Способ лечения первичных локализованных злокачественных нейроэндокринных опухолей головки поджелудочной железы

Изобретение относится к медицине, онкологии и хирургии и может найти применение при лечении резектабельных злокачественных нейроэндокринных опухолей (НЭО) головки поджелудочной железы (ПЖ). За 5-6 дней до радикального удаления опухоли проводят внутриартериальную масляную химиоэмболизацию сосудов головки ПЖ с использованием 0.3 мг/кг доксорубицина в 5-6 мл липиодола. После хирургического удаления опухоли проводят динамическое наблюдение за пациентом путем проведения позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) всего тела с радиофармпрепаратом (РФП) Ga-68 DOTATATE. При выявлении его патологического накопления в виде местной рецидивной опухоли проводят ее удаление. При выявлении метастаза НЭО проводят либо его удаление, либо внутриартериальную масляную химиоэмболизацию с доксорубицином в дозе 0.5-0.7 мг/кг в 5-6 мл липиодола с последующим динамическим наблюдением пациента посредством ПЭТ всего тела с Ga-68 DOTATATE. При этом Ga-68 DOTATATE используется в дозе 1.5 МБк, но не менее чем 100 МБк на введение. Способ обеспечивает своевременное противоопухолевое лечение и снижение возможности местного рецидивирования. 1 з.п. ф-лы, 2 пр.

 

Изобретение относится к медицине, точнее к онкологии и хирургии, и может найти применение при лечении резектабельных злокачественных нейроэндокринных опухолей (НЭО) поджелудочной железы (ПЖ).

В структуре онкологических заболеваний населения России рак ПЖ встречается у 3,2% среди мужчин и до 2,7% среди женщин, занимая 5-е место по смертности от онкологических заболеваний. В конце прошлого века протоковая аденокарцинома и ее варианты составляли до 95% всех случаев злокачественных опухолей этого органа.

За последнее десятилетие отмечается увеличение частоты встречаемости НЭО. В частности, хорошо дифференцированные НЭО могут занимать до 8-10% от всех злокачественных новообразований ПЖ.

Основным методом лечения злокачественных опухолей ПЖ, позволяющим улучшить показатели выживаемости, остается радикальная операция. При этом, одним из основных факторов, влияющих на прогноз заболевания, является его стадия. Выявление опухолей на ранней стадии (Т1-2) обычно происходит крайне редко, в основном при случайном обследовании, в отличие от образований Т3-4, которые составляют более 90% от всех злокачественных поражений ПЖ. При этом рак гастропанкреатодуоденальной области характеризуется ранним лимфогенным метастазированием. В связи с этим у подавляющего большинства пациентов с резектабельным неметастатическим раком ПЖ наиболее важным фактором прогноза является наличие или отсутствие лимфогенной диссеминации опухоли в лимфатических узлах, поражение которых является неблагоприятным прогностическим признаком. Учитывая высокую частоту местных рецидивов и метастатического поражения печени, нередко в течение первого года после удаления опухоли радикализм таких вмешательств при местном распространении аденокарциномы представляется сомнительным.

В то же время прогноз и лечение протоковой аденокарциномы и НЭО ПЖ имеют существенные отличия. Так, при аденокарциноме 5-ти летняя выживаемость составляет лишь 0-5%, а при нейроэндокринных злокачественных НЭО более 40%, несмотря на то, что на момент постановки диагноза от 32 до 73% пациентов имеют метастатическое поражение печени.

В настоящее время известны различные методы комбинированного лечения протоковой аденокарциномы ПЖ, включающие проведение системной химиотерапии, конформной лучевой терапии до и после операции, позволяющие улучшить отдаленный прогноз заболевания. При этом большинство схем системной химиотерапии считаются высокотоксичными, а эффективность такого лечения наблюдается только у 20% больных. В связи с устойчивостью этих опухолей к лечению в последнее время наблюдается тенденция к применению комбинаций различных химиопрепаратов, что одновременно с повышением эффективности увеличивает частоту и тяжесть побочных эффектов. Низкая эффективность и высокая токсичность ограничивают использование такой комбинации у значительного числа пациентов.

Основным методом лечения НЭО на сегодняшний день является хирургический, даже при наличии отдаленных метастазов, в то время как при протоковой аденокарциноме такое лечение возможно только у 10-15% пациентов с неметастатическим раком.

