Способ получения n-карбэтоксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с']дифуроксана



Способ получения n-карбэтоксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с]дифуроксана
Способ получения n-карбэтоксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с]дифуроксана
Способ получения n-карбэтоксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с]дифуроксана

Владельцы патента RU 2618230:

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М.Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский университет) (RU)

Изобретение относится к способу получения N-карбэтоксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с’]дифуроксана, отличающемуся тем, что алкилирование имидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с’]дифуроксана проводят этиловым эфиром бромуксусной кислоты. Технический результат: новый способ позволяет повысить выход целевого продукта.

 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к разработке нового способа получения промежуточного продукта при синтезе ряда биологически активных соединений.

N-карбэтоксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с’]дифуроксан-промежуточный продукт при синтезе ряда биологически активных соединений [В.П. Ившин, В.В. Топоров, В.Л. Королев, А.В. Корманов, Состояние исследований и современные достижения в химии органических соединений - NO-доноров, МАТЕРИАЛЫ ПЯТОЙ МЕЖДУНАРОДНОЙ НАУЧНОЙ ШКОЛЫ «НАУКА И ИННОВАЦИИ - 2010», ISS "SI-2010": Материалы пятого международного научного семинара «Фундаментальные исследования и инновации» и Всероссийского молодежного научного семинара «Наука и инновации 2010», Йошкар-Ола, 18-24 июля 2010 г., с. 396-402].

Кроме того, из N-карбэтоксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с’]дифуроксана синтезируют N-карбоксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с’]дифуроксан [Патент RU №2544547, 2014 г.],

из которого, в свою очередь получают, ряд доз-зависимых ингибиторов агрегации тромбоцитов: N-карб(глутаминил)оксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с’]дифуроксан [Патент RU №2502739, 2012 г.], N-карб(аргинил)оксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с’]дифуроксан [Патент RU №2549355, 2014 г.], гетеромерные пептиды на основе имидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с’]дифуроксана [Патент RU №2550223 2014 г.; Разработка новых антиагрегационных гетеромерных пептидов с имидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с’]дифуроксановым фрагментом / А.А. Алексеев, М.И. Брылев, В.Л. Королев, Д.С. Лоторев, А.Ю. Лизунов, Л.А. Павлова, В.П. Ившин, О.Ю. Домашева // Бутлеровские сообщения. - 2014. - Т. 38. №4. - С. 16-19].

Известен способ получения N-карбэтоксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с’]дифуроксана [В.П. Ившин, В.В. Топоров, В.Л. Королев, А.В. Корманов, Состояние исследований и современные достижения в химии органических соединений - NO-доноров, МАТЕРИАЛЫ ПЯТОЙ МЕЖДУНАРОДНОЙ НАУЧНОЙ ШКОЛЫ «НАУКА И ИННОВАЦИИ - 2010», ISS "SI-2010": Материалы пятого международного научного семинара «Фундаментальные исследования и инновации» и Всероссийского молодежного научного семинара «Наука и инновации 2010», Йошкар-Ола, 18-24 июля 2010 г., с.396-402; В.В. Топоров, В.Л. Королев, В.П. Ившин, В.М. Даниленко. Исследование поведения имидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с’]дифуроксанов в реакциях нитрования, алкилирования и кислотного гидролиза. // Тез. докл. XVIII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии, Москва, 23-28 сентября, 2007, 462]с выходом 47% алкилированием имидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с’]дифуроксана этиловым эфиром хлоруксусной кислоты в условиях межфазного катализа (среда: ацетон, триэтиламин, диметилсульфоксид; гетерогенная фаза: карбонат калия; катализатор: дибензо-18-краун-6) и выделением продукта известными способами.

Задачей предлагаемого изобретения является повышение выхода целевого продукта.

Поставленная задача решается способом получения N-карбэтоксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с’] дифуроксана, отличающимся тем, что алкилирование имидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с’]дифуроксана проводят этиловым эфиром бромуксусной кислоты.

