Растворы биматопроста и тимолола, не содержащие консервантов

Авторы патента:

ЛИКИТЛЕРСЫАНГ Сукхон (US)

ПУДЖАРА Четан П. (US)

КЕЛЛИ Уильям Ф. (US)

ПАРАШАР Аджай П. (US)

A61P27/06 - средства против глаукомы или миотические средства

A61K9/08 - растворы

A61K31/5575 - содержащие циклопентановое кольцо, например простагландин E₂, простагландин F_2-альфа

A61K31/5377 - не конденсированные и содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например тимолол

Владельцы патента RU 2624534:

АЛЛЕРГАН, ИНК. (US)

Изобретение относится к композиции биматопроста и тимолола, не содержащей консервантов, для снижения внутриглазного давления у человека, содержащей следующий состав: 0,03% в/о биматопроста; 0,5% в/о тимолола; 0,268% в/о натрия фосфата двухосновного гептагидрата; 0,014% в/о лимонной кислоты моногидрата; 0,68% в/о натрия хлорида и вода, и имеющей рН 7,3. Изобретение обеспечивает разработку состава, не содержащего какого-либо антимикробного консерванта, который является стабильным в растворе в течение длительного времени при температуре окружающей среды и также является стабильным в пластиковой упаковке, в которой его обычно хранят. Композиции согласно изобретению имеют большую эффективность при лечении повышенного ВГД, чем композиции с консервантами, а также имеют меньший риск возникновения побочных эффектов. 7 з.п. ф-лы, 1 табл.

ПЕРЕКРЕСТНЫЕ ССЫЛКИ НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Настоящая заявка испрашивает приоритет по предварительной заявке на патент США под номером 61/368685, поданной 29 июля 2010 года и таким образом включенной в настоящий документ в качестве ссылки в полном объеме.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящая заявка относится к составам, включающим биматопрост и тимолол и не содержащим консервантов.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Биматопрост является простамидом, синтетическим аналогом простагландина F_2α(ПГ F_2α) с выраженным глазным гипотензивным эффектом. Биматопрост понижает внутриглазное давление (ВГД) у пациентов с глаукомой и глазной гипертензией за счет усиления оттока водянистой влаги как через трабекулярную сеть, так и через увеосклеральный путь. Тимолол является неселективным блокатором бета-адренергических рецепторов; действует путем уменьшения продукции водянистой влаги за счет блокады бета-рецепторов цилиарного эпителия.

Использование глазных капель, содержащих консерванты, приводит к возникновению заболеваний глазной поверхности или ухудшению их течения. Уход при открытоугольной глаукоме и глазной гипертензии требует длительного лечения глазными каплями, содержащими консерванты. Симптомы и признаки заболеваний поверхности глаза, такие как поражение глазной поверхности, раздражение, жжение, ощущение постороннего тела, сухость, недостаточное слезоотделение и прочее, преобладают у большей части пациентов с открытоугольной глаукомой и глазной гипертензией.

По сравнению с глазными каплями, содержащими бензалкония хлорид, глазные капли, не содержащие консервантов, вызывают у пациентов значительно меньше глазных симптомов и признаков, таких как боль или дискомфорт, ощущение постороннего тела, покалывание или жжение, ощущение сухости глаз.

Пациенты, испытывающие реакции гиперчувствительности по отношению к бензалкония хлориду, не могут использовать коммерческие продукты с биматопростом, содержащие бензалкония хлорид в качестве консерванта даже в концентрации 0,005% в/о бензалкония хлорида. Бензалкония хлорид также может адсорбироваться мягкими контактными линзами, поэтому пациентам, которые носят мягкие контактные линзы, рекомендуется снимать их перед применением капель и ждать по меньшей мере 15 минут перед тем, как установить линзы обратно.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к растворам биматопроста и тимолола, не содержащим бензалкония хлорид или любые другие консерванты; данные растворы являются предпочтительными с точки зрения безопасности и переносимости для обеспечения и/или улучшения эффективного понижения ВГД; доступны для использования пациентами с гиперчувствительностью к бензалконя хлориду и подходят для пациентов, которые пользуются мягкими контактными линзами.

