Способ лечения злокачественных нейроэндокринных опухолей головки поджелудочной железы с метастазами в печень

Изобретение относится к медицине, онкологии и хирургии и может найти применение при лечении злокачественных нейроэндокринных опухолей (НЭО) головки поджелудочной железы (ПЖ). До оперативного вмешательства по удалению первичной опухоли проводят селективную внутриартериальную масляную химиоэмболизацию сосудов головки ПЖ с использованием 0.3 мг/кг доксорубицина в 6-7 мл липиодола, из них 1/3 доксорубицина и 3 мл липиодола суперселективно в сосуды опухоли. Одновременно осуществляют внутриартериальную масляную химиоэмболизацию сосудов, питающих печень и метастазы НЭО, используя 0.4 мг/кг доксорубицина в 6-7 мл липиодола. Затем во время хирургического вмешательства по удалению первичной опухоли дополнительно выполняют радиочастотную аблацию (РЧА) выявленных при операции единичного крупного метастатического очага или множественных метастазов в печени. После оперативного вмешательства периодически выполняют внутриартериальную масляную химиоэмболизацию метастазов в печени, используя доксорубицин в дозе 0.5-0.7 мг/кг в 5-10 мл липиодола до достижения ремиссии, под контролем ПЭТ с радиофармпрепаратом (РФП) Ga-68 DOTATATE. В случае обнаружения при этом патологического накопления РФП в ложе опухоли при местном рецидиве или при выявлении отдаленных метастазов НЭО проводят противоопухолевое лечение. Удаление первичной опухоли головки ПЖ выполняют в виде стандартной панкреатодуоденальной резекции при изолированных новообразованиях или в виде расширенной операции с резекцией окружающих органов и магистральных сосудов, или в виде расширенной лимфаденэктомии с минимизацией или отсутствием хирургического воздействия на внутрипеченочные метастазы. Ga-68 DOTATATE используют в дозе 1.5 МБк/кг, но не менее 100 МБк на введение. Способ обеспечивает минимизацию травматичности хирургического лечения при высокой эффективности лечения. 2 з.п. ф-лы, 2 пр.

 

Изобретение относится к медицине, точнее к онкологии и хирургии, и может найти применение при лечении злокачественных нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы (ПЖ).

Эволюция формирования представления о нейроэндокринных опухолях (НЭО) ПЖ с конца прошлого века и до сегодняшнего дня напрямую зависела от возможностей медицинской науки. В связи с активным прогрессом в области генетических, морфологических и биохимических исследований, внедрения новейших диагностических технологий, выявления новых сведений о клинико-морфологических особенностях НЭО ПЖ, произошло обособление их в большую группу новообразований, что сопровождалось пересмотром терминологии и классификации, существенным улучшении диагностики и расширении диапазона современных эффективных методов лечения. Нейроэндокринные карциномы ПЖ являются относительно редкой патологией, их частота не превышает 2% среди НЭО желудочно-кишечного тракта, а также 10% случаев от всех новообразований этого органа. Эти опухоли включают в себя большую группу различных новообразований, ежегодная заболеваемость которыми находится на уровне 1.8 случая для женщин и 2.6 случая для мужчин на 100 тыс.населения. Классификация ВОЗ 2010 г. разделяет НЭО ПЖ на высокодифференцированные НЭО (G1, G2) с относительно благоприятным течением и низкодифференцированный высокозлокачественный нейроэндокринный рак (G3), имеющий существенно более плохой прогноз и высокую степень агрессивности в отличие от G1, G2 форм. Большинство НЭО ПЖ являются высокодифференцированными, низкодифференцированные опухоли встречаются редко - менее чем в 10% случаев.

По мере совершенствования методов лабораторной и инструментальной диагностики число выявляемых больных НЭО ПЖ постоянно растет. Однако в связи с частым отсутствием гормональной активности и специфических клинических проявлений большинство (до 90%) из этих опухолей считаются нефункционирующими высокодифференцированными НЭО ПЖ. При установке диагноза от 59 до 80% пациентов имеют метастатическое поражение печени и, нередко, признаки местной распространенности. Однако, по данным литературы, более чем у 60% таких больных отмечаются удовлетворительные показатели отдаленной выживаемости. При четвертой стадии заболевания 5 лет живут 30-40% больных, а после выполнения циторедуктивных вмешательств этот показатель может достигать 76%.

Учитывая благоприятный прогноз данной гистологической формы даже при наличии отдаленных метастазов в печени, представляется обоснованной более агрессивная хирургическая тактика лечения этой группы пациентов, которая обычно не применяется при других злокачественных опухолях ПЖ. Современные подходы по лечению больных НЭО головки ПЖ с одиночным или множественным метастатическим поражением печени до конца не определены, лечению таких пациентов и посвящено настоящее изобретение.

Нефункционирующие НЭО обычно проявляются клинически при увеличении размера и сдавлении или инвазии прилегающих органов, либо при метастазировании, поэтому обычно диагносцируются на поздней стадии. По данным базы SEER и испанского онкологического регистра (2012 г.), местная распространенность опухоли, регионарные и отдаленные метастазы встречаются в 14-35%), 23-32%, 44-54% случаев соответственно. Несмотря на то что за последние десятилетия средний размер обнаруживаемой опухоли уменьшился, по результатам европейских исследований (2012 г.), местнораспространенная стадия неметастатических НЭО ПЖ встречается в 22%.

Наибольшее влияние на выживаемость пациентов НЭО ПЖ оказывают отдаленные метастазы. Так, у больных с отдаленными метастазами она составила 23 месяца, в отличие от медианы общей выживаемости при изолированных и местнораспространненых формах НЭО ПЖ - 124 и 70 месяцев соответственно. Кроме этого, на прогноз большое влияние оказывает степень злокачественности опухоли. Так, при новообразованиях G2 и G3, при которых и происходит местное распространение НЭО ПЖ, наблюдается значительное снижение 5- и 10-летней выживаемости и, соответственно, 2- и 10-кратное увеличение риска летального исхода. Быстрое прогрессирование метастазов в печени (увеличение объема более чем на 25% в течение 6-12 месяцев) указывают на плохой прогноз. Учитывая, что злокачественные опухоли гастропанкреатодуоденальной области характеризуются ранним лимфогенным метастазированием, важным неблагоприятным прогностическим фактором может являться опухолевое поражение регионарных и отдаленных лимфатических узлов.

