Порфиразин, порфиразиновый комплекс гадолиния и их применение



Порфиразин, порфиразиновый комплекс гадолиния и их применение
Порфиразин, порфиразиновый комплекс гадолиния и их применение
Порфиразин, порфиразиновый комплекс гадолиния и их применение
Порфиразин, порфиразиновый комплекс гадолиния и их применение
Порфиразин, порфиразиновый комплекс гадолиния и их применение
Порфиразин, порфиразиновый комплекс гадолиния и их применение
Порфиразин, порфиразиновый комплекс гадолиния и их применение
Порфиразин, порфиразиновый комплекс гадолиния и их применение
Порфиразин, порфиразиновый комплекс гадолиния и их применение
Порфиразин, порфиразиновый комплекс гадолиния и их применение
Порфиразин, порфиразиновый комплекс гадолиния и их применение
Порфиразин, порфиразиновый комплекс гадолиния и их применение
Порфиразин, порфиразиновый комплекс гадолиния и их применение

Владельцы патента RU 2621710:

федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский Нижегородский государственный университет им. Н.И. Лобачевского" (RU)

Изобретение относится к порфиразину общей формулы

в которой R представляет собой BnOPh (4-бензилоксифенил), 4FBnOPh (4-(4-фторбензилокси)фенил). Изобретение также относится к порфиразиновому комплексу гадолиния и к применению порфиразина и порфиразинового комплекса гадолиния в качестве мультимодального агента фотодинамической терапии злокачественных новообразований. Технический результат: получены новые порфиразины с высокой фотодинамической активностью. 3 н. и 4 з.п. ф-лы, 5 ил., 2 табл.

 

Предлагаемая группа изобретений относится к области биомедицины, к разработке мультимодальных противораковых препаратов, касается порфиразина, порфиразинового комплекса гадолиния и их применения для фотодинамической терапии (ФДТ) злокачественных новообразований в качестве фотосенсибилизаторов и одновременно в качестве оптических сенсоров внутриклеточной вязкости.

Измерение внутриклеточной вязкости в ходе фотодинамического воздействия на раковые клетки позволяет проводить мониторинг процедуры фотодинамической терапии (ФДТ) в режиме реального времени.

Многие из тетрапиррольных красителей нашли широкое применение в биомедицине, поскольку они часто обладают яркой флуоресценцией и способны избирательно накапливаться в раковой опухоли, обеспечивая тем самым возможность ее детектирования. Кроме того, под действием света с подходящей длиной волны они способны продуцировать синглетный кислород, который вызывает гибель раковых клеток. Эта концепция лежит в основе фотодинамической терапии (ФДТ) онкологических заболеваний.

К настоящему времени описан обширный ряд фотосенсибилизаторов (ФС) для фотодинамической терапии (ФДТ) на основе хлоринов, порфиринов, фталоцианинов и некоторых других тетрапирролов. Порфиразины, имеющие подобно всем тетрапиррольным пигментам уникальную макросистему пи-сопряжения, также перспективны в качестве агентов ФДТ [Е.R. Trivedi, A.S. Harney, М.В. Olive, I. Podgorski, К. Moin, В.F. Sloane, A.G.M. Barrett, T.J. Meade, and В.M. Hoffman. Chiral porphyrazine near-IR optical imaging agent exhibiting preferential tumor accumulation // PNAS. - 2010. - V. 107. - №4. - Р1284-1288].

Для некоторых флуорофоров наблюдается различная степень свободы внутримолекулярного движения фрагментов светоизлучающей молекулы в средах с различной вязкостью [М.A. Haidekker, Е.A. Theodorakis. Environment-sensitive behavior of fluorescent molecular rotors // J. of Biol. Eng. - 2010 - V.4. - P. 1-14. T. Effect of viscosity on the fluorescence quantum yield of some dye systems / T. G. Hoffmann // J. Phys Chem. - 1971. - V. 75. - P. 63-76].

Высоковязкие среды затрудняют внутримолекулярное движение (вращение или скручивание вокруг отдельных химических связей) и связанную с этим диссипацию энергии возбужденного состояния. Это приводит к сильному возрастанию интенсивности флуоресценции. Поскольку зависимость параметров флуоресценции от вязкости среды может быть описана простыми математическими уравнениями такие соединения могут быть использованы в качестве зондов локальной вязкости [, Т. Effect of viscosity on the fluorescence quantum yield of some dye systems / T. Forster, G. Hoffmann// J. Phys Chem. - 1971. - V. 75. - Р. 63-76].

