Способ получения производных 2-фенил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина



Способ получения производных 2-фенил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина
Способ получения производных 2-фенил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина
Способ получения производных 2-фенил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина
Способ получения производных 2-фенил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина
Способ получения производных 2-фенил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина
Способ получения производных 2-фенил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина
Способ получения производных 2-фенил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина
Способ получения производных 2-фенил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина
Способ получения производных 2-фенил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина
Способ получения производных 2-фенил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина
Способ получения производных 2-фенил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина
Способ получения производных 2-фенил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина
Способ получения производных 2-фенил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина
Способ получения производных 2-фенил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина

Владельцы патента RU 2620379:

Ф.ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ АГ (CH)

Изобретение относится к способу получения производных 2-фенил[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина формулы I или его соли

в котором R1 представляет собой водород, галоген, возможно защищенную гидроксильную группу или возможно защищенную аминогруппу и R2 представляет собой водород или галоген, включающему взаимодействие соединения пиридина формулы II или его соли с бензонитрилом в присутствии Cu-катализатора, производного 1,10-фенантролина и смеси O2/N2, отличающемуся тем, что никакие другие растворители, кроме участвующего в реакции бензонитрила, не применяют. Технический результат: предложен новый способ получения соединения формулы I, применимый в крупных масштабах. 12 з.п. ф-лы, 1 табл., 8 пр.

 

Настоящее изобретение относится к новому способу получения производных 2-фенил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина формулы I или его соли

где

R1 обозначает водород, галоген, возможно защищенную гидроксильную группу или возможно защищенную аминогруппу, а

R2 обозначает водород или галоген.

Производные 2-фенил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина формулы I с их ядром из 1,2,4-триазола образуют структурный остов огромного количества функционализованных молекул в медицинской химии (J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 15080-15081).

Описан целый ряд попыток синтезировать на практике эти важные молекулы.

Достаточно усовершенствованный подход к данной проблеме, проиллюстрированный на схеме ниже, описан Нагасавой в соавторстве с другими учеными (см. Nagasawa et al. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 15080-15081).

Они обнаружили, что добавление йодида цинка существенно улучшило эффективность реакции, т.е. удвоило выход их целевого продукта. Как сообщалось, наибольшему выходу продукта способствовал растворитель 1,2-дихлорбензол.

Однако было обнаружено, что данная реакция трудно переносима на более крупномасштабные процессы. С одной стороны, применение 1,2-дихлорбензола - ХФУ (хлорфторуглерода) - в промышленных масштабах в качестве растворителя нежелательно из-за его способности разрушать озоновый слой. С другой стороны, было обнаружено, что использование йодида цинка в процессе синтеза 7-бромпроизводных производных 2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина общей формулы I во многом приводит к образованию побочного продукта - неразделяемого 7-йодпроизводного. Также для отделения чистых продуктов требовались трудоемкие хроматографические чистки сырья.

Таким образом, цель настоящего изобретения заключается в том, чтобы найти способ синтеза, применимый в крупных масштабах и не имеющий недостатков, с которыми столкнулись при известном из существующего уровня техники синтезе.

Данную цель можно достичь раскрываемым в настоящем изобретении способом получения производных 2-фенил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина формулы I или их солей

где

R1 обозначает водород, галоген, возможно защищенную гидроксильную группу или возможно защищенную аминогруппу, а

R2 обозначает водород или галоген,

способ включает взаимодействие соединения пиридина формулы II или его соли,

где

R1 и R2 представляют собой такие, как указано выше, с бензонитрилом в присутствии Cu-катализатора, производного 1,10-фенантролина и смеси O2/N2, отличающийся тем, что никакие другие растворители, кроме участвующего в реакции бензонитрила, в способе не применяют.

Ниже с целью иллюстрации приведены определения и области применения различных терминов, используемых в описании настоящего изобретения.

Термин ʺсольʺ обозначает соли соединений формулы I с их неорганическими или органическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфокислота, салициловая кислота, p-толуолсульфокислота, трифторуксусная кислота и им подобные. Предпочтительными солями с их кислотами являются формиаты, малеаты, цитраты, гидрохлориды, гидробромиды и соли метансульфокислоты, наиболее предпочтительными являются гидрохлориды и гидробромиды.

Термин ʺзащищенная аминогруппаʺ обозначает аминогруппу, защищенную любыми заместителями, обычно применяемыми для замедления реактивности аминогруппы. Подходящие защищенные аминогруппы приведены в следующем источнике: Green Т., ʺProtective Groups in Organic Synthesisʺ, 4th Ed. by Wiley Interscience, 2007, Chapter 7, 696 ff. Подходящие защищенные аминогруппы можно выбрать из Boc, Fmoc, Cbz, Moz, Troc, Teoc или Voc, в частности применяется Boc.

Термин ʺзащищенная гидроксильная группаʺ обозначает гидроксильную группу, защищенную любыми заместителями, обычно применяемыми для замедления реактивности гидроксильной группы. Подходящие защищенные гидроксильные группы приведены в следующем источнике: Green Т., ʺProtective Groups in Organic Synthesisʺ, 4th Ed. by Wiley Interscience, 2007, Chapter 2, 16 ff. Соответственно, применяются трифторметилсульфонил (Tf), триметилсилил (TMS) или бензил (Bn).

Термин ʺгалогенʺ обозначает хлор, бром или йод.

Соединения пиридина формулы II

или его соли, где R1 и R2 представляют собой такие, как указано выше, как правило, есть в продаже, в противном случае их можно синтезировать способами, хорошо известными специалистам в данной области.

В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения R1 обозначает галоген, a R2 представляет собой водород, в частности, R1 обозначает бром.

Способ согласно настоящему изобретению отличается тем, что участвующий в реакции бензонитрил является единственным растворителем, и никакие дополнительные растворители не применяются.

Далее реакция отличается тем, что значение температуры реакции выбирают из значений между 80°C и 170°C, в более конкретном варианте осуществления настоящего изобретения - между 110°C и 150°C, а в еще более конкретном варианте осуществления настоящего изобретения - около 130°C.

Значение давления реакции можно выбрать из значений между 1 и 100 бар (100 кПа - 10 МПа). В более конкретном варианте осуществления настоящего изобретения значение давления выбирают из значений между 1 и 60 бар (100 кПа - 6 МПа), а в еще более конкретном варианте осуществления настоящего изобретения - между 1 и 20 бар (100 кПа - 2 МПа).

Обнаружили, что увеличение концентрации соединения пиридина формулы II в бензонитриле положительно влияет на выход целевого продукта.

Таким образом, значение концентрации соединения пиридина формулы II в бензонитриле можно выбрать из значений между 2 мас.% и 30 мас.%.

В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения концентрация соединения пиридина формулы II в бензонитриле находится между 5 мас.% и 20 мас.%, в частности, между 7 мас.% и 15 мас.%.

Указанный способ получения можно осуществлять с использованием смесей O2/N2, где O2 содержится от 1 об.% до 21 об.%. При этом подразумевается, что вышеуказанные смеси O2/N2 включают в себя воздух.

В более конкретном варианте осуществления настоящего изобретения содержание O2 в смеси O2/N2 находится между 3 об.% и 8 об.%, в частности между 5 об.% и 8 об.%.

Способ согласно настоящему изобретению отличается тем, что присутствует Cu-катализатор.

Как правило, в случае, если R1 в соединении пиридина формулы II для защищенной гидроксильной или защищенной аминогруппы на выбор обозначает бром, выбирают CuBr.

Также CuBr выбирают в случае, если R1 в соединении пиридина формулы II обозначает водород, a R2 обозначает бром или водород.

CuCl выбирают в случае, когда R1 в соединении пиридина формулы II обозначает хлор, a CuI выбирают в случае, когда R1 в соединении пиридина формулы II обозначает йод.

В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения, где R1 в соединении пиридина формулы II обозначает, как указывалось выше, бром, Cu-катализатор представляет собой CuBr.

Как правило, Cu-катализатор применяют в количестве от 0,1 мол.% до 20 мол.%, в частности, в количестве от 1 мол.% до 5 мол.% относительно соединения пиридина формулы II.

Далее способ согласно настоящему изобретению отличается тем, что присутствует производное 1,10-фенантролина. Как правило, применяется доступный в свободной продаже моногидрат 1,10-фенантролина.