Способ осуществляют в условиях межфазного катализа (среда: ацетон, триэтиламин, диметилсульфоксид; гетерогенная фаза: карбонат калия; катализатор: дибензо-18-краун-6) с выделением продукта известными способами. Выход продукта составляет 84%.

Предлагаемый способ позволяет повысить выход целевого продукта на 37%.

Предлагаемый способ получения N-карбэтоксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с’]дифуроксана иллюстрируется следующим примером.

Пример. К 0,80 г (3,42 ммоль) имидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с’]дифуроксана в 40 мл ацетона при перемешивании добавляли 0,16 мл триэтиламина, 1,00 мл (8,98 ммоль) этилового эфира бромуксусной кислоты, 3,20 мл диметилсульфоксида, 1,60 г (1 1,59 ммоль) карбоната калия и каталитическое количество дибензо-1 8-краун-6. Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч. при 20°C, разбавляли водой до начала выпадения осадка, упаривали при пониженном давлении при комнатной температуре, осадок отфильтровывали, промывали водой, сушили. Получали 0,92 г продукта (выход 84%). т.пл. 170-173°C (C2H5OH). Температура плавления пробы смешения полученного продукта с заведомым образцом, полученным по описанию, приведенному в работе [В.В. Топоров, В.Л. Королев, В.П. Ившин, В.М. Даниленко. Исследование поведения имидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с’]дифуроксанов в реакциях нитрования, алкилирования и кислотного гидролиза. // Тез. докл. XVIII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии, Москва, 23-28 сентября, 2007, 462] депрессии не дает.

В связи с тем, что данные, подтверждающие строение синтезированного соединения в литературе не представлены, мы дополнительно подтвердили структуру полученного продукта методами физико-химического анализа.

Брутто-состав вещества подтвержден данными элементного анализа. Температура плавления определена на микроскопном столике «Boetius».

Строение синтезированного соединения подтверждено методами ИК-, ЯМР 1Н, 13С- и хромато-масс-спектроскопии.

ИК-спектры регистрировали на приборе «Vector 22» в прессовке KBr. Спектры ЯМР 1Н и 13С записаны на приборе «BrukerAM-300», химические сдвиги измеряли относительно сигнала растворителя (ДМСО-d6, δH 2.5 м.д., δC 39.5 м.д.).

Хромато-масс-спектрометрический анализ проводили на приборе Waters MSD SQD - ESI с УФ- и масс-спектрометрическими детекторами: длина волны 220 нм, температура пробоотборника 15°C, температура термостата колонок 40°C. MSD - параметры: температура источника 130°C, температура газа 400°C, напряжение на капилляре 3 kV; колонка WatersAcquity 1,7 μm 2.1⋅50 mm. Градиент от 5 до 100% В за 4 мин (А: 0.1% муравьиной кислоты в воде; В: 0.1% муравьиной кислоты в ацетонитриле.

Найдено % С 41,12; Н 2,70; N 26,48 C11H8N6O6

Вычислено % С 41,25; Н 2,50; N 26,25

Масс-спектр [MS (ES)] m/z 321 [М+Н]+

ИК (см-1, KBr) 3126, 3003, 1746 и 1726 (vC-=O), 1663, 1649, 1593, 1560, 1409, 1379, 1248, 1061, 1017, 989, 974, 960, 871, 808, 638

ЯМР-спектры приведены для смеси 4-х изомеров в соотношении 0,08:0,4:0,5:1,0 1:0,5:0,4:0,08 (по данным ЯМР 1Н). Спектр ЯМР 1Н (δ, м.д., J/Гц): 1,24 (т, 3H, СН3, 3J=6,99); 4,21 (м, 2Н, СН2); 5,44 с, 5,46 с (2Н, СН2); 8.34 с, 8,37 с, 8,46 с, 8,49 с (1Н, CH). Спектр ЯМР 13С (δ, м.д.) 14,06 (СН3); 48,37, 49,17 (СН2С=O); 61,92, 62,09 (СН2СН3); 101,17, 101,74, 103,45, 103,93, 105,39, 106,59 (C=N(O)O и =CNCH2); (C=N(O)O); 116,89, 119,29, 119,74, 121,80, 127,74; 129,11; 130,30; 131,50 (CN=CH и =CNCH2); 141,46; 141.63; 143,46; 143,66; 144,35; 146,34; 146,52; 147,22 (СН и C=NO); 167,01; 167.92 (С=O).