В диагностике НЭО ПЖ рекомендуется использовать комбинацию чрескожного или эндоскопического ультразвукового исследования (УЗИ), в том числе с контрастным усилением, и современных методов компьютерной (КТ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ) с контрастным усилением, включая магнитно-резонансную холангиопанкреатографию. Сцинтиграфия с аналогом соматостатина (например, 111 In-октреотида) доступна в нашей стране очень узкому числу специализированных центров. Это исследование обладает 90% чувствительностью и 80% специфичностью в диагностике НЭО ПЖ и ее метастазов, позволяет определить распространенность патологического процесса, оценить эффективность лечения. Однако, по сравнению со сцинтиграфией позитронная эмиссионная томография (ПЭТ), в частности, с меченым ⁶⁸Ga-аналогом соматостатина, обладает в 2-3 раза более высокой разрешающей способностью и облегчает качественную диагностику, что позволяет определить большее количество опухолей и ее метастазов. Нужно сказать, что в настоящее время в РФ данное исследование проводится только в нашем Центре - ФГБУ РНЦ РХТ. Хромогранин А является основным индикаторным опухолевым маркером опухоли.

По мнению многих авторов, удаление первичной опухоли при метастатической нефункционирующей НЭО четко не улучшает отдаленную выживаемость. Кроме того, ее удаление рекомендовано только при степени злокачественности G1 и G2. При этом резекция первичной опухоли позволяет направить дальнейшее лечение на метастазы в печени, в частности, на ее трансплантацию. Многие ведущие специалисты по данной проблеме в случае нефункционирующих НЭО рекомендуют удалять опухоль только для предотвращения угрожающих жизни и обструктивных осложнений, включая кровотечение или острый панкреатит, желтуху или стеноз привратника.

Большинство авторов считают несомненным то, что если нет остаточной первичной опухоли, рекомендуют агрессивный подход к лечению метастазов в печени, включая ее резекцию. Однако такие больные должны подходить под основные критерии: 1) отсутствие внебрюшинных опухолей, 2) наличие низкого пролиферативного индекса (Ki 67 - G1 или G2), 3) присутствие рецепторов соматостатина для доставки радиофармацевтических препаратов (РФП), которые действуют эффективнее после циторедуктивных операций. В связи с множественным поражением печени у подавляющего числа этой категории пациентов радикальная операция на печени (удаление 90% опухоли) возможна только у 10% больных, 5-ти летняя выживаемость после резекции печени составляет 47-76%) в отличие от нелеченных - 30-40%, рецидивы возникают с частотой до 76%.

У пациентов с метастазами в обеих долях печени радикальная операция на печени обычно невыполнима. В качестве предоперационной подготовки рекомендуют использовать локорегионарные методы лечения (селективная химиоэмболизация, радиоэмболизация, радиочастотная аблация - РЧА) и медикаментозную терапию с последующей резекцией печени.

Неоперабельным пациентам НЭО со степенью пролиферативной активности G2 и G3, нейроэндокринных карциномах ПЖ рекомендуют проводить системную химиотерапию (стрептозотоцин, доксорубицин, 5 фторурацил, темозоломид, элоксатин). Частота объективных ответов отмечена в 35-40% случаев распространенных опухолей.

Таргетная радионуклидная терапия может применяться у этой категории пациентов с частотой объективного ответа от 0 до 33%. Таргетная лекарственная терапия может проводиться до проведения химиотерапии до тех пор, пока не наступит прогрессирование, или в комбинации с химиотерапией, или как вариант лечения больных, у которых зафиксировано прогрессирование на фоне проводимой химиотерапии. В многоцентровых рандомизированных исследованиях таргетные препараты эверолимус и сутент показали свою эффективность как при монотерапии, так и в комбинации с химиотерапией у больных местнораспространенными НЭО ПЖ.

При выполнении резекции НЭО послеоперационное наблюдение зависит от степени дифференцировки опухоли. Считается, что вероятность прогрессирования и рецидива НЭО ПЖ G2 очень высока, особенно после циторедуктивного удаления местнораспространенной опухоли (ВОЗ 2010). Обследование таких больных необходимо проводить не реже 1 раза в 6 месяцев, которое включает в себя измерение биохимических маркеров плазмы крови (хромогранин А) и проведение КТ и МРТ, а в некоторых центрах сцинтиграфию с аналогами соматостатина, ПЭТ с различными мечеными препаратами.

Наиболее близким к предлагаемому является способ лечения первичных злокачественных НЭО головки ПЖ, описанный в ENETS Consensus Guidelines for the Management of Patients with Digestive Neuroendocrine Neoplasms of the Digestive System: Well-Differentiated Pancreatic Non-Functioning Tumors (2012), взятый нами в качестве прототипа.

Согласно прототипу, включающему рекомендации большого числа известных специалистов в данной области, хирургическое удаление первичных НЭО ПЖ при метастазах в печени показано отдельным пациентам для предотвращения связанных с опухолью осложнений, а когда нет остаточной первичной опухоли, рекомендуется агрессивный подход к лечению метастазов в печени, включая ее резекцию.

Если резекция первичной опухоли ПЖ показана, то стандартную резекцию (при локализации опухоли в головке ПЖ - панкреатодуоденальную резекцию) обычно расширяют на прилежащие структуры, при этом необходима регионарная лимфаденэктомия.