Как правило, производное 1,10-фенантролина применяется в количестве от 0,1 мол.% до 20 мол.%, в частности, в количестве от 1 мол.% до 5 мол.% относительно соединения пиридина формулы II.

Хотя специалисты в данной области понимают, что время протекания реакции может различаться в зависимости от заданных параметров реакции, как правило, примерно после 20-30 ч реакция завершена.

Отделение требуемого производного 2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина формулы I от реакционной смеси можно, как правило, проводить фильтрацией. Дальнейшая очистка сырого продукта может проходить в виде угольной очистки раствора продукта, например, в таком подходящем растворителе, как этилацетат, и в виде последующей кристаллизации.

Примеры

Аббревиатуры:

к.т. = комнатная температура, DCM = дихлорметан, THF = тетрагидрофуран, TBME = трет-бутилметиловый эфир, EtOAc = этилацетат, NCMe = ацетонитрил.

Сравнительный пример 1 (с Znl2, но без дополнительного растворителя)

7-Бромо-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин

Смесь 2-амино-4-бромопиридина (5,00 г, 28,9 ммоль), бромида меди (I) (207 мг, 1,44 ммоль), моногидрата 1,10-фенантролина (289 мг, 1,44 ммоль), йодида цинка (923 мг, 2,89 ммоль) и бензонитрила (125 мл) нагревали в трехгорлой колбе объемом 250 мл до 130°C. В течение 23 ч через реакционную смесь выходил слабый поток воздуха в виде пузырьков (конверсия 93%, см. метод ВЭЖХ в примере 1.3). Затем темно-коричневую суспензию охлаждали до 0-5°C и фильтровали. Фильтрационный кек промывали ТВМЕ (50 мл) и сушили до выхода твердого сырого 7-бромо-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (5,36 г, 51%) зеленого цвета с чистотой 76,0% (пик ВЭЖХ, %, см. метод ВЭЖХ в примере 1.3). Основной побочный продукт представлял собой 7-йодо-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (13,0%).

Угольная очистка сырого продукта активированным углем марки Norit SA II (1,1 г) в EtOAc (200 мл) при противотоке и последующей кристаллизации (посредством частичного испарения EtOAc) позволяла получать твердый 7-бромо-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (3,71 г, 40%) белого цвета с чистотой 90,4% (пик ВЭЖХ, %, см. метод ВЭЖХ ниже), содержащий в качестве неразделяемой примеси 8,6% 7-йодо-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (метод ВЭЖХ: фенильная колонка X-Bridge Phenyl column, 50×4,6 мм; подвижная фаза, A: вода/NCMe (95:5), B: NCMe, C: глициновый буфер pH 9; расход: 2,5 мл/мин; градиент от 90/5/5 (A/B/C) до 10/85/5 (A/B/C) в пределах 4 мин, изократические 10/85/5 (A/B/C) в течение 1 мин. Время удерживания: 1,37 мин (2-амино-4-бромопиридин), 2,54 мин (7-бромо-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин), 2,67 мин (7-йодо-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин)).

Сравнительный пример 2 (согласно JACS. 2009, 131, 15080-15081)

7-Бромо-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин

Смесь 2-амино-4-бромопиридина (0,50 г, 2,89 ммоль), бромида меди (I) (20,7 мг, 0,14 ммоль), моногидрата 1,10-фенантролина (28,9 мг, 0,14 ммоль), йодида цинка (92,3 мг, 0,29 ммоль), бензонитрила (298 мг, 0,29 мл, 2,89 ммоль) и 1,2-дихлорбензола (25 мл) нагревали в трехгорлой колбе объемом 100 мл до 130°C. В течение 22 ч через реакционную смесь выходил слабый поток воздуха в виде пузырьков (конверсия 69%, см. метод ВЭЖХ в примере 1.3). Затем темно-коричневую суспензию охлаждали до 0-5°C и фильтровали. Фильтрационный кек промывали EtOAc (30 мл) и смешанные фильтраты концентрировали в вакууме до испарения большей части EtOAc. Получившийся в результате раствор сырого продукта в 1,2-дихлорбензоле затем загружали в колонку с силикагелем с целью получить на выходе после хроматографии (соотношение гексана к EtOAc - от 9:1 до 7:3) твердый 7-бромо-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (345 мг, 41%) желтоватого цвета с чистотой 97,6% (пик ВЭЖХ, %, см. метод ВЭЖХ в сравнительном примере 1), содержащий в качестве неразделяемой примеси 1,4% 7-йодо-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина.

Пример 1.1

7-Бромо-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин

Смесь 2-амино-4-бромопиридина (10,0 г, 56,6 ммоль), бромида меди (I) (400 мг, 2,70 ммоль), моногидрата 1,10-фенантролина (560 мг, 2,80 ммоль) и бензонитрила (130 мл) нагревали в четырехгорлой колбе объемом 350 мл до 130°C. В течение 45 ч через реакционную смесь выходил слабый поток O2/N2 в виде пузырьков (5:95) (конверсия >99%, см. метод ВЭЖХ ниже). Затем темно-коричневую суспензию охлаждали до 0-5°C и фильтровали. Фильтрационный кек промывали ТВМЕ (50 мл) и сушили до получения твердого сырого 7-бромо-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (11,6 г, 75%) зеленого цвета с чистотой 100% (пик ВЭЖХ, %, см. метод ВЭЖХ ниже).

Угольная очистка сырого продукта активированным углем марки Norit SA II (2,5 г) в EtOAc (400 мл) при противотоке и последующей кристаллизации (посредством частичного испарения EtOAc) позволяла получать твердый 7-бромо-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (9,81 г, 63%) белого цвета с чистотой 100% (пик ВЭЖХ, %, метод ВЭЖХ: монолитная колонка Onyx monolithic С18 column, 100×4,6 мм; подвижная фаза, A: вода/NCMe (95:5), B: NCMe; расход: 2 мл/мин; градиент от 95/5 (A/B) до 15/85 (A/B) в пределах 3 мин, изократические 15/85 (A/B) в течение 2,5 мин, градиент от 15/85 (A/B) до 95/5 (A/B) в пределах 2 мин. Время удерживания: 2,50 мин (2-амино-4-бромопиридин), 3,39 мин (7-бромо-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин)).

По методу масс-спектрометрии с электронной ионизацией отношение массы к заряду составляет 273,99 (М+Н)+. (EI-MS: m/z=273,99 (М+Н)+)

Пример 1.2a-d

7-Бромо-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин

Смесь 2-амино-4-бромопиридина (1,00 г, 5,66 ммоль), бромида меди (I) (41,5 мг, 0,28 ммоль), моногидрата 1,10-фенантролина (56,7 мг, 0,28 ммоль) и бензонитрила (13 мл) нагревали в четырехгорлой колбе объемом 100 мл до 110°C. В течение 23 ч через реакционную смесь выходил слабый поток O2/N2 в виде пузырьков (5:95) (конверсия >99%, см. метод ВЭЖХ в примере 1.1). Затем темно-коричневую суспензию охлаждали до 0-5°C и фильтровали. Фильтрационный кек промывали ТВМЕ (50 мл) и сушили до получения твердого сырого 7-бромо-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (1,21 г, 79%) зеленого цвета с чистотой 99,0% (пик ВЭЖХ, %, см. метод ВЭЖХ в примере 1.1).

Реакции, примеры которых приведены в Таблице 1, проводили согласно вышеописанной процедуре, но при повышенной температуре:

Пример 1.3

7-Бромо-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин

Смесь 2-амино-4-бромопиридина (5,00 г, 28,9 ммоль), бромида меди (I) (207 мг, 1,44 ммоль), моногидрата 1,10-фенантролина (289 мг, 1,44 ммоль) и бензонитрила (125 мл) нагревали в трехгорлой колбе объемом 250 мл до 130°C. В течение 23 ч через реакционную смесь выходил слабый поток воздуха в виде пузырьков (конверсия 80%, см. метод ВЭЖХ ниже). Затем темно-коричневую суспензию охлаждали до 0-5°C и фильтровали. Фильтрационный кек промывали ТВМЕ (50 мл) и сушили до получения твердого сырого 7-бромо-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (4,87 г, 60%) зеленого цвета с чистотой 97,3% (пик ВЭЖХ, %, см. метод ВЭЖХ ниже).