Глазной раствор биматопроста и тимолола, не содержащий консервантов, является прозрачным или слегка желтым, изотоническим стерильным раствором. Данный препарат содержит тимолол и биматопрост в качестве активных ингредиентов. К неактивным агентам относятся буферные агенты и агенты, обеспечивающие тоничность, а также очищенная вода. Могут быть включены подходящие буфера, такие как натрия фосфата двухосновного гептагидрат и лимонной кислоты моногидрат, а также соответствующие тоничные агенты, такие как натрия хлорид. Данный раствор является водным раствором, который имеет pH в пределах от 7 до 8, предпочтительно около 7,3. Может быть включен соответствующий (удовлетворяющий требованиям) буфер, такой как натрия фосфата двухосновного гептагидрат и лимонной кислоты моногидрат.

Предпочтительно использование тоничного агента, такого как натрия хлорид, в количестве, которое обеспечит конечную осмолярность по меньшей мере около 200 мОсм/кг, предпочтительно от 280 до 370 мОсм/кг.

Настоящее изобретение в основном может быть выполнено согласно идеям предварительной заявки на патент США под серийным номером 10/153,043, которая включена в настоящий документ в качестве ссылки в полном объеме.

Некоторые варианты воплощения изобретения включают следующие.

1) Композиция биматопроста и тимолола, не содержащая консервантов, для снижения внутриглазного давления у человека, включающая следующий состав:

приблизительно 0,03% в/о биматопроста; приблизительно 0,5% тимолола;

приблизительно 0,268% в/о натрия фосфата двухосновного гептагидрата;

приблизительно 0,014% лимонной кислоты моногидрата; приблизительно 0,68% натрия хлорида, вода, хлористоводородная кислота и натрия гидроксид, где pH составляет 7,3.

2) Раствор биматопроста и тимолола, не содержащий консервантов, по п.1 для снижения внутриглазного давления у человека, содержащий следующий состав:

приблизительно 0,03% в/о биматопроста; приблизительно 0,5% тимолола;

приблизительно 0,268% в/о натрия фосфата двухосновного гептагидрата;

приблизительно 0,014% лимонной кислоты моногидрата; приблизительно 0,68% натрия хлорида, хлористоводородная кислота, натрия гидроксид, где pH составляет 7,3.

3) Раствор биматопроста и тимолола, не содержащий консервантов, по пп.1, 2, где тимолол представлен тимололом малеатом 0,68% в/о.

4) Композиция, как описано в Таблице 1.

5) Раствор биматопроста и тимолола по пп.1-4, отличающийся тем, что раствор пригоден для лечения глаукомы.

6) Композиция биматопроста и тимолола по пп.1-4, отличающаяся тем, что является раствором, который содержится в форме одноразовых комплектов.

7) Композиция биматопроста и тимолола по любому из пп.1-6, отличающаяся тем, что применяется один раз в день для каждого глаза.

8) Композиция биматопроста и тимолола по любому из пп.1-6, отличающаяся тем, что применяется два раза в день для каждого глаза.

9) Композиция биматопроста и тимолола по пп. 1-4, отличающаяся тем, что имеет большую биодоступность биматопроста и тимолола для каждого глаза пациента с меньшим побочным эффектом, чем биматопрост и тимолол с бензалкония хлоридом в качестве консерванта или с другим консервантом.

10) Композиция по п.1, отличающаяся тем, что может быть раствором, эмульсией, взвесью, суспензией, обратной эмульсией или микроэмульсией.

11) Композиция по п.1, отличающаяся тем, что содержится в одноразовом флаконе.

12) Композиция по п.1, где композиция содержится в многодозовом флаконе, который имеет антиконсервантные качества, такие как ионы металла, включенные в наконечник для дозирования.

13) Композиция по п.12, отличающаяся тем, что ионы металла являются ионами серебра.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Офтальмологический состав с биматопростом и тимололом, не содержащий консервантов, согласно настоящему изобретению показан в Таблице 1.

Таблица 1
Пример офтальмологического раствора биматопроста и тимолола, не содержащего консервантов, в соответствии с настоящим изобретением
Ингредиенты	Единица	Добротность	Количество
Биматопрост	% в/о	Нет данных	0,03
Тимолола Малеат	% в/о	Фармакопея США/Европейская Фармакопея	0,68
Натрия Фосфата Двухосновный Гептагидрат	% в/о	Фармакопея США	0,268
Лимонной Кислоты Моногидрат	% в/о	Фармакопея США/Европейская Фармакопея	0,014
Натрия Хлорид	% в/о	Фармакопея США/Европейская Фармакопея	0,68
Хлористоводородная Кислота	% в/о	Фармакопея США/Европейская Фармакопея	pH 7.3
Натрия Гидроксид	% в/о	Фармакопея США/Европейская Фармакопея	pH 7.3
Очищенная Вода/вода для инъекций	по мере надобности	Фармакопея США/Европейская Фармакопея	По мере надобности

Настоящее изобретение относится к составам биматопроста и тимолола, не содержащим бензалкония хлорид в качестве консерванта, которые могут быть представлены в форме одноразового комплекта. Как результат удаления бензалкония хлорида, настоящее изобретение имеет ту же или большую биодоступность активных ингредиентов биматопроста и тимолола для глаз без нежелательных побочных эффектов, связанных с консервантом бензалкония хлоридом, таких как гиперемия, что повысит эффективность препарата в понижении ВГД на единицу дозы, с большей степенью согласования лечения пациентом и с меньшими побочными эффектами. Другие побочные эффекты, которых можно избежать при использовании композиций без консервантов, представленных в настоящем изобретении, включают в себя: блефарит, эрозия роговицы, депрессия роговицы, слезотечение, выделения из глаз, сухость глаз, раздражение глаз, боль в глазах, отек глазных век, покраснение глазных век, зуд в области век, ощущение инородного тела, головная боль, гипертензия, сухость во рту, сонливость, поверхностный точечный кератит и нарушения зрения.

1. Композиция биматопроста и тимолола, не содержащая консервантов, для снижения внутриглазного давления у человека, содержащая следующий состав: 0,03% в/о биматопроста; 0,5% в/о тимолола; 0,268% в/о натрия фосфата двухосновного гептагидрата; 0,014% в/о лимонной кислоты моногидрата; 0,68% в/о натрия хлорида и вода, и имеющая рН 7,3.

2. Композиция биматопроста и тимолола по п. 1, отличающаяся тем, что тимолол является тимололом малеатом 0,68% в/о.

3. Композиция биматопроста и тимолола по п. 1, отличающаяся тем, что является раствором, применимым для лечения глаукомы.

4. Композиция биматопроста и тимолола по п. 1, отличающаяся тем, что содержится в форме одноразовых комплектов.

5. Композиция биматопроста и тимолола по п. 1, отличающаяся тем, что применяется один раз в день для каждого глаза.

6. Композиция биматопроста и тимолола по п. 1, отличающаяся тем, что применяется дважды в день для каждого глаза.

7. Композиция биматопроста и тимолола по п. 1, отличающаяся тем, что имеет большую биодоступность биматопроста и тимолола для глаза пациента с меньшими побочными эффектами, чем биматопрост и тимолол с бензалкония хлоридом в качестве консерванта.

8. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что является раствором, который содержится в одноразовом флаконе.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к конкретным производным [3-(1-(1Н-имидазол-4-ил)этил)-2-метилфенил]метанола. Также изобретение относится к конкретным промежуточным соединениям и фармацевтической композиции на основе производного [3-(1-(1Н-имидазол-4-ил)этил)-2-метилфенил]метанола.

Ароматические производные сульфаниламидов ингибиторы карбоангидразы ii (cа ii), способы их получения и применения // 2607630

Настоящее изобретение относится к новым ароматическим производным сульфаниламидов, общей формулы 1 и их фармацевтически приемлемым солям, которые являются селективными ингибиторами карбоангидразы II (СА II).

7-[3,5-дигидрокси-2-(3-гидрокси-5-фенил-пент-1-енил)-циклопентил]-n-этил-гепт-5-енамид (биматопрост) в кристаллической форме ii, способы его получения и способы его применения // 2577546

Изобретение относится к новой кристаллической форме биматопроста ((Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-дигидрокси-2-[(E,3S)-3-гидрокси-5-фенил-пент-1-енил]-циклопентил]-N-этил-гепт-5-енамида), способу ее получения, фармацевтической композиции, ее содержащей, и способам лечения глазной гипертензии и глаукомы.