Среди локализованных первичных злокачественных НЭО головки ПЖ встречаются

- гастриномы, отнящиеся к функционирующим опухолям. Лечение их при предположительно резектабельной опухоли состоит в лапаротомии, энуклеации новообразования (при размере менее 2 см и расположении не далее 3 мм от панкреатического протока), а при невозможности энуклеации выполняют панкреатодуоденальную резекцию, позволяющую удалить гастриномы головки ПЖ и 12-перстной кишки. Панкреатодуоденальная резекция с регионарной лимфодиссекцией показана при размерах опухоли более 2 см и при наличии множественных гастрином с метастатическим поражением лимфатических узлов. Лапароскопическое удаление гастрином не рекомендуется.

- инсулиномы, которые в отличие от гастрином и других функционирующих опухолей в 90% доброкачественные. В связи с этим показано хирургическое лечение.

- редкие функционирующие НЭО ПЖ. Большинство их относится к злокачественным. При больших размерах опухолей и высокой частоте метастазирования их показано радикальное удаление опухоли -лапаротомия, панкретодуоденальная резекция, лимфодиссекция.

60-90% от всех НЭО ПЖ составляют нефункционирующие опухоли. Это, главным образом, высокодифференцированные НЭО головки ПЖ без признаков местной распространенности и отдаленного метастазирования, лечению которых и посвящено настоящее изобретение.

Локализованные формы первичных нефункционирующих НЭО головки ПЖ состаляют 20-35% от всей группы нефункционирующих НЭО головки ПЖ. Только 6% НЭО ПЖ размером менее 2 см злокачественные, поэтому их рекомендовано динамически наблюдать (1 раз в 3 месяца в течение первого года и далее не реже 1 раза в 6 месяцев в течение последующих 3-х лет).

При размерах нефункционирующих НЭО ПЖ более 2 см требуется незамедлительная радикальная операция - панкреатодуоденальная резекция, регинарная лимфаденэктомия. Послеоперационное наблюдение зависит от степени дифференцировки опухоли. Считается, что вероятность рецидива НЭО ПЖ G2 очень высока, даже после радикального хирургического лечения (ВОЗ 2010). Обследование таких больных необходимо проводить не реже 1 раза в 6 мес., которое включает в себя измерение биохимических маркеров плазмы крови (хромогранин А) и проведение компьютерной (КТ) и магнитно-резонансной (МРТ), а в некоторых центрах также позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) с различными меченными препаратами.

Наиболее близким к предлагаемому является способ лечения первичных локализованных злокачественных НЭО головки ПЖ, описанный в

ENETS Consensus Guidelines for the Management of Patients with Digestive Neuroendocrine Neoplasms of the Digestive System: Well-Differentiated Pancreatic Non-Functioning Tumors (2012), взятый нами в качестве прототипа.

Согласно этому исследованию, при злокачественных НЭО размером менее 2 см за больным устанавливают динамическое наблюдение, а при размере опухоли более 2 см выполняют радикальное хирургическое лечение ее - панкреатодуоденальная резекция, как и в других известных источниках информации.

Медиана выживаемости больных локализованными высокодифференцированными НЭО G1, по данным ENETS, составляет 124 месяца, при новообразованиях G2 и G3 наблюдается значительное снижение 5- и 10-летней выживаемости. Однако, как в прототипе,

так и в других известных источниках информации не приводятся рекомендации по процессу лечения даже при выявлении рецидива опухоли, отсутствует конкретный подход к лечению.

Технический результат настоящего изобретения состоит в оптимизации процесса лечения первичных локализованных злокачественных НЭО головки ПЖ за счет использования в схеме лечения предоперационной внутриартериальной масляной химиоэмболизации с последующим контролем за наступлением рецидива посредством ПЭТ исследования с Ga-68 DOTATATE.

Этот результат достигается тем, что в известном способе лечения первичных локализованных злокачественных НЭО головки ПЖ путем радикального хирургического удаления опухоли, согласно изобретению, за 5-6 дней до радикального удаления опухоли проводят внутриартериальную масляную химиоэмболизацию сосудов головки ПЖ с использованием 0.3 мг/кг доксорубицина в 5-6 мл липиодола, а после хирургического удаления опухоли проводят динамическое наблюдение за пациентом путем проведения позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) всего тела с радиофармпрепаратом (РФП) Ga-68 DOTATATE и при выявлении его патологического накопления в виде местной рецидивной опухоли проводят ее удаление, а при выявлении метастаза НЭО проводят либо его удаление, либо внутриартериальную масляную химиоэмболизацию с доксорубицином в дозе 0.5-0.7 мг/кг в 5-6 мл липиодола с последующим динамическим наблюдением пациента посредством ПЭТ всего тела с Ga-68 DOTATATE.