Угольная очистка сырого продукта активированным углем марки Norit SA II (1,0 г) в EtOAc (200 мл) при противотоке и последующей кристаллизации (посредством частичного испарения EtOAc) позволяла получать твердый 7-бромо-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (3,97 г, 50%) белого цвета с чистотой 98,9% (пик ВЭЖХ, %, метод ВЭЖХ: колонка X-Bridge С18 column, 150×4,6 мм; подвижная фаза, A: вода/NCMe (95:5), B: NCMe, C: буфер NBu4HSO4 с pH 3-4; расход: 1,5 мл/мин; градиент от 90/0/10 (A/B/C) до 5/85/10 (A/B/C) в пределах 6 мин, изократические 5/85/10 (A/B/C) в течение 4 мин. Время удерживания: 2,25 мин (2-амино-4-бромопиридина), 3,00 мин (N-(4-бромо-пиридин-2-ил)-бензамидин), 6,40 мин (7-бромо-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин), 6,62 мин (7-йодо-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин)).

Пример 1.4

7-Бромо-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин

Смесь 2-амино-4-бромопиридина (5,00 г, 28,9 ммоль), бромида меди (I) (207 мг, 1,44 ммоль), моногидрата 1,10-фенантролина (289 мг, 1,44 ммоль) и бензонитрила (65 мл) нагревали в четырехгорлой колбе объемом 100 мл до 130°C. В течение 23 ч через реакционную смесь выходил слабый поток воздуха в виде пузырьков (конверсия >99%, см. метод ВЭЖХ в примере 1.3). Затем темно-коричневую суспензию охлаждали до 0-5°C и фильтровали. Фильтрационный кек промывали ТВМЕ (50 мл) и сушили до получения твердого сырого 7-бромо-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (6,13 г, 75%) зеленого цвета с чистотой 97,1% (пик ВЭЖХ, %, см. метод ВЭЖХ в примере 1.3).

Угольная очистка сырого продукта активированным углем марки Norit SA II (1,2 г) в EtOAc (220 мл) при противотоке и последующей кристаллизации (посредством частичного испарения EtOAc) позволяла получать твердый 7-бромо-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (5,23 г, 65%) белого цвета с чистотой 98,8% (пик ВЭЖХ, %, см. метод ВЭЖХ в примере 1.3).

Пример 1.5

7-Бромо-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин

Смесь 2-амино-4-бромопиридина (5,00 г, 28,9 ммоль), бромида меди (I) (207 мг, 1,44 ммоль), моногидрата 1,10-фенантролина (289 мг, 1,44 ммоль) и бензонитрила (40 мл) нагревали в четырехгорлой колбе объемом 100 мл до 130°C. В течение 23 ч через реакционную смесь выходил слабый поток воздуха в виде пузырьков (конверсия 91%, см. метод ВЭЖХ в примере 1.3). Затем темно-коричневую суспензию охлаждали до 0-5°C и фильтровали. Фильтрационный кек промывали ТВМЕ (50 мл) и сушили до получения твердого сырого 7-бромо-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (6,39 г, 72%) зеленого цвета с чистотой 89,4% (пик ВЭЖХ, %, см. метод ВЭЖХ в примере 1.3).

Пример 1.6

7-Бромо-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин

Смесь 2-амино-4-бромопиридина (5,00 г, 28,3 ммоль), бромида меди (I) (207 мг, 1,44 ммоль), моногидрата 1,10-фенантролина (284 мг, 1,44 ммоль) и бензонитрила (60 мл) нагревали в автоклаве объемом 380 мл до 130°C и перемешивали в течение 23 ч при давлении O2/N2 (5:95) в 20 бар. Затем после вентилирования и открытия автоклава (конверсия 100%, см. метод ВЭЖХ в примере 1.3) темно-коричневую реакционную суспензию охлаждали до 0-5°C и фильтровали. Фильтрационный кек промывали ТВМЕ (40 мл) и сушили до получения твердого сырого 7-бромо-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (5,12 г, 64%) зеленого цвета с чистотой 97,0% (пик ВЭЖХ, %, см. метод ВЭЖХ в примере 1.3).

Угольная очистка сырого продукта активированным углем марки Norit SA II (1,0 г) в EtOAc (200 мл) при противотоке и последующей кристаллизации (посредством частичного испарения EtOAc) позволяла получать твердый 7-бромо-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (4,18 г, 53%) белого цвета с чистотой 99,2% (пик ВЭЖХ, %, см. метод ВЭЖХ в примере 1.3).

Пример 1.7

7-Бромо-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин

Смесь 2-амино-4-бромопиридина (5,00 г, 28,3 ммоль), бромида меди (I) (207 мг, 1,44 ммоль), моногидрата 1,10-фенантролина (284 мг, 1,44 ммоль) и бензонитрила (125 мл) нагревали в автоклаве объемом 380 мл до 130°C и перемешивали в течение 23 ч при давлении воздуха в 20 бар. Затем после вентилирования и открытия автоклава (конверсия 100%, см. метод ВЭЖХ в примере 1.3) темно-коричневую реакционную суспензию охлаждали до 0-5°C и фильтровали. Фильтрационный кек промывали ТВМЕ (40 мл) и сушили до получения твердого сырого 7-бромо-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (4,74 г, 60%) зеленого цвета с чистотой 97,7% (пик ВЭЖХ, %, см. метод ВЭЖХ в примере 1.3).

Угольная очистка сырого продукта активированным углем марки Norit SA II (0,9 г) в EtOAc (200 мл) при противотоке и последующей кристаллизации (посредством частичного испарения EtOAc) позволяла получать твердый 7-бромо-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (3,76 г, 48%) белого цвета с чистотой 99,4% (пик ВЭЖХ, %, см. метод ВЭЖХ в примере 1.3).

Пример 1.8

7-Бромо-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин

Смесь 2-амино-4-бромопиридина (5,00 г, 28,3 ммоль), бромида меди (I) (207 мг, 1,44 ммоль), моногидрата 1,10-фенантролина (284 мг, 1,44 ммоль) и бензонитрила (60 мл) нагревали в автоклаве объемом 380 мл до 130°C и перемешивали в течение 23 ч при давлении O2/N2 (5:95) в 60 бар. Затем после вентилирования и открытия автоклава (конверсия 100%, см. метод газовой хроматографии (GC) ниже) темно-коричневую реакционную суспензию охлаждали до 0-5°C и фильтровали. Фильтрационный кек промывали ТВМЕ (40 мл) и сушили до получения твердого сырого 7-бромо-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (5,71 г, 74%) зеленого цвета с чистотой 100% (пик GC, %, метод газовой хроматографии: колонка J&W 113-5432 SE-54 (30 м, внутренний диаметр - 0,32 мм); температура печи сначала 80°C - 140°C (5°C/мин и держится в течение 5 мин), затем повышается до 280°C (10°C/мин и держится в течение 5 мин), температура инжектора - 250°C, температура детектора - 300°C, газ носитель - H2 (66 кПа), коэффициент деления - 1/20. Подготовка пробы: 1-1,5 мг пробы растворяли в 1 мл метанола, вводили 2 мкл пробы. Время удерживания: 10,4 мин (2-амино-4-бромопиридин), 12,1 мин (бензамид), 26,9 (3,5-дифенил-1,2,4-оксадиазол), 29,8 мин (7-бромо-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин)).

Пример 1.9

7-Бромо-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин

Смесь 2-амино-4-бромопиридина (100,0 г, 0,566 моль), бромида меди (I) (4,15 г, 28,3 ммоль), моногидрата 1,10-фенантролина (5,67 г, 28,3 ммоль) и бензонитрила (600 мл) нагревали в автоклаве объемом 1,5 л до 130°C и перемешивали в течение 23 ч при постоянном расходе газа (O2/N2 8:92) в 200 мл/мин (постоянное давление - 20 бар). Затем после вентилирования и открытия автоклава (конверсия 100%, см. метод газовой хроматографии в примере 1.8) темно-коричневую реакционную суспензию охлаждали до 0-5°C и фильтровали. Фильтрационный кек промывали MeOH (600 мл) и сушили до получения твердого сырого 7-бромо-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (120,6 г, 78%) зеленого цвета с чистотой 100% (пик ВЭЖХ, %, см. метод газовой хроматографии в примере 1.8).