Способ комбинированного лечения глаукомной оптической нейропатии // 2576785

Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии. Ретробульбарное субтеноновое пространство заполняют длительно рассасывающимся веществом, используя парабульбарный доступ в нижне-наружном квадранте конъюнктивальной полости.

Фармацевтическая композиция в виде гелеобразных глазных капель для лечения глаукомы // 2576778

Изобретение относится к области медицины, а именно к офтальмологии и фармакологии, и предназначено для лечения глаукомы. Фармацевтическая композиция для лечения глаукомы содержит тимолол, консервант, гиалуроновую кислоту и/или карбомер и воду.

Способ лечения неоваскулярной глаукомы // 2575966

Изобретение относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и касается лечения неоваскулярной глаукомы. Для этого сначала осуществляют введение ингибитора VEGF ранибизумаба в количестве 0,05 мл с помощью инъекционной иглы 30 G в проекции плоской части цилиарного тела в 3,5-4,0 мм от лимба через двухступенчатый самогерметизирующийся прокол склеры в стекловидное тело.

Ингибиторы амид-гидролазы жирных кислот // 2569061

Изобретение относится к твердой форме, включающей кристаллическое соединение формулы 1: или его фармацевтически приемлемой соли, гидрату или сольвату. Кристаллическое соединение формулы 1 представляет собой кристаллическую форму А формулы 1 и имеет рентгеновскую порошковую дифрактограмму, содержащую пики, в приблизительных положениях пиков: 17,26±0,10, 21,60±0,10 и 27,73±0,10 градусов 2θ и по меньшей мере в приблизительных положениях пиков: 9,68±0,10, 24,68±0,10, 25,48±0,10 и 29,08±0,10 градусов 2θ.

Производное дифенилсульфида и фармацевтический продукт, который содержит его в качестве активного ингредиента // 2566296

Изобретение относится к производному дифенилсульфида, которое может применяться в медицине в качестве антагониста S1P3 рецептора, общей формулы (1) где R1 представляет собой С1-6-алкоксигруппу, R2 представляет собой пропил или аллил, X представляет собой метилен или атом кислорода и Z представляет собой атом галогена.

Внутрикамерные имплантаты с пролонгированным высвобождением терапевтического агента // 2565445

Изобретение относится к медицине, а именно офтальмологии, и может быть использовано для лечения повышенного внутриглазного давления. Для этого в переднюю камеру глаза при помощи аппликатора имплантируют по меньшей мере два биоразлагаемых внутрикамерных имплантатата с пролонгированным высвобождением, каждый из которых содержит по меньшей мере один простамид, при этом каждый из указанных по меньшей мере двух биоразлагаемых имплантатов с пролонгированным высвобождением высвобождает от 100 нг в день до 900 нг в день по меньшей мере одного указанного простамида в течение жизни имплантата, причем каждый из указанных по меньшей мере двух биоразлагаемых имплантатов с пролонгированным высвобождением содержит 5-40% по меньшей мере один простамид, 10-60% R203S, который является поли(D,L-лактидом), обладающим собственной вязкостью 0,25-0,35 дл/г, 5-20% R202H, который является поли(D,L-лактидом), обладающим собственной вязкостью 0,16-0,24 дл/г, 5-40% RG752S, который является поли(D,L-лактид-ко-гликолидом), имеющим молярное соотношение D,L-лактид:гликолид от 73:27 до 77:23 и собственную вязкость 0,16-0,24 дл/г, и 5-15% полиэтиленгликоля (ПЭГ) 3350.

Новый агонист ер4 // 2564414

Изобретение относится к соединению, представленному формулой (1), где каждый из заместителей R1 и R2 независимо представляет собой атом водорода или линейную алкильную группу, включающую 1-3 атома углерода, R3 означает алкильную группу, включающую 1-4 атома углерода, или его фармацевтически приемлемой соли, а также изобретение относится к лекарственному средству, включающему это соединение в качестве антагониста EP4, применимое для профилактики и/или лечения иммунных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, сердечных заболеваний, респираторных заболеваний, глазных заболеваний, почечных заболеваний, заболеваний печени, заболеваний костей, язвенного заболеваний пищеварительного тракта, язвенного колита или болезни Крона, а также неврологических заболеваний, кожных заболеваний и т.п.

