; 0,332 ммоль) в CH₃CN (20 мл) добавляли K₂CO₃ (115 мг; 0,829 ммоль) и гидробромид 3-(бромметил)пиридина (126 мг; 0,497 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 2 часов. Нерастворимое вещество отфильтровывали и промывали DCM, фильтрат упаривали под вакуумом и неочищенный продукт распределяли между насыщенным раствором Na₂CO₃ и DCM. Органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали досуха. Неочищенный продукт очищали посредством фильтрации на картридже с силикагелем (от петролейный эфир/EtOAc 1/1 до петролейный эфир/EtOAc 2/8) с получением метил-2-(1,3-диоксо-5-(пиридин-3-илметокси)изоиндолин-2-ил)ацетата (60 мг; 0,184 ммоль; выход 55,4%; MS/ESI⁺ 327,0 [МН]⁺).

Стадия 4. Получение гидрохлорида 2-(1,3-диоксо-5-(пиридин-3-илметокси)изоиндолин-2-ил)уксусной кислоты (247)

К раствору метил-2-(1,3-диоксо-5-(пиридин-3-илметокси)изоиндолин-2-ил)ацетата (56 мг; 0,172 ммоль) в THF (3 мл) добавляли 6 н водный HCl (2002 мкл; 12,01 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре и затем нагревали при 50°С в течение 5 часов. Летучие вещества удаляли под вакуумом, и неочищенный продукт сушили с получением гидрохлорида 2-(1,3-диоксо-5-(пиридин-3-илметокси)изоиндолин-2-ил)уксусной кислоты (54 мг; 0,155 ммоль; выход 90%; MS/ESI⁺ 313,0 [МН]⁺).

Стадия 5. Получение соли 2,2,2-трифторуксусной кислоты (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(1,3-диоксо-5-(пиридин-3-илметокси)изоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида (248)

Смесь (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-гидроксиэтил)пиридин-1-оксида (65,1 мг; 0,155 ммоль), гидрохлорида 2-(1,3-диоксо-5-(пиридин-3-илметокси)изоиндолин-2-ил)уксусной кислоты (54 мг; 0,155 ммоль), EDC (89 мг; 0,465 ммоль) и DMAP (37,8 мг; 0,310 ммоль) в DCM (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Смесь разбавляли DCM и промывали насыщенным раствором Na₂CO₃ и в конце рассолом. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной ВЭЖХ (способ 1) с получением соли 2,2,2-трифторуксусной кислоты (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(1,3-диоксо-5-(пиридин-3-илметокси)изоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида (65 мг; 0,080 ммоль; выход 50,6%; MS/ESI⁺ 714,09 [MH]⁺; [α_D]=-25,80; с=0,4; DCM). ¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 8.78 (d, 1Н), 8.63 (dd, 1Н), 8.44 (s, 2Н), 7.98-8.09 (m, 1Н), 7.87 (d, 1Н), 7.56 (d, 1Н), 7.55 (dd, 1Н), 7.48 (dd, 1Н), 7.19 (d, 1Н), 7.07 (d, 1Н), 6.96 (dd, 1Н), 7.08 (t, 1Н), 6.01 (dd, 1Н), 5.43 (s, 2Н), 4.40 (s, 2Н), 3.92 (d, 2Н), 3.39 (dd, 1Н), 3.22 (dd, 1Н), 1.15-1.33 (m, 1Н), 0.51-0.70 (m, 2Н), 0.30-0.47 (m, 2Н).

Пример 46

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)-фенил)-2-(2-(5-(метилсульфонамидометил)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксид (соединение 254)

Схема 46

Стадия 1. Получение 1,3-диоксоизоиндолин-5-карбонитрила (249)

Смесь 5-бромизоиндолин-1,3-диона (2,5 г; 11,06 ммоль) и Pd(Ph₃P)₄ (1,406 г; 1,217 ммоль) в DMF (50 мл) аккуратно дегазировали азотом, затем добавляли Zn(CN)₂ (1,299 г; 11,06 ммоль) и раствор, распределенный по 5 пробиркам, нагревали при микроволновом облучении при 200°С в течение 1 часа. Добавляли 3%-ный водный раствор NH₄OH (200 мл) и органическую фазу экстрагировали этилацетатом (3×150 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (150 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (от 100% DCM до DCM:MeOH 99:1) с получением 1,3-диоксоизоиндолин-5-карбонитрила (0,522 г; 3,03 ммоль; выход 27,4%; MS/ESI⁺ 172,9 [МН]⁺).