Пример 2

7-Йодо-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин

Смесь 2-амино-4-йодопиридина (2,60 г, 11,8 ммоль), йодида меди (I) (115 мг, 0,60 ммоль), моногидрата 1,10-фенантролина (120 мг, 0,60 ммоль) и бензонитрила (33 мл) нагревали в четырехгорлой колбе объемом 100 мл до 130°C. В течение 23 ч через реакционную смесь выходил слабый поток O2/N2 (5:95) в виде пузырьков (конверсия 99%, см. метод ВЭЖХ ниже). Затем темно-коричневую суспензию охлаждали до 0-5°C и фильтровали. Фильтрационный кек промывали ТВМЕ (10 мл) и сушили до получения твердого сырого 7-йодо-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (2,31 г, 61%) зеленого цвета с чистотой 100% (пик ВЭЖХ, %, см. метод ВЭЖХ ниже).

Угольная очистка сырого продукта активированным углем марки Norit SA II (0,6 г) в EtOAc (100 мл) при противотоке и последующей кристаллизации (посредством частичного испарения EtOAc) позволяла получать твердый 7-йодо-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (1,82 г, 48%) белого цвета с чистотой 100% (пик ВЭЖХ, %, метод ВЭЖХ: монолитная колонка Onyx monolithic С18 column, 100×4,6 мм; подвижная фаза, А: вода/NCMe (95:5), В: NCMe; расход: 2 мл/мин; градиент от 95/5 (A/B) до 15/85 (A/B) в пределах 3 мин, изократические 15/85 (A/B) в течение 2,5 мин, градиент от 15/85 (A/B) до 95/5 (A/B) в пределах 2 мин. Время удерживания: 2,77 мин (2-амино-4-йодопиридин), 3,51 мин (7-йодо-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин)).

По методу масс-спектрометрии с электронной ионизацией отношение массы к заряду составляет 321,98 (М+Н)+ (EI-MS: m/z=321,98 (М+Н)+).

Пример 3

7-Амино-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин

Смесь 2,4-диамино-пиридина (1,26 г, 11,5 ммоль), бромида меди (I) (82,8 мг, 0,57 ммоль), моногидрата 1,10-фенантролина (114,0 мг, 0,57 ммоль) и бензонитрила (13 мл) нагревали в трехгорлой колбе объемом 50 мл до 150°C. В течение 41 ч через реакционную смесь выходил слабый поток O2/N2 (5:95) в виде пузырьков (конверсия 42%, см. метод ВЭЖХ ниже). Затем реакционную смесь фильтровали. Получившийся в результате раствор чисто коричневого цвета выпаривали досуха, а сырой продукт очищали использующимся в хромотографии силикагелем (соотношение гексана к EtOAc - 2:8) с целью получить твердый 7-амино-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (0,72 г, 29%) светло желтого цвета с чистотой 99,0% (пик ВЭЖХ, %, метод ВЭЖХ: колонка X-Bridge С18 column, 150×4,6 мм; подвижная фаза, A: вода/NCMe (95:5), B: NCMe, C: буфер NBu4HSO4 с pH 3-4; расход: 1,5 мл/мин; градиент от 90/0/10 (A/B/C) до 5/85/10 (A/B/C) в пределах 6 мин, изократические 5/85/10 (A/B/C) в пределах 4 мин. Время удерживания: 0,95 мин (2,4-диамино-пиридин), 4,08 мин (7-амино-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин)).

По методу масс-спектрометрии с электронной ионизацией отношение массы к заряду составляет 211,09 (М+Н)+ (EI-MS: m/z=211,09 (М+Н)+).

Пример 4

7-Хлоро-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин

Смесь 2-амино-4-хлорпиридина (5,00 г, 38,9 ммоль), хлорида меди (I) (195 мг, 1,97 ммоль), моногидрата 1,10-фенантролина (390 мг, 1,97 ммоль) и бензонитрила (65 мл) нагревали в четырехгорлой колбе объемом 100 мл до 130°C. В течение 23 ч через реакционную смесь выходил слабый поток O2/N2 (5:95) в виде пузырьков (конверсия >99%, см. метод ВЭЖХ ниже). Затем темно-коричневую суспензию охлаждали до 0-5°C и фильтровали. Фильтрационный кек промывали ТВМЕ (50 мл) и сушили до получения твердого сырого 7-хлоро-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (7,09 г, 79%) зеленого цвета с чистотой 100% (пик ВЭЖХ, %, см. метод ниже).

Угольная очистка сырого продукта активированным углем марки Norit SA II (1,50 г) в EtOAc (240 мл) при противотоке и последующей кристаллизации (посредством частичного испарения EtOAc) позволяла получать твердый 7-хлоро-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (6,25 г, 70%) белого цвета с чистотой 100% (пик ВЭЖХ, %, метод: монолитная колонка Onyx Monolithic С18 column, 100×4,6 мм; подвижная фаза, A: вода с 5% NCME, B: NCMe; расход: 2 мл/мин; градиент от 95/5 (A/B) до 15/85 (A/B) в пределах 3 мин, изократические 15/85 (A/B) в течение 2,5 мин, градиент от 15/85 (A/B) до 95/5 (A/B) в пределах 2 мин. Время удерживания: 2,53 мин (2-амино-4-хлорпиридин), 3,31 мин (7-хлоро-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин)).

По методу масс-спектрометрии с электронной ионизацией отношение массы к заряду составляет 230,3 (М+Н)+ (EI-MS: m/z=230,3 (М+Н)+).

Пример 5

8-Бромо-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин

Смесь 2-амино-3-бромопиридина (2,00 г, 11,2 ммоль), бромида меди (I) (240 мг, 1,64 ммоль), моногидрата 1,10-фенантролина (336 мг, 1,68 ммоль) и бензонитрила (25 мл) нагревали в трехгорлой колбе объемом 50 мл до 130°C. В течение 4 дней через реакционную смесь выходил слабый поток O2/N2 (5:95) в виде пузырьков (конверсия >99%, см. метод ВЭЖХ ниже). Затем темно-коричневую суспензию охлаждали до 0-5°C и фильтровали. Фильтрационный кек промывали ТВМЕ (10 мл) и сушили до получения твердого сырого 8-бромо-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (1,85 г, 60%) светло-коричневого цвета с чистотой 97,5% (пик ВЭЖХ, %, см. метод ВЭЖХ ниже).

Угольная очистка сырого продукта активированным углем марки Norit SA II (0,4 г) в EtOAc (65 мл) при противотоке и последующей кристаллизации (посредством частичного испарения EtOAc) позволяла получать твердый 8-бромо-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (1,07 г, 35%) желтоватого цвета с чистотой >99,9% (пик ВЭЖХ, %, метод ВЭЖХ: монолитная колонка Опух monolithic С18 column, 100×4,6 мм; подвижная фаза, A: вода/NCMe (95:5), B: NCMe; расход: 2,0 мл/мин; градиент от 95/5 (A/B) до 15/85 (A/B) в пределах 3 мин, изократические 15/85 (A/B) в течение 2,5 мин. Время удерживания: 2,34 мин (2-амино-3-бромопиридин), 3,32 мин (8-бромо-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин).

По методу масс-спектрометрии с электронной ионизацией отношение массы к заряду составляет 274,00 (М+Н)+ (EI-MS: m/z=274,00 (М+Н)+).

Пример 6

6-Бромо-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин

Смесь 2-амино-5-бромопиридина (2,00 г, 11,6 ммоль), бромида меди (I) (160 мг, 1,09 моль), моногидрата 1,10-фенантролина (225 мг, 1,12 ммоль) и бензонитрила (25 мл) нагревали в трехгорлой колбе объемом 50 мл до 130°C. В течение 24 ч через реакционную смесь выходил слабый поток O2/N2 (5:95) в виде пузырьков (конверсия >97%, см. метод ВЭЖХ ниже). Затем темно-коричневую суспензию охлаждали до 0-5°C и фильтровали. Фильтрационный кек промывали ТВМЕ (10 мл) и сушили до получения твердого сырого 6-бромо-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (1,14 г, 36%) светло-коричневого цвета с чистотой 99,7% (пик ВЭЖХ, %, см. метод ВЭЖХ ниже).