Известно, что внутриклеточная вязкость сильно возрастает в процессе фотоиндуцированной гибели клетки [M. Kuimova, S. Butchway, A. Parker, H.Anderson, P.Ogiby Nature Chemistry, 1, 2009, 69-73]. Это создает основу для непосредственного контроля за процессом фотодинамического воздействия по изменению параметров флуоресценции фотосенсибилизатора, количественно связанных со значениями внутриклеточной вязкости.

Такой подход впервые успешно осуществлен на клеточных культурах с использованием ранее полученного и описанного тетра(4-фторфенил)тетрацианопорфиразина (III) [М.A. Izquierdo, A. Vysniauskas, S.A. Lermontova, I.S. Grigoryev, N.Y. Shilyagina, I.V. Balalaeva, Larisa G. Klapshina and M.K. Kuimova. Dual use of porphyrazines as sensitizers and viscosity markers in photodynamic therapy // J. Mater.Chem B, 2015, 3, 1089-1096]. Было показано, что порфиразин III (фиг. 1) является не только сенсибилизатором фотодинамического воздействия на раковые клетки, но и высокочувствительным сенсором внутриклеточной вязкости, позволяющим проводить ее количественную оценку в различные моменты процесса фотодинамической терапии.

Однако недостатком порфиразина III является чрезвычайно низкий квантовый выход красной флуоресценции в низковязких средах. Поскольку вязкость внутри живой клетки меняется в широком диапазоне от 1-2 до 140 сП эффективность порфиразина III как фотосенсибилизатора при локализации в клеточных компартментах с низкой вязкостью может быть сильно понижена.

В задачу изобретения положено создание новых порфиризинов и порфиразиновых комплексов гадолиния, обеспечивших желаемую настройку фотофизических свойств макроцикла.

Техническим результатом от использования изобретения является повышение фотодинамической активности.

Это достигается тем, что порфиразин представлен общей формулой:

,

где R - заместитель, R=BnOPh (4-бензилоксифенил), 4FBnOPh (4-(4-фторбензилокси)фенил); при R=BnOPh (4-бензилоксифенил) представляет собой тетра(4-бензилоксифенил)тетрацианопорфиразин; при R=4FBnOPh (4-(4-фторбензилокси)фенил) представляет собой тетра(4-(4-фторбензилокси)фенил)тетрацианопорфиразин.

Поставленная задача достигается также тем, что порфиразиновый комплекс гадолиния представлен общей формулой:

где R - заместитель, R=BnOPh (4-бензилоксифенил), 4FPh (4-фторфенил); при R=BnOPh (4-бензилоксифенил) представляет собой тетра(4-бензилоксифенил) тетрацианопорфиразинат гадолиния; при R=4FPh (4-фторфенил) представляет собой тетра(4-фторфенил)тетрацианопорфиразинат гадолиния.

Поставленная задача достигается также тем, что указанные соединения применяют в качестве мультимодальных агентов фотодинамической терапии злокачественных новообразований, а именно в качестве фотосенсибилизаторов и одновременно в качестве оптических сенсоров внутриклеточной вязкости.

На фиг. 1 представлена общая формула порфиразинов I и II и порфиразина III, где R=BnOPh (I, 4-бензилоксифенил), 4FBnOPh (II, 4-(4-фторбензилокси)фенил), 4FPh (III, 4-фторфенил).

На фиг. 2 представлена общая формула порфиразиновых комплексов гадолиния IGd и IIIGd, где R- заместитель, R=BnOPh (IGd, 4-бензилоксифенил), 4FPh (IIIGd, 4-фторфенил).

На фиг. 3 представлена схема синтеза порфиразинов в виде свободных оснований I и II, III и металлокомплексов IGd и IIIGd.

На фиг. 4 представлена зависимость жизнеспособности клеток А431 от концентрации в среде фотосенсибилизатора, где: (А) - в среде порфиразин I-III, инкубация клеток линии А431 в среде с красителем в темноте; (Б) - в среде порфиразин I-III, инкубация клеток линии А431 в среде с облучением светом 635 нм в дозе 20 Дж/см2; (В) - в среде порфиразин IGd и IIIGd, инкубация клеток линии А431 в среде с красителем в темноте и с облучением светом 635 нм в дозе 20 Дж/см2.

