Замещенные пиразоло[1,5-а]пиридо[3,4-е]пиримидины и их использование в качестве ингибиторов протеинкиназ



Замещенные пиразоло[1,5-а]пиридо[3,4-е]пиримидины и их использование в качестве ингибиторов протеинкиназ
Замещенные пиразоло[1,5-а]пиридо[3,4-е]пиримидины и их использование в качестве ингибиторов протеинкиназ
Замещенные пиразоло[1,5-а]пиридо[3,4-е]пиримидины и их использование в качестве ингибиторов протеинкиназ
Замещенные пиразоло[1,5-а]пиридо[3,4-е]пиримидины и их использование в качестве ингибиторов протеинкиназ
Замещенные пиразоло[1,5-а]пиридо[3,4-е]пиримидины и их использование в качестве ингибиторов протеинкиназ
Замещенные пиразоло[1,5-а]пиридо[3,4-е]пиримидины и их использование в качестве ингибиторов протеинкиназ
Замещенные пиразоло[1,5-а]пиридо[3,4-е]пиримидины и их использование в качестве ингибиторов протеинкиназ
Замещенные пиразоло[1,5-а]пиридо[3,4-е]пиримидины и их использование в качестве ингибиторов протеинкиназ
Замещенные пиразоло[1,5-а]пиридо[3,4-е]пиримидины и их использование в качестве ингибиторов протеинкиназ
Замещенные пиразоло[1,5-а]пиридо[3,4-е]пиримидины и их использование в качестве ингибиторов протеинкиназ
Замещенные пиразоло[1,5-а]пиридо[3,4-е]пиримидины и их использование в качестве ингибиторов протеинкиназ
Замещенные пиразоло[1,5-а]пиридо[3,4-е]пиримидины и их использование в качестве ингибиторов протеинкиназ

Владельцы патента RU 2619932:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Воронежский государственный университет" (ФГБОУ ВО "ВГУ") (RU)

Изобретение относится к применению замещенных пиразоло[1,5-а]пиридо[3,4-е]пиримидинов, характеризующихся приведенной ниже формулой, в которой R1 означает водород или фенил, R2 означает водород, R3 означает группу, выбранную из этильной, 2-гидроксиэтильной, 3-(N,N-диметил)-аминопропильной, 2-(морфилин-4-ил)-этильной, 3-карбоксипромильной, 4-метоксибензамидной, уреидо, 2-метоксиацетамидной пиридин-3-илметильной, тетрагидрофуран-2-илметильной, 4-хлорбензильной, 1,2,4-триазол-4-ильной, в качестве ингибиторов протеинкиназ, обладающих противораковой активностью. Технический результат заключается в выявлении высокой ингибирующей способности замещенных пиразоло[1,5-а]пиридо[3,4-е]пиримидинов в отношении протеинкиназ c-KIT, PDGFR-α, VEGFR-2. 2 ил., 13 пр.

 

Изобретение относится к области органической химии и химии биологически активных веществ, к некоторым производным пиразоло[1,5-а]пиридо[3,4-е]пиримидинов, которые проявляют ингибирующее действие в отношении ряда протеинкиназ и могут найти применение в качестве лекарственных средств для лечения онкологических заболеваний.

Геном человека содержит более 500 комплементов протеинкиназ, которые переносят γ-фосфатные остатки АТФ на гидроксильные группы субстратных фрагментов аминокислот серина, треонина или тирозина. Протеинкиназы регулируют клеточный цикл, рост и дифференцировку клеток, апоптоз. Нарушения нормального протекания процессов фосфорилирования обуславливают многие патологии, например онкологические, воспалительные, кардиоваскулярные заболевания, различные формы диабета и др. К настоящему времени клинически разрешенным является весьма незначительное количество лекарственных препаратов, ингибирующих процессы фосфорилирования с участием протеинкиназ и применяемых для лечения онкологических заболеваний различной этиологии (хроническая миелогенная лейкемия, рак языка, желудка, поджелудочной железы и др.).

В основе новых направлений идентификации лекарственных мишеней являются знания о передаче сигнала ключевых компонентов и их связи с болезнями. Так как нарушения в сигналах являются главной причиной патологий и поскольку большинство недавно проведенных исследований препаратов имеют отношение к молекулам-мишеням, являясь передатчиками сигнала, связанными с макромолекулами (прежде всего киназами), терапия передачи сигнала становится одной из важнейших областей исследования лекарств [G. Keri et. al., 2006, Curr. Signal Transduction Ther. 1: 67-95; Levitzki A., 1996, Curr. Opin. Cell Biol. 8: 239-244; Y. Hu, J. Bajorath, 2015, J. Med. Chem., 58 (1): 315-332; Ch. Merrit et. al., 2014, Chem. Rev. 114: 11280-11304; Ya. Tong et. al., 2015, Med. Chem. Let. 6: 58-62].

Большинство игибиторов протеинкиназ относится к азагетероциклическим соединениям. Они могут обладать различными типами ингибирующего действия в отношении протеинкиназ, проявляя противораковую, противовоспалительную и другие виды активности.

Известны производные пиразоло[1,5-а]пиримидина, ингибирующие тирозиновые киназы (MerTK, ВТК), которые могут быть использованы в качестве противораковых, противовоспалительных, иммуностимулирующих и иммуномодулирующих средств [WO 2015157125, 2015 г., МХ 2015002955, 2015 г.]. Ингибирующим действием в отношении киназы JNK обладают пиразоло[1,5-а]пиримидины, представленные в работах [NZ 20100622283, 2010 г., US 2015152117, 2015 г., US 2014107099, 2014 г.]. Эти производные могут применяться для лечения рака, тромбоцитоза, миелофиброза, ревматоидного артрита, псориаза и контактного дерматита. Замещенные пиразоло[1,5-а]пиримидины ингибируют циклинзависимые (CDK2), митоген-активированные (MARK/ERK) киназы. Помимо противоракового действия такие соединения обладают противовирусной активностью, а также могут использоваться при лечении нейродегенеративных заболеваний, например болезни Альцгеймера [RU 2380369, 2003 г., RU 2441005, 2006 г.].

С другой стороны, известны ингибиторы тирозиновых киназ, содержащие в своей структуре пиридопиримидиновый фрагмент. Так, в работах [US 2015158874, 2015 г., CN 104302647, 2015 г.] отмечено ингибирующее действие пиридопиримидинов в отношении киназ семейства PI3K, обуславливающее возможность их применения для лечения воспалительных, сердечно-сосудистых, аутоиммунных заболеваний, астмы и аллергии.

Наиболее близким к предлагаемому изобретению является заявка [US 20100190811, 2010], в которой описаны производные пиримидина, обладающие ингибирующим действием в отношении киназ c-KIT, PDGFR-α, PDGFR-β.

Отличительными особенностями предлагаемого изобретения являются:

- использование соединений, содержащих гетероциклическую систему пиразоло[1,5-а]пиридо[3,4-е]пиримидина в качестве ингибиторов протеинкиназ;

- проявление некоторыми замещенными пиразоло[1,5-а]пиридо[3,4-е]пиримидинами ингибирующего действия в концентрациях менее 1 мкМ.

