Способ лечения пролиферативного заболевания

Группа изобретений относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использована для лечения пролиферативного заболевания, характеризующегося мутацией BRAF киназы. Для этого вводят ингибитор BRAF формулы II

в прерывистом режиме, включающем введение ингибитора BRAF в течение 1, 2, 3, 4, 5 или 6 недель с последующим периодом в 1, 2, 3, 4, 5 или 6 недель без лечения. Также предложено применение ингибитора BRAF формулы II для изготовления лекарственного средства для лечения пролиферативного заболевания. Группа изобретений обеспечивает повышение эффективности лечения за счет задерживания или предупреждения начала проявления резистентности по отношению к ингибитору BRAF. 2 н. и 5 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 пр.

 

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к способу подавления резистентности по отношению к лечению ингибиторами BRAF.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Участие киназ в пролиферативных заболеваниях хорошо известно. Например, киназы, связанные с онкогенезом, включают рецепторные тирозинкиназы и серин/треонинкиназу, Raf киназу. Эти киназы играют критически важные роли в путях передачи сигналов, которые влияют на многие функции клеток, такие как пролиферация, дифференциация и жизнеспособность, и регулируют их.

Разработка средств лечения пролиферативных заболеваний остается важной задачей. Постоянно необходимы улучшенные способы лечения, в особенности с учетом многочисленных различий характеристик раковых клеток, таких как механизмы роста и выживания, их ответ на терапевтические средства и их способность мутировать и приобретать устойчивость или резистентность по отношению к таким средствам.

Киназа Raf является частью пути передачи сигналов активированной митогеном протеинкиназы (MAPK), включающего сигнальные молекулы Ras-Raf-MEK1-ERK. Raf обладает тремя различными изоформами, A-Raf, B-Raf и C-Raf, которые различаются по своей способности взаимодействовать с расположенным в обратном направлении модулятором Ras. Активирующую мутацию одного из генов Ras можно наблюдать примерно в 20% всех опухолей, и путь Ras/Raf/MEK/ERK активирован примерно в 30% всех опухолей (Bos et al., Cancer Res. 49: 4682-4689, 1989; Hoshino et al., Oncogene 18:813-822, 1999). Активирующая мутация в киназном домене B-Raf происходит примерно в 66% меланом, 12% карцином толстой кишки и 14% рака печени (Davies et al., Nature 417: 949-954, 2002; Yuen et al., Cancer Research 62: 6451-6455, 2002; Brose et al., Cancer Research 62: 6997-7000, 2002).

Малые молекулы - ингибиторы RAF, такие как вемурафениб, подтвердили предположение о том, что BRAFV600E является ключевым движущим фактором пролиферации меланомы и выживания при ее наличии, о чем свидетельствует регрессия опухолей и увеличенная продолжительность жизни пациентов на последней фазе клинических исследований. К сожалению, ответ опухоли может быть кратковременным, если быстро развивается резистентность по отношению к ингибитору RAF.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На фиг. 1 проведено сопоставление введения ингибитора BRAF формулы II в непрерывном и в прерывистом режиме и показано, что без учета преимущества роста резистентных клеток введение в прерывистом режиме задерживает или предупреждает начало проявления резистентности по отношению к ингибитору BRAF.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение основано на обнаружении того, что резистентные по отношению к Raf киназе опухолевые клетки являются менее чувствительными, чем опухолевые клетки, которые чувствительны к ингибитору киназы Raf, и обладают селективным недостатком по сравнению с чувствительными клетками при отсутствии ингибитора киназы Raf. Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением резистентность по отношению к лечению ингибитором киназы Raf подавляют путем введения ингибитора киназы Raf в прерывистом режиме.

Подавление резистентности по отношению к лечению означает задержку или предупреждение начала проявления резистентности по отношению к лечению ингибитором киназы Raf.

В настоящей заявке введение в прерывистом режиме означает, что ингибитор киназы B-Raf вводят в течение некоторого периода времени, за которым следует период времени, в течение которого лечение ингибитором киназы B-Raf прекращают. Например, ингибитор киназы Raf вводят ежедневно в течение 4 недель, за которым следуют 2 недели без лечения, и этот цикл повторяют, пока пациента лечат ингибитором киназы Raf.

Ингибиторы BRAF и их применение для лечения пролиферативных заболеваний известны в данной области техники.

