Способ получения радионуклида лютеций-177

Изобретение относится к способу получения радионуклида лютеций-177 для ядерной медицины. В заявленном способе в процессе контактного восстановления с помощью капельной подачи в ячейку с хлоридно-ацетатным раствором амальгамы натрия и раствора кислот (соляная, уксусная и др.) с одновременным перемешиванием рабочего раствора магнитной мешалкой достигается регулировка pH рабочего раствора и увеличение времени проведения процесса контактного восстановления для более глубокой очистки Lu от Yb. При этом для уменьшения потерь лютеция и возможности загрязнения очищенного раствора иттербием, на поверхность рабочего раствора до введения амальгамы наливают не смешивающийся с водным раствором легкокипящий органический растворитель. Техническим результатом является увеличение глубины очистки лютеция без носителя от макроколичества иттербия и уменьшение трудозатрат при разделении иттербия и 177Lu методом контактного восстановления иттербия на амальгаме натрия из ацетатно-хлоридного раствора, содержащего облученный в реакторе тепловыми нейтронами 176Yb. 7 з.п. ф-лы, 2 табл., 1 пр.

 

Изобретение относится к технологии получения радионуклидов для ядерной медицины, в частности для терапии онкологических заболеваний.

При терапии онкологических заболеваний все более широкое применение находят β-излучающие радионуклиды. Это связано с большой начальной энергией (1-0,5 МэВ) и коротким пробегом (сотни микрон) β-частиц в биологических тканях и, следовательно, высоким уровнем выделения энергии в области локализации распадающихся нуклидов. Созданные биохимические транспортные средства для β-излучающих радионуклидов, в состав которых входят или моноклональные антитела, или пептиды, или энзимы, с высокой специфичностью к определенным онкогенам позволяют доставлять их в опухолевый узел или метастатический очаг. Благодаря малым пробегам β-частиц возможно селективное воздействие излучения на патологические объекты с минимальной лучевой нагрузкой на окружающие здоровые ткани.

Настоящее изобретение может быть использовано при создании устройств для производства из иттербия, облученного в ядерном реакторе, β-излучающего радионуклида 177Lu, который применяется в составе медицинских радиофармпрепаратов (РФП) в качестве противоопухолевого терапевтического средства.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Одним из перспективных направлений в ядерной медицине является радиоиммунотерапия и, в частности, адресная радиотерапия с использованием β-излучателей. Применение короткоживущих β-излучающих радионуклидов для терапии онкологических заболеваний представляет интерес с радиобиологической точки зрения, поскольку является эффективным способом разрушения опухолевых клеток благодаря высокой ионизирующей способности.

Из-за требований к радионуклидам, применяемым в медицине, в частности в онкологии, список радионуклидов, кандидатов для использования в методе адресной радиотерапии онкологических заболеваний, не велик. Одним из перспективных β-излучающих радионуклидов считается лютеций-177 (177Lu). Период полураспада T1/2=6,71 суток, максимальная энергия β-частиц Емакс=0,497 МэВ, сопутствующее γ-излучение Eγ=113 кэВ (6,4%) и 208 кэВ (11%).

Известны два способа производства 177Lu.

Производство 177Lu под условным названием в литературе «прямой» способ заключается в облучении в реакторе тепловыми нейтронами природного (176Lu 2,59% и 175Lu 97,41%) или обогащенного по 176 массе лютеция. Наиболее существенные превращения лютеция при облучении показаны в таблице 1. Реакции в мишени лютеция при облучении тепловыми нейтронами [Van So Le // Molecules 2011, 16, 818-846].

По реакции Lu-1 образуется целевой радионуклид 177Lu. Величина удельной активности зависит от потока нейтронов, времени облучения, сечения реакции и обогащения мишени изотопом 176Lu. Расчеты показывают, что величина удельной активности при прямом способе получения 177Lu не превышает 40% от максимальной удельной активности (4,07⋅1012 Бк/мг). Реакция Lu-2 показывает, что целевой радионуклид (PH) будет загрязнен долгоживущим 177mLu.

Два последних обстоятельства ограничивают использование 177Lu, полученного «прямым» методом, в медицинских целях. В экспериментальных исследованиях 177Lu, произведенный этим методом, широко используется в связи с простотой применения - после облучения и растворения облученной мишени получают готовый для использования радионуклид.