Задачей настоящего изобретения является создание новых ингибиторов протеинкиназ формулы

где R1 - водород или ароматический заместитель;

R2 - водород или алифатический заместитель;

R3 - алифатический заместитель, в том числе содержащий дополнительные функциональные группы, гетероциклические заместители, или замещенная аминогруппа,

обладающих противораковой активностью.

Технический результат заключается в получении новых ингибиторов протеинкиназ в ряду пиразоло[1,5-а]пиридо[3,4-е]пиримидинов, проявляющих ингибирующее действие при низких концентрациях.

Технический результат достигается:

- использованием в качестве ингибиторов протеинкиназ одного из соединений ряда пиразоло[1,5-а]пиридо[3,4-е]пиримидинов;

- получением пиразоло[1,5-а]пиридо[3,4-е]пиримидинов последовательным взаимодействием 6-карбэтокси-7-метилпиразоло[1,5-а]пиримидинов с N,N-диметилацеталем диметилформамида и реагентом, содержащим незамещенную аминогруппу.

Технический результат подтверждают проведенные исследования с выявлением высокой ингибирующей способности замещенных пиразоло[1,5-а]пиридо[3,4-е]пиримидинов в отношении протеинкиназ c-KIT, PDGFR-α, VEGFR-2.

В качестве объекта исследований выбраны серин-треониновые киназы Aurora A, CDC7, CHK1, Haspin, JNK3, IRAK, р38-α, тирозиновые киназы: AXL, BTK, c-KIT, EGFR, ЕРНА2, FLT3, LCK, LYN, PDGFR-α, PDGFR-β, TRKA, VEGFR-2.

Первичный скрининг ингибирующего действия замещенных пиразоло[1,5-а]пиридо[3,4-е]пиримидинов в отношении протеинкиназ проводился с целью определения относительной ингибирующей активности методом иммуноферментного анализа ELISA.

Для испытания ингибирующего влияния на протеинкиназы были синтезированы пиразоло[1,5-а]пиридо[3,4-е]пиримидины [F. Bruni et. al., 1995, J. Heterocyclic. Cem. 32: 291-298; F. Bruni et. al., 1997, Farmaco. 52(10): 639-643]. Для 6-карбэтокси-7-метилпиразоло[1,5-а]пиримидинов была проведена реакция диметиламинометиленирования. Ввиду высокой СН-кислотности метальной группы исходных пиразолопиримидинов, а также низкой растворимости продуктов реакции, выход енаминов составляет 95 и выше процентов. Взаимодействие 6-карбэтокси-7-[2-диметиламино-1-винил]пиразоло[1,5-а]пиримидинов с алифатическими, гетероциклическими аминами и гидразидами карбоновых кислот приводит к 7-R-пиразоло[1,5-а]пиридо[3,4-е]пиримидин-6(7)Н-онам.

ПРИМЕР 1

Синтез 7-этилпиразоло[1,5-а]пиридо[3,4-е]пиримидин-6(7Н)-она 1 протекает по следующей схеме:

Смесь 1.025 г (5 ммоль) 6-карбэтокси-7-метилпиразоло[1,5-а]пиримидина и 0.595 г (5 ммоль) диметилацеталя диметилформамида нагревали в 5 мл диметилформамида (ДМФА) в течение 1 часа, выпавший осадок 6-карбэтокси-7-[2-диметиламино-1-винил]-[1,2,4]пиразоло[1,5-а]пиримидина отфильтровывали, промывали изопропанолом и высушивали. Смесь 1.04 г (4 ммоль) 6-карбэтокси-7-[2-диметиламино-1-винил]-[1,2,4]пиразоло[1,5-а]пиримидина, 0.321 г (4 ммоль) 70% водного раствора этиламина и 5 мл уксусной кислоты кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин. Выпавший при охлаждении осадок отфильтровывали, промывали водой, перекристаллизовывали из ДМФА. Тпл.>300°С. Выход 52%. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., δ): 1.66-2.05 (м, 5Н, Налиф); 7.03-7.95 (м, 5Н, Наром). Найдено (%): С, 61.67; Н, 4.71; N, 26.15. Вычислено (%): С, 61.70; Н, 4.69; N, 26.33.

ПРИМЕР 2

Синтез 7-[(3-диметиламино)пропил]пиразоло[1,5-а]пиридо[3,4-е]пиримидин-6(7Н)-она 2 проводят согласно способу, описанному в примере 1, взаимодействием с N,N-диметиламинопропиламином. Тпл.>300°С. Выход 59%. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., δ): 1.03-2.49 (м, 12Н, Налиф); 7.03-7.91 (м, 5Н, Наром). ИК (ν, см-1) 1685 (N-CO). Найдено (%): С, 61.98; Н, 6.32; N, 25.81. Вычислено (%): С, 62.00; Н, 6.35; N, 25.80.

ПРИМЕР 3

Синтез 7-(4-хлорбензил)-пиразоло[1,5-а]пиридо[3,4-е]пиримидин-6(7Н)-она 3 проводят согласно способу, описанному в примере 1, взаимодействием с 4-хлорфенилметиламином. Тпл. 230-232°С. Выход 51%. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., δ): 2.35 (с, 2Н, СН2); 7.03-7.85 (м, 9Н, Наром). ИК (ν, см-1) 1697 (N-CO). Найдено (%): С, 61.84; Н, 3.57; N, 18.03. Вычислено (%): С, 61.70; Н, 3.69; N, 18.00.

ПРИМЕР 4

Синтез 4-(6-оксопиразоло[1,5-а]пиридо[3,4-е]пиримидин-7(6Н)-ил]бутановой кислоты 4 проводят согласно способу, описанному в примере 1, взаимодействием с 4-аминобутановой кислотой. Тпл.>300°С. Выход 58%. Спектр ЯМР 1H (ДМСО-d6, м.д., δ): 1.66-2.05 (м, 6Н, Hалиф); 7.03-7.95 (м, 5Н, Наром); 12.05 (с, 1H, ОН). ИК (ν, см-1) 1688 (N-CO), 3625 (ОН). Найдено (%): С, 57,35; Н, 4,44; N, 20,58. Вычислено (%): С, 57,40; Н, 4,49; N, 20,43.

ПРИМЕР 5

Синтез 7-(пиридин-3-илметил)пиразоло[1,5-а]пиридо[3,4-е]пиримидин-6(7Н)-она 5 проводят согласно способу, описанному в примере 1, взаимодействием с пиридин-3-илметиламином. Тпл.>300°С. Выход 53%. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., δ): 2.35 (с, 2Н, СН2); 7.03-8.11 (м, 9Н, Наром). ИК (ν, см-1) 1682 (N-CO). Найдено (%): С, 64.97; Н, 4.00; N, 25.26. Вычислено (%): С, 64.97; Н,4.00; N,25.26.

ПРИМЕР 6

Синтез 4-метокси-N-(6-оксопиразоло[1,5-а]пиридо[3,4-е]пиримидин-7(6Н)-ил]бензамида 6 протекает по следующей схеме:

Смесь 1.025 г (5 ммоль) 6-карбэтокси-7-метилпиразоло[1,5-а] пиримидина и 0.595 г (5 ммоль) диметилацеталя диметилформамида нагревали в 5 мл ДМФА в течение 1 часа, выпавший осадок 6-карбэтокси-7-[2-диметиламино-1-винил]-[1,2,4]пиразоло[1,5-а]пиримидина отфильтровывали, промывали изопропанолом и высушивали. Смесь 1.04 г (4 ммоль) 6-карбэтокси-7-[2-диметиламино-1-винил]-[1,2,4]пиразоло[1,5-а]пиримидина, 0.664 г (4 ммоль) гидразида 4-метоксибензойной кислоты и 5 мл уксусной кислоты кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин. Выпавший при охлаждении осадок отфильтровывали, промывали водой, перекристаллизовывали из ДМФА. Тпл. 284-286°С. Выход 66%. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., δ): 3.57 (с, 3Н, ОСН); 7.00-7.87 (м, 9Н, Наром); 11.03 (с, 1Н, NH). ИК (ν, см-1) 1689 (N-CO). Найдено (%): С, 60.89; Н, 3.91; N, 20.89. Вычислено (%): С, 60.70; Н, 3.99; N, 21.00.

ПРИМЕР 7

Синтез 2-метокси-N-(6-оксопиразоло[1,5-а]пиридо[3,4-е]пиримидин-7(6Н)-ил]ацетамида 7 проводят согласно способу, описанному в примере 6, взаимодействием с гидразидом метоксиуксусной кислоты. Тпл.>300°С. Выход 61%. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., δ): 6.71 (с, 2Н, NH2); 7.00-7.87 (м, 9Н, Наром); 11.03 (с, 1Н, NH). ИК (ν, см-1) 1639 (N-CO). Найдено (%): С, 49.18; Н, 3.30; N, 34.41. Вычислено (%): С, 49.25; Н, 3.29; N, 34.33.

ПРИМЕР 8

Синтез N-(6-оксопиразоло[1,5-а]пиридо[3,4-е]пиримидин-7(6Н)-ил]мочевины 8 протекает по следующей схеме:

Смесь 1.025 г (5 ммоль) 6-карбэтокси-7-метилпиразоло[1,5-а]пиримидина и 0.595 г (5 ммоль) диметилацеталя диметилформамида нагревали в 5 мл ДМФА в течение 1 часа, выпавший осадок 6-карбэтокси-7-[2-диметиламино-1-винил]-[1,2,4]пиразоло[1,5-а]пиримидина отфильтровывали, промывали изопропанолом и высушивали. Смесь 1.04 г (4 ммоль) 6-карбэтокси-7-[2-диметиламино-1-винил]-[1,2,4]пиразоло[1,5-а]пиримидина, 0.3 г (4 ммоль) семикарбазида и 5 мл уксусной кислоты кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин. Выпавший при охлаждении осадок отфильтровывали, промывали водой, перекристаллизовывали из ДМФА. Тпл.>300°С. Выход 61%. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., δ): 6.71 (с, 2Н, NH2); 7.00-7.87 (м, 9Н, Наром); 11.03 (с, 1H, NH). ИК (ν, см-1) 1639 (N-CO). Найдено (%): С, 49.18; Н, 3.30; N, 34.41. Вычислено (%): С, 49.25; Н, 3.29; N, 34.33.

ПРИМЕР 9

Синтез 7-(2-гидроксиэтил)-3-фенилпиразоло[1,5-а]пиридо[3,4-е]пиримидин-6(7Н)-она 9 протекает по следующей схеме:

Смесь 1.405 г (5 ммоль) 6-карбэтокси-7-метил-3-фенилпиразоло[1,5-а]пиримидина и 0.595 г (5 ммоль) диметилацеталя диметилформамида нагревали в 5 мл ДМФА в течение 1 часа, выпавший осадок 6-карбэтокси-7-[2-диметиламино-1-винил]-3-фенил[1,2,4]пиразоло[1,5-а]пиримидина отфильтровывали, промывали изопропанолом и высушивали. Смесь 1.334 г (4 ммоль) 6-карбэтокси-7-[2-диметиламино-1-винил]-3-фенил[1,2,4]пиразоло[1,5-а]пиримидина, 0.244 г (4 ммоль) 2-гидроксиэтиламина и 5 мл уксусной кислоты кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин. Выпавший при охлаждении осадок отфильтровывали, промывали водой, перекристаллизовывали из ДМФА. Тпл. 245-247°С. Выход 54%. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., δ): 1.66-2.05 (м, 4Н, Налиф); 7.03-7.89 (м, 9Н, Наром); 12.05 (с, 1Н, ОН). ИК (ν, см-1) 1679 (N-CO), 3612 (ОН). Найдено (%): С, 66.66; Н, 4.61; N, 18.29. Вычислено (%): С, 66.70; Н, 4.69; N, 18.33.

ПРИМЕР 10

Синтез 7-(2-морфолин-4-илэтил)-3-фенилпиразоло[1,5-а]пиридо[3,4-е]пиримидин-6(7Н)-она 10 проводят согласно способу, описанному в примере 9, взаимодействием с морфолин-4-илэтиламином. Тпл. 195-197°С. Выход 53%. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., δ): 1.45-3.15 (м, 12Н, Налиф); 7.00-7.91 (м, 9Н, Наром). ИК (ν, см-1) 1687 (N-CO). Найдено (%): С, 67.18; Н, 5.64; N, 18.65. Вычислено (%): С, 67.23; Н, 5.68; N, 18.33.

ПРИМЕР 11

Синтез 7-(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)-пиразоло[1,5-а]пиридо[3,4-е]пиримидин-6(7Н)-она 11 протекает по следующей схеме:

Смесь 1.025 г (5 ммоль) 6-карбэтокси-7-метилпиразоло[1,5-а] пиримидина и 0.595 г (5 ммоль) диметилацеталя диметилформамида нагревали в 5 мл диметилформамида (ДМФА) в течение 1 часа, выпавший осадок 6-карбэтокси-7-[2-диметиламино-1-винил]-[1,2,4]пиразоло[1,5-а]пиримидина отфильтровывали, промывали изопропанолом и высушивали. Смесь 1.04 г (4 ммоль) 6-карбэтокси-7-[2-диметиламино-1-винил]-[1,2,4]пиразоло[1,5-а]пиримидина, 0.336 г (4 ммоль) 4-амино-1,2,4-триазола и 5 мл уксусной кислоты кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин. Выпавший при охлаждении осадок отфильтровывали, промывали водой, перекристаллизовывали из ДМФА. Тпл.>300°С. Выход 53%. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д., δ): 7.29-7.99 (м, 7Н, Наром). ИК (ν, см-1) 1673 (N-CO). Найдено (%): С, 52.18; Н, 2.71; N, 38.72. Вычислено (%): С, 52.20; Н, 2.69; N, 38.65.

ПРИМЕР 12

Исследование ингибирующего действия замещенных пиразоло[1,5-а]пиридо[3,4-е]пиримидин-6(7)Н-онов на протеинкиназы

Анализ соединений проводился в три этапа: первичный скрининг, перепроверка результатов первичного скрининга, определение IC50. Первичный скрининг проводился для всех соединений в одном повторе. Конечная концентрация соединений в реакции - 10 мкМ, концентрация DMSO - 5%. В качестве позитивного контроля (максимальная активность фермента) использовалась полная реакционная смесь с добавлением DMSO до 5%. В качестве негативного контроля (бланк) использовалась реакционная смесь без АТР. При анализе данных значение бланка приравнивалось к 100% ингибированию фермента.

Вещества, показавшие активность более 50%, отбирались на перепроверку. Перепроверка соединений проводилась в двух повторах. Для соединений с подтвержденной активностью определялось значение IC50 (в мкМ). Величина IC50 определялась по восьми концентрационным точкам (в трехкратном разведении) в двух повторах. Данные анализировались с использованием программного обеспечения GraphPad Prism (v.3.1).

Скрининг функционально замещенных пиразоло[1,5-а]пиридо[3,4-е]пиримидин-6(7)Н-онов на ингибирование протеинкиназ проводился с целью определения относительной ингибирующей активности (в %%) методом иммуноферментного анализа (ELISA).

Реакцию по определению киназной активности проводили в полипропиленовых планшетах (Costar, 3363) в реакционном буфере (20 мМ HEPES, pH 7.5, 15 мМ MgCl2, 2 мМ DTT, 0.2 мМ Na3VO4, 0.005% Triton Х-100) в течение 60 минут при 30°С и интенсивном перемешивании. Конечная концентрация компонентов реакции: 0.05 мкг/мл соответствующей киназы, 5 нМ биотинилированный субстрат Histon Н3 (1-21) (Anaspec, 61702), 150 мкМ ATP (Sigma, А6419), 10 мкМ анализируемое соединение, 5% ДМСО.

Ферментативную реакцию останавливали буфером, содержащим 20 мМ HEPES (Sigma, Н4034), pH 7.5 и 150 мМ EDTA (Sigma, Е5513).

Далее для детекции фосфорилированного субстрата реакционную смесь переносили в заранее подготовленные планшеты (Nunc, 468667), покрытые нейтравидином (1 нг/лунку; Pierce, 31000) и обработанные бычьим сывороточным альбумином (BSA) для блокирования мест неспецифического связывания. Инкубацию проводили в течение часа при комнатной температуре. После трехкратной отмывки планшетов фосфатно-солевым буфером (PBS) с Tween-20 последовательно проводили инкубацию с anti-phospho-Histon Н3 антителами (0.3 нг/мкл; Millipore, 04-746) и со специфическими антителами, конъюгированными ферментом-меткой (пероксидаза) Anti-rabbit IgG, HRP-linked Antibody (титр 1/5000; Cell Signaling, 7074). После завершения каждой стадии инкубации (60 минут при комнатной температуре и постоянном перемешивании) платы трижды отмывали от несвязавшихся молекул антител раствором PBS с Tween-20 и добавляли по 100 мкл субстрата ТМБ (Sigma, Т8768), приготовленного по инструкции производителя.

Перед измерением оптической плотности проводили остановку реакции с помощью 0.5 М H2SO4. Оптическую плотность раствора определяли при λ=450 нм с использованием планшетного спектрофотометра (TECAN Safire). Полученные данные обрабатывали и импортировали в программу HTSCalc.

На втором этапе ингибирующее действие синтезированных соединений также определяли методом гомогенного флуоресцентного анализа (HTRF).

Реакцию по определению ферментативной активности белка проводили в 96-луночных планшетах (Costar, 3694) в реакционном буфере (20 мМ HEPES, pH 7.4, 15 мМ MgCl2, 2 мМ DTT, 0.2 мМ Na3VO4, 0.005% Triton Х-100) в течение 60 минут при 30°С и интенсивном перемешивании. Конечная концентрация компонентов реакции: 0.06 мкг/мл Aurora А, 80 нМ биотинилированный субстрат S2-STK (CisBio, 62ST2PEC), 5 мкМ ATP (Sigma, А6419), 10 мкМ анализируемое соединение, 5% ДМСО.

Для детектирования фосфорилированного субстрата к реакционной смеси добавляли детектирующий буфер (CisBio, 62SDBRDF), содержащий антитела, меченные европием (CisBio, 62ST2PEC), и хромофор Sa-XL665, меченный стрептавидином (CisBio, 610SAXLG). Конечная концентрация компонентов реакции: 0.5Х детектирующего буфера, 0.05Х антитела, 10 нМ Sa-XL665. Инкубацию с антителами проводили в течение 1.5 часов при комнатной температуре и интенсивном перемешивании. Флуоресценцию определяли при λех=340 нм и λem=615 и 665 нм с использованием планшетного спектрофотометра (Perkin Elmer, Victor 3).

В таблице 1 на фиг. 1 представлены результаты исследования ингибирующего действия замещенных пиразоло[1,5-а]пиридо[3,4-е]пиримидин-6(7)Н-онов на протеинкиназы PDGFR-α, c-KIT, VEGEFR-2. Для киназ Aurora A, CDC7, CHK1, Haspin, JNK3, IRAK, р38-α, AXL, BTK, EGFR, ЕРНА2, FLT3, LCK, LYN, PDGFR-β, TRKA ингибирующее действие не выявлено или значения IC50 выше 100 мкМ.

Таким образом, впервые обнаружено ингибирующее действие соединений ряда пиразоло[1,5-а]пиридо[3,4-е]пиримидина в отношении различных протеинкиназ.

ПРИМЕР 13

Сравнительное тестирование пиразоло[1,5-а]пиридо[3,4-е]пиримидин-6(7)Н-онов с препаратами медицинского назначения

В качестве референсных соединений были использованы:

- для серин-треониновых киназ Aurora А - препарат Nerviano (Phase II) IC50 22-76 nM, метод [HTRF]; CDC7 - препарат Staurosporin IC50 105-260 nM, метод [HTRF]; CHK1 - препарат Staurosporine IC50 15 nM, метод [HTRF]; Haspin - препарат Staurosporine IC50 31 nM, метод [ELISA]; IRAK4 - препарат Staurosporine IC50 2-6 nM, метод [HTRF]; JNK3 - препарат JNK inhibitor II IC50 - 200 nM, метод [ELISA]; р38-α - препарат Р38 alfa inhibitor IC50 67-98 nM, метод [ELISA]; PIM1 - препарат Staurosporine IC50 - 10 nM, метод [HTRF];

- для тирозоновых киназ AXL - препарат Sunitinib IC50 181 nM, метод [ELISA]; BTK - препарат Dasatinib IC50 0.4 nM, метод [ELISA]; c-KIT - препарат Sturosporine IC50 4 nM, метод [HTRF]; EGFR - препарат Erlotinib/Tarceva IC50 3-8 nM, метод [ELISA]; ЕРНА2 - препарат Staurosporine IC50 550 nM, метод [ELISA]; FLT3 - препарат Sunitinib IC50 5 nM, метод [ELISA]; LCK - препарат Dasatinib IC50 0.2 nM, метод [ELISA]; LYN - препарат Dasatinib IC50 0.3 nM, метод [ELISA]; PDGFR-α - препарат Dasatinib IC50 1.4 nM, метод [ELISA]; PDGFR-β - препарат Dasatinib IC50 2.6-11 nM, метод [ELISA]; TRKA - препарат Staurosporine IC50 5 nM, метод [ELISA]; VEGFR2 - препарат Sunitinib IC50 9 nM, метод [ELISA].

В таблице 2 на фиг. 2 представлены соединения ряда пиразоло[1,5-а]пиридо[3,4-е]пиримидин-6(7)Н-онов, имеющие наиболее близкие к референсным веществам значения IC50 и которые могут рассматриваться как перспективные соединения-лидеры для дальнейшей оптимизации их структуры с целью повышения эффективности ингибирования.

Применение замещенных пиразоло[1,5-а]пиридо[3,4-е]пиримидинов, характеризующихся формулой:

в которой R1 означает водород или фенил, R2 означает водород, R3 означает группу, выбранную из этильной, 2-гидроксиэтильной, 3-(N,N-диметил)-аминопропильной, 2-(морфилин-4-ил)-этильной, 3-карбоксипромильной, 4-метоксибензамидной, уреидо, 2-метоксиацетамидной пиридин-3-илметильной, тетрагидрофуран-2-илметильной, 4-хлорбензильной, 1,2,4-триазол-4-ильной, в качестве ингибиторов протеинкиназ, обладающих противораковой активностью.



 

Похожие патенты:

Настоящее изобретение относится к новому соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, которые обладают ингибирующей активностью в отношении EGFR и действует как ингибитор роста клеток.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым гетероциклическим соединениям общей формулы (I) или к его фармацевтически приемлемым солям, где X является CR2; Y является CR4; Z является CR8; R2 является Н; R3 является Н, гало или R9; R4: Н, -(CR14R15)nNR11R12, -(CR14R15)nOR11, моноцикл, обладающий 4-6 кольцевыми членами, 1-2 из которых представляют собой гетероатомы, выбранные из азота и кислорода, или бицикл, обладающий 7-8 кольцевыми атомами, 1-2 из которых представляют собой гетероатомы, выбранные из азота, где указанные моноцикл и бицикл необязательно замещены одной группой R13; каждое n независимо представляет собой 0-2; R5: Н, -(CR14R15)nNR11R12, -(CR14R15)nOR11; R6: Н, CN или пиразолил, необязательно замещенный одной группой R13; R8 является Н; R9 является С1-6-алкил; R11 и R12: H, C1-6-алкил, С3-6-циклоалкил, моноцикл, обладающий 4-7 кольцевыми членами, 1 из которых представляет собой гетероатом, выбранный из азота и кислорода, или бицикл, обладающий 7-8 кольцевыми атомами, 1 из которых представляет собой гетероатом азота, где указанные алкил, циклоалкил, моноцикл и бицикл необязательно замещены от одной до двух групп R13; R11 и R12 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно образуют 4-7-членное моноциклическое или бициклическое кольцо, обладающее дополнительными 0-1 гетероатомами, выбранными из О и N, указанное кольцо может быть необязательно замещено от одной до двух групп R13; R13 представляет собой гало, оксо, -(CR14R15)nC(=Y′)R16, -(CR14R15)nNR16R17, -(CR14R15)nOR16, -(CR14R15)nNR16C(=Y′)R17 или R16; R14 и R15 являются H; R16 и R17: Н, С1-6-алкил, моноцикл, обладающий 4-6 кольцевыми членами, 1-2 из которых представляют собой гетероатомы, выбранные из азота и кислорода, или бицикл, обладающий 7-8 кольцевыми атомами, 1 из которых представляет собой гетероатом азота, где указанные алкил, моноцикл или бицикл необязательно замещены от одной до трех групп R18; R16 и R17 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно образуют 5-6-членное кольцо, обладающее дополнительными 0-1 гетероатомами, выбранными из О, указанное кольцо может быть необязательно замещено от одной до двух групп R18; R18: С1-6-алкил, С3-6-циклоалкил, моноцикл, обладающий 4-5 кольцевыми членами, 1 из которых представляет собой гетероатом, выбранный из азота и кислорода, или бицикл, обладающий 7-8 кольцевыми атомами, 1-2 из которых представляют собой гетероатомы, выбранные из азота, гало, CF3, -(CR19R20)nOR23, -(CR19R20)nS(O)2R23 или -(CR19R20)nS(O)2NR23R24, где указанный алкил необязательно замещен одной группой R21; R19 и R20 являются Н; R23 и R24: Н, С1-6-алкил; каждый R21 независимо представляет собой Н или галоген; Y′ представляет собой О.

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к новым гетероциклическим соединениям общей формулы (I) и к его фармацевтически приемлемой соли или его сольвату, где R1 представляет атом галогена, С1-4 алкильную группу, С1-4 алкоксигруппу, С1-4 галогеналкильную группу, цианогруппу, карбамоильную группу, R2 представляет атом водорода, R3 представляет С1-4 алкильную группу, R4 представляет атом водорода или С1-4 алкильную группу, кольцо А представляет (i) С3-6 моноциклическое углеродное кольцо, включающее фенил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогексен, (iii) 5-6-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее один-два гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы, включающее тиофен, фуран, изоксазол, имидазол, пиразол, тиазол, пиридин или (iv) 9-членное бициклическое гетероциклическое кольцо, включающее индол, X представляет атом азота или атом углерода, Т представляет связь или линейную С1-4 алкиленовую группу, С2-4 алкениленовую группу или С2-4 алкиниленовую группу, необязательно замещенную двумя R5 (где R5 представляет С1-4 алкильную группу или аминогруппу), U представляет (i) метиленовую группу, (ii) атом кислорода, (iii) -NR6- (где R6 представляет атом водорода или метильную группу) или (iv) 3-6-членный моноцикл, включающий циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, фенил, тиофен, пирролидин, пиразол, имидазол, триазол, оксазол, пиперазин, пиперидин, тетрагидропиридин или С7-8 мостиковое углеродное кольцо, включающее бициклооктан, бициклогептан и имидазолидин, необязательно замещенное одним-тремя R7 (где R7 представляет атом галогена, С1-4 алкильную группу, гидроксигруппу, С1-4 алкоксигруппу или бензилоксигруппу), Y представляет (i) связь или (ii) линейную С1-3 алкиленовую группу, необязательно замещенную одним или двумя R8 (где R8 представляет метильную группу), W представляет связь или линейную С1-3 алкиленовую группу, Z представляет метиленовую группу, атом кислорода или атом серы, q представляет целое число 1, r представляет целое число от 0 до 5, и t представляет целое число от 0 до 2, при условии, что группы, представленные множеством R1, R2, R3, R5, R7 и R8, могут быть одинаковыми или различными, соответственно, и два R3 или R5, связанные с одним и тем же атомом углерода, могут быть взяты вместе с атомом углерода с образованием С3циклоалкила, соответственно.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому производному имидазопирролопиразина формулы (Ic) и к его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомеру или изомеру, где R1, R2 и R5 представляют собой Н; R3 представляет собой (С3-С6)циклоалкил, замещенный одной группой, независимо выбранной из CH2NH2 или NH2; или R3 представляет собой -A-D-E-G, где: А представляет собой связь или -N(Ra)С(О)-Re-; D представляет собой (С1-С3)алкилен, связанный мостиковой связью (С8)циклоалкилен, (С4-С6)циклоалкилен, замещенный одним заместителем, выбранным из (С1-С3)алкила; (С4-С5)моногетероциклилен, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из (С1-С3)алкила, где моногетероциклилен содержит 1-2 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота или кислорода; Е представляет собой связь, -Re, -Re-C(О)-Re-, -Re-O-Re-, -Re-N(Ra)-Re-, -Re-N(Ra)C(O)-Re-, -ReC(O)N(Ra)Re-, -Re-N(Ra)S(O)2-Re- или -Re-N(Ra)S(O)2N(Ra)-Re-; где во всех случаях Е связан либо с атомом углерода, либо с атомом азота в D; G представляет собой водород, -N(Ra)(Rb), -(C1-C6)алкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси или циано; (С3-С6)моноциклоалкил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, моноциклический (С3-С5)гетероарил, необязательно замещенный одним заместителем, независимо выбранным из циано, где гетероарил содержит 2 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота; (С3-С5)моногетероциклил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из метила, -CF3, галогена или CH2CN, где моногетероциклил содержит 1-2 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота или кислорода; (С6)арил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена или циано; где во фрагменте, содержащем -N(Ra)(Rb), азот, Ra и Rb могут образовывать кольцо, таким образом, что -N(Ra)(Rb) представляет собой С4моногетероциклил, где моногетероциклил содержит 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота или кислорода; R4 представляет собой водород или -(С1-С6)алкил; Ra и Rb, каждый независимо, представляют собой водород, (C1-С6)алкил, оксетан; и Re для каждого случая независимо представляет собой связь или -(С1-С4)алкилен.

Изобретение относится к пиразолиндионовому производному формулы (I), а также к его фармацевтически приемлемой соли, где R1 выбран из водорода; возможно замещенного C1-C6алкила; возможно замещенного фенила; возможно замещенного C1-C6алкилфенила; возможно замещенного фенилC1-C6алкила; возможно замещенного пиридила; возможно замещенного C1-C6алкилпиридила; и возможно замещенного пиридилC1-C6алкила; R2 является водородом; R3 является водородом; R4, R5, R6 и R7 являются водородом; R8, R9, R10 и R11 независимо выбраны из атомов водорода и C1-С6алкилов; R12 выбран из водорода; -CHR17R18; возможно замещенного C1-C6алкокси-карбонила, возможно замещенного -C(O)-фенила; возможно замещенного C1-C6алкилфенила; возможно замещенного фенилC1-C6алкила, возможно замещенного C1-C6алкилгетероарила или возможно замещенного гетероарилC1-C6алкила, где гетероарил выбран из пиридила, пирролила, пиримидинила, фурила, имидазолила, оксазолила, изоксазолила, пиразолила, 1,2,3-триазолила, 1,2,4-триазолила, 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,4-оксадиазолила, 1,2,5-оксадиазолила, 1,3,4-оксадиазолила, 1,3,4-триазинила и 1,2,3-триазинила; R17 и R18 независимо выбраны из водорода; возможно замещенного фенила; возможно замещенного гетероарила, где гетероарил выбран из пиридила, пирролила, пиримидинила, фурила, имидазолила, оксазолила, изоксазолила, пиразолила, 1,2,3-триазолила, 1,2,4-триазолила, 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,4-оксадиазолила, 1,2,5-оксадиазолила, 1,3,4-оксадиазолила, 1,3,4-триазинила и 1,2,3-триазинила; X выбран из О, NR12, S и S(O)2; n является целым числом, выбранным из 0 и 1; причем термин «замещенный» означает, что данная группа замещена 1-5 заместителями, выбранными из «C1-C6алкила», «C1-C6алкокси» и «галогенов».
Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым гетероциклическим соединениям формулы (1) и/или к их фармацевтически приемлемым солям, где А1 представляет СН; А4 и А5 независимо представляют собой СR2 или N; А2 и А3 совместно с кольцом В представляют собой 5-членный гетероарил или гетероцикл, причем указанный 5-членный гетероарил или гетероцикл выбран из где t представляет собой 1 или 2; и R3 независимо выбран из Н, С1-С6 алкила, С6-арила, С3-С6-членного циклоалкила, C(O)NRcRd, -ORb, гетероарила, представляющего собой пиридин, и гетероцикла, представляющего собой пиперидин и тетрагидропиран; и каждый из вышеуказанных алкила, арила, циклоалкила, гетероарила и гетероцикла может быть замещен одной группой, независимо выбранной из С1-С6 алкила, возможно замещенного одним заместителем, выбранным из -CONMe2, С3-членного циклоалкила, -CN, -ОМе, -пиридина, тетрагидропирана, -СО-морфолина, -СО-пирролидина, (3-метил)оксетана; -ОН; -C(O)Ra; -CN; -C(O)NRcRd; -NRcRd; -ORb; -S(O)nRe; галогена; и замещенного одной группой -СОМе гетероцикла, представляющего собой пиперидин; при условии, что когда А4 представляет собой CR2, А2 и А3 совместно с кольцом В выбраны из структуры (3), (5) или (6); представляет собой одинарную связь или двойную связь; R1 представляет собой гетероарил, представляющий собой 6-членное или 9-10-членное ароматическое моно- или бициклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, возможно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из С1алкила, С2алкинила, -NRcRd, -NRcS(O)nRe, -ORb, галогена, галогеналкила; R2 независимо выбран из Н; каждый Ra, Rb, Rc, Rd, и Re независимо выбран из Н; С1-С4алкила, возможно замещенного одним заместителем, выбранным из -ОН, -ОМе, -CN, -NH2, -NMe2, С3-циклоалкила; С2-С3алкенила; С3алкинила; С6арила, возможно замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из фтора или метильной группы; С3-членного циклоалкила, возможно замещенного одним заместителем, выбранным из -ОН и -CN; галогеналкила; гетероарила, представляющего собой пиридин; и замещенного одной метильной группой гетероцикла, представляющего собой пиперидин, или Rc и Rd совместно с атомом (атомами), к которым они присоединены, образуют 5-6-членное гетероциклическое кольцо, представляющее собой пирролидин или морфолин; и в каждом случае n независимо равен 2.

Изобретение относится к соединению формулы (VIII), где А и V независимо представляют собой Η или галоген; Q отсутствует; R4 независимо представляет собой Н, С1-С6 алкил или С3-С6 циклоалкил; R7 представляет собой Н; и R8 представляет собой С1-С10 алкил, замещенный ОН или С1-С6 алкокси; или С1-4 алкил, замещенный 5-6-членным ароматическим гетероциклическим кольцом, содержащим 1-2 гетероатома, выбранные из N и S, где указанное ароматическое гетероциклическое кольцо необязательно замещено С1-С10 алкилом; или в -NR7R8, R7 и R8 вместе с N могут образовывать необязательно замещенное азациклическое кольцо, при необходимости содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из Ν, О и S, в качестве члена цикла, необязательно замещенное С1-С10 алкилом, который замещен С1-С6 алкокси; m равно 0; n равно 0.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы I и к его фармацевтически приемлемым солям, стереоизомерам и изомерам, где Т: N, U: N, X: CR3 и Y: N; или Т: CR6, U: CR4, X: CR3 и Y: N; или Т: CR6, U: N, X: NR3 и Y: C; или Т: O, U: N, X: CR3 и Y: С; или Т: NR6, U: N, X: CR3 и Y: С; и R1, R2 и R5: H, гетероарил, замещенный 1-2 заместителями; или Т: CR6, U: N, X: CR3 и Y: N; или Т: N, U: CR4, X: CR3 и Y: N; и R1 и R2: H, гетероарил, замещенный 1-2 заместителями; R5: гетероарил, замещенный 1-2 заместителями; R3: H, мостиковый (С7-С10)циклоалкил; (С1-C8)алкил, необязательно замещенный 1 заместителем; (С3-С10)циклоалкил, необязательно замещенный 1 заместителем; (С6-С8)циклоалкенил, замещенный двумя (C1-С6)алкилами; (С6)арил, необязательно замещенный 1-2 заместителями; гетероарил, необязательно замещенный (C1-С6)алкилом; гетероциклил, необязательно замещенный (C1-С6)алкилом или гетероарилом; или R3: -A-D-E-G, где: А: связь или (C1-С6)алкилен; D : (C1-C2)алкилен, необязательно замещенный (C1-С6)алкилом, мостиковый (С6-С10)циклоалкилен, необязательно замещенный (C1-С6)алкилом, (С3-С10)циклоалкилен, необязательно замещенный 1-2 заместителями, (С4-С6)циклоалкенилен, необязательно замещенный (C1-С6)алкилом, (С6)арилен, гетероарилен или гетероциклилен, необязательно замещенный одним (C1-С6)алкилом; Е: связь, -Re-, -Re-C(О)-Re-, -Re-C(О)O-Re-, -Re-O-Re-, -Re-S(O)2-Re-, -Re-N(Ra)-Re-, -Re-N(Ra)С(O)-Re-, -Re-C(O)N(Ra)Re-, -Re-N(Ra)C(O)ORe- или -Re-N(Ra)S(О)2-Re-; где во всех случаях E связан или с атомом углерода, или с атомом азота в D; G: Н, -N(Ra)(Rb), галоген, -ORa, S(O)2Ra, -CN, -C(O)N(Ra)(Rb), -N(Ra)С(О)Rb, -C(O)Ra, -CF3, N(Ra)S(O)2Rb, -(C1-C6)алкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями; -(С3-С6)циклоалкил, необязательно замещенный CN; -гетероарил, необязательно замещенный 1-2 галогенами, CN, -C(O)NH2 или -CF3; -гетероциклил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, -(С6-С10)арил, необязательно замещенный 1-3 заместителями; где во фрагменте, содержащем -N(Ra)(Rb), азот, Ra и Rb могут образовывать кольцо так, что -N(Ra)(Rb) представляет собой необязательно замещенный 1 заместителем (С3-С6)гетероциклил, где указанный (С3-С6)гетероциклил связан через азот; R4 и R6: Н, (C1-С4)алкил, необязательно замещенный -ОН, -СООН; (С3-С8)циклоалкил, фенил, необязательно замещенный -SO2CH3 или -NHSO2CH3, галоген или -J-L-M-Q; где: J: (С2-С6)алкенилен; L: связь; М: связь; Q: -C(O)ORa; Ra и Rb: Н, (С1-С4)алкил, необязательно замещенный циано, -CF3 или циклопропаном; (С6)арил, необязательно замещенный галогеном или -O(С1-С4)алкилом; и Re: связь, (С1-С4)алкилен или (С3)циклоалкилен.

Изобретение относится к 1,7-диазакарбазольным соединениям формулы (I) или к его сольватам, гидратам или солям где X, Y, Z, R3, R5 и R6 такие, как указано в п.1 формулы изобретения.

