Новое пиразольное производное

Изобретение относится к новому терапевтическому средству для лечения болезни Альцгеймера. В частности, изобретение относится к соединению, представленному следующей общей формулой (I):

[в которой Ar¹ обозначает 2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил и т.д. и Ar² обозначает 1H-индол-6-ильную группу и т.д.] или к его соли. 9 н. и 10 з.п. ф-лы,4 ил.,1 табл., 112 пр.

 

Область техники

Настоящее изобретение относится к новому соединению; ингибитору агрегации tau, ингибитору β-секретазы и ингибитору агрегации амилоидного β-белка с использованием этого соединения; и к фармацевтической композиции с использованием этого соединения для профилактики или лечения таких заболеваний как деменция и болезнь Альцгеймера.

Уровень техники

Сенильная деменция стала серьезной медицинской и социальной проблемой наряду с быстрым старением общества в последние годы, и сильно желательным стало развитие эффективных лекарственных средств против деменции. Проведено уже очень много исследований Болезни Альцгеймера, но причина этого заболевания не была ясно определена. Лекарственное средство против болезни Альцгеймера, Арисепт, основано на его ингибирующей активности в отношении ацетилхолинэстеразы. Это лекарственное средство очень полезно в качестве средства для симптоматического лечения, но не как лекарственное средство для фундаментальной терапии.

Болезнь Альцгеймера, как полагают, вызвана агрегацией амилоидного β-белка (в дальнейшем также называемого Aβ), агрегацией tau и т.п. Следовательно, вещество, которое может ингибировать агрегацию этих белков, является потенциальным кандидатом в качестве фундаментального терапевтического средства для лечения болезни Альцгеймера.

Yang et al. сообщили, что куркумин имеет ингибирующую активность в отношении агрегации Aβ, дезагрегирующую активность в отношении агрегатов Aβ и т.п. (Непатентная Литература 1). Авторы настоящего изобретения раскрыли, что куркумин и его производные имеют ингибирующую активность против секретазы, которая участвует в генерации Aβ (Патентная Литература 1 и 2). Narlawar et al. синтезировали производные куркумина, заменяя 1,3-дикарбонильную группу пиразольным кольцом, и сообщали, что эти соединения имеют ингибирующую активность в отношении агрегации tau (Непатентная Литература 2).

Список литературы

Патентная Литература

Патентная Литература 1: WO2008/066151.

Патентная Литература 2: WO2009/145219.

Непатентная Литература

Непатентная Литература 1:

Fusheng Yang et al., J. Biol. Chem. 2005, Feb 18; 280 (7) 5892-5901.

Непатентная Литература 2:

Rajeshwar Narlawar et al., ChemMedChem 2008, 3, 165-172.

Сущность изобретения

Техническая задача

Как описано в вышеупомянутой литературе, производное куркумина может быть многообещающим кандидатом в качестве фундаментального терапевтического средства для лечения болезни Альцгеймера. При таком уровне техники, целью настоящего изобретения является, таким образом, получение нового терапевтического средства для лечения болезни Альцгеймера.

Решение задачи

Авторы изобретения преуспели в том, что создали новое соединение, которое отличается от известных соединений, и обнаружили, что это соединение имеет превосходную фармакологическую активность. Авторы изобретения далее проводили обширные исследования, чтобы осуществить настоящее изобретение.

В результате обширных исследований по решению вышеописанных задач, авторы изобретения синтезировали производное куркумина, заменяя 1,3-дикарбонильную группу куркумина пиразольным кольцом и заменяя по меньшей мере одну из 4-гидрокси-3-метоксифенильных групп на обоих концах заместителем, и обнаружили, что производное куркумина имеет мощную ингибирующую активность в отношении агрегации tau. Авторы изобретения также обнаружили, что это производное имеет высокое проникновение в мозг и также обладает ингибирующей активностью в отношении β-секретазы и ингибирующей активностью в отношении агрегации Aβ.