Фуроксановое кольцо в молекуле производных бензофуроксана обладает способностью таутомеризоваться в свою вторую форму, содержащую N-оксидную группу на другой стороне цикла у атома азота [Хмельницкий Л.И., Новиков С.С, Годовикова Т.Н. Химия фуроксанов. Реакции и применение. - М.: Наука. 1983, 311 с.]. Эта изомеризация обратима и в растворах устанавливается равновесие между обоими таутомерами. Для N-карбэтоксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с’]дифуроксана теоретически возможно существование четырех таутомерных форм. Их существование в растворе ДМСО-d6 при 36°C подтверждается методом спектроскопии ЯМР 1Н. Сигнал протона имидазольного цикла проявляется в виде четырех синглетов различной интенсивности, соответствующих различным таутомерным формам. Интегральное отношение интенсивности сигналов отвечает мольному соотношению таутомеров в смеси.

Способ получения N-карбэтоксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с']дифуроксана, отличающийся тем, что алкилирование имидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с']дифуроксана проводят этиловым эфиром бромуксусной кислоты.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединениям бензоксазепина формулы I, обладающим ингибирующей активностью киназы PI3, фармацевтической композиции на их основе, их применению и к набору для лечения.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где каждый R1 и R2 независимо выбирают из водорода, C1-С10алкила, необязательно замещенного ОН и OR3, где R3 представляет собой С1-С10алкил, или R1 и R2 вместе представляют собой оксо или необязательно C1-С10алкила О-замещенный оксим; W представляет собой О, NR′ или CRaRb, где R′ представляет собой либо водород, либо C1-С10алкил; X либо отсутствует, либо представляет собой CR4R5, где каждый Ra, Rb, R4 и R5 независимо выбирают из заместителей, указанных для R1 и R2; Y и Z независимо представляют собой замещенный или незамещенный азот или углерод (заместители для которых указаны в п.1 формулы изобретения), или Y и Z вместе образуют необязательно замещенный пиразолил, имидазолил, пиримидинил, 1,2,4-триазолил (заместители для которых указаны в п.1 формулы изобретения); R7a и R7b представляют собой Н; R6a и R6b представляют собой Н или R6a и R6b могут быть объединены с образованием С3-С6циклоалкила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из С1-С6алкила и ОН; Су выбирают из C1-6алкил(С3-С8)циклоалкила, фенила, пиридинила и тиенила; m равен 0 или 1; R8 представляет собой F.

Настоящее изобретение относится к имидазооксазиновому соединению формулы (I) или к его соли, где А, В, С и D представляют собой атом N или C-R1a, атом N или C-R1b, атом N или C-R1c, и атом N или C-R1d соответственно; R1a, R1b, R1c и R1d являются одинаковыми или отличаются друг от друга и каждый представляет собой водород, галоген, циано, С1-6алкил, который может содержать гидроксильную(ые) группу(ы) в качестве заместителя(ей), С1-6алкокси, карбонил, содержащий гидроксил, амино или моно- или ди- (С1 _ 6алкокси)амино в качестве заместителя, необязательно замещенный моно- или ди- (С1-6алкил)аминокарбонил или пиразол; R2 представляет собой фенил, пиридил или тиенил; и R3 и R4 являются одинаковыми или отличаются друг от друга и каждый представляет собой водород, гидрокси, С1-6алкил или С3-7циклоалкил, а также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе этих соединений, обладающей противоопухолевой активностью, ингибитору АКТ, способу лечения и предупреждения рака и применению указанных соединений для получения противоракового средства.7 н.

Изобретение относится к пиразолиндионовому производному формулы (I), а также к его фармацевтически приемлемой соли, где R1 выбран из водорода; возможно замещенного C1-C6алкила; возможно замещенного фенила; возможно замещенного C1-C6алкилфенила; возможно замещенного фенилC1-C6алкила; возможно замещенного пиридила; возможно замещенного C1-C6алкилпиридила; и возможно замещенного пиридилC1-C6алкила; R2 является водородом; R3 является водородом; R4, R5, R6 и R7 являются водородом; R8, R9, R10 и R11 независимо выбраны из атомов водорода и C1-С6алкилов; R12 выбран из водорода; -CHR17R18; возможно замещенного C1-C6алкокси-карбонила, возможно замещенного -C(O)-фенила; возможно замещенного C1-C6алкилфенила; возможно замещенного фенилC1-C6алкила, возможно замещенного C1-C6алкилгетероарила или возможно замещенного гетероарилC1-C6алкила, где гетероарил выбран из пиридила, пирролила, пиримидинила, фурила, имидазолила, оксазолила, изоксазолила, пиразолила, 1,2,3-триазолила, 1,2,4-триазолила, 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,4-оксадиазолила, 1,2,5-оксадиазолила, 1,3,4-оксадиазолила, 1,3,4-триазинила и 1,2,3-триазинила; R17 и R18 независимо выбраны из водорода; возможно замещенного фенила; возможно замещенного гетероарила, где гетероарил выбран из пиридила, пирролила, пиримидинила, фурила, имидазолила, оксазолила, изоксазолила, пиразолила, 1,2,3-триазолила, 1,2,4-триазолила, 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,4-оксадиазолила, 1,2,5-оксадиазолила, 1,3,4-оксадиазолила, 1,3,4-триазинила и 1,2,3-триазинила; X выбран из О, NR12, S и S(O)2; n является целым числом, выбранным из 0 и 1; причем термин «замещенный» означает, что данная группа замещена 1-5 заместителями, выбранными из «C1-C6алкила», «C1-C6алкокси» и «галогенов».

Изобретение относится к способам получения гетероарильных соединений, представленных структурными формулами (I) или (II): где R1-R4 имеют значения, указанные в пп.1,14 формулы.

Предложены гетеромерные пептиды на основе имидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с′]дифуроксана, ингибирующие агрегацию тромбоцитов: , где R=Phe-Ile-Ala-Asp-Thr; Arg-Tyr-Gly-Asp-Arg; Lys-Ile-Ala-Asp-Asp; His-Ile-Gly-Asp-Asp.