Для удаления метастазов в печени предлагается двухэтапное вмешательство. На первом этапе удаляют первичную опухоль с частью метастазов в печени, что позволяет печени гипертрофироваться до момента второй операции. Этот подход отличается приемлемым количеством осложнений и отсутствием летальных исходов. Тип резекции печени зависит от количества метастазов, расположения и резерва печени. Объем операции может колебаться от простой энуклеации до сегментарной резекции или гепатэктомии.

В то же время при метастатическом поражении более 75% от всего объема печени радикальная резекция печени не рекомендуется, в таких случаях в качестве подготовки к резекции печени или в самостоятельном виде применяется локорегионарная противоопухолевая терапия. Селективная химиоэмболизация печеночной артерии рекомендуется как надежный метод паллиативного лечения НЭО ПЖ с метастазами в печень больных, которые не соответствуют критериям выполнения резекции. Процедура считается безопасной. В качестве химиопрепаратов используется 5-фторурацил, доксорубицин или митомицин. Интервалы введения и время проведения химиоэмболизаций остаются предметом дискуссий.

РЧА - альтернативный метод лечения, который рекомендован для лечения только нерезектабельных метастазов диаметром до 5-7 см. У некоторых пациентов РЧА помогает перевести нерезектабельную форму метастаза в резектабельную, убедительных данных об увеличении продолжительности жизни после аблации пока не представлено. Радиоэмболизация заключается в эмболизации печеночной артерии путем инъекции в нее микросфер ⁹⁰Итрий. Результаты и возможности этого метода в настоящее время исследуются.

Трансплантация печени может применяться у пациентов с отсутствием внепеченочных метастазов, низким уровнем пролиферации, если все остальные методы лечения безуспешны.

Всем неоперабельным пациентам рекомендовано проведение системной противоопухолевой терапии.

Также, по мнению многих специалистов, у большинства больных с распространенными НЭО ПЖ в период наблюдения заболевание прогрессирует. Послеоперационное наблюдение зависит от степени дифференцировки опухоли. Считается, что вероятность прогрессирования и рецидива НЭО ПЖ G2 очень высока, особенно после циторедуктивного удаления местнораспространенной опухоли (ВОЗ 2010). Считается также, что при повышении ki67 на 1 единицу риск прогрессирования увеличивается на 2%. Обследование больных необходимо проводить не реже 1 раза в 6 месяцев с использованием современных лабораторно-инструментальных методов.

И все же как в прототипе, так и в других известных источниках информации не рекомендованы способы оптимальной хирургической лечебной тактики, послеоперационного наблюдения и лечения, что требует дальнейшего изучения и систематизации полученных данных. Не приводятся рекомендации по улучшению показателей отдаленной выживаемости у больных местнораспространенными НЭО головки ПЖ с метастазами в печень, процессу лечения таких больных даже при выявлении рецидива опухоли, отсутствует единый подход к лечению.

Технический результат настоящего изобретения состоит в оптимизации процесса лечения первичных злокачественных НЭО головки ПЖ с метастазами в печень за счет использования в схеме лечения внутриартериальной масляной химиоэмболизации с последующим контролем за наступлением рецидива посредством ПЭТ-исследования с Ga-68 DOTATATE и последующего противоопухолевого лечения.

Этот результат достигается тем, что в известном способе лечения злокачественных НЭО с метастазами в печень путем хирургического удаления первичной опухоли, согласно изобретению, до оперативного вмешательства по удалению опухоли проводят селективную внутриартериальную масляную химиоэмболизацию сосудов головки ПЖ с использованием 0.3 мг/кг доксорубицина в 6-7 мл липиодола, из них 1/3 доксорубицина и 3 мл липиодола суперселективно в сосуды опухоли, с одновременным осуществлением внутриартериальной масляной химиоэмболизации сосудов, питающих печень и метастазы НЭО, используя 0.4 мг/кг доксорубицина в 6-7 мл липиодола, затем во время хирургического вмешательства по удалению первичной опухоли дополнительно выполняют РЧА выявленных при операции единичного крупного метастатического очага или множественных метастазов в печени, после оперативного вмешательства периодически выполняют внутриартериальную масляную химиоэмболизацию метастазов в печени, используя доксорубицин в дозе 0.5-0.7 мг/кг в 5-10 мл липиодола до достижения ремиссии, под контролем ПЭТ с РФП Ga-68 DOTATATE, причем в случае обнаружения при этом патологического накопления РФП в ложе опухоли при местном рецидиве или при выявлении отдаленных метастазов НЭО проводят противоопухолевое лечение.

Целесообразно при удалении первичной опухоли головки ПЖ выполнять стандартную панкреатодуоденальную резекцию при изолированных новообразованиях или расширенные операции с резекцией окружающих органов и магистральных сосудов, или расширенную лимфаденэктомию с минимизацией или отсутствием хирургического воздействия на внутрипеченочные метастазы.

Целесообразно также Ga-68 DOTATATE использовать в дозе 1.5 МБк/кг, но не менее 100 МБк на введение.

Выполнение перед хирургическим удалением опухоли внутриартериальной масляной химиоэмболизации сосудов головки ПЖ позволяет не только увеличить концентрацию химиопрепарата в сосудах, питающих опухоль, но и существенно снизить его дозу, минимизируя токсичность лечения, и увеличить время воздействия химиопрепарата на опухоль за счет избирательного и длительного накопления химиоэмболизата. Это, как нами показано при лечении больных, не сопровождалось значимым увеличением числа осложнений, поскольку доза доксорубицина составляет всего 0.3 мг/кг. В то же время у некоторых пациентов после неоадъювантной химиоэмболизации головки ПЖ мы получили изменение степени пролиферативной активности опухоли с более агрессивной на менее активную форму - с формы G3 на G2 при достаточно низкой общей токсичности.