Целессобразно Ga-68 DOTATATE использовать в дозе 1.5 МБк, но не менее чем 100 МБк на введение.

Занимаясь профессинально в течение многих лет лечением злокачественных опухолей ПЖ, мы разработали «Способ лечения злокачественных опухолей поджелудочной железы (аденокарциномы)» [патент РФ 2156137 на изобретение], включающий масляную химиоэмболизацию опухоли на фоне сандостатина с использованием 1/5-1/3 разовой дозы химиопрепарата (доксорубицина или гемзара) в артерии, питающие опухоль, предварительно редуцируя в них кровоток дистальнее места введения химиопрепарата. Сандостатин вводят в те же артерии до введения в них химиопрепарата и продолжают вводить его после введения химиопрепарата подкожно в течение 3-4-х дней 2-3 раза в день, и такую химиотерапию осуществляют неоднократно с интервалом не менее 1 месяца. Химиопрепарат, начиная со 2-х суток после внутриартериального введения его начинает распределяться в регионарных, а в последующем и в отдаленных лимфатических узлах, а также в паренхиме печени. Это позволило существенно улучшить показатели отдаленной выживаемости больных по сравнению с группой пациентов, которым было выполнено только хирургическое удаление опухоли. Так, средняя продолжительность жизни после комбинированного лечения составила 22,3±2,1 месяца, в то время как средняя продолжительность жизни больных, которым выполнено только хирургическое вмешательство составила 8,4±2,1 месяца.

Ранее нами в статье «Результаты комбинированного лечения больных нейроэндокринными карциномами поджелудочной железы» (Анналы хирургической гепатологии, 2016, Том 21, №1) и ряде докладов и тезисов на специализированных конференциях «Актуальные проблемы гепатопанкреатобилиарной хирургии». Ташкент. 7-9 сентября 2015 г., «Современное состояние диагностики и лечения опухолей панкреатодуоденальной зоны» Санкт-Петербург. 18-19 сентября 2015 г., симпозиум «Инновационные технологии диагностики и лечения нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта». 2 декабря 2015 г., Москва, были опубликованы первые данные, полученные нами при лечении НЭО ПЖ, которые включали различные подходы, в том числе основанные на известных из литературных источников данных. Так, в работе отмечено, что с 2005 г. по 2014 г. наблюдались и получили комплексное лечение 49 больных нейроэндокринными злокачественными опухолями ПЖ, при этом в 59.2% случаев имело место синхронное метастатическое поражение печени. Хирургические вмешательства с удалением нейроэндокринных опухолей ПЖ составили 14.8% от числа всех резекций ПЖ, выполненных в РНЦРХТ по поводу злокачественного поражения. Умерло 3 из 36 оперированных больных после расширенных травматичных вмешательств от крупноочагового панкреонекроза, тромбоэмболии крупных ветвей легочной артерии, сепсиса. Тяжелые осложнения хирургических вмешательств выявлены у 14 пациентов (38.9%). У всех оперированных больных с низкодифференцированными опухолями (G3) имелись признаки периневрального роста, отсутствие эффекта от специфической лекарственной терапии, даже после удаления первичного новообразования, что сопровождалось низкими показателями отдаленной выживаемости. У части больных, имеющих метастазы в печени, проводилась периоперационная внутриартериальная химиоэмболизация, а хирургическое удаление опухоли ПЖ дополнялось радиочастотной или микроволновой аблацией вторичных изменений, анатомическими резекциями печени. При проведении внутриартериальной химиоинфузии применялись рекомендуемые ВОЗ схемы с 5-фторурацилом, доксорубицином, стрептозотоцином, этопозидом, гемзаром, элоксатином. В случаях локализованной опухоли, имеющей невысокую пролиферативную активность (индекс ki 67 менее 20%), без признаков инвазии в окружающие структуры (n=10) нео- и адъювантная внутриартериальная химиотерапия не проводилась.

Как следует из всех приведенных наших публикаций, лечение НЭО выполнялось нами с использованием самых разных подходов к лечению. Безусловно из таких исследований никаких выводов по выбору наилучшего способа лечения НЭО на основе полученных нами результатов не было сделано. Это побудило нас заняться разработкой конкретных подходов к лечению различных форм НЭО и привело к созданию предлагаемой в настоящем изобретении оптимальной, на наш взгляд, тактики лечения НЭО, основанной на полученных положительных результатах, подкрепленных клиническими примерами.