На фиг. 5 представлена зависимость квантового выхода флюоресценции порфиразинов от вязкости растворителя (спиртово-глицериновые смеси), где - для порфиразина I; - для порфиразина II; - для порфиразина III; - для порфиразинового комплекса гадолиния IGd; ♦ - для порфиразинового комплекса гадолиния IIIGd.

Была осуществлена химическая модификация периферийного обрамления порфиразинов. Это было достигнуто варьированием ароматических альдегидов, являющихся стартовыми материалами при синтезе порфиразинов (фиг. 3).

Замена 4-фторфенильных заместителей на 4-бензилоксифенильный и 4(4-фторбензилокси)фенильный заместители привела к существенному повышению квантового выхода (QY) красной флуоресценции порфиразинов в воде (Таблица 1).

Синтез порфиразина осуществляют следующим образом

Синтез тетра(4-бензилоксифенил)тетрацианопорфиразина (I).

Процедуру синтеза осуществляют в соответствии с фиг. 3. В качестве стартового материала используют 4-бензилоксибензальдегид. На первой стадии при взаимодействии 4-бензилоксибензальдегида с малононитрилом в присутствии пиперидина образуется 2-(4-бензилоксифенил)-1,1-дицианоэтилен, который под действием цианистого калия в кислой среде превращается в 2-(4-бензилоксифенил)-1,1,2-трицианоэтан (вторая стадия). На третьей стадии происходит дегидрирование в присутствии N-хлорсукцидимида с образованием замещенного 2-(4-бензилоксифенил)-1,1,2-трицианоэтилена.

Металлокомплекс получают реакцией 2-(4-бензилоксифенил)-1,1,2-трицианоэтилена с бис(инденил) иттербием в вакууме при мольном соотношении реагентов 5:1. На следующей стадии тетра(4-бензилоксифенил)тетрацианопорфиразинат иттербия растворяют в 2 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Далее добавляют ~30 мл воды, наблюдают выпадение темно-синего осадка, отцентрифугировывают, тщательно промывают водой до нейтральной среды. Очищают продукт с помощью колоночной хроматографии (силикагель 60, 40-60 μm, элюент THF). Выход целевого продукта 83%. ИК-спектр (KBr, λmax/см-1): 3400 (N-H); 2205 (C≡N); 1687, 1678 (C≡N), 1600 (С=С); 1218, 1025 (Car-О- Cal). УФ/видимый спектр (ТГФ, λmax/нм): 361, 397 (полоса Соре); 617 (Q-полоса). Элементный анализ. Вычислено: С - 75.64%; Н - 4.06%; О - 5.6%; N - 14.70%. Найдено: С -76.70%, Н - 4.16%, О - 5.4%; N- 14,02%.

Синтез тетра(4-(4-фторбензилокси)фенил)тетрацианопорфиразин (II).

Процедуру синтеза осуществляют в соответствии с фиг. 3. В качестве стартового материала используют 4-(4-фторбензил)оксибензальдегид. На первой стадии при взаимодействии 4-(4-фторбензил)оксибензальдегида с малононитрилом в присутствии пиперидина образуется 2-(4-(4-фторбензил)оксифенил)-1,1-дицианоэтилен, который под действием цианистого калия в кислой среде превращается в 2-(4-(4-фторбензил)оксифенил)-1,1,2-трицианоэтан (вторая стадия). На третьей стадии происходит дегидрирование в присутствии N-хлорсукцидимида с образованием замещенного 2-(4-(4-фторбензил)оксифенил)-1,1,2-трицианоэтилена.

Металлокомплекс получают реакцией 2-(4-(4-фторбензил)оксифенил)-1,1,2-трицианоэтилена с бис(инденил) иттербием в вакууме при мольном соотношении реагентов 5:1. На следующей стадии тетра(4-(4-фторбензилокси)фенил)тетрацианопорфиразинат иттербия растворяют в 2 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Далее добавляют ~30 мл воды, наблюдают выпадение темно-синего осадка, отцентрифугировывают, тщательно промывают водой до нейтральной среды. Очищают продукт с помощью колоночной хроматографии (силикагель 60, 40-60 μm, элюент THF). Выход целевого продукта 69%. ИК-спектр (KBr, λmax/см-1): 3403 (N-H); 2201 (C≡N); 1681 (C≡N), 1603 (С=С); 1218, 1038 (Car -О- Cal); 1164, 1102 (Car -F). УФ/видимый спектр (ТГФ, λmax/нм): 356, 397 (полоса Соре); 610 (Q-полоса). Вычислено: С - 71.16%; Н - 3.48%; О - 5.27%; F - 6,25%; N - 13.83%. Найдено: С - 72.16%, Н - 3.56%, О - 4.97%; F - 6.11%; N- 13,19%.