В другом, «непрямом», способе производства 177Lu в нейтронном потоке облучают мишень, содержащую соединения иттербия природного состава или обогащенные по 176Yb. Основные процессы, происходящие в такой мишени при облучении тепловыми нейтронами, представлены в таблице 2 [Van So Le // Molecules 2011, 16, 818-846].

После облучения мишень должна быть выдержана в течение суток для преобразования 177Yb в 177Lu. 175Yb и 169Yb исследователи используют в качестве индикатора присутствия иттербия в процедуре по выделению 177Lu из мишени. Если все атомы 1 мг 176Yb преобразовать в 177Lu, то удельная активность этой массы иттербия будет равна 4,07⋅1012 Бк - максимально возможной теоретически удельной активности препарата 177Lu.

Выделение 177Lu из облученной мишени из иттербия представляет сложную задачу. Сложности производства 177Lu указанным способом заключаются в следующем:

1) на среднепоточных ядерных реакторах (поток ~1014 н⋅см-2с-1) можно получить мишени 176Yb, содержащие не более 10-2% ядер 177Lu. Причина - невысокое сечение реакции Yb-1;

2) лантаниды Yb и Lu по физико-химическим свойствам мало отличаются друг от друга. Важное отличие Yb от Lu - способность Yb+3 восстанавливаться до Yb+2 при определенных условиях, у Lu такая способность не обнаружена. Это отличие используется в методе контактного восстановления иттербия с использованием амальгамы щелочного металла [Мольнар Ф., Халкин В., Херрманн Э. // Физика элементарных частиц и ядра, 1973, т. 4, вып. 4, стр. 1115-1123] и электрохимическом восстановлении Yb на ртутном катоде [Chakravarty R., Das Т., Dash A. et al. // Nucl. Med. Biol. 2010. Vol. 37, p. 811-820]. Иттербий образует амальгаму, а лютеций нет и остается в растворе.

В работе [Lebedev N.A., Novgorodov A.F., Misiak R. et al. // Appl. Radiat. Isot., 2000. Vol. 53. P. 421-425] авторы получали 177Lu методом контактного восстановления иттербия на амальгаме натрия (содержание натрия 0,4 масс. %) из ацетатно-хлоридного раствора с начальным pH≈3,4. После восьми процедур контактного восстановления количество иттербия в растворе уменьшалась в 104 раз. Последующая хроматография на катионите Aminex A6 с использованием 0,07 моль/л α-гидроксиизомасляной кислоты приводила к удалению еще 102 частей иттербия. В результате количество иттербия уменьшалось в 106 раз. Выход 177Lu составлял 75±5%. Вся переработка мишени занимала примерно 4-5 часов. Эта работа взята за прототип предложенного изобретения.

В прототипе описаны следующие элементы процедуры:

- облученную мишень оксида иттербия Yb2O3 (200 мг) растворяли в соляной кислоте 1,4 мл 4М HCl, добавляли 3 мл 4,5М CH3COONa и воду, доводя объем раствора до 6 мл. При этом pH раствора был 3,4;

- полученный раствор переносили в специальный сосуд для перемешивания, добавляли 4 мл амальгамы натрия (содержание натрия 0,4 масс. %) и перемешивали в течение 90 с;

- амальгаму удаляли из сосуда, pH раствора доводили снова до значения 3,4 (добавляя 0,2 мл 8М CH3COOH), вносили амальгаму натрия и перемешивали раствор, но уже 120 с;

- после проведения четвертой и восьмой (последней) процедуры контактного восстановления 177Lu и следы иттербия с добавлением лантана осаждали 4М NaOH и отделяли от раствора центрифугированием. После этого осадок растворяли 2,5 мл ОДМ HCl;

- окончательную очистку 177Lu от иттербия проводили на ионообменной колонке (2×80 мм) с катионитом Aminex А6, раствором 0,07 моль/л α-гидроксиизомасляной кислоты.