Стадия 2. Получение трет-бутил-2-(5-циано-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетата (250)

1,3-Диоксоизоиндолин-5-карбонитрил (0,522 г; 3,03 ммоль) растворяли в безводном DMF (10 мл), затем добавляли трет-бутил-2-бромацетат (0,672 мл; 4,55 ммоль) и K₂CO₃ (0,629 г; 4,55 ммоль). Полученную суспензию перемешивали при 90°С в течение 3 часов. Растворитель выпаривали под вакуумом и неочищенный продукт растворяли в этилацетате. Осадок отфильтровывали и промывали этилацетатом, фильтрат упаривали под вакуумом и остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат от 9:1 до 70:30) с получением трет-бутил-2-(5-циано-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетата (0,507 г; 1,771 ммоль; выход 58,4%; MS/ESI⁺ неопределяемый [МН]⁺).

Стадия 3. Получение гидрохлорида трет-бутил-2-(5-(аминометил)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетата (251)

Смесь трет-бутил-2-(5-циано-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетата (0,440 г; 1,537 ммоль), 1 М водного HCl (0,768 мл; 0,768 ммоль) и 10% (мас./мас.) Pd/С (каталитическое количество) в МеОН (30 мл) гидрировали в аппарате Парра при давлении 40 ф/кв дюйм (276 кПа) в течение 4 часов. Добавляли 37%-ный водный раствор HCl (0,0316 мл; 0,384 ммоль) и смесь гидрировали при давлении 45 ф/кв дюйм (310 кПа) в течение дополнительных 4 часов. Смесь фильтровали и раствор упаривали под вакуумом. Неочищенный продукт растворяли в МеОН (25 мл) и добавляли к суспензии свежего 10% (мас./мас.) Pd/С (каталитическое количество) в МеОН (5 мл), добавляли 37%-ный HCl (0,0316 мл; 0,384 ммоль) при 0°С, и смесь гидрировали при давлении 45 ф/кв дюйм (310 кПа) в течение 3 часов. Катализатор отфильтровывали и раствор концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт растирали с диэтиловым эфиром с получением гидрохлорида трет-бутил-2-(5-(аминометил)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетата (0,409 г; 1,252 ммоль; выход 81%; MS/ESI⁺ 291,1 [МН]⁺).

Стадия 4. Получение трет-бутил-2-(5-(метилсульфонамидометил)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетата (252)

К раствору гидрохлорида трет-бутил-2-(5-(аминометил)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетата (0,409 г; 1,252 ммоль) в безводном пиридине (10 мл), охлажденном до 0°С, добавляли метансульфонилхлорид (0,117 мл; 1,502 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Добавляли дополнительное количество метансульфонилхлорида (0,148 мл; 1,878 ммоль) в течение 24 часов при охлаждении при 0°С и перемешивании при комнатной температуре. Растворитель удаляли под вакуумом и остаток распределяли между этилацетатом и 1 н HCl. Органическую фазу промывали рассолом и сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали досуха с получением трет-бутил-2-(5-(метилсульфонамидометил)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетата (0,461 г; 1,251 ммоль; MS/ESI⁺ 390,9 [MNa]⁺). Этот неочищенный продукт использовали на следующих стадиях без очистки.

Стадия 5. Получение 2-(5-(метилсульфонамидометил)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)уксусной кислоты (253)

К раствору трет-бутил-2-(5-(метилсульфонамидометил)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетат (0.200 г; 0.543 ммоль) в DCM (10 мл), охлажденному до 0°С, по каплям добавляли ТФУК (0,418 мл; 5,43 ммоль), и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Растворитель удаляли под вакуумом и сушили с получением 2-(5-(метилсульфонамидометил)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)уксусной кислоты в виде желтого твердого вещества (0,170 г; 0,544 ммоль; выход считался количественным; MS/ESI⁺ 312,9 [МН]⁺). Этот продукт использовали без какой-либо дополнительной очистки.