Синтез порфиразиных коплексов гадолиния осуществляют следующим образом.

Синтез тетра(4-бензилоксифенил)тетрацианопорфиразината гадолиния (IGd)

Тетра(4-бензилоксифенил)тетрацианопорфиразин (13.5 мг, 0.010 ммоль) растворили в ТГФ, далее добавили трис[N,N-бис(триметилсилил)амид] гадолиния (20 мг, 0.029 ммоль) в инертной атмосфере. Через 24 ч реакционную смесь открыли на воздух. Осадок отфильтровали и после тщательного удаления ТГФ и гексаметилдисилазана в вакууме был получен продукт синего цвета GdPz⋅2H2O (выход 75%). ИК-спектр (KBr, λmax/см-1): 2203 (C≡N); 1686, 1675 (C=N), 1600 (С=С); 1218, 1023 (Car -О- Cal)MALDI: m/z=1351. Элементный анализ. Вычислено для C72H49N12O7Gd: С - 63.99%, Н-3.65%, N-12.44%, Gd-11.64%. Найдено: С -63.19%, Н- 3.18%,N- 11.95%, Gd- 12.79%.

Синтез тетра(4-фторфенил)тетрацианопорфиразината гадолиния (IIIGd).

Тетра(4-фторфенил)тетрацианопорфиразин (8 мг, 0.010 ммоль) растворили в ТГФ, далее добавили трис[N,N-бис(триметилсилил)амид] гадолиния (20 мг, 0.029 ммоль) в инертной атмосфере. Через 24 ч реакционную смесь открыли на воздух. Осадок отфильтровали и после тщательного удаления ТГФ и гексаметилдисилазана в вакууме был получен продукт синего цвета GdPz⋅2H2O (8 мг, 0.008 ммоль, выход 80%). ИК-спектр (KBr, λmax/см-1): 2925, 2202, 1600, 1505, 1455, 1417, 1394, 1303, 1262, 1218, 1157, 1128 1103. MALDI: m/z=998. Элементный анализ. Вычислено для C44H21F4N12O3Gd: С - 52.91%, Н-2.10%, F-7.62%, N-16.83%, Gd-15.73%. Найдено: С - 52.25%, Н - 2.80%, F - 8.12%, N - 17.30%, Gd - 16.15%.

Аналогично может быть получен порфиразиновый комплекс гадолиния на основе порфиразина II. Процедура синтеза может быть осуществлена по схеме, представленной на фиг. 3. Полученное соединение будет обладать такими же свойствам, что и представленные в заявке соединения.

Фотодинамическая активность фотосенсибилизаторов I, II, IGd, IIIGd в системе in vitro.

Красители обладают высокой фотоиндуцированной активностью в отношении опухолевых клеток А431 при варьировании концентрации раствора красителя от 0,1 до 10 мкМ и времени инкубации до светового воздействия 4 часа. Исследование световой активности проводилось с использованием специально разработанного светодиодного излучателя для получения равномерного светового потока в стандартных 96-луночных планшетах. Доза облучения составляла 20 Дж/см2 при плотности мощности 20 мВт/см2 [Н.Ю. Шилягина, В.И. Плеханов, И.В. Шкунов, П.А. Шилягин, Л.В. Дубасова, А.А. Брилкина, Е.А. Соколова, И.В. Турчин, И.В. Балалаева. Светодиодный излучатель для исследования in vitro световой активности препаратов для фотодинамической терапии // Современные технологии медицине. 2014, Т. 6, №2, С. 15-24]. Жизнеспособность клеточной культуры оценивали через 24 часа после облучения с помощью микротитрационного теста для анализа метаболической активности (МТТ-тест), позволяющего определить ингибирующую концентрацию IC50 - концентрацию соединения, вызывающую снижение роста клеток на 50% (или их гибель). Результаты оценки жизнеспособности клеток А431 после облучения с применением фотосенсибилизаторов I-III, IGd и IIIGd представлены на фиг. 4. Величины IC50 приведены в таблице 2.