Изобретение относится к N-карб(аргинил)оксиметилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c′]дифуроксану формулы Технический результат - N-карб(аргинил)оксиметилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c′]дифуроксан, ингибирующий агрегацию тромбоцитов.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы I и к его фармацевтически приемлемым солям, стереоизомерам и изомерам, где Т: N, U: N, X: CR3 и Y: N; или Т: CR6, U: CR4, X: CR3 и Y: N; или Т: CR6, U: N, X: NR3 и Y: C; или Т: O, U: N, X: CR3 и Y: С; или Т: NR6, U: N, X: CR3 и Y: С; и R1, R2 и R5: H, гетероарил, замещенный 1-2 заместителями; или Т: CR6, U: N, X: CR3 и Y: N; или Т: N, U: CR4, X: CR3 и Y: N; и R1 и R2: H, гетероарил, замещенный 1-2 заместителями; R5: гетероарил, замещенный 1-2 заместителями; R3: H, мостиковый (С7-С10)циклоалкил; (С1-C8)алкил, необязательно замещенный 1 заместителем; (С3-С10)циклоалкил, необязательно замещенный 1 заместителем; (С6-С8)циклоалкенил, замещенный двумя (C1-С6)алкилами; (С6)арил, необязательно замещенный 1-2 заместителями; гетероарил, необязательно замещенный (C1-С6)алкилом; гетероциклил, необязательно замещенный (C1-С6)алкилом или гетероарилом; или R3: -A-D-E-G, где: А: связь или (C1-С6)алкилен; D : (C1-C2)алкилен, необязательно замещенный (C1-С6)алкилом, мостиковый (С6-С10)циклоалкилен, необязательно замещенный (C1-С6)алкилом, (С3-С10)циклоалкилен, необязательно замещенный 1-2 заместителями, (С4-С6)циклоалкенилен, необязательно замещенный (C1-С6)алкилом, (С6)арилен, гетероарилен или гетероциклилен, необязательно замещенный одним (C1-С6)алкилом; Е: связь, -Re-, -Re-C(О)-Re-, -Re-C(О)O-Re-, -Re-O-Re-, -Re-S(O)2-Re-, -Re-N(Ra)-Re-, -Re-N(Ra)С(O)-Re-, -Re-C(O)N(Ra)Re-, -Re-N(Ra)C(O)ORe- или -Re-N(Ra)S(О)2-Re-; где во всех случаях E связан или с атомом углерода, или с атомом азота в D; G: Н, -N(Ra)(Rb), галоген, -ORa, S(O)2Ra, -CN, -C(O)N(Ra)(Rb), -N(Ra)С(О)Rb, -C(O)Ra, -CF3, N(Ra)S(O)2Rb, -(C1-C6)алкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями; -(С3-С6)циклоалкил, необязательно замещенный CN; -гетероарил, необязательно замещенный 1-2 галогенами, CN, -C(O)NH2 или -CF3; -гетероциклил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, -(С6-С10)арил, необязательно замещенный 1-3 заместителями; где во фрагменте, содержащем -N(Ra)(Rb), азот, Ra и Rb могут образовывать кольцо так, что -N(Ra)(Rb) представляет собой необязательно замещенный 1 заместителем (С3-С6)гетероциклил, где указанный (С3-С6)гетероциклил связан через азот; R4 и R6: Н, (C1-С4)алкил, необязательно замещенный -ОН, -СООН; (С3-С8)циклоалкил, фенил, необязательно замещенный -SO2CH3 или -NHSO2CH3, галоген или -J-L-M-Q; где: J: (С2-С6)алкенилен; L: связь; М: связь; Q: -C(O)ORa; Ra и Rb: Н, (С1-С4)алкил, необязательно замещенный циано, -CF3 или циклопропаном; (С6)арил, необязательно замещенный галогеном или -O(С1-С4)алкилом; и Re: связь, (С1-С4)алкилен или (С3)циклоалкилен.

Изобретение относится к способу получения N-карбоксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с′]дифуроксана гидролизом N-карбэтоксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с′]дифуроксана 10%-ным водным раствором соляной кислоты.

Изобретение относится к N-карб(глутаминил)оксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с; 3,4-с']дифуроксану формулы Технический результат: получено новое соединение, которое может найти применение в медицине в качестве лекарственного препарата, ингибирующего агрегацию тромбоцитов.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, которые обладают активностью ингибитора лизинспецифической деметилазы-1 (LSD1).

Изобретение относится к соединениям формулы I, приведенной ниже, или к их стереомерам, таутомерам или фармацевтически приемлемым солям. R1, R2, Ra, Rb, Rc, Rd, X, Y, B и кольцо C являются такими, как определено в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой незамещенный С1-4 алкил или замещенный 1 метилом или незамещенный С3 циклоалкил, р представляет собой 1, q и r представляют собой 0, где группа формулы -(А)-R2 представляет собой 1,2,4-оксадиазолил, замещенный радикалом R2 в третьем положении кольца, и R2 представляет собой замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из фторфенила, фенила или F, или незамещенный С1-4 алкил; замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из метила, F, CF3 или фенила, или незамещенный С3-5 циклоалкил; замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из F, Cl, трифторметила или трифторметокси, или незамещенный фенил; замещенный одним заместителем, выбранным из F или трифторметила, пиридил.