Производное куркумина, в котором 1,3-дикарбонильная группа куркумина заменена пиразольным кольцом, описано в Непатентной Литературе 2 и т.д. Производное куркумина, в котором одна из 4-гидрокси-3-метоксифенильных групп на обоих концах куркумина заменена заместителем, описано в Патентной Литературе 1 и 2 и т.д. Однако производное куркумина, которое имеет пиразольное кольцо и в котором по меньшей мере одна из 4-гидрокси-3-метоксифенильных групп на обоих концах заменена заместителем, представляет собой новое соединение, которое не было раскрыто в известной литературе.

Ингибирующая активность производного куркумина в отношении агрегации tau описана в Непатентной Литературе 2. В этой литературе атом азота в положении 1 пиразольного кольца заменен различными группами, и ингибирующие активности производных в отношении агрегации tau значительно варьируют в зависимости от групп, введенных в кольцо. Однако не было осуществлено никакой модификации бензольных колец на обоих концах, и таким образом, все синтезируемые производные имеют 4-гидрокси-3-метоксифенильные группы, как и куркумин. Поэтому ожидается, что специалист, знакомый с Непатентной Литературой 2, будет полагать, что группа, введенная в пиразольное кольцо, играет важную роль для ингибирующей активности в отношении агрегации tau и что 4-гидрокси-3-метоксифенильные группы на обоих концах не являются релевантными для ингибирующей активности в отношении агрегации tau. Таким образом, специалист не стал бы пытаться заменить 4-гидрокси-3-метоксифенильные группы заместителем.

Настоящее изобретение было осуществлено на основании вышеупомянутых открытий.

Таким образом, настоящее изобретение относится к следующему.

[1] Соединение, представленное следующей общей формулой (I):

[в которой R обозначает водород, имеющую цепь или циклическую углеводородную группу, в случае необходимости имеющую заместитель, или гетероциклическую группу, в случае необходимости имеющую заместитель; и

Ar¹ и Ar² являются одинаковыми или разными, и каждый обозначает гомоциклическую или гетероциклическую группу, в случае необходимости имеющую заместитель;

за исключением случая, где R обозначает водород, и Ar¹ и Ar², каждый, обозначает 4-гидрокси-3-метоксифенильную группу]

или его соль.

[2] Соединение или его соль согласно пункту [1], в котором R в общей формуле (I) обозначает водород.

[3] Соединение или его соль согласно пункту [1] или [2], в котором Ar¹ в общей формуле (I) обозначает фенильную группу, в случае необходимости имеющую заместитель.

[4] Соединение или его соль согласно пункту [1] или [2], в котором Ar¹ в общей формуле (I) обозначает фенильную группу, имеющую C_1-3 алкилоксигруппу, в случае необходимости имеющую заместитель.

[5] Соединение или его соль согласно пункту [1] или [2], в котором Ar¹ в общей формуле (I) обозначает фенильную группу, имеющую C_1-3 алкилоксигруппу, замещенную гетероциклоалкильной группой, в случае необходимости имеющей заместитель, фенильную группу, имеющую C_1-3 алкилоксигруппу, замещенную циклоалкильной группой, в случае необходимости имеющей заместитель, фенильную группу, имеющую C_1-3 алкилоксигруппу, замещенную гетероарильной группой, в случае необходимости имеющей заместитель, фенильную группу, имеющую C_1-3 алкилоксигруппу, замещенную арильной группой, в случае необходимости имеющей заместитель, фенильную группу, имеющую C_1-3 алкилоксигруппу, замещенную диалкиламиногруппой, в случае необходимости имеющей заместитель, фенильную группу, имеющую C_1-3 алкилоксигруппу, замещенную алкилоксигруппой, в случае необходимости имеющей заместитель, или фенильную группу, имеющую C_1-3 алкилоксигруппу, замещенную алкильной группой, в случае необходимости имеющую заместитель.