Что касается патента №2156137, полученного на способ лечения аденокарциномы, то это был самый первый опыт применения нами масляной химиоэмболизации для лечения злокачественных опухолей ПЖ и выполнялся без хирургического удаления опухоли. Но это побудило нас попробовать применить ее при лечении НЭО, что никак не являлось очевидным.

Выполнение перед хирургическим удалением опухоли внутриартериальной масляной химиоэмболизации позволяет не только увеличить концентрацию химиопрепарата в сосудах, питающих опухоль, но и существенно снизить его дозу, минимизируя токсичность лечения, а также увеличить время воздействия химиопрепарата на опухоль за счет избирательного и длительного накопления химиоэмболизата. Это, как нами показано при лечении больных, не сопровождалось значимым увеличением числа осложнений, поскольку доза доксорубицина составляет всего 0.3 мг/кг.

В течение последнего десятилетия ведущими специализированными клиниками стал достаточно успешно использоваться метод внутриартериальной масляной химиоэмболизации метастазов НЭО ПЖ в печень, однако, учитывая сложившееся мнение онкологов о риске серьезных осложнений и менее агрессивное течение НЭО ПЖ в сравнении с протоковой аденокарциномой ПЖ, предоперационная химиоэмболизация НЭО головки ПЖ в клинической практике не применяется.

Мы впервые попробовали применить ее при лечении первичных НЭО сначала у больных с гормонально активной формой НЭО, которая нередко является более злокачественной и чаще рецидивирующей, а затем у больных с нефункционирующими НЭО головки ПЖ большого размера, радикальное удаление опухоли у которых грозило серьезными послеоперационными осложнениями и ранним рецидивированием, и получив при этом очень хороший положительный эффект, заключающийся в том, что у пяти пролеченных таким образом больных в течение 3-х лет после оперативного лечения не было отмечено рецидивов и они продолжают наблюдаться по настоящее время. Далее мы попробовали использовать неоадъювантную масляную химиоэмболизацию более широко, используя свой многолетний опыт применения ее при аденокарциноме ПЖ и опухолях и метастазах в печени. Конечно, при выборе больных для такого лечения мы исходили из предоперационного состояния их и к настоящему времени мы применили масляную химиэмболизацию перед оперативным вмешательством у более чем 10 больных с первичными злокачественными НЭО головки ПЖ с положительным результатом. Это позволило нам считать этот признак существенным и вынести его в отличительную часть формулы заявляемого нами способа лечения НЭО в качестве изобретения.

Использование в качестве химиопрепарата доксорубицина выбрано нами, исходя из многолетнего опыта применения его и целого ряда других химиопрепаратов для целей внутриартериальной химиоэмболизации при опухолях ПЖ. Все это определялось опытным путем. Так, при лечении метастазов НЭО в печень в качестве химиопрепарата для внутриартериальной масляной химиоэмболизации мы преимущественно использовали доксорубицин в дозе 0.5-0.7 мг/кг, а при лечении локализованных НЭО сделали выбор опять же в пользу доксорубицина, но в более низкой дозе - 0.3 мг/кг, что позволило значительно снизить общее токсическое воздействие его на организм больного и повысить эффективность лечения, подтвержденную клиническими примерами.

Использование Ga-68 DOTATATE для ПЭТ исследования в качестве радиофармпрепарата (РФП) основано на известности применения его для выявления НЭО в различных органах, однако именно нам впервые удалось с его использованием своевременно обнаруживать рецидивы НЭО, с выявлением которых у клиницистов возникают большие трудности из-за отсутствия специфических диагностических методик для мониторирования опухолевого процесса после выполненных радикальных операций. Современные стандартные лабораторно-инструментальные методы обследования имеют невысокую специфичность при выявлении местного рецидива или метастатических узлов НЭО небольших размеров (до 1-2 см). При отсутствии прогрессирования заболевания по результатам ультразвукового исследования (УЗИ), мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ), МРТ, клиническая симптоматика, связанная с проявлением карциноидного синдрома, может являться единственным указанием на активизацию опухолевого процесса, но это уже достаточно позднее выявление и не дает возможности ожидать хороших результатов лечения. В связи с отсутствием визуализации опухоли и ее рецидива посредством стандартных лабораторно-инструментальных методов диагностики своевременное хирургическое лечение у таких пациентов представляется невозможным, что, конечно, может отрицательно влиять на отдаленные результаты лечения.