Как видно из приведенных данных, эффективность фотодинамического действия фотосенсибилизаторов I, II, IGd и IIIGd не уступает таковой для порфиразина III. Однако, для порфиразина III наблюдается более высокая темновая токсичность, чем для порфиразинов I, II, и порфиразиновых комплексов гадолиния IGd и IIIGd.

Исследование вязкостной чувствительности квантового выхода красной флуоресценции порфиразинов I, II, III, и порфиразиновых комплексов гадолиния IGd, IIIGd

Наблюдается существенное возрастание интенсивности флуоресценции порфиразинов I-III, и порфиразиновых комплексов гадолиния IGd, IIIGd с увеличением вязкости на примере этанол-глицериновых смесей.

Величина тангенса угла наклона прямых, приведенных на фиг. 5, характеризует «степень» вязкостной чувствительности параметров флюоресценции.

При более высоком квантовом выходе красной флуоресценции порфиразины I, II, и порфиразиновые комплексы гадолиния IGd, IIIGd практически не уступают III по вязкостной чувствительности квантового выхода.

Фотодинамическая терапия опухоли с использованием порфиразиновых комплексов гадолиния IGd и IIIGd в качестве фотосенсибилизаторов.

Исследование выполнено на мышах линии Balb/c, самках, в количестве 15 животных. Животных содержали в стандартных условиях вивария с 12-ти часовым световым ритмом и свободным доступом к корму и воде. Опухоль СТ26 (колоректальный рак мышей) прививали путем подкожной инъекции 200 тыс. клеток в 100 мкл соляно-фосфатного буфера PBS в левое бедро. Непосредственно перед экспериментом животные были случайным образом разделены на 3 группы по 5 мышей: ФДТ с IIIGd, ФДТ с IGd и контроль. Препараты IIIGd и IGd вводили внутривенно в хвостовую вену в дозе 12 мг/кг. Контролем служили животные с аналогичными опухолями без воздействий. ФДТ проводили на 10-11 день роста, когда опухоли достигали размера 5-6 мм. Облучение опухолей проводили с помощью лазера (MGL, Changchun New Industries Optoelectronics Tech. Co., Ltd. Китай) с длиной волны 593 нм при плотности мощности 100 мВт/см2 в течение 20 мин, доставляя таким образом плотность энергии 120 Дж/см2, однократно. Мощность лазера контролировали с помощью измерителя РМ100А (Thorlabs, Германия). Замер размеров опухолевых узлов выполняли 3 раза в неделю с помощью штангенциркуля, измеряя опухолевые узлы по двум взаимно перпендикулярным направлениям. Объем опухолей вычисляли по формуле V=A×B×B/2, где А - длина опухоли, В - ширина. Коэффициент ТРО рассчитывали по формуле TPO=(Vк-Vo)/Vк ×100%, где Vк и Vo - средний объем опухолей в контрольной и опытной группах соответственно.

В результате ФДТ было достигнуто торможение опухолевого роста у 5 животных из 5 в группе IGd. Объем опухолей в данной группе на 21 день роста (10 дней после ФДТ) составлял 838±265 мм. Коэффициент торможения роста опухоли (ТРО) в группе IGd составил 63%. В группе IIIGd средний объем 5-ти опухолей составлял 2506±816 мм3.

В контрольной группе 5 опухолей из 5 достигали объема в среднем 2252±710 мм3. Полученный результат показывает, что при использовании в качестве фотосенсибилизатора IIIGd мы не наблюдаем уменьшения размера опухоли по сравнению с контрольной группой животных, не подвергшихся ФДТ, тогда как в случае использования IGd мы наблюдаем значительное уменьшение объема опухоли после процедуры ФДТ. Таким образом, проведенное исследование позволяет сделать вывод о существенно более высокой фотодинамической активности комплекса IGd и перспективности его применения в качестве фотосенсибилизатора для ФДТ.

Представленные примеры демонстрируют методы получения порфиразинов I и II, и порфиразиновых комплексов гадолиния IGd, IIIGd, а также достижение существенно большей их эффективности в качестве сенсибилизаторов ФДТ по сравнению с ранее известным порфиразином III. При этом порфиризины I, II, и порфиразиновые комплексы гадолиния IGd, IIIGd не уступают порфиризину III по уровню вязкостной чувствительности параметров флуоресценции. Уникальной особенностью порфиразинов I, II, и порфиразиновых комплексов гадолиния IGd и IIIGd является сочетание их высокой фотодинамической активности с аномально сильной зависимостью флуоресцентных параметров (квантового выхода и времени жизни флюоресценции) от вязкости среды.