Одновременное предоперационное выполнение внутриартериальной масляной химиоэмболизации сосудов печени, питающих ее метастазы, с использованием 0.4 мг/кг доксорубицина в 6-7 мл липиодола и химиоэмболизации сосудов первичной опухоли ПЖ позволяет достичь локального противоопухолевого лечебного эффекта на метастазы в регионарных и отдаленных лимфатических узлах, а также в паренхиме печени, при этом существенно не увеличивая риски серьезных осложнений.

Периодическое выполнение внутриартериальной масляной химиоэмболизации метастазов печени с использованием доксорубицина в дозе 0.5-0.7 мг/кг в 5-10 мл липиодола после оперативного вмешательства обеспечивает достижение ремиссии, значительно продлевая жизнь пациентов.

Дополнительное выполнение РЧА во время хирургического вмешательства по удалению первичной опухоли при наличии единичного крупного метастатического очага (более 5 см) или множественных метастазов (до 3 см) в печени способствует минимизации или отсутствию хирургического воздействия на внутрипеченочные метастазы, обеспечивая относительно низкую травматичность операции, а также повышение эффективности лечения.

Использование Ga-68 DOTATATE при ПЭТ исследовании обеспечивает раннее выявление рецидива опухоли, позволяя начать своевременное противоопухолевое лечение.

В течение последнего десятилетия ведущими специализированными клиниками метод внутриартериальной масляной химиоэмболизации метастазов НЭО ПЖ в печень стал достаточно успешно использоваться, однако, учитывая сложившееся мнение онкологов о риске серьезных осложнений и менее агрессивное течение НЭО ПЖ в сравнении с протоковой аденокарциномой ПЖ, предоперационная химиоэмболизация НЭО головки ПЖ в клинической практике не применяется.

Мы впервые попробовали применить ее при лечении первичных НЭО сначала у больных с гормонально активной формой локализованных НЭО, которая нередко является более злокачественной и чаще рецидивирующей, а затем у больных с нефункционирующими местнораспространенными НЭО головки ПЖ большого размера и высокой степенью пролиферативной активности, в том числе при G3, радикальное удаление опухоли у которых грозило серьезными послеоперационными осложнениями и ранним рецидивированием, и получив при этом очень хороший положительный эффект, заключающийся в том, что у 6 пролеченных таким образом больных в течение 3-х лет после оперативного лечения не было отмечено рецидивов и они продолжают наблюдаться по настоящее время. В то же время, как выше сказано, у некоторых пациентов после неоадъювантной химиоэмболизации головки ПЖ мы получили изменение степени пролиферативной активности опухоли с более агрессивной на менее активную форму - с формы G3 на G2, после чего радикальное удаление опухоли становилось более безопасным. Это позволило нам попробовать использование неоадъювантной масляной химиоэмболизации более широко, используя свой многолетний опыт применения ее при аденокарциноме ПЖ и метастазах ее в печени. Конечно, при выборе больных для такого лечения мы исходили из предоперационного состояния их и к настоящему времени мы применили масляную химиэмболизацию перед оперативным вмешательством у более чем 20 больных с первичными злокачественными НЭО головки ПЖ с положительным результатом. Это позволило нам считать этот признак существенным и вынести его в отличительную часть формулы заявляемого нами способа лечения НЭО в качестве изобретения.

Занимаясь профессионально в течение многих лет лечением злокачественных опухолей ПЖ, мы разработали «Способ лечения злокачественных опухолей поджелудочной железы (аденокарциномы)» [патент РФ 2156137 на изобретение], включающий масляную химиоэмболизацию опухоли на фоне сандостатина с использованием 1/5-1/3 разовой дозы химиопрепарата (доксорубицина или гемзара) в артерии, питающие опухоль, предварительно редуцируя в них кровоток дистальнее места введения химиопрепарата. Сандостатин вводят в те же артерии до введения в них химиопрепарата и продолжают вводить его после введения химиопрепарата подкожно в течение 3-4-х дней 2-3 раза в день, и такую химиотерапию осуществляют неоднократно с интервалом не менее 1 месяца. Химиопрепарат, начиная со 2-х суток после внутриартериального введения его начинает распределяться в регионарных, а в последующем и в отдаленных лимфатических узлах, а также в паренхиме печени. Это позволило существенно улучшить показатели отдаленной выживаемости больных по сравнению с группой пациентов, которым было выполнено хирургическое удаление опухоли. Так, средняя продолжительность жизни после комбинированного лечения составила 22,3±2,1 месяца, в то время как средняя продолжительность жизни больных, которым выполнено только хирургическое вмешательство составила 8,4±2,1 месяца.

Опыт применения масляной внутриартериальной химиоэмболизации при лечении аденокарциномы пригодился нам при разработке тактики лечения НЭО, а именно, резектабельных опухолей, побудив нас попробовать применить ее перед оперативным вмешательством.

Ранее нами в статье «Результаты комбинированного лечения больных нейроэндокринными карциномами поджелудочной железы» (Анналы хирургической гепатологии, 2016, Том 21, №1) и ряде докладов и тезисов на специализированных конференциях («Актуальные проблемы гепатопанкреатобилиарной хирургии», Ташкент. 7-9 сентября 2015 г., «Современное состояние диагностики и лечения опухолей панкреатодуоденальной зоны» Санкт-Петербург, 18-19 сентября 2015 г., и симпозиуме «Инновационные технологии диагностики и лечения нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта», 2 декабря 2015 г., Москва) были опубликованы первые данные, полученные нами при лечении НЭО ПЖ, которые включали различные подходы, в том числе основанные на известных из литературных источников данных. Так, в статье отмечено, что с 2005 г. по 2014 г. наблюдались и получили комплексное лечение 49 больных нейроэндокринными злокачественными опухолями ПЖ, при этом в 19.4% случаев имело место лечение больных местнораспространенными НЭО ПЖ без гематогенных метастазов, которым выполнены расширенные и сочетанные операции по удалению первичных опухолей ПЖ (в том числе, панкреатэктомия, субтотальная резекция ПЖ, резекция и протезирование магистральных сосудов). В 59.2% случаев имело место синхронное метастатическое поражение печени. Хирургические вмешательства с удалением нейроэндокринных опухолей ПЖ составили 14.8% от числа всех резекций ПЖ, выполненных в РНЦРХТ по поводу злокачественного поражения.