Стадия 6. Получение (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-(метилсульфонамидометил)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида (254)

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-гидроксиэтил)пиридин-1-оксид (0,229 г; 0,544 ммоль), 2-(5-(метилсульфонамидометил)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)уксусную кислоту (0,170 г; 0,544 ммоль), EDC (0,313 г; 1,633 ммоль) и DMAP (0,133 г; 1,089 ммоль) растворяли в DCM (20 мл), и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Смесь разбавляли DCM и промывали 0,5 н HCl, 5%-ным водным NaHCO₃ и рассолом. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и растворитель удаляли под вакуумом. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной ВЭЖХ (способ 1) с получением (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-(метилсульфонамидометил)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида (0,120 г; 0,168 ммоль; выход 30,9%; MS/ESI⁺ 714,06 [МН]⁺; [α_D]=-27,89; с=0,9; DCM); ¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 8.44 (s, 2Н), 7.88-7.94 (m, 2Н), 7.85 (dd, 1Н), 7.77 (t, 1Н), 7.19 (d, 1Н), 7.08 (s, 1Н), 6.96 (dd, 1Н), 7.08 (t, 1Н), 6.01 (dd, 1Н), 4.42 (s, 2Н), 4.23-4.56 (m, 2Н), 3.83-4.00 (m, 2Н), 3.39 (dd, 1Н), 3.22 (dd, 1Н), 2.95 (s, 3Н), 1.10-1.34 (m, 1Н), 0.49-0.67 (m, 2Н), 0.30-0.46 (m, 2Н).

Соединение, указанное в таблице 16, получали с помощью стадий и методов синтеза, аналогичных тем, которые описаны в примере 46, стадии 1, 2, 5 и 6, посредством взаимодействия соответствующих предшественников (имеющихся в продаже или синтезируемых специалистом в данной области техники) с подходящими реагентами. Конкретные изменения в экспериментах и способах очистки указаны в таблице.

Пример 47

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)-фенил)-2-(2-(5-((N-(2-морфолиноэтил)метилсульфонамидо)метил)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксид (соединение 258)

Схема 47

Стадия 1. Получение трет-бутил-2-(5-((N-(2-морфолиноэтил)-метилсульфонамидо)метил)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетата (256)

Смесь гидрохлорида 4-(2-хлорэтил)морфолина (0,195 г; 1,050 ммоль), K₂CO₃ (0,242 г; 1,751 ммоль) и трет-бутил-2-(5-(метилсульфонамидометил)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетата (0,258 г; 0,700 ммоль) (полученного посредством способа, аналогичного описанному в примере 46, схема 46, стадии 1, 2, 3, 4) нагревали до 80°С в течение 5 часов в DMF (10 мл) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Нерастворимые неорганические соли отфильтровывали и затем промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали досуха и полученный неочищенный продукт очищали посредством фильтрации через картридж с силикагелем (от 100% DCM до DCM:MeOH 98:2) с получением трет-бутил-2-(5-((N-(2-морфолиноэтил)метилсульфонамидо)метил)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетата (0,200 г; 0,415 ммоль; выход 59,3%; MS/ESI⁺ 482,1 [МН]⁺).

Стадия 2. Получение соли 2,2,2-трифторуксусной кислоты 2-(5-((N-(2-морфолиноэтил)-метилсульфонамидо)метил)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)уксусной кислоты (257)

К раствору трет-бутил-2-(5-((N-(2-морфолиноэтил)метилсульфонамидо)-метил)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетата (0,200 г; 0,415 ммоль) в DCM (10 мл) по каплям добавляли ТФУК (0,320 мл; 4,15 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. Двумя порциями добавляли дополнительное количество ТФУК (1,280 мл; 16,62 ммоль) в течение 24 часов, охлаждая при 0°С и перемешивая при комнатной температуре. Летучие вещества удаляли под вакуумом с получением соли 2,2,2-трифторуксусной кислоты 2-(5-((N-(2-морфолиноэтил)метилсульфонамидо)метил)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)уксусной кислоты (0,224 г; 0,415 ммоль; выход 100%; MS/ESI⁺ 426,0 [МН]⁺).

Стадия 3. Получение (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-((N-(2-морфолиноэтил)-метилсульфонамидо)-метил)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида (258)

Смесь (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-гидроксиэтил)пиридин-1-оксида (0,174 г; 0,415 ммоль), соли 2,2,2-трифторуксусной кислоты 2-(5-((N-(2-морфолиноэтил)метилсульфонамидо)метил)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)уксусной кислоты (0,224 г; 0,415 ммоль), EDC (0,239 г; 1,246 ммоль) и DMAP (0,101 г; 0,830 ммоль) в DCM (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь разбавляли DCM и промывали 0,5 н HCl, 5%-ным водным NaHCO₃ и рассолом, органическую фазу сушили над сульфатом натрия и растворитель удаляли под вакуумом. Неочищенный продукт очищали посредством фильтрации через картридж с диоксидом кремния (DCM:МеОН 98:2), дополнительную очистку посредством флэш-хроматографии на колонке с силикагелем (DCM:МеОН; 99:1) проводили с получением (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-((N-(2-морфолиноэтил)метилсульфонамидо)метил)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида (0,125 г; 0,151 ммоль; выход 36,4%; MS/ESI⁺ 827,03 [МН]⁺; [α_D]=-28,63; с=0,8; DCM). ¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 8.44 (s, 2Н), 7.70-8.09 (m, 3Н), 7.19 (d, 1Н), 7.03-7.13 (m, 1Н), 6.96 (dd, 1Н), 7.08 (t, 1Н), 6.02 (dd, 1Н), 4.59 (s, 2Н), 4.21-4.52 (m, 2Н), 3.75-4.03 (m, 2Н), 3.44-3.54 (m, 4Н), 3.30-3.44 (m, 3Н), 3.17-3.23 (m, 1Н), 3.12 (s, 3Н), 2.37 (t, 2Н), 2.16-2.32 (m, 4Н), 1.13-1.33 (m, 1Н), 0.48-0.72 (m, 2Н), 0.16-0.48 (m, 2Н).

Пример 48

3,5-дихлор-4-((2S)-2-(4-(дифторметокси)-3-(тетрагидрофуран-3-илокси)фенил)-2-(2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида (соединение 261)

Схема 48

Стадия 1. Получение (S)-3,5-дихлор-4-(2-(4-(дифторметокси)-3-гидроксифенил)-2-(2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида (259)

Раствор (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида (500 мг; 0,823 ммоль) (полученного посредством способа, аналогичного описанному в примере 4, схема 4) в 2,2,2-трифторуксусной кислоте (7,5 мл; 0,823 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 8 часов. Затем растворитель выпаривали в вакууме и остаток несколько раз обрабатывали смесью AcOEt/Et₂O и упаривали при пониженном давлении с получением 302 мг указанного в заголовке соединения (выход 66%).

Стадия 2. Получение тетрагидрофуран-3-ил-4-метилбензолсульфоната (260)

К раствору тетрагидрофуран-3-ола (500 мг; 5,68 ммоль) в Py (пиридине) (5 мл), добавляли 4-метилбензол-1-сульфонилхлорид (1623 мг; 8,51 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь выливали в 1 М HCl и экстрагировали AcOEt (2×). Органическую фазу сушили над Na₂SO₄ и упаривали при пониженном давлении с получением 350 мг указанного в заголовке соединения (выход 26%).

Стадия 3. Получение 3,5-дихлор-4-((2S)-2-(4-(дифторметокси)-3-(тетрагидрофуран-3-илокси)фенил)-2-(2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)-этил)пиридин-1-оксида (261)

К раствору (S)-3,5-дихлор-4-(2-(4-(дифторметокси)-3-гидроксифенил)-2-(2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида (155 мг; 0,280 ммоль) в DMF (3,8 мл) добавляли карбонат калия (46,5 мг; 0,336 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляли тетрагидрофуран-3-ил-4-метилбензолсульфонат (224 мг; 0,924 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и водную фазу экстрагировали AcOEt (2×). Органическую фазу промывали рассолом, сушили и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной ВЭЖХ (способ 2) с получением 17 мг указанного в заголовке соединения (выход 10%). ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 8.45 (s, 2Н), 7.92 (d, J=4.41 Гц, 4Н), 7.18-7.27 (m, 1Н), 7.05 (m, 2Н), 6.98 (d, J=7.94 Гц, 1Н), 6.02 (dd, J=8.38, 4.85 Гц, 1Н), 5.12 (m, 1Н), 4.30-4.58 (m, 2Н), 3.62-4.06 (m, 4Н), 3.14-3.43 (m, 2Н), 2.20 (ddd, J=13.56, 6.73, 6.62 Гц, 1Н), 1.86-2.05 (m, 1Н). MS/ESI⁺ [М+Н]⁺ 622,7.

Пример 49

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)-фенил)-2-(2-(1,3-диоксо-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксид (263)

Схема 49

Стадия 1. Получение (2-(1,3-диоксо-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)ацетилхлорида (262)

К раствору 2-(1,3-диоксо-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)уксусной кислоты (150 мг; 0,684 ммоль) в CHCl₃ (3 мл) добавляли (дихлорметокси)этан (1 мл; 0,684 ммоль) и смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 3 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, неочищенный продукт обрабатывали CHCl₃, и растворитель снова выпаривали с получением указанного в заголовке соединения (163 мг; количественный выход).

Стадия 2. Получение (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(1,3-диоксо-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида (263)

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-нитро-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксид (40 мг; 0,062 ммоль) растворяли в DCM (2 мл) и добавляли 2-(1,3-диоксо-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)ацетилхлорид (163 мг; 0,686 ммоль) и DMAP (84 мг; 0,686 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и гасили посредством добавления HCl. Раствор экстрагировали DCM и промывали насыщенным раствором NaHCO₃, затем сушили над Na₂SO₄, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной ВЭЖХ (способ 2) с получением указанного в заголовке соединения (30,0 мг; выход 52%). 1Н ЯМР (400 МГц, ацетон) δ м.д. 8.19 (s, 2Н), 8.09-8.15 (m, 1Н), 7.67-7.79 (m, 1Н), 7.44-7.61 (m, 2Н), 7.15-7.24 (m, 2Н), 7.01-7.09 (m, 1Н), 6.94 (t, J=75.00 Гц, 1Н), 6.01-6.25 (m, 1Н), 4.68 (s, 2Н), 4.24 (s, 2Н), 4.03 (dd, J=6.84, 2.87 Гц, 2Н), 3.42-3.60 (m, 1Н), 3.20-3.38 (m, 1Н), 1.24-1.46 (m, 1Н), 0.65 (dd, J=8.16, 1.54 Гц, 2Н), 0.43 (d, J=5.73 Гц, 2 Н); MS/ESI⁺ 621,3 [МН]⁺.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ СОЕДИНЕНИЙ ПО ИЗОБРЕТЕНИЮ

Пример 50

Определение ФДЭ4 ингибирующей активности in vitro в бесклеточном тесте

Активность ФДЭ4 определяли в супернатантах лизата человеческих моноцитарных клеток линии U937. Клетки культивировали, собирали, и фракцию супернатанта приготавливали по существу так, как описано в Torphy TJ et al J. Pharmacol. Ехр. Ther. 1992; 263: 1195-1205.

Клетки 11937 (Cell Bank, Interlab Cell Line Collection, ICLC HTL94002) выращивали при 37°С, 5% CO₂ в среде RPMI 1640 с добавкой GlutaMAX™-I с добавлением 10% фетальной бычьей сыворотки и 100 мкг/мл Pen-strep (пенициллин-стрептомицин) (Gibco).

Клетки собирали и дважды промывали путем центрифугирования (150×g, 8 мин) в холодном PBS (фосфатный буфер). Промытые клетки ресуспендировали в холодном буфере Кребса-Рингера-Хенселейта в конечной концентрации 20×10⁶ клеток /мл и обрабатывали ультразвуком. После центрифугирования при 15000×g в течение 20 минут супернатанты объединяли, разделяли по аликвотам и хранили при -80°С.

Активность ФДЭ4 в клеточных супернатантах определяли посредством анализа исчезновения цАМФ из инкубационных смесей.

Концентрация тестируемых соединений находилась в пределах от 10^-12 до 10^-6 М. Реакции останавливали посредством тепловой инактивации фермента (2,5 мин при 100°С) и остаточное содержание цАМФ определяли с помощью технологии «LANCE cAMP Assay» от PerkinElmer, следуя инструкциям поставщика.

Результаты для тестируемых соединений, представляющих собой примеры изобретения, выраженные в виде среднего значения ± стандартное отклонение молярной концентрации (нМ) тестируемого соединения, дающей 50% ингибирования исчезновения цАМФ (ИК₅₀), показаны в следующей таблице:

В вышеуказанной таблице, значения эффективности связывания ФДЭ4 (величины ИК₅₀) обозначены следующим образом: более 10 нМ '+'; 10-1 нМ '++'; 1-0,1 нМ '+++'; менее 0,1 нМ '++++'.

Процент ингибирования активности ФДЭ4 рассчитывали, принимая исчезновение цАМФ в отсутствии ингибиторов за 100%, а исчезновение цАМФ в образцах, инактивированных путем нагревания, за 0%.

Пример 51

Определение ФДЭ4 ингибирующей активности in vitro в тесте на мононуклеарных клетках периферической крови (МКПК)

Тест, который основывается на известной ингибиторной активности проявляемой ингибиторами ФДЭ4 в отношении индуцированного липополисахаридами (ЛПС) высвобождения фактора некроза опухолей-альфа (ФНО-α) в мононуклеарных клетках периферической крови (МКПК), проводили согласно способу, описанному ранее (Hatzelmann A et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001; 297: 267-279; Draheim R et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004; 308: 555-563).