Таким образом, полученные соединения могут быть основой для более эффективных мультимодальных противораковых препаратов, чем ранее известный порфиразин III.

1. Порфиразин общей формулы

где R - заместитель, R=BnOPh (4-бензилоксифенил), 4FBnOPh (4-(4-фторбензилокси)фенил).

2. Порфиразин по п. 1, отличающийся тем, что при R=BnOPh (4-бензилоксифенил) представляет собой тетра(4-бензилоксифенил)тетрацианопорфиразин.

3. Порфиразин по п. 1, отличающийся тем, что при R=4FBnOPh (4-(4-фторбензилокси)фенил) представляет собой тетра(4-(4-фторбензилокси)фенил)тетрацианопорфиразин.

4. Порфиразиновый комплекс гадолиния общей формулы

где R - заместитель, R=BnOPh (4-бензилоксифенил), 4FPh (4-фторфенил).

5. Порфиразиновый комплекс гадолиния по п. 4, отличающийся тем, что при R=BnOPh (4-бензилоксифенил) представляет собой тетра(4-бензилоксифенил)тетрацианопорфиразинат гадолиния.

6. Порфиразиновый комплекс гадолиния по п. 4, отличающийся тем, что при R=4FPh (4-фторфенил) представляет собой тетра(4-фторфенил)тетрацианопорфиразинат гадолиния.

7. Применение порфиразина и порфиразинового комплекса гадолиния по пп. 1-6 в качестве мультимодального агента фотодинамической терапии злокачественных новообразований, а именно в качестве фотосенсибилизатора и одновременно в качестве оптического сенсора внутриклеточной вязкости.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу повышения летучести комплексов лантаноидов. Способ включает получение бета-дикетонатных комплексов лантаноидов и их обработку кислородсодержащими органическими соединениями.

Изобретение относится к новым соединениям, которые могут быть использованы в качестве лигандов для комплексообразования с ионами f-элементов во флуоресцентном анализе и экстракционном разделении ионов редкоземельных элементов, общей формулы: ,где R = 3-сульфофенил или трет-бутил, A = 2,6-пиридил или 2,2'-бипиридил-6,6'-диил или 1,10-фенантролин-2,9-диил.

Изобретение относится к люминесцентным соединениям тербия и может быть использовано для создания люминесцентных меток, например для маркировки ценных бумаг. Описываются разнолигандные комплексные соединения тербия с фенантролином формулы Tb(L)3(phen) и их сольваты, за исключением трис-салицилата Tb(sal)3(phen), где Tb(L)3 - комплекс тербия с анионным органическим лигандом L, проявляющий при комнатной температуре ионную, регистрируемую визуально люминесценцию тербия, (phen) – фенантролин.

Изобретение относится к способу получения анилиновых комплексов палладия общей формулы [(acac)Pd(L)2]BF4, где асас - ацетилацетонат, L - замещенные анилины, такие как 2,6-диизопропиланилин, 2,6-диметиланилин, орто-метиланилин, пара-метиланилин.

Изобретение относится к бис-иминовому комплексу лантанидов. Комплекс имеет общую формулу (I): в которой Ln представляет металл ряда лантанидов, выбранный из неодима (Nd), лантана (La), празеодима (Pr); n является 0; R1 и R2 одинаковые или отличаются друг от друга и представляют атом водорода; или их выбирают из линейных или разветвленных С1-С20 алкильных групп; R3 и R4 одинаковые и их выбирают из линейных или разветвленных С1-С20 алкильных групп, необязательно замещенных циклоалкильных групп, необязательно замещенных арильных групп; или R1 и R3 необязательно могут быть связаны друг с другом с образованием вместе с другими атомами, с которыми они связаны, насыщенного, ненасыщенного или ароматического цикла, содержащего от 3 до 6 атомов углерода, необязательно замещенных линейными или разветвленными С1-С20 алкильными группами, указанный цикл необязательно содержит другие гетероатомы, такие как кислород, сера, азот, кремний, фосфор, селен; Х1, Х2 и Х3 одинаковые, представляют атом галогена, такой как хлор, бром, йод.