[6] Соединение или его соль согласно пункту [1] или [2], в котором Ar¹ в общей формуле (I) обозначает фенильную группу, имеющую тетрагидрофуран-3-илметоксигруппу, тетрагидрофуран-2-илметоксигруппу, 2-(пиперидин-1-ил)этоксигруппу, 2-(4-метилпиперазино)этоксигруппу, 2-(4-бензилпиперазино)этоксигруппу, 2-морфолиноэтоксигруппу, 2-пирролидиноэтоксигруппу, β-D-глюкопиранозилоксигруппу, 2-[4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил]этоксигруппу, 2-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]этоксигруппу или 2-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]этоксигруппу.

[7] Соединение или его соль согласно пункту [1] или [2], в котором Ar¹ в общей формуле (I) обозначает 2-метокси-4-(тетрагидрофуран-3-илметокси)фенильную группу, 2-метокси-4-(тетрагидрофуран-2-илметокси)фенильную группу, 2-метокси-4-[2-(пиперидин-1-ил)этокси]фенильную группу, 2-метокси-4-[2-(4-метилпиперазино)этокси]фенильную группу, 2-метокси-4-(2-морфолиноэтокси)фенильную группу, 4-(β-D-глюкопиранозил)окси-2-метоксифенильную группу, 4-(тетрагидрофуран-3-илметокси)фенильную группу, 4-(тетрагидрофуран-2-илметокси)фенильную группу, 3-метокси-4-(тетрагидрофуран-3-илметокси)фенильную группу, 3-метокси-4-(тетрагидрофуран-2-илметокси)фенильную группу, 2-[2-(4-бензилпиперазино)этокси]-4-метоксифенильную группу, 4-диэтиламино-2-(2-морфолиноэтокси)фенильную группу, 4-диметиламино-2-(2-морфолиноэтокси)фенильную группу, 4-диэтиламино-2-(2-морфолиноэтокси)фенильную группу, 4-диэтиламино-2-(2-пирролидиноэтокси)фенильную группу или 4-диэтиламино-2-[2-(пиперидин-1-ил)этокси]фенильную группу.

[8] Соединение или его соль согласно пункту [1] или [2], в котором Ar¹ в общей формуле (I) обозначает фенильную группу, имеющую пиридин-2-илметоксигруппу, пиридин-3-илметоксигруппу, пиридин-4-илметоксигруппу или 1-пирролилметоксигруппу.

[9] Соединение или его соль согласно пункту [1] или [2], в котором Ar¹ в общей формуле (I) обозначает 4-(пиридин-2-илметокси)фенильную группу, 2-метокси-4-(пиридин-2-илметокси)фенильную группу, 2-[2-(пиперидин-1-ил)этокси]-4-(пиридин-2-илметокси)фенильную группу, 2-(2-морфолиноэтокси)-4-(пиридин-2-илметокси)фенильную группу, 2-(2-пирролидиноэтокси)-4-(пиридин-2-илметокси)фенильную группу, 2-[2-(4-метилпиперазино)этокси]-4-(пиридин-2-илметокси)фенильную группу, 3-метокси-4-(пиридин-2-илметокси)фенильную группу, 2-гидрокси-4-(пиридин-2-илметокси)фенильную группу, 3-(пиридин-2-илметокси)фенильную группу, 2-метокси-3-(пиридин-2-илметокси)фенильную группу, 4-метокси-3-(пиридин-2-илметокси)фенильную группу, 3-метокси-5-(пиридин-2-илметокси)фенильную группу, 2-метокси-5-(пиридин-2-илметокси)фенильную группу, 2-(пиридин-2-илметокси)фенильную группу, 4-метокси-2-(пиридин-2-илметокси)фенильную группу, 5-метокси-2-(пиридин-2-илметокси)фенильную группу, 2-нитро-5-(пиридин-3-илметокси)фенильную группу, 4-диэтиламино-2-(пиридин-3-илметокси)фенильную группу или 2-метокси-2-(1-пирролилметокси)фенильную группу.