Описаны прессованные таблетки для перорального введения, содержащие ралтегравир в форме фармацевтически приемлемой соли. Таблетки содержат: (A) внутригранулярный компонент, содержащий (i) эффективное количество калиевой соли ралтегравира, (ii) первый суперразрыхлитель и (iii) связывающий агент; и (B) внегранулярный компонент, содержащий (i) второй суперразрыхлитель, (ii) наполнитель и (iii) смазывающий агент.

Изобретение относится к органической аминной соли азилсартана, где соотношение азилсартана к органическому амину составляет 2:1, и органический амин представляет собой этаноламин или холин.

Изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемым солям, где группировка Het представляет собой пиридинил или тиазолил; каждый из R1 и R2 представляет собой Н; каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, -С1-8алкил или R3 и R4, взятые вместе, образуют С3-6циклоакил; W представляет собой -Н, -РО(ОН)2 или -СН2ОРО(ОН)2; каждый из X и Y представляет собой хлор или каждый из X и Y представляет собой фтор, и Z представляет собой Н.

Изобретение относится к применению соединения формулы I Формула I где R представляет собой С7-С15 фенилалкильную группу; Y является О; R1 и R2 являются Н; А является О; В является С; Z является -OC(=O)NR3R4; каждый из R3 и R4 является Н; m и n являются 0, его фармацевтически приемлемой соли, изомера, сольвата или гидрата или любой их комбинации для изготовления лекарственного средства для предупреждения или лечения заболеваний, выбранных из группы, состоящей из удара, болезни Альцгеймера, болезни Хантингтона, болезни Пика, болезни Крейтцфельда-Якоба, комплекса Паркинсон-БАС-слабоумие, болезни Уилсона, рассеянного склероза, прогрессирующего надъядерного паралича, биполярных расстройств, связанных с невропатической болью, кортико-базальной дегенерации, шизофрении, синдрома гиперактивности с дефицитом внимания (ADHD), слабоумия, амиотрофического латерального склероза, болезни сетчатки, эпилепсии, апоплексии, преходящего нарушения мозгового кровообращения, ишемии миокарда, мышечной ишемии, ишемии, вызванной хирургическим вмешательством, требующим длительного прекращения подачи крови к мозгу, повреждения головы, повреждения спинного мозга, гипоксии и депрессии.

Изобретение относится к соединению, представленному общей формулой (I), и его фармацевтически приемлемым солям где R1 представляет собой гидрокси С1-С6 алкильную группу или гидрокси С3-С6 циклоалкильную группу, каждая из которой может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из подгруппы заместителей α, подгруппа заместителей α является группой, состоящей из гидроксильной группы и карбамоильной группы, R2 представляет собой метильную группу или этильную группу, R3 представляет собой С1-С6 алкильную группу или С3-С6 циклоалкильную группу, каждая из которой может быть замещена 1-3 атомами галогена, и R4 представляет собой атом галогена.

Изобретение относится к замещенному производному азола, представленному следующей формулой (I), 3-(4-бензилокси-3,5-диметил-фенил)-изоксазол-5-илметиловому эфиру карбаминовой кислоты, 3-(4-проп-2-инил-оксифенил)-изоксазол-5-илметиловому эфиру карбаминовой кислоты или 2-{[3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметил]-амино}-пропионамиду или его фармацевтически приемлемой соли, где R выбран из группы, состоящей из С4-С15 арилакила, незамещенного или замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, трифторметила, трифторалкокси, -NO2, С(=O)ОСН3, линейного или разветвленного С1-С6 алкила, C1-С6 алкокси, фенила, фенилокси, бензилокси, -С(=O)Н, -ОН и -C=N-OH; С4-С15 гетероарилалкила, незамещенного или замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, С(=O)ОСН3, линейного или разветвленного С1-С6 алкила, C1-С6 алкокси, фенила, фенилокси, бензилокси; линейного, разветвленного или циклического C1-С10 алкила, замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-С3-алкилокси, C1-С3 алкилтио, карбамата, трет-бутил-ОС(=O)NH-, -NH3 +, -NH2, -ОН, -С(=O)ОСН2СН3, -NHC(=O)NH2, трифторметилсульфанила, трифторметила и -CN; где когда R представляет собой С4-C15-гетероарилалкил, гетероарильная группа выбрана из группы, состоящей из имидазола, хлортиофена, бензотиазола, пиридина, хинолина, бензотриазола, изоксазола, фурана, N-оксопиридина, N-метилпиридина и бензо[1,3]диоксола, и когда R обозначает С4-С15 арилалкил, где арил выбран из группы, состоящей из фенила, фенилокси, бензилокси и нафталинила, Y выбран из группы, состоящей из О и N - R1, R1 обозначает заместитель, выбранный из группы, состоящей из Н и линейного или разветвленного C1-С3 алкила; R2 выбран из группы, состоящей из Н и галогена; А выбран из группы, состоящей из О и S; В представляет собой С; Z выбран из группы, состоящей из имидазола, пирролидина и тетразола, незамещенных или замещенных по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из ОН, карбамата, линейного или разветвленного C1-С4 алкила, галогена, NO2, CF3, CN и фенила; -OC(=O)NR3R4; NC(=NH)NH2 и -NC(=O)NH2; каждый из R3 и R4 независимо выбран из группы, состоящей из Н; C1-С5 алкила, незамещенного или замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из NH2 и NR7R8; пиперидина, пиперазина и диазепана, незамещенных или замещенных C1-С3 алкилом, или R3 и R4 вместе могут образовать пиперидин, пиперазин, имидазол, пирролидин, триазол, тетразол, диазепан или морфолин, незамещенные или замещенные C1-С3 алкилом; каждый из R7 и R8 обозначает по меньшей мере один заместитель, независимо выбранный из группы, состоящей из Н и линейного или разветвленного C1-С3 алкила; каждый m и n независимо обозначает 0 или 1.

Изобретение относится к соединению формулы (I), его стереоизомерам или фармацевтически приемлемым солям, где Y означает -СН2-, -CHF- или -CF2-; m=1, n=1 или 2, и p представляют собой целые числа, независимо выбранные из 0, 1 или 2; X означает связь, C1-C5-алкилен или -С(=O)-; R1 означает водород, группы, выбранные из алкила, -S(O)PR10, -NR10S(O)pR11, -CN, -NR10R11, -NR10COR11 или 5-6-членного гетероциклического кольца с 1-4 гетероатомами, выбранными из N, О и S, которое необязательно замещено алкокси, гидрокси, гидроксилалкилом, галогеналкилом, циклоалкилом, арилом, арилалкилом, 6-членным гетероарильным циклом с 1-2 атомами азота или одним или более оксо, алкилом, галогеном; причем заместители необязательно дополнительно замещены одним или несколькими атомами галогена; R2, R3 и R4 независимо означают водород или алкил; R2 и R4 могут быть объединены вместе с образованием необязательно замещенного 6-7-членного цикла с 1 гетероатомом, выбранным из N и О, где заместители выбраны из одного или более оксо или алкила; R5 означает водород или алкильную группу; R6 означает водород или алкил; R7 означает водород или алкил; R8 означает -CN; R10 и R11 независимо означают водород или необязательно замещенные группы, выбранные из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, арилалкила и 6-членного гетероциклила с одним атомом азота; когда группы R10 и R11 являются замещенными, причем заместители представляют собой один или несколько заместителей, выбранных из галогенов, циано, оксо (=O), тиоксо (=S), тиоалкила, амино, алкила, галогеналкила и -SO2Ra; где Ra означает алкил; причем указанные алкильные группы представляют собой C1-C6 алкильные группы; указанные циклоалкильные группы представляют собой C3-C10 циклоалкильные группы; указанные арильные группы представляют собой C6-C10 арильные группы; причем указанные галогены выбраны из фтора, хлора, брома и иода.

