Фармацевтическая композиция для лечения гиперлипидемии

Авторы патента:

Матюшёнок Александр Викторович (BY)

Закирова Светлана Анатольевна (RU)

Диковский Александр Владимирович (RU)

A61P9/00 - лекарственные средства для лечения сердечно-сосудистой системы

A61P7/00 - лекарственные средства для лечения нарушений состояния крови или внеклеточной жидкости

A61K31/7024 - сложные эфиры сахаридов

A61K31/40 - содержащие пятичленные кольца только с одним атомом азота в качестве гетероатома, например сульпирид, сукцинимид, толметин, буфломедил

A61K31/351 - не конденсированные с другим кольцом

Владельцы патента RU 2623876:

Диковский Александр Владимирович (RU)

Изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения гиперлипидемии. Фармацевтическая композиция для лечения гиперлипидемии содержит смесь глицирризинового производного, выбранного из глицирризиновой кислоты и ее фармацевтически приемлемой соли, и гиполипидимического лекарственного средства-статина, выбранного из аторвастатина, ловастатина, розувастатина, симвастатина, правастатина, питавастатина, флувастатина и их фармацевтически приемлемых солей или смесей, и вспомогательные вещества. 3 н. и 21 з.п. ф-лы, 36 табл., 2 пр.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации. Оно также относится к фармацевтическим композициям, наборам, методам терапии и медицинского применения комбинации.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Гиперхолестеринемия является одним из наиболее важных нарушений липидного обмена в развитии сердечно-сосудистых заболеваний. В последние десятилетия большинство развитых стран приняли национальные программы по профилактике и лечению сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), которые способствовали снижению смертности от сердечно-сосудистых патологий более чем на 50%. Важной частью этих программ является широкое использование статинов в клинической практике.

Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы, широко известные как статины, представляют собой класс препаратов, используемых для снижения уровня липидов в крови (особенно холестерина) путем ингибирования фермента ГМГ-КоА редуктазы. Данный фермент играет ключевую роль в синтезе холестерина в печени, который производит около 70 процентов общего холестерина в организме. Возникновение сердечно-сосудистых заболеваний напрямую связано с увеличенным уровнем холестерина. Поэтому способность статинов снижать уровень холестерина особенно успешно применяется в лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний.

В частности, симвастатин является одним из наиболее часто назначаемых, эффективных, относительно безопасных и доступных статинов. Обширные многоцентровые клинические исследования, проведенные в строгом соответствии с современными стандартами доказали эффективность симвастатина не только во вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, но и у больных сахарным диабетом и пациентов с дислипидемией. Существуют убедительные доказательства существенного влияния статинов на патогенез определенных ревматических заболеваний. Хотя симвастатин и не является первым синтезированным веществом в классе статинов, с его применением были получены наиболее клинически важные доказательства высокой эффективности данной группы лекарственных препаратов в исходе сердечно-сосудистых заболеваний. Отмечается, что результаты практически всех исследований симвастатина радикально изменяли современную кардиологическую практику и доказательно утверждали показания к применению этого препарата при всех новых заболеваниях и синдромах (Карпов Ю.А. и Сорокин Е.В. Русский Медицинский Журнал: независимое издание для практикующих врачей. 2008, 16 (21), 1435-1438). Тем не менее, известен ряд побочных эффектов, связанных с применением статинов, в частности, при их приеме в высоких суточных дозах (20-80 мг/день). Примеры побочных эффектов включают повышенный уровень печеночных ферментов, таких как аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы, миалгия (мышечные боли), миопатия (мышечная дистрофия) и рабдомиолиз (разрушение мышечных клеток). Кроме того, длительное применение статинов может быть дорогостоящим для пациента и медицинских учреждений.

В частности, в июне 2011 года, Администрация США по пищевым продуктам и лекарственным веществам (FDA) рекомендовала ограничить использование симвастатина в дозе 80 мг в день в связи с риском повреждения мышечной ткани. Было отмечено, что пациенты, принимающие симвастатин в дозе 80 мг в день, подвержены более высокому риску миопатия, чем пациенты, получившие его или другие статины в меньших дозах. Также отмечалось, что вероятность побочных реакций такого типа особенно высока в течение первого года терапии статинами и может быть связаны как с лекарственными взаимодействиями, так и с генетической предрасположенностью к развитию симвастатин-зависимой миопатии. Поэтому 40 мг является максимальной безопасной суточной дозой симвастатина. Также FDA пропорционально сокращает (на 50% или более) максимальную безопасную дозу симвастатина при его использовании в комбинации с другими препаратами, которые способны увеличивать концентрацию статина в сыворотке (за счет лекарственных взаимодействий).

В дополнение к рабдомиолизу, статины могут способствовать развитию миоренального синдрома (в связи с блокированием почечных канальцев агрегатами миоглобулина и уромодулина) и острой почечной недостаточности.

Глициризиновая кислота (также известная как глицирризин) является основным веществом, обладающим сладким вкусом в корнях Glycyrrhiza glabra (лакрица). Глицирризиновая кислота обладает антиатеросклеротической активностью: считается, что механизм действия включает в себя ингибирование активности фосфолипазы А2 и ускорение синтеза желчных кислот. Также известна способность глицирризина ингибировать поражения клеток печени и одобрено в Японии для внутривенного введения для лечения хронического вирусного гепатита и цирроза печени (Inoue Н., Saito Н., Koshihara Y., Murota S. // Chem. Pharm. Bull. 1986. V. 34(2). P. 897-901).

Как известно, глицирризины обладают гиполипидемическим и антиатеросклеротическим действиями. Например, Фурман и др. (Nutrition. 2002, 18(3), 268-273), описывает антиатеросклеротический эффект спиртового экстракта Glycyrrhiza glabra L. При введение экстракта пациентам с высоким уровнем холестерина, наблюдалось снижение содержания холестерина и уровень триглицеридов в плазме, а также повышение резистентности низкомолекулярных липопротеинов к окислению и снижению систолического артериального давления.

Кроме того, Василенко и др. (Химико-фармацевтический журнал, 1981, №5, 50-53) и Скулипе и др. (Biol. sciences. 1952. №10. 56-60), описывают, что глицирам, глицирретовая кислота и натриевая соль глицирретовой кислоты (10 мг/кг) также показывают гиполипидемическое и антиатеросклеротическое действия, снижают содержание холестерина, β-липопротеинов и триглицеридов в крови кроликов с экспериментальным атеросклерозов, уменьшают уровень холестерина в тканях печени, увеличивают коагуляцию крови.

В другом эксперименте у используемых животных наблюдается увеличение времени рекальцификации плазмы крови и снижение толерантности крови к гепарину (Baran J.S., Langford D.D., Chi-Dean Liang B.S., Pitzele B.S. // J. Med. Chem. 1974. V. 17. P. 184-191). Мощные гиполипидемические свойства были выявлены у ацетатов глицирризиновой кислоты, глицирретовой кислоты и 3-амино-глицирретовой кислоты при их применении у животных с экспериментальным атеросклерозом (см. Фурман и др., обозначенный выше; Василенко и др. Abs. Sev. - kavk. learn. (centers higher school of Natural science) 1984. №4, 83-87; и Василенко и др. Фармакология и токсикология. 1952. №5, 66-70). При применении глицирризината (10 мг/кг) наблюдалось снижение уровня холестерина, β-липопротеинов в аорте, а также уменьшение содержание количества холестерина в тканях печени (Василенко и др., // Химико-фармацевтический журнал, 1981. №5, 50-53).

Гиполипидемическая и антиатеросклеротическая активность производного глицирризиновой кислоты и глицирретовой кислоты выше, чем у официальных препаратов, таких как Полиспонин и Мисклерон. Например, 18-дегидро-глицирретовая кислота по гиполипидемическому и антикоагулянтному свойствам значительно превосходит антисклеротический препарат Полиспонин в случае экспериментального атеросклероза и может быть многобещающим веществом в качестве антиатеросклеротического лекарственного препарата (Абдуллаев и др. Анализ, синтетиз и фармацевтическая активность физиологических субстанций. Ташкент: Ташкентский государственный медицинский институт, 1991. р. 3).

Аммонийная соль глицирретовой кислоты и 18-денидроглицирретовая кислота снижают концентрацию общего холестерина, триглицеридов, липопротеинов в плазме крови кроликов в модели холестеринового атеросклероза. Вследствие их мощной гиполипидемического и антиоксидантного действия, эти соединения существенно уменьшают область атеросклеротических изменений в аорте и даже значительно превышают активность Полиспонина в этом случае (Закиров и др., Экспериментальная и клиническая фармакология. 1996. Т. J9(5)). Тем не менее, глицирризиновая кислота не влияет на синтез холестерина (Новиков и др. Биохимия. 1992. Т. 57 (6), р. 897-903).

Механизм антиатеросклеротической активности глицирризиновой кислоты объясняется ингибирование активности фосфолипазы А2 (Inoue Н., Saito Н., Koshihara Y., Murota S. // Chem. Pharm. Bull. 1986. V. 34(2). P. 897-901; Yano Sh., Harada M., Watanabe К., Nakamura К., Hatakeyama Y., Shibata Sh., Takahashi К, Mori Т., Hirabayashi К., Takeda M., Nagata N. // Chem. Pharm. Bull. 1989. V. 37(9). P. 2500-2504; Farina C, Pinza M., Pifferi G. // IL Farmaco. 1998. V. 53. P. 22-32). В 1964 было показано, что тритерпеновые сапонозиды имеют специфическое сродство к холестерину, разрушают холестериновые комплексы с белками, а также другие комплексы липидных веществ в сыворотке крови (Турова и др., Фармакология и токсикология. 1964. Т. 27(2) Р. 242-249). Поэтому, сапонозиды, в том числе глицирризиновая кислота, могут служить препаратами для лечения атеросклероза.

В экспериментах in vitro было показано, что глицирризиновая кислота ингибирует образование и высвобождение липопротеинов из [14С]-глюкозы и связывание [14С]-холестерина с низкомолукулярными липопротеинами в концентрации 25-50 ммоль (Shiraiv et al., Chem. Abs. 1986. V. 104. 28680). Обзор антисклеротической активности глицирризиновой кислоты и ее производных был проведен в публикациях (Kumagai et al., Chiryogaku. 1985. V. 14 (1). P. 127-134 (Chem. Abs. 1985. V. 103. 47653).

Фармацевтические композиции, включающие фармацевтически активный ингредиент и дополнительно определяющий статин как возможный второй фармацевтически активный ингредиент, известны из существующего уровня техники. Некоторые из этих публикаций определяют, что композиция может содержать подсластитель, и включают глицирризиновую кислоту или ее соль в перечне возможных подсластителей. Примеры таких публикаций включают WO 2005/041962, ЕР 2295406 А, ЕР 2172200 А, WO 2012/104654, WO 2004/084865, ЕР 2359812 А, ЕР 1304121 А, ЕР 2597095 А, и US 2007/116829. Тем не менее, ни одна из перечисленных выше публикаций не раскрывает специфических примеров продуктов, являющихся комбинацией, состоящей из статина и глицирризина. Более того, ни в одном из документов не раскрывается того, что глицирризиновая кислота (или ее соль) может проявлять фармакологические свойства при ее применении в комбинации со статином, так как во всех документах глицирризиновая кислота используется для улучшения вкуса готовой лекарственной формы.

RU 2308947 описывает композицию, представляющую собой молекулярный комплекс симвастатина с β-глицирризиновой кислотой в молярном соотношении симвастатин:β-глицирризиновая кислота 1:1-1:4, и получение данного комплекса смешением двух компонентов в растворе, где в качестве растворителей используются вода, этанол или ацетон.

Получение комплекса симвастатина с глицирризиновой кислотой в соотношении 1:4 достигается растворение 3,48 г 95% глицирризиновой кислоты в 30 мл 70% водного раствора этанола и добавлением к полученному раствору раствора 0,41 г симвастатина в 1 мл ацетона. Смесь кипятят в течение 2 ч., растворители выпаривают на роторном испарители до получения твердого остатка (3 часа, комнатная температура, остаточное давление 1 мм рт. ст.).

Аналогично, RU 2396079 описывает композицию, представляющую собой молекулярный комплекс аторвастатина с β-глицирризиновой кислотой в молярном соотношении аторвастатин:β-глицирризиновая кислота 1:1-1:4, и получение данного комплекса смешением двух компонентов в растворе, где в качестве растворителей используются вода, этанол или ацетон. Не желая быть связанными соответствием какой-либо конкретной теории, авторы полагают, что в обоих случаях молекулярные комплексы образуются за счет нековалентных взаимодействий, таких как Ван-дер-Ваальсовы силы, между двумя компонентами комбинации: возможно, что молекула статина является гостевой молекулой в мицелле, состоящей из 4 молекул глицирризиновой кислоты.

Стабильность этих комплексов была определена на основе количественного содержания глицирризиновой кислоты (в процентном отношении). Интервал между контрольными точками составлял 7 месяцев. Метод анализа был взят из 7 издания Европейской Фармакопеи. Полученные данные показали, что глицирризиновая кислота, комплекс, образованный из глицирризиновой кислоты и статина в жидкой фазе нестабильны во времени ввиду быстрого уменьшения содержания глицирризиновой кислоты. Данное уменьшение связано как с условиями синтеза (максимальное уменьшение наблюдалось в случае жидкофазного синтеза), так и со свойствами активных компонентов.

Следовательно, молекулярные комплексы, описанные в обоих вышеуказанных документах, являются нестабильными при длительном хранении (как было охарактеризовано, например, % содержанием глицирризиновой кислоты, сокращающимся с течением времени). Такое сокращение может быть связано либо с условиями синтеза, либо со свойствами самого активного вещества. К тому же, растворимость в воде молекулярного комплекса симвастатина/глицирризиновой кислоты описанной в RU 2308947 также снижается со временем. Неустойчивость этих молекулярных комплексов делает их непригодными для промышленного фармацевтического производства.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном аспекте изобретения, предложена комбинация, содержащая:

(a) глицирризиновое производное; и

(b) гиполипидемическое лекарственное средство;

при условии, что: гиполипидемическое средство аторвастатин, комбинация не содержит молекулярный комплекс аторвастатина и глицирризиновой кислоты; и

гиполипидемическое средство симвастатин, комбинация не содержит молекулярный комплекс симвастатина и глицирризиновой кислоты.

В одном варианте осуществления изобретения предложена комбинация, в которой глицирризиновое производное и гиполипидемическое лекарственное средство присутствуют в соотношении по массе (глицирризиновое производное:гиполипидемическое лекарственное средство) от 1:0,03 до 1:5.

В другом аспекте изобретения, предложена фармацевтическая композиция, содержащая:

(a) глицирризиновое производное; и

(b) гиполипидемическое лекарственное средство;

при условии, что в случае, если гиполипидемическое средство представляет собой аторвастатин, то композиция не содержит молекулярный комплекс аторвастатина и глицирризиновой кислоты; и в случае, если гиполипидемическое средство представляет собой симвастатин, то композиция не содержит молекулярный комплекс симвастатина и глицирризиновой кислоты.

В другом варианте осуществления изобретения предложена фармацевтическая композиция, в которой глицирризиновое производное и гиполипидемическое лекарственное средство присутствуют в соотношении по массе (глицирризиновое производное:гиполипидемическое лекарственное средство) от 1:0,03 до 1:5.

Предпочтительно, чтобы фармацевтическая композиция представляла собой твердую фармацевтическую композицию. Поэтому в одном аспекте изобретения, предложена твердая фармацевтическая композиция, содержащая:

(a) глицирризиновое производное; и

(b) гиполипидемическое лекарственное средство.

В другом варианте осуществления изобретения предложена твердая фармацевтическая композиция, в которой глицирризиновое производное и гиполипидемическое лекарственное средство присутствуют в соотношении по массе (глицирризиновое производное:гиполипидемическое лекарственное средство) от 1:0,03 до 1:5.

В следующем аспекте изобретения представлена упомянутая выше твердая фармацевтическая композиция, представляющая собой твердую смесь глицирризинового производного и гиполипидемического лекарственного средства.

Более предпочтительно, если твердая фармацевтическая композиция является твердой фармацевтической композицией для перорального приема. Поэтому в одном варианте осуществления изобретения предложена твердая фармацевтическая композиция для перорального приема, содержащая:

(a) глицирризиновое производное; и

(b) гиполипидемическое лекарственное средство.

В следующем варианте изобретения представлен набор, содержащий:

(a) терапевтически эффективное количество глицирризинового производного, и дополнительно фармацевтически приемлемые носители или разбавители в первой единице дозированной формы;

(b) терапевтически эффективное количество гиполипидемического лекарственного средства, и дополнительно фармацевтически приемлемые носители или разбавители во второй единице дозированной формы; и

(с) контейнер для содержания указанных первой и второй лекарственных форм. где глицирризиновое производное и гиполипидемическое лекарственное средство присутствуют в соотношении по массе от 1:0,03 до 1:5.

В следующем варианте изобретения представлен метод получения описанной выше твердой фармацевтической композиции, метод смешивания твердой формы глицирризина и твердой формы гиполипидемического лекарственного средства.

В некоторых вариантах, гиполипидемическое лекарственное средство является статином. Поэтому, в одном варианте изобретения представлена комбинация, содержащая:

(a) глицирризиновое производное; и

(b) статин;

при условии, что если в качестве статина используется аторвастатин, то комбинация не содержит молекулярный комплекс аторвастатина и глицирризиновой кислоты; и если в качестве статина используется симвастатин, то комбинация не содержит молекулярный комплекс симвастатина и глицирризиновой кислоты.

В других вариантах изобретения глицирризиновое производное и статин представлены в отношении по массе (глицирризиновое производное:статин) от 1:0,03 до 1:5.

В другом варианте изобретения, представлена фармацевтическа композиция, содержащая:

(a) глицирризиновое производное; и

(b) статин;

при условии, что если в качестве статина используется аторвастатин, то аторвастатин, то композиция не содержит молекулярный комплекс аторвастатина и глицирризиновой кислоты; и если в качестве статина используется симвастатин, то композиция не содержит молекулярный комплекс симвастатина и глицирризиновой кислоты.

В другом варианте изобретения, глицирризиновое производное и статин представлены в отношении по массе (глицирризиновое производное:статин) от 1:0,03 до 1:5.

Предпочтительно, чтобы фармацевтическая композиция, содержащая глицирризиновое производное, представляла собой твердую фармацевтическую композицию. Поэтому в одном варианте изобретения предложена твердая фармацевтическая композиция, содержащая:

(а) глицирризиновое производное; и (b) статин;

где глицирризиновое производное и статин присутствуют в соотношении по массе (глицирризиновое производное:статин) от 1:0,03 до 1:5.

В следующем варианте изобретения предложена упомянутая выше твердая фармацевтическая композиция, являющаяся твердой смесью глицирризинового производного и статина.

В следующем варианте изобретения представлен набор, содержащий:

(b) терапевтически эффективное количество статина, и дополнительно фармацевтически приемлемые носители или разбавители во второй единице дозированной формы; и

(c) контейнер для содержания указанных первой и второй лекарственных форм; где глицирризиновое производное и статин присутствуют в соотношении по массе от 1:0,03 до 1:5.

В некоторых вариантах комбинация не включает комбинации глицирризиновой кислоты и аторвастатина в соотношениях, раскрытых RU 2396079, или комбинации глицирризиновой кислоты и симвастатина в соотношениях, раскрытых RU 2308947, в которых данные документы описывают сформированные молекулярные комплексы.

Поэтому в некоторых вариантах представлена комбинация, включающая:

(a) глицирризиновое производное; и

(b) гиполипидемическое лекарственное средство; в которой глицирризиновое производное и гиполипидемическое лекарственное средство присутствуют в соотношении по массе (глицирризиновое производное:гиполипидемическое лекарственное средство) от 1:0,03 до 1:5, за исключением следующих комбинаций:

(i) глицирризиновая кислота и аторвастатин в массовом соотношении (глицирризиновая кислота:аторвастатин) от 1:0.17 до 1:0.182;

(ii) глицирризиновая кислота и аторвастатин в массовом соотношении (глицирризиновая кислота:аторвастатин) от 1:0.45 до 1:0.5;

(iii) глицирризиновая кислота и симвастатин в массовом соотношении (глицирризиновая кислота:симвастатин) от 1:0.1 до 1:0.14; и

(iv) глицирризиновая кислота и симвастатин в массовом соотношении (глицирризиновая кислота:симвастатин) от 1:0.45 до 1:0.5.

В одном варианте представлена комбинация, содержащая:

(a) глицирризиновое производное; и

(b) статин;

где глицирризиновое производное и статин представлены в отношении по массе (глицирризиновое производное:статин) от 1:0,03 до 1:5, за исключением следующих комбинаций:

В одном варианте представлена комбинация, содержащая:

(a) глицирризиновое производное; и

(b) статин;

В одном варианте изобретения представлена комбинация, содержащая:

(a) глицирризиновое производное; и

(b) гиполипидемическое лекарственное средство;

где глицирризиновое производное и гиполипидемическое лекарственное средство присутствуют в соотношении по массе (глицирризиновое производное:гиполипидемическое лекарственное средство.) от 1:0,03 до 1:5.

В другом аспекте изобретения представлена фармацевтическая композиция, содержащая:

(a) глицирризиновое производное; и

(b) гиполипидемическое лекарственное средство;

В одном аспекте изобретения представлена комбинация, содержащая:

(a) глицирризиновое производное; и

(b) статин;

В другом аспекте изобретения представлена фармацевтическая композиция, содержащая:

(a) глицирризиновое производное; и

(b) статин;

В другом варианте изобретения представлены комбинации, фармацевтические композиции и наборы, которые содержат гиполипидемическое лекарственное средство, отличное от статина. Примеры включают гиполипидемические лекарственные средства класса фибратов, такие как клофибрат, гемфиброзил и фенофибрат, секвестранты желчных кислот, такие как холестипол, холестриамин и холесевелам, и другие гиполипидемические лекарственные средства, такие как никотиновая кислота.

Таким образом, в одном варианте изобретения представлена комбинация, содержащая:

(а) глицирризиновое производное; и

(b) фибрат (предпочтительно выбранный из группы, содержащей клофибрат, гемфиброзил и фенофибрат);

где глицирризиновое производное и фибрат присутствуют в соотношении по массе (глицирризиновое производное:фибрат) от 1:0,03 до 1:5.

В другом варианте изобретения представлена фармацевтическая композиция (предпочтительно твердая фармацевтическая композиция), содержащая:

(a) глицирризиновое производное; и

(b) фибрат (предпочтительно выбранный из группы, содержащей клофибрат, гемфиброзил и фенофибрат); где глицирризиновое производное и фибрат присутствуют в соотношении по массе (глицирризиновое производное:фибрат) от 1:0,03 до 1:5.

Таким образом, в одном варианте изобретения представлена комбинация, содержащая:

(a) глицирризиновое производное; и

(b) секвестрант желчных кислот (предпочтительно выбранный из группы, содержащей холестипол, холестриамин и холесевелам);

где глицирризиновое производное и секвестрант желчных кислот присутствуют в соотношении по массе (глицирризиновое производное:секвестрант желчных кислот) от 1:0,05 до 1:5.

(a) глицирризиновое производное; и

Таким образом, в одном варианте изобретения представлена комбинация, содержащая:

(a) глицирризиновое производное; и

(b) никотиновая кислота;

где глицирризиновое производное и никотиновая кислота присутствуют в соотношении по массе (глицирризиновое производное:никотиновая кислота) от 1:0,05 до 1:4.

(a) глицирризиновое производное; и

(b) никотиновая кислота;

В еще одном варианте настоящего изобретения, предложено использование любой из указанных выше комбинаций или фармацевтических композиций в качестве лекарственного средства.

В еще одном варианте настоящего изобретения предусмотрено использование упомянутых комбинации или фармацевтической композиции в терапии сердечно сосудистых заболеваний (включая, но не ограничиваясь, ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда, инсульта, атеросклеротической сосудистой болезни, коронарной болезни сердца, заболеваний коронарной артерии, заболеваний периферических сосудов, заболеваний периферических артерий, и перемежающейся хромоты).

В еще одном варианте настоящего изобретения предусмотрено использование упомянутых комбинации или фармацевтической композиции в производстве лекарственных средств для терапии гиперлипидемии. В одном варианте, гиперлипидемия выбрана из гиперхолестеринемии (также известной как гиперлипопротеинемия), гипертриглицеридемии или их сопутствующих заболеваний.

В еще одном варианте настоящего изобретения предусмотрено использование упомянутых комбинации или фармацевтической композиции в производстве лекарственных средств для терапии сердечно-сосудистых заболеваний (включая, но не ограничиваясь, ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда, инсульта, атеросклеротической сосудистой болезни, коронарной болезни сердца, заболеваний коронарной артерии, заболеваний периферических сосудов, заболеваний периферических артерий, и перемежающейся хромоты).

В еще одном варианте настоящего изобретения предложен метод лечения гиперлипидемии, метод предполагает прием пациентом упомянутых выше комбинации или фармацевтической композиции. В одном варианте, гиперлипидемия выбрана из гиперхолестеринемии (также известной как гиперлипопротеинемия), гипертриглицеридемии или их сопутствующих заболеваний.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предложен метод лечения сердечно-сосудистых заболеваний (включая, но не ограничиваясь, ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда, инсульта, атеросклеротической сосудистой болезни, коронарной болезни сердца, заболеваний коронарной артерии, заболеваний периферических сосудов, заболеваний периферических артерий, и перемежающейся хромоты) у пациентов, метод включает в себя прием пациентом упомянутых выше комбинации или фармацевтической композиции.

Преимущества и неожиданные выводы

Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили выгодные и синергетические эффекты сочетания статинов с глицирризиновым производным, что придает потенциал для улучшения свойств в терапии таких заболеваний, как гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия и сердечно-сосудистые заболевания. В частности, использование комбинации имеет потенциал для увеличения профиля безопасности при длительной терапии статинами, так как риск вышеописанных побочных эффектов, характерных для статинов, значительно снижается.

Вопрос побочных действий статинов решался путем уменьшения доз статинов и их комбинирования с глицирризиновыми производными при сохранении гиполипидемического эффекта, характерного для максимальной дозы статинов. Предложенное решение устраняет необходимость назначения высоких доз статинов в длительной терапии. Данный факт не мог быть предсказан, или ожидаем из известного уровня техники.

В частности, авторами настоящего изобретения было неожиданно обнаружено, что прием статинов (в частности, но не ограничиваясь, симвастатина) в комбинации с глицирризиновым производным (в частности, но не ограничиваясь, глицирризиновой кислоты или ее солью, такой как глицирризинат аммония) способствует улучшенному снижению общего холестерина в крови по сравнению с такой же дозой статина при его приеме в монотерапии, и снижению общего холестерина в крови, аналогичному действию высоких доз статинов (а именно вдвое большей) при его приеме в монотерапии. Данная благоприятная гипохолестеринемическая эффективность комбинации обеспечивает возможность для снижения дозы статина в композиции, наряду с возможностью уменьшения или устранения некоторых побочных эффектов, связанных с применением статинов.

В частности, продемонстрировано, что комбинации статинов и глицирризинатов, в соответствии с настоящим изобретением (такие как комбинации статинов с глицирризинатом аммония, глициризиновой кислотой, глицирризинатом натрия и глицирретовой кислотой), обладают синергическим гипохолестеринемическим действием.

Более того, авторами настоящего изобретения было неожиданно обнаружено, что применение статина (в частности, но не ограничиваясь, симвастатина) в комбинации с глицирризиновым производным (в частности, но не ограничиваясь, глицирризиновой кислоты или ее солью, такой как глицирризинат аммония) столь же эффективно, как и применение более высоких доз статина (например, вдвое большей дозы) в монотерапии, но при этом тяжесть побочных эффектов, таких как гепатотоксичности и миотоксичность ниже. Что наделяет композиции статинов улучшенным профилем безопасности, чем было известно из предшествующего уровня техники.

Твердая фармацевтическая композиция, содержащая статин и глицирризиновое производное в определенном массовом отношении, не известна из предшествующего уровня техники. К тому же авторами настоящего изобретения было неождиданно обнаружено, что смешение твердой формы статина (в частности, но не ограничиваясь, симвастатина и аторвастатина) с твердой формой глицирризинового производного (в частности, но не ограничиваясь, глицирризиновой кислотой) в отсутствии растворителей, позволяет избежать формирования нестабильных молекулярных комплексов, образующихся при смешении данных компонентов в растворе. Такая повышенная стабильность позволяет использовать данные смеси для коммерческих фармацевтических продуктов.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

Определения

Если не указано иное, следующие термины, используемые в данном описании, имеют следующие значения для целей настоящей заявки.

Определения стандартных химических терминов можно найти в справочных изданиях, в том числе Кери и Сандберг «Углубленный курс органической химии» 4 изд. Вып. А (2000) и В (2001), Plenum Press, Нью Йорк. Некоторые специфические определения приведены ниже.

В данном описании, если не указано иное, термин «комбинация по настоящему изобретению» в целом относится ко всем аспектам настоящего изобретения (комбинации, фармацевтической композиции, способу получения, способу применения/лечения, комплекту).

"Алкил" означает прямой или разветвленный, насыщенный алифатический радикал, имеющий углеродную цепь. В обозначениях (C_X)алкил и (C_X-Y)алкил, как правило, X и Y обозначают количество атомов углерода в цепи. Например, (С_1-6)алкил включает алкилы, которые содержат цепи, имеющие от 1 до 6 атомов углерода. В качестве примеров можно указать метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, изобутил, трет-битул, пентил и гексил. В одном варианте алкил представляет собой (С_1-10)алкил. В одном варианте алкил представляет собой (С_1-6)алкил. В одном варианте алкил представляет собой (С_1-4)алкил.

"Алкокси" означает "-О-алкил", где "алкил" соответствует определению, приведенному ниже. Примеры алкокси включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, втор-бутокси, изобутокси, трет-бутокси, пентокси и гексокси. В одном варианте алкокси представляет собой (С_1-10)алкокси. В одном варианте алкокси представляет собой (С_1-6)алкокси. В одном варианте алкокси представляет собой (С_1-4)алкокси.

"Арил" означает моноциклическую или полициклическую кольцевую систему, где каждое кольцо является ароматическим (т.е. имеет общее число пи-электронов, равное 4n+2, где n является целым числом, предпочтительно 1 или 2) или представляет собой ароматическую кольцевую систему, состоящую из конденсированных одного и более колец. Примеры арила включают фенил и нафтил.

"Ацил" означает группу R'C(=O)-, где R' еще один заместитель, такой как алкильная группа (в соответствии с определением выше) или арильная группа (в соответствии с определением выше) или бензильная группа.

"Ацилокси" означает группу R'C(=O)-O-, где R' еще один заместитель, такой как алкильная группа (в соответствии с определением выше) или арильная группа (в соответствии с определением выше) или бензильная группа.

"Карбоксил" означает группу -С(=O)-ОН.

"Гало" означает фтор, хлор, бром или йод.

"Гидрокси" означает группу -ОН.

"Циано" означает группу -CN.

"Нитро" означает группу -NO₂.

"Амино" означает группу -NR₂, где каждый R независимо водород или алкил (в соответствии с определением выше).

Если не указано иное, алкильная, алкокси и арильная группы могут быть замещены одним или более заместителями. Число заместителей ограничено только количеством замещаемых позиций, но предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5. Примеры заместителей включают алкил, алкокси, карбокси, гало, гидрокси, циано, нитро, амино (-NR₂, где каждый R независимо водород или алкил).

"Моносахарид" означает карбогидратный (сахарный) фрагмент, который не может быть гидролизован в более простой сахар. Термин "моносахарид" предназначен для охватывания как свободных моносахаридов, так и моносахаридных остатков, которые образуют часть более крупной молекулы (в частности, но не ограничиваясь, моносахаридов, присоединенных через атом кислорода, в частности, через гликозидную связи), к остальной части молекулы (как правило, в аномерной позиции). Моносахарид может иметь D- или L-конфигурацию, и может быть альдозным или кетозным. В одном варианте осуществления, моносахарид представляет собой гексозу, примеры которой включают альдогексозы, такие как глюкоза, галактоза, аллоза, альтроза, манноза, гулоза, идоза и талоза, и кетогексозы, такие как фруктоза, тагатоза, псикоза и сорбоза. В другом варианте, моносахарид представляет собой пентозу, примеры которых включают альдопентозы, такие как рибоза, арабиноза, ксилоза и ликсоза, и кетопентозы, такие как рибулоза и ксилулозы. Термин "моносахарид" также предназначен для покрытия окисленных моносахаридных остатоков (где одна или более первичные спиртовые группы окисляются до карбоксильных групп, в частности, уроновых кислот, в которых терминальная первичная спиртовая группа моносахарида окисляется до карбоксильной группы), восстановленных моносахаридных остатков (где одна или несколько карбонильных групп восстанавливают до гидрокси-групп), дезокси моносахаридных фрагментов (где одна или более гидроксильные группы замещены водородом), этерифицированные моносахаридные остатки (где одна или более свободных гидроксильных групп превращены в простые эфирные группы, такие как алкокси или бензилокси), и этерифицированных моносахаридных остатков (где одна или более свободные гидроксильные группы, преобразуются в ацилокси-группы).

"Дисахарид" означает остаток, содержащий 2 моносахаридных остатка, согласно определению выше, связанных друг с другом с помощью гликозидной связи. Термин «дисахарид» предназначен для охватывания как свободных дисахаридов, так и дисахаридных остатков, которые образуют часть более крупной молекулы (в частности, но не ограничиваясь, дисахаридов, присоединенных через атом кислорода, в частности, через гликозидную связи), к остальной части молекулы (как правило, в аномерной позиции). Когда моносахаридные остатки представляют собой гексозные остатки, гликозидные связи могут быть следующих типов: 1,4'-гликозидные связи (которые могут быть 1,4'-α- или 1,4'-β- гликозидные связи), 1,6'-гликозидные связи (которые могут быть 1,6'-α- или 1,6'-β- гликозидные связи), 1,2'-гликозидные связи (которые могут быть 1,2'-α- или 1,2'-β- гликозидные связи), or 1,3'-гликозидные связи (которые могут быть 1,3'-α- или 1,3'-β- гликозидные связи). Примеры подходящих дисахаридов включают лактозу, мальтозу, целлобиозу, сахарозу, трегалозу, изомальтулозу и трегалулозу. Каждый из моносахаридных остатков дисахаридного остатка может быть окислен, восстановлен, этерифицирован и/или эстерифицирован.

"Олигосахарид" означает остаток, содержащий от 3 до 10 моносахаридных остатка (согласно определению выше), связанных друг с другом с помощью гликозидной связи (в соответствии с определением и примерами выше) в разветвленную или неразветвленную цепь или кольцо (возможно имеющий сахаридную боковую цепь). В одном варианте в цепи могут быть моносахаридные остатки («олигосахаридная цепь»), примеры которых включают малтотриозу, мальтотетраозу, мальтопентаозу, мальтогексанозу, мальтогептанозу, целлобиозу, целлотриозу, целлотетраозу, целлопентаозу, целлогексаозу и целлогептаозу, фрукто-олигосахариды (ФОС), состоящие из короткой цепи фруктозных остатков; маннанолигосахариды, изомальтоолигосахариды, галактоолигосахариды и ксилоолигосахариды. В другом варианте моносахаридные остатки могут формировать кольцо «циклические олигосахариды», обычно кольцо состоит из 5-8 моносахаридных остатков, предпочтительно от 6 до 8, и еще более предпочтительно 6 моносахаридных остатков; примеры таких циклических олигосахаридов включают циклодекстрины, такие как α-циклодекстри (6-членная молекула сахара), β-циклодекстрин (7-членная молекула сахара) и γ-циклодекстрин (8-членная молекула сахара).

Статины и другие гиполипидемические препараты

Один элемент комбинации настоящего изобретения является гиполипидемическим лекарственным средством. В описании термин «антигиперлипидемическое лекарственное средство» является синонимом «гиполипидемического лекарственного средства» и относится к любому лекарственному средству, проявляющему эффективность в снижении уровня липидов в крови субъекта. Термин «липиды», как правило, включает, например, триглицириды, моноглицириды, диглицириды, свободные жирные кислоты, фосфолипиды, глицеролипиды, глицерофосфолипиды, сфинголипиды, липопротеины (липопротеины низкой плотности, липопротеины высокой плотности), стерольные липиды (в частности, холестрин и его производные такие как эфиры холестерина), пренольные липиды, сахаролипиды и поликетиды.

Гиполипидемический эффект антигиперлипидемического лекарственного средства может включать гипохолестеринемический эффект (т.е. снижение уровня холестерина в крови субъекта), гипотриглицеридемический эффект (т.е. снижение уровня триглицеридов в крови субъекта) или оба. В одном варианте антигиперлипидемическое лекарственное средство является гипохолестеринемическим лекарственным средство (или антигиперхолестеринемическим). В одном варианте, гипохолестеринемический эффект лекарственного препарата проявляется в снижении соотношения ЛПНП холестерина к ЛПВП холестерину. В одном варианте, антигиперхолестеринемический эффект состоит в снижении отношения общего холестерина к ЛПВП холестерину.

В одном варианте, одним элементом комбинации настоящего изобретения является статин. В данном описании термин «статин» является синонимом «ингибитора ГМГ-КоА редуктазы» и означает соединение, которое способно ингибировать ГМГ-КоА редуктазу. ГМГ-КоА редуктаза (также известная как 3-гидрокси-3-метил-глутарил-КоА редуктаза) - это скорость контролирующий фермент мевалонатного пути, метаболического пути, в котором образуется холестерин, являющийся первым задействованным ферментом ГМГ-КоА редуктазного пути. Статины занимают место ГМГ-КоА в ферменте и снижают скорость образования мевалоната, следующей молекулы в каскаде биосинтеза холестерина.

В другом варианте комбинация по настоящему изобретению включает один статин. В другом варианте комбинация по настоящему изобретению включает смесь двух или более (например два, три, четыре) статинов.

В одном варианте статин выбран из группы, включающей аторвастатин, ловастатин, правастатин, розувастатин, симвастатин и флувастатин, и смесь любых из этих компонентов.

Статин может быть в его свободной форме (т.е. не ионизированный) или в форме фармацевтически приемлемой соли (как определено и описано ниже).

В одном вариенте статин является аторвастатином. Аторвастатин продается (в виде кальциевой соли) компанией Pfizer под торговым названием Липитор® и рядом дженериковых фармацевтических производителей. Он имеет систематическое название (3R,5R)-7-[2-(4-фторофенил)-3-фенил-4-(фенилкарбамоил)-5-пропан-2-илпиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота и структуру, изображенную ниже:

Синтез аторвастатина описан в патенте US 4,681,893.

В одном варианте статин является ловастатином. Ловастатин продается компанией Merck под торговым названием Мевакор®. Имеет систематическое название (1S,3R,7S,8S,8aR)-8-{2-[(2R,4R)-4-гидрокси-6-оксооксан-2-ил]этил}-3,7-диметил-1,2,3,7,8,8а-гексагидронафтален-1-ил (2S)-2-метилбутаноат и структуру, изображенную ниже:

Ловастатин - соединение, существующее в природе, обнаруженное в устричных грибах и красных рисовых дрожжах. Синтез/выделение ловастатина описано в патентах ЕР 022478 В и US 4231983.

В одном варианте статин является правастатином. Правастатин продается компанией Bristol-Myers Squibb и Daiichi Sankyo под торговыми названиями Правакол® и Селектин® и рядом дженериковых фармацевтических производителей. Он имеет систематическое название (3R,5R)-3,5-дигидрокси-7-((1R,2S,6S,8R,8aR)-6-гидрокси-2-метил-8-{[(2S)-2-метилбутаноил]окси}-1,2,6,7,8,8а-гексагидронафтален-1-ил)-гептановая кислота и следующую структуру:

Правастатин может быть получен ферментацией бактерией Nocardia autotrophica. Синтез/выделение правастатина описан в патенте GB 2111052 В.

В одном варианте статин является розувастатином. Розувастатин продается компанией AstraZeneca под торговым названием Крестор®. Он имеет систематическое название (3R,5S,6E)-7-[4-(4-фторофенил)-2-(N-метилметансульфонамидо)-6-(пропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-3,5-дигидроксигептан-6-овая кислота и следующую структуру:

Синтез розувастатина описан в патенте ЕР 521471 А.

В одном варианте статин является симвастатином. Симвастатин продается рядом дженериковых фармацевтических производителей под торговой маркой Зокор®. Имеет систематическое название (1S,3R,7S,8S,8aR)-8-{2-[(2R,4R)-4-гидрокси-6-оксотетрагидро-2H-пиран-2-ил]этил}-3,7-диметил-1,2,3,7,8,8а-гексагидронафтален-1-ил 2,2-диметилбутаноат и имеет следующую структуру:

Симвастатин - это синтетическое производное продукта ферментации грибов Aspergillus terreus. Синтез симвастатина описан в патенте ЕР 033538 В.

В одном варианте статин является флувастатинов. Флувастатин поставляется на рынок рядом дженериковых производителей, а также под торговой маркой Лескол®. Он имеет систематическое название (3R,5S,6E)-7-[3-(4-фторофенил)-1-(пропан-2-ил)-1H-индол-2-ил]-3,5-дигидроксигептан-6-овая кислота и следующую структуру:

Синтез флувастатина описан в патенте ЕР 0114027 В.

В одном варианте статин представляет собой питавастатин. Питавастатин продается под торговым названием Ливало®. Он имеет систематическое название (3R,5S,6E)-7-[2-циклопропил-4-(4-фторофенил)хинолин-3-ил]-3,5- дигидроксигептан-6-овая кислота и следующую структуру:

Синтез питавастатина описан в патенте US 5753675.

В другом варианте, комбинация по настоящему изобретению может включать антигиперлипидемическое лекарственное средство, отличное от статина. Примеры таких лекарственных средств включают препараты класса фибратов, такие как безафибрат (Безалип®), ципрофибрат (Модалим®), клофибрат, гемфиброзио (Лопид®) и фенофибрат (ТриКор®), секвестранты желчных кислот, такие как холестипол, холестриамин и холесевелам, и другие гиполипидемические лекарственные средства, такие как никотиновая кислота

В одном варианте гиполипидемическое лекарственное средство не является глицирризиновым производным (как описано и определено в примере ниже). В одном варианте гиполипидемическое лекарственное средство не является глицирризиновой кислотой или ее солью. В одном варианте гиполипидемическое лекарственное средство не является глицирретовой кислотой или ее солью.

Производное глицирризиновой кислоты

Другим элементов комбинации по настоящему изобретению является глицирризиновое производное. В одном варианте глицирризиновое производное это соединение следующей формулы:

где R выбран из групп, состоящих из:

где R выбран из группы, включающей в себя:

водород;

моносахаридный, дисахаридный или олигосахаридный остаток, который может быть окислен, восстановлен, этерифицирован и/или эстерифицирован;

гидрокси;

амино;

гало;

С_1-10 алкокси замещенные одним или несколькими заместителями, выбранными из гало, гидрокси, С_1-10 алкокси, карбокси, (С_1-10 алкокси)карбонил, моносахаридным, дисахаридным или олигосахаридным остатком, который может быть окислен, восстановлен, этерифицирован и/или эстерифицирован;

С_1-10 алкил замещенные одним или несколькими заместителями, выбранными из гало, гидрокси, С_1-10 алкокси, карбокси, (С_1-10 алкокси)карбонил, моносахаридным, дисахаридным или олигосахаридным остатком, который может быть окислен, восстановлен, этерифицирован и/или эстерифицирован;

или его дегидро производное.

В одном варианте R это моносахаридный фрагмент. Как правило, этот моносахаридный остаток связан с остальным фрагментов молекулы через гликозидную связь в аномерном положении, например кислородный атом моносахаридного остатка связан с остатком глицирретовой кислоты. Примеры соответствующих моносахаридных остатков включают альдогексозы, такие как глюкоза, галактоза, аллоза, альтроза, манноза, гулоза, идоза и талоза, и кетогексозы, такие как фруктоза, тагатоза, псикоза и сорбоза. В другом варианте, моносахарид представляет собой пентозу, примеры которых включают альдопентозы, такие как рибоза, арабиноза, ксилоза и ликсоза, и кетопентозы, такие как рибулоза и ксилулозы. Предпочтительным моносахаридным остатком является глюкозный фрагмент.

Моносахаридный остаток может быть не модифицированным (т.е. имеющий только функциональные группы, присущие природным моносахаридным остаткам) или модифицированным. В одном варианте, моносахаридный остаток не модифицирован. Примеры модификаций включают окисление (когда одна или более первичные спиртовые группы окисляются до карбоксильных групп, в частности, уроновых кислот, в которых терминальная первичная спиртовая группа моносахарида окисляется до карбоксильной группы), восстановление (когда одна или несколько карбонильных групп восстанавливают до гидрокси-групп), дезокси (когда одна или более гидроксильные группы замещены водородом), этерифицикация (когда одна или более свободных гидроксильных групп превращены в простые эфирные группы, такие как алкокси или бензилокси), и этерифицикация (где одна или более свободные гидроксильные группы, преобразуются в ацилокси-группы).

В одном варианте моносахаридный остаток окислен, обычно окислением одного или более первичных спиртовых групп до карбокси групп. В одном варианте моносахаридный остаток является остаток уроновой кислоты, в которой терминальная первичная гидрокси-группа окислена до карбокси-группы. Примеры таких остатков уроновой кислоты включают глюкуроновую кислоту и галактуроновую кислоту. Предпочтительным является остаток глюкуроновой кислоты.

В одном варианте R является дисахаридным остатком. Как правило, он включает первый моносахаридный остаток (как определено и приведено в примере выше), соединенный с остальной молекулой через гликозидную связь и имеет второй моносахаридный остаток (как определено и приведено в примере выше), соединенный с первым моносахаридным остатком через еще одну гликозидную связь. Когда моносахаридные остатки представляют собой гексозные остатки, гликозидные связи могут быть следующих типов: 1,4'-гликозидные связи (которые могут быть 1,4'-α- или 1,4'-β- гликозидные связи), 1,6'-гликозидные связи (которые могут быть 1,6'-α- или 1,6'-β- гликозидные связи), 1,2'-гликозидные связи (которые могут быть 1,2'-α- или 1,2'-β- гликозидные связи), or 1,3'-гликозидные связи (которые могут быть 1,3'-α- или 1,3'-β- гликозидные связи). Первый и второй моносахаридный остатки могут быть одинаковыми или различаться, предпочтительно они должны быть выбраны из моносахаридных остатков, перечисленных выше. В одном варианте по крайней мере один моносахаридных остаток дисахаридного остатка является глюкозным остатком. В одном варианте оба моносахаридных остатка дисахаридного остатка являются глюкозными остатками. В одном варианте, дисахарид состоит из двух моносахаридных остатков (предпочтительно глюкозных остатков), связанных 1,2'-гликозидной связью (предпочтительно 1,2'-β-гликозидной связью).

В одном варианте, оба моносахаридных остатков дисахаридного остатка не модифицированы. В другом варианте один или оба (предпочтительно оба) из двух моносахаридных остатков дисахарида модифицированы любым из приведенных выше способом модификации моносахаридных групп. В одном варианте один или оба (предпочтительно оба) из двух моносахаридных остатков дисахарида окислены, обычно путем окисления одной или более первичный спиртовых групп остатка до карбоксильных групп. В одном варианте один или оба (предпочтительно оба) из двух моносахаридных остатков дисахаридного остатка являются остатками уроновой кислоты. В одном варианте один или оба (предпочтительно оба) из двух моносахаридных остатков дисахарида являются остатками глюкуроновой кислоты. В одном варианте два остатка уроновой кислоты (предпочтительно остатки глюкуроновой кислоты) связаны 1,2'-гликозидной связью (предпочтительно 1,2'-β- гликозидной связью).

В одном варианте R является ацильной группой R'C(=O)- (где R' - С_1-30 алкильная группа, возможно замещенная карбоксильной группой, арильная группа, например фенильная или нафтильная группа, или бензильная группа). В этом варианте предпочтительно, чтобы R' являлся С_1-6 алкильной группой, возможно замещенной карбоксильной группой, и более предпочтительно метил, этил, пропил или 2-карбоксиэтил.

В одном варианте R представляет собой гидрокси или моносахарид, дисахарид или олигосахаридный остаток, при этом остаток может быть окислен, восстановлен, деокси, этерифицирован и/или эстерифицирован.

В одном варианте осуществления R представляет собой гидрокси или моносахарид или дисахарид часть, причем указанный фрагмент, необязательно окислен, уменьшается, дезокси, этерифицирован, и/или сложного эфира.

В одном варианте R представляет собой гидрокси или моносахаридный или дисахаридный остаток, при этом остаток может быть окислен.

В одном варианте R представляет собой гидрокси или дисахаридный остаток, при этом остаток может быть окислен.

В одном варианте R представляет собой гидрокси.

В одном варианте R представляет собой дисахаридный остаток, в котором оба моносахаридных остатка являются остатками уроновой кислоты.

В одном варианте R представляет собой дисахаридный остаток, в котором оба моносахаридных остатка являются остатками глюкуроновой кислоты.

В одном варианте глицирризиновое производное является глицирризиновой кислотой (также известной как глицирризин) или фармацевтически приемлемой солью, сольватом или ее гидратом. Данное соединение имеет два остатка глюкуроновой кислоты, связанных друг с другом 1,2'-β-гликозидной связью и связаны с частью молекулы глицирретовой кислоты еще одной гликозидной связью. Глицирризиновая кислота имеет систематическое название (3β,18α)-30-гидрокси-11,30-диоксоолеан-12-ен-3-ил 2-O-β-D-глюкопирануронозил -β-D-глюкопиранозидуроновая кислота и следующую структуру:

В одном варианте глицирризиновое производное является глицирризиновой кислотой. В другом варианте глицирризиновое производное является фармацевтически приемлемой солью глицирризиновой кислоты. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают в общем случае соли, перечисленные и приведенные в качестве примеров ниже. Особенно предпочтительны примеры, включающие соли глицирризиновой кислоты с щелочными металлами (такие как глицирризинат натрия и глицирризинат калия) и соли глицирризина с аммонием или органическими аминами (такая как глицирризинат аммония).

В одном варианте (где R гидрокси) глицирризиновое производное является глицирретовой кислотой или ее фармацевтически приемлемой солью, сольватом или гидратом.

Глицирритовая кислота (также известная как глицирретиновая кислота или эноксолон) получается путем гидролиза глицирризиновой кислоты. Она имеет систематическое название (2S,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aS,12bR, 14bR)-10-гидрокси-2,4а,6а,6b,9,9,12a-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,6a,6b,7,8, 8а,9,10,11,12,12а,12b,13,14b-икозагидропицен-2-карбоксиловая кислота и следующую структуру:

В другом варианте глицирризиновое производное является фармацевтически приемлемой солью глицирретовой кислоты. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают в общем соли, случае перечисленные и приведенные в качестве примеров ниже. Особенно предпочтительны примеры, включающие соли глицирризиновой кислоты с щелочными металлами (такие как глицирризинат натрия и глицирризинат калия) и соли глицирризина с аммонием или органическими аминами (такая как глицирризинат аммония).

В другом варианте глицирризиновое производное является фармацевтически приемлемым производным глицирретовой кислоты. Различные производные глицирретовой кислоты могут быть получены превращением гидроксильной группы в другую функциональную группу R, как определено выше.

Конкретные примеры производных глицирретовой кислоты включают ацетоксолон (где R - СН₃С(=O)-O-) и карбеноксолон (где R - HO₂C(СН₂)₂С(=O)-O-).

В другом варианте глицирризиновое производное является дегидро-производным глицирретовой или глицирризиновой кислоты. Такое производное имеет двойную связь между 18 и 19 атомами углерода и следующую общую структуру:

шде R определен и описан выше в отношении производных глицирризиновой кислоты.

В одном варианте глицирризиновое производное может быть представлено в чистой форме. В другом варианте глицирризиновое производное может присутствовать в комбинации в форме смеси с другими компонентами, как правило обнаруженными в природном сырье, таком как лакрица (Glycyrrhiza glabra) из которого такие соединения обычно производятся. Обычно такие другие компоненты включают другие терпеноидные гликозиды. Другие компоненты могут быть фармацевтически неактивными или также иметь фармакологический эффект, сравнимый с эффектом глицирризиновых производных, о которых сказано выше. В одном варианте глицирризиновое производное содержит по меньшей мере 10%, например, по меньшей мере 15%, например, по меньшей мере 20%, например, по меньшей мере 25%, например, по меньшей мере 30%, например, по меньшей мере 35%, например, по меньшей мере 40%, например, по меньшей мере 45%, например, по меньшей мере 50%, например, по меньшей мере 55%, например, по меньшей мере 60%, например, по меньшей мере 65%, например, по меньшей мере 70%, например, по меньшей мере 75%, например, по меньшей мере 80%, например, по меньшей мере 85%, например, по меньшей мере 90%, например, по меньшей мере 95%, например, по меньшей мере 97%, например, по меньшей мере 98%, например, по меньшей мере 99%, например, по меньшей мере 99,5% массы смеси.

Предпочтительные комбинации

В одном варианте статин является симвастатином или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом, и глицирризиновое производное представляет собой глицирризиновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль или сольват. В одном варианте, статин является симвастатином, а глицирризиновое производное глицирризинатом моноаммония.

В одном варианте статин является аторвастатином или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом, и глицирризиновое производное представляет собой глицирризиновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль или сольват. В одном варианте, статин является аторвастатином, а глицирризиновое производное глицирризиновой кислотой. В одном варианте, статин является аторвастатином, а глицирризиновое производное глицирризинатом моноаммония.

В одном варианте статин является ловастатином или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом, и глицирризиновое производное представляет собой глицирризиновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль или сольват. В одном варианте, статин является ловастатином, а глицирризиновое производное - глицирризинатом моно-, ди- или тринатрия.

В одном варианте статин является правастатином или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом, и глицирризиновое производное представляет собой глицирретовую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль или сольват. В одном варианте, статин является правастатином, а глицирризиновое производное глицирретовой кислотой.

В одном варианте статин является розувастатином или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом, и глицирризиновое производное представляет собой глицирризиновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль или сольват. В одном варианте, статин является розувастатином, а глицирризиновое производное глицирризинатом моноаммония.

В одном варианте статин является флувастатином или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом, и глицирризиновое производное представляет собой глицирризиновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль или сольват. В одном варианте, статин является флувастатином, а глицирризиновое производное глицирризиновой кислотой.

В одном варианте композиция не содержит молекулярный комплекс статина и глицирризинового производного. В данном описании термин «молекулярный комплекс» означает комплекс, в котором статин и глицирризиновое производное вместе соединены. В одном варианте термин «молекулярный комплекс» означает комплекс, в котором статин и глицирризиновое производное связаны ковалентной связью. В одном варианте термин «молекулярный комплекс» означает комплекс, в котором статин и глицирризиновое производное связаны нековалентной связью, например, через электростатические взаимодействия, такие как силы Ван-дер-Ваальса, диполь-дипольные взаимодействия или водородные связи, где статин является аторвастатином, в одном варианте, композиция не содержит молекулярный комплекс аторвастатина и глицирризиновой кислоты, где статин является симвастатином, в одном варианте, композиция не содержит молекулярный комплекс симвастатина и глицирризиновой кислоты.

В некоторых вариантах, комбинация, полученная жидкофазным синтезом в соответствии с описанием RU 2308947 и RU 2396079 (в частности, Примеры 1 и 2 каждого документа) исключена из данного изобретения. В соответствии с описанным, комбинации, содержащие такие молекулярные комплексы нестабильны во времени, ввиду быстрого снижения содержания глицирризиновой кислоты. К тому же, растворимость комплекса симвастатин/глицирризиновая кислота, описанного в RU 2308947, в воде также снижается во времени. Нестабильность данных молекулярных комплексов делает их промышленно непригодными для фармацевтического производства. Поэтому в определенных вариантах исключены следующие комбинации:

(i) комбинация (особенно композиции, полученные жидкофазным синтезом с использованием растворителей, выбранных, например, из этанола, ацетона или любой их смеси), содержащая глицирризиновую кислоту и аторвастатин в массовом соотношении (глицирризиновая кислота:аторвастатин) от 1:0,17 до 1:0,182, например 1:0,171-1:0,18, например 1:0,171-1:0,173 или 1:0,18-1:0,182;

(ii) комбинация (особенно композиции, полученные жидкофазным синтезом с использованием растворителей, выбранных, например, из этанола, ацетона или любой их смеси), содержащая глицирризиновую кислоту и аторвастатин в массовом соотношении (глицирризиновая кислота:аторвастатин) от 1:0,45 до 1:0,5; например 1:0,47-1.0,5, например 1:0,47-1:0,472 или 1:0,495-1:0,497;

(iii) комбинация (особенно композиции, полученные жидкофазным синтезом с использованием растворителей, выбранных, например, из этанола, ацетона или любой их смеси), содержащая глицирризиновую кислоту и симвастатин в массовом соотношении (глицирризиновая кислота:симвастатин) от 1:0,1 до 1:0,14, например 1:0,115-1:0,125, например 1:0,116-1:0,118 или 1:0.123-0:0,125; и

(iv) комбинация (особенно композиции, полученные жидкофазным синтезом с использованием растворителей, выбранных, например, из этанола, ацетона или любой их смеси), содержащая глицирризиновую кислоту и симвастатин в массовом соотношении (глицирризиновая кислота:симвастатин) от 1:0,45 до 1:0,5 например 1:0,47 до 1:0,5, например 1:0,47 до 1:0,472 или 1:0,495 до 1:0,497.

Предпочтительные соотношения производного глицирризиновой кислоты и статина

В одном варианте комбинации по настоящему изобретению глицирризиновое производное и гиполипидемическое лекарственное средство (предпочтительно статин) представлены в массовом соотношении (глицирризиновое производное:гиполипидемическое лекарственное средство) от 1:0,03 до 1:0,5. В одном варианте комбинации по настоящему изобретению глицирризиновое производное и гиполипидемическое лекарственное средство (предпочтительно статин) представлены в массовом соотношении (глицирризиновое производное:гиполипидемическое лекарственное средство) от 1:0,01 до 1:0,45. В одном варианте комбинации по настоящему изобретению глицирризиновое производное и гиполипидемическое лекарственное средство (предпочтительно статин) представлены в массовом соотношении (глицирризиновое производное:гиполипидемическое лекарственное средство) от 1:0, 1 до 1:0,3. В одном варианте комбинации по настоящему изобретению глицирризиновое производное и гиполипидемическое лекарственное средство (предпочтительно статин) представлены в массовом соотношении (глицирризиновое производное:гиполипидемическое лекарственное средство) от 1:0,15 до 1:0,45. В одном варианте комбинации по настоящему изобретению глицирризиновое производное и гиполипидемическое лекарственное средство (предпочтительно статин) представлены в массовом соотношении (глицирризиновое производное:гиполипидемическое лекарственное средство) от 1:0,2 до 1:0,4. В одном варианте комбинации по настоящему изобретению глицирризиновое производное и гиполипидемическое лекарственное средство (предпочтительно статин) представлены в массовом соотношении (глицирризиновое производное:гиполипидемическое лекарственное средство) от 1:0,2 до 1:0,35. В одном варианте комбинации по настоящему изобретению глицирризиновое производное и гиполипидемическое лекарственное средство (предпочтительно статин) представлены в массовом соотношении (глицирризиновое производное:гиполипидемическое лекарственное средство) от 1:1 до 1:0,8.

В одном варианте статин является симвастатином или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом, глицирризиновое производное - это глицирризиновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль или сольват, при этом глицирризиновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль или сольват и симвастатин или его фармацевтически приемлемая соль или сольват представлены в массовом соотношении от 1:0,1 до 1:0,3, предпочтительнее 1:0,15-1:0,25, более предпочтительно 1:0,17-1:0,21, еще более предпочтительно 1:0,18-1:0,2. еще более предпочтительно 1:0,182-1:0,2, еще более предпочтительно 1:0,184-1:0,195, и наиболее предпочтительно 1:0,185-1:0,19.

В одном варианте статин - симвастатин, глицирризиновое производное - глицирризинат аммония, и глицирризинат аммония и симвастатин представлены в массовом соотношении от 1:0,1 до 1:0,3, предпочтительно 1:0,15-1:0,25, более предпочтительно 1:0,17-1:0,21, и наиболее предпочтительно 1:0,18 to 1:0,2.

В одном варианте статин является аторвастатином или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом, глицирризиновое производное - это глицирризиновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль или сольват, при этом глицирризиновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль или сольват и аторвастатин или его фармацевтически приемлемая соль или сольват представлены в массовом соотношении от 1:0,01-1:0,2, предпочтительно 1:0,05-1:0,15, более предпочтительно 1:0,07-1:0,11 и наиболее предпочтительно 1:0,09-1:0,13.

В одном варианте статин кальциевая соль аторвастатина, глицирризиновое производное - глицирризиновая кислота, и глицирризиновая кислота и аторвастатин представлены в массовом соотношении от 1:0,01 до 1:0,2, предпочтительно 1:0,05-1:0,15, более предпочтительно 1:0,07-1:0,11, и наиболее предпочтительно 1:0,09-1:0,13.

В одном варианте статин является ловастатином или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом, глицирризиновое производное - это глицирризиновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль или сольват, при этом глицирризиновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль или сольват и ловастатин или его фармацевтически приемлемая соль или сольват представлены в массовом соотношении от 1:0,01 до 1:0,3, предпочтительно 1:0,15-1:0,25, более предпочтительно 1:0,17-1:0,21 и наиболее предпочтительно 1:0,18-1:0,2.

В одном варианте статин ловастатин, глицирризиновое производное - глицирризинат натрия, и глицирризинат натрия и ловастатин представлены в массовом соотношении от 1:0,1 до 1:0,3, предпочтительно 1:0,15-1:0,25, более предпочтительно 1:0,17-1:0,21 и наиболее предпочтительно 1:0,18-1:0,2.

В одном варианте статин является правастатином или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом, глицирризиновое производное - это глицирретовая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль или сольват, при этом глицирретовая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль или сольват и правастатин или его фармацевтически приемлемая соль или сольват представлены в массовом соотношении от 1:0,3 до 1:0,5, предпочтительно 1:0,35-1:0,45, более предпочтительно 1:0,35-1:0,4 и наиболее предпочтительно 1:0,36-1:0,38.

В одном варианте статин правастатин, глицирризиновое производное - глицирретовая кислота, и глицирретовая кислота и правастатин представлены в массовом соотношении от 1:0,3 до 1:0,5, предпочтительно 1:0,35-1:0,45, более предпочтительно 1:0,35-1:0,4 и наиболее предпочтительно 1:0,36-1:0,38.

В одном варианте статин является розувастатином или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом, глицирризиновое производное - это глицирризиновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль или сольват, при этом глицирризиновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль или сольват и розувастатин или его фармацевтически приемлемая соль или сольват представлены в массовом соотношении от 1:0,01 до 1:0,2, предпочтительно 1:0,05-1:0,15, более предпочтительно 1:0,07-1:0,11 и наиболее предпочтительно 1:0,08-1:0,12.

В одном варианте статин это кальциевая соль розувастатина, глицирризиновое производное - глицирризинат аммония, и глицирризинат аммония и розувастатин представлены в массовом соотношении от 1:0,01 до 1:0,2, предпочтительно 1:0,05-1:0,15, более предпочтительно 1:0,07-1:0,11 и наиболее предпочтительно 1:0,08-1:0,12.

В одном варианте статин является флувастатином или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом, глицирризиновое производное - это глицирризиновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль или сольват, при этом глицирризиновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль или сольват и розувастатин или его фармацевтически приемлемая соль или сольват представлены в массовом соотношении от 1:1 до 1:0,8, предпочтительно 1:0,95-1:0,85, более предпочтительно 1:0,925-1:0,875 и наиболее предпочтительно 1:0,9-1:0,88.

В одном варианте статин это флувастатин, глицирризиновое производное - глицирризиновая кислота, и глицирризиновая кислота и флувастатин представлены в массовом соотношении от 1:1 до 1:0,8, предпочтительно 1:0,95-1:0,85, более предпочтительно 1:0,925-1:0,875, и наиболее предпочтительно 1:0,9-1:0,88.

В одном варианте статин является питавастатином или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом, глицирризиновое производное - это глицирретовая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль или сольват, при этом глицирретовая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль или сольват и питавастатин или его фармацевтически приемлемая соль или сольват представлены в массовом соотношении от 1:0,2 до 1:0,5, предпочтительно 1:0,35-1:0,45, более предпочтительно 1:0,35-1:0,4, и наиболее предпочтительно 1:0,36-1:0,48.

В одном варианте статин - питавастатин, глицирризиновое производное - глицирретовая кислота, и глицирретовая кислота и питавастатин представлены в массовом соотношении от 1:0,2 до 1:0,5, предпочтительно 1:0,25-1:0,45, более предпочтительно 1:0,35-1:0,4, и наиболее предпочтительно 1:0,36-1:0,48.

Соли, сольваты. гидраты и пролекарства

Следует отметить, что соединения, используемые в комбинации по настоящему изобретению, могут присутствовать и при необходимости приниматься в виде соли, сольвата, гидрата и пролекарства, которые in vivo преобразуются в соединения, используемые в комбинации по настоящему изобретению. Например, в пределах объема настоящего изобретения является применение соединений настоящего изобретения в форме их фармацевтически приемлемых солей, полученные из различных органических и неорганических кислот и оснований, в соответствии с методиками, хорошо известными в данной области. В данном описании термин «фармацевтически приемлемая соль», относится к любому соединению, используемому в комбинации по настоящему изобретению в форме соли.

В случае когда у соединения согласно настоящему изобретению есть форма свободного основания, такие соединения можно приготовить в форме фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты с фармацевтически приемлемой неорганической или органической кислотой, например гидрогалидом, таким как гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид; другие минеральные кислоты и соответствующие соли, такие как сульфат, нитрат, фосфат и т.д.; а также алкил- и моноарил и моноарилсульфонаты, такие как этансульфонат, толуолсульфонат и бензолсульфонат; а также другие органические кислоты и соответствующие соли, такие как ацетат, тартрат, малеат, сукцинат, цитра, бензоат, салицилат и аскорбат. Другие соли присоединения кислот согласно настоящему изобретению включают, но не ограничиваются перечисленными, адипат, альгинат, аргинат, аспартат, бисульфат, бисульфит, бромид, бутират, камформат, камфорсульфонат, каприлат, хлорид, хлорбензоат, циклопентанпропионат, диглюконат, дигидрофосфат, динитробензоат, додецилсульфат, фумарат, галактерат (из муциновой кислоты), галактуронат, глюкогептонат, глюконат, глютамат, глицерофосфат, гемисукцинат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат, иодид, изотионат, изобутират, лактат, лактобионат, малат, малонат, мандалат, метафосфат, метансульфонат, метилбензоат, моногидрофосфат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, оксалат, олеат, памоат, пектинат, персульфат, фенилацетат, 3-фенилпропионат, фосфат, фосфонат и фталат. Следует понимать, что формы свободных оснований обычно несколько отличаются от соответствующих солей по физическим свойствам, таким как растворимость в полярных растворителях, но в остальном соли эквивалентны соответствующим формам свободных оснований для целей настоящего изобретения.

В случае когда у соединений согласно настоящему изобретению есть форма свободной кислоты, могут быть получены фармацевтически приемлемые соли присоединения основания путем осуществления реакции соединения в форме свободного основания с фармацевтически приемлемым неорганическим или органическим основанием. Примерами таких оснований являются гидроксиды щелочных металлов, включая гидроксиды калия, натрия и лития; гидроксиды щелочно-земельных металлов, такие как гидроксиды бария и кальция; алкоксиды щелочных металлов, например этанолат калия и пропанолат натрия; и различные органические основания, такие как гидроксид аммония, пиперидин, диэтаноламин и N-метилглютамин. Также предусмотрены аммонийные соли соединений согласно настоящему изобретению. Другие соли оснований согласно настоящему изобретению включают, но не ограничиваются перечисленными, соли меди, соли двухвалентного и трехвалентного железа, соли лития, магния, соли двухвалентного и трехвалентного марганца, калия, натрия и цинка. Соли органических оснований включают, но не ограничиваются перечисленными, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенные амины, включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, например аргинин, бетаин, кафеин, хлорпрокаин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин (бензатин), дициклогексиламин, диэтаноламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабрамин, изопропиламин, лидокаин, лизин, меглумин, N-метил-D-глютамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтаноламин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин и трис-(гидроксиметил)метиламин (трометанамин). Следует понимать, что формы свободных кислот обычно несколько отличаются от соответствующих солей по физическим свойствам, таким как растворимость в полярных растворителях, но в остальном соли эквивалентны соответствующим формам свободных оснований для целей настоящего изобретения.

Соединения согласно настоящему изобретению также могут быть легко получены или сформированы в процессе осуществления способов согласно настоящему изобретению в форме сольватов (например, гидратов). Гидраты соединений согласно настоящему изобретению могут быть легко получены путем рекристаллизации из смеси водного/органического растворителей, таких как диоксин, тетрагидрофуран или метанол.

Производные соединений, используемых в комбинации по настоящему изобретению в виде пролекарств, могут быть получены модификацией заместителей соединений по настоящему изобретению, которые в дальнейшем в условиях in vivo приобретают отличный заместитель. Например, соответствующие пролекарства могут быть приготовлены путем осуществления реакции недериватизированного соединения с подходящим карбамалирующим агентом (например, 1,1 ацилоксиалкилкарбонохлоридат, перенитрофенил карбонат и т.п.) или ацилирующим агентом. Дальнейшие примеры и методы получения пролекарств описаны в Saulnier et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 1994, 4, 1985).

Фармацевтические композиции

Для доставки комбинации по настоящему изобретению может быть использовано большое количество композиций. Такие композиции могут включать в себя, помимо статина и глицирризинового производного, используемых в комбинации по настоящему изобретению, общепринятые фармацевтические вспомогательные вещества и другие типичные фармацевтически неактивные компоненты. Кроме того, композиции могут включать другие активные вещества, помимо статина и глицирризинового производного, используемых в комбинации по настоящему изобретению. Эти другие активные агенты могут включать в себя дополнительные статин и/или глицирризиновые производные, в соответствии с изобретением, и/или одно или более другие фармацевтически активные вещества.

Композиции, содержащие комбинацию по настоящему изобретению, могут вводиться отдельно или совместно перорально, парентерально, интраперитонеально, внутривенно, внутриартериально, чрескожно, сублингвально, внутримышечно, ректально, трансбуккально, интраназально липосомально, путем ингаляции, вагинально, интраокулярно, путем местной доставку (например, при помощи катетера или стента), подкожно, в жировую ткань, в сустав или через трахею. Предпочтительно, комбинация по настоящему изобретению может быть введена перорально. Соединения и/или композиции в соответствии с настоящим изобретением могут быть также введены в лекарственной форме замедленного или модифицированного высвобождения.

Оральные фармацевтические лекарственные формы могут быть твердыми, гелями или жидкостями. Примеры твердых лекарственных форм включают, но не ограничивают, следующим: таблетки, капсулы, гранулы, порошки. Более конкретные примеры пероральных таблеток включают прессованные таблетки, жевательные пастилки и таблетки, которые могут быть покрыты кишечнорастворимой оболочкой, пленочной оболочкой или сахарной оболочкой. Примеры капсул включают твердые или мягкие желатиновые капсулы. Гранулы и порошки могут быть представлены в виде шипучих и нешипучих форм. Каждый вид лекарственной формы может быть в сочетании с другими ингредиентами, известным специалистам в данной области.

Помимо статина и глицирризинового производного, используемых в комбинации в соответствии с настоящим изобретением, композиция может включать разбавитель, такой как лактоза, сахароза, дикальция фосфат или карбоксиметилцеллюлоза; смазывающее вещество, такое как стеарат магния, стеарат кальция и тальк; и связующее вещество, такое как крахмал, натуральные смолы, гуммиарабик, желатин, глюкоза, молассы, поливинилпирролидон, целлюлозы и их производные, повидон, кросповидоны и другие подобные связующие вещества, известные специалистам.

Жидкие композиции для фармацевтического применения могут, например, быть приготовлены путем растворения, диспергирования или другого вида смешивания определенного выше активного соединения и необязательных фармацевтических вспомогательных веществ, таких как носители, например вода, физ. раствор, водный раствор декстрозы, гликоли, этанол и т.п., с образованием растворов или суспензий. При желании, фармацевтическая композиция для введения может содержать незначительные количества вспомогательных веществ, таких как смачивающие агенты или солюбилизирующие агенты, эмульгирующие агенты, рН-буферные агенты, такие как, например, ацетат, цитрат натрия, производные циклодекстрина, сорбитан монолаурат, триэтаноламин натрия ацетат, триэтаноламин олеат и другие подобные агенты. Актуальные способы получения таких лекарственных форм известны или будут очевидны для специалиста в соответствующей области; например Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 15th Edition, 1975.

Дозировки

Предпочтительные дозы, выраженные в массе каждого компонента комбинации по настоящему изобретению, представлены ниже. В одном варианте массы выражены в виде общей массы каждого ингредиента компонента (например, исключая вклад в массу противоиона, когда активный компонент в форме соли). В одном варианте массы выражены в виде общей массы каждого ингредиента компонента (например, исключая вклад противоиона, когда активный компонент в форме соли). Если не описано иное, масса ингедиента может быть выражена любым из указанных способов.

В одном варианте статин это симвастатин и статин применяется в количестве от 0,1 до 200 мг/день, предпочтительно от 1 до 100 мг/день, более предпочтительно от 5 до 50 мг/день, еще более предпочтительно от 10 до 30 мг/день, значительно более предпочтительно от 15 до 25 мг/день, наиболее предпочтительно 20 мг/день.

В одном варианте статин это аторвастатин и аторвастатин применяется в количестве от 0,5 до 100 мг/день, предпочтительно от 0,5 до 50 мг/день, более предпочтительно от 1 до 40 мг/день, еще более предпочтительно от 2 до 20 мг/день, значительно более предпочтительно от 5 до 15 мг/день, наиболее предпочтительно 10 мг/день.

В одном варианте статин это ловастатин и ловастатин применяется в количестве от 0,1 до 200 мг/день, предпочтительно от 1 до 100 мг/день, более предпочтительно от 5 до 50 мг/день, еще более предпочтительно от 10 до 30 мг/день, значительно более предпочтительно от 15 до 25 мг/день, наиболее предпочтительно 20 мг/день.

В одном варианте статин это правастатин и правастатин применяется в количестве от 0,02 до 400 мг/день, предпочтительно от 1 до 200 мг/день, более предпочтительно от 2 до 100 мг/день, еще более предпочтительно от 5 до 50 мг/день, значительно более предпочтительно от 20 до 30 мг/день, наиболее предпочтительно 40 мг/день.

В одном варианте статин это розувастатин и розувастатин применяется в количестве от 0,05 до 100 мг/день, предпочтительно от 0,5 до 50 мг/день, более предпочтительно от 1 до 40 мг/день, еще более предпочтительно от 2 до 20 мг/день, значительно более предпочтительно от 5 до 15 мг/день, наиболее предпочтительно 10 мг/день.

В одном варианте статин это флувастатин и флувастатин применяется в количестве от 0,1 до 800 мг/день, предпочтительно от 1 до 400 мг/день, более предпочтительно от 2 до 200 мг/день, еще более предпочтительно от 40 до 120 мг/день, значительно более предпочтительно от 60 до 100 мг/день, наиболее предпочтительно 80 мг/день

В одном варианте статин это питавастатин и питавастатин применяется в количестве от 0,2 до 800 мг/день, предпочтительно от 0,5 до 200 мг/день, более предпочтительно от 2 до 100 мг/день, еще более предпочтительно от 5 до 50 мг/день, значительно более предпочтительно от 10 до 30 мг/день, наиболее предпочтительно 40 мг/день.

В одном варианте гиполипидемическое лекарственное средство это фибрат и фибрат применяется в количестве от 9 до 9300 мг/день, предпочтительно от 45 до 600 мг/день.

В одном варианте гиполипидемическое лекарственное средство это секвестрант желчных кислот и секвестрант желчных кислот применяется в количестве от 9 до 9300 мг/день, предпочтительно от 625 до 400 мг/день.

В одном варианте гиполипидемическое лекарственное средство это никотиновая кислота и никотиновая кислота применяется в количестве от 22,5 до 9300 мг/день, предпочтительно от 50 до 1000 мг/день.

В одном варианте глицирризиновое производное это глицирризиновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат в дозе от 0,5 до 1000 мг/день, предпочтительно от 1 до 500 мг/день, более предпочтительно от 5 до 400 мг/день, еще более предпочтительно от 10 до 300 мг/день, значительно более предпочтительно от 20 до 250 мг/день, еще более предпочтительно от 50 до 200 мг/день, еще более предпочтительно от 80 до 120 мг/день, еще более предпочтительно от 85 до 110 мг/день, наиболее предпочтительно 90 или 108 мг/день.

В одном варианте глицирризиновое производное это глицирризиновая кислота в дозе от 0.5 до 1000 мг/день, предпочтительно от 1 до 500 мг/день, более предпочтительно от 5 до 400 мг/день, еще более предпочтительно от 10 до 300 мг/день, значительно более предпочтительно от 20 до 250 мг/день, еще более предпочтительно от 50 до 200 мг/день, еще более предпочтительно от 80 до 120 мг/день, еще более предпочтительно от 85 до 100 мг/день, наиболее предпочтительно 90 мг/день.

В одном варианте глицирризиновое производное это глицирретовая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат в дозе от 0,5 до 1000 мг/день, предпочтительно от 1 до 500 мг/день, более предпочтительно от 5 до 400 мг/день, еще более предпочтительно от 10 до 300 мг/день, значительно более предпочтительно от 20 до 250 мг/день, еще более предпочтительно от 50 до 200 мг/день, еще более предпочтительно от 80 до 120 мг/день, еще более предпочтительно от 100 до 110 мг/день, наиболее предпочтительно 108 мг/день.

В одном варианте глицирризиновое производное это глицирретовая кислота в дозе от 0,5 до 1000 мг/день, предпочтительно от 1 до 500 мг/день, более предпочтительно от 5 до 400 мг/день, еще более предпочтительно от 10 до 300 мг/день, значительно более предпочтительно от 20 до 250 мг/день, еще более предпочтительно от 50 до 200 мг/день, еще более предпочтительно от 80 до 120 мг/день, еще более предпочтительно от 100 до 110 мг/день, наиболее предпочтительно 108 мг/день.

В одном варианте глицирризиновое производное это глицирризинат аммония, который применяется в дозе от 0,5 до 1000 мг/день, предпочтительно от 1 до 500 мг/день, более предпочтительно от 5 до 400 мг/день, еще более предпочтительно от 10 до 300 мг/день, значительно более предпочтительно от 20 до 250 мг/день, еще более предпочтительно от 50 до 200 мг/день, еще более предпочтительно от 80 до 120 мг/день, еще более предпочтительно от 100 до 110 мг/день, наиболее предпочтительно 108 мг/день.

В одном варианте глицирризиновое производное это глицирризинат натрия, который применяется в дозе от 0,5 до 1000 мг/день, предпочтительно от 1 до 500 мг/день, более предпочтительно от 5 до 400 мг/день, еще более предпочтительно от 10 до 300 мг/день, значительно более предпочтительно от 20 до 250 мг/день, еще более предпочтительно от 50 до 200 мг/день, еще более предпочтительно от 80 до 120 мг/день, еще более предпочтительно от 100 до 110 мг/день, наиболее предпочтительно 108 мг/день.

В одном варианте статин это симвастатин или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат, глицирризиновое производное - это глицирризиновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат, симвастатин или фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат применяется в количестве от 0,1 до 200 мг/день, предпочтительно от 1 до 100 мг/день, более предпочтительно от 5 до 50 мг/день, еще более предпочтительно от 10 до 30 мг/день, значительно более предпочтительно от 15 до 25 мг/день, наиболее предпочтительно 20 мг/день, и глицирризиновая кислота или фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат применяется в количестве от 5 до 1000 мг/день, предпочтительно от 5 до 500 мг/день, более предпочтительно от 5 до 400 мг/день, еще более предпочтительно от 10 до 300 мг/день, значительно более предпочтительно от 20 до 250 мг/день, еще более предпочтительно от 50 до 200 мг/день, и наиболее предпочтительно от 80 до 120 мг/день. В одном варианте статин это симвастатин, глицирризиновое производное это глицирризинат аммония, симвастатин применяется в количестве от 0,1 до 200 мг/день, предпочтительно от 1 до 100 мг/день, более предпочтительно от 5 до 50 мг/день, еще более предпочтительно от 10 до 30 мг/день, значительно более предпочтительно от 15 до 25 мг/день, наиболее предпочтительно 20 мг/день, и глицирризинат аммония применяется в количестве от 5 до 1000 мг/день, предпочтительно от 5 до 500 мг/день, более предпочтительно от 5 до 400 мг/день, еще более предпочтительно от 10 до 300 мг/день, значительно более предпочтительно от 20 до 250 мг/день, еще более предпочтительно от 50 до 200 мг/день, еще более предпочтительно от 80 до 120 мг/день, еще более предпочтительно от 100 до 110 мг/день, наиболее предпочтительно 108 мг/день.

В одном варианте статин это аторвастатин или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат, глицирризиновое производное - это глицирризиновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат, аторвастатин или фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат применяется в количестве от 0,05 до 100 мг/день, предпочтительно от 0,5 до 50 мг/день, более предпочтительно от 1 до 40 мг/день, еще более предпочтительно от 2 до 20 мг/день, значительно более предпочтительно от 5 до 15 мг/день, наиболее предпочтительно 10 мг/день, и глицирризиновая кислота или фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат применяется в количестве от 0,5 до 1000 мг/день, предпочтительно от 1 до 500 мг/день, более предпочтительно от 5 до 400 мг/день, еще более предпочтительно от 10 до 300 мг/день, значительно более предпочтительно от 20 до 250 мг/день, еще более предпочтительно от 50 до 200 мг/день, наиболее предпочтительно от 80 до 120 мг/день. В одном варианте статин это аторвастатин, глицирризиновое производное это глицирризиновая кислота, аторвастатин или фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат применяется в количестве от 0,05 до 100 мг/день, предпочтительно от 0,5 до 50 мг/день, более предпочтительно от 1 до 40 мг/день, еще более предпочтительно от 2 до 20 мг/день, значительно более предпочтительно от 5 до 15 мг/день, наиболее предпочтительно 10 мг/день, и глицирризиновая кислота или фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат применяется в количестве от 0,5 до 1000 мг/день, предпочтительно от 5 до 500 мг/день, более предпочтительно от 5 до 400 мг/день, еще более предпочтительно от 10 до 300 мг/день, значительно более предпочтительно от 20 до 250 мг/день, еще более предпочтительно от 50 до 200 мг/день, еще более предпочтительно от 80 до 120 мг/день, еще более предпочтительно от 85 до 100 мг/день и наиболее предпочтительно 90 мг/день.

В одном варианте статин это ловастатин или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат, глицирризиновое производное - это глицирризиновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат, ловастатин или фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат применяется в количестве от 0,1 до 200 мг/день, предпочтительно от 1 до 100 мг/день, более предпочтительно от 5 до 50 мг/день, еще более предпочтительно от 10 до 30 мг/день, значительно более предпочтительно от 15 до 25 мг/день, наиболее предпочтительно 20 мг/день, и глицирризиновая кислота или фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат применяется в количестве от 0,5 до 1000 мг/день, предпочтительно от 1 до 500 мг/день, более предпочтительно от 5 до 400 мг/день, еще более предпочтительно от 10 до 300 мг/день, значительно более предпочтительно от 20 до 250 мг/день, еще более предпочтительно от 50 до 200 мг/день, наиболее предпочтительно от 80 до 120 мг/день. В одном варианте статин - это ловастатин, глицирризиновое производное - это глицирризинат натрия, ловастатин или фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат применяется в количестве от 0,1 до 200 мг/день, предпочтительно от 1 до 100 мг/день, более предпочтительно от 5 до 50 мг/день, еще более предпочтительно от 10 до 30 мг/день, значительно более предпочтительно от 15 до 25 мг/день, наиболее предпочтительно 20 мг/день, и глицирризинат натрия применяется в количестве от 0,5 до 1000 мг/день, предпочтительно от 1 до 500 мг/день, более предпочтительно от 5 до 400 мг/день, еще более предпочтительно от 10 до 300 мг/день, значительно более предпочтительно от 20 до 250 мг/день, еще более предпочтительно от 50 до 200 мг/день, еще более предпочтительно от 80 до 120 мг/день, еще более предпочтительно от 100 до 110 мг/день и наиболее предпочтительно 108 мг/день.

В одном варианте статин это правастатин или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат, глицирризиновое производное - это глицирретовая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат, правастатин или фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат применяется в количестве от 0,02 до 400 мг/день, предпочтительно от 1 до 200 мг/день, более предпочтительно от 2 до 100 мг/день, еще более предпочтительно от 5 до 50 мг/день, значительно более предпочтительно от 20 до 30 мг/день, наиболее предпочтительно 40 мг/день, и глицирретовая кислота или фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат применяется в количестве от 0,5 до 1000 мг/день, предпочтительно от 5 до 500 мг/день, более предпочтительно от 5 до 400 мг/день, еще более предпочтительно от 10 до 300 мг/день, значительно более предпочтительно от 20 до 250 мг/день, еще более предпочтительно от 50 до 200 мг/день, наиболее предпочтительно 80-120 мг/день. В одном варианте статин это правастатин, глицирризиновое производное это глицирретовая кислота и, правастатин применяется в количестве от 0,02 до 400 мг/день, предпочтительно от 1 до 200 мг/день, более предпочтительно от 2 до 100 мг/день, еще более предпочтительно от 5 до 50 мг/день, значительно более предпочтительно от 20 до 30 мг/день, наиболее предпочтительно 40 мг/день, и глицирретовая кислота применяется в количестве от 0,5 до 1000 мг/день, предпочтительно от 5 до 500 мг/день, более предпочтительно от 5 до 400 мг/день, еще более предпочтительно от 10 до 300 мг/день, значительно более предпочтительно от 20 до 250 мг/день, еще более предпочтительно от 50 до 200 мг/день, еще более предпочтительно от 80 до 120 мг/день, еще более предпочтительно от 100 до 110 мг/день и наиболее предпочтительно 108 мг/день.

В одном варианте статин это розувастатин или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат, глицирризиновое производное это глицирризиновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат, розувастатин или фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат применяется в количестве от 0,05 до 100 мг/день, предпочтительно от 0,5 до 50 мг/день, более предпочтительно от 1 до 40 мг/день, еще более предпочтительно от 2 до 20 мг/день, значительно более предпочтительно от 5 до 15 мг/день, наиболее предпочтительно 10 мг/день, и глицирризиновая кислота или фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат применяется в количестве 0,5-1000 мг/день, предпочтительно от 1 до 500 мг/день, более предпочтительно от 5 до 400 мг/день, еще более предпочтительно от 10 до 300 мг/день, значительно более предпочтительно от 20 до 250 мг/день, еще более предпочтительно от 50 до 200 мг/день, наиболее предпочтительно от 80 до 120 мг/день. В одном варианте статин - это розувастатин, глицирризиновое производное - это глицирризинат аммония, розувастатин применяется в количестве 0,05 100 мг/день, предпочтительно от 1 до 50 мг/день, более предпочтительно от 1 до 40 мг/день, еще более предпочтительно от 2 до 20 мг/день, значительно более предпочтительно от 5 до 15 мг/день, наиболее предпочтительно 10 мг/день, и глицирризинат аммония применяется в количестве от 0,5 до 1000 мг/день, предпочтительно от 1 до 500 мг/день, более предпочтительно от 5 до 400 мг/день, еще более предпочтительно от 10 до 300 мг/день, значительно более предпочтительно от 20 до 250 мг/день, еще более предпочтительно от 50 до 200 мг/день, еще более предпочтительно от 80 до 120 мг/день, еще более предпочтительно от 100 до 110 мг/день и наиболее предпочтительно 108 мг/день.

В одном варианте статин это флувастатин или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат, глицирризиновое производное - это глицирризиновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат, флувастатин или фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат применяется в количестве от 0,04 до 800 мг/день, предпочтительно от 1 до 400 мг/день, более предпочтительно от 2 до 200 мг/день, еще более предпочтительно от 40 до 120 мг/день, значительно более предпочтительно от 60 до 100 мг/день, наиболее предпочтительно 80 мг/день, и глицирризиновая кислота или фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат применяется в количестве от 5 до 1000 мг/день, предпочтительно от 5 до 500 мг/день, более предпочтительно от 5 до 400 мг/день, еще более предпочтительно от 10 до 300 мг/день, значительно более предпочтительно от 20 до 250 мг/день, еще более предпочтительно от 50 до 200 мг/день, наиболее предпочтительно от 80 до 120 мг/день. В одном варианте статин - это флувастатин, глицирризиновое производное - это глицирризиновая кислота, флувастатин применяется в количестве от 0,04 до 800 мг/день, предпочтительно от 1 до 400 мг/день, более предпочтительно от 2 до 200 мг/день, еще более предпочтительно от 40 до 120 мг/день, значительно более предпочтительно от 60 до 100 мг/день, наиболее предпочтительно от 80 мг/день, и глицирризиновая кислота применяется в количестве от 0,5 до 1000 мг/день, предпочтительно от 1 до 500 мг/день, более предпочтительно от 5 до 400 мг/день, еще более предпочтительно от 10 до 300 мг/день, значительно более предпочтительно от 20 до 250 мг/день, еще более предпочтительно от 50 до 200 мг/день, еще более предпочтительно от 80 до 120 мг/день, еще более предпочтительно от 85 до 100 мг/день и наиболее предпочтительно 90 мг/день.

В одном варианте статин это питавастатин или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат, глицирризиновое производное это глицирризиновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат, питавастатин или фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат применяется в количестве от 0,05 до 800 мг/день, предпочтительно от 1 до 400 мг/день, более предпочтительно от 20 до 200 мг/день, еще более предпочтительно от 40 до 120 мг/день, значительно более предпочтительно от 50 до 100 мг/день, наиболее предпочтительно 80 мг/день, и глицирризиновая кислота или фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат применяется в количестве от 0,05 до 1000 мг/день, предпочтительно от 1 до 500 мг/день, более предпочтительно от 5 до 400 мг/день, еще более предпочтительно от 10 до 300 мг/день, значительно более предпочтительно от 15 до 250 мг/день, еще более предпочтительно от 50 до 200 мг/день, наиболее предпочтительно от 70 до 120 мг/день. В одном варианте статин это питавастатин, глицирризиновое производное это глицирризиновая кислота, питавастатин применяется в количестве от 0,05 до 800 мг/день, предпочтительно от 1 до 400 мг/день, более предпочтительно от 20 до 200 мг/день, еще более предпочтительно от 40 до 120 мг/день, значительно более предпочтительно от 60 до 100 мг/день, наиболее предпочтительно от 80 мг/день, и глицирризиновая кислота применяется в количестве от 0,5 до 1000 мг/день, предпочтительно от 1 до 500 мг/день, более предпочтительно от 5 до 400 мг/день, еще более предпочтительно от 10 до 300 мг/день, значительно более предпочтительно от 20 до 250 мг/день, еще более предпочтительно от 50 до 200 мг/день, еще более предпочтительно от 80 до 120 мг/день, еще более предпочтительно от 85 до 100 мг/день и наиболее предпочтительно 90 мг/день.

Способы получения

Комбинация и фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может в общем случае быть получена смешиванием глицирризинового производстного и статина вместе с любыми необходимыми вспомогательными веществами. Перемешивание может быть выполнено с использованием ряда методов, известных специалистам.

Твердая фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть в общем случае получена путем смешивания твердой формы глицирризинового производного и твердой формы статина, вместе с любыми другими необходимыми вспомогательными веществами. Перемешивание может быть выполнено с использованием ряда методов, известных специалистам.

Предпочтительно осуществлять вышеуказанный метод в отсутствие растворителей. В противоположность методам, описанным ранее (в частности, описанным в RU 2308947 и RU 2396079), смешивание компонентов комбинации в отсутствие растворителей позволяет избежать формирования нестабильных молекулярных комплексов статина и глицирризиновой кислоты, раскрытых в этих документах, и дает возможность получения фармацевтической композиции, которая является более стабильной (особенно при длительном хранении) и сохраняет свою растворимость в воде в течение долгого времени.

Наборы

Настоящее изобретение также относится к наборам для применения комбинации по настоящему изобретению, в котором гиполипидемическое препарат (предпочтительно статин) и глицирризиновый компонент комбинации поставляются в виде отдельных препаратов в одних и тех же или разных контейнерах. Не желая быть связанными теорией, следует понимать, что эти два компонента комбинации могут быть введены одновременно, раздельно или последовательно и в любом случае могут достичь эффектов, описанных в данном документе.

Поэтому в другом аспекте изобретения представлен набор, включающий:

Состав набора может включать глицирризиновое производное и гиполипидемическое лекарственное средство (предпочтительно статин) или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты в различных фармацевтических композициях в одном контейнере или в различных фармацевтических композициях в разных контейнерах. В одном варианте набор содержит:

(a) глицирризиновое производное, объединенное с фармацевтически приемлемым носителем; и

(b) гиполипидемическое лекарственное средство (предпочтительно статин) объединенное с фармацевтически приемлемым носителем,

где компоненты (а) и (b) представлены в форме, которая пригодна для последовательного, раздельного и/или одновременного приема.

В одном варианте набор содержит:

(a) первый контейнер, содержащий глицирризиновое производное, объединенное с фармацевтически приемлемым носителем;

(b) второй контейнер, содержащий гиполипидемическое лекарственное средство (предпочтительно статин) объединенное с фармацевтически приемлемым носителем; и (с) контейнер, предназначенный для содержания первого и второго контейнеров.

Набор также может содержать инструкции, такие как инструкции по способу применению и дозам. Такие инструкции могут быть в виде, который предусмотрен для врача, например, этикетка лекарственного препарата, или они могут быть из тех, которые предоставляются врачом, такие как инструкции для пациента.

Медицинское использование и методы терапии

Комбинация, в виде фармацевтической композиции и набора в соответствии с настоящим изобретением может быть использована в качестве лекарственного средства для лечения заболеваний. В данном описании термин «лечении» означает любое применение комбинации по настоящему изобретению и включает:

(1) предотвращение заболевания у субъекта, который может быть предрасположен к заболеванию, но патология или симптоматика заболевания при этом еще не проявляется, в том числе для снижения факторов риска заболевания; (2) ингибирование заболевания у субъекта, который испытывает или проявляет патологию или симптоматику заболевания (т.е. предотвращение дальнейшего развития патологии и/или симптоматики), или (3) облегчение заболевания у субъекта, который испытывает или проявляет патологию или симптоматику заболевания (т.е., купирование патологии и/или симптоматики) и включает в себя все процессы замедления, прерывания, задержки, контролирования или остановки прогрессирования описанных условий, но не обязательно означает полное устранение всех симптомов или излечение болезни.

Комбинации по настоящему изобретению могут быть использованы для людей и нечеловеческих субъектов. Нечеловеческие субъекты включают животных, таких как собаки, кошки, кролики и лошади и скот, такой как коровы, овцы, свиньи и козы. Предпочтительным субъектом является человек.

Комбинации по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения любых заболеваний и состояний, для которых гиполипидемические лекарственные средства (такие как статины) являются полезными, в частности, заболеваний, поддающихся лечению путем снижения холестерина и других липидов в крови. Таким образом, в другом аспекте настоящего изобретения представлена комбинация или фармацевтическая композиция, для применения в лечении гиперлипидемии. В одном варианте, гиперлипидемия выбирана из гиперхолестеринемии, (также известна как гиперлипопротеинемия), гипертриглицеридемии или их сопутствующих заболеваний.

В одном варианте, гиперлипидемия является первичной (или семейной) гиперлипидемия. Семейная гиперлипидемии классифицируются в соответствии с классификацией Фридриксона, которая основана на характере липопротеинов на электрофорезе или ультрацентрифугировании. Примеры первичных гиперлипидемий включают тип Ia, тип Ib, тип Ic, тип IIA, типа IIB (семейная комбинированная гиперлипидемия), тип III (семейная дисбеталипопротеинемия), Тип IV (семейная гипертриглицеридемия) и тип V. Первичные гиперлипидемии особенно хорошо отвечающие на лечение статинами включают тип IIA, тип IIb, тип III и тип IV.

В другом варианте гиперлипидемия является вторичной (приобретенной) гиперлипидемией. Приобретенная гиперлипидемия, как правило, вторичная для других заболеваний, таких как диабет, гипотироидизм, почечная недостаточность, нефротический синдром; потребление алкоголя; или применение таких препаратов как диуретики, бета-блокаторы, и эстрогены.

Хорошо известно, что снижение уровня холестерина и других липидов в крови эффективно в превентивной терапии сердечно-сосудистых заболеваний. Поэтому в другом варианте изобретения представленная комбинация или фармацевтическая композиция для использования в терапии сердечно-сосудистых заболеваний. В одном варианте, сердечно-сосудистое заболевание выбрано из группы, состоящей из ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда, инсульта, атеросклеротической сосудистой болезни, коронарной болезни сердца, заболеваний коронарной артерии, заболеваний периферических сосудов, заболеваний периферических артерий, и перемежающейся хромоты.

Хорошо известно, что снижение уровня холестерина и других липидов в крови эффективно в превентивной терапии состояний, отличных от сердечно-сосудистых заболеваний. Поэтому в другом варианте изобретения представлена комбинация или фармацевтическая композиция для использования в терапии заболеваний или состояний, выбранных из группы, включающей болезнь печени, жировую дистрофию печени, хронический вирусный гепатит, цирроз печени, апоплексическую атаку, патологию церебральных и периферических сосудов, артериальную гипертонию и сахарный диабет.

В частности, комбинация по настоящему изобретению может быть использована для терапии или предотвращения и/или снижения риска развития атеросклероз (вне зависимости от того, больны ли пациенты гиперлипидемией). Таким образом, в другом аспекте настоящего изобретения представлена комбинация или фармацевтическая композиция для применения в терапии атеросклероза.

В некоторых вариантах, комбинация по настоящему изобретению может быть использована для терапии или предотвращения и/или снижения риска развития коронарной болезни сердца и/или ишемической болезни сердца (вне зависимости от того, больны ли пациенты гиперлипидемией). Например, комбинация по настоящему изобретению может быть использована у пациентов с диабетом, инсультом или другим заболеванием сосудов мозга, пациентов с анамнезом периферальных сосудистых заболеваний или у пациентов с коронартным заболеванием сердца или их предшественниками. Комбинация может снижать риск общей смертности, снижая смертность от ишемической болезни сердца; снижать риск серьезных сердечно-сосудистых и коронарных случаев (включая, но не ограничиваясь, не-фатальные миокардиальные инфаркты, реваскуляризацию; и/или апоплептические атаки).

Комбинация также может снижать риск необходимости операций по восстановлению коронарного кровотока (таких как аортокоронарное шунтирование и коронарная ангиопластика); снижать риск необходимости хирургических вмешательств для восстановления периферийного кровотока и не-коронарной реваскуляризации других видов; и снижать риск госпитализации по причине стенокардии.

У пациентов, больных сахарным диабетом, комбинация может также снизить риск периферийных сосудистых осложнений (приводящих к реваскуляризации, ампутации нижних конечностей или трофических язвам).

У пациентов с ишемической болезнью сердца и гиперхолестеринемией комбинация может также замедлить развитие коронарного атеросклероза, включая снижение частоты новых осложнений.

В одном варианте комбинация может быть использована для терапии гиперхолестеринемии. В одном варианте лечение гиперхолестеринемии включает снижение уровня общего холестерина в крови по сравнению с исходным уровнем.

В одном варианте лечение гиперхолестеринемии включает снижение уровня ЛПНП по сравнению с исходным уровнем. В одном варианте лечение гиперхолестеринемии включает снижение уровня триглициридов по сравнению с исходным уровнем. В одном варианте терапия гиперхолестеринемии включает снижение аполипопротеина В (апо В) по сравнению с исходным уровнем.

Нормальный уровень холестерина: 3,2-5,6 ммоль/л.

Нормальный уровень ЛПНП: 1,71-3,5 ммоль/л.

Нормальный уровень ЛПВП>0,9 ммоль/л.

Нормальный уровень триглицеридов: 0,41-1,8 ммоль/л.

Нормальное значение атерогенного фактора: <3,5.

В одном варианте антигиперхолестеринемический эффект комбинации по настоящему изобретению включает уменьшение отношения ЛПНП (липопротеины низкой плотности, «плохой» холестерин» к ЛПВП (липропротеины высокой плотности, «хороший» холестерин»). В одном варианте антигиперхолестеринемический эффект состоит в уменьшении отношения общего холестерина к ЛПВП холестерину.

В еще одном аспекте изобретения представлено использование упомянутой выше комбинации или композиции в производстве лекарственных средств для лечения гиперлипидемии (в частности, гиперхолестеринемии и/или гипертриглицеридемии). В других аспектах изобретения представлено использование упомянутой выше комбинации или композиции в производстве лекарственных средств для лечения сердечно-сосудистых заболеваний (заболеваний, выбранных из группы, состоящей из ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда, инсульта, атеросклеротической сосудистой болезни, коронарной болезни сердца, заболеваний коронарной артерии, заболеваний периферических сосудов, заболеваний периферических артерий, и перемежающейся хромоты).

В еще одном аспекте изобретения представлен метод лечения гиперлипидемии (в частности гиперхолестеринемии и/или гипертриглицеридемии), метод заключается в приеме пациентом комбинации или фармацевтической композиции. В еще одном аспекте изобретения представлен метод лечения сердечно-сосудистых заболеваний (заболеваний, выбранных из группы, состоящей из ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда, инсульта, атеросклеротической сосудистой болезни, коронарной болезни сердца, заболеваний коронарной артерии, заболеваний периферических сосудов, заболеваний периферических артерий, и перемежающейся хромоты), метод заключается в приеме пациентом комбинации или фармацевтической композиции.

ПРИМЕРЫ

Настоящее изобретение описано более подробно со ссылками на приведенные ниже примеры. Однаконастоящее изобретение не ограничивается приведенными примерами.

Пример 1 - Доклиническое исследование

Материалы и методы

Животные

В качестве исследуемых животных были использованы самцы крыс линии Вистар. Вес животных перед началом исследования варьировался в пределах 200-220 г. Предложенная модель с использованием крыс в качестве исследуемых животных является воспроизводимой стандартной моделью для оценки гипохолестеринемического эффекта. Количество животных, использованных в исследовании, достаточно для полной статистически значимой оценки исследуемых эффектов и является минимальным рациональным с точки зрения этических принципов.

До начала исследования лабораторные животные содержались по группам в клетках в течение 14 дней с целью адаптации. В течение этого периода ежедневно проводилась оценка клинического состояния животных.

Количество животных в каждой группе составляло 12 самцов крыс. Животные были случайным образом распределены по группам с использованием веса тела в качестве критерия так, чтобы вес индивидуальной особи не отличался более чем на 20% от среднего веса животных того же пола.

Расчет дозы

В соответствии с инструкцией по медицинскому применению для каждого компонента в пересчете на активное вещество соответствующего лекарственного препарата, а также принимая во внимание потенцирующий эффект второго компонента, были выбраны предположительно эффективные суточные дозы комбинаций препаратов.

Целью исследования было оценить гипохолестеринемический эффект физической смеси статинов (аторвастатин, ловастатин, правастатин, розувастатин, симвастатин, флувастатин) и глицирризинатов (глицирризинат аммония, глицирризиновая кислота, глицирризинат натрия, глицирретовая кислота) в сравнении с известной эффективной терапевтической дозы статина и глицирризинатов. Исследуемые дозы приведены в Таблице 1.

В каждом случае массы, указанные выше, - это массы активных веществ (за исключением любых противоионов, когда активной вещество в солевой форме). Дозы указаны в пересчете на безводное вещество (в соответствии с фармацевтическими стандартами)

Данные комбинации были получены в качестве физических смесей твердых веществ в 0,5% (масс./об.) разстворе метилцеллюлозы в воде без применения других вспомогательных веществ.

Навески компонентов в необходимом количестве помещали в ступку. К компонентам в ступке добавляли 0,5% раствор метилцеллюлозы и суспендировали до получения стабильной суспензии. Суспензию переносили во флакон, трижды промывали ступку и пестик, доводили объем до 56 мл и тщательно перемешивали до получения гомогенной суспензии.

В приведенных ниже исследованиях массы статина и глицирризинового производного выражены в виде эквивалентной дозы для человека (на основе известных эффективных терапевтических доз, указанных в Таблице 1). Для каждого компонента была рассчитана эквитерапевтическая доза в соответствии с формулой для пересчета дозы, с учетом массы тела крысы 250 г.:

(X мг/кг*39)/7,0,

где X - терапевтическая доза для человека; 39 - коэффициент пересчета, учитывающий среднюю массу человека (70 кг) и 7,0 - коэффициент пересчета, учитывающий массу крысы (250 г).

Плацебо, используемое в качестве контроля, представляло собой 0,5% (масс./об.) раствор метилцеллюлозы в воде без применения других вспомогательных веществ.

Методология

Дизайн исследования

Оценка гипохолестеринемической эффективности и безопасности фармацевтической комбинации было проведено в эксперименте in vivo на модели экспериментальной гиперхолестеринемии с использованием крыс.

После формирования патологии в течение 30 дней были сформированы исследуемые группы.

Действия в течения исследования, необходимые для оценки эффективности тестируемых объектов приведены в Таблице 2.

Образцы крови животных были взяты у всех животных группы

Индуцирование гиперхолестеролемии

В течение 90 дней исследуемые животные получали гиперхолестериновую диету для индукции патологии.

Диета включала в себя холестерин, холевую кислоту и перегретые жиры. Дневной рацион состоял из обычной пищи, насыщенной перегретым (в течение 5 часов) нерафинированным подсолнечным маслом и 82,5% сливочным маслом в соотношении 4:1, с добавлением холестерина (3%) и холевой кислоты (0,5%).

В течение 90 дней животные получали описанный рацион ad libitum (30 г корма на животного). Развитие гиперхолестеролемии у животных оценивалась на основе параметром липидного спектра на 30 день исследования.

Введение тестируемых объектов и пробоподготовка

Лекарственные препараты вводились внутрижелудочно через желудочный зонд на 31-90 дни исследования в одно время суток.

Клиническое обследование животных

Обследование животных в клетках осуществлялось ежедневно. Регистрировались любые изменения внешнего вида и поведения животных.

Масса тела регистрировалась перед введением, а затем раз в неделю в течение исследования с целью расчета увеличения массы тела, объема и концентрации исследуемых препаратов.

Животных лишали пищи за 14 часов до отбора образцов крови и эвтаназии. Доступ к воде в этом случае не был ограничен.

Биохимический анализ крови

Были исследованы следующие показатели крови животных:

Показатели для оценки эффективности препаратов:

- Биохимические показатели и активность ферментов сыворотки крови (общий холестерин (ХС), ХС НПЛП, ХМ ВПЛП, триглицериды).

Показатели для оценки токсичности препаратов:

- Биохимические показатели и активность ферментов сыворотки крови (аспартат- и аланинаминотрасферазы, креатин фосфокиназа, мочевина, сывороточная амилаза, общий билирубин, прямой билирубин, непрямой билирубин, глюкоза, катионы K⁺, Na⁺).

Образцы крови в количестве 1,0-1,84 мл для биохимического исследования отбирались из хвостовой вены крыс. Образцы крови отбирались после 14-15 часов без еды в одно время суток (9.00-11.00). Для исследования биохимических показателей был использован Биохимический Анализатор А-25 (Biosystems, Spain).

Был использован стандартный кинетический метод спектрофотометрии, описанный в рекомендациях ("IFCC methods for the easurement of catalytic concentration of enzymes" Part 7: IFCC method for creatine kinase // JIFCC. 1989. Vol. 1. pp. 130-139.) и публикациях (Quim Clin. 1987. Vol. 6. pp. 241-244; J. Clin Chem Clin Biochem. 1986. Vol. 24. pp. 481-495; and Gella et al. Clin Chim Acta. 1985. Vol. 153. pp. 241-247; Talke H. and Schubert G.E. Klinische Wochenschrift. 1965. Vol. 43. pp. 174-175; Tanase H et al. Jpn Circ J. 1970. Vol. 34(12). pp. 1197-1212; Gutmann I., Bergmeyer H.U. Methods of enzymatic Analysis, ed Bergmeyer H.U., Academic Press, NY. 1974. Vol. 4. pp. 1794-1798; Pearlman FC and Lee RTY. Clin Chem 1974, 20, 447-453; Zoppi F et al., Peracino A., Fenili D., Marcovina S. and Ramella C. Giorn It Chim Cl 1976; 1:343-359; Allain C.C. et al. Clin Chem. 1974. Vol. 20. pp. 470-475; and in Meiattini F., et al., Clin Chem. 1978. Vol. 24. pp. 2161-2165; Warnick GR et al. Clin Chem 2001, 47, 1579-96; Bucolo G and David H. Clin Chem. 1973. - Vol. 19. pp. 476-482; and in Fossati P. and, Prencipe L., Clin Chem. 1982. Vol. 28. pp. 2077-2080; Trinder P. Ann Clin Biochem. 1969. Vol. 6. pp. 24-27).

Определение массовых коэффициентов органов

Поджелудочная железа, печень и почки животных извлекались для расчета массовых коэффициентов. Органы взвешивали, массовые коэффициенты рассчитывали по формуле:

Массовый коэффициент = (масса органа / масса тела животного) × 100%

Анализ данных

Записи и данные из исходных карт переносились в программный пакет Statistica 6.0 (StatSoft, Россия). Для всех количественных данных рассчитывались среднее арифметическое значение и стандартное отклонение среднего значения. Полученные результаты обрабатывались на IBM PC/AT с программным пакетом Statistica 6.0 (StatSoft, Россия). Вероятность различий между значениями М в группах определяли с помощью теста Стьюдента или Манна-Уитни. Различия считались достоверными на доверительном уровне р<0,05.

Результаты

Наблюдение за развитием патологии

Животные находились на гиперхолестеролемической диете в течение 30 дней до начала терапии. В течение данного периода исследователи наблюдали за развитием патологических изменений в соответствии с результатами анализов липидного спектра крови исследуемых животных на 0 и 30 день диеты.

Статистически значимых различий в группах животных не было выявлено. Результаты измерений липидного спектра в начале исследования и на 30-й день диеты в виде среднего для всех экспериментальных групп приведены в таблице 3.

Значения параметров липидного спектра у экспериментальных животных в данной возрастной группы соответствуют литературным данным (Физиологические, биохимические и биометрические стандартные данные для экспериментальных животных. Под ред. Макаров В.Г., Макарова М.Н. Авторы: Абрашова Т.В., Гущин Я.А., Ковалева М.А., Рыбакова А.В., Селезнева А.И., Соколова А.П., Ходко С.В. - Санкт-Петербург: издательство Лема. 2013. сс. 17-33).

На 30-й день диеты наблюдались выраженные изменения всех показателей липидного спектра исследуемых животных. По наблюдением уровень холестерина в среднем повысился в 3 раза, ЛПНП - в 5 раз, ТГ - в 1,2 раза, тогда как концентрация ЛПВП снизилась в 1,5 раза в сравнении с исходным уровнем.

Несмотря на то что выраженные изменения значений липидного спектра у крыс наблюдаются значительно редко, для экспериментальных животных на 30-й день были достигнуты критические значения каждого параметра. Таким образом, тип липидного спектра крови исследуемых животных на 30-й день диеты был достаточным для определения существующей патологии и начала терапии.

РЕЗУЛЬТАТЫ ТЕРАПИИ

Показатели липидного спектра крови

На 30-й день терапии развитие патологии продолжилось на фоне диеты, которое проявлялось в дальнейшем увеличении общего холестерина (ХС), ХС ЛПНП и триглицеридов и уменьшении уровня ХС ЛПВП у животных контрольной группы (Таблицы 4-10).

На 30-й день терапии был показан стабильный гипохолестеринемический эффект как в случае применения исследуемой смеси, так и в случае применения препарата сравнения (Таблицы 4-10).

Таким образом, при приеме 20 мг симвастатина (СВ) в качестве монотерапии (препарат сравнения), можно отметить уменьшение концентрации ХС, ЛПНП и ТГ на 26%, 35% и 18% соответственно. При этом концентрация ЛПВП возрастает на 86% по сравнению с контрольной группой животных.

В отличие от этого, применение смеси СВ и ГА в течение 30 дней привело к снижению уровней ХС, ЛПНП и ТГ на 43%, 44% и 25% соответственно, с сопутствующим увеличением концентрации ЛПВП на 70%.

Таким образом, можно сделать заключение о том, что на 30-й день терапии, применение ГА имеет значительный вклад в гипохолестеринемический эффект смеси СВ+ГА.

Эффективность смеси СВ (20 мг) + ГА на 30-й день терапии в отношении липидного спектра была выше в сравнении с используемым в качестве препарата сравнения симвастатином как в дозе 20 мг, так и в дозе 40 мг.

В группе ГА также отмечается гипохолестеринемический эффект. Однако эффективность в комбинации с СВ была выше, чем эффект каждого компонента по отдельности, что может говорить о возможно синергическом эффекте.

Для других комбинаций статинов и глицирризинатов был также отмечен похожий гипохолестеринемический эффект (Таблицы 5-9).

Это свидетельствует о положительной гипохолестеролемической эффективности фармацевтических композиций. Полученные результаты могут быть рассмотрены в качестве возможности уменьшения эффективной дозы препарата в композиции в отношении статина.

60-й день:

На 60-й день лечения наблюдались выраженные изменения в значениях показателей липидного спектра по результатам терапии смесью и препаратом сравнения (Таблицы 10-15).

Например, в группе, получавшей исследуемую смесь симвастатин + глицирризинат моноаммония, на 60-й день терапии концентрации ХС, ТГ и ЛПНП уменьшались на 49%, 28% и 64% соответственно, при этом концентрация ЛПВП возрастала на 136% в сравнении с контрольной группой.

Следует отметить, что на 60-й день терапии эффективность смеси СВ+ГА гораздо выше, чем на 30-й день.

Приведенные выше результаты значений общего холестерина показали, что фармацевтическая композиция А симвастатин 20 мг + глицирризинат аммония 108 мг, в соответствии с изобретением, на 60-й день терапии способствует снижению общего холестерина в крови на 50% по сравнению с контрольной группой. Гиполипидемическое действие терапии симвастатин 20 мг + глицирризинат аммония, в соответствии с изобретением, сопоставим с эффектом симвастатина 40 мг в виде монотерапии и превышает активность 20 мг симвастатина в качестве монотерапии.

Похожий гиполипидемический эффект отмечался и для других комбинаций статин + глицирризинат, в соответствии с изобретением, что отражено в данных, приведенных ниже (Таблицы 11-15). В частности, гиполипидемический эффект групп аторвастатин (10 мг) + глицирризиновая кислота, ловастатин (20 мг) + глицирризиновая кислота, розувастатин (10 мг) + глицирризинат моноаммония превысил эффект монотерапии соответствующими статинами в тех же дозах и был сопоставим с двойной дозой статинов для аторвастатина (20 мг), ловастатина (40 мг) и розувастатина (20 мг) в качестве монотерапии. Следует также отметить, что гиполипидемический эффект в группах правастатин (40 мг) + глицирретовая кислота и флувастатин + глицирризиновая кислота превышает эффект статинов в той же дозе в качестве монотерапии.

Была также отмечена гипохолестеринемическая активность всех глицирризиновых производных, которая была ниже, чем в других исследуемых группах. Но, подводя итог, можно отметить, что эффект двух компонентов - статина и глицирризинового производного в каждой комбинации, в соответствии с настоящим изобретением, значительно превышает эффект каждого индивидуального соединения в свободной форме.

Приведенные свидетельства о положительной гипохолестеролемической эффективности фармацевтических композиций могут быть рассмотрены в качестве возможности уменьшения эффективной дозы препарата к композиции в отношении статина.

Принимая во внимание данные, полученные в ходе 60-дневной терапии, можно сделать вывод о том, что эффективность статинов увеличивается при их применении с глицирризиновыми производными, в соответствии с настоящим изобретением, что в некоторой степени может указывать на синергический эффект комбинации.

Биохимический анализ крови

Данные биохимичесокго анализа в начале исследования и на 30-й день диеты приведены в таблице 16.

Статистически значимой разницы в результате измерения биохимических показателей крови в начале исследования и на 30-й день диеты во всех группах животных отмечено не было.

На 30-й день диеты наблюдалось изменение биохимических параметров относительно нулевой точки для всех исследуемых групп. Данные изменения отражают процесс нарушения всех видов обмена веществ во время поддержания диеты, богатой жирами. Концентрация ACT уменьшилась по сравнению с начальными значениями (Таблица 16). Наличие исходного субстрата для синтеза холестерина (ацетил-КоА) увеличивается в результате приема пищи, содержащей углеводы и жиры, так как ацетил-СоА образуется в результате окисления глюкозы и жирных кислот.

У пациентов с атеросклерозом, в некоторых случаях наблюдается скрытая форма нарушения углеводного обмена, которая проявляется в удержание глюкозы в тканях и органах. Данное обстоятельство часто остается незамеченным, но при этом является достаточно серьезным фактором риска.

В таблицах 17-22 и 23-28 приведены данные биохимических показателей крови на 30-й и 60-й дни терапии, соответственно (60-й и 90-й день исследования).

В контрольной группе на 60-й день исследования было отмечено увеличение ACT и ее активности. Коэффициент де Ритиса (АСТ/АЛТ) при этом был равен 2,2, что может говорить о развитии патологических процессов в миокарде во время диеты. Концентрация глюкозы в крови животных групп, принимавших статины, была высокой. Причиной увеличения уровня глюкозы в крови животных на 60-й день диеты могло быть нарушение толерантности к глюкозе в результате дислипопротеинемии.

В ходе 30-дневной терапии смесью СВ+ГА было отмечено статистически значимое уменьшение активности ACT и АЛТ наряду с уменьшением концентрации глюкозы. В исследовании показан вклад ГА в уменьшение активности трансаминаз и стабилизацию уровня глюкозы. Похожий эффект был отмечен и для других комбинаций статин + глицирризинат, в соответствии с настоящим изобретением. Можно предположить, что уменьшение концентрации глюкозы в контрольной группе статинов может быть вызвано дисфункцией ферментной системы печени, участвующей в углеводном обмене, в то время как использование исследуемой смеси статин + глицирризиновое производное способно предотвратить резкое снижение концентрации глюкозы в крови животных. На 60-й день терапии выраженный гепатопротекторный эффект смеси статин + глицирризиновое производное отмечался в значительном уменьшении активности трансаминаз. К тому же наблюдалось уменьшение миотоксичности, которое проявлялось в уменьшении активности КФК в группе животных, получавших смесь статин + глицирризиновое производное. Значения параметров ACT, АЛТ и КФК для таких групп животных были значительно ниже, чем в группах животных, получавших соответствующий статин в той же дозе в качестве монотерапии. В группах, получавших глицирризиновые производные, значения ACT, АЛТ и КФК были сопоставимы с параметрами контрольной группы. Следует также отметить, что использование исследуемой смеси статин + глицирризиновое производное, помимо влияния на активность ферментов, влияет на углеводный обмен, например: значения концентрации глюкозы в группе, получавшей исследуемую смесь, лишь незначительно отклонялись от значений, полученных в контрольной группе, в то время как в случае монотерапии статинами, отличия были критическими. Результаты анализов биохимического профиля на 60-й день терапии (90-й день исследования) приведены в Таблицах 23-28.

Как видно из таблицы 23, на 60-й день терапии, в случае использования смеси СВ+ГА наблюдалось выраженное уменьшение активности ACT на 33% и КФК на 51% по сравнению с контрольной группой.

Использование исследуемой смеси было также эффективным против билирубинемии: так концентрация общего билирубина снизилась на 45%, а концентрация прямого билирубина снизилась на 41%, в сравнении с контрольной группой. Эффективность исследуемой смеси в отношении билирубинемии превзошла эффективность препарата сравнения. Подобный профиль биохимической динамики может указывать на гепатопротекторное действие исследуемой смеси и антимиотоксический эффект, проявляющийся в основном во вкладе эффективности ГА.

На 60-й день терапии наблюдался выраженный гепатопротекторный эффект смеси статин + глицирризиновое производное, проявляющийся в значительном уменьшении активности трансаминаз. Также важно отметить снижение активности КФК во всех группах животных, получавших статин + глицирризиновое производное, в соответствии с настоящим изобретением, по сравнению с группами, получавшими статин в качестве монотерапии.

Значения параметров ACT и АЛТ были значительно ниже, чем в случае применения препарата сравнения в той же дозе. В группах, получавших глицирризиновые производные, значения ACT, АЛТ и КФК были сопоставимы с исходными значениями.

Кроме того, исследуемые смеси статин + глицирризиновое производное, в соответствии с настоящим изобретением, имели существенное влияние на концентрацию глюкозы: наблюдалась тенденция к снижению концентрации глюкозы в сравнении со статинами, применявшимися в качестве монотерапии.

Обобщая полученные результаты, было показано, что миотоксичность и гепатотоксичность исследуемых комбинаций, в соответствии с настоящим изобретением, была снижена по сравнению со статином, используемым в качестве монотерапии, в связи с присутствием глицирризинового производного в комбинации. Аналогичные протективные свойства наблюдались и для других комбинаций статин+глицирризиновое производное.

Массовые коэффициенты органов

Ввиду наличия сдвигов в биохимическом профиле животных в отношении трансаминаз и КФК, после умерщвления животных, их органы взвешивались, определялись массовые коэффициенты для поджелудочной железы, печени и почек (Таблицы 29-34).

Исходя из результатов, представленных в таблицах 29-34, можно сделать вывод о том, что в случае использования препаратов сравнения в качестве монотерапии, массовые коэффициенты поджелудочной железы были увеличены. Такие изменения могут быть обоснованы побочными реакциями, описанными для статинов, среди которых одной из наиболее значительных является обострение воспалительных изменений в поджелудочной железе. В дополнение следует отметить, что в некоторых случаях применения симвастатина и аторвастатина в качестве монотерапии возрастает риск развития диабета.

Было отмечено, что статины способны оказывать ингибирующий эффект на процессы трансдукции межклеточных сигналов в случае инсулина, что приводит к уменьшению экспрессии GLUT4 и дерегулированию GLUT1 в жировых тканях (Takaguri et al. J Pharmacol Sci. 2008 Vol. 107, No. 1. P. 80-89). Это способствует уменьшению инсулино-зависимому транспорту глюкозы в клетки и чувствительности к инсулину, что может провоцировать развитие непереносимости глюкозы. Резистентность к инсулину, связанная с применением статинов, также может приводить к подавлению биосинтеза изопреноида, промежуточного продукта в образовании холестерина. Кроме того, статины могут прямо влиять на секрецию инсулина путем влияния на β-клетки поджелудочной железы ввиду ингибирования глюкозо-стимулированного увеличения свободного цитоплазматического кальция и L-каналов для этого иона. Свойства статинов интенсифицировать воспалительные и оксидативные процессы островков поджелудочной железы могут привести к развитию диабета у пациентов с нарушением углеводного обмена или подверженных риску этого заболевания (Otocka-Kmiecik et al. Postepy Biochem. 2012. Vol. 58, No. 2. pp. 195-203).

Использование исследуемых комбинаций настоящего изобретения, в частности СВ+ГА и АВ+ГК, приводит к статически значимому уменьшению массовых коэффициентов поджелудочных желез, в сравнении с таковыми для групп, получавших статины в качестве монотерапии. Использование исследуемой смеси, также как и препарата сравнения, не влияет на массовые коэффициенты печени и почек.

Выводы

Использование физических смесей статина и глицирризинового производного, в соответствии с настоящим изобретением, влияет на параметры липидного спектра в гипохолестеринемической модели у крыс. Использование физической смеси приводит к уменьшению уровня ХС, ТГ и ЛПНП в рамках терапии.

Эффективность комбинаций в отношении липидного спектра была выше, чем в случае применения референтных статинов в качестве монотерапии в тех же и удвоенных дозах.

Гиполипидемический эффект в группах аторвастатин (10 мг) + глицирризиновая кислота, ловастатин (20 мг) + глицирризиновая кислота, розувастатин (10 мг) + глицирризинат моноаммония превышал эффекты в случаях монотерапии статинов в тех же дозах и был сопоставим с эффектом, достигнутом в случае применения удвоенной дозы соответствующих статинов. Гиполипидемические эффекты в группах правастатин (40 мг) + глицирретовая кислота и флувастатин + глицирризиновая кислота превышали эффекты в случаях монотерапии статинов в тех же дозах. Таким образом, эффективность комбинаций, описанных в данном изобретении, в отношении липидного спектра был выше эффективности препаратов сравнения в той же дозе и был сравним с эффектом двойной терапевтической дозы соответствующего статина.

Была обнаружена гипохолестеринемическая активность всех глицирризиновых производных, которая была ниже, чем в остальных исследуемых группах. Однако эффективность двух компонентов статин + глицирризиновое производное в комбинации была выше, чем эффект каждого компонента по отдельности.

Было продемонстрировано доказательство благоприятной гипохолестеринемической эффективности фармацевтических композиций и возможность уменьшения эффективной дозы препарата в композиции в отношении статина.

Полученные данные позволяют сделать заключение о том, что комбинации статинов и глицирризинатов (таких как глицирризинат аммония, глицирризиновая кислота, глицирризинат натрия, глицирретовая кислота) обладают синергической гипохолестеринемической активностью.

Таким образом, при применении исследуемой смеси в течение 30 и 60 дней, был отмечен значительный вклад глицирризинового производного в гипохолестеринемический эффект, которые заключался в более выраженном снижении концентрации ЛПНП, ХС, ТГ и увеличении HDL, чем в группе животных, получавших статин.

Статины не предотвращали токсический эффект диеты на ткани печени экспериментальных животных. Активности аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы были незначительно ниже в сравнении с контрольной группой, но превышали нормальные значения. Терапия животных комбинацией статинов и глицирризинатов влияла на активность трансаминаз, в особенности аланинаминотрансферазы, уменьшая ее. Похожие эффекты были отмечены в других исследуемых группах с применением комбинаций статин + глицирризиновое производное. Данные эффекты подтверждают гепатопротекторные свойства исследованных фармацевтических композиций настоящего изобретения в сравнении с компонентами при их раздельном применении.

Наблюдалось заметное снижение активности креатинфосфокиназы при использовании фармацевтических композиций, по сравнению с группой, получавшей препарат сравнения в терапевтической дозе. Полученные данные позволяют сделать заключение о несомненной роли глицирризинатов в снижении миотоксичности, являющейся побочным эффектом применения статинов.

Использование исследуемых смесей статин + глицирризиновое производное, в соответствии с настоящим изобретением приводит к уменьшению массовых коэффициентов поджелудочной железы в сравнении с группой, получавший соответствующий референтный статин в качестве монотерапии.

Исследуемые смеси статин + глицирризиновое производное, в соответствии с настоящим изобретением, оказывают значительное влияние на концентрацию глюкозы. Наблюдалась тенденция к снижению концентрации глюкозы, в сравнении с монотерапией статинами.

Полученные данные позволяют сделать заключение о том, что комбинации статинов и глицирризинатов (таких как глицирризинат аммония, глицирризиновая кислота, глицирризинат натрия и глицирретовая кислота), в соответствии с настоящим изобретением, обладает синергическим эффектом, не характерным для каждого индивидуального компонента.

Таким образом, использование комбинации двух компонентов приводит к менее выраженным проявлениям гиперхолестеринемии и защите органов-мишеней в моделируемой патологии.

Фармацевтические композиции, содержащие комбинации глицирризинатов со статинами, в соответствии с данным изобретением, в обозначенной суточной дозе проявили гиполипидемический эффект, сравнимый с таковым для двойной дозы статина в качестве монотерапии. Повышенный профиль безопасности был связан с уменьшением побочных эффектов, таких как гепатотоксичность и митотоксичность. Похожие эффекты наблюдались для всех исследуемых комбинаций статина и глицирризинатов, в соответствии с настоящим изобретением.

Пример 2 - Хроматографический анализ

Твердые фармацевтические композиции аторвастатина и глицирризината аммонии (СВ+ГА), аторвастатина и глицирризиновой кислоты (АВ+ГК) и розувастатина и глицирризината аммония (РВ+ГА) были исследованы хроматографически с целью выявления молекулярных комплексов двух ингредиентов. Во всех случаях дозы были такими же, как и в Таблице 1 Примера 1.

Были использованы следующие реагенты:

СВ+ГА: ацетонитрил для хроматографии и аналитического применения, ортофосфорная кислота, уксусная кислота, дигидрофосфат натрия, гидроксид натрия.

АВ+ГК: ацетонитрил для хроматографии и аналитического применения, ортофосфорная кислота, цитрат аммония, тетрагидрофуран, гидроксид натрия.

РВ+ГА: ацетонитрил для хроматографии и аналитического применения, ортофосфорная кислота, трифторуксусная кислота.

Данные материалы были приобретены у Merck, Darmstadt, Германия. Вода была подготовлена с использованием системы очистки воды Millipore Milli. Q Plus, Bedford, MA, USA.

Были использованы следующие хроматографические условия и оборудование:

Определение проводилось с помощью УФ детектора, сигнал отслеживался и обрабатывался с применением программного обеспечения.

Условия хроматографирования указаны ниже в Таблице 35.

Полученные результаты приведены ниже в таблице 36. Во всех случаях анализ не выявил присутствия молекулярных комплексов статинов и глицирризиновых производных.

Все публикации, упомянутые в вышеприведенном описании, включены в виде ссылок. Различные модификации и вариации описанных способов настоящего изобретения будут очевидны специалистам в данной области техники в пределах объема и сущности настоящего изобретения. Хотя настоящее изобретение было описано в связи с конкретными предпочтительными вариантами осуществления, следует понимать, что изобретение не должно быть чрезмерно ограничено такими конкретными вариантами его осуществления. В действительности, различные модификации описанных способов осуществления изобретения, очевидные специалистам в данной области химии, биологии, медицине или в смежных областях, подразумеваются в объеме следующей формулы изобретения.

1. Фармацевтическая композиция для лечения гиперлипидемии, содержащая смесь

(а) глицирризинового производного, выбранного из группы, включающей глицирризиновую кислоту и ее фармацевтически приемлемую соль; и

(b) гиполипидемического лекарственного средства, где гиполипидемическим средством является статин, выбранный из группы, включающей аторвастатин, ловастатин, розувастатин, симвастатин, правастатин, питавастатин, флувастатин, их фармацевтически приемлемую соль или их смесь, при условии, что в случае, если гиполипидемическое средство представляет собой аторвастатин, то композиция не содержит молекулярный комплекс аторвастатина и глицирризиновой кислоты; и в случае, если

гиполипидемическое средство представляет собой симвастатин, то композиция не содержит молекулярный комплекс симвастатина и глицирризиновой кислоты; в случае, если гиполипидемическое средство представляет собой ловастатин, то композиция не содержит молекулярный комплекс ловастатина и глицирризиновой кислоты; в случае, если гиполипидемическое средство представляет собой розувастатин, то композиция не содержит молекулярный комплекс розувастатина и глицирризиновой кислоты; в случае, если гиполипидемическое средство представляет собой флувастатин, то композиция не содержит молекулярный комплекс флувастатина и глицирризиновой кислоты; в случае, если гиполипидемическое средство представляет собой питавастатин, то композиция не содержит молекулярный комплекс питавастатина и глицирризиновой кислоты; в случае, если гиполипидемическое средство представляет собой правастатин, то композиция не содержит молекулярный комплекс правастатина и глицирризиновой кислоты; и

(с) вспомогательные вещества.

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что представляет твердую смесь глицирризинового производного и гиполипидемического лекарственного средства.

3. Фармацевтическая композиция по пп. 1, 2, отличающаяся тем, что глицирризиновое производное это глицирризиновая кислота.

4. Фармацевтическая композиция по пп. 1, 2, отличающаяся тем, что глицирризиновое производное это глицирризинат натрия.

5. Фармацевтическая композиция по пп. 1, 2, отличающаяся тем, что глицирризиновое производное это глицирризинат аммония.

6. Фармацевтическая композиция по пп. 1, 2, отличающаяся тем, что глицирризиновое производное и гиполипидемическое лекарственное средство присутствуют в массовом отношении (глицирризиновое производное:гиполипидемическое лекарственное средство) от 1:0,03 до 1:5.

7. Фармацевтическая композиция по пп. 1, 2, отличающаяся тем, что глицирризиновое производное и гиполипидемическое лекарственное средство присутствуют в массовом отношении (глицирризиновое производное:гиполипидемическое лекарственное средство) от 1:0,05 до 1:2.

8. Фармацевтическая композиция по пп. 1, 2, отличающаяся тем, что глицирризиновое производное и гиполипидемическое лекарственное средство присутствуют в массовом отношении (глицирризиновое производное:гиполипидемическое лекарственное средство) от 1:0,05 до 1:1.

9. Фармацевтическая композиция по пп. 1, 2, отличающаяся тем, что глицирризиновое производное и гиполипидемическое лекарственное средство присутствуют в массовом отношении (глицирризиновое производное:гиполипидемическое лекарственное средство) от 1:0,1 до 1:0,3.

10. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что статин - это симвастатин или его фармацевтически приемлемая соль, при этом глицирризиновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль и симвастатин или его фармацевтически приемлемая соль представлены в массовом соотношении от 1:0,1 до 1:0,3.

11. Фармацевтическая композиция по п. 10, отличающаяся тем, что статин - это симвастатин, глицирризиновое производное - это глицирризинат аммония, и глицирризинат аммония и симвастатин представлены в массовом соотношении от 1:0,1 до 1:0,3.

12. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что статин - это аторвастатин или его фармацевтически приемлемая соль, при этом глицирризиновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль и аторвастатин или его фармацевтически приемлемая соль представлены в массовом соотношении от 1:0,01 до 1:0,2.

13. Фармацевтическая композиция по п. 12, отличающаяся тем, что статин - это кальциевая соль аторвастатина, глицирризиновое производное - это глицирризиновая кислота, и глицирризиновая кислота и аторвастатин представлены в массовом соотношении от 1:0,01 до 1:0,2.

14. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что статин - это ловастатин или его фармацевтически приемлемая соль, при этом глицирризиновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль и ловастатин или его фармацевтически приемлемая соль представлены в массовом соотношении от 1:0,01 до 1:0,3.

15. Фармацевтическая композиция по п. 14, отличающаяся тем, что статин - это ловастатин, глицирризиновое производное - это глицирризинат натрия, и глицирризинат натрия и ловастатин представлены в массовом соотношении от 1:0,1 до 1:0,3.

16. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что статин - это розувастатин или его фармацевтически приемлемая соль, при этом глицирризиновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль и розувастатин или его фармацевтически приемлемая соль представлены в массовом соотношении от 1:0,01 до 1:0,2.

17. Фармацевтическая композиция по п. 16, отличающаяся тем, что статин - это кальциевая соль розувастатина, глицирризиновое производное - это глицирризинат аммония, и глицирризинат аммония и розувастатин представлены в массовом соотношении от 1:0,01 до 1:0,2.

18. Фармацевтическая композиция по пп. 1, 2, отличающаяся тем, что используется в качестве лекарственного средства.

19. Фармацевтическая композиция по пп. 1, 2, отличающаяся тем, что гиперлипидемия, выбрана из группы, состоящей из гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии или их сопутствующих заболеваний.

20. Фармацевтическая композиция по пп. 1, 2, отличающаяся тем, что используется для терапии сердечно-сосудистых заболеваний.

21. Фармацевтическая композиция по п. 20, отличающаяся тем, что сердечно-сосудистое заболевание выбрано из группы, состоящей из ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда, инсульта, атеросклеротической сосудистой болезни, коронарной болезни сердца, заболеваний коронарной артерии, заболеваний периферических сосудов, заболеваний периферических артерий, и перемежающейся хромоты.

22. Фармацевтическая композиция по пп. 1, 2, отличающаяся тем, что используется для терапии атеросклероза.

23. Твердая лекарственная форма для лечения гиперлипидемии, включающая фармацевтическую композицию по п. 1, содержащую смесь

(с) вспомогательные вещества.

24. Способ получения фармацевтической композиции по п. 1, включающий смешивание глицирризинового производного и гиполипидемического лекарственного средства вместе со вспомогательными веществами, причем глицирризиновое производное выбирают из группы, включающей глицирризиновую кислоту и ее фармацевтически приемлемую соль; гиполипидемическим лекарственным средством является статин, выбранный из группы, включающей аторвастатин, ловастатин, розувастатин, симвастатин, правастатин, питавастатин, флувастатин, их фармацевтически приемлемую соль или их смесь, при условии, что в случае, если гиполипидемическое средство представляет собой аторвастатин, то композиция не содержит молекулярный комплекс аторвастатина и глицирризиновой кислоты; и в случае, если гиполипидемическое средство представляет собой симвастатин, то композиция не содержит молекулярный комплекс симвастатина и глицирризиновой кислоты; в случае, если гиполипидемическое средство представляет собой ловастатин, то композиция не содержит молекулярный комплекс ловастатина и глицирризиновой кислоты; в случае, если гиполипидемическое средство представляет собой розувастатин, то композиция не содержит молекулярный комплекс розувастатина и глицирризиновой кислоты; в случае, если гиполипидемическое средство представляет собой флувастатин, то композиция не содержит молекулярный комплекс флувастатина и глицирризиновой кислоты; в случае, если гиполипидемическое средство представляет собой питавастатин, то композиция не содержит молекулярный комплекс питавастатина и глицирризиновой кислоты; в случае, если гиполипидемическое средство представляет собой правастатин, то композиция не содержит молекулярный комплекс правастатина и глицирризиновой кислоты.

Настоящее изобретение касается способов восстановления после инсульта и снижения кровяного давления у нуждающегося в таком лечении субъекта с инсультом, включающих инъекционное введение субъекту эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей дигидропиридиновое соединение кратковременного действия, представляющего собой клевидипин или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир.

Селективные и обратимые ингибиторы убихитин-специфической протеазы 7 // 2622640

Изобретение относится к хиназолин-4-оновым соединениям формулы (I’) или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами ингибирования дезубихитинирующего фермента.

Фенильное производное // 2619105

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I-1), содержащим две циклические группы, в частности, где М1 - кольцо 1 и М2 - кольцо 2, каждое независимо, представляет собой феноксигруппы.

Антагонисты pcsk9 // 2618869

Настоящее изобретение относится к области медицины и биотехнологии. Предложено применение водного состава для получения лекарственного средства для снижения уровней холестерина крови и/или уровней липопротеинов низкой плотности (LDL) крови и/или снижения заболеваемости или исправления нарушенных уровней холестерина и/или уровней липопротеинов, обусловленных нарушениями метаболизма холестерина и/или липопротеинов, включая гиперхолестеринемию, дислипидемию, атеросклероз, гиперлипидемию и сердечно-сосудистое заболевание, где указанный состав содержит от около 1 мг/мл до около 200 мг/мл антитела-антагониста, которое специфически связывается с пропротеиновой конвертазой субтилизин-кексинового типа 9 PCSK9; от около 1 мМ до около 100 мМ гистидинового буфера; от около 0,01 мг/мл до около 10 мг/мл полисорбата 80; от около 100 мМ до около 400 мМ трегалозы; и от около 0,01 мМ до около 1,0 мМ двунатриевого ЭДТА дигидрата.

Производные n-пиперидин-3-илбензамида для лечения сердечно-сосудистых заболеваний // 2618628

Настоящее изобретение относится к замещенным амидным соединениям формулы (I), фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и применению таких соединений для снижения в плазме крови уровней липидов, таких как холестерин липопротеинов низкой плотности (LDL-холестерин) и триглицериды, и, таким образом, для лечения заболеваний, которые усугубляются вследствие высоких уровней LDL-холестерина и триглицеридов, таких как атеросклероз и сердечно-сосудистые заболевания, у млекопитающих, включая людей.

Пероральная фармацевтическая композиция диуретика и ингибитора апф в микронизированной форме, лекарственное средство и его применение // 2618471

Изобретение относится к области медицины, в частности к фармации. Фармацевтическая композиция содержит активные ингредиенты - рамиприл (ингибитор ангиотензин-превращающего фермента (АПФ)) и индапамид (сульфонамидный диуретик) или их фармацевтически приемлемые соли.

Замещенные производные 3-тиазолоаминопропионовой кислоты и их применение в качестве фармацевтических препаратов // 2617843

Изобретение относится к соединению формул Ia и Ib, в виде любой его стереоизомерной формы или его физиологически приемлемой соли, где G представляет собой R71-O-C(О)-; R1 представляет собой водород; R2 представляет собой водород; R10 представляет собой R11; R11 представляет собой Ar; R30 выбран из группы, включающей (С3-С7)-циклоалкил и R32-CuH2u-, где u означает целое число, выбранное из группы, включающей 0, 1, 2 и 3; R32 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C1-С6)-алкил, R33 и (C1-С6)-алкил-О-; R33 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из галогена; R40 выбран из группы, включающей водород и (C1-C4)-алкил, или R30 и R40 вместе представляют собой (СН2)х, где х означает целое число, выбранное из группы, включающей 2, 3, 4 и 5; R50 представляет собой водород; R60 представляет собой водород; R71 представляет собой водород; Ar, независимо от каждой другой группы Ar, выбран из группы, включающей фенил и ароматический 5-членный или 6-членный моноциклический гетероцикл, который содержит один или два гетероатома, выбранных из азота, и присоединен через кольцевой атом углерода, где фенил и гетероцикл, все, необязательно замещены одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C1-С6)-алкил, (C1-С6)-алкил-О- и CF3; где все алкильные заместители, независимо друг от друга и независимо от каких-либо других заместителей, необязательно замещены одним или несколькими атомами фтора.

Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения // 2617405

Изобретение относится к соединению, выбранному из формулы I, или его стереоизомерам, или фармацевтически приемлемым солям, где R1 представляет собой необязательно замещенный C1-С3 алкил; R2, R3 и R4 независимо выбраны из Н, F, Cl; R5 выбран из (i) необязательно замещенного C6-С20 арила, выбранного из фенила; (ii) необязательно замещенного С5-С20 гетероарила, выбранного из пиразолила, пиридинила, пиримидинила, тетрагидроизохинолинила, 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразинила, 6,7-дигидро-4Н-пиразоло[5,1-с][1,4]оксазинила, 4,6,7-тригидропиразоло[3,2-с][1,4]оксазинила, 5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридинила, 2,3-дигидро-1Н-изоиндолила, 4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридинила; (iii) необязательно замещенного -(C6-С20 арил)-(C3-С20 гетероциклила), где гетероциклил выбран из азетидинила, пиперидинила, морфолино, пиперазинила; (iv) необязательно замещенного -(С5-С20 гетероарил)-(C3-С20 гетероциклила), где гетероарил выбран из пиридинила и пиридазинила и гетероциклил выбран из азетидинила, пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, 1,4-диазепанила, 2,6-диазаспиро[3.3]гептанила, 7,9-диазабицикло[3.3.1]нонанила, гексагидропирроло[3,4-с]пирролила, морфолино; (v) необязательно замещенного -(C5-С20 гетероарил)-(C1-С6 алкила), где гетероарил выбран из пиразолила и пиридинила; или (vi) необязательно замещенного -(C5-С20 гетероарил)-С(=O)-(C3-С20 гетероциклила), выбранного из (пиридинил)-С(=O)-(морфолино); R6 представляет собой Н или C1-С3 алкил; Y1 и Y2 независимо выбраны из CR6 и N; где C1-С3 алкил, C3-С20 гетероциклил, C6-С20 арил и C5-С20 гетероарил необязательно замещены от одной до трех групп, независимо выбранных из D, F, Cl, Br, I, -СН3, -СН2СН3, -СН2СН(СН3)2, -СН2ОН, -СН2СН2ОН, -С(СН3)2ОН, -CH2F, -ОС(O)СН3, -СОСН3, -NHCH3, -N(CH3)2, =O, -ОН, -ОСН3, -OCH2CH2N(CH3)2, -ОР(O)(ОН)2, -СН2ОСН3, циклопропила, азетидинила, 1-(метилазетидин-3-ил)окси, N-метил-N-оксетан-3-иламино, азетидин-1-илметила, оксетанила и морфолино; где группа (а), образованная Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, X и NC(O), образует структуры, приведенные в формуле изобретения, и при этом волнистая линия указывает на место присоединения.

Способ лечения сердечной недостаточности и поражения нервных клеток // 2615767

Изобретение относится к новому использованию малых молекул, в частности индолил- и индолинилгидроксаматов, для лечения пациента, страдающего от сердечной недостаточности или поражения нервных клеток.

Вещества, обладающие ангиогенной активностью // 2613184

Группа изобретений относится к области фармакологии и экспериментальной медицины и касается применения низкомолекулярных пептидных миметиков фактора роста нервов: гексаметилендиамида бис-(N-моносукцинил-глутамил-лизина) - соединения ГК-2; гексаметилендиамида бис-(N-ацетил-лизил-глутаминовой кислоты) - соединения ГК-4; амида N-аминокапроил-глицил-лизина - соединения ГК-5; гексаметилендиамида бис-(N-аминокалроил-глицил-лизина) - соединения ГК-6, в качестве соединений, обладающих ангиогенной активностью.

Композиции и способы лечения миелофиброза // 2616262

Изобретение описывает капсулу для перорального введения, предназначенную для лечения миелофиброза. Капсула содержит смесь соединения, которое представляет собой N-трет-бутил-3-[(5-метил-2-{[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]амино}пиримидин-4-ил)амино]бензолсульфонамид, или его фармацевтически приемлемую соль, или его гидрат, микрокристаллической целлюлозы и стеарилфумарата натрия.

Концентрат // 2613894

Изобретение относится к фармацевтике, в частности к набору сухого концентрата для получения медицинского раствора, применению набора для получения медицинского раствора, а также к способу получения медицинского раствора на основе набора сухого концентрата.

Комплексное соединение 5-гидрокси-6-метилурацила с аскорбиновой кислотой, проявляющее антигипоксическую активность, и способ его получения // 2612517

Группа изобретений относится к новому комплексному соединению 5-гидрокси-6-метилурацила с аскорбиновой кислотой формулы обладающему антигипоксическим действием, и способу его получения путем растворения в дистиллированной воде 5-гидрокси-6-метилурацила и аскорбиновой кислоты в мольном соотношении 1:10, перемешивания реакционной смеси при 60-70°С в течение 2-3 часов, удаления растворителя из реакционной смеси и выделения целевого продукта.

Бензиламиновые производные как ингибиторы калликреина плазмы // 2607045

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), композициям, содержащим такие соединения; применению таких соединений в терапии для лечения или предотвращения заболеваний или состояний, при которых предполагается активность калликреина плазмы; и способам лечения пациентов с помощью таких соединений; где R1 выбирают из Н, алкила, -СОалкила, -СОарила, -СОгетероарила, -(СН2)аОН, -(СН2)bCOOR10, -(СН2)cCONH2, -SO2алкила, -SО2арила, -SO2(СН2)hR13, -СО(СН2)iR14, -СОциклоалкила, -COCH=CHR15, -СО(СН2)jNHCO(СН2)kR16 и -CONR17R18; R2 выбирают из Н и алкила; R3 выбирают из алкила, -(СН2)dарила, -(СН2)егетероарила, (СН2)fциклоалкила, -СН(циклоалкила)2 и -(СН2)lарил-O-(СН2)m-арила; R4 и R6 независимо выбирают из Н и алкила; R5 выбирают из Н и ОН; или R4 и R5, вместе с атомами, к которым они присоединены, могут связываться с образованием 5- или 6-членной азациклоалкильной структуры; R7 выбран из Н и галогена; R8 выбран из Н, алкила, галогена и CF3; R9 представляет собой арил или гетероарил; R10 представляет собой Н или алкил; а, b, с, d, е, f, g, h, i, j, l и m независимо представляют собой 1, 2 или 3; k равно 0, 1, 2 или 3; *1 и *2 обозначает хиральные центры.

Антикоагулянтный, антитромбоцитарный и фибриндеполимеризационный комплекс на основе гепарина, способ его получения и применение // 2606836

Группа изобретений относится к медицине и фармакологии и касается создания средств на основе гепарина, обладающих антикоагулянтным, антитромбоцитарным, фибриндеполимеризационным действием на организм.

Способ получения полиплоидных мегакариоцитов и тромбоцитов // 2606764

Изобретение относится к клеточной технологии. Описаны способы получения полиплоидных мегакариоцитов и тромбоцитов, включающие принудительную экспрессию гена BCL-XL в мегакариоцитах, не прошедших полиплоидизацию, при этом указанные мегакариоциты получены посредством принудительной экспрессии онкогена семейства MYC и гена ВМИ в указанных клетках на любой стадии дифференцировки из гемопоэтических клеток-предшественников, полученных не из ЭС клеток, в мегакариоциты перед полиплоидизацией и культивированием и пролиферацией полученных клеток, и культивирование указанных клеток.

Pн-модулированные составы для доставки в легкие // 2606175

Изобретение относится к аэрозольному составу для доставки в дыхательные пути пациента путем ингаляции, состоящему из частиц, имеющих аэродинамический диаметр 2,0-12,0 микрон и объединенный общий объем 0,1-3,0 мл, причем этот состав содержит ципрофлоксацин, фармацевтически приемлемый носитель и средство, влияющее на рН, которое увеличивает растворимость лекарственного средства в носителе и присутствует в молярности, необходимой для того, чтобы отклонять рН состава от 7,4 по меньшей мере на 3,0 логарифмические единицы и не больше чем на 5,4 логарифмических единиц; где средство, влияющее на рН, представляет собой уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, причем указанный состав характеризуется низкой буферной емкостью, такой что, когда он контактирует с жидкостью в человеческом респираторном тракте в течение некоторого периода времени и в условиях среды человеческих легких, рН состава приближается к рН 7,4 на 3,0 логарифмические единицы относительно рН состава перед его введением, и, кроме того, указанный состав характеризуется тем, что антибиотик в легких человека приобретает меньшую растворимость по сравнению с его растворимостью в составе до его введения.

Новые модуляторы иммунной системы // 2606114

Изобретение относится к новым соединениям Формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, которые обладают свойствами ингибитора TOLL-подобных рецепторов (TLR9) и могут использоваться для лечения аутоиммунных заболеваний, опосредованных активностью TLR9.

Способ лечения оперированных больных с синдромом диабетической стопы // 2605286

Изобретение относиться к медицине, а именно к хирургии, и может быть использовано для лечения оперированных больных с синдромом диабетической стопы. Лечение больных заключается в поэтапном медикаментозном лечении, с назначением тромболитических, антибактериальных и сосудистых препаратов по схеме, включающей ежедневное введение урокиназы.

Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения гипертриглицеридемии или вызванных гипертриглицеридемией заболеваний // 2604132

Настоящее изобретение предлагает фармацевтическую композицию для профилактики или лечения гиперлипедимии, содержащую (4S,5R)-5-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-({2-[4-фтор-2-метокси-5-(пропан-2-ил)фенил]-5-(трифторметил)фенил}метил)-4-метил-1,3-оксазолидин-2-он или его фармацевтически приемлемую соль и амлодипин или фенофибрат в качестве активных ингредиентов.

Способ получения нанокапсул танина // 2605850

Изобретение относится к области инкапсуляции. Описан способ получения нанокапсул танина.