Угольная очистка сырого продукта активированным углем марки Norit SA II (0,25 г) в EtOAc (40 мл) при противотоке и последующей кристаллизации (посредством частичного испарения EtOAc) позволяла получать твердый 6-бромо-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (0,83 г, 26%) белого цвета с чистотой>99,9% (пик ВЭЖХ, %, метод ВЭЖХ: монолитная колонка Опух monolithic С18 column, 100×4,6 мм; подвижная фаза, A: вода/NCMe (95:5), B: NCMe; расход: 2,0 мл/мин; градиент от 95/5 (A/B) до 15/85 (A/B) в пределах 3 мин, изократические 15/85 (A/B) в течение 2,5 мин. Время удерживания: 2,34 мин (2-амино-5-бромопиридин), 3,45 мин (6-бромо-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин).

По методу масс-спектрометрии с электронной ионизацией отношение массы к заряду составляет 274,00 (М+Н)+ (EI-MS: m/z=274,00 (М+Н)+).

Пример 7

2-Фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин

Смесь 2-амино-пиридина (2,00 г, 21,0 ммоль), бромида меди (I) (160 мг, 1,09 ммоль), моногидрата 1,10-фенантролина (225 мг, 1,12 ммоль) и бензонитрила (25 мл) нагревали в трехгорлой колбе объемом 50 мл до 130°C. В течение 27 ч через реакционную смесь выходил слабый поток O2/N2 (5:95) в виде пузырьков (конверсия >99%, см. метод ВЭЖХ ниже). Затем темно-коричневую суспензию охлаждали до 0-5°C и фильтровали. Фильтрат выпаривали при 60°C / 0,1 мбар досуха, а темно-коричневый остаток растворяли в DCM (30 мл). Органический раствор промывали водой (30 мл), высушивали сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали до получения 6,07 г сырого 2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина, содержащего примерно 4 г остаточного бензонитрила.

Угольная очистка сырого продукта активированным углем марки Norit SA II (0,90 г) в EtOAc (140 мл) при противотоке и последующей кристаллизации (посредством частичного испарения EtOAc и добавления гептана) позволяла получать твердый 2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (2,00 г, 48%) желтоватого цвета с чистотой >99,9% (пик ВЭЖХ, %, метод ВЭЖХ: монолитная колонка Onyx monolithic С18 column, 100×4,6 мм; подвижная фаза, A: вода/NCMe (95:5), B: NCMe; расход: 2,0 мл/мин; градиент от 95/5 (A/B) до 15/85 (A/B) в пределах 3 мин, изократические 15/85 (A/B) в течение 2,5 мин. Время удерживания: 1,63 мин (2-амино-пиридин), 2,85 мин (2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин).

По методу масс-спектрометрии с электронной ионизацией отношение массы к заряду составляет 196,09 (М+Н)+ (EI-MS: m/z=196,09 (М+Н)+).

Пример 8

7-Бензилокси-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин

Смесь 2-амино-4-бензилоксипиридина (2,00 г, 9,49 ммоль), бромида меди (I) (70 мг, 0,05 ммоль), моногидрата 1,10-фенантролина (95 мг, 0,05 ммоль) и бензонитрила (25 мл) нагревали в трехгорлой колбе объемом 50 мл до 130°C. В течение 23 ч через реакционную смесь выходил слабый поток O2/N2 (5:95) в виде пузырьков (конверсия >99%, см. метод ВЭЖХ ниже). Затем темно-коричневый раствор выпаривали при 60°C /0,1 мбар досуха, а темно-коричневый остаток растворяли в DCM (30 мл). Органический раствор промывали водой (30 мл), высушивали сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали до получения темного масла, содержащего сырой 7-бензилокси-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин и остатки бензонитрила.

Угольная очистка сырого продукта активированным углем марки Norit SA II (0,90 г) в EtOAc (120 мл) при противотоке, фильтрации и последующей кристаллизации (посредством частичного испарения EtOAc и добавления гептана) позволяла получать твердый 7-бензилокси-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (1,78 г, 62%) желтоватого цвета с чистотой >99,9% (пик ВЭЖХ, %, метод ВЭЖХ: монолитная колонка Onyx monolithic С18 column, 100×4,6 мм; подвижная фаза, A: вода/NCMe (95:5), B: NCMe; расход: 2,0 мл/мин; градиент от 95/5 (A/B) до 15/85 (A/B) в пределах 3 мин, изократические 15/85 (A/B) в течение 2,5 мин. Время удерживания: 3,40 мин (2-амино-4-бензилоксипиридин), 3,60 мин (7-бензилокси-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин).

По методу масс-спектрометрии с электронной ионизацией отношение массы к заряду составляет 302,13 (М+Н)+ (EI-MS: m/z=302,13 (М+Н)+).

1. Способ получения производных 2-фенил[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина формулы I или его соли

где R1 представляет собой водород, галоген, возможно защищенную гидроксильную группу или возможно защищенную аминогруппу и

R2 представляет собой водород или галоген,

включающий взаимодействие соединения пиридина формулы II или его соли

где R1 и R2 представляют собой такие, как указано выше,

с бензонитрилом в присутствии Cu-катализатора, производного 1,10-фенантролина и смеси O2/N2, отличающийся тем, что никакие другие растворители, кроме участвующего в реакции бензонитрила, не применяют.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что температуру реакции выбирают между 80 и 170°C.

3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что температуру реакции выбирают между 110 и 150°C.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что давление реакции выбирают между 1 (100 кПа) и 100 бар (10 МПа).

5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что концентрация соединения пиридина формулы II в бензонитриле составляет от 2 до 30 мас.%.

6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что концентрация соединения пиридина формулы II в бензонитриле составляет от 5 до 20 мас.%.

7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что применяют смесь O2/N2 с содержанием O2 от 1 до 21 об.%.

8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что применяют смесь O2/N2 с содержанием O2 от 3 до 8 об.%.

9. Способ по п. 1, отличающийся тем, что производное 1,10-фенантролина представляет собой моногидрат 1,10-фенантролина.

10. Способ по п. 1, отличающийся тем, что Cu-катализатор представляет собой CuBr в случае, когда R1 в соединении пиридина формулы II представляет собой бром, возможно защищенную гидроксильную группу или возможно защищенную аминогруппу,

представляет собой CuBr в случае, когда R1 в соединении пиридина формулы II представляет собой водород, a R2 представляет собой бром или водород,

представляет собой CuCl в случае, когда R1 в соединении пиридина формулы II представляет собой хлор, или

представляет собой CuI в случае, когда R1 в соединении пиридина формулы II представляет собой йод.

11. Способ по п. 10, отличающийся тем, что Cu-катализатор представляет собой CuBr.

12. Способ по п. 1, отличающийся тем, что R1 в соединении пиридина формулы II представляет собой бром.

13. Способ по п. 1, отличающийся тем, что R2 представляет собой водород.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к кристаллическому свободному основанию 6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8H-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-она, представляющему собой полиморфную Форму А, имеющему удельную площадь поверхности менее или равную 2 м2/г и порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики с углами дифракции (2θ) 8,0±0,2, 10,1±0,2 и 11,5±0,2, а также к фармацевтическим композициям на его основе.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли или сложному эфиру, где X1: N и Х2: CRx; Rx, R1 и R3: Н, галоген, нитро, C1-С6алкил, C1-С6алкил, замещенный тремя атомами галогена, C1-С6алкокси, амино, С6-С10арил, С6-С10арил, замещенный 1-2 заместителями, выбранными из гидроксила, галогена, циано, амино, ди-С1-С6алкиламино, C1-С6алкила, C1-С6алкила, замещенного гидроксилом или амино, C1-С6алкокси, C1-С6алкокси, замещенного тремя атомами галогена, C1-С6алкилкарбонила, C1-С6алкоксикарбонила, карбоксила, аминокарбонила, C1-C6алкиламинокарбонила, C1-С6алкилкарбониламино, C1-С6алкилсульфинила, 5-членного гетероарила, содержащего 2 атома N, и 5- или 6-членного гетероцикла, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, гетероарил, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S, гетероарил, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, замещенный 1 или несколькими заместителями, выбранными из гидроксила, галогена, амино, C1-С6алкилкарбонила, карбоксила, C1-С6алкила и 6-членного гетероцикла, содержащего 2 гетероатома, выбранных из N и О, С3-С6насыщенный карбоцикл, или 6-членный гетероцикл, содержащий 1 атом N; х или y равен 0 или 1; Rp1: галоген; Rp2: C1-С6алкил или 5-членный гетероарил, содержащий 2 гетероатома, выбранных из N и О; Rn5 и Rn6: Н или S(O)2R8; R8: Н или C1-С6алкил; R: Н, галоген, C1-С6алкил, C1-С6алкил, замещенный амино, C1-С6алкокси, амино, 5-членный гетероарил, содержащий 2-3 гетероатома, выбранных из N, С3-С6насыщенный карбоцикл, С3-С6насыщенный карбоцикл, замещенный одним заместителем, выбранным из амино, C1-С6алкоксикарбонила, C1-С6алкиламинокарбонила, карбоксила, и аминокарбонила, гетероцикл, содержащий одно 4- или 6-членное кольцо и 1-2 гетероатома, выбранных из N, гетероцикл, содержащий одно 4-, 5- или 6-членное кольцо и 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S, замещенный одним заместителем, выбранным из метила и амино, или Q-T; Q: связь или C1-С6алкильный линкер; Т: NRn1Rn2, C(O)Ro, или S(O)2Rs; Rn1: Н; Rn2: Н, C1-C6алкил, C1-С6алкил, замещенный С6-С10арилом, C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NR4’R4, или S(O)2R5, или Rn1 и Rn2, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-членное кольцо, которое необязательно содержит 1 дополнительный атом О; R4, R4’, и R5: Н, C1-С6алкил, C1-С6алкил, замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из С6-С10арила, 5- или 6-членного гетероарила, содержащего 1-4 атома N, и С3-С6насыщенного карбоцикла, С6-С10арил, С6-С10арил, замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, C1-C6алкила, C1-С6алкила, замещенного тремя атомами галогена или одним фенилом, C1-C6алкокси, C1-C6алкокси, замещенного тремя атомами галогена, C1-С6алкиламино, ди-C1-C6алкиламино, С6-С10арилкарбонила, где арил замещен галогеном, C1-С6алкоксикарбонила, C1-С6алкилкарбониламино, С6-С10арила, и 5-членного гетероарила, содержащего 1 или 2 атома N, гетероарил, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S, гетероарил, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S, замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена и C1-С6алкила, или С3-С6 насыщенный карбоцикл; Ro: С6-С10арил, NRo1Ro2, или ORo3; Rs: 6-членный гетероцикл, содержащий 1 атом N, или NRs1Rs2; Ro1 и Ro2: Н, C1-С6 алкил, C1-С6 алкил, замещенный 1 заместителем, выбранным из С3-C8 насыщенного карбоцикла, С6-С10арила, и C1-C6алкилкарбониламино, С6-С10арил, С6-С10арил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, C1-С6алкила, C1-С6алкокси и C1-С6алкилкарбониламино, гетероарил, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1 гетероатом, выбранный из N или О, гетероарил, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-2 гетероатома, выбранных из N и S, замещенный одним заместителем, выбранным из галогена и C1-С6алкила, или С3-С6 насыщенный карбоцикл; Ro3: Н или C1-С6алкил; и Rs1 и Rs2: Н или C1-C6 алкил.

Изобретение относится к соединениям формулы I или их фармацевтически приемлемым солям. Соединения изобретения обладают свойствами ингибитора c-Met.

Настоящее изобретение относится к замещенным амидным соединениям формулы (I), фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и применению таких соединений для снижения в плазме крови уровней липидов, таких как холестерин липопротеинов низкой плотности (LDL-холестерин) и триглицериды, и, таким образом, для лечения заболеваний, которые усугубляются вследствие высоких уровней LDL-холестерина и триглицеридов, таких как атеросклероз и сердечно-сосудистые заболевания, у млекопитающих, включая людей.

Изобретение относится к соединению формулы IIB или его фармацевтически приемлемым солям в которой R представляет собой бициклический 9-членный гетероарил, включающий 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранного(ых) из N, S или О, где указанный гетероарил может быть замещен с помощью одного заместителя, выбранного из группы, состоящей из оксо и галогена; R1 представляет собой -NHR4, и R4 представляет собой 3-10-членный циклоалкил, арил, выбранный из фенила и тетрагидронафталинила, или 9-10-членный гетероарил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и О; 3-10-членный циклоалкил; арил, выбранный из фенила и нафталинила; или 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S; R2 и R3 представляют собой водород; значения остальных заместителей указаны в формуле изобретения; или где соединение выбрано из группы, состоящей из соединений, представленных в формуле изобретения.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы II: . Технический результат: получены новые соединения формулы II, которые могут быть использованы в способе ингибирования никотинамид-фосфорибозилтрансферазы "NAMPT", а также фармацевтические композиции на их основе.

Изобретение относится к соединениям формулы IIIA. Технический результат: получены новые соединения формулы IIIА, а также композиции на их основе для ингибирования NAMPT, описано применение соединений для получения лекарственного средства для лечения рака.

Изобретение относится к соединению, выбранному из формулы I, или его стереоизомерам, или фармацевтически приемлемым солям, где R1 представляет собой необязательно замещенный C1-С3 алкил; R2, R3 и R4 независимо выбраны из Н, F, Cl; R5 выбран из (i) необязательно замещенного C6-С20 арила, выбранного из фенила; (ii) необязательно замещенного С5-С20 гетероарила, выбранного из пиразолила, пиридинила, пиримидинила, тетрагидроизохинолинила, 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразинила, 6,7-дигидро-4Н-пиразоло[5,1-с][1,4]оксазинила, 4,6,7-тригидропиразоло[3,2-с][1,4]оксазинила, 5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридинила, 2,3-дигидро-1Н-изоиндолила, 4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридинила; (iii) необязательно замещенного -(C6-С20 арил)-(C3-С20 гетероциклила), где гетероциклил выбран из азетидинила, пиперидинила, морфолино, пиперазинила; (iv) необязательно замещенного -(С5-С20 гетероарил)-(C3-С20 гетероциклила), где гетероарил выбран из пиридинила и пиридазинила и гетероциклил выбран из азетидинила, пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, 1,4-диазепанила, 2,6-диазаспиро[3.3]гептанила, 7,9-диазабицикло[3.3.1]нонанила, гексагидропирроло[3,4-с]пирролила, морфолино; (v) необязательно замещенного -(C5-С20 гетероарил)-(C1-С6 алкила), где гетероарил выбран из пиразолила и пиридинила; или (vi) необязательно замещенного -(C5-С20 гетероарил)-С(=O)-(C3-С20 гетероциклила), выбранного из (пиридинил)-С(=O)-(морфолино); R6 представляет собой Н или C1-С3 алкил; Y1 и Y2 независимо выбраны из CR6 и N; где C1-С3 алкил, C3-С20 гетероциклил, C6-С20 арил и C5-С20 гетероарил необязательно замещены от одной до трех групп, независимо выбранных из D, F, Cl, Br, I, -СН3, -СН2СН3, -СН2СН(СН3)2, -СН2ОН, -СН2СН2ОН, -С(СН3)2ОН, -CH2F, -ОС(O)СН3, -СОСН3, -NHCH3, -N(CH3)2, =O, -ОН, -ОСН3, -OCH2CH2N(CH3)2, -ОР(O)(ОН)2, -СН2ОСН3, циклопропила, азетидинила, 1-(метилазетидин-3-ил)окси, N-метил-N-оксетан-3-иламино, азетидин-1-илметила, оксетанила и морфолино; где группа (а), образованная Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, X и NC(O), образует структуры, приведенные в формуле изобретения, и при этом волнистая линия указывает на место присоединения.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I) где: R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или разными, независимо выбраны из группы, состоящей из: - (С1-С6)алкила, возможно замещенного (С3-С7)циклоалкилом; - (С1-С6)галогеналкила; - (С3-С7)циклоалкила и - (С3-С7)гетероциклоалкила, содержащего гетероатом О; R3 представляет собой водород, (С1-С6)алкил или (С1-С3)алкилтио(С1-С6)алкил; А представляет собой частично ненасыщенную или ненасыщенную бициклическую кольцевую систему, состоящую из двух конденсированных моноциклических кольцевых систем В и С, изображенную в п.1 формулы, где кольцо С представляет собой моноциклическую арильную или моноциклическую гетероарильную кольцевую систему, кольцо В представляет собой 5- или 6-членную гетероциклоалкильную группу, ноль Y групп присоединено к кольцу С, n групп Y присоединено к кольцу В, и n представляет собой целое число от 1 до 3; и где кольцо В и С возможно содержит дополнительные гетероатомы в количестве от 1 до 4, выбранные из N, О или S; p представляет собой целое число от 0 до 3; Y представляет собой группу оксо; K выбран из группы, состоящей из: - (С1-С6)алкила, возможно замещенного одной (С3-С7)циклоалкильной группой; - (С3-С6)гетероциклоалкил(С1-С4)алкила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из N или О; - (С3-С6)гетероциклоалкила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из N или О, возможно замещенного одной или более чем одной (C1-С6)алкильной группой; - (С1-С4)галогеналкила; - OR4, где R4 выбран из группы, состоящей из: - Н; - (С1-С6)алкила, возможно замещенного (С3-С7)циклоалкилом или гетероарилом; - атомов галогена; - CN; - NO2; - NR5R6, где R5 и R6, которые могут быть одинаковыми или разными, независимо выбраны из группы, состоящей из: - Н; - ОН; - (C1-C4)алкил-NR7R8, где R7 и R8, которые могут быть одинаковыми или разными, независимо выбраны из группы, состоящей из: Н; (С1-С6)алкила, возможно замещенного (С1-С6)алкоксилом; и (C1-C6)алкил-NR9R10, где R9 и R10, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой Н или (C1-С6)алкил; или они образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, (С3-С6)гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранные из N, О или S, возможно замещенное (С1-С6)алкилом или (С1-С6)алкилкарбонильной группой; - (С1-С6)алкила, возможно замещенного (С1-С6)алкоксилом или гетероарилом, (С3-С6)гетероциклоалкилкарбонилом, содержащим 1 или 2 гетероатома, выбранные из N или О, гетероарилкарбонилом, причем все из них возможно дополнительно замещены одной или более чем одной (C1-С6)алкильной, (С1-С6)галогеналкильной или (С1-С6)алкоксильной группами, которые являются одинаковыми или разными и выбраны независимо; - SO2R11, где R11 представляет собой (С1-С6)алкил; - C(O)R12, где R12 представляет собой (С1-С6)алкил, возможно замещенный (С1-С6)алкоксилом; - (C1-C4)алкил-NR13R14, где R13 и R14, которые могут быть одинаковыми или разными, независимо выбраны из группы, состоящей из групп: - SO2(C1-С6)алкил, Н, (С1-С6)алкил и (С3-С7)гетероциклоалкил(С1-С4)алкил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N или О; и - SO2NR15R16, где R15 и R16, которые могут быть одинаковыми или разными, независимо представляют собой Н или (С1-С6)алкил; где группы с R4 по R16 имеют одинаковые или разные значения в каждом случае, если они присутствуют в более чем одной группе; и где гетероарил представляет собой моно- или бициклические кольцевые системы с 5-10 кольцевыми атомами, содержащими 1 или 2 гетероатома, выбранные из N, О или S; или его пиридин-N-оксиды, фармацевтически приемлемые соли или сольваты.