Изобретение относится к соединению формулы I, где R1 выбран из -OR7 и -NR8R9; R2 представляет собой Н; X представляет собой -C1-9гетероарил, выбранный из пиразола, имидазола, триазола, бензотриазола, фурана, тетразола, пиразина, тиофена, оксазола, изоксазола, тиазола, оксадиазола, пиридазина, пиридина, пиримидина, бензоксазола, пиридилимидазола и пиридилтриазола; R3 отсутствует или выбран из Н; галогена; -С0-5алкилен-ОН; -NH2; -C1-6алкила; -CF3; -С3-7циклоалкила; -С0-2алкилен-О-C1-6алкила; -C(O)R20; -C0-1алкилен-COOR21; -С(О)NR22R23; -NHC(O)R24; =O; -NO2; -С(СН3)=N(ОН); фенила, необязательно замещенного одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, -ОН, -CF3, -ОСН3, -NHC(O)СН3 и фенила; нафталенила; пиридинила; пиразинила; пиразолила, необязательно замещенного метилом; тиофенила, необязательно замещенного метилом или галогеном; фуранила; и -СН2-морфолинила; и R3, когда присутствует, присоединен к атому углерода; R4 отсутствует или выбран из Н; -ОН; -C1-6алкила; -C1-2алкилен-COOR35; -ОСН2ОС(О)СН(R36)NH2; -ОСН2ОС(О)СН3; -СН2СН(ОН)СН2ОН; и фенила или бензила, необязательно замещенных 1-3 группами, выбранными из галогена, -COOR35, -ОСН3, -OCF3 и -SCF3; и R4, когда присутствует, присоединен к атому углерода или азота; или R3 и R4 взяты вместе с образованием -фенилен-О-(СН2)1-3- или -фенилен-O-СН2-СНОН-СН2-; а равен 0 или 1; R5 представляет собой галоген; b равен 0 или целому числу от 1 до 3; каждый R6 независимо выбран из галогена, -ОН, -СН3 и -ОСН3; R7 выбран из Н, -C1-8алкила, -[(СН2)2O]1-3CH3, -C1-6алкилен-OC(O)R10, -С0-6алкиленморфолинила, -С1-6алкилен-SO2-C1-6алкила и структуры формулы (а); R10 представляет собой -O-С3-7циклоалкил; и R32 представляет собой -C1-6алкил; R8 и R9 представляют собой Н; R20, R21 и R35 независимо выбраны из Н и -C1-6алкила; R22 и R23 независимо выбраны из Н, -C1-6алкила, -СН2СООН, -(СН2)2ОН, -(СН2)2ОСН3, -(CH2)2SO2NH2, -(СН2)2N(СН3)2, -С0-1алкилен-С3-7циклоалкила и -(СН2)2-имидазолила; или R22 и R23 взяты вместе с образованием цикла; R24 выбран из -C1-6алкила; -С0-1алкилен-О-C1-6алкила; фенила, необязательно замещенного галогеном или -ОСН3; и пиридинила; и R36 представляет собой -СН(СН3)2; и где метиленовый линкер на бифениле необязательно замещен одной или двумя -C1-6алкильными группами; или его фармацевтически приемлемая соль. Соединения формулы (I) получают путем сочетания соединения формулы 1 с соединением формулы 2 с получением соединения формулы I; где Р1 представляет собой Н. Также изобретение относится к промежуточному соединению формулы 1, где Р1 представляет собой Н. Соединения формулы (I) предназначены для получения лекарственного средства или фармацевтической композиции, обладающих ингибирующей активностью в отношении неприлизина (NEP). Технический результат – соединения, обладающие ингибирующей фермент неприлизин (NEP) активностью. 7 н. и 21 з.п. ф-лы, 61 табл., 25 пр. , (а),
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2016-06-02 2017-05-14T00:24:30
Наверх