Вемурафениб (PLX4032) является ингибитором BRAF, который утвержден FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) для лечения пациентов, страдающих меланомой, опухоли которых экспрессируют мутацию BRAF V600E. Вемурафениб обладает следующей химической структурой:

Другим классом соединений, которые ингибируют некоторые киназы на пути MAPK, являются простые эфиры бензимидазолилпиридила. В патенте US 7482367, который во всей своей полноте включен в настоящее изобретение в качестве ссылки, раскрыт ингибитор киназы B-RAF формулы I.

.

Другим классом соединений, которые ингибируют некоторые киназы на пути MAPK, являются пиразолопиримидины. В WO 2011/025927, которая во всей своей полноте включена в настоящее изобретение в качестве ссылки, раскрыто соединение формулы II как ингибитор киназы BRAF, в частности, с мутацией BRAFV600E:

.

В способе, предлагаемом в настоящем изобретении, ингибитором BRAF предпочтительно является соединение формулы II.

В раннем пассаже модели ксеротрансплантата первичной меланомы человека, разработанной для изучения появления резистентности по отношению к ингибитору BRAF, авторы настоящего изобретения установили, что лечение ксенотрансплантатов ингибитором BRAF в режиме длительного непрерывного введения клинически требующихся доз в течение от 4 до 6 недель приводило к появлению резистентных опухолей. Фармакодинамический (ФД) анализ отдельных опухолей показал, что путь RAF-MEK-ERK все же подавлен в резистентных опухолях, хотя степень и длительность подавления меньше, чем в чувствительных опухолях. Кроме того, кинетики пути ингибирования и восстановления для разных резистентных опухолей являются разными. Биохимические анализы показывают, что серин/треонинкиназы и модулирование отрицательных контуров обратной связи к серин/треонинкиназам могут участвовать в резистентности, а также повышающей регуляции экспрессии BRAFV600E. Фармакологическое исследование ответа опухоли дало информацию о популяциях опухолевых клеток и эволюции резистентности. Увеличение дозы лекарственного средства, вводимого мышам, у которых имеются резистентные опухоли, приводит к значительному, но временному ответу опухоли с последующим прогрессированием опухоли. С учетом данных ФД разумно заключить, что существует значительная гетерогенность опухолевых клеток и что опухоли способны быстро адаптироваться по отношению к селективному воздействию, оказываемому путем введения лекарственного средства. Дополнительное свидетельство в пользу такого заключения получено при прекращении лечения лекарственным средством мышей, которым имплантировали резистентные опухоли. После отмены лекарственного средства сначала происходила регрессия опухолей в течение от нескольких дней до недель, затем возобновлялся рост. Эти данные показывают, что адаптация, которая происходит в популяции опухолевых клеток при селективном воздействии, делает клетки менее чувствительными при отсутствии лекарственного средства.

Все резистентные опухоли обладают более значительными содержаниями p-ERK в присутствии соединения-ингибитора BRAF, чем чувствительные опухоли, и обладают более значительными скоростями восстановления после введения дозы. Кинетики восстановления для разных резистентных опухолей являются разными. Рост резистентных к BRAF опухолей зависит от наличия лекарственного средства, и отмена лекарственного средства приводит к регрессии опухолей. Резистентные клетки менее чувствительны, чем чувствительные клетки, при отсутствии соединения. В настоящем изобретении этот факт используется для подавления резистентности по отношению к лечению ингибитором BRAF путем введения ингибитора BRAF в прерывистом режиме.

Таким образом, настоящее изобретение включает способ лечения пролиферативного заболевания, который включает подавление резистентности к лечению с помощью ингибитора BRAF путем введения ингибитора BRAF киназы в прерывистом режиме.

В частности, настоящее изобретение включает способ лечения пролиферативного заболевания, характеризующегося мутацией BRAF киназы, который включает подавление резистентности к лечению с помощью ингибитора BRAF формулы II

путем введения ингибитора BRAF формулы II в прерывистом режиме.

В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к способу лечения пролиферативного заболевания, характеризующегося мутацией BRAF киназы, который включает подавление резистентности к лечению с помощью ингибитора BRAF путем введения ингибитора BRAF в прерывистом режиме.

Этот объект настоящего изобретения также относится к способу, в котором мутацией BRAF является мутация V600, такая как BRAFV600E.