Известно, что даже типичные резекции ПЖ при НЭО сопровождаются большой частотой периоперационных осложнений. В наших наблюдениях умерло 3 из 36 оперированных больных после расширенных травматичных вмешательств от крупноочагового панкреонекроза, тромбоэмболии крупных ветвей легочной артерии, сепсиса. Тяжелые осложнения хирургических вмешательств выявлены у 14 пациентов (38.9%). У всех оперированных больных с низкодифференцированными опухолями (G3) имелись признаки местной распространенности, периневрального роста, отсутствие эффекта от специфической лекарственной терапии, даже после удаления первичного новообразования, что сопровождалось низкими показателями отдаленной выживаемости. У части больных, имеющих метастазы в печени, проводилась периоперационная внутриартериальная химиоэмболизация, а хирургическое удаление опухоли ПЖ дополнялось радиочастотной или микроволновой аблацией вторичных изменений, анатомическими резекциями печени. При проведении внутриартериальной химиоинфузии применялись рекомендуемые ВОЗ схемы с 5-фторурацилом, доксорубицином, стрептозотоцином, этопозидом, гемзаром, элоксатином. В случаях локализованной опухоли, имеющей невысокую пролиферативную активность (индекс ki 67 менее 20%), без признаков инвазии в окружающие структуры (n=10) нео- и адъювантная внутриартериальная химиотерапия не проводилась.

Как следует из этих публикаций, лечение НЭО выполнялось нами с использованием самых разных подходов к лечению. Безусловно из таких исследований никаких выводов по выбору наилучшего способа лечения НЭО на основе полученных нами результатов не было сделано. Нам неизвестны такие рекомендации и в зарубежных источниках информации. Это побудило нас заняться разработкой конкретных подходов к лечению различных форм НЭО и привело к созданию предлагаемой в настоящем изобретении оптимальной, на наш взгляд, тактики лечения НЭО, основанной на полученных положительных результатах, подкрепленных клиническими примерами.

Выполнение больным до 3-х лет после операции курсов внутриартериальной масляной химиоэмболизации печени с периодичностью 1 раз в 2-6 месяцев позволило у большинства из них (более чем 85%) достичь ремиссии заболевания, они живы в срок от 8 до 92 месяцев без признаков прогрессирования.

Использование в качестве химиопрепарата доксорубицина выбрано нами, исходя из многолетнего опыта применения его и целого ряда других химиопрепаратов для целей внутриартериальной химиоэмболизации при опухолях нейроэндокринной природы. Все это определялось опытным путем.

Так, неоднократно при лечении метастазов НЭО в печень в качестве химиопрепарата для внутриартериальной масляной химиоэмболизации мы преимущественно использовали доксорубицин в дозе 0.5-07 мг/кг или митомицин С, а при лечении местнораспространенных НЭО сделали выбор в пользу доксорубицина, но в более низкой дозе - 0.3 мг/кг, что значительно снижает токсическое воздействие на организм больного.

Удаление первичной опухоли головки ПЖ путем стандартной панкреатодуоденальной резекции при изолированных новообразованиях или расширенной операции с резекцией окружающих органов и магистральных сосудов, или расширенной лимфаденэктомии с минимизацией или отсутствием хирургического воздействия на внутрипеченочные метастазы устраняет потенциальный источник новых метастазов, позволяя в кратчайшие сроки после вмешательства продолжить внутриартериальную химиоэмболизацию печени с достижением, как нами показано при лечении таких больных, максимального лечебного эффекта и ремиссии опухолевого процесса в печени за счет отсутствия негативного влияния первичной опухоли на биологическую агрессивность ее дочерних внутрипеченочных метастазов и в то же время обеспечивает относительно низкую травматичность операции.

Использование Ga-68 DOTATATE для ПЭТ исследования в качестве РФП основано на известности применения его для выявления НЭО в различных органах, однако именно нам впервые удалось с его использованием своевременно обнаруживать рецидивы НЭО, с выявлением которых у клиницистов возникают большие трудности из-за отсутствия специфических диагностических методик для мониторирования опухолевого процесса после выполненных радикальных операций. Современные стандартные инструментальные методы обследования имеют невысокую специфичность при выявлении местного рецидива или метастатических узлов НЭО небольших размеров (до 1-2 см). При отсутствии прогрессирования заболевания по результатам УЗИ, мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ), МРТ, клиническая симптоматика, связанная с проявлением карциноидного синдрома, может являться единственным указанием на активизацию опухолевого процесса, но это уже достаточно позднее выявление и не дает возможности ожидать хороших результатов лечения. В связи с отсутствием визуализации НЭО небольших размеров, а, главное, ее рецидива посредством стандартных лабораторно-инструментальных методов диагностики своевременное специализированное противоопухолевое лечение, в том числе хирургическое, у таких пациентов оказывается невозможным, что, конечно, может отрицательно влиять на отдаленные результаты лечения.

Однако Ga-68 DOTATATE доступен очень небольшому кругу крупных онкологических центров и в широкой клинической практике не применяется, а в России он отсутствует. Нам удалось провести лечение НЭО и главное вовремя начинать противоопухолевое лечение при выявлении рецидива или метастазирования благодаря использованию этого РФП для постоянного контроля за опухолевым процессом и разработать оптимальную тактику лечения НЭО в указанных нами режимах, подтвержденную клиническими примерами. Это также выполнено нами впервые, поскольку сотрудникам отделения циклотронных РФП нашего Центра удалось создать модуль синтеза Ga-68 DOTATATE и регулярно поставлять нам необходимые количества его для контроля посредством ПЭТ исследований больных НЭО.