Приведенный способ получения радионуклида 177Lu из облученной мишени иттербия имеет ряд недостатков:

- низкая эффективность удаления иттербия из раствора в каждой процедуре контактного восстановления и в связи с этим недостаточный коэффициент очистки посредством только контактного восстановления;

- следующим из предыдущего пункта недостатком прототипа является дополнительное подключение другого способа удаления иттербия, связанного с различием констант комплексообразования лютеция и иттербия с α-гидроксиизомасляной кислотой;

- важным фактором эффективности удаления иттербия из раствора в каждой процедуре контактного восстановления является взаимодействие раствора с поверхностью амальгамы. В прототипе взаимодействие раствора с поверхностью амальгамы не ясно, как контролируется и регулируется;

- большое число процедур контактного восстановления и связанное с этим большое число удалений из раствора отработавшей амальгамы, операций осаждения, центрифугирования, растворения и перемещений раствора в новые сосуды является трудоемким процессом и приводит к потерям 177Lu (на стенках сосудов и поверхности амальгамы).

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Целью изобретения является повышение эффективности очистки лютеция, полученного по реакции 176Yb(n,γ) 177Yb (1,9 час) β-177Lu, от иттербия и уменьшение трудозатрат при разделении иттербия и 177Lu методом контактного восстановления иттербия на амальгаме натрия из водного ацетатно-хлоридного раствора. Этого результата можно добиться за счет: 1) увеличения коэффициента очистки раствора от иттербия за одну процедуру контактного восстановления и тем самым сократить число повторов процедуры для получения необходимого результата; 2) уменьшения потерь 177Lu в процессе контактного восстановления; 3) исключения сложных операций осаждения, центрифугирования, растворения.

Для достижения указанного результата предложен способ получения радионуклида лютеций-177, включающий облучение нейтронами мишени с изотопом 176Yb, наработку по реакции 176Yb(n,γ) 177Yb (1,9 час) β- →177Lu целевого радиоизотопа 177Lu, растворение облученной мишени, последующее разделение 177Lu и Yb путем многократного контактного восстановления иттербия в ячейке на амальгаме натрия из ацетатно-хлоридного раствора в присутствии кислот при перемешивании, при этом амальгаму натрия в ячейку подают в капельном режиме и регулируют pH ацетатно-хлоридного раствора постоянным введением кислоты, а перед восстановлением иттербия в ячейку наливают не смешивающийся с ацетатно-хлоридным раствором легкокипящий органический растворитель.

Кроме того:

- контактное восстановление иттербия в ячейке проводят в четыре стадии;

- в качестве вводимых кислот во время контактного восстановления, используют или соляную, или уксусную кислоту, или их смесь, поддерживая pH раствора в диапазоне 5-6;

- в качестве легкокипящего органического растворителя используют гептан;

- для приготовления водного ацетатно-хлоридного раствора используют уксусную кислоту, приводя начальную кислотность раствора к pH 2,5-4,3;

- при контактном восстановлении иттербия перемешивают ацетатно-хлоридный раствор магнитной мешалкой или механическим способом;

- каждую стадию контактного восстановления иттербия проводят за время от 12 до 25 минут;

- легкокипящий органический растворитель удаляют из раствора нагреванием.

В предлагаемом изобретении так же, как и в прототипе, иттербий восстанавливали на амальгаме натрия (содержание натрия 0,3-0,4 масс. %) из ацетатно-хлоридного раствора с начальным pH=2,5-4,3. В предлагаемом способе контактное восстановление проводили в сосуде, помещенном между вертикальными магнитами (высота 80 мм) магнитной мешалки. Достоинством такой конструкции магнитов было то, что вертикальное перемещение сосуда позволяло изменять взаимное расположение перемешивающего элемента и поверхности амальгамы. Перемешивание можно проводить и при помощи дисковых или пропеллерных мешалок. Лучшие результаты по контактному восстановлению получались при расположении перемешивающего элемента вблизи поверхности амальгамы или на ее поверхности. Контактное восстановление иттербия проводили при pH в интервале 4,0-6,0 при наличии ацетат-иона в растворе и натрия в амальгаме. В предложенном способе контактного восстановления использовали капельный способ подачи амальгамы натрия в раствор и постоянное введение кислот в раствор. Такой способ подачи позволял пролонгировать контактное восстановление до 30 минут и более, поддерживая pH раствора на уровне 5,0-6,0 и количество натрия в амальгаме на достаточном уровне.