Именно нами впервые показано при лечении больных, что результаты ПЭТ исследования с Ga-68 DOTATATE являются основными для раннего выявления рецидивирования НЭО и определения оптимальной тактики лечения больных, поскольку позволяло проводить своевременное противоопухолевое лечение.

Однако, Ga-68 DOTATATE доступен очень небольшому кругу крупных онкологических центров и в широкой клинической практике не применяется, а в России он отсутствует. Нам удалось провести лечение НЭО и, главное, вовремя начинать противоопухолевое лечение при выявлении рецидива или метастазирования благодаря использованию этого РФП для постоянного контроля за опухолевым процессом и разработать оптимальную тактику лечения НЭО с указанными нами режимами, подтвержденными клиническими примерами. Это также выполнено нами впервые, поскольку сотрудникам отделения циклотронных РФП нашего Центра удалось создать модуль синтеза Ga-68 DOTATATE и регулярно поставлять нам необходимые количества его для контроля посредством ПЭТ исследований больных НЭО.

Сущность способа поясняется примерами.

ПРИМЕР 1. Б-я Г., 50 лет, поступила в отделение оперативной хирургии РНЦРХТ 18.10.2010 г. с диагнозом: инсулинома головки ПЖ.

Из анамнеза: с марта 2010 года больная отмечала появление спонтанных обмороков, что связывала с переутомлением, за медицинской помощью не обращалась. С мая 2010 года с частотой 1-2 раза в месяц стали появляться эпизоды гипогликемической комы по утрам - по утрам самостоятельно не просыпалась. После вызова скорой медицинской помощи, определения уровня глюкозы крови и внутривенного введения раствора глюкозы больная приходила в сознание. Для профилактики возникновения подобных состояний она вставала по ночам и принимала пищу. Самостоятельно обследовалась. По данным УЗИ, МРТ брюшной полости выявлено гиперваскулярное образование в головке ПЖ до 1.5-2 см. В городском онкологическом диспансере под эндоскопическим УЗ-контролем выполнена тонкоигольная биопсия опухоли - верифицирована инсулинома головки ПЖ. Больная самостоятельно обратилась в ФГБУ РНЦ РХТ для противоопухолевого лечения.

При поступлении в РНЦ РХТ больной выполнено УЗИ, МСКТ брюшной полости с внутривенным усилением, по результатам которых в области головки ПЖ выявлено округлое образование, размерами 2.0×1.8 см, с неровными контурами, неоднородное, активно накапливающее контрастное вещество в артериальную фазу, с быстрым вымыванием.

22.10.2010 г. - диагностическая верхняя мезентерико-, целиакография, селективная ангиография общей печеночной и гастродуоденальной артерий. Выявлено гиперваскулярное новообразование до 2 см в диаметре в головке ПЖ. Выполнена селективная внутриартериальная химиоэмболизация головки ПЖ и сосудов опухоли с 20 мг доксорубицина (0.3 мг/кг - вес больной 67 кг) в 5 мл липиодола.

В послеоперационном периоде состояние больной оставалось удовлетворительным. На протяжении 2-х суток после химиоэмболизации беспокоил болевой синдром в эпигастрии умеренной интенсивности, купирующийся спазмолитиками и сильнодействующими анальгетиками, противовоспалительными препаратами. По результатам лабораторных методов обследования - умеренное повышение амилазы крови и мочи, воспалительные изменения крови. Проводилась консервативная инфузионная, антисекреторная, симптоматическая терапия, на фоне которой на 3-й сутки после внутриартериальной химиоэмболизации жалоб у пациентки не отмечалось, состояние ее удовлетворительное, показатели амилазы крови и мочи нормализовались.

28.10.2010 г. (на 6-й день после внутриартериальной химиоэмболизации) выполненно оперативное вмешательство: лапароскопическая ревизия органов брюшной полости. Лапаротомия. Пилоросохраняющая панкреатодуоденальная резекция, лимфодиссекция. Дренирование брюшной полости.

Гистологическое заключение: нейроэндокринный рак головки ПЖ с участками аденоматозного строения, с инвазией в парапанкреатическую клетчатку. Регионарные лимфатические узлы без опухолевых элементов. Иммуногистохимическое заключение - злокачественная инсулинома головки ПЖ.

В раннем послеоперационном периоде состояние больной стабильное, ближе к средней степени тяжести, соответствовало срокам и объему операции. На 3-й сутки после операции больная переведена из отделения реанимации в хирургическое отделение. С 08.11.2010 г. отмечалось стойкое повышение температуры тела до 38С по вечерам, в связи с чем 10.11.2010 г. выполнена МСКТ брюшной полости - диагносцирована частичная несостоятельность панкреатодигестивного анастомоза с формированием подпеченочного «затека», что потребовало срочной релапаротомии и его дренирования. Состояние больной нормализовалось. После операции клинико-лабораторных проявлений гипогликемии не отмечено. Однако, в связи с нагноением послеоперационной раны потребовалось проведение ежедневных перевязок в режиме дневного стационара.

08.12.2010 г. в удовлетворительном состоянии больная выписана из стационара с явкой на контрольное обследование через 3 месяца.

04.03.2011 г. при контрольном обследовании на фоне удовлетворительного самочувствия и отсутствия жалоб у больной, по данным УЗИ, МСКТ брюшной полости, выявлена неоднородность паренхимы печени, без четких очаговых изменений. В связи с этим на следующий день и затем 23.06.2011 г. и 26.10.2012 г. больной в клинических условиях выполнялась диагностическая верхняя мезентерико-, целиакография, селективная ангиография общей печеночной артерии. Нельзя было исключить гемангиому правой доли печени до 7-10 мм в диаметре, гемангиоматоз. Учитывая этот факт, была проведена профилактическая внутриартериальная химиоэмболизация правой доли печени с 20 мг доксорубицина в 5 мл и липиодола. Больная переносила лечение удовлетворительно.

В дальнейшем каждые 3 месяца проводилось УЗИ и каждые 6 месяцев МСКТ брюшной полости с внутривенным усилением и контроль серотонина, хромогранина А крови не реже 1 раза в полгода. Признаков прогрессирования болезни отмечено не было, отмечалась лишь очаговая неоднородность контрастирования печени, что расценивалось как явления гемангиоматоза печени. Состояние больной удовлетворительное, без каких-либо специфических жалоб и симптомов.

В дальнейшем при контрольных осмотрах больной проводили УЗИ, МСКТ брюшной полости с внутривенным усилением не реже 1 раза в год.

С марта 2014 года больная стала отмечать слабость, снижение работоспособности, уменьшение толерантности к физическим нагрузкам, потерю веса. Однако лабораторно-инструментальные методы, как известно, неспецифические (МСКТ брюшной полости с внутривенным контрастированием, МРТ печени, выполняемые неоднократно, биохимические маркеры плазмы крови), прогрессирования заболевания не выявляли, сохранялись лишь явления гемангиоматоза печени без динамики. Известно также, что фтордезоксиглюкоза при выполнении ПЭТ исследования с нею, не накапливается в НЭО, в результате чего она также неинформативна для выявления рецидива заболевания. Таким образом, обнаружить прогрессирование заболевания с использованием стандартных диагностических методов нам не удавалось.

В конце 2014 г. в отделении циклотронных РФП нашего Центра был впервые получен Ga-68 DOTATATE, который лишь в крупных зарубежных онкологических центрах используется для выявления НЭО в различных органах.

15.06.2015 г. мы впервые получили этот препарат для клинических исследований и при выполнении ПЭТ исследования с Ga-68 DOTATATE

у больной было обнаружено множественное метастатическое поражение печени злокачественной инсулиномой, что явилось показанием для назначения противоопухолевого лечения метастазов печени.

Однако признаков местного рецидива или метастазов опухоли в лимфатические узлы не было. В июле и октябре 2015 г. проводилась внутриартериальная химиоэмболизация печени 40 мг доксорубицина (0.6 мг/кг), растворенном в 6 мл липиодола, системная лекарственная терапия препаратом октреотид 40 мг внутримышечно каждые 4 недели.

21.12.2015 г. повторно выполнено ПЭТ исследование всего тела с введением Ga-68 DOTATATE, по результатам которого установлена стабилизация онкологического заболевания. Состояние пациентки нормализовалось. Очередное исследование для оценки динамики опухолевого процесса на фоне проводимого лечения планируется выполнить в мае-июне 2016 года.

Заключение: больная с гормональной формой злокачественной опухоли, как известно очень часто рецидивирующей, жива в течение 5.5 лет после операции без признаков местного рецидива или метастазов опухоли в лимфатические узлы, что, наш взгляд, смогла обеспечить предоперационная внутриартериальная химиоэмболизация.