Криоконсервированные человеческие МКПК, (100 мкл/лунка) инкубировали в 96-луночном планшете (10⁵ клеток/лунка) в течение 30 мин в присутствии (50 мкл) или в отсутствие тестируемых соединений, концентрации которых находились в пределах от 10^-12 М до 10^-6 М или от 10^-13 М до 10^-7 М. Затем добавляли ЛПС (3 нг/мл).

После 18 ч инкубирования при 37°С в увлажняемом инкубаторе в атмосфере, состоящей из 95% воздуха и 5% СО₂, культуральную среду собирали и измеряли уровень ФНО-α с помощью ИФА (иммуноферментного анализа).

Результаты для тестируемых соединений, представленных в изобретении, выраженные в виде среднего значения ± 95%-ные доверительные интервалы молярной концентрации тестируемого соединения, дающей 50% ингибирования ЛПС-индуцированного высвобождения ФНО-α (ИК₅₀), показаны в следующей таблице.

В вышеуказанной таблице, значения эффективности связывания ФДЭ4 (величины ИК₅₀) обозначены следующим образом: более 10 нМ '+'; 10-1 нМ '++'; менее 1 нМ '+++'.

Воздействие тестируемых соединений рассчитывали в виде процента ингибирования высвобождения ФНО-α, принимая ЛПС-индуцированную выработку ФНО-α в отсутствии ингибиторного соединения за 100%, а базисную выработку ФНО-α в МКПК в отсутствии ЛПС за 0%.

Пример 52

Определение собственного клиренса in vitro в микросомах печени человека

Способ (а)

Тестируемые соединения в двух повторах в конечной концентрации 1 мкМ растворяют в DMSO (диметилсульфоксид) (конечная концентрация DMSO 0,5% об./об.) и предварительно инкубируют в течение 10 минут при 37°С в калий-фосфатном буфере, имеющем рН 7,4, 3 мМ MgCl₂, с микросомами печени в конечной концентрации 0,5 мг/мл.

После преинкубационного периода начинают реакции посредством добавления смеси кофакторов (НАДФ (никотинамидадениндинуклеотидфосфат), Glc6P (глюкозо-6-фосфат), Glc6P-DH (глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназа)); образцы отбирают в моменты времени 0, 5, 10, 15, 20 и 30 минут, добавляют в ацетонитрил для прекращения реакции и центрифугируют. Супернатанты анализируют и количественно оценивают с помощью ЖХ-МС/МС (жидкостная хроматография с масс-спектрометрией).

Во всех случаях добавляют контрольный образец без кофакторов для проверки стабильности тестируемых соединений в матриксе.

7-Этоксикумарин добавляют в качестве эталонного стандарта.

Фиксированную концентрацию верапамила добавляют в каждый образец в качестве внутреннего стандарта для ЖХ-МС/МС.

Нулевой момент времени инкубирования используют в качестве 100%-ной величины. Уменьшение субстрата при инкубировании в процентах определяют, чтобы оценить период полужизни и внутренний клиренс соединений in vitro.

Константу скорости, k (мин^-1), полученную из уравнения, описывающего экспоненциальный спад (площадь пика относительно времени), используют для подсчета скорости внутреннего клиренса (CLi) соединений при использовании следующего уравнения:

CLi (мл/мин/г печени) = k×V×y

где:

k вычисляют путем аппроксимации значения экспоненциального спада величин площади;

V - объем инкубирования (мл)/мг белка;

Y - выход микросомального белка, равный 52,5 мг/г печени.

Способ (б)

Тестируемые соединения инкубируют в двух повторах в концентрации 1 мкМ с микросомами печени (0,8 мг белка/мл) в буфере Кребса-Хенселейта (рН 7,4) при 37°С в присутствии 1 мМ НАДФ-Н. В различные моменты времени (0, 5, 10, 20, 30 и 60 минут) отбирают аликвоты культуральных жидкостей по 50 мкл, добавляют 80 мкл ледяного ацетонитрила и 20 мкл варфарина (1 мкМ) в ацетонитриле (контроль ввода) для остановки реакции, и образцы центрифугируют. Супернатант анализируют посредством ЖХ-МС/МС в отношении соединений, оставшихся в неизменном виде.

Тестируемые соединения инкубируют с микросомами печени в буфере Кребса-Хенселейта в отсутствии НАДФ-Н в течение 0 и 60 минут, в качестве контроля. Мидазолам в концентрации 1 мкМ инкубируют с микросомами в качестве положительного контроля для активности микросом в фазе I. Контрольные образцы обрабатывают также как образцы тестируемых соединений.

