Способ получения (2s, 5r)-моно-{ [(4-аминопиперидин-4-ил)карбонил]-7-оксо-1, 6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-ил} ового сложного эфира серной кислоты

Авторы патента:

ВАНКХЕДЕ Каруна Суреш (IN)

БХАВСАР Сатиш (IN)

ПАТЕЛ Махеш Витхалбхай (IN)

СУРВАСЕ Махеш Маникрао (IN)

ДЕШПАНДЕ Прасад Кешав (IN)

ЙЕОЛЕ Равиндра Даттатрая (IN)

C07D471/08 - мостиковые системы

Владельцы патента RU 2621051:

ВОКХАРДТ ЛИМИТЕД (IN)

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения соединения Формулы (I), включающему: (а) проведение реакции между соединением Формулы (II) и соединением Формулы (III) в присутствии воды, взятой в качестве растворителя, с получением соединения Формулы (IV); (b) гидрогенолиз соединения Формулы (IV) с получением соединения Формулы (V); (с) сульфонирование соединения Формулы (V) с получением соединения Формулы (VI); и (d) превращение соединения Формулы (VI) в соединение Формулы (I). Технический результат: разработан простой способ получения соединения Формулы (I), полезного в качестве антибактериального агента. 5 з.п. ф-лы, 1 пр.

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ

Эта заявка испрашивает приоритет на основании заявки на патент Индии № 715/MUM/2013, поданной 8 марта 2013 г., раскрытие которой включено в данный документ посредством ссылки в полном ее объеме, как если бы была полностью включена в данный документ. Все ссылочные материалы, включая патенты, заявки на патенты и литературу, приведенную в описании изобретения, явным образом полностью включены в данный документ посредством ссылок.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Изобретение относится к способу получения (2S,5R)-моно-{[(4-аминопиперидин-4-ил)карбонил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-ил}ового сложного эфира серной кислоты.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соединение Формулы (I), имеющее химическое название (2S,5R)-моно-{[(4-аминопиперидин-4-ил)карбонил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-ил}овый сложный эфир серной кислоты, обладает антибактериальными свойствами. Соединение Формулы (I) также известно как МК-7655 и раскрыто в международной заявке на патент согласно PCT № PCT/US2009/031047.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном общем аспекте предоставляют способ получения соединения Формулы (I), включающий:

(а) проведение реакции между соединением Формулы (II) и соединением Формулы (III) с получением соединения Формулы (IV);

(b) гидрогенолиз соединения Формулы (IV) с получением соединения Формулы (V);

(с) сульфонирование соединения Формулы (V) с получением соединения Формулы (VI);

(d) превращение соединения Формулы (VI) в соединение Формулы (I).

Подробности одного или более вариантов осуществления изобретения изложены в описании изобретения ниже. Другие признаки, цели и преимущества изобретения будут очевидны из приведенного ниже описания изобретения, в том числе из формулы изобретения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Далее будет сделана ссылка на примеры осуществления изобретения, и для описания такового в данном документе будет использован особый язык. Тем не менее, следует понимать, что ограничение объема изобретения в результате этого не предполагается. Следует полагать, что изменения и дополнительные модификации признаков изобретения, проиллюстрированных в данном документе, и дополнительные применения принципов изобретения, проиллюстрированных в данном документе, которые мог бы придумать специалист в релевантной области, обладающий таким раскрытием, попадают в рамки объема изобретения. Следует отметить, что используемые в этом описании изобретения и в прилагаемых пунктах формулы формы единственного числа включают соотносимые объекты во множественном числе, если содержание ясно не диктует иное. Все ссылки, включая патенты, заявки на патенты и литературу, приведенную в описании изобретения, явным образом включены в данный документ посредством ссылки в полном их объеме, как если бы они были полностью переписаны в данный документ.

Термин "HOBt", используемый в данном документе, относится к 1-гидроксибензотриазолу.

Термин "EDC", используемый в данном документе, относится к 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимиду.

В одном общем аспекте предоставляют способ получения соединения Формулы (I), включающий:

(b) гидрогенолиз соединения Формулы (IV) с получением соединения Формулы (V);

(с) сульфонирование соединения Формулы (V) с получением соединения Формулы (VI);

(d) превращение соединения Формулы (VI) в соединение Формулы (I).

Соединение Формулы (IV) получают путем проведения реакции между соединением Формулы (II) и соединением Формулы (III). В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы (IV) получают в результате проведения реакции между соединением Формулы (II) и соединением Формулы (III) в присутствии подходящего связывающего агента. В некоторых других вариантах осуществления соединение Формулы (IV) получают в результате проведения реакции между соединением Формулы (II) и соединением Формулы (III) в присутствии 1-гидроксибензотриазола и гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида. Эта реакция может быть проведена в присутствии подходящего растворителя. В некоторых вариантах осуществления реакцию проводят в воде, взятой в качестве реакционного растворителя.

Соединение Формулы (V) получают путем гидрогенолиза соединения Формулы (IV). Реакция гидрогенолиза может быть проведена с использованием подходящего агента гидрогенолиза. В некоторых вариантах осуществления гидрогенолиз соединения Формулы (IV) с получением соединения Формулы (V) проводят в присутствии катализатора на основе переходного металла и источника водорода. В некоторых других вариантах осуществления катализатор на основе переходного металла представляет собой палладий на углеродном носителе, а источник водорода представляет собой газ водород. В некоторых других вариантах осуществления реакцию гидрогенолиза проводят в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, метанол. В некоторых вариантах осуществления гидрогенолиз соединения Формулы (IV) с получением соединения Формулы (V) проводят с использованием катализатора на основе 10% палладия на углеродном носителе, в присутствии газа водорода, в метаноле, взятом в качестве растворителя.

Соединение Формулы (VI) получают путем сульфонирования соединения Формулы (V). Реакция сульфонирования может быть проведена в присутствии подходящего растворителя. В некоторых вариантах осуществления сульфонирование соединения Формулы (V) с получением соединения Формулы (VI) выполняют путем проведения реакции между соединением Формулы (V) и комплексом триоксид серы-пиридин, с последующей обработкой посредством гидросульфата тетрабутиламмония.

Соединение Формулы (VI) превращают в соединение Формулы (I) в присутствии подходящего реагента. В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы (VI) превращают в соединение Формулы (I) путем проведения реакции между соединением Формулы (VI) и трифторуксусной кислотой.

В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы (I) приготавливают с использованием способа, описанного на Схеме 1.

Схема-1

Для специалиста в данной области будет совершенно очевидно, что в изобретении, раскрытом в данном документе, могут быть сделаны различные замены и модификации без отступления от объема и существа изобретения. Например, специалистам в данной области будет ясно, что изобретение может быть использовано на практике с применением целого ряда различных соединений в рамках рассматриваемых общих описаний.

ПРИМЕРЫ

Следующие примеры иллюстрируют варианты осуществления изобретения, которые в настоящее время являются наиболее известными. Однако следует понимать, что следующее является только примером или иллюстрацией применения принципов настоящего изобретения. Многочисленные модификации и альтернативные композиции, способы и системы могут быть разработаны специалистами в данной области без отступления от существа и объема настоящего изобретения. Прилагаемая формула изобретения, как подразумевается, охватывает такие модификации и расстановки. Таким образом, тогда как настоящее изобретение было выше описано с использованием характерных особенностей, приведенные ниже примеры предоставляют дополнительные подробности, касающиеся, как в настоящее время считается, наиболее используемых на практике и наиболее предпочтительных вариантов осуществления изобретения.

Пример-1

Получение (2S,5R)-моно-{2-[N'-(4-аминопиперидинил)карбонил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-ил}ового сложного эфира серной кислоты (I).

Стадия-1: Получение (2S,5R)-трет-бутил{(6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-илкарбонил)амино}пиперидин-1-карбоксилата (IV):

В 250-миллилитровую круглодонную колбу, оснащенную магнитной мешалкой, загружают раствор (2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилата натрия (11,1 г, 0,037 моль, полученного с применением способа, раскрытого в заявке на патент Индии № 699/MUM/2013), в воде (180 мл), после этого последовательно вводят 1-трет-бутоксикарбонил-4-аминопиперидин (7,8 г, 0,039 моль), EDC гидрохлорид (11 г, 0,055 моль) и 1-гидроксибензотриазол (4,8 г, 0,037 моль) при 30°С при перемешивании. Реакционную смесь перемешивают в течение 24 часов при 30°С с получением суспензии. Полученную суспензию фильтруют при отсасывании под вакуумом и промывают водой, имеющей температуру 45°С, (40 мл) с получением (2S,5R)-трет-бутил{(6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-илкарбонил)амино}пиперидин-1-карбоксилата в количестве 12,7 грамм с выходом 74% после проведения сушки под вакуумом.

Анализ:

ЯМР: (CDCl₃) = 7,36-7,44 (м, 5Н), 6,56 (д, 1Н), 5,06 (д, 1Н), 4,91 (д, 1Н), 4,03 (шир.с, 1Н), 3,88-3,97 (м, 2Н), 3,29 (с, 1Н), 3,00 (д, 1Н), 2,86 (т, 2Н), 2,64 (д, 1Н), 2,37 (дд, 1Н), 1,85-2,01 (м, 4Н), 1,54-1,62 (м, 2Н), 1,45 (с,9Н), 1,25-1,36 (м, 2Н).

Масс-спектрометрия (ионизация электрораспылением + (ES+)) С₂₄Н₃₄N₄O₅ = 459,5 (М+1).

Стадия-2: Получение (2S,5R)-трет-бутил{(6-гидрокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-илкарбонил)амино}пиперидин-1-карбоксилата (V):

В 100-миллилитровую одногорлую круглодонную колбу, оснащенную магнитной мешалкой, загружают раствор (2S, 5R)-трет-бутил{(6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-илкарбонил)амино}пиперидин-1-карбоксилата (9 г, 19,5 ммоль) в метаноле (90 мл), после этого добавляют 10% палладий на углеродном носителе (2,7 г) при 35°С. Реакционную смесь перемешивают при давлении водорода 1 атмосфера при 35°С в течение 2 часов. Катализатор удаляют в результате фильтрования реакционной смеси при отсасывании под вакуумом через слой целлита. Слой целлита промывают дихлорметаном (50 мл). Объединенный фильтрат упаривают под вакуумом при температуре ниже 35°С с получением (2S,5R)-трет-бутил{(6-гидрокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-илкарбонил)амино}пиперидин-1-карбоксилата в количестве 8,45 грамм; его используют без дополнительной очистки в следующей реакции.

Анализ:

ЯМР: (CDCl₃) = 6,60 (д, 1Н), 3,88-4,10 (м, 4Н), 3,78 (с, 1Н), 3,20 (д, 1Н), 3,90 (т, 2Н), 2,80 (д, 1Н), 2,46 (дд, 1Н), 2,1-2,2 (м, 1Н), 2,85-2,20 (м, 4Н), 1,70-1,80 (м, 1Н), 2,47 (с, 9Н), 1,30-1,41 (м, 3Н).

Масс-спектрометрия (ионизация электрораспылением + (ES+)) С₁₇Н₂₈N₄O₅ = 369,4 (М+1).

Стадия-3: Получение Тетрабутиламмониевой соли (2S,5R)-трет-бутил{(6-сульфоокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-илкарбонил)амино}пиперидин-1-карбоксилата (VI):

В 100-миллилитровую одногорлую круглодонную колбу, оснащенную магнитной мешалкой, загружают раствор (2S,5R)-трет-бутил{(6-гидрокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-илкарбонил)амино}пиперидин-1-карбоксилата (6,40 г, 7,6 ммоль) в дихлорметане (90 мл), триэтиламин (9,3 мл), после этого добавляют комплекс пиридин-триоксид серы (5,4 г, 34,2 ммоль) при 35°С при перемешивании. Реакционную смесь перемешивают в течение дополнительных 4 часов при 35°С. Растворитель выпаривают под вакуумом при температуре ниже 40°С с предоставлением остатка. Остаток перемешивают с 0,5N-ным водным раствором дигидрофосфата калия (90 мл) в течение 1 часа. Получающийся в результате раствор экстрагируют дихлорметаном (2×100 мл) с удалением примесей. К водному слою добавляют гидросульфат тетрабутиламмония (6,9 г, 20,52 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 14 часов при 35°С. Ее экстрагируют дихлорметаном (3×30 мл). Объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия и упаривают под вакуумом с получением тетрабутиламмониевой соли (2S,5R)-трет-бутил{(6-сульфоокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-илкарбонил)амино}пиперидин-1-карбоксилата в количестве 8,0 г с выходом 62%.

Анализ:

ЯМР: (CDCl₃): 6,64 (д, 1Н), 4,36 (шир.с, 1Н), 4,05 (шир.с, 2Н), 3,90-4,00 (м, 1Н), 3,87 (д, 1Н), 2,28-3,34 (м, 10Н), 3,80-3,95 (м, 2Н), 3,74 (д, 1Н), 2,42 (дд, 1Н), 2,15-2,24 (м, 1Н), 1,82-1,97 (м, 4Н), 1,61-1,74 (м, 14Н), 1,41-1,52 (м, 10Н), 1,02 (т, 12Н).

Масс-спектрометрия (ионизация электрораспылением - (ES-)) С₁₇Н₂₇N₄O₈S.N(C₄H₉)₄ = 447,4 (М-1) в форме свободной сульфоновой кислоты.

Стадия-4: Синтез (2S,5R)-моно-{[(4-аминопиперидин-4-ил)карбонил]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-ил}ового сложного эфира серной кислоты (I):

В 100-миллилитровую круглодонную колбу, оснащенную магнитной мешалкой, загружают раствор тетрабутиламмониевой соли (2S,5R)-трет-бутил{(6-сульфоокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-илкарбонил)амино}пиперидин-1-карбоксилата (6,0 г) в дихлорметане (15 мл). Раствор охлаждают до -10°С при перемешивании и к нему добавляют по каплям трифторуксусную кислоту (15 мл). Реакционную смесь перемешивают при -10°С в течение 1 часа. Растворители выпаривают под вакуумом при температуре ниже 30°С до объема, соответствующего 1/3 его исходного объема, с предоставлением густого остатка. Густой остаток перемешивают дважды с диэтиловым эфиром (60 мл каждый раз) с получением осадка. Полученное твердое вещество отфильтровывают при отсасывании под вакуумом и суспендируют в ацетоне (90 мл). К суспензии добавляют 10%-ный раствор натрий-2-этилгексаноата в ацетоне для корректировки рН с доведением его значения до 4,5-5,5. Суспензию перемешивают в течение 10 минут и фильтруют при отсасывании под вакуумом. Влажный фильтрационный осадок промывают ацетоном и сушат под вакуумом при температуре ниже 40°С с получением 3 грамм сырого соединения. Сырое соединение перемешивают с водным изопропанолом (3 мл воды: 21 мл изопропанола) в течение ночи для дополнительной очистки. Получающуюся в результате суспензию фильтруют при отсасывании под вакуумом и промывают водным изопропанолом (IPA) (смесь 1 мл воды: 7 мл IPA). В конце фильтрационный осадок сушат под вакуумом при температуре ниже 40°С с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества грязно-белого цвета в количестве 1,8 г с выходом 65%.

Анализ:

Н¹-ЯМР: (DMSO-d₆, обмен с D₂O) = 8,19 (д, обмен с D₂O), 3,99 (с, 1Н), 3,82-3,92 (м, 1Н), 3,72 (д, 1Н), 2,24 (шир.д, 3Н), 2,90-3,04 (м, 5Н), 1,96-2,06 (м, 1Н), 1,80-1,94 (м, 3Н), 1,58-1,72 (м, 4Н).

Масс-спектрометрия (ионизация электрораспылением + (ES+)) С₁₂Н₂₀N₄O₆S = 349,2 (М+1) в форме свободной сульфоновой кислоты.

Чистота по методу высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC): 99,2%.

Удельное вращение: [α]²⁵_D = -45,25° (около 0,3%, вода).

1. Способ получения соединения Формулы (I), включающий:

(а) проведение реакции между соединением Формулы (II) и соединением Формулы (III) в присутствии воды, взятой в качестве растворителя, с получением соединения Формулы (IV);

(b) гидрогенолиз соединения Формулы (IV) с получением соединения Формулы (V);

(с) сульфонирование соединения Формулы (V) с получением соединения Формулы (VI);

(d) превращение соединения Формулы (VI) в соединение Формулы (I).

2. Способ по п.1, где соединение Формулы (IV) получают путем проведения реакции между соединением Формулы (II) и соединением Формулы (III) в присутствии 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида и 1-гидроксибензотриазола.

3. Способ по п.1, где гидрогенолиз соединения Формулы (IV) с получением соединения Формулы (V) проводят в присутствии катализатора на основе переходного металла и источника водорода.

4. Способ по п.3, где катализатор на основе переходного металла представляет собой палладий на углеродном носителе, а источник водорода представляет собой газ водород.

5. Способ по п.1, где сульфонирование соединения Формулы (V) с получением соединения Формулы (VI) выполняют путем проведения реакции между соединением Формулы (V) и комплексом триоксид серы-пиридин, с последующей обработкой водным раствором гидросульфата тетрабутиламмония.

6. Способ по п.1, где соединение Формулы (VI) превращают в соединение Формулы (I) путем проведения реакции между соединением Формулы (VI) и трифторуксусной кислотой.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I), или к его стереоизомеру, или к его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой SO3M; М представляет собой водород или Na; R2 представляет собой (a) водород или (b) (CH2)n-R3; n равно 0 или 1; R3 представляет собой (a) водород, (b) C1-С6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из (а) 4-10-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, необязательно замещенных одним или более заместителями, независимо выбранными из ОН, CN, NHCOCF3, NH2, C(=NH)NH2, оксо, C1-С6 алкила, С6Н5ОН или пирролидина, (b) NH2 или (с) NHC(=NH)NH2, (c) 4-6-членный гетероциклил, содержащий 1 или 2 атома азота, необязательно замещенные одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из CN или CONH2.

N, n'-замещенные 3, 7-диазабицикло[3.3.1]нонаны, фармацевтические композиции на их основе и их применение // 2613071

Настоящее изобретение относится к N,N'-замещенным 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанам общей формулы (1) , обладающим свойствами положительных модуляторов активности АМРА-рецепторов, а также к фармацевтической композиции на их основе, их применению при профилактике и лечении заболеваний нервной системы, в частности нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, при утрате памяти и др.

(2s,5r)-5-[(бензилокси)амино]пиперидин-2-карбоксамид // 2610091

Изобретение относится к соединению формулы (VI) или его соли .Технический результат: получено соединение формулы (VI), которое используется в качестве исходного при получении 6-(бензилокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3,2,1]октан-2-карбоксамида, являющегося антибактериальным средством.

Производные соединения пиразола // 2600983

Раскрываются производные соединения пиразола, которые охватываются формулой (I), в которой радикалы и группы определены в формуле изобретения и которые пригодны для лечения расстройств, опосредованных периферическим каннабиноидным рецептором 1.

Душистые n, n-ди(трет-бутил)биспидин-9-оны // 2596821

Изобретение относится к новым душистым N,N-ди(трет-бутил)биспидин-9-онам формулы где n равно 0 или 1. Изобретение обеспечивает расширение арсенала душистых веществ, которые, в частности, могут использоваться в парфюмерных композициях.

Оптически активное производное диазабициклооктана и способ его получения // 2591701

Изобретение относится к оптически активному диазабициклооктановому производному формулы (F), где R1 обозначает CO2R, CO2M или CONH2, причем R обозначает метильную группу, трет-бутильную группу, аллильную группу, бензильную группу или 2,5-диоксопирролидин-1-ильную группу, и М обозначает атом водорода, неорганический катион, выбранный из лития, калия, натрия, или органический катион, причем органическим катионом является соль аммония, образованная из амина, выбранного из циклогексиламина; и R2 обозначает бензильную группу или аллильную группу.

Фармацевтическая композиция, содержащая производные пиридона // 2585287

Изобретение относится к соединению производного пиридона, представленного формулой I или его фармацевтически приемлемой соли, R или S изомеру, где А представляет собой C1-С10-гетероарильную группу, которая является незамещенной или замещена одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогеновой группы, С1-С6-алкильной группы, С3-С7-циклоалкильной группы, С6-С12-аралкильной группы, С1-С6-алкоксигруппы и С6-С12-арильной группы; В представляет собой О или NH; и C1-С10-гетероарильная группа выбрана из группы, состоящей из тиазолила, бензотиазолила, пиридила, изоксазолила, изохинолила, хинолила, бензотиадиазола, тиадиазола, пиразолила и пиразинила.

Производные 1,6- диазабицикло [3,2,1] октан-7-она и их применение при лечении бактериальных инфекционных болезней // 2578370

Изобретение относится к соединениям формулы (I), их получению и применению при предотвращении или лечении бактериальной инфекционной болезни. в которой R1 представляет собой (a) водород, (b) (CO)n-R3, (c) COOR4 или (d) COCH2COR3, n равно 0, 1 или 2; R2 представляет собой (a) SO3M, (b) SO2NH2, (c) СН2СООМ или (d) CF2COOM; М представляет собой водород или катион; R3 представляет собой (a) водород, (b) С1-С6-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, OR5, CN, CONR6R7, NR6R7, гетероциклила, гетероарила или арила, (c) NR6R7, (d) CONR6R7, (e) гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из OR5, NR6R7, галогена, CONR6R7, SO2-алкила, или NHC(NH)NR6R7, (f) гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из NR6R7, или CONR6R7, или (g) OR8; R4 представляет собой (a) водород или (b) C1-C6-алкил; R5 и R8, каждый независимо друг от друга, представляют собой (a) водород или (b) C1-С6-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из NR6R7 или гетероциклила; R6 и R7, каждый независимо друг от друга, представляют собой (a) водород или (b) R6 и R7 соединяются друг с другом с образованием от четырех - до семичленного кольца.

Полиморфные и псевдополиморфные формы фармацевтического соединения // 2575173

Изобретение относится к области органической химии, а именно к псевдополиморфным формам «А» и «Е», полиморфным формам «В» и «D» натриевой соли (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида.

Производные n-[(1н-пиразол-1-ил) арил]-1н-индола или 1н-индазол-3-карбоксамида, их получение и их применение в качестве антагонистов p2y12 // 2572593

Настоящее изобретение относится к соединениям, охарактеризованным общей формулой (I), в которой А представляет собой двухвалентный ароматический радикал, выбранный из групп, имеющих формулы, приведенные ниже, а остальные радикалы и группы имеют значения, приведенные в формуле изобретения.

Способ получения (2s,5r)-7-оксо-6-сульфоокси-2-[((3r)-пирролидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана // 2625304

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения соединения формулы (I) ((2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-2-[((3R)-пирролидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана), включающий (а) проведение реакции между соединением Формулы (II) и соединением Формулы (III) в присутствии воды, взятой в качестве растворителя, с получением соединения Формулы (IV); (b) гидрогенолиз соединения Формулы (IV) с получением соединения Формулы (V); (с) сульфонирование соединения Формулы (V) с получением соединения Формулы (VI); и (d) превращение соединения Формулы (VI) в соединение Формулы (I). Также изобретение относится к способу получения соединения Формулы (I) в кристаллической форме. Технический результат: разработан новый способ получения соединения формулы (I), отличающийся простотой операций, более безопасными условиями, высоким выходом целевого продукта. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 1 ил., 2 пр. ,

Натриевая соль (2s, 5r)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диаза-бицикло[3.2.1]октан-2-карбоновой кислоты и ее получение // 2627698

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к натриевой соли (2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диаза-бицикло[3.2.1]октан-2-карбоновой кислоты формулы (I), ее кристаллической форме и способу ее получения. Технический результат: получено соединение формулы (I) в стабильной форме, полезное в синтезе антибактериальных агентов. 2 н. и 7 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 пр.

Способ получения (2s,5r)-7-оксо-6-сульфоокси-2-[((3r)-пиперидин-3-карбонил)-гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана // 2627700

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения соединения Формулы (I), включающему: (a) проведение реакции между соединением Формулы (II) и соединением Формулы (III) в присутствии воды в качестве растворителя с получением соединения Формулы (IV); (b) гидрогенолиз соединения Формулы (IV) с получением соединения Формулы (V); (c) сульфонирование соединения Формулы (V) с получением соединения Формулы (VI); и (d) превращение соединения Формулы (VI) в соединение Формулы (I). Также изобретение относится к способу получения соединения формулы (I) в кристаллической форме. Технический результат: разработан новый способ получения соединения формулы (I), отличающийся простотой операций, более безопасными условиями, высоким выходом целевого продукта. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 1 ил., 2 пр. ,, ,,

Способ получения натриевой соли (2s,5r)-2-карбоксамидо-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана // 2632192

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения натриевой соли (2S,5R)-2-карбоксамидо-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана (формулы (I)), включающий: (а) взаимодействие соединения формулы (II) с комплексом 1-гидроксибензотриазол:аммиак в присутствии воды в качестве растворителя для получения соединения формулы (III); (b) гидрогенолиз соединения формулы (III) для получения соединения формулы (IV); (с) сульфонирование соединения формулы (IV) для получения соединения формулы (V) и (d) преобразование соединения формулы (V) до соединения формулы (I). Технический результат: разработан новый способ получения соединения формулы (I), отличающийся простотой реализации, низкой пожароопасностью. 6 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 пр.

Производные 1,6-диазабицикло[3,2,1]октан-7-она и их применение при лечении бактериальных инфекционных болезней // 2636147

Изобретение относится к применению транс-моно-[2-(N'-[(R)-пиперидин-3-карбонил]гидразинокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-илового]эфира серной кислоты, или его стереоизомеру, или фармацевтически приемлемой соли в сочетании с цефепимом или сульбактамом для предотвращения или лечения бактериальной инфекционной болезни. 7 н. и 2 з.п. ф-лы, 8 табл., 52 пр.

Производные 1-[м-карбоксамидо(гетеро)арил-метил]-гетероциклил-карбоксамида // 2644761

