Способ получения 2,3,16,17,18,19-гексагидроолигомицина а и его применение для ингибирования роста дрожжей рода candida

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и касается нового производного макролидного антибиотика олигомицина А - 2,3,16,17,18,19-гексагидроолигомицина А, его структуры и способа его получения, а также применения для лечения заболеваний, вызванных дрожжевыми грибками рода Candida, поскольку это соединение обладает селективной активностью в отношении ряда штаммов Candida spp., а также низкой (по сравнению с исходным олигомицином А) цитотоксичностью и соответствует формуле. 3 н. и 2 з.п. ф-лы, 2 табл., 2 пр.

 

Область техники

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и касается способа получения нового полусинтетического производного макролидного антибиотика олигомицина А и его медицинского применения для ингибирования роста дрожжеподобных грибков рода Candida.

Уровень техники

Олигомицины относятся к классу макролидных антибиотиков, структура которых представляет собой 26-членный α,β-ненасыщенный лактон, сочлененный с бициклической спирокетальной структурой. Важнейшими представителями этой группы являются олигомицин А (1), олигомицин В (2), олигомицин С (3) [Carter G.T. J.Org.Chem., 1986, 51, 4264].

Общеизвестно, что механизм действия олигомицинов связан с ингибированием работы F0F1-АТФ-синтазы в клетках про- и эукариот. В субмикромолярных концентрациях олигомицин связывается с F0 субъединицей, блокируя работу OSCP (the oligomycin sensitivity conferring protein), что нарушает синтез АТФ [Jonckeere A.L. et al. J. Inherit. Metab. Dis., 2012, 35, 211]. Благодаря подавлению процессов окислительного фосфорилирования и нарушению энергетического обмена, олигомицины проявляют антифунтальную, антимикотическую и антипролиферативную активности, однако грамположительные и грамотрицательные бактерии устойчивы к их действию [Бибикова М.В. и др. Антибиотики и химиотерапия, 2003, 48, 33]. Основным недостатком антибиотиков этого ряда, ограничивающим их применение в клинической практике, является высокая токсичность в отношении клеток млекопитающих.

Химическая модификация природных антибиотиков является одним из основных способов получения полусинтетических производных с улучшенными фармакологическими свойствами. Однако, получение полусинтетических олигомицинов затруднено слабой изученностью химических свойств этого класса антибиотиков, сложностью их структуры и высокой лабильностью олигомицина в щелочной среде [Lysenkova L.N. et al. J. Antibiot., 2014, 67, 153]. Ранее описаны способы химической трансформации олигомицина А как по боковой цепи (33 положение) [Lysenkova L.N. et al., Bioorg. Med. Chem., 2013, 21, 2918; Lysenkova L.N. et al. Macroheterocycles, 2015, 8, 424], так и по макролактонному кольцу [Lysenkova L.N. et al. J. Antibiot., 2010, 63, 17; Lysenkova L.N. et al. J. Antibiot., 2012, 65, 223]. Установлено, что изменение структуры макролактона значительно снижает активность антибиотика.

В литературе имеются сведения о попытках восстановления олигомицинов. Так, показано, что при действии боргидрида натрия у олигомицина А восстанавливаются кето-группы в положениях 7 и 11 до соответствующих гидроксильных групп без изменения макролактонного цикла (формула 4) [Rfmires F. et al. Eur. J. Biochem., 1982, 121, 275]. Восстановленное соединение 4 так же, как и исходный антибиотик 1, ингибирует АДФ-зависимое дыхание и транспорт протонов, но не влияет на другие связанные с дыханием активности в интактных митохондриях печени крыс. Недавно было описано микробиологическое восстановление олигомицина А до 2,3-дигидроолигомицина А (5) и показано, что восстановление двойной связи в положениях 2, 3 макроцикла приводит к небольшому повышению активности в отношении дрожжей S. cerevisiae, поэтому 2,3-дигидроолигомицин А запатентован в качестве противогрибкового средства [Patent KR 2012016713, 2012].

Раскрытие изобретения

Авторами настоящего изобретения неожиданно было установлено, что при каталитическом гидрировании олигомицина А (1) образуется производное - 2,3,16,17,18,19-гексагидроолигомицин (6), обладающее селективной активностью в отношении дрожжеподобных грибков рода Candida, и менее токсичное для клеток млекопитающих, чем исходный антибиотик.

Реакцию, приведенную в описании заявки, проводят без нагревания, предпочтительно при 20-25°C, при давлении не более 14 psi, предпочтительный диапазон давления 3-6 psi.

Способ получения, заявленный в изобретении 2,3,16,17,18,19-гексагидроолигомицина (6), основан на гидрировании олигомицина А (1) на гетерогенном металлическом катализаторе. В предпочтительном варианте гидрирование проводят на Pd-содержащем катализаторе, более предпочтительно на палладии, нанесенном на активированный уголь (Pd/C). Гидрирование проводят в подходящем инертном органическом растворителе, предпочтительно в протонном растворителе, например метаноле или этаноле или смеси растворителей (схема 1).

Схема 1

Биологические исследования заявленного в изобретении полусинтетического антибиотика 6 выявили, что гидрирование двойных связей макроцикла неожиданно приводит к повышению селективности антибиотика в ингибировании ряда штаммов Candida spp. Поэтому настоящее изобретение относится к применению соединения 6 для ингибирования дрожжеподобных грибков Candida spp, являющихся возбудителями ряда грибковых заболеваний человека

Исходный антибиотик 1, катализаторы и растворители являются коммерческими химическими соединениями, поставляемыми фирмами, такими как Aldrich Chemical Co.

Если не указано иное, термины, используемые в описании заявки и в пунктах формулы изобретения, имеют значения, указанные ниже.

«Гетерогенный металлический катализатор» означает катализатор, образующий самостоятельную твердую фазу, отделенную границей раздела фаз от жидкой фазы реагирующих веществ. Катализатор представляет собой металл губчатой структуры, например палладий, платина, никель, или металл, например палладий, платина, никель, нанесенный на инертный носитель, например активированный уголь, сульфат бария, оксид алюминия.

«Инертный органический растворитель» означает растворитель, инертный в условиях описываемой в тексте реакции, например бензол, толуол, тетрагидрофуран, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, трет-бутанол.

«Протонный растворитель» означает растворитель, способный при диссоциации образовывать ион водорода Н+, например метанол, этанол, пропанол, уксусная кислота, вода.

Примеры, описывающие получение и идентификацию 2,3,16,17,18,19-гексагидроолигомицина (6), являющегося предметом настоящего изобретения, а также его физико-химические свойства, антифунгальную активности и цитотоксичность для клеток млекопитающих, приведены ниже.

Пример 1

2,3,16,17,18,19-гексагидроолигомицин А (6)

К раствору 60.0 мг (0.075 ммоль) олигомицина А (1) в 4.0 мл метанола добавляют 48.0 мг (0.0225 ммоль) 5% Pd/C, предварительно суспензированного в смеси 0.5 мл МеОН и 0.05 мл H2Oдист., и гидрируют под давлением 0.4 атм при комнатной температуре 1 ч. Реакционную смесь фильтруют, промывают катализатор метанолом и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией (гексан : ацетон 10:3→10:4, хлороформ : метанол 10:0.2→10:0.3). Выход 42.0 мг (69%). Аморфный порошок белого цвета. Т. пл. 83°C.

Найдено: m/z ESI 797.5593 (100%) [М+Н]+. C45H80O11.

Вычислено 796.5701. ИК (пленка) νmax см-1: 3416 с, 2971 ср, 2928 ср, 2857 ср, 1731 сл, 1698 с, 1458 с, 1382 ср, 1340 сл, 1264 сл, 1222 сл, 1191 сл, 1169 сл, 1135 сл, 1089 ср, 1048 ср, 982 с, 882 ср, 844 сл, 802 сл. УФ (метанол) λmax (lgε) нм: 207 (3.7), 268 (2.8). [α]20D (с 0.1, метанол) -80°. ВЭЖХ: Rt=23.2 (А-H2O, B-MeCN; конц. В - 80%→95% 10 мин, 95% - 30 мин) чистота 95.2%. Спектр ЯМР 1Н (600 МГц, CD3OD) δ, м. д., J (Гц): 4.99 (1Н, дкв, J1=11.8, J2=4.5); 4.16 (1H, дд, J1=7.4, J2=4.0); 4.03 (1Н, дт, J1=10.1, J2=2.8); 3.93 (1H, ддкв, J1=9.3, J2=3.7 J3=6.2); 3.90 (1Н, д, J=2.0); 3.85 (1H, ддд, J1=5.9, J2=0.9 J3=2.0); 3.65 (1H, ткв, J1=6.3, J2=4.7); 3.51 (1Н, дкв, J1=7.1, J2=6.9); 3.02 (1Н, дкв, J1=6.9, J2=6.7); 2.71 (1H, дкв, J1=4.0, J2=7.1); 2.46 (1H, ддд, J1=15.7, J2=6.6, J3=0.8); 2.37 (1H, ддд, J1=15.7, J2=6.6, J3=0.8); 2.16 (1Н, м); 2.11 (1Н, ддкв, J1=2.0, J2=0.9 J3=7.2); 1.93 (1Н, м); 1.78-1.77 (3H, м); 1.56-1.23 (24Н, м); 1.21 (3H, с); 1.19 (3H, д, J=6.2); 1.14 (3H, д, J=7.1); 1.14 (3H, д, J=6.9); 1.13 (3H, д, J=6.9); 0.97 (3H, д, J=6.9); 0.94 (3H, д, J=6.6); 0.94 (3H, д, J=6.9); 0.93 (3H, д, J=6.9); 0.91 (3H, д, J=7.2); 0.89 (3H, т, J=7.1). Спектр ЯМР 13С (150 МГц, CD3OD) δ, м.д.: 221.5 (С=O); 218.4 (С=O); 175.1 (O=СО); 100.6 (ОСО); 84.5 (С-О); 77.7 (СН); 75.9 (СН); 75.8 (СН); 72.9 (СН); 70.6 (СН); 68.8 (СН); 65.4 (СН); 49.9 (СН); 48.3 (СН); 44.1 (СН); 43.7 (СН2); 40.0 (СН); 39.3 (СН); 36.7 (СН); 36.5 (СН); 36.2 (СН2); 34.8 (СН); 33.1 (СН2); 32.6 (СН2); 31.8 (СН); 30.5 (СН2); 30.1 (СН2); 29.2 (СН2); 28.9 (СН2); 27.8 (СН2); 27.5 (СН2); 27.6 (СН2); 27.1 (СН2); 27.0 (СН2); 25.1 (СН3); 22.4 (СН3); 14.8 (СН3); 14.4 (СН3); 14.2 (СН3); 13.3 (СН3); 12.3 (СН3); 12.1 (СН3); 11.9 (СН3); 11.0 (СН3); 6.4 (СН3).

Примеры, подтверждающие наличие биологической активности

Пример 2

Антифунгальная активность в отношении Candida spp. и филаментозных грибов.

Сравнительное исследование антифунгальной активности олигомицина 1 и его пергидропроизводного 6 выполнено на контрольных штаммах дрожжевых культур Candida albicans АТСС 24433, Candida parapsilosis АТСС 22019, филаментозных грибов Aspergillus niger 137а, дерматофитов Microsporum canis В-200, Trichophyton rubrum 2002 и клинических изолятов Candida spp (табл. 1). При выборе штаммов учитывали чувствительность Candida spp. к противогрибковым препаратам. Так, С krusei обладает природной устойчивостью к флуконазолу, применяемого для системного и местного лечения грибковых инфекций. Большинство клинических изолятов С. albicans чувствительны к флуконазолу, С tropicalis занимает промежуточное положение, а 15% изолятов С. glabrata устойчивы к флуконазолу.

Оценку активности исследуемых образцов проводили в соответствии со стандартом [ГОСТ Р ИСО 16256-2015] и рекомендациями [Clinical and Laboratory Standards Institute. 2008. Reference method for broth dilution antifungal susceptibility testing of yeasts; approved standart, 3rd ed., M27-A3; Clinical and Laboratory Standards Institute. 2008. Reference method for broth dilution antifungal susceptibility testing of filamentous fungi; approved standart, 2rd ed., М38-А2]. Для определения значения минимальной ингибирующей концентрации (МИК) использовали микрометод серийных разведений в среде RPMI 1640 с добавлением глюкозы до концентрации 0,2% (с глутамином и не содержащей карбонат, производства ПанЭко).

Для получения основных растворов тестируемых антибиотиков 1 и 6 с концентрацией 10000 мкг/мл навески растворяли в диметилсульфоксиде (ДМСО). Для получения рабочих растворов с концентрацией 64 мкг/мл основные растворы в количестве 0,064 мл переносили в 9,93 мл питательного бульона RPMI 1640 с глюкозой 0,2%, конечная концентрация ДМСО не превышала 0,3%.

Посевную суспензию Candida spp приготавливали в среде RPMI с 0,2% глюкозой по стандарту мутности 0,5 McFarland (~5×106 КОЕ/мл для дрожжевых культур), оценивали денситометрически (Densimat, Biomerieux), разводили 1:1000 до ~5×103 КОЕ/мл в среде RPMI с 0,2% глюкозой. Для каждого тест-штамма филаментозных грибов инокулят получали растиранием части колонии в физиологическом растворе в пробирке со стеклянными бусами. Сбор конидий и спор производили пипеткой через марлевый фильтр. Подсчет конидий и спор осуществляли с использованием камеры Горяева. Каждый инокулят доводили до рабочего титра в среде RPMI. В результате получали суспензию, содержащую 1,5-3,2×104 КОЕ/мл. Для контроля титра жизнеспособных колониеобразующих единиц (КОЕ), 10 мкл инокулята переносили на агаризованную питательную среду Сабуро.

В работе использовали 96 луночные планшеты для иммунологических исследований (Медполимер, С-Петербург). В лунки планшета вносили 100 мкл суспензии дрожжевых культур в питательной среде и растворы тестируемых соединений в диапазоне концентраций 32-0,25 мкг/мл. Каждый образец анализировали в трех повторениях.

Для соблюдения точности процедуры определения значений минимальной ингибирующей концентрации (МИК) в качестве внутреннего стандарта использовали флуконазол (Синерджин Эктив Инградиентс (Пи) ЛТД), диапазон активности которого в отношении эталонного штамма Candida parapsilosis АТСС 22019 составляет 1-4 мкг/мл [ГОСТ Р ИСО 16256-2015]. Для контроля роста все тест-культуры засевали в питательную среду без образцов.

Оценку чувствительности проводили визуально, после инкубации при 35°C в течение 24 и 48 часов для Candida spp и 48-96 часа для A. niger, М. canis В, Т. rubrum, сравнивая с плотностью роста в контроле без препарата. За МИК принимали наименьшую концентрацию образца, при которой видимый рост подавлен не менее чем на 80% в сравнении с контролем роста.

Как видно из представленных выше данных, активность пергидропроизводного 6, являющегося предметом настоящего изобретения, в отношении штаммов Candida spp.сохраняется на уровне исходного антибиотика 1, а в отношении A. niger и других микромицетов наблюдается снижение активности. Стоит отметить, что пергидроолигомицин 6, как и исходный антибиотик 1, проявляет активность в отношении резистентного штамма С. krusei, устойчивого к действию флуконазола.

Пример 3

Антипролиферативная активность в отношении линии клеток человека

Сравнительное исследование цитотоксичности для клеток млекопитающих олигомицина 1 и его производного 6 было проведено на клетках лейкемии человека К-562 с использованием МТТ-теста [Shchekotikhin А.Е. et al. Eur. J. Med. Chem., 2011, 46, 213].

Сравнение ингибирующих концентраций (IC50) олигомицина А (1) и его производного (6) показывает, что восстановление двойных связей приводит к снижению цитотоксичности в 8.5 раз (табл. 2).

Как видно из представленных данных, новый полусинтетический антибиотик 6, являющийся предметом данного изобретения, обладает специфической активностью в отношении штаммов дрожжевых грибов рода Candida, которая в отдельных случаях превосходит препарат сравнения флуконазол. Проведенная модификация макроцикла, заявленная в настоящем изобретении, не только повышает избирательность действия на Candida spp., но и вызывает снижение высокой цитотоксичности для клеток млекопитающих, характерной для олигомицина А.

1. Производное олигомицина А - 2,3,16,17,18,19-гексагидроолигомицин А, соответствующий формуле

2. Способ получения 2,3,16,17,18,19-гексагидроолигомицина А по п. 1, заключающийся в каталитическом гидрировании олигомицина А в инертном растворителе на гетерогенном катализаторе, содержащем металл, выбранный из платины, палладия или никеля.

3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что в качестве катализатора гидрирования используется палладий, нанесенный на активированный уголь.

4. Способ по п. 2, отличающийся тем, что в качестве растворителя используется метанол.

5. Применение 2,3,16,17,18,19-гексагидроолигомицина А по п. 1 для лечения заболеваний, вызванных дрожжевыми грибками рода Candida.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым цитотоксическим соединениям формулы (I), где пунктирная линия означает возможную связь; каждый X1 представляет собой -О-; каждый X2 представляет собой -NR-; R1 выбран из группы, состоящей из -R, -OR, -OCOR13, -OCONR14R15, -OCON(R14)NR(R15), =O (двойная связь с кислородом) и -NR14R15; R2 и R3 независимо представляют собой С1-6алкил; R4 и R5 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и -OR; R6 и R7 независимо выбраны из группы, состоящей из галогена, гидроксила и С1-6алкила, возможно замещенного 1-3 заместителями, независимо выбранными из гидроксила и галогена, R6 и R7 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют 3-5-членную гетероциклоалкильную группировку, содержащую 1 гетероатом кислорода; R8 представляет собой водород, С1-6алкил или -OR; R9 независимо выбран из -(C(R)2)m-C(O)OR, -(C(R)2)m-C(O)NR14R15, -(C(R)2)m-C(O)-SR и -(C(R)2)m-C(O)NR14N(R)R15; R13 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С3-8карбоциклила, С3-8гетероциклила, С1-6алкил-С6-14арила, С1-6алкил-С5-14гетероарила, где R13 возможно замещен группой -NRR или -SO2NRR; каждый R14 и R15 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, -NRR, -NRNR2, групп -С3-10карбоциклил, -C1-6алкилен-С3-10карбоциклил, -С3-10гетероциклил, -С1-6алкилен-С3-10гетероциклил, -(CH2CH2O)1-6CH2CH2C(O)OR, -(CH2CH2O)1-6CH2CH2NRR, -С1-6алкил, С6-14арил, -С1-6алкилен-С6-14арил и -С5-14гетероарил; или R14 и R15 вместе с атомом или атомами, к которым они присоединены, образуют С3-10 гетероциклильное кольцо, где R14, R15, или оба из них, или кольцо, образованное R14 и R15, возможно замещены группой -(C(R)2)m-R18, где каждый R18 независимо выбран из групп: (1) -NRR, (2) -C(NRR)(C(O)OR), (3) -S-R, (4) арил или гетероарил, возможно замещенный одним или более галогенами, -CF3, -(C(R)2)m-NRR или -(C(R)2)m-SO2NRR, (5) -SO2R, (6) -S-S-C1-6алкил-C(O)OR, (7) -SO2NRR, (8) -C(O)NRR, (9) -C(O)OR, (10) -С4-6циклоалкил, возможно замещенный группами -NRR, -SO2NRR или -NR-C(O)(CH2)0-6NRR, (11) -R, (12) -OR, (13) -N(R)NRR, (14) -C(O)N(R)NRR, (15) -(C(R)2)m-O-NRR и (16) -S-S-C1-6алкил-NRR; каждый R независимо выбран из группы, состоящей из водорода и группы -C1-6алкил; и каждый m независимо равен 0, 1, 2 или 3; или их фармацевтически приемлемым солям, изобретение также относится к фармацевтической композиции на основе этих соединений для лечения болезненных состояний, включая рак.

Изобретение относится к производным гамбогеновой кислоты, соответствующим структурным Формулам (I) или (II), где А является -СО- или -НС(ОН)-; R2 водород или прямая или разветвленная C1-С10алкильная группа; R3 водород или ацильная группа, замещенная C1-С10алкильной группой; R водород или прямая или разветвленная C1-С10алкильная группа; R1 выбран из: -OR4, или ; в котором R4 выбран из группы, состоящей из любого из следующих: водород, прямая или разветвленная C1-С10алкильная группа или алкильная группа, возможно, содержащая от 1 до 3 замещенных групп, включая кислород, C1-С10алкоксигруппу или C1-С10алкоксикарбонильную группу; R5 и R6 независимо выбраны из любой из следующих замещенных групп: водород; прямая или разветвленная C1-С10алкильная группа или C1-С10алкильная группа, возможно, содержащая от 1 до 3 замещенных групп, включая кислород, C1-С10алкоксигруппу, C1-С10алкоксиацильную группу, C1-С10алкильную группу, замещенную фенилом; s и t являются целыми положительными числами, и сумма s и t является натуральным числом от 2 до 4; m является 0, 1, 2 или 3 и представляет собой количество замещенных групп на R7 кольца; n является 0, 1, 2 или 3 и представляет собой количество В на кольце; В является углеродом, азотом или кислородом; В является углеродом, группы R7, R8 идентичны группе R5; и R4, R3, R2, R1 не являются одновременно водородом в Формуле (I).

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы I или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами антагониста нейронального никотинового рецептора.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и касается новых производных противоопухолевого антибиотика олигомицина А и способа их получения, региоселективным [3+2]диполярном циклоприсоединении азидогруппы 33-дезокси-33-азидоалигомицина А(1) к монозамещенным алкинам.

Настоящее изобретение относится к соединению общей формулы (I): где m и n независимо представляют собой 0 или 1; G и E представляют собой кислород, R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, включающий один или два гетероатома, выбранных из кислорода, серы, -S(O)-, -S(O)2-, -N=, -N(R5)-, причем один или более атомов углерода в указанном гетероцикле необязательно замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из числа заместителей R4; R3 представляет собой алкокси или галогеналкокси; R4 представляет собой водород, алкил или галоген; R5 представляет собой водород, алкилкарбонил, алкоксикарбонил или алкилсульфонил; X представляет собой связь, -CH2- или -NH-; A представляет собой фенил, пиридил, пиразинил или хинолил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из числа заместителей R4; или его фармацевтически приемлемым солям, гидратам, N-оксидам или сольватам.

Изобретение относится к новым производным антибиотика олигомицина А, обладающим противоопухолевой активностью и более низкой токсичностью, соответствующим формуле: где R представляет собой остаток метансульфоновой кислоты (OSO3CH3) или азидо-группу (N 3), и способу их получения и применению.

Изобретение относится к новым ароматическим дикетопроизводным и их фармацевтически приемлемым солям, сложным эфирам, простым эфирам, а также к стереоизомерным и таутомерным формам и их смесям в любом соотношении, которые являются ингибиторами глюкозо-6-фосфаттранслоказы; к соединению формулы I где R4, R5, R6 и R 7 независимо представляют собой Н, ОН, Х-алкил, где Х представляет собой О; K представляет собой группу формулы II или III, которые представлены ниже: L представляет собой группу формулы IV, которая представлена ниже: или К и L вместе с соответствующими атомами углерода, к которым присоединены, образуют группу формулы VI, которая представлена ниже: где R1 и R3 независимо представляют собой Н, алкил; R2 представляет собой Н, алкил; Х 1, Х2, Х3, Х4, Х5 , Х6 и Х7 независимо представляют собой О, NH и кольцо “cyclus” вместе с атомами углерода, обозначенными буквами “с” и “d”, представляет собой антрахинон, гидрохинон или фенил, необязательно замещенные одной или несколькими гидрокси, алкокси или алкильными группами.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к средству для лечения заболеваний кожи, обладающему противовоспалительным, антибактериальным, противовирусным, противогрибковым действием, представляющему собой масляный экстракт из листьев Gynura procumbens, полученному определенным способом.

Изобретение относится к комплексу кристаллического луликоназола и спирта с короткой цепью, имеющего от 1 до 4 атомов углерода, где содержание спирта с короткой цепью составляет от 262 до 7029 м.д.

Изобретение относится к фармацевтической композиции, подходящей для парентерального введения, содержащей противогрибковое азольное фармацевтическое средство – итраконазол или позаконазол, и растворитель, при этом указанный растворитель содержит а) спиртовой компонент, выбранный из бензилового спирта и/или подкисленного этанола, и b) полиэтиленгликоль (ПЭГ), при этом азольное средство растворяют в указанном растворителе, причем композиция по существу не содержит неионогенных поверхностно-активных веществ и содержит менее 5% воды.
Изобретение относится к области медицины, фармацевтики и нанотехнологий. Предлагается фармацевтическая композиция, обладающая антимикробной и противогрибковой активностью, содержащая трийодметан, нанесенный на алюмосиликатные нанотрубки с внешним диаметром трубок - 60-160 нм, внутренним диаметром - 10-60 нм и длиной трубок - 100-5000 нм, взятые при следующих соотношениях, масс.%: трийодметан 50, алюмосиликатные нанотрубки 50.

Изобретение относится к области медицины и касается соединения (1S,3aR,4R,7аS)-N-(2,2,4,7а-тетраметилоктагидро-1,4-этаноинден-3а-ил)-ацетамида формулы I, включая его пространственные изомеры, в том числе оптически активные формы.

Изобретение относится к амидному производному луликоназола, представленному химической формулой (1): Изобретение также относится к способу оценки стабильности фармацевтической композиции луликоназола, способу выбора компонента фармацевтического состава для фармацевтической композиции луликоназола, способу изготовления фармацевтической композиции, содержащей луликоназол, способу приготовления фармацевтической композиции луликоназола.
Изобретение относится к медицине и может быть использовано для лечения грибковых заболеваний ногтей (онихомикозов). Для этого местно на пораженные участки ногтя наносят антимикотическое средство.

Изобретение относится к кристаллу циклопептида формулы I, способам его получения и применению для получения соединения, обладающего противогрибковой активностью. Кристалл циклопептида обладает высокой чистотой и стабильностью.

Изобретение относится к борсодержащим соединениям, а именно к соединению, которое представляет собой 5-фтор-1,3-дигидро-1-гидрокси-3-метил-2,1-бензоксаборол, 6-фтор-1-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-2,1-бензоксаборин, 5-циано-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол, 1,3-дигидро-1-гидрокси-5-метил-2,1-бензоксаборол, 1,3-дигидро-1-гидрокси-5-гидроксиметил-2,1-бензоксаборол, 7-гидрокси-2,1-оксаборолано[5,4-с]пиридин, 3-бензил-1,3-дигидро-1-гидрокси-3-метил-2,1-бензоксаборол, 3-Бензил-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол, 6-фенокси-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол, 5-(N-метил-N-фенилсульфониламино)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол, 6-(4-метоксифенилсульфонил)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол, 6-(4-метоксифенилсульфинил)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол или 4-(4-цианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол или его фармацевтически приемлемую соль.

Изобретение относится к области биохимии, в частности к микосубтилину, цепь жирной кислоты которого содержит 18 атомов углерода (С18-микосубтилин), и к микосубтилину, цепь жирной кислоты которого содержит 17 атомов углерода (С17-микосубтилин Gln3).

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и их физиологически приемлемым солям, которые обладают ингибирующей активностью в отношении катепсинов K, B и S. В формуле (I) частичные циклы и , каждый независимо друг от друга, выбирают из группы, состоящей из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, диоксолана, 1,3-диоксолана и пиперидина, причем оба частичных цикла не замещены; X означает ковалентную связь; Y означает -С(O)-; Z означает остаток -N(R26)-(С(R24)(R25))m-CN; R26 означает атом водорода; m означает целое число 1; R24 и R25 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют циклоалкил, выбираемый из группы, состоящей из циклопропила, циклобутила, циклопентила или циклогексила, который не замещен; R1 означает атом водорода; R2 и R3 являются одинаковыми или разными и каждый независимо означает атом водорода или -(С0-С3)-алкилен-С(R27)(R28)(R29); R27 означает атом водорода, -(C1-С9)-алкил, -(С0-С4)-алкилен-(С3-С6)-циклоалкил; R28 и R29 являются одинаковыми или разными и означают независимо друг от друга атом водорода, -(C1-C4)-алкил; или R28 и R29 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют -(С3-С6)-циклоалкил; или R2 и R3 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют трех-шестичленный циклоалкил, который не замещен.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), их фармацевтически приемлемым солям или стереоизомерам, способу их получения и применению в медицине: где А представляет собой фенил, , или тиенил, где фенил замещен 1-5 атомами галогена и -OR7; R7 представляет собой C1-6 алкил, где C1-6 алкил возможно замещен одной или более группами, выбранными из дейтерия, галогена, C1-6 алкокси и C1-6 циклоалкокси; или указанный фенил замещен только -OR7, где R7 представляет собой C1-6 алкил, и указанный C1-6 алкил дополнительно замещен 1-3 группами, выбранными из галогена и С3-10 циклоалкокси; или, если А представляет собой или тиенил, тиенил возможно замещен одной или более группами, выбранными из галогена, C1-6 алкила и фенила, необязательно замещенного дейтерием или галогеном; R1, R2, R3 или R4 выбраны из водорода, C1-6 алкила или галогена; R5 и R6 выбраны из водорода и дейтерия.
Наверх