Внутренний клиренс определяют при использовании методики расчета периода полужизни.

Период полужизни рассчитывают из соотношения:

Здесь НАКЛОН означает наклон кривой, полученной путем нанесения на график значений натуральных логарифмов (LN) площади пика оставшегося в указанные моменты времени соединения, и вычисляется с помощью линейного регрессионного анализа.

Результаты представляют собой периоды полужизни, выраженные в минутах, и значения внутреннего клиренса in vitro, выраженные в мкл/мин/мг белка (для инкубирования с микросомами), и масштабированные значения внутреннего клиренса, выраженные в мл/мин/кг.

Некоторые соединения по изобретению (то есть, соединения 105, 102, 17, 12, 35, 45, 25, 14, 18, 258, 162, 30, 19, 167, 76, 176, 69, 38, 39, 37, 240, 243, 40, 142, 143, 261, 24, 186, 183, 156, 189, 190, 215, 192, 217, 216, 184, 200) при их тестировании согласно вышеуказанному протоколу демонстрировали внутренний клиренс более 15 мл/мин/г.

Соединения по изобретению обладают высоким или средним внутренним метаболическим клиренсом.

1. Соединение общей формулы (I)

где:

R₁ и R₂, которые могут быть одинаковыми или разными, независимо выбраны из группы, состоящей из:

- (С₁-С₆)алкила, возможно замещенного (С₃-С₇)циклоалкилом;

- (С₁-С₆)галогеналкила;

- (С₃-С₇)циклоалкила и

- (С₃-С₇)гетероциклоалкила, содержащего гетероатом О;

R₃ представляет собой водород, (С₁-С₆)алкил или (С₁-С₃)алкилтио(С₁-С₆)алкил;

А представляет собой частично ненасыщенную или ненасыщенную бициклическую кольцевую систему, состоящую из двух конденсированных моноциклических кольцевых систем В и С, изображенную ниже

где кольцо С представляет собой моноциклическую арильную или моноциклическую гетероарильную кольцевую систему, кольцо В представляет

собой 5- или 6-членную гетероциклоалкильную группу, ноль Y групп присоединено к кольцу С, n групп Y присоединено к кольцу В, и n представляет собой целое число от 1 до 3; и где кольцо В и С возможно содержит дополнительные гетероатомы в количестве от 1 до 4, выбранные из N, О или S;

p представляет собой целое число от 0 до 3;

Y представляет собой группу оксо;

K выбран из группы, состоящей из:

- (С₁-С₆)алкила, возможно замещенного одной (С₃-С₇)циклоалкильной группой;

- (С₃-С₆)гетероциклоалкил(С₁-С₄)алкила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из N или О;

- (С₃-С₆)гетероциклоалкила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из N или О, возможно замещенного одной или более чем одной (C₁-С₆)алкильной группой;

- (С₁-С₄)галогеналкила;

- OR₄, где R₄ выбран из группы, состоящей из:

- Н;

- (С₁-С₆)алкила, возможно замещенного (С₃-С₇)циклоалкилом или гетероарилом;

- атомов галогена;

- CN;

- NO₂;

- NR₅R₆, где R₅ и R₆, которые могут быть одинаковыми или разными, независимо выбраны из группы, состоящей из:

- Н;

- ОН;

- (C₁-C₄)алкил-NR₇R₈, где R₇ и R₈, которые могут быть одинаковыми или разными, независимо выбраны из группы, состоящей из: Н; (С₁-С₆)алкила, возможно замещенного (С₁-С₆)алкоксилом; и (C₁-C₆)алкил-NR₉R₁₀, где R₉ и R₁₀, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой Н или (C₁-С₆)алкил; или они образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, (С₃-С₆)гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранные из N, О или S, возможно замещенное (С₁-С₆)алкилом

или (С₁-С₆)алкилкарбонильной группой;

- (С₁-С₆)алкила, возможно замещенного (С₁-С₆)алкоксилом или гетероарилом, (С₃-С₆)гетероциклоалкилкарбонилом, содержащим 1 или 2 гетероатома, выбранные из N или О, гетероарилкарбонилом, причем все из них возможно дополнительно замещены одной или более чем одной (C₁-С₆)алкильной, (С₁-С₆)галогеналкильной или (С₁-С₆)алкоксильной группами, которые являются одинаковыми или разными и выбраны независимо;

- SO₂R₁₁, где R₁₁ представляет собой (С₁-С₆)алкил;