Описываются новые полициклические азотсодержащие гетероароматические соединения - тетрацианозамещенные 1,4,9b-триазафеналены общей формулы 1 где R означает - фенил, замещенный NO2, галогеном, С1-4алкилом или группой -OR1, где R1 - метил, - нафтил или - гетероарил состава C4H3S, и способ их получения исходя из соответствующих R-замещенных 1,1,2,2-тетрацианоциклопропанов при их кипячении в 1,2-дихлорбензоле.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к иммунологии, и может быть использовано для замедления или профилактики метастатического прогрессирования злокачественной опухоли.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли или сложному эфиру, где X1: N и Х2: CRx; Rx, R1 и R3: Н, галоген, нитро, C1-С6алкил, C1-С6алкил, замещенный тремя атомами галогена, C1-С6алкокси, амино, С6-С10арил, С6-С10арил, замещенный 1-2 заместителями, выбранными из гидроксила, галогена, циано, амино, ди-С1-С6алкиламино, C1-С6алкила, C1-С6алкила, замещенного гидроксилом или амино, C1-С6алкокси, C1-С6алкокси, замещенного тремя атомами галогена, C1-С6алкилкарбонила, C1-С6алкоксикарбонила, карбоксила, аминокарбонила, C1-C6алкиламинокарбонила, C1-С6алкилкарбониламино, C1-С6алкилсульфинила, 5-членного гетероарила, содержащего 2 атома N, и 5- или 6-членного гетероцикла, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, гетероарил, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S, гетероарил, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, замещенный 1 или несколькими заместителями, выбранными из гидроксила, галогена, амино, C1-С6алкилкарбонила, карбоксила, C1-С6алкила и 6-членного гетероцикла, содержащего 2 гетероатома, выбранных из N и О, С3-С6насыщенный карбоцикл, или 6-членный гетероцикл, содержащий 1 атом N; х или y равен 0 или 1; Rp1: галоген; Rp2: C1-С6алкил или 5-членный гетероарил, содержащий 2 гетероатома, выбранных из N и О; Rn5 и Rn6: Н или S(O)2R8; R8: Н или C1-С6алкил; R: Н, галоген, C1-С6алкил, C1-С6алкил, замещенный амино, C1-С6алкокси, амино, 5-членный гетероарил, содержащий 2-3 гетероатома, выбранных из N, С3-С6насыщенный карбоцикл, С3-С6насыщенный карбоцикл, замещенный одним заместителем, выбранным из амино, C1-С6алкоксикарбонила, C1-С6алкиламинокарбонила, карбоксила, и аминокарбонила, гетероцикл, содержащий одно 4- или 6-членное кольцо и 1-2 гетероатома, выбранных из N, гетероцикл, содержащий одно 4-, 5- или 6-членное кольцо и 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S, замещенный одним заместителем, выбранным из метила и амино, или Q-T; Q: связь или C1-С6алкильный линкер; Т: NRn1Rn2, C(O)Ro, или S(O)2Rs; Rn1: Н; Rn2: Н, C1-C6алкил, C1-С6алкил, замещенный С6-С10арилом, C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NR4’R4, или S(O)2R5, или Rn1 и Rn2, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-членное кольцо, которое необязательно содержит 1 дополнительный атом О; R4, R4’, и R5: Н, C1-С6алкил, C1-С6алкил, замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из С6-С10арила, 5- или 6-членного гетероарила, содержащего 1-4 атома N, и С3-С6насыщенного карбоцикла, С6-С10арил, С6-С10арил, замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, C1-C6алкила, C1-С6алкила, замещенного тремя атомами галогена или одним фенилом, C1-C6алкокси, C1-C6алкокси, замещенного тремя атомами галогена, C1-С6алкиламино, ди-C1-C6алкиламино, С6-С10арилкарбонила, где арил замещен галогеном, C1-С6алкоксикарбонила, C1-С6алкилкарбониламино, С6-С10арила, и 5-членного гетероарила, содержащего 1 или 2 атома N, гетероарил, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S, гетероарил, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S, замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена и C1-С6алкила, или С3-С6 насыщенный карбоцикл; Ro: С6-С10арил, NRo1Ro2, или ORo3; Rs: 6-членный гетероцикл, содержащий 1 атом N, или NRs1Rs2; Ro1 и Ro2: Н, C1-С6 алкил, C1-С6 алкил, замещенный 1 заместителем, выбранным из С3-C8 насыщенного карбоцикла, С6-С10арила, и C1-C6алкилкарбониламино, С6-С10арил, С6-С10арил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, C1-С6алкила, C1-С6алкокси и C1-С6алкилкарбониламино, гетероарил, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1 гетероатом, выбранный из N или О, гетероарил, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-2 гетероатома, выбранных из N и S, замещенный одним заместителем, выбранным из галогена и C1-С6алкила, или С3-С6 насыщенный карбоцикл; Ro3: Н или C1-С6алкил; и Rs1 и Rs2: Н или C1-C6 алкил.

Изобретение относится к 7β-метил-3,17αβ-дисульфамоилокси-D-гомо-6-окса-эстра-1,3,5(10),8,14-пентаену формулы в качестве ингибитора роста клеток рака молочной железы МСF-7.

Изобретение относится к медицине, в частности к онкологии, и может быть использовано при коррекции гормонального статуса после проведения радикального хирургического лечения больных раком шейки матки репродуктивного возраста в раннем послеоперационном периоде.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине и представляет собой способ лечения колоректальной аденокарциномы, включающий введение композиции, содержащей в эффективном количестве метилентетрагидрофолат и цетуксимаб, где способ лечения не включает использование 5-фторурацила, его аналогов, пролекарств и/или метаболитов.

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для профилактического лечения при развитии неопластических процессов кожной ткани, таких как меланома, базально-клеточный рак, плоскоклеточный рак.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к средству, обладающему канцерпревентивным действием. Средство, обладающее канцерпревентивным действием, содержащее в качестве компонентов растительного происхождения комплексный экстракт из листьев зеленого чая, корней куркумы, семян чернушки посевной, корнеклубней виноградовника японского, травы сигезбекии восточной, корней шлемника байкальского, листьев и веток микробиоты перекрестнопарной, и дополнительно содержит мед натуральный, при определенном соотношении компонентов.

Изобретение относится к соединениям формулы I или их фармацевтически приемлемым солям. Соединения изобретения обладают свойствами ингибитора c-Met.

Изобретение относится к органической химии, а именно к кристаллическому дигидрату гидрохлорида 6-(пиперидин-4-илокси)-2H-изохинолин-1-она формулы (I) и твердой фармацевтической композиции на его основе.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I) или к его энантиомеру, диастереомеру и их смеси и к его фармацевтически приемлемой соли, где А: СН или N; L: связь или С1-2алкил; R1 выбран из водорода, С1-4алкила, гетероарила, -(СН2)nC(O)OR15, -C(O)R15, -C(O)NR16R17, и -S(O)mR15, где каждый из алкила или гетероарила возможно замещен 1-3 группами, выбранными из галогена, гидрокси, циано, С1-2алкила, С1-2алкокси, С3циклоалкила, С6арила, пиридина и -(CH2)nC(O)OR15; R2 или R4 независимо выбран из водорода и C1-2алкила; R или R3 независимо выбран из водорода и галогена; R5 или R6 независимо выбран из водорода и C1-2алкила; R7, R8, R9 или R10 независимо выбран из водорода, С1-2алкила и гидроксиC1-2алкила; R11, R12, R13 или R14 независимо выбран из водорода или R11 и R12 или R13 и R14, взятые вместе, образуют оксогруппу; R15 выбран из С1-4алкила, С3циклоалкила, С2алкенила, С6арила и пиридина, где каждый из алкила, циклоалкила или гетероарила возможно замещен 1-4 группами, выбранными из галогена, гидрокси, циано, С1-4алкокси, С6арила, тетразола, -NR19R20, -S(O)mR18, -NHC(O)OR18 и -NHS(O)mR18; R16 или R17 независимо выбран из водорода, С1-3алкила и гетероарила, где гетероарил возможно замещен одной группой, выбранной из С1-2алкила, гидрокси, С1-2алкокси, С3циклоалкила, гидроксиC1алкила и -OR18; R18 выбран из С1-4алкила и гидроксиС1-4алкила; R19 или R20 независимо выбран из группы, состоящей из водорода; m равен 0, 1 или 2; n равен 0 или 1; р равен 0, 1 или 2; q равен 0 или 1; s равен 1 или 2; и t равен 1 или 2.

Изобретение относится к новому соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, которые обладают свойствами ингибитора тирозинкиназы Брутона. Соединения могут быть использованы в качестве терапевтически активного вещества для лечения воспалительного и/или аутоиммунного состояния, выбранного из ревматоидного артрита и астмы.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2015-11-25 2017-06-04T01:15:22
Наверх