Изобретение относится к соединениям формулы I или их фармацевтически приемлемым солям, обладающих антибактериальным действием в которой R1a представляет собой Н или карбокси и R1b представляет собой Н, или R1a и R1b представляют собой совместно или группу *-C(O)-NH-S-# или группу *-C(OH)=N-S-# в которой “*” представляет собой точку присоединения R1a и “#” представляет собой точку присоединения R1b; R2 представляет собой Н, (С1-С3)алкил, гидрокси-(С1-С3)алкил, бензил или (С3-С5)циклоалкил; R3 представляет собой Н или галоген; U представляет собой N или CR4; причем R4 означает Н или (С1-С3)алкокси; А представляет собой СН, В представляет собой NH и m представляет собой 1 или 2 и n представляет собой 1 или 2; или А представляет собой N, В отсутствует, m представляет собой 2 и n представляет собой 2; Y представляет собой СН или N; и Q представляет собой О или S.

Изобретение относится к соединениям, соответствующим формуле (I), в которой R1, R2 и R3 имеют значения, указанные в п.1 формулы изобретения. Соединения по настоящему изобретению являются обратимыми и селективными ингибиторами метионинаминопептидазы типа 2 (MetAP2). Изобретение также относится к промежуточным соединениям для получения соединений формулы (I), лекарственному средству и фармацевтической композиции на основе соединения формулы (I) и к их терапевтическому применению. 17 н. и 7 з.п. ф-лы, 2 табл., 25 пр.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы ,а также к фармацевтическим композициям на их основе. Технический результат: получены новые соединения, обладающие аффинностью к рецепторам к TAAR1, которые могут применяться для лечения депрессии, тревожных расстройств, биполярного расстройства, синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), расстройств, вызванных стрессом, психотических расстройств, шизофрении, неврологических заболеваний, болезни Паркинсона, нейродегенеративных расстройств, болезни Альцгеймера, эпилепсии, мигрени, гипертензии, злоупотребления веществами, вызывающими зависимость, метаболических расстройств, нарушения питания, диабета, диабетических осложнений, ожирения, дислипидемии, расстройств потребления и ассимиляции энергии, расстройств и нарушений температурного гомеостаза, нарушений сна и циркадного ритма и сердечно-сосудистых расстройств. 4 н. и 19 з.п. ф-лы, 16 схем, 1 табл., 55 пр.

Изобретение относится к применению адамантансодержащих индолов и их гидрохлоридов общей формулы 1, в которой R1, R2, R3, R4 могут быть одинаковыми или различными и независимо представляют Н, F, Cl, Br, (С1-С6) алкил, (С1-С6) алкокси; R5, R6 могут быть одинаковыми или различными и независимо представляют Н, (С1-С6) алкил, ONO2; X представляет СН2СН(ОН)СН2 или СН2СН2С(O); Z = нет, Cl; R7, R8, R9, R10 могут быть одинаковыми или различными и независимо представляют Н, F, Cl, Br, (C1-C6) алкил, (C1-С6) алкокси; R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18 могут быть одинаковыми или различными и независимо представляют Н, (С1-С6) алкил, в качестве ингибиторов холинэстераз и блокаторов NMDA-рецепторов, и могут быть использованы в качестве новых препаратов, взаимодействующих с несколькими мишенями, ответственными за улучшение памяти и когнитивных функций, ослабление которых имеет различное происхождение, в том числе при деменциях различного происхождения, особенно вследствие нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера (БА). 14 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 табл., 3 пр. ,

Настоящее изобретение относится к кристаллическим формам I и II соединения 2-хлор-4-[(3S,3aR)-3-циклопентил-7-(4-гидроксипиперидин-1-карбонил)-3,3a,4,5-тетрагидро-2H-пиразоло[3,4-f]хинолин-2-ил]бензонитрила формулы (I), используемого в качестве антагониста минералокортикоидного рецептора. Кристаллические формы имеют характеристические пики порошковой рентгеновской дифрактограммы, указанные в формуле изобретения. Изобретение также относится к способам получения кристаллических форм I и II и применению полученных кристаллических форм в изготовлении лекарственных средств для лечения и/или предупреждения повреждения почек или сердечно-сосудистых заболеваний. Технический результат – полученные кристаллические формы соединения формулы (I) превосходят его аморфную форму по стабильности не только при высокой температуре и влажности, но и в условиях освещенности. 9 н. и 7 з.п. ф-лы, 4 ил., 4 табл., 10 пр. Формула 1