Посредством ПЭТ исследования с Ga-68 DOTATATE своевременно (при ухудшении состояния больной, когда тем не менее ни один из существующих стандартных методов диагностики НЭО не обнаруживал рецидива заболевания) удалось выявить метастатическое поражение печени злокачественной инсулиномой, которое своевременным противоопухолевым лечением было купировано. Больная жива в течение уже более 5.5 лет и продолжает наблюдаться, находясь в удовлетворительном состоянии.

ПРИМЕР 2.

Б-я Ш., 55 лет, поступила в отделение оперативной хирургии РНЦРХТ 21.03.2007 г. с диагнозом: нейроэндокринная опухоль головки ПЖ.

Из анамнеза: В 2005 г. больной была выполнена правосторонняя гемиколэктомия, пангистерэктомия по поводу аденокарциномы слепой кишки T4N0M0. В декабре 2006 г. при ежегодном медосмотре для ВТЭК на УЗИ брюшной полости выявлено новообразование в проекции головки ПЖ. 31.01.07 выполнено МСКТ брюшной полости с внутривенным контрастированием - в проекции головки ПЖ было обнаружено гиперваскулярное новообразование размерами 2.7×3.2 см с бугристыми контурами. В онкодиспансере по месту жительства 19.02.07 г. выполнено УЗИ брюшной полости - по задней поверхности головки ПЖ выявлено новообразование 3.9×2.4 см - гипоэхогенное, неоднородной структуры - киста? Лимфатический узел? Была рекомендована консультация хирурга в РНЦ РХТ.

При поступлении в РНЦРХТ выполнены: УЗИ, МСКТ брюшной полости - в головке ПЖ признаки изолированной первичной опухоли, предположительно нейроэндокринной природы. Выполнена чрескожная тонкоигольная пункция под УЗИ навигацией для взятия биоптата - гистологическое заключение: злокачественная НЭО.

23.03.2007 г. проведена диагностическая верхняя мезентерико-, целиакография, селективная ангиография общей печеночной и гастродуоденальной артерий. Обнаружено гиперваскулярное новообразование до 3.5 см в диаметре в проекции головки ПЖ. Выполнена селективная внутриартериальная масляная химиоэмболизация головки ПЖ и сосудов опухоли препаратом доксорубицин 25 мг (0.3 мг/кг - вес больной 82 кг) в 5 мл липиодола.

В послеоперационном периоде состояние пациентки удовлетворительное. В первый день после эмболизации отмечен болевой синдром в верхних отделах живота, тошнота, 2-х кратная рвота желчью и желудочным содержимым. По результатам лабораторных методов обследования, явления послеэмболизационного панкреатита легкой степени, которые на фоне проведения стандартной консервативной антисекреторной, инфузионной терапии купировались на 4-е сутки.

28.03.2007 г. (на 5-й день после химиоэмболизации) выполнена операция: гастропанкреатодуоденальная резекция, холецистэктомия. Гистологическое заключение - эндокринноклеточный рак ПЖ без врастания в стенку 12-перстной кишки. В остальных тканях и лимфатических узлах без опухолевых элементов. Иммуногистохимическое заключение - высокодифференцированная злокачественная нейроэндокринная опухоль ПЖ (индекс пролиферации 12%).

В первые дни после вмешательства отмечались явления послеоперационного панкреатита, очаговый панкреонекроз, гнойный парапанкреатит, подапоневротический абсцесс. 04.04.07 г. проведено дренирование подапоневротического затека. В послеоперационном периоде отмечено формирование наружного тонкокишечного свища. Послеоперационная рана зажила вторичным натяжением. На момент выписки больной из стационара тонкокишечное отделяемое в незначительном количестве (менее 30 мл в сутки).

Выписана 07.05.2007 г. в удовлетворительном состоянии под наблюдение районного онколога, хирурга по месту жительства.

После выписки проводилось динамическое наблюдение аналогично примеру 1 - УЗИ, МСКТ брюшной полости с внутривенным усилением не реже 1 раза в год, контроль серотонина, хромогранина А крови не реже 1 раза в полгода. Признаков прогрессирования болезни отмечено не было. Пациентка социально реабилитировалась, активно работала, специфических жалоб не предъявляла.

С 2013 года стала отмечать появление устойчивого дискомфорта в животе, беспричинной диареи, потерю веса до 4 кг. При контрольном обследовании в марте месяце отмечен 3-х кратный рост уровня серотонина крови. По результатам УЗИ, МСКТ, ПЭТ брюшной полости с РФП меченым 18-фтордезоксиглюкозой признаков онкологического заболевания не выявлено. В течение 2014 года пациентка отмечала значительное снижение работоспособности, нарастание описанных выше жалоб. При повторных УЗИ, МСКТ, МРТ брюшной полости признаков опухоли не выявлено.