[10] Соединение или его соль согласно любому из пунктов [1]-[9], в котором Ar² в общей формуле (I) обозначает бициклическую гомоциклическую или гетероциклическую группу, в случае необходимости имеющую заместитель.

[11] Соединение или его соль согласно любому из пунктов [1]-[9], в котором Ar² в общей формуле (I) обозначает бициклическую гетероциклическую группу, в случае необходимости имеющую заместитель.

[12] Соединение или его соль согласно пункту [11], в котором Ar² в общей формуле (I) обозначает индол-2-ильную группу, индол-3-ильную группу, индол-4-ильную группу, индол-5-ильную группу, индол-6-ильную группу, индол-7-ильную группу, бензотриазол-5-ильную группу, бензимидазол-5-ильную группу, хиноксалин-6-ильную группу, бензофуран-2-ильную группу, бензотиофен-2-ильную группу, 1H-индазол-5-ильную группу, 7-азаиндол-3-ильную группу, хинолин-2-ильную группу, хинолин-5-ильную группу, хинолин-8-ильную группу, 1,4-бензодиоксан-6-ильную группу, 1,3-бензодиоксол-5-ильную группу, хромон-3-ильную группу, кумарин-6-ильную группу, 7-метоксикумарин-4-ильную группу или 4-метоксикумарин-6-ильную группу.

[13] Соединение или его соль согласно пункту [11], в котором Ar² в общей формуле (I) обозначает бициклическую гетероциклическую группу, имеющую метильную группу, этильную группу, бензильную группу, ацетильную группу, бензоильную группу, трет-бутоксикарбонильную группу, метилсульфонильную группу, п-толуолсульфонильную группу, гидроксильную группу или нитрогруппу.

[14] Соединение или его соль согласно пункту [11], в котором Ar² в общей формуле (I) обозначает 1-метилиндол-6-ильную группу, 1-метилиндол-2-ильную группу, 1-метилиндол-3-ильную группу, 1-этилиндол-6-ильную группу, 1-бензилиндол-3-ильную группу, 1-бензилиндол-6-ильную группу, 1-ацетилиндол-3-ильную группу, 1-ацетилиндол-6-ильную группу, 1-бензоилиндол-3-ильную группу, 1-трет-бутоксикарбонилиндол-5-ильную группу, 1-метилсульфонилиндол-3-ильную группу, 1-метилсульфонилиндол-6-ильную группу, 1-п-толуолсульфонилиндол-3-ильную группу, 1-п-толуолсульфонилиндол-6-ильную группу, 4-гидроксииндол-3-ильную группу или 4-нитроиндол-3-ильную группу.

[15] Ингибитор агрегации tau, включающий соединение или его соль согласно любому из пунктов [1]-[14] в качестве активного ингредиента.

[16] Ингибитор β-секретазы, включающий соединение или его соль согласно любому из пунктов [1]-[14] в качестве активного ингредиента.

[17] Ингибитор агрегации амилоидного β-белка, включающий соединение или его соль согласно любому из пунктов [1]-[14] в качестве активного ингредиента.

[18] Фармацевтическая композиция, включающая соединение или его соль согласно любому из пунктов [1]-[14] в качестве активного ингредиента.

[19] Фармацевтическая композиция согласно пункту [18] для применения в профилактике или лечении заболевания, в котором участвуют tau, β-секретаза или амилоидный β-белок.

[20] Фармацевтическая композиция согласно пункту [18] для применения в профилактике или лечении болезни Альцгеймера.

[21] Пероральный или парентеральный препарат, включающий соединение или его соль согласно любому из пунктов [1]-[14] и один или более фармакологически приемлемых носителей.

[22] Соединение, представленное следующей общей формулой (II):

[в которой Ar³ и Ar⁴ являются одинаковыми или разными, и каждый обозначает гомоциклическую или гетероциклическую группу, в случае необходимости имеющую заместитель

(за исключением случая, где (i) Ar³ обозначