Производные 5-бромникотиновой кислоты, обладающие антиаритмической активностью



Производные 5-бромникотиновой кислоты, обладающие антиаритмической активностью
Производные 5-бромникотиновой кислоты, обладающие антиаритмической активностью
Производные 5-бромникотиновой кислоты, обладающие антиаритмической активностью
Производные 5-бромникотиновой кислоты, обладающие антиаритмической активностью
Производные 5-бромникотиновой кислоты, обладающие антиаритмической активностью
Производные 5-бромникотиновой кислоты, обладающие антиаритмической активностью
Производные 5-бромникотиновой кислоты, обладающие антиаритмической активностью
Производные 5-бромникотиновой кислоты, обладающие антиаритмической активностью
Производные 5-бромникотиновой кислоты, обладающие антиаритмической активностью
Производные 5-бромникотиновой кислоты, обладающие антиаритмической активностью

Владельцы патента RU 2617428:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Казанская государственная академия ветеринарной медицины имени Н.Э. Баумана" (ФГБОУ ВПО КГАВМ) (RU)

Изобретение относится к производным 5-бромникотиновой кислоты:

где R1 - водород;

R2 - 4-метокси-6-метил-1,3,5-триазил-2, или протон водорода, или 2-метил-1,2,4-триазолил-1. Соединения могут найти применение в медицинской практике для коррекции нарушений ритма сердечной деятельности. Технический результат - создание нового соединения, обладающего антиаритмической активностью. 2 табл.

 

Изобретение относится к медицине и ветеринарии и может найти применение в клинической практике для коррекции нарушений ритма сердечной деятельности, а конкретно к новым химическим соединениям - производным 5-бромникотиновой кислоты, обладающим антиаритмической активностью.

Большое число лекарственных средств получено на основе никотиновой, изоникотиновой кислот и их производных. Так, амиды никотиновой кислоты нашли применение в качестве лекарственных препаратов для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, например ферамид, коамид, кордиамин, никорандил (Малышева А.М., Марцевич С.Ю., Гинзбург М.Л. Применение никорандила - препарата с дополнительными кардиопротективными свойствами - у пациентов с ишемической болезнью сердца // Терапевтический архив. Т. 83. №9. 2011. С. 14-19) и многие другие. На основе амидов изоникотиновой кислоты синтезирован целый ряд эффективных лекарственных средств для лечения онкологических заболеваний. Кроме того, на основе 5-гидроксиникотиновой кислоты синтезирован ряд эффективных лекарственных средств для лечения сердечно-сосудистых, онкологических заболеваний, СПИДа и др. (Авдеева Е.В. Противоишемическая, иммунотропная активность новых производных 5-гидроксиникотиновой кислоты и 3-гидроксипиридина и анализ механизма их действия: дис.… док-pa. биол. наук. Старая Купавна, 2007. 240 с.).

Известно, что введение в структуру лекарственного средства галогенов приводит к повышению терапевтического эффекта, нередко при этом снижая токсичность конечного препарата. В ряду галогенов для улучшения фармакологического действия преимущественно применяют бромпроизводные, реже хлор (Общая фармакология: текст лекций / В.В. Головин, Ф.Г. Хайрутдинов. Казань, 2004. 68 с.).

Проведенный патентный поиск по свойствам производных 5-бромникотиновой кислоты показал лишь способ получения 5-бромникотиновой кислоты как промежуточного компонента в синтезе препарата «Ницерголин», применяющегося при лечении церебральных и периферийных метаболических и сосудистых нарушений (Лопырев В.А. Способ получения 5-бромникотиновой кислоты / В.А. Лопырев // пат. РФ №2039046; заявл. 14.04.1993).

В последнее время синтезируют различные производные сульфонамидов, обладающие антиаритмическими свойствами, однако ни одно из них не используют в практической медицине в качестве лекарственного средства для лечения нарушений сердечного ритма (Замещенные сульфоны и сульфоксиды, обладающие антиаритмической активностью, лекарственные средства и фармацевтические композиции на их основе / Е.В. Арзамасцев, В.И. Лаба, А.В. Свиридова, М.И. Миронова, О.А. Терехова // пат. Р.Ф. №2379287; заявл. 14. 08.2008).

Нарушения ритма сердечной деятельности сопровождают практически все заболевания сердечно-сосудистой системы, обусловленные как органическими поражениями сердца, так и его функциональными расстройствами, которые приводят к утяжелению прогноза, снижению качества жизни, а иногда - к смерти.

Современная кардиология располагает рядом высокоэффективных антиаритмических средств, которые на основании данных о механизмах действия разделяются на четыре класса:

I - препараты, оказывающие мембраностабилизирующее действие, такие как хинидин, прокаинамид, флекаинид, этацизин (морицизин), отрицательно влияют на центральную нервную систему (ЦНС), вызывая головокружение или онемение различных частей тела, на сердечно-сосудистую систему, вызывая гипотонию, угнетая проводящую систему сердца и снижая сократимость миокарда. Возможны ухудшение коронарного кровообращения и аритмогенное действие.