Изобретение относится к соединению формулы I, где R1 выбран из -OR7 и -NR8R9; R2 представляет собой Н; X представляет собой -C1-9гетероарил, выбранный из пиразола, имидазола, триазола, бензотриазола, фурана, тетразола, пиразина, тиофена, оксазола, изоксазола, тиазола, оксадиазола, пиридазина, пиридина, пиримидина, бензоксазола, пиридилимидазола и пиридилтриазола; R3 отсутствует или выбран из Н; галогена; -С0-5алкилен-ОН; -NH2; -C1-6алкила; -CF3; -С3-7циклоалкила; -С0-2алкилен-О-C1-6алкила; -C(O)R20; -C0-1алкилен-COOR21; -С(О)NR22R23; -NHC(O)R24; =O; -NO2; -С(СН3)=N(ОН); фенила, необязательно замещенного одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, -ОН, -CF3, -ОСН3, -NHC(O)СН3 и фенила; нафталенила; пиридинила; пиразинила; пиразолила, необязательно замещенного метилом; тиофенила, необязательно замещенного метилом или галогеном; фуранила; и -СН2-морфолинила; и R3, когда присутствует, присоединен к атому углерода; R4 отсутствует или выбран из Н; -ОН; -C1-6алкила; -C1-2алкилен-COOR35; -ОСН2ОС(О)СН(R36)NH2; -ОСН2ОС(О)СН3; -СН2СН(ОН)СН2ОН; и фенила или бензила, необязательно замещенных 1-3 группами, выбранными из галогена, -COOR35, -ОСН3, -OCF3 и -SCF3; и R4, когда присутствует, присоединен к атому углерода или азота; или R3 и R4 взяты вместе с образованием -фенилен-О-(СН2)1-3- или -фенилен-O-СН2-СНОН-СН2-; а равен 0 или 1; R5 представляет собой галоген; b равен 0 или целому числу от 1 до 3; каждый R6 независимо выбран из галогена, -ОН, -СН3 и -ОСН3; R7 выбран из Н, -C1-8алкила, -[(СН2)2O]1-3CH3, -C1-6алкилен-OC(O)R10, -С0-6алкиленморфолинила, -С1-6алкилен-SO2-C1-6алкила и структуры формулы (а); R10 представляет собой -O-С3-7циклоалкил; и R32 представляет собой -C1-6алкил; R8 и R9 представляют собой Н; R20, R21 и R35 независимо выбраны из Н и -C1-6алкила; R22 и R23 независимо выбраны из Н, -C1-6алкила, -СН2СООН, -(СН2)2ОН, -(СН2)2ОСН3, -(CH2)2SO2NH2, -(СН2)2N(СН3)2, -С0-1алкилен-С3-7циклоалкила и -(СН2)2-имидазолила; или R22 и R23 взяты вместе с образованием цикла; R24 выбран из -C1-6алкила; -С0-1алкилен-О-C1-6алкила; фенила, необязательно замещенного галогеном или -ОСН3; и пиридинила; и R36 представляет собой -СН(СН3)2; и где метиленовый линкер на бифениле необязательно замещен одной или двумя -C1-6алкильными группами; или его фармацевтически приемлемая соль. Соединения формулы (I) получают путем сочетания соединения формулы 1 с соединением формулы 2 с получением соединения формулы I; где Р1 представляет собой Н. Также изобретение относится к промежуточному соединению формулы 1, где Р1 представляет собой Н. Соединения формулы (I) предназначены для получения лекарственного средства или фармацевтической композиции, обладающих ингибирующей активностью в отношении неприлизина (NEP). Технический результат – соединения, обладающие ингибирующей фермент неприлизин (NEP) активностью. 7 н. и 21 з.п. ф-лы, 61 табл., 25 пр. , (а),

Изобретение относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают ингибирующей активностью в отношении МАР-киназы р38. В формуле (I) W представляет собой NH, Y выбран из группы -O(CR3R4)n-, где n равен 0, R1 представляет собой группу (IIb), X1 представляет собой -(СН)-, R9 представляет собой C1-С6алкил, С3-С6циклоалкил или фенил, который возможно замещен атомами галогена, R12 представляет собой водород, А представляет собой двухвалентный циклоалкиленовый радикал, имеющий 5, 6 или 7 кольцевых атомов, где указанное циклоалкиленовое кольцо присоединено к W и Y и конденсировано с фенильным кольцом, где такое фенильное кольцо возможно замещено одной или двумя группами R27, R27 выбран из галогена, R2 представляет собой радикал формулы (IVb) или (IVc), где R17 выбран из одиночной электронной пары, водорода или арила, где любой такой арил может быть возможно замещен группой С1-С6алкил или С3-С7циклоалкил; или R17 представляет собой группу общей формулы (V), R20 выбран из группы, состоящей из -СН3 или -С2Н5; R21 представляет собой -СН3 или -С2Н5; R18 выбран из группы, состоящей из одиночной электронной пары, водорода, арила, гетероарила, группы -(C1-С6алкил), -(С3-С7циклоалкил), -(С3-С7гетероциклоалкил), (С5-С7гетероциклоалкил)-(С1-С6алкил) и (С5-С7гетероциклоалкил)-(С3-С6циклоалкил), R19 выбран из -CF3, z1, z2, z3 и z4 независимо выбраны из группы, состоящей из С, N, О, группы -СН- и группы -NH-, в такой комбинации, что полученное кольцо представляет собой ароматическую систему, Т представляет собой -CR28=; R28 представляет собой галоген; R22 представляет собой Н или галоген. Изобретение относится также к фармацевтической композиции, содержащей указанные соединения, способу лечения заболеваний, при которых полезно ингибирование активности МАР-киназы р38, и их применению для изготовления лекарственного средства для лечения таких заболеваний. 4 н. и 10 з.п. ф-лы, 2 табл., 35 пр.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическим соединениям, выбранным из 7-[2-(5,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-2-ил)-этил]-2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-g]хинолина и 6-[2-(5,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-2-ил)-этил]-[1,3]диоксоло[4,5-g]хинолина, а также к их фармацевтически приемлемым солям. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе одного из указанных соединений и применению указанных соединений. Технический результат: получены новые гетероциклические соединения, полезные при лечении нейродегенеративного или психического расстройства. 3 н. и 7 з.п. ф-лы, 1 табл., 2 пр.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I) или к его терапевтически приемлемой соли, в которой X означает бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-а]пиридинил, тиазоло[5,4-с]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил; Y1 означает пирролил, пиразолил, триазолил или пиридинил; где Y1 необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из R5, CN и Cl; L1 выбран из (CR6R7)q, (CR6R7)s-O-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r и (CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r; Y2 означает моно- или трициклический С8-С10-циклоалкил, спиро[2.5]октил, спиро[3.5]нонил, оксатрицикло[3.3.1.13,7]децил или азабицикло[3.2.1]октил; где Y2 необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из R8, OR8, SO2R8, CO(O)R8, OH и Br;Z1 выбран из , R1 и R3 отсутствуют; R2 представляет собой дейтерий или C1-С6-алкил; R5 представляет собой C1-С6-алкил; R6A выбран из водорода и C1-С6-алкила; каждый R6 и R7 представляют собой водород; R8 выбран из группы, состоящей из C1-С3-алкила, морфолинила и диоксидотиоморфолинила; где R8, означающий C1-С6-алкил, необязательно замещен заместителем, выбранным из R16, OR16, SO2R16 и NHR16; Rk выбран из C1-С6-алкила, морфолинила, циклопропилал и C1-галогеналкил; R16 выбран из С1-С4-алкила, фенила, морфолинила и тетрагидропиранила; где R16, означающий С1-С4-алкил, необязательно замещен 1 заместителем, выбранным из ОСН3, ОСН2СН2ОСН3 и OCH2CH2NHCH3; q равно 1 или 2; s, m и p равно 0; r равно 0 или 1; n равно 0, 1 или 2. Также изобретение относится к конкретным соединениям, фармацевтической композиции на основе указанных соединений и способу лечения указанных заболеваний. Технический результат: получены новые гетероциклические соединения, полезные при лечении некоторых видов рака. 5 н. и 11 з.п. ф-лы, 3 табл., 86 пр. Формула (I)

Изобретение относится к новому терапевтическому средству для лечения болезни Альцгеймера. В частности, изобретение относится к соединению, представленному следующей общей формулой (I): [в которой Ar1 обозначает 2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил и т.д. и Ar2 обозначает 1H-индол-6-ильную группу и т.д.] или к его соли. 9 н. и 10 з.п. ф-лы,4 ил.,1 табл., 112 пр.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы I или к его фармацевтически приемлемой соли, где R представляет собой фенил, возможно замещенный одним или более R'; R' представляет собой галогено или метокси; X представляет собой СН; X1 представляет собой С(=O)ОСН3; Y представляет собой N; Y1 представляет собой ОН, N(Y1')2, NHS(=O)2Y1', NHC(=O)Y1', NHC(=O)С(СН3)2ОН или NHC(=O)C(CH3)2OC(=O)Y1'; каждый Y1' независимо представляет собой Н, C1-6-алкил или низший циклоалкил; Y2 представляет собой Н. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения формулы I и к его применению. Технический результат: получены новые гетероциклические соединения, полезные для лечения JNK-опосредованного расстройства. 3 н. и 9 з.п. ф-лы, 5 табл., 31 пр.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2012-02-09 2017-06-04T01:16:48
Наверх