Пролиферативные заболевания, которые лечат способом, предлагаемым в настоящем изобретении, включают рак, такой как, но не ограничиваясь только ими, рак мочевого пузыря, молочной железы, головного мозга, головы и шеи, печени, желчных путей, карциномы, острые и хронические лимфолейкозы, острые и хронические миелолейкозы, хронические миеломоноцитарные лейкозы, колоректальный желудка, желудочно-кишечный, стромальный, глиому, лимфомы, меланомы, множественную миелому, миелодиспластический синдром, нейроэндокринный, легких, поджелудочной железы, яичников, предстательной железы, почечно-клеточный, саркомы и щитовидной железы, такой как папиллярный рак щитовидной железы. Другие пролиферативные заболевания включают тучноклеточный лейкоз, герминомы, мелкоклеточную карциному легких, желудочно-кишечные стромальные опухоли, нейробластому и остеосаркому.

Более предпочтительно, если пролиферативным заболеванием, которое лечат способом, предлагаемым в настоящем изобретении, является меланома, которая характеризуется мутацией V600, такой как BRAFV600E, или колоректальный рак, характеризующийся мутацией V600, такой как BRAFV600E.

В важном объекте введение в прерывистом режиме включает введение ингибитора BRAF в течение 4 недель с последующим периодом в 2 недели без лечения и повторение цикла, когда пациента лечат ингибитором BRAF или до проявления резистентности. Однако дополнительное введение в прерывистом режиме включает, например, циклы, включающие 1 неделю лечения и 1 неделю без лечения, 2 недели лечения и 1 или 2 недели без лечения, 3 недели лечения и 1, 2 или 3 недели без лечения, 4 недели лечения и 1, 2, 3 или 4 недели без лечения, предпочтительно 4 недели лечения и 1 неделю без лечения или 4 недели лечения и 2 недели без лечения, 5 недель лечения и 1, 2 3, 4 или 5 недель без лечения, 6 недель лечения и 1, 2, 3, 4, 5 или 6 недель без лечения и т. д.

Настоящее изобретение также включает применение ингибитора BRAF для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения пролиферативного заболевания, при котором ингибитор BRAF вводят в прерывистом режиме. Предпочтительно применение ингибитора BRAF формулы II для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения пролиферативного заболевания, при котором ингибитор BRAF формулы II вводят в прерывистом режиме.

Приведенный ниже пример иллюстрирует настоящее изобретение.

Пример 1

Опухоли первичной меланомы человека Hmex1906 с помощью 3 пассажей имплантировали голым мышам. За мышами следили, пока объем имплантированных опухолей не достигал 200-400 мм3. После достижения этого объема мышам два раза в день вводили 5 мг/кг ингибитора Raf (соединение формулы II) в течение 4 недель. Часть мышей лечили в непрерывном режиме, а других лечили в прерывистом режиме, включающем 4 недели лечения и 2 недели без введения лекарственного средства.

Результаты приведены на фиг. 1. Резистентность проявлялась у всех мышей, получавших соединение формулы II в непрерывном режиме, однако у мышей, которым введение проводили в прерывистом режиме, резистентность не проявлялась.

1. Способ лечения пролиферативного заболевания, характеризующегося мутацией BRAF киназы, который включает подавление резистентности к лечению с помощью ингибитора BRAF формулы II

путем введения ингибитора BRAF формулы II в прерывистом режиме, где прерывистый режим включает введение ингибитора BRAF в течение 1, 2, 3, 4, 5 или 6 недель с последующим периодом в 1, 2, 3, 4, 5 или 6 недель без лечения.

2. Способ по п. 1, в котором мутацией BRAF является мутация V600.

3. Способ по п. 1, в котором пролиферативным заболеванием является меланома, которая характеризуется мутацией V600, или колоректальный рак, характеризующийся мутацией V600.

4. Способ по п. 1, в котором пролиферативным заболеванием является меланома, которая характеризуется мутацией BRAFV600E, или колоректальный рак, характеризующийся мутацией BRAFV600E.

5. Способ по п. 1, где прерывистый режим включает введение ингибитора BRAF в течение 4 недель с последующим периодом в 2 недели без лечения и повторение цикла, когда пациента лечат ингибитором BRAF или до появления резистентности.

6. Способ по п. 1, где прерывистый режим усиливает терапевтическое воздействие на опухолевые клетки, уже резистентные к лечению ингибитором киназы BRAF формулы II.

7. Применение ингибитора BRAF формулы II

для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения пролиферативного заболевания, при котором ингибитор BRAF вводят в прерывистом режиме, где прерывистый режим включает введение ингибитора BRAF в течение 1, 2, 3, 4, 5 или 6 недель с последующим периодом в 1, 2, 3, 4, 5 или 6 недель без лечения.



 

Похожие патенты:

Настоящее изобретение относится к области биотехнологии. Предложено выделенное рекомбинантное или очищенное антитело, которое специфически связывается с рецептором колониестимулирующего фактора-1 (КСФ-1R, CSF-1R), охарактеризованное аминокислотными последовательностями вариабельных доменов.

Настоящее изобретение относится к новым замещенным пиримидинилпиррольным соединениям, которые in vitro ингибируют активность JAK1-, JAK2-, JAK3-протеинкиназ и, следовательно, пригодны при лечении заболеваний, вызванных дисрегулированной активностью указанных протеинкиназ.

Изобретение относится к способу увеличения пероральной абсорбции нератиниба, заключающемуся в введении пациенту нератиниба, приготовленного в виде малеатной соли, где малеатная соль нератиниба представляет собой кристаллический моногидрат (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата (Форму II).

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и их физиологически приемлемым солям, которые обладают ингибирующей активностью в отношении катепсинов K, B и S. В формуле (I) частичные циклы и , каждый независимо друг от друга, выбирают из группы, состоящей из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, диоксолана, 1,3-диоксолана и пиперидина, причем оба частичных цикла не замещены; X означает ковалентную связь; Y означает -С(O)-; Z означает остаток -N(R26)-(С(R24)(R25))m-CN; R26 означает атом водорода; m означает целое число 1; R24 и R25 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют циклоалкил, выбираемый из группы, состоящей из циклопропила, циклобутила, циклопентила или циклогексила, который не замещен; R1 означает атом водорода; R2 и R3 являются одинаковыми или разными и каждый независимо означает атом водорода или -(С0-С3)-алкилен-С(R27)(R28)(R29); R27 означает атом водорода, -(C1-С9)-алкил, -(С0-С4)-алкилен-(С3-С6)-циклоалкил; R28 и R29 являются одинаковыми или разными и означают независимо друг от друга атом водорода, -(C1-C4)-алкил; или R28 и R29 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют -(С3-С6)-циклоалкил; или R2 и R3 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют трех-шестичленный циклоалкил, который не замещен.

Изобретение относится к новым соединениям формулы Ia или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами ингибиторов циклинзависимой киназы (CDK). Соединения могут быть использованы для лечения заболеваний или нарушений опосредованных CDK, таких как злокачественная опухоль.

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к онкологии, и предназначена для лечения рака мочевого пузыря. Способ лечения рака мочевого пузыря без инвазии в мышечную оболочку у индивидуума включает введение индивидууму эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие паклитаксел и альбумин.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к конкретным гетероциклическим соединениям, содержащим сульфониламинокарбонильную группу. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе указанного соединения.

Изобретение относится к соединениям, соответствующим формуле (I), в которой R1, R2 и R3 имеют значения, указанные в п.1 формулы изобретения. Соединения по настоящему изобретению являются обратимыми и селективными ингибиторами метионинаминопептидазы типа 2 (MetAP2).

Изобретение относится к способу получения конъюгата, включающего агент, связывающийся с клетками (СВА), конъюгированный с цитотоксическим соединением посредством связывающей группы, причем указанный способ включает взаимодействие модифицированного цитотоксического соединения с модифицированным СВА при pH от приблизительно 4 до приблизительно 9, причем модифицированный СВА включает остаток бифункционального сшивающего агента, связанный с СВА, а указанный остаток включает связывающую группу и группу, способную взаимодействовать с тиолом, где СВА представляет собой антитело, и модифицированный СВА представлен формулами, указанными в формуле изобретения, модифицированное цитотоксическое соединение включает тиоловую группу и его получают взаимодействием имин-содержащего цитотоксического соединения, несущего тиоловую группу, с реагентом, способным взаимодействовать с иминами, и где имин-содержащее цитотоксическое соединение представлено формулой: в которой X' представляет собой –Н, Y' представляет собой -Н или оксогруппу, W' представляет собой -N(Re)-, Re представляет собой -(CH2-CH2-O)n-Rk, где Rk является -H, линейным, разветвленным или циклическим алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода, n является целым числом от 1 до 24, Rx является линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода, А и А' являются -О-, R6 является -OR, R, в каждом случае, представляет собой линейный или разветвленный алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, G представляет собой -CH-, и реагент, способный взаимодействовать с иминами, выбран из группы, состоящей из сульфита, метабисульфита и дитионита.

Настоящее изобретение относится к стабилизированной фармацевтической жидкой композиции пеметрекседа. Композиция содержит пеметрексед или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, N-ацетил-L-цистеин и цитрат натрия, где отношение концентраций, соответственно, составляет 1-30 : 0,15 – 2,0 : 1,0 – 15,0.

Настоящее изобретение относится к новым замещенным пиримидинилпиррольным соединениям, которые in vitro ингибируют активность JAK1-, JAK2-, JAK3-протеинкиназ и, следовательно, пригодны при лечении заболеваний, вызванных дисрегулированной активностью указанных протеинкиназ.

Изобретение относится к соединениям, соответствующим формуле (I), в которой R1, R2 и R3 имеют значения, указанные в п.1 формулы изобретения. Соединения по настоящему изобретению являются обратимыми и селективными ингибиторами метионинаминопептидазы типа 2 (MetAP2).

Изобретение относится к соединению, выбранному из формулы I, или его стереоизомерам, или фармацевтически приемлемым солям, где R1 представляет собой необязательно замещенный C1-С3 алкил; R2, R3 и R4 независимо выбраны из Н, F, Cl; R5 выбран из (i) необязательно замещенного C6-С20 арила, выбранного из фенила; (ii) необязательно замещенного С5-С20 гетероарила, выбранного из пиразолила, пиридинила, пиримидинила, тетрагидроизохинолинила, 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразинила, 6,7-дигидро-4Н-пиразоло[5,1-с][1,4]оксазинила, 4,6,7-тригидропиразоло[3,2-с][1,4]оксазинила, 5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридинила, 2,3-дигидро-1Н-изоиндолила, 4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридинила; (iii) необязательно замещенного -(C6-С20 арил)-(C3-С20 гетероциклила), где гетероциклил выбран из азетидинила, пиперидинила, морфолино, пиперазинила; (iv) необязательно замещенного -(С5-С20 гетероарил)-(C3-С20 гетероциклила), где гетероарил выбран из пиридинила и пиридазинила и гетероциклил выбран из азетидинила, пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, 1,4-диазепанила, 2,6-диазаспиро[3.3]гептанила, 7,9-диазабицикло[3.3.1]нонанила, гексагидропирроло[3,4-с]пирролила, морфолино; (v) необязательно замещенного -(C5-С20 гетероарил)-(C1-С6 алкила), где гетероарил выбран из пиразолила и пиридинила; или (vi) необязательно замещенного -(C5-С20 гетероарил)-С(=O)-(C3-С20 гетероциклила), выбранного из (пиридинил)-С(=O)-(морфолино); R6 представляет собой Н или C1-С3 алкил; Y1 и Y2 независимо выбраны из CR6 и N; где C1-С3 алкил, C3-С20 гетероциклил, C6-С20 арил и C5-С20 гетероарил необязательно замещены от одной до трех групп, независимо выбранных из D, F, Cl, Br, I, -СН3, -СН2СН3, -СН2СН(СН3)2, -СН2ОН, -СН2СН2ОН, -С(СН3)2ОН, -CH2F, -ОС(O)СН3, -СОСН3, -NHCH3, -N(CH3)2, =O, -ОН, -ОСН3, -OCH2CH2N(CH3)2, -ОР(O)(ОН)2, -СН2ОСН3, циклопропила, азетидинила, 1-(метилазетидин-3-ил)окси, N-метил-N-оксетан-3-иламино, азетидин-1-илметила, оксетанила и морфолино; где группа (а), образованная Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, X и NC(O), образует структуры, приведенные в формуле изобретения, и при этом волнистая линия указывает на место присоединения.

Гранулированная композиция 5-[[4-[2,3-диметил-2Н-индазол-6-ил)метиламино]-2-пиримидинил]амино]-2-метилбензолсульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли, обладающая VEGF-ингибирующей активностью, которая подготовлена для восстановления водным носителем, и соответствующая пероральная суспензия.

Изобретение описывает капсулу для перорального введения, предназначенную для лечения миелофиброза. Капсула содержит смесь соединения, которое представляет собой N-трет-бутил-3-[(5-метил-2-{[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]амино}пиримидин-4-ил)амино]бензолсульфонамид, или его фармацевтически приемлемую соль, или его гидрат, микрокристаллической целлюлозы и стеарилфумарата натрия.

Изобретение относится к соединению формулы 1, где R означает водород или C1-4-алкильную группу; R1 означает группу, выбираемую из группы, состоящей из структур, представленных формулами (Iа), где R2 означает водород или C1-4-алкильную группу; R3 означает водород, галоген, CF3, CN или C1-4-алкил и R4 означает водород, галоген или C1-4-алкил; а=0, 1 или 2; b=0, 1, 2 или 3; с=1, 2 или 3 и Ra, Rb, Rc и Rd означают, независимо друг от друга, Н или C1-4-алкил; X означает С2-алифатический углеводородный мостик, необязательно содержащий двойную связь или тройную связь или гетероатом, выбираемый из О и S, или -СН(СН2)СН-; Y означает водород, галоген, C1-4-алкил, C1-4-алкокси или C1-4-гидроксиалкил; Z означает C1-4-алифатический углеводородный мостик, необязательно содержащий одну двойную связь и/или один гетероатом, выбираемый из О, S, N и N(СН3), или означает C2-4-алифатический углеводородный мостик, конденсированный с С3-6-циклоалкилом, необязательно содержащий одну или более двойных связей, или с фенильным кольцом, или означает C1-4-алифатический углеводородный мостик, замещенный спиро-С3-6-циклоалкилом, необязательно содержащий одну или более двойных связей; или его фармацевтически приемлемой соли, или стереоизомеру, или фармацевтически приемлемой соли стереоизомера.

Изобретение относится к новым замещенным метил (2-{4-[3-(3-метансульфониламино-2-фтор-5-хлор-фенил)-1Н-пиразол-4-ил]-пиримидин-2-иламино}-этил)карбаматам общей формулы 1 и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами ингибитора BRAF-киназы.

Изобретение относится к соединению N-(6-((1-((2-этилпиримидин-5-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-метилтиазол-2-амина или его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или гидрату.

Изобретение относится к диспиропирролидиновому производному, представленному общей формулой (1), где кольцо А представляет собой спиросоединенное 4-6-членное насыщенное углеводородное кольцо, которое может содержать один или несколько заместителей, кольцо В представляет собой бензольное кольцо, которое может содержать один или несколько заместителей, или пиридиновое кольцо, которое может содержать один или несколько заместителей, R1 представляет собой арильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, или гетероарильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, R2 представляет собой атом водорода; иR3 представляет собой группу, представленную общими формулами (2), (3) или (4), которое ингибирует взаимодействие между белком Mdm2 и белком p53 и обладает противоопухолевой активностью.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, которые обладают активностью ингибитора лизинспецифической деметилазы-1 (LSD1).

Предложены соединения 8-фторфталазин-1(2H)-онов формулы II, где один из X1, X2 и X3 представляют собой N и остальные символы имеют значения, указанные в п.1 формулы изобретения, или их стереоизомеры, гаутомеры и фармацевтически приемлемые соли. Предложенные соединения ингибируют киназу Btk (тирозинкиназа Брутона) и могут быть использованы для лечения иммунных расстройств, таких как воспаление, опосредованное киназой Btk. Описаны способы применения соединений формулы II для диагностики и лечения in vitro, in situ и in vivo таких расстройств в клетках млекопитающих или ассоциированных патологических состояний. 6 н. и 19 з.п. ф-лы, 8 ил., 2 табл., 69 пр.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использована для лечения пролиферативного заболевания, характеризующегося мутацией BRAF киназы. Для этого вводят ингибитор BRAF формулы II в прерывистом режиме, включающем введение ингибитора BRAF в течение 1, 2, 3, 4, 5 или 6 недель с последующим периодом в 1, 2, 3, 4, 5 или 6 недель без лечения. Также предложено применение ингибитора BRAF формулы II для изготовления лекарственного средства для лечения пролиферативного заболевания. Группа изобретений обеспечивает повышение эффективности лечения за счет задерживания или предупреждения начала проявления резистентности по отношению к ингибитору BRAF. 2 н. и 5 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 пр.

Наверх