- C(O)R₁₂, где R₁₂ представляет собой (С₁-С₆)алкил, возможно замещенный (С₁-С₆)алкоксилом;

- (C₁-C₄)алкил-NR₁₃R₁₄, где R₁₃ и R₁₄, которые могут быть одинаковыми или разными, независимо выбраны из группы, состоящей из групп: - SO₂(C₁-С₆)алкил, Н, (С₁-С₆)алкил и (С₃-С₇)гетероциклоалкил(С₁-С₄)алкил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N или О; и

- SO₂NR₁₅R₁₆, где R₁₅ и R₁₆, которые могут быть одинаковыми или разными, независимо представляют собой Н или (С₁-С₆)алкил;

где группы с R₄ по R₁₆ имеют одинаковые или разные значения в каждом случае, если они присутствуют в более чем одной группе; и

где гетероарил представляет собой моно- или бициклические кольцевые системы с 5-10 кольцевыми атомами, содержащими 1 или 2 гетероатома, выбранные из N, О или S;

или его пиридин-N-оксиды, фармацевтически приемлемые соли или сольваты.

2. Соединение формулы (I) по п. 1, где R₂ представляет собой (С₁-С₆)галогеналкил, и R₁ представляет собой (С₁-С₆)алкил, который замещен (С₃-С₇)циклоалкилом.

3. Соединение формулы (I) по п. 1, где R₃ представляет собой водород или метил.

4. Соединение формулы (I) по п. 1, которое является пиридин-N-оксидом.

5. Соединение формулы (I)' по п. 1, которое представляет собой соединение формулы (I), где абсолютная конфигурация атома углерода (1) является такой, как показано ниже:

6. Соединение формулы (I) по п. 1, выбранное из группы, состоящей из:

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-(N-(2-морфолиноэтил)метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-(метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(4-(2-метоксиацетамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-(N-(2-морфолиноэтил)метилсульфонамидо)-2,3-диоксоиндолин-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

3,5-дихлор-4-((2S)-2-(4-(дифторметокси)-3-(тетрагидрофуран-3-илокси)фенил)-2-(2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(1,3-диоксо-5-(N-(пиридин-3-илметил)метилсульфонамидо)изоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)-пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(1,3-диоксо-5-(N-(2-(пирролидин-1-ил)этил)метилсульфонамидо)изоиндолин-

2-ил)ацетокси)-этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5,6-диметокси-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(1,3-диоксо-5-(N-(пиридин-2-илметил)метилсульфонамидо)изоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)-пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(1,1-диоксидо-3-оксобензо[d]изотиазол-2(3Н)-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида

и их фармацевтически приемлемых солей или сольватов.

7. Комбинация соединения формулы (I) по любому из пп. 1-6 со вторым фармацевтическим активным компонентом, выбранным из классов бета-2-агонистов, кортикостероидов и антимускариновых агентов, ингибирующая активность фермента фосфодиэстеразы 4 (ФДЭ4).

8. Фармацевтическая композиция, ингибирующая активность фермента фосфодиэстеразы 4 (ФДЭ4), содержащая соединение формулы (I) по любому из пп. 1-6 или комбинацию по п. 7 и один или более чем один фармацевтически приемлемый носитель и/или эксципиент.

9. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-6 для применения в качестве лекарственного средства, ингибирующего активность фермента фосфодиэстеразы 4 (ФДЭ4).

10. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-6 для применения в предотвращении и/или лечении заболевания дыхательных путей, характеризующегося обструкцией дыхательных путей, такого как астма или ХОБЛ (хроническая обструктивная болезнь легких).

11. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-6 для применения в предотвращении и/или лечении аллергического ринита.

12. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-6 для применения в предотвращении и/или лечении атопического дерматита.

13. Применение соединений формулы (I) по любому из пп. 1-6 для приготовления лекарственного средства для предотвращения и/или лечения заболевания дыхательных путей, характеризующегося обструкцией дыхательных путей, такого как астма или ХОБЛ.

14. Способ предотвращения и/или лечения заболевания дыхательных путей, характеризующегося обструкцией дыхательных путей, такого как астма или ХОБЛ, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) по любому из пп. 1-6.

15. Устройство для предотвращения и/или лечения заболевания дыхательных путей, характеризующегося обструкцией дыхательных путей, такого как астма или ХОБЛ, содержащее фармацевтическую композицию по п. 8.

16. Набор, содержащий фармацевтические композиции по п. 8 и устройство, которое может представлять собой одно- или многодозовый ингалятор сухого порошка, дозированный ингалятор или небулайзер «мягкого тумана».