18.03.2015 г. проведено ПЭТ исследование с Ga-68 DOTATATE - в эпигастрии, в проекции удаленной опухоли ПЖ обнаружен рецидив НЭО размером до 1.6 см, 3 опухолевых узла в проекции малой кривизны желудка и чревного ствола диаметром до 1.2 см. Результат этого исследования явился основанием для повторной операции.

09.04.2015 г. выполнена лапаротомия, разделение сращений, удаление рецидивной опухоли ПЖ, удаление лимфатических узлов вдоль левой желудочной артерии и чревного ствола. Интраоперационно: кроме 4-х обнаруженных на ПЭТ опухолевых узлов другой онкологической патологии не выявлено. Гистологически подтверждены метастазы нейроэндокринного рака. В последующем пациентке выполнялась ПЭТ с Ga-68 DOTATATE в режимах, аналогичных примеру 1. Признаков прогрессирования опухоли не выявлялось. Состояние больной удовлетворительное, специфических жалоб не было.

Заключение: больная жива в течение 8 лет без признаков местного рецидива, что, наш взгляд, смогла обеспечить предоперационная внутриартериальная химиоэмболизация. Проводимые дополнительные оперативные вмешательства в процессе лечения больной, находящейся под нашим контролем в течение всего срока наблюдения, были следствием хирургических вмешательств, характерных для операций на ПЖ, а обнаруженный рецидив НЭО в эпигастрии, малой кривизне желудка и чревном стволе благодаря ПЭТ с Ga-68 DOTATATE, в то время как ни одним из стандартных лабораторно-инструментальными методов выявить его не удавалось, послужил основанием для своевременного противоопухолевого лечения, что позволило купировать онкологический

процесс. Больная жива и продолжает наблюдаться, находясь в удовлетворительном состоянии.

К настоящему времени с использованием предоперационной масляной химиэмболизации проведено лечение более 10 больных первичной локализованной злокачественной НЭО головки ПЖ, все они в настоящее время живы и продолжают наблюдаться с использованием в последние годы ПЭТ исследования с Ga-68 DOTATATE, которое позволило своевременно выявить рецидивы НЭО у трех больных в окружающие структуры и показать отсутствие местного рецидива опухоли у остальных. Возможность своевременно выявлять рецидив НЭО нашим методом вселяет надежду на хорошие отдаленные результаты и более длительную выживаемость больных.

Таким образом, преимуществами предлагаемого способа лечения первичных локализованных злокачественных НЭО головки ПЖ являются

- использование предоперационной внутриартериальной масляной химиоэмболизации, значительно снижающей местное рецидивирование и метастазирование опухоли в лимфатические узлы и печень, которое является неблагоприятным признаком для течения заболевания и длительного прогноза;

- ПЭТ исследование с Ga-68 DOTATATE в качестве контроля, как нами показано, за наступлением рецидивирования опухолевого процесса имеет наибольшую диагностическую ценность, его результаты имеют основное влияние на определение оптимальной тактики лечения больных высокодифференцированными НЭО ПЖ, что позволяет проводить своевременное противоопухолевое лечение и улучшить показатели отдаленной выживаемости этих пациентов.

Способ разработан в отделении оперативной хирургии РНЦРХТ и прошел клиническую апробацию с положительным результатом.

1. Способ лечения первичных локализованных злокачественных нейроэндокринных опухолей (НЭО) головки поджелудочной железы (ПЖ) путем радикального хирургического удаления опухоли, отличающийся тем, что за 5-6 дней до радикального удаления опухоли проводят внутриартериальную масляную химиоэмболизацию сосудов головки ПЖ с использованием 0.3 мг/кг доксорубицина в 5-6 мл липиодола, а после хирургического удаления опухоли проводят динамическое наблюдение за пациентом путем проведения позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) всего тела с радиофармпрепаратом (РФП) Ga-68 DOTATATE и при выявлении его патологического накопления в виде местной рецидивной опухоли проводят ее удаление, а при выявлении метастаза НЭО проводят либо его удаление, либо внутриартериальную масляную химиоэмболизацию с доксорубицином в дозе 0.5-0.7 мг/кг в 5-6 мл липиодола с последующим динамическим наблюдением пациента посредством ПЭТ всего тела с Ga-68 DOTATATE.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что Ga-68 DOTATATE используется в дозе 1.5 МБк, но не менее чем 100 МБк на введение.