Лечение себореи // 2624238

Группа изобретений относится к медицине. Описан способ лечения себореи у больного, включающий применение по отношению к больному эффективного количества (24RS)-сцимнола или (24S)-сцимнола, его сложного эфира или фармацевтически приемлемой соли указанного сложного эфира или (24R)-сцимнола.

Способ комплексного лечения инфекционного острого оптического неврита // 2623870

Изобретение относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначено для лечения инфекционного острого оптического неврита. Для осуществления способа в течение 10 дней через ирригационную систему проводят ретробульбарные инфузии дексаметазона и эмоксипина.

Офтальмологический гель таурина // 2623205

Изобретение относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначено для лечения травматических поражений глаз. Офтальмологический гель для лечения травматических повреждений глазных тканей содержит таурин, гелеобразующий компонент, регулятор осмоляльности, регулятор кислотности и консервант.

Внутрипузырное введение апазиквона после трансуретральной резекции при лечении рака // 2623142

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к урологии и онкологии, и касается лечения рака мочевого пузыря. Для этого внутрипузырно вводят апазиквон в эффективных количествах.

Способ получения препарата дигоксина // 2623072

Изобретение относится к способу получения препарата дигоксина для детей. Указанный препарат получают в виде водного раствора, включающего дигоксинсодержащий компонент, пропиленгликоль, цитратный буферный раствор, этанол и воду.

Композиция глазных капель // 2623066

Настоящее изобретение относится к композиции в форме глазных капель, содержащей 2-амино-9-[[(1S,2R)-1,2-бис(гидроксиметил)циклопропил]метил]-1,9-дигидро-6H-пурин-6-он и циклодекстрин, и к ее применению для диагностики и лечения глазной инфекции вируса кошачьего герпеса 1 типа (FHV-1).

Раствор хондроитина сульфата для внутримышечного введения и способ его получения // 2623050

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и касается парентеральных форм хондроитина сульфата. Фармацевтический препарат в форме раствора для внутримышечного введения содержит Хондроитина сульфат натрия и вспомогательные вещества: натрия метабисульфит, метилпарабен и воду для инъекций при определенном соотношении компонентов.

Лекарственная форма гемцитабина большого объема для инфузии и комплект, включающий лекарственную форму // 2621144

Описана готовая для инфузии лекарственная форма гемцитабина, содержащая по меньшей мере 100 мл стабильного раствора гемцитабина или его фармацевтически приемлемой соли в водном растворителе в инфузионном контейнере, где раствор является готовым для инфузии и имеет рН в диапазоне от 6,0 до 8,0, и где инфузионная лекарственная форма гемцитабина получена подверганием раствора гемцитабина или его фармацевтически приемлемой соли в заполненном инфузионном контейнере терминальной стерилизацией автоклавированием.

Препарат для лечения синдрома "сухого глаза" // 2620568

Изобретение относится к медицине, в частности к офтальмологии, а именно к препаратам для лечения синдрома «сухого глаза». Препарат содержит циклоспорин А, дексаметазона фосфат, декстран с молекулярной массой 50000-70000, касторовое масло, глицерол, полисорбат-80, карбомер, гидроксид натрия, натрия хлорид и воду для инъекций в указанных в формуле изобретения количествах.

Стабилизированная композиция пеметрекседа // 2620341

Настоящее изобретение относится к стабилизированной фармацевтической жидкой композиции пеметрекседа. Композиция содержит пеметрексед или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, N-ацетил-L-цистеин и цитрат натрия, где отношение концентраций, соответственно, составляет 1-30 : 0,15 – 2,0 : 1,0 – 15,0.

Способ хирургического лечения больных гнойным пиелонефритом // 2620756

Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии и урологии, и может быть использовано для хирургического лечения больных с гнойным пиелонефритом. Для этого осуществляют видеоретроперитонеоскопическую декапсуляцию почки с удалением апостематозных очагов, санацией и дренированием забрюшинного пространства.