Изобретение относится к соединениям 1-[m-карбоксамидо(гетеро)арил-метил]-гетероциклил-карбоксамида формулы (I) в которой Ar1 представляет собой группу фенилена или 5- или 6-членную группу гетероарилена, которая означает 5-6-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее от одного до максимально четырех гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из кислорода, азота и серы; при этом группа -CHR4- и группа -NH-CO-X-R3 в Формуле (I) присоединены в мета-расположении к кольцевым атомам углерода Ar1; при этом указанный фенилен или 5- или 6-членный гетероарилен независимо является незамещенным или монозамещенным, где заместитель выбран из группы, которая включает (С1-4)алкил, (С1-4)алкокси, галоген, (С1-3)фторалкил и (С1-3)фторалкокси; X представляет собой • прямую связь; • -(С1-4)алкилен- который необязательно является монозамещенным, где заместитель представляет собой гидрокси; • -(С3-6)циклоалкилен-; • -СН2-О-, при этом кислород связан с группой R3; или • -СН=СН-; R3 представляет собой • арил или 5-10-членный гетероарил, который означает 5-10-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее от одного до максимально четырех гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из кислорода, азота и серы; причем указанный арил или 5-10-членный гетероарил независимо является незамещенным, моно-, ди- или тризамещенным, где заместители независимо выбраны из группы, которая включает (С1-4)алкил; (С1-4)алкокси; (С1-3)фторалкил; (С1-3)фторалкокси; галоген; циано; (С3-6)циклоалкил; -СО-(С1-4)алкокси; -SO2-(C1-4)алкил; и -NR6R7, при этом R6 и R7 независимо представляют собой водород или (С1-3)алкил, или R6 и R7 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо, выбранное из пирролидинила, морфолинила, пиперидинила и пиперазинила, необязательно замещенное на свободном атоме азота (С1-4)алкилом; при этом в случае если 5-10-членный гетероарил означает пиридин, то такой пиридин дополнительно может присутствовать в форме соответствующего N-оксида; • или, в случае если X означает прямую связь или группу метилена, R3 кроме того, может представлять собой частично ароматическую бициклическую кольцевую систему, состоящую из фенильного кольца, которое конденсировано с 4-6-членным насыщенным карбоциклическим кольцом, необязательно содержащим один или два гетероатома независимо выбранных из азота и кислорода; при этом указанная кольцевая система необязательно является моно- или дизамещенной (С1-4)алкилом или галогеном; (С3-8)циклоалкил, при этом циклоалкил необязательно может содержать кольцевой атом кислорода, и где указанный циклоалкил необязательно замещен до четырех групп метила; • или, в случае если X означает прямую связь, R3 кроме того, может представлять собой (С2-6)алкил; • или, в случае если X означает -СН=СН-, R3 может к тому же представлять собой водород, (С1-4)алкил или (диметиламино)метил; R1 представляет собой • (С1-6)алкил который необязательно является монозамещенным (С1-4)алкокси или гидрокси; • (С2-3)фторалкил; • (С3-8)циклоалкил или (С3-8)циклоалкил-(С1-3)алкил; при этом соответствующие (С3-8)циклоалкильные группы необязательно могут содержать кольцевой атом кислорода; где (С3-8)циклоалкил или (С3-8)циклоалкил-(С1-3)алкил независимо является незамещенным или замещенным, как изложено ниже: (С3-8)циклоалкильная группа является моно- или дизамещенной, где заместители независимо выбраны из группы, которая включает (С1-4)алкил, фтор, гидрокси-метил, гидрокси и циано; или (С1-3)алкильная группа является монозамещенной гидрокси; • арил-(С1-4)алкил- или 5- или 6-членный гетероарил-(С1-4)алкил-, который означает 5-6-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее от одного до максимально четырех гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из кислорода, азота и серы; где указанное 5- или 6-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо связано с остальной частью молекулы через (С1-4)алкиленовую группу, при этом арил или 5- или 6-членный гетероарил независимо является незамещенным, моно- или дизамещенным, где заместители независимо выбраны из группы, которая включает (С1-4)алкил, (С1-4)алкокси, галоген, циано, (С1-3)фторалкил и (С1-3)фторалкокси (в особенности (С1-4)алкил, (С1-4)алкокси, галоген и (С1-3)фторалкил); или • 1,2,3,4-тетрагидронафталинил или группу инданила, которые присоединены к остальной части молекулы через атом углерода, который является частью неароматического кольца; и R2 представляет собой водород или (С1-3)алкил; или R1 и R2 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой азетидиновое, пирролидиновое, пиперидиновое, морфолиновое или азепановое кольцо, при этом указанные кольца независимо являются незамещенными, или моно- или дизамещенными, где заместители независимо выбраны из группы, которая включает фтор и метил; R4 представляет собой водород или (С1-3)алкил; и • R5a представляет собой водород, метил или фтор; R5b представляет собой водород; и р представляет собой целое число 0, 1 или 2; или • R5a представляет собой водород; R5b представляет собой метил; и р представляет собой целое число 1; и к их применению в качестве модуляторов CXCR7 рецептора. 3 н. и 12 з.п. ф-лы., 5 табл., 8 пр.

Производные 7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ена, полезные для лечения бактериальных инфекций // 2645678

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (Ia), или к его стереоизомеру, или к его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой -CONR'R'' или -CN; R2 и R3 независимо выбраны из Н, C1-С6алкила, С3-С6циклоалкила; где алкил в определении R2 или R3 независимо и возможно замещен -ОН, С1-С3алкокси, -NR'R'', -C(O)NR'R'' или -NR'C(O)R''; и каждый из R' и R'' независимо выбран из водорода, С1-С6алкила, 6-членного насыщенного гетероциклила, содержащего один гетероатом N; где каждый алкил и гетероциклил возможно и независимо замещен -С(О)(С1-С6алкокси) или -NH2; при условии, что R2 и R3 оба не являются водородом. Также изобретение относится к конкретным соединениям, фармацевтической композиции на основе соединения формулы (Ia), его применению и способу лечения бактериальной инфекции, основанному на использовании соединения формулы (Ia). Технический результат: получены новые производные диазабициклооктена, полезные при лечении бактериальной инфекции. 6 н. и 9 з.п. ф-лы, 31 пр.