При переносе раствора в новую ячейку происходит потеря 177Lu. Капли раствора, которые остаются на стенках сосуда и поверхности амальгамы, содержат 177Lu. В процессе контактного восстановления выделяется водород. При выходе пузырьков газа на поверхность они лопаются и разбрызгивают раствор на стенки сосуда выше поверхности раствора. Происходит загрязнение очищаемого раствора иттербием и потеря лютеция. На четырех ступенях потери лютеция могут доходить до 20%. Этот канал потерь можно ликвидировать или заметно сократить, если на поверхность раствора ввести раствор легкокипящей нерастворимой в воде органики, которая будет препятствовать разбрызгиванию водного раствора. По завершении процесса очистки раствора от иттербия легкокипящая жидкость удаляется небольшим нагреванием раствора.

Результатом предпринятых мер по улучшению организации процесса было увеличение коэффициента очистки (отношение исходной концентрации иттербия к концентрации иттербия после очистки) после четырех стадий очистки 108 и выше.

В процессе контактного восстановления образуются соединения ртути, которые переходят в раствор. Возможны и другие источники загрязнения (используемые реактивы, коммуникации, поверхности ячейки и др.). Раствор 177Lu удается очистить от примесей, проводя рутинную операцию очистки на катионите Дауэкс 50×8. Для этого доводят раствор до рН=1. 177Lu из раствора 0,1 моль/дм3 HCl сорбируют на смолу в колонке, последовательно промывают колонку 0,1 моль/дм3 и 1 моль/дм3 HCl для удаления примесей, затем 177Lu смывают со смолы 6 моль/дм3 HCl.

Предлагаемый способ получения радионуклида 177Lu обладает следующими преимуществами по сравнению с описанным прототипом:

- количество удаленного иттербия из раствора значительно увеличивается за счет контролируемого перемешивания раствора и амальгамы («левитирующая» магнитная мешалка - перемешивает только водный раствор), капельного способа ввода амальгамы и пролонгирования процесса с использованием ввода кислот в раствор для поддержания pH раствора на уровне 5,0-6,0;

- использование не растворимого в воде органического растворителя на поверхности перерабатываемого водного раствора гарантированно сократило потери 177Lu до менее 20% от исходного количества при проведении четырех цементаций;

- рутинная операция элюирования солянокислого раствора 177Lu через колонку, заполненную катионитом Дауэкс 50×8, позволяет сконцентрировать 177Lu в нужном объеме и удалить примеси ртути и других катионов.

ПРИМЕР ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Мишень из оксида иттербия Yb2O3 (10 мг обогащенного по 176Yb до 99,94% ат.) облучали в реакторе в течение 109 часов при средней мощности реактора 6 МВт. Плотность потока и флюенс тепловых нейтронов в месте расположения мишени определялись с использованием активационного датчика и составили соответственно:

ϕтепл=(7,43±0,64)⋅1013 см-2×c-1 ϕтепл=(2,91±0,28)⋅1019 см-2.

После выдержки активность 177Lu, полученного по реакции 176Yb(n,γ) 177Yb (1,9 час) β-177Lu, в образце составила (6,0±0,4)⋅108 Бк. Содержание 177Lu в образце составляло 1,5±0,1×10-3 масс. % или 150±10 нг.

Подготовка рабочего раствора состояла из нескольких операций. Оксид иттербия Yb2O3 с наработанным 177Lu (облученная мишень) растворяли в 6 моль/дм3 HCl, упаривали. Сухой остаток растворяли в водном растворе уксусной кислоты. Концентрация уксусной кислоты в растворе 0,4 моль/дм3. Начальный pH раствора выбирался в диапазоне 2,5-4,3. Объем рабочего раствора - 10 мл, концентрация по иттербию 1 мг/мл.