Препарат того же подкласса аллапинин негативно влияет на ЦНС, вызывая головокружение, головную боль, гиперемию лица и диплопию, и на сердечно-сосудистую систему, вызывая гипотонию, тахикардию и нарушения проводимости. Новокаинамид (прокаинамид) может вызывать такие негативные эффекты, как гипотензия, коллапс, внутрисердечные блокады и асистолия, перевозбуждение, бессонница, головная боль и тошнота (до рвоты), а при длительном применении - синдром красной волчанки. Он противопоказан для длительного применения больным даже со слабовыраженной сердечной недостаточностью.

Другой широко применяемый представитель того же подкласса - дизопирамид (ритмилен) - обладает антихолинергическим действием и вызывает сухость во рту, нарушение аккомодации и затрудненное мочеиспускание. Он явно угнетает сократительную способность миокарда и поэтому противопоказан больным с сердечной недостаточностью.

Следующий представитель этого подкласса - этмозин - способен вызывать головокружение, а при одновременном применении с ингибиторами моноаминооксидазы - даже психические нарушения. Он действует кратковременно, из-за чего больным приходится принимать его до 6 раз в сутки. На этом фоне нередки гипотония, нарушения проводимости и аритмогенные эффекты.

Наиболее распространенный препарат подкласса I лидокаин (ксилокаин) эффективен лишь при аритмиях, которые обусловлены ишемией миокарда, имеет низкую биодоступность при приеме внутрь, а при парентеральном введении способен резко, вплоть до коллапса, снижать артериальное давление и вызывать сонливость, беспокойство, шум в ушах, онемение языка, нарушения зрения, головокружение и тремор.

Препарат того же подкласса мексилетин (мекситил) хорошо всасывается при приеме внутрь, однако дает те же побочные эффекты, что и лидокаин. Он противопоказан при синдроме слабости синусового узла, почечной и печеночной недостаточности.

II - блокаторы бета-адренергических рецепторов, характерны нарушения работы ЦНС (рассеянность, депрессия, слабость), бронхолегочного аппарата (бронхоспазм, вплоть до развития астматического статуса), сердечно-сосудистой системы (гипотония, угнетение проводящей системы сердца и сократимости миокарда, брадикардия, синдром Рейно), наиболее распространенными из которых являются пропранолол (анаприлин, обзидан), окспренолол (тразикор), пиндолол (вискен) и талинолол (корданум);

III - амиодарон и амиодароноподобные препараты; амиодарон (кордарон) иногда нарушает работу: сердечно-сосудистой системы, вызывая гипотензию, устойчивую брадикардию, блокады, сердечную недостаточность и нередко фатальные аритмии, связанные с удлинением интервала QT; ЦНС, вызывая атаксию, мышечную слабость и тремор; бронхолегочного аппарата, вызывая интерстициальную пневмонию/альвеолит или фиброз легких с нередким летальным исходом; желудочно-кишечного тракта, вызывая тошноту, запоры и медикаментозный гепатит; щитовидной железы, вызывая гипо- или гипертиреоз; органов зрения и кожи (с эффектом фотосенсибилизации); иммунной системы, вызывая аллергические реакции; полового аппарата у мужчин, вызывая эректильную дисфункцию.

Другой препарат III класса соталол (гилукор), наряду с отрицательными эффектами, которые присущи вышеупомянутой группе бета-адреноблокаторов, может вызывать снижение сократительной способности сердца, блокады, тахикардию, связанную с удлинением интервала QT, и выраженную брадикардию. Со стороны бронхолегочного аппарата возможны бронхоспазм и приступы бронхиальной астмы.

IV - антагонисты кальция, такие как верапамил, нифедипин (фенигидин, коринфар) и прениламин (коронтин). Антагонисты кальция группы фенилалкиламинов (верапамил, галлопамил) отрицательно влияют на сократительную способность миокарда, что ограничивает их применение у больных с сердечной недостаточностью (особенно в острый период инфаркта миокарда) и при беременности. Действительно, антагонисты кальция угнетают функцию синусового и атриовентрикулярного узлов, вызывают брадикардию, гипотонию, периферические отеки, повышенную усталость и запоры.

Известен антиаритмический препарат на основе глюконовой кислоты, отличающийся тем, что он содержит, по меньшей мере, один глюконат, в котором катион выбран из группы, состоящей из калия и магния, где его основой служит глюконат калия и магния, а также смесь глюконатов калия и магния (Антиаритмический препарат / В.П. Кутняк, Т.Н. Липницкий, В.А. Козловский // пат. РФ №2223759; заяв. 18.09.2002).

Однако известные аритмические средства не в полной мере удовлетворяют требованиям клиники, поскольку они оказывают неблагоприятное влияние на гемодинамику из-за угнетения сократимости миокарда, снижения артериального давления, ухудшения коронарного кровотока, что препятствует их применению при выраженной сердечной недостаточности. Кроме этого, для антиаритмических препаратов I класса свойственны такие побочные эффекты, как желудочковая тахикардия, атриовентрикулярный блок, развитие декомпенсации, иммуногемолитической анемии, агранулоцитоза и синдрома красной волчанки. Также возможны следующие побочные эффекты, такие как токсико-аллергические поражения кожи, гипогликемия, гиперлипидемия, гепатотоксические эффекты, нарушение сердечной проводимости, нарушение функции тромбоцитов и другие.

Известно новое соединение - гамма-гидроксипропиламиний-5-гидроксиникотинат, обладающий противоишемической, антиаритмической и гиполипидемической активностью. Указанное соединение характеризуется низкой токсичностью и отсутствием кардиодепрессивного действия. Соединение получают взаимодействием 5-гидроксиникотиновой кислоты с 3-амино-1-пропанолом в присутствии растворителя при нагревании (Гамма-гидроксипропиламиний-5-гидроксиникотинат, обладающий противоишемической, антиаритмической и гиполипидемической активностью / Л.Н. Сернов, Л.Д. Смирнов, О.Г. Кесарев, Г.И. Шапошникова // см. патент РФ №2245329 опубликовано: 27.01.2005).

Прототипом изобретения был выбран лекарственный препарат «Никорандил», так как он является производным никотинамида, т.е. состоит из остатка амида никотиновой кислоты и нитратной группы, по химической структуре - 2-никотиноиламидоэтилнитрат. По своей химической структуре никорандил включает в себя наличие нитратной группы и остатка амида никотиновой кислоты, которые определяют объединение свойств органических нитратов и модуляторов калиевых каналов. Результатом этого являются периферическая вазодилатация, коронарорасширяющее действие, сбалансированное снижение систолического и диастолического артериального давления (Taira N. Nicorandil as a hybrid between nitrates and potassium channel activators. Am. J. Cardiol. 1989; 63 (21): 18J-24J.). «Никорандил» - активатор АТФ-зависимых калиевых каналов с нитратоподобными свойствами. Благодаря открытию митохондриальных калиевых каналов «Никорандил» оказывает цитопротекторное действие и уменьшает вероятность сердечно-сосудистых катастроф (Малышева А.М., Марцевич С.Ю., Гинзбург М.Л. Применение никорандила - препарата с дополнительными кардиопротективными свойствами - у пациентов с ишемической болезнью сердца // Терапевтический архив. Т. 83. №9. 2011. С. 14-19).

Описанный выше лекарственный препарат «Никорандил» не обладает достаточной антиаритмической активностью для профилактики и лечения больных с нарушением сердечного ритма.

Задачей настоящего изобретения является создание нового соединения, обладающего антиаритмической активностью.

Поставленная задача в производных 5-бромникотиновой кислоты, обладающих антиаритмической активностью, на основе никотиновой кислоты, достигается тем, что дополнительно содержится радикал брома в общей формуле:

где R1 - или Н, или NH2, или Alkyl, или Aryl, или Heteroaryl;

R2 - или Н, или NH2, или Alkyl, или Aryl, или Heteroaryl;

где R1 - первичные и R2 - вторичные органические амины могут быть при любом указанном сочетании.

Способ получения производных 5-бромникотиновой кислоты, обладающих антиаритмической активностью, заключается в следующем.

Исходное соединение - никотиновая кислота - подвергают бромированию с использованием хлористого тионила с образованием хлорангидрида 5-бромникотиновой кислоты. Далее осуществляют взаимодействие полученного соединения с аминопроизводными различных классов органических соединений с R1 и R2 (где, R1- или Н, или NH2, или Alkyl, или Aryl, или Heteroaryl первичные и R2- или Н, или NH2, или Alkyl, или Aryl, или Heteroaryl вторичные органические амины могут быть при любом указанном сочетании). Полученное соединение после выделения из реакционной массы и очистки готово к использованию в качестве физиологически активного компонента.

Достоинства данных полученных амидов 5-бромникотиновой кислоты заключаются в следующих аспектах.

Доступность исходных компонентов. Так, никотиновая кислота является витамином РР, суточная доза потребления которого составляет не менее 0,2 г. В связи с этим никотиновая кислота выпускается промышленностью, стоимостью порядка 2-3 тысячи рублей за килограмм. Хлористый тионил, элементарный бром выпускаются целым рядом предприятий - производителей химических реактивов. Практически все использованные для синтеза физиологически активных соединений органические амины довольно широко распространены в качестве как промежуточных продуктов, так и готовых соединений, и выпускаются, в частности, на предприятиях ОАО «Казаньоргсинтез», ПАО «Химпром» (г. Новочебоксарск) и другие.

Относительная простота метода. При проведении синтеза целевых продуктов нет необходимости использовать высокие температуры и давления. Также, при получении амидов 5-бромникотиновой кислоты отсутствует необходимость использования катализаторов и иных вспомогательных материалов.

Получение амидов 5-бромникотиновой кислоты, обладающих физиологической активностью, осуществляется по следующей схеме:

Получение хлорангидрида 5-бромникотиновой кислоты.