Изобретение относится к бис-имин пиридиновому комплексу лантанидов с общей формулой (I) где Ln представляет неодим (Nd), R1 и R2 одинаковы и выбираются из линейных или разветвленных С1-С20 алкильных групп, R3 и R4 одинаковы или отличаются друг от друга и выбираются из необязательно замещенных циклоалкильных групп, необязательно замещенных арильных групп, Х1, Х2 и Х3 одинаковы и представляют атом галогена, такой как хлор, бром, йод.

Изобретение относится к оксо-азотсодержащему комплексу лантанидов с общей формулой (I) или (II): Значения радикалов следующие: Ln представляет неодим, R1 и R2 одинаковые и их выбирают из линейных или разветвленных С1-С20 алкильных групп, R3 выбирают из необязательно замещенных арильных групп; или R3 представляет кетоиминную группу с формулой: где R' и Rʺ одинаковые и представляют атом водорода, Y представляет атом кислорода; или -N-R4 группу, где R4 выбирают из необязательно замещенных арильных групп, X1, Х2 и Х3 одинаковые и представляют атом галогена, такой как, например, хлор, бром, йод.

Изобретение относится к композиции катализатора полимеризации. Композиция содержит активатор катализатора и комплекс лантаноидного металла общей формулы где М представляет собой атом лантаноидного металла; L представляет собой нейтральное основание Льюиса; z представляет собой целое число от 0 до 2 включительно, при условии, что (1) все L являются одинаковыми, когда z равно 2, и (2) М представляет собой Nd или Gd, когда z равно 0; R1 представляет собой двухвалентный атом или группу, которая содержит по меньшей мере один из С, О, S, N, Р, Si, Se, Sn или В; каждый R2 независимо представляет собой Н, атом галогена, замещенную или незамещенную углеводородную группу, радикал гетероциклического соединения или содержащую гетероатом группу и R3 представляет собой галогенсодержащую группу, группу, содержащую атом Al, или R2, при условии, что (1) две группы R2 совместно с атомами, к которым присоединена каждая из этих групп, могут образовывать кольцевую структуру, (2) одна группа R2 и R1 или R3 совместно с атомами, к которым присоединена каждая из этих групп, могут образовывать кольцевую структуру и/или (3) R1 и R3 совместно с атомами, к которым присоединена каждая из этих групп, могут образовывать кольцевую структуру.

Изобретение относится к фторзамещенным ароматическим карбоксилатам лантанидов общей формулы Ln(C6F5-x-yHxAyCOO)3(H2O)n, где х=0, 1, 2, 3, у=0, 1, n=0, ½, 1, 2; для х=0, у=0 Ln=La, Pr, Nd, Sm, Ho, Tm, Yb, Lu, Tb0.5Eu0.5; для остальных сочетаний x и у Ln=La, Pr, Nd, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Tm, Yb, Er, Lu, Tb0.5Eu0.5; A= -Cl, -NH2, -COOCnH2n+1 (n=1, 2), -CH2R, где R=H, OH, Cl, F, NH2, CnH(2n+1) (n=1, 2).

Настоящее изобретение относится к способу получения полимера. Способ включает контактирование этиленненасыщенных углеводородных мономеров, которые включают, по меньшей мере, один полиен и, по меньшей мере, один олефин, с каталитической композицией, содержащей алкилирующий агент и комплекс лантаноидного металла.

Изобретение относится к тетра-4-[4-(1-метил-1-фенилэтил)фенокси]тетра-5-нитрофталоцианинам кобальта и никеля общей формулы Соединения обладают красящей способностью по отношению к полистиролу и капрону и могут быть использованы в качестве исходных соединений для синтеза металлокомплекса тетра-4-{4-[1-метил-1-(4-сульфофенил)этил]фенокси}тетра-5-нитрофталоцианина с кобальтом, проявляющего каталитическую активность при окислении серосодержащих органических соединений.

Изобретение относится к области нефтехимии, а именно к способу получения углеводородов, пригодных для использования в качестве компонентов дизельного топлива, заключающемуся в декарбонилировании/декарбоксилировании стеариновой кислоты в растворителе в атмосфере водорода при 350-400°С и давлении водорода 0,1-5 МПа в присутствии гетерогенного катализатора, представляющего собой октанатриевую соль 2,3,9,10,16,17,23,24-октакарбоксифталоцианина кобальта, нанесенную на оксид алюминия.