Раствор переносили в ячейку из полипропилена (площадь сечения 6 см2) для проведения контактного восстановления иттербия на амальгаме натрия. Затем в ячейку добавили 5 мл гептана. Включили магнитную мешалку (200 об/мин) и перистальтическим насосом начинали подавать 5 мл амальгамы натрия (содержание натрия 0,3 масс. %) капельным методом в ячейку. Скорость подачи 0,4-0,5 мл/мин (40-50 капель в минуту при объеме капли 10-20 мкл). За 5-7 минут pH раствора повышалась до 5 (контролировали микроэлектродом pH-метра рН420), после чего включали подачу соляной кислоты потоком 1,4 мл/час перистальтическим насосом по тефлоновой трубке в раствор, поддерживая pH раствора в диапазоне 5-6. Для контроля концентрации иттербия в растворе пробы раствора подвергали анализу на гамма-спектрометре. Через 12 минут операцию очистки прекращали. Раствор переносили во вторую ячейку. В новой ячейке pH раствора доводили до значения 3,8-4,3 путем добавления 6 моль/дм3 соляной кислоты и процесс контактного восстановления повторяли. Время второй стадии занимало 15 минут, третьей стадии - 20 минут, четвертой стадии - 25 минут. Потери 177Lu на одной стадии контактного восстановления менее 5%. Коэффициент очистки иттербия для первого процесса до 250, для второго процесса до 150, для третьего до 100 и 60 для четвертого процесса, всего при проведении четырех процессов коэффициент очистки достигает 108.

По окончании контактного восстановления иттербия раствор переносили в пробирку и нагревали для удаления гептана (температура кипения гептана 98,4°C). После удаления гептана для концентрирования 177Lu и очистки раствора от загрязнений, которые могли возникнуть в процессе контактного восстановления, проводили рутинную операцию очистки раствора от примесей посторонних катионов в ионообменной колонке с катионитом Дауэкс 50×8 растворами соляной кислоты. Кислотность раствора доводили до pH=1 путем добавления 6 моль/дм3 соляной кислоты. Далее раствор элюировали через колонку и затем колонку последовательно промывали растворами 0,1 моль/дм3 и 1 моль/дм3 HCl для удаления примесей, а 177Lu десорбировали 4 мл 6 моль/дм3 HCl. Полученный раствор выпаривали досуха, остаток растворяли в необходимом объеме 0,05-0,1 моль/дм3 соляной кислоты.

Таким образом, изобретение позволит получать лютеций-177, который востребован для производства медицинских радиофармпрепаратов (РФП) в качестве противоопухолевого терапевтического средства, в нужном объеме с удельной активностью, близкой к максимально возможной, повысить качество очистки лютеция без носителя от макроколичества иттербия и уменьшить трудозатраты при разделении иттербия и 177Lu.

1. Способ получения радионуклида лютеций-177, включающий облучение нейтронами мишени с изотопом 176Yb, наработку по реакции 176Yb(n,γ) 177Yb (1,9 час) β-177Lu целевого радиоизотопа 177Lu, растворение облученной мишени, последующее разделение 177Lu и Yb путем многократного контактного восстановления иттербия в ячейке на амальгаме натрия из ацетатно-хлоридного раствора в присутствии кислот при перемешивании, отличающийся тем, что амальгаму натрия в ячейку подают в капельном режиме и регулируют рН ацетатно-хлоридного раствора постоянным введением кислоты, а перед восстановлением иттербия в ячейку наливают не смешивающийся с ацетатно-хлоридным раствором легкокипящий органический растворитель.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что контактное восстановление иттербия в ячейке проводят в четыре стадии.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве вводимых кислот во время контактного восстановления используют или соляную, или уксусную кислоту, или их смесь, поддерживая рН раствора в диапазоне 5-6.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве легкокипящего органического растворителя используют гептан.

5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что для приготовления водного ацетатно-хлоридного раствора используют уксусную кислоту, приводя начальную кислотность раствора к рН 2,5-4,3.

6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в процессе контактного восстановления иттербия проводят перемешивание ацетатно-хлоридного раствора магнитной мешалкой или механическим способом.

7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что каждую стадию контактного восстановления иттербия проводят за время от 12 до 25 минут.

8. Способ по п. 1, отличающийся тем, что легкокипящий органический растворитель удаляют из раствора нагреванием.



 

Похожие патенты:
Заявленное изобретение относится к способу получения искусственного изотопа никель-63. В заявленном способе мишенному материалу, содержащему стартовый изотоп никель-62, придают форму и функцию элемента конструкции активной зоны ядерного реактора, далее загружают его для облучения взамен этого элемента.

Изобретение относится к способу получения радионуклидов. В заявленном способе облучают целевую среду, содержащую по меньшей мере материал целевого нуклида, в зоне облучения нейтронным излучением.
Изобретение относится к ядерной технике, в частности к получению стабильных изотопов с использованием пучков нейтронов, и может быть использовано в электронной промышленности при производстве полупроводниковых кремниевых структур с применением технологий ионной имплантации, а также в ядерной технике при создании замедляющих нейтроны элементов.

Изобретение относится к технологии нейтронно-трансмутационного легирования (НТЛ) кремния тепловыми нейтронами, широко применяемого в технологии изготовления приборов электронной и электротехнической промышленности.

Изобретение относится к области радиохимии, в частности к способам получения технеция-99m для медицины. .

Изобретение относится к области радиохимии, в частности к способам получения технеция-99m для медицины. .

Изобретение относится к производству радионуклидов для промышленности, науки, ядерной медицины, особенно радиоиммунотерапии, в частности к способу получения актиния-227 и тория-228 из облученного нейтронами в реакторе радия-226.

Изобретение относится к ядерной медицине и может быть использовано при терапии онкологических заболеваний. .
Изобретение относится к области получения радиоактивных изотопов, а более конкретно - к технологии получения радиоактивного изотопа никель-63 в реакторе из мишени. .

Изобретение относится к области радиохимии, в частности к способам получения технеция-99m для медицины. .

Изобретение относится к способу производства радиоактивных изотопов технического назначения. В заявленном способе изготовление стартовой мишени осуществляют из меди естественного изотопного состава или обогащенной по изотопу медь-63, облучение мишени проводят в потоке быстрых нейтронов (в ядерном реакторе на быстрых нейтронах), а переработку облученной медной мишени проводят радиохимическим методом с извлечением и очисткой соединений никеля (смесь изотопов никеля с преобладающим содержанием никеля-63). Техническим результатом является обеспечение возможности крупномасштабного производства изотопа никель-63 с высокой удельной активностью, упрощение аппаратурного оформления технологического процесса за счет организации радиохимической переработки облученной мишени. 2 з.п. ф-лы, 3 табл.

Изобретение относится к способам получения технеция-99m для медицинской диагностики. Способ изготовления хроматографического генератора технеция-99m из облученного нейтронами молибдена-98 включает обработку оксида алюминия предельным количеством кислоты, необходимым для полного прекращения ее взаимодействия с оксидом, внесение навески обработанного оксида алюминия в хроматографическую колонку c последующим нанесением на него раствора молибдена. Через 60-120 мин проводят промывку колонки последовательно водой и физраствором, содержащим перекись водорода в соотношении 15:1. Техническим результатом является снижение потерь используемого молибдена. 2 табл.

Изобретение относится к установкам для производства изотопной продукции. Установка содержит источник нейтронов, емкость с водным раствором уранил-сульфата, масса которого составляет величину менее критической массы, сорбционную колонку, тракт для подачи в сорбционную колонку облученного водного раствора уранил-сульфата, тракт для возврата в емкость после сорбции водного раствора уранил-сульфата и систему каталитической рекомбинации. Емкость с водным раствором уранил-сульфата и сорбционная колонка выполнены с возможностью стыковки-расстыковки между собой. Тракт для возврата в емкость после сорбции водного раствора уранил-сульфата образован при стыковке непосредственным соединением полостей сорбционной колонки и емкости, а тракт для подачи в сорбционную колонку облученного водного раствора уранил-сульфата - непосредственным соединением трубок сорбционной колонки и емкости. В нижней части сорбционной колонки размещен сорбент. В верхней части сорбционной колонки, предназначенной для накопления водного раствора уранил-сульфата после сорбции, расположен верхний конец ее трубки. Техническим результатом является снижение до минимума потерь изотопной продукции при прохождении облученного раствора уранил-сульфата в сорбционную колонку, сохранение концентрации целевого изотопа в растворе, подаваемом на сорбцию, ускорение процесса наработки изотопов, а также исключение выхода радиоактивных веществ в помещения по причине разгерметизации тракта. 2 з.п. ф-лы, 4 ил.
Наверх