В трехгорлую колбу на 500 мл, снабженную механической мешалкой, термометром и обратным холодильником, суспендируют 0,3 моль 5-бромникотиновой кислоты в 100 мл бензола, и при перемешивании и охлаждении ледяной водой прикапывают 75 мл хлористого тионила. Прикапывание ведется таким образом, чтобы температура реакционной массы не превышала 20°C. Далее реакционную массу нагревают до 80°C и выдерживают при данных условиях в течение 13-15 часов. После из реакционной массы отгоняют бензол и избыток хлористого тионила, а реакционню массу охлаждают до 25°C и отфильтровывают с помощью воронки Шотта. Выход продуктов, представляющих собой светло-желтые кристаллы с резким запахом, составляют 61 г (85%).

Получение амидов 5-бромникотиновой кислоты

В трехгорлую колбу на 100 мл, снабженную механической мешалкой, термометром и обратным холодильником, помещают 0,01 моль соответствующего амина (алифатического, алициклического, ароматического или гетероароматического амина) в 10-15 мл бензола или этанола, и при перемешивании добавляют 0,01 моль хлорангидрида 5-бромникотиновой кислоты. Далее реакционную массу нагревают на водяной бане до 80°C в течение 2-3 часов, охлаждают ледяной водой, отфильтровывают на вакуум-фильтре, промывают, сушат. Выход продукта составляет 0,004-0,09 моль (40-90%), в зависимости от использованного субстрата. Аналогично для всех производных.

Производные 5-бромникотиновой кислоты, обладающие антиаритмической активностью, имеют общую формулу:

где R1- или Н, или NH2, или Alkyl, или Aryl, или Heteroaryl;

R2 - или Н, или NH2, или Alkyl, или Aryl, или Heteroaryl;

где R1 - первичные и R2 - вторичные органические амины могут быть при любом указанном сочетании.

Были изучены следующие производные 5-бромникотиновой кислоты: диэтиламид 5-бромникотиновая кислота; 2,4,6-триметилпиридин-3-амид-5-бромникотиновая кислота; гидроксиламид-5-бромникотиновая кислота; 1,2,4-триазоламид-5-бромникотиновая кислота; 4-метокси-6-метилтриазин-2-амид-5-бромникотиновая кислота; нитрат моноэтаноламида 5-бромникотиновая кислота.

Для адекватной оценки антиаритмических свойств изучают антиаритмическую активность исследуемых соединений на модели аритмии - хлоридкальциевой модели. Модель аритмии вызывают химическим путем.

Эксперименты проведены на 35 белых нелинейных крысах обоего пола массой тела 230-260 г. Крысам вводят 6 производных 5-бромникотиновой кислоты: диэтиламид 5-бромникотиновой кислоты; 2,4,6-триметилпиридин-3-амид-5-бромникотиновой кислоты; гидроксиламид-5-бромникотиновой кислоты; 1,2,4-триазоламид-5-бромникотиновой кислоты; 4-метокси-6-метилтриазин-2-амид-5-бромникотиновой кислоты; нитрат моноэтаноламида 5-бромникотиновой кислоты в дозе 10 мг/кг внутривенно в виде 1% водного раствора за 20 минут до провоцирования искусственной аритмии (n=5). Аритмию желудочкового типа вызывают введением в хвостовую вену бодрствующих крыс токсической дозы (250 мг/кг) кальция хлорида в виде 10% водного раствора. Регистрацию электрокардиограммы производят во II стандартном отведении аппаратом Medinova ECG 9801 (Китай). О влиянии соединений на электрофизиологическую активность сердца крыс судят по изменениям параметров электрокардиограммы (ЭКГ), при этом учитывают выраженность аритмии по предельной разнице длительности интервалов RR в контроле и опыте, возникновение желудочковой фибрилляции, вольтаж зубцов Р, R и Т, длительность интервалов PQ, QT, QRS. Статистическую обработку результатов исследования проводят методом биометрической обработки с программным обеспечением Excel и определением достоверности полученных результатов с помощью критерия Стьюдента. Изучение антиаритмической активности заявляемых соединений проводят на модели нарушения сердечного ритма. В качестве модели использовали хлоридкальциевую модель аритмии на крысах. Указанная модель аритмии моделирует тяжелые, в большинстве случаев несовместимые с жизнью нарушения ритма сердечной деятельности и ее широко применяют при поиске антиаритмических препаратов. На данной модели обычно проявляют активность соединения, относящиеся к I и IV классам антиаритмического действия. Аритмия возникает через 10-15 сек после введения хлористого кальция.

Через 20 мин после введения аритмогенных веществ на фоне развившейся аритмии внутривенно вводят изучаемые соединения в дозе 10 мг/кг, после чего через 1, 2, 5, 10, 15, 20, 30, 45 и 60 мин проводят запись ЭКГ. Мониторные наблюдения ведут непрерывно в течение 1-1,5 часа эксперимента. Эффективность антиаритмического действия оценивают по длительности и выраженности аритмии.

На основании нескольких серий экспериментов, в которых исследовались антиаритмические свойства изучаемых веществ, установлено, что соединения диэтиламид 5-бромникотиновой кислоты, 1,2,4-триазоламид-5-бромникотиновой кислоты и нитрат моноэтаноламида 5-бромникотиновой кислоты через 1 минуту после внутривенного введения оказывают выраженный отрицательный хронотропный эффект, снижая частоту сердечных сокращений (ЧСС) в 1,25 (р<0,05), 1,26 (р<0,08) и 1,28 раза (р<0,05) соответственно по сравнению с контролем. При введении 2,4,6-триметилпиридин-3-амид-5-бромникотиновой кислоты, 4-метокси-6-метилтриазин-2-амид-5-бромникотиновой кислоты и гидроксиламид-5-бромникотиновой кислоты имеется тенденция к снижению ЧСС через 1 и 2 минуты после введения (таблица 1).

Ниже в таблице 1 приведены следующие наименования. Наименование контроль означает параметры частоты сердечных сокращений до введения соединений, 1 и 2 минуты - параметры частоты сердечных сокращений после введения соединений на соответствующих минутах.

Предварительная нагрузка соединениями диэтиламид 5-бромникотиновой кислоты, 2,4,6-триметилпиридин-3-амид-5-бромникотиновой кислоты, гидроксиламид-5-бромникотиновой кислоты и 1,2,4-триазоламид-5-бромникотиновой кислоты предотвращает возникновение нарушений ритма в виде желудочковой фибрилляции в 100% случаев на 1-й и 2-й минутах после провоцирования аритмии (р<0,01). Введение 4-метокси-6-метилтриазин-2-амид-5-бромникотиновой кислоты снижает выраженность аритмии на 1-й минуте в 9,93 раза (р<0,02) и 6,7 раза на 2-й минуте (р<0,03). Нитрат моноэтаноламида 5-бромникотиновой кислоты снижает аналогичный показатель в 4,1 раза (р<0,04) и 9,26 раза (р<0,02) на 1-й и 2-й минутах соответственно по сравнению с контролем (таблица 2).

В таблице 2 приведены следующие наименования. Выраженность аритмии рассчитывают по предельной разнице длительности интервалов RR в контроле и опыте. Наименование контроль - выраженность аритмии до введения соединения, 1 и 2 минуты - выраженность аритмии после введения соединений на соответствующих минутах.

В экспериментах на модели хлорид кальциевой аритмии у крыс установлено, что все заявляемые соединения обладают выраженными антиаритмическими свойствами.

Производные 5-бромникотиновой кислоты, обладающие антиаритмической активностью, на основе никотиновой кислоты, отличающиеся тем, что содержат радикал брома в общей формуле:

где R1 - водород;

R2 - 4-метокси-6-метил-1,3,5-триазил-2, или протон водорода, или 2-метил-1,2,4-триазолил-1.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу получения метилового эфира 2-галоген-6-алкил-3-цианоизоникотиновых кислот общей формулы где R=CH3, X=Cl; R=CH3, X=Br; R=С(CH3)3, X=Cl, характеризующегося тем, что смесь, состоящую из 0,005 моль 4-оксопентан-1,1,2,2-тетракарбонитрила или 5,5-диметил-4-оксогексан-1,1,2,2-тетракарбонитрила, 0,1 моль метанола и 0,03 моль концентрированной хлороводородной или 0,015 моль бромистоводородной кислоты перемешивают при температуре 70-80°C до получения целевого продукта.

Изобретение относится к способу получения метил 4-амино-3-хлор-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)пиридин-2-карбоксилата, включающему добавление метилизобутилкетона к водному раствору, содержащему 4-хлор-2-фтор-3-метоксифенилбороновую кислоту, с получением органической фазы, содержащей 4-хлор-2-фтор-3-метоксифенилбороновую кислоту, и водной фазы; отделение органической фазы, содержащей 4-хлор-2-фтор-3-метоксифенилбороновую кислоту, от водной фазы; взаимодействие 4-хлор-2-фтор-3-метоксифенилбороновой кислоты с метил 4-(ацетиламино)-3,6-дихлорпиридин-2-карбоксилатом в метилизобутилкетоне с получением метил 4-(ацетиламино)-3-хлор-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)пиридин-2-карбоксилата; и деацетилирование метил 4-(ацетиламино)-3-хлор-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)пиридин-2-карбоксилата с получением метил 4-амино-3-хлор-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)пиридин-2-карбоксилата.
Изобретение относится к способу выделения никотиновой кислоты из водного раствора, включающему фильтрацию водного раствора никотиновой кислоты через слой гранулированного серпентинита и анализ отфильтрованной водной фазы спектрофотометрическим методом.

Изобретение относится к способу получения соединения, представленного формулой: , где R1 представляет собой необязательно замещенный фенил; L представляет собой связывающую группу формулы: , где R7a и R7b представляют собой водород; R8 представляет собой водород; и индекс n равен 1; или его фармацевтически приемлемой соли, включающий: А) взаимодействие борной кислоты или ее сложного эфира, представленной формулой: , где Y представляет собой OR20, R20 представляет собой водород, с 3,5-дигалоген-2-цианопиридином, представленным формулой: , каждый Z независимо представляет собой хлор или бром, в присутствии катализатора, с образованием необязательно замещенного в положении 5 фенил-3-галоген-2-цианопиридина, представленного формулой: ; В) взаимодействие необязательно замещенного в положении 5 фенил-3-галоген-2-цианопиридина, полученного на стадии (А), с алкоксид анионом, имеющим формулу: где R2 представляет собой C1-C6алкил, с образованием 5 необязательно замещенного в положении 5 фенил-3-алкокси-2-цианопиридина, представленного формулой: ; С) взаимодействие необязательно замещенного в положении 5 фенил-3-алкокси-2-цианопиридина, полученного на стадии (В), с кислотой с образованием необязательно замещенного в положении 5 фенил-3-гидрокси-2-карбоксипиридина, представленного формулой: ; D) взаимодействие необязательно замещенного в положении 5 фенил-3-гидрокси-2-карбоксипиридина, полученного на стадии (С), с аминокислотой, представленной формулой: где X представляет собой -OR3; R3 представляет собой C1-C6алкил; и Е) гидролиз соединения, полученного на стадии D). Изобретение также относится к способу получения соединения, представленного формулой: Технический результат: получение [(3-гидроксипиридин-2-карбонил)амино]алкановых кислот, их сложных эфиров и амидов новым упрощённым способом.

Изобретение относится к способу получения фенилзамещенного гетероциклического производного, представленного формулой (3), включающему взаимодействие соединения, представленного формулой (1), где R1 представляет собой атом водорода или атом галогена; R2 представляет собой атом водорода, цианогруппу, нитрогруппу, атом галогена, формильную группу или галогенметильную группу; А представляет собой атом водорода, (С1-С8)-алкильную группу, (С3-С6)-циклоалкильную группу, фенильную группу, атом фтора (только когда X представляет собой связь) или защитную группу для гидроксильной группы (только когда X представляет собой атом кислорода), А может быть замещен 1-3 заместителями, такие заместители включают группу, выбранную из группы, состоящей из атома галогена, (С1-С4)-алкильной группы, (С1-С4)-алкоксигруппы, (С1-С4)-алкилтиогруппы, (С3-С6)-циклоалкильной группы, фенильной группы, феноксигруппы и пиридильной группы; X представляет собой связь (только когда А представляет собой фенильную группу или атом фтора) или атом кислорода; и Y представляет собой удаляемую группу, и соединения, представленного формулой (2), где Н представляет собой атом водорода; R3 представляет собой -COOR3a или -COR3b; R3a представляет собой атом водорода, (С1-С4)-алкильную группу или защитную сложноэфирную группу для карбоксильной группы; R3b представляет собой защитную группу амидного типа для карбоксильной группы, образующую амид с соседней карбонильной группой; R4 представляет собой атом водорода, атом галогена, (С1-С4)-алкил; в присутствии (i) соединения палладия, (ii) лиганда, способного координироваться к соединению палладия, или его соли, (iii) основания, (iv) (С1-С40)-карбоновой кислоты или ее соли, (v) по меньшей мере, одной добавки, выбранной из группы, состоящей из меди и ее солей и ее комплексов и серебра и его комплексов.

Изобретение относится к способу получения 4-амино-3-хлор-5-фтор-6-(замещенного)пиколината формулы I где R представляет собой (C1-C4)алкил, циклопропил, (C2-C4)алкенил или фенил, содержащий от 1 до 4 заместителей, в качестве которых независимо выбирают галоген, (C1-C4)алкил, (C1-C4)галогеналкил, (C1-C4)алкокси или (C1-C4)галогеналкокси; R1 представляет собой (C1-C12)алкил или незамещенный или замещенный (C7-C11)арилалкил; который включает следующие стадии: a) фторирование 3,4,5,6-тетрахлорпиколинонитрила источником фторид-ионов, b) аминирование 3-хлор-4,5,6-трифтор-2-пиколинонитрила аммиаком, c) замещение фторзаместителя в положении 6 4-амино-3-хлор-5,6-дифторпиколинонитрила с помощью бромоводорода (HBr), хлороводорода (HCl) или йодоводорода (HI) и гидролиз нитрила, d) этерификацию 4-амино-3-хлор-5-фтор-6-галогенпиколинамида сильной кислотой и спиртом (R1OH) и e) сочетание 4-амино-3-хлор-5-фтор-6-галогенпиколината формулы E с арил-, алкил- или алкенилметаллоорганическим соединением.

Изобретение относится к способу получения 6-(арил)-4-аминопиколината формулы , где Q представляет собой Cl или Br; R представляет собой С1-С4алкил; W представляет собой H, F или Cl; X представляет собой H, F, Cl или С1-С4алкокси; Y представляет собой галоген; Z представляет собой H или F; включающий нагревание эфира 3-галоген-6-(арил)-4-иминотетрагидропиколиновой кислоты формулы (I), где R представляет собой С1-С4алкил; R1 представляет собой -OS(O)2R2, -OC(O)R2 или -OC(O)OR2; R2 представляет собой С1-С4алкил или незамещенный или замещенный фенил; Q представляет собой Cl или Br; W представляет собой H, F или Cl; X представляет собой H, F, Cl или С1-С4алкокси; Y представляет собой галоген; Z представляет собой H или F; при температуре от 25°С до 150°С в присутствии полярного растворителя и выделение продукта.

Настоящее изобретение относится к соединениям, представленным формулой (I), где Х1 и X2 независимо представляют собой СН или N; кольцо U представляет собой бензольное кольцо, пиразольное кольцо, 1,2,4-оксадиазольное кольцо, 1,2,4-тиадиазольное кольцо, изотиазольное кольцо, оксазольное кольцо, пиридиновое кольцо, тиазольное кольцо или тиофеновое кольцо; m представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 1; n представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 3; R1 представляет собой гидроксигруппу или C1-6 алкил; R2 представляет собой любой из (1)-(3): (1) атом галогена; (2) гидроксигруппу; (3) C1-6 алкил, или C1-6 алкокси, каждый из которых может независимо содержать любую группу, выбранную из группы заместителей α; группа заместителей α включает атом фтора и гидроксигруппу, или его фармацевтически приемлемая соль.

Изобретение относится к способу, включающему взаимодействие соединения, представленного следующей формулой (1), где R1 представляет собой атом водорода или атом галогена; R2 представляет собой атом водорода, циано группу, нитро группу, атом галогена, формильную группу или галогенметильную группу; A представляет собой атом водорода, C1-C8 алкильную группу, C3-C6 циклоалкильную группу, фенильную группу, атом фтора (только когда X представляет собой связь), или защитную группу для гидроксильной группы (только когда X представляет собой атом кислорода), где A может быть замещено от 1 до 3 заместителями, такой заместитель, представляющий группу, выбран из группы, состоящей из атома галогена, С1-C4 алкильной группы, C1-C4 алкоксигруппы, C1-C4 алкилтиогруппы, C3-C6 циклоалкильной группы, фенильной группы, феноксигруппы и пиридильной группы; X представляет собой связь (только когда A представляет собой фенильную группу или атом фтора) или атом кислорода; и Y представляет собой уходящую группу и соединения, представленного следующей формулой (2): H представляет атом водорода; R3 представляет собой COOR3a или COR3b; R3a представляет собой атом водорода, C1-C4 алкильную группу или защитную группу сложноэфирного типа для карбоксильной группы; R3b представляет собой защитную группу амидного типа для карбоксильной группы, защитную группу образующую амид с соседней карбонильной группой; R4 представляет собой атом водорода, атом галогена или C1-C4 алкильную группу; в присутствии соединения переходного металла, выбранного из группы, состоящей из палладия нулевой валентности и соли моно- и дивалентного палладия и (n) лиганда фосфинового типа, способного к координированию соединения переходного металла, чтобы получить фенил-замещенное гетероциклическое производное, представленное следующей формулой (3), где A, X, R1 и R3 являются такими, как определено в формуле (1); и R3 и R4 являются такими, как определено в формуле (2).

Изобретение относится к сульфонамидным соединениям формулы (1) или к их фармацевтически приемлемым солям, в которой А представляет собой фенил, необязательно замещенный от 1 до 2 атомами галогена, C1-6 алкильной группой, трифторметильной группой, С1-6 алкоксигруппой или -SCH3 группой, тиофенил, необязательно замещенный C1-C6 алкильной группой или атомом галогена, пиридинил, необязательно замещенный атомом галогена, нафталенил или дигидроинденил; R1 представляет собой следующие формулы (Rla) или (Rlb): [в формулах (Rla) и (Rlb) Ar1 представляет собой следующие формулы (Arla), (Arlb) или (Ar1c): (каждый R5 и R6 независимо представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-6 алкильную группу, необязательно замещенную вплоть до трех атомов галогена, C1-6 низшую алкоксигруппу, необязательно замещенную вплоть до трех атомов галогена); Ar2 представляет собой следующие формулы (Ar2a), (Ar2b) или (Ar2c): (каждый R7 и R8 независимо представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, атом галогена, C1-6 алкильную группу, необязательно замещенную вплоть до трех атомов галогена, или C1-6 низшую алкоксигруппу, необязательно замещенную вплоть до трех атомов галогена, аминогруппу, нитрогруппу, С2-6 ацильную группу, или R7 и R8 образуют вместе -СН2СН2О-; R9 представляет собой атом водорода или -J-COOR10; J представляет собой ковалентную связь, алкилен, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, алкенилен, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, или алкинилен, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, где один атом углерода в упомянутых алкиленовых группах может быть заменен атомом кислорода, атомом серы, NR11, CONR11 или NR11CO в любом химически разрешенном положении; R11 представляет собой атом водорода; и R10 представляет собой атом водорода); и р равно 0 или 1]; R2 представляет собой C1-6 алкильную группу; каждый R3 и R4 независимо представляет собой C1-6 алкильную группу; * обозначает асимметрический атом углерода; и m равно целому числу от 1 до 3.