Сущность способа поясняется примерами.

ПРИМЕР 1

Пациент М., 49 лет, поступил в отделение оперативной хирургии 09.02.2012 г. в удовлетворительном состоянии с жалобами на периодический дискомфорт в эпигастрии.

Анамнез заболевания: В течение 5 лет до обращения в ФГБУ РНЦ РХТ больного беспокоили периодические боли, дискомфорт в эпигастрии. Амбулаторно по месту жительства неоднократно выполнялось УЗИ, фиброгастродуаденоскопия (ФГДС) - был установлен диагноз гастрита, дуоденита, хронического холецистопанкреатита, получал соответствующую терапию, спазмолитики. Эпизоды приступов болей в эпигастрии повторялись ежегодно около 1 раза в год. В сентябре 2010 г. отмечались интенсивные боли в эпигастрии, больной находился в городской больнице №2 (СПб) с диагнозом: псевдотуморозный панкреатит - получал консервативную терапию.

При госпитализации в больнице было выполнено: УЗИ - в крючковидном отростке головки ПЖ выявлено гипоэхогенное образование 26.3*25.1 мм, проток железы не расширен. При МСКТ брюшной полости от 11.2010 г.: в крючковидном отростке ПЖ образование 18*21 мм, активно накапливающее контраст, кальцинаты не определялись, проток железы не расширен. Печень однородна. Рекомендовано выполнение МРТ брюшной полости, чрескожной биопсии новообразования.

22.11.10 г. МРТ брюшной полости - в передних отделах головки ПЖ образование с нечеткими неровными контурами 2.7*1.8 см. Отмечено смещение подковы двенадцатиперстной кишки, признаки инфильтративных изменений медиальной стенки 12-ти перстной кишки, граница между образованием и стенкой кишки стерта. Образование деформирует главный панкреатический проток (ширина 0.1 см) - признаки высокоцеллюлярного образования. У чревного ствола лимфатический узел 1.3 см, множественные парапанкреатические до 0.8 см лимфатические узлы.

В дальнейшем больной наблюдался у хирурга по месту жительства. В декабре 2011 г. обратился на консультацию в РНЦРХТ.

Амбулаторно выполнено УЗИ брюшной полости - латерально в головке ПЖ округлое образование 19*17*18 мм, гипоэхогенное, проток не расширен. Онкомаркеры не повышены. Учитывая размеры образования, биопсия не выполнялась - рекомендовано наблюдение.

При УЗИ брюшной полости от 13.01.12 г. - печень однородна, образование в головке ПЖ увеличилось в размерах до 26*30*23 мм, проток не расширен. При ПЭТ всего тела с фтордезоксиглюкозой в январе 2012 г. - патологического накопления этого РФП не выявлено. При МСКТ брюшной полости от января 2012 г. с внутривенным контрастированием - гиперваскулярное образование головки ПЖ, 5 гиперваскулярных очагов в печени до 1 см в диаметре. Выполнена чрескожная трепан-биопсия новообразования под контролем УЗИ.

Гистологическое заключение - нейроэндокринная опухоль, иммуногистохимическое исследование - злокачественная НЭО ПЖ G2. В отделении оперативной хирургии РНЦ РХТ проведено:

13.02.2012 г. - целиакография, верхняя мезентерикография, селективная ангиография печени, химиоэмболизация опухоли ПЖ и правой печеночной артерии. На ангиограммах - сосудистая анатомия типичная, магистральные артерии и вены проходимы на всем протяжении. В проекции головки ПЖ признаки патологического образования смешанной васкуляризации с опухолевыми сосудами, кровоснабжающееся из ветвей гастродуоденальной артерии. В проекции правой доли печени гиперваскулярные патологические образования от 1 до 2 см в диаметре, содержащие опухолевые сосуды. Воротная вена проходима. Выполнена механическая эмболизация желудочно-сальниковой артерии. В сосуды головки ПЖ селективно введено 25 мг доксорубицина (0.3 мг/кг - вес больного 83 кг), растворенного в 6 мл липиодола, из них суперселективно 10 мг в 3 мл липиодола в сосуды опухоли. Одновременно за пузырной артерией в правую печеночную артерию введено 35 мг доксорубицина в 7 мл липиодола. Процедуру больной перенес удовлетворительно. В послеоперационном периоде получал анальгетическую, противосекреторную терапию. Осложнений не отмечено.

27.02.2012 г. Операция. Лапаротомия. Пилоросохраняющая панкреатодуоденальная резекция. Резекция тела ПЖ. Биопсия печени. Дренирование брюшной полости.

Интраоперационно: в печени - множественные (более 30) билобарные диффузные метастатические очаги до 0.5 см в диаметре.

Гистологическое заключение - нейроэндокринный рак ПЖ, прорастающий мышечный слой тонкой кишки. Ткань печени с метастазами нейроэндокринной опухоли. Лимфатические узлы без опухолевых клеток. Иммуногистохимия - позитивная реакция в опухоли на синаптофизин, хромогранин A, CD 56, CK Pan, виментин. Индекс Ki-67-14%. Grade 2.

В послеоперационном периоде проводилась инфузионная, антибиотико - терапия, парэнтеральное питание. Послеоперационный период гладкий.

16.04.12 г. выполнена химиоэмболизация печени 40 мг доксорубицина (0.5 мг/кг), растворенного в 7 мл липиодола. Перенес процедуру удовлетворительно.

При МСКТ брюшной полости с внутривенным усилением - в печени множественные накопления липиодола (с доксорубицином) в проекции метастатических очагов.

19.04.2012 г. Больной выписан в удовлетворительном состоянии с рекомендацией обращаться в клинику для дальнейшего лечения каждые 6 месяцев..

25.05.2012 г. и 17.07.12 г. больному в условиях клиники проводилась повторная химиоэмболизация печени препаратом доксорубицин 40 мг (0.5 мг/кг) в 7 мл липиодола. Переносил лечение удовлетворительно. Осложнений не отмечено.

При МСКТ брюшной полости с внутривенном усилением отмечалось в печени множественное накопление липиодола в проекции метастатических очагов - расценено как ремиссия заболевания, в связи с чем противоопухолевое лечение в дальнейшем не проводилось. Показатели серотонина крови нормализовались.

В течение 2014 г. больной стал отмечать появление слабости, снижение работоспособности. По лабораторным данным, отмечено трехкратное повышение уровня серотонина крови, однако по результатам очередных УЗИ, МСКТ убедительных признаков прогрессирования заболевания отмечено не было.

03.11.2014 г. выполнено ПЭТ всего тела с Ga-68 DOTATATE - обнаружено патологическое накопление препарата в проекции ложа опухоли, в области корня брыжейки тонкой кишки - 2 опухолевых очага 1.4 и 1.6 см в диаметре, активное накопление Ga-68 DOTATATE, в то время как современные лабораторно-инструментальные методы обнаружить опухолевый процесс не могли. Результаты исследования послужили основанием для повторной операции.

19.11.2014 г. Лапаротомия. Разделение сращений. Удаление рецидивной нейроэндокринной опухоли ПЖ. Гистологическое заключение - злокачественная нейроэндокринная опухоль -аналогична по строению ранее удаленной опухоли ПЖ.

05.12.14 г. больной в удовлетворительном состоянии выписан из клиники с рекомендацией обращаться на контрольные осмотры каждые 6 месяцев.

06.05.15 г., затем 02.11.2015 г и 27.05. 2016 г больному выполнялась ПЭТ всего тела с Ga-68 DOTATATE - признаков прогрессирования болезни не отмечено. Уровень серотонина крови на верхних границах нормы. Очередное обследование намечено на ноябрь-декабрь 2016 г.

В настоящее время больной специфического лечения не получает. Жалобы на периодический дискомфорт в эпигастрии, связанный с приемом пищи, неустойчивый стул.

Заключение: Больной исходно с множественным метастатическим поражением печени в течение 4-х лет находится в удовлетворительном состоянии (активно работает) и продолжает наблюдаться посредством ПЭТ с Ga-68 DOTATATE, единственным методом, обеспечивающем своевременное выявление рецидива опухоли.

ПРИМЕР 2

Пациентка С, 64 г., поступила в отделение оперативной хирургии 27.02.2012 г. в удовлетворительном состоянии с жалобами на потерю в весе до 3 кг за последние несколько месяцев.

Анамнез заболевания: В ноябре 2011 года при прохождении профилактического осмотра, по данным общего анализа крови, обнаружено увеличение СОЭ, выполнено УЗИ органов брюшной полости от 11.01.2012, по данным которого обнаружено очаговое образование головки ПЖ 24*23*30 мм, округлое, гипоэхогенное с четким ровным контуром. Кисты печени.

Пациентка обратилась на консультацию в РНЦ РХТ, где наличие образования головки ПЖ амбулаторно подтверждено МСКТ брюшной полости с внутривенным усилением, по результатам которого нельзя было исключить вторичное метастатическое поражение левой доли печени.

29.02.2012 г. - выполнена чрескожная трепан-биопсия опухоли под контролем УЗИ. Гистологическое, иммуногистохимическое заключения - нейроэндокринная опухоль головки ПЖ (G2).

05.03.2012 г. - диагностическая ангиография, верхняя мезентерикография, целиакография. На ангиограммах сосудистая анатомия типичная. В проекции головки ПЖ гиперваскулярное образование с опухолевыми сосудами, кровоснабжающееся из гастродуоденальной, верхней брыжеечной артерии до 3 см. В проекции левой доли печени подобное одиночное гиперваскулярное патологическое образование до 1 см. Выполнена селективная масляная химиоэмболизация головки ПЖ 23 мг доксорубицина (0.3 мг/кг - вес больной 75 кг) в 6 мл липиодола и суперселективно 8 мг доксорубицина в 3 мл липиодола в сосуды опухоли и одновременно внутриартериальная масляная химиоэмболизация печеночной артерии 30 мг доксорубицина (0.4 мг/кг) в 5 мл липиодола.

Послеоперационный период протекал гладко, проводилась стандартная консервативная терапия.

15.03.2012. Операция. Лапаротомия. Панкреатодуоденальная резекция, холецистэктомия. РЧА метастатического очага 3-го сегмента печени, дренирование брюшной полости. Гистологическое заключение -нейроэндокринный рак головки ПЖ без инвазии в стенку 12-ти перстной кишки. Лимфатические узлы без опухолевых элементов. В послеоперационном периоде явления правостороннего плеврита, фебрильная температура, нагноение послеоперационной раны, которая зажила вторичным натяжением.

05.04.12 г больная выписана в удовлетворительном состоянии для амбулаторного лечения.

05.06.12 - диагностическая ангиография, верхняя мезентерикография, целиакография, ангиография общей печеночной артерии, селективная химиоэмболизация печени. На ангиограммах по сравнению с предыдущим исследованием - состояние после операции, признаков метастатического поражения печени убедительно не выявлено. В собственную печеночную артерию введено 45 мг доксорубицина (0.6 мг/кг) в 7 мл липиодола до портального рисунка, сосудистая анатомия типичная.

При МСКТ брюшной полости с внутривенным контрастированием от 07.2012 и далее каждые полгода убедительных данных за специфические изменения в печени нет.

В динамике в сентябре 2014 г. зафиксировано повышение серотонина мочи, крови более чем в 2 раза. При МСКТ брюшной полости от 12.09.2014 - в правой доли печени отмечена очаговая неоднородность без убедительных признаков опухолевого поражения.

07.10.2014 г. проведено ПЭТ всего тела с Ga-68 DOTATATE - выявлено 2 метастатических очага нейроэндокринной опухоли 4 мм и 6 мм в диаметре.

16.10.2014 г. - диагностическая ангиография, верхняя мезентерикография, целиакография, ангиография общей печеночной артерии, селективная химиоэмболизация печени. На ангиограммах по сравнению с предыдущим исследованием - состояние после операции, в проекции S6 и S8 определяются 2 патологических гиперваскулярных образования 2 и 5 мм в диаметре соответственно. В собственную печеночную артерию введено 50 мг доксорубицина (0.7 мг/кг) в 8 мл липиодола до портального рисунка.

19.01.2015 г. - диагностическая ангиография, верхняя мезентерикография, целиакография, ангиография общей печеночной артерии, селективная химиоэмболизация печени. На ангиограммах по сравнению с предыдущим исследованием ранее эмболизированные вторичные очаги не визуализируются, выявлены 2 новых гиперваскулярных очага, подозрительных на вторичные в 7 и 4 сегментах печени диаметром 15 и 20 мм соответственно. В собственную печеночную артерию введено 50 мг доксорубицина в 6 мл липиодола до портального рисунка. Лечение больная переносила без особенностей.

В апреле 2015 г. ПЭТ всего тела с Ga-68 DOTATATE патологического накопления препарата не выявлено. Показатель серотонина крови на уровне верхних границ - незначительно выше нормы. Результаты данных обследований расценены как ремиссия онкологического заболевания. В последующем противоопухолевое лечение не проводилось. Для оценки активности онкологического заболевания в октябре 2015 г. проведено ПЭТ всего тела с Ga-68 DOTATATE - патологического накопления РФП не обнаружено. В апреле 2016 г. повторное ПЭТ исследование с Ga-68 DOTATE - Признаков опухолевого процесса не обнаружено. Очередное ПЭТ исследование назначено на октябрь-декабрь 2016 г.

Заключение: Больная с исходной метастатической НЭО ПЖ жива в течение 4-х лет и продолжает наблюдаться посредством ПЭТ с Ga-68 DOTATATE, с помощью которого нам удалось своевременно выявить рецидив заболевания и провести противоопухолевое лечение до достижения ремиссии.

К настоящему времени предлагаемым способом проведено успешное лечение 12 больных, все они живы и продолжают наблюдаться.

К преимуществами способа следует отнести:

1. Агрессивный хирургический подход к лечению первичной НЭО ПЖ - полученные нами отдаленные результаты лечения больных подтверждают целесообразность расширения показаний к выполнению радикальных, условно радикальных и циторедуктивных вмешательств, в отличие от стандартного алгоритма хирургического лечения, применяемого, например, при аденокарциномах ПЖ. Тем не менее, такие агрессивные операции несут в себе высокие риски тяжелых осложнений, что требует активных профилактических мероприятий и более интенсивного наблюдения за пациентами в раннем послеоперационном периоде.

2. Минимизация объема интраоперационного хирургического воздействия на опухолевые очаги в печени и травматичности хирургического лечения НЭО головки ПЖ с метастазами в печень, концентрация хирургической активности на удалении первичной НЭО головки ПЖ и выполнение противоопухолевого лечения метастазов путем дооперационной и послеоперационной масляной внутриартериальной химиоэмболизации внутрипеченочных опухолевых очагов. Такая тактика лечения позволила достичь удовлетворительных показателей выживаемости, сопоставимых с результатами ведущих специалистов по данной проблеме.

3. Использование для контроля за развитием опухолевого процесса ПЭТ исследования с Ga-68 DOTATATE, обеспечивающего своевременное выявление рецидива заболевания и при необходимости проведения противоопухолевого лечения, также выгодно отличает предлагаемый способ от известных в настоящее время способов лечения злокачественных НЭО с метастазами в печень.

Поскольку предлагаемый нами способ достаточно нов, мы пока не располагаем статистическими данными по отдаленной выживаемости больных, но мы тщательно отслеживаем весь процесс лечения каждого больного и уже полученные нами положительные результаты вселяют надежду на получение таковых и далее.

Способ разработан в отделении оперативной хирургии РНЦРХТ и прошел успешную клиническую апробацию.

1. Способ лечения злокачественных нейроэндокринных опухолей (НЭО) головки поджелудочной железы (ПЖ) с метастазами в печень путем хирургического удаления первичной опухоли, отличающийся тем, что до оперативного вмешательства по удалению опухоли проводят селективную внутриартериальную масляную химиоэмболизацию сосудов головки ПЖ с использованием 0.3 мг/кг доксорубицина в 6-7 мл липиодола, из них 1/3 доксорубицина и 3 мл липиодола суперселективно в сосуды опухоли, с одновременным осуществлением внутриартериальной масляной химиоэмболизации сосудов, питающих печень и метастазы НЭО, используя 0.4 мг/кг доксорубицина в 6-7 мл липиодола, затем во время хирургического вмешательства по удалению первичной опухоли дополнительно выполняют радиочастотную аблацию (РЧА) выявленных при операции единичного крупного метастатического очага или множественных метастазов в печени, после оперативного вмешательства периодически выполняют внутриартериальную масляную химиоэмболизацию метастазов в печени, используя доксорубицин в дозе 0.5-0.7 мг/кг в 5-10 мл липиодола до достижения ремиссии, под контролем ПЭТ с радиофармпрепаратом (РФП) Ga-68 DOTATATE, причем в случае обнаружения при этом патологического накопления РФП в ложе опухоли при местном рецидиве или при выявлении отдаленных метастазов НЭО проводят противоопухолевое лечение.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что удаление первичной опухоли головки ПЖ выполняют в виде стандартной панкреатодуоденальной резекции при изолированных новообразованиях, или в виде расширенной операции с резекцией окружающих органов и магистральных сосудов, или в виде расширенной лимфаденэктомии с минимизацией или отсутствием хирургического воздействия на внутрипеченочные метастазы.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что Ga-68 DOTATATE используют в дозе 1.5 МБк/кг, но не менее 100 МБк на введение.