Настоящее изобретение относится к борированным производным фторированных бактериохлоринов и их металлокомплексов. Соединения имеют общую формулу I в которой М=2Н, X=Cs (Ia), M=Cu, X=Cs (Iб), М=Zn, X=Cs (Iв), М=Ni, X=Cs (Iг), M=Pd, X=Cs (Iд), M=2H, X=Na (Ie), M=Cu, X=Na (Iж), М=Zn, X=Na (Iз), М=Ni, X=Na (Iи), М=Pd, X=Na (Iк).
Изобретение относится к способу получения 2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана, включающего каталитическое гидрирование 4,10-дибензил-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана с использованием отработанного катализатора, подачу водорода под давлением, в котором гидрирование 4,10-дибензил-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана осуществляют в смеси с катализатором, отработанным на стадии каталитического гидрирования 2,4,6,8,10,12-гексабензил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана, в течение 10-40 минут, при этом отношение 4,10-дибензил-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана к отработанному катализатору составляет 3,0-5,0, а подачу водорода при проведении гидрирования осуществляют при достижении реакционной массой температуры 85-99°С.
Изобретение относится к области органической химии, конкретно к способу получения 2,4,6,8,10,12-гексанитро-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана, используемого в качестве высокоэффективного взрывчатого вещества.

Изобретение относится к способу получения лиганда 2-гидроксифталоцианина формулы I, включающему смешанную циклизацию незамещенного фталонитрила с 4-(о-гидроксиметилбензилокси)фталонитрилом в присутствии метилата лития и ацетата магния при кипячении в течение 3-5 ч в изоамиловом спирте, последующее отделение нерастворимого симметричного продукта - фталоцианина магния - путем простого фильтрования, разделение смеси растворимых продуктов низкосимметричного строения с помощью гельпроникающей хроматографии, гидролиз и деметаллирование выделенного 2-(о-гидроксиметилбензилокси)фталоцианина магния концентрированной серной кислотой или хлорной кислотой в растворе ацетонитрила.

Изобретение относится к соединению формулы I, в которой кольцо А и кольцо В представляют собой конденсированную бициклическую группу, R1 обозначает заместитель, выбранный из водорода, галогена или ORf7; каждый R2a, R2b, R2c, R3 независимо выбраны из водорода, галогена, -CN, -ORf7 или C1-6 алкила, в случае необходимости замещенного одним или более заместителями, выбранными из =O и Е1; X обозначает прямую связь; Y обозначает -арилен-, -гетероарилен-, причем -арилен- и -гетероарилен- могут быть замещены Е3, причем Е3 обозначает галоген, или -гетероциклоалкилен-, в случае необходимости замещенный одним или более заместителями, выбранными из =O и Е4, RN обозначает водород или C1-6 алкил, в случае необходимости замещенный одним или более заместителями, выбранными из =O и Е5; Z обозначает -С(О)-[Т1] - или -С(О)N(Rx3)-[Т1]-, в которых Т1 обозначает -(СН2)0-4-Т2- и Т2 обозначает прямую связь или -С(O)-N(Н)-СН2-; или его фармацевтически приемлемый сложный эфир, амид, причем эти соединения являются пригодными для использования в лечении заболеваний, в которых желательно и/или требуется ингибирование протеин- или липид-киназы (например, PI3-K, особенно класса I PI3K, семейства киназ PIM и/или mTOR), и особенно в лечении рака.
Настоящее изобретение относится к способу получения фталоцианина кобальта и его галогензамещенных производных. Способ включает взаимодействие фталевого ангидрида и/или его галогенпроизводного, взятого в виде ангидрида или соли моногалогенфталевой кислоты, карбамида, хлористого аммония и соли кобальта при повышенной температуре.

Изобретение относится к соединению Формулы I или его фармацевтически приемлемым солям, которые являются ингибиторами киназ Trk и полезны для лечения боли, злокачественного онкологического заболевания, воспаления, нейродегенеративных заболеваний и инфекции Trypanasoma Crusi.

Предложены варианты способа получения тетрапиррольного соединения и бактериальная клетка для его получения. Способ предусматривает выращивание бактериальных клеток Escherichia coli в среде культивирования с получением целевого соединения из среды культивирования.

Изобретение относится к получению нового производного фталоцианина, а именно тетра-4-{4-[1-метил-1-(4-сульфофенил)этил]фенокси}тетра-5-нитрофталоцианина кобальта формулы: Вышеуказанное производное фталоцианина проявляет каталитическую активность при окислении серосодержащих органических соединений. 2 ил., 1 табл., 3 пр.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2016-08-23 2017-06-19T01:38:31
Наверх