Группа изобретений относится к медицине, в частности к кардиологии, и может быть использована для создания средства для снижения риска увеличения дисперсии QT у пациента.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, или к их фармацевтически приемлемым солям, энантиомерам или стереоизомерам; в которой значения для групп W1, W2, R3, L, Z, a, b, m, c, d и т.д.

Изобретение относится к производным диарилпиридазинона, которые блокируют калиевые Kv каналы (в частности, Kv1.5, Kv4.3 и Kv11.1 каналы), и их использованию для лечения и/или профилактики фибрилляции предсердий и/или желудочковой сердечной аритмии, рака или хронического воспаления.

Изобретение относится к арил-замещенным карбоксамидным производным формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, где в формуле (I) R представляет собой водород; R1 независимо выбран из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) галогена, (3) гидроксила, (4) -On-C1-6 алкила, где алкил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R7, (5) -On-гетероциклической группы, выбранной из пиперидинила, пирролидинила, тетрагидропиранила, тетрагидрофуранила и оксетанила; n имеет значение 0 или 1, когда n имеет значение 0, вместо On присутствует химическая связь; р имеет значение 1 или 2; когда р имеет значение два, R1 могут быть одинаковыми или отличными друг от друга; R2 представляет собой C1-6 алкил, который является незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R7; или R2 вместе с R1 образует С3-С6 циклоалкил; X представляет собой 1,2-С3 циклоалкилен; W, Y и Z независимо выбраны из атома азота и атома углерода; по меньшей мере, один из W, Y и Z представляет собой азот и W, Y и Z, в одно и то же время, не являются углеродом; R3, R4, R5 и R6 являются такими, как указано в формуле изобретения; Ar означает арил, который представляет собой моно- или би-карбоциклическое или моно- или би-гетероциклическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, выбранных из О, N и S, включая фенил, фурил, оксазолил, тиазолил, имидозолил, пиридил, пиперидинил, пиримидинил, изооксазолил, триазолил, тетрагидронафтил, бензофуранил, бензотиофенил, индолил, бензоимидазолил, хинолил, изохинолил, хиноксалинил, пиразоло [1,5-а] пиридил, тиено [3,2-b] пирролил, где арил необязательно замещен 1-3 заместителями, указанными в формуле изобретения.
Изобретение относится к медицине, а именно к сердечно-сосудистой хирургии, и может быть использовано для профилактики рецидивов фибрилляции предсердий после кардиохирургических операций.

Изобретение относится к медицине, конкретно к фармакологии, и касается применения бис-(этил-2-тиоацетилэтил)сульфона в качестве лекарственного средства, обладающего антиаритмической активностью, для профилактики и лечения сердечных аритмий.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к средству для профилактики нарушений ритма сердца, вызванных нарушением метаболизма. Средство для профилактики нарушений ритма сердца, вызванных нарушением метаболизма, разделенное на две твердые препаративные формы, при этом первая твердая препаративная форма содержит таурин, цитрат калия и вспомогательные вещества, а вторая твердая препаративная форма содержит L-Аргинин, дицитрат магния и вспомогательные вещества, при определенном соотношении компонентов.

Изобретение относится к замещенным фосфорсодержащей группой хинолинам формулы (I), которые могут использоваться в медицине , где Ζ представляет собой , V1 и V2 независимо выбраны из водорода или галогена; один из R и R` представляет собой фосфорсодержащий заместитель Q, другой выбран из водорода или метоксила; где фосфорсодержащий заместитель Q представляет собой , А представляет собой О; L представляет собой С1-6алкил; J представляет собой NH или С3-6гетероциклоалкил и J возможно замещен G3; X отсутствует или представляет собой -С(=O)-; Υ отсутствует или представляет собой C1-6алкил; каждый из R1 и R2 независимо выбран из С1-6алкила или С1-6алкокси; G3 представляет собой С1-6алкил, R3S(=O)m-, R5C(=O)- или R3R4NC(=O)-; R3, R4 и R5 независимо выбраны из Η или С1-6алкила; m равен 0-2.

Изобретение относится к новым N-[2-(адамант-2-ил)аминокарбонилметил]-N'-(диалкиламино)алкилнитробензамидам общей формулы I и их физиологически приемлемым солям, предпочтительно гидрохлоридам, которые обладают антиаритмическим действием.

Изобретение относится к области профилактической медицины, отдельных специальных разделов клинической медицины и к области биологически активных соединений. Предложено применение гидробромида 2-морфолино-5-фенил-6H-1,3,4-тиадизина в качестве средства, изменяющего суммарную мощность спектра вариабельности сердечного ритма и обладающего антибрадикардическими свойствами.
Изобретение относится к медицине, а именно к травматологии, ортопедии, физиотерапии, рефлексотерапии, и может быть использовано для лечения постиммобилизационных контрактур.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2015-09-09 2017-04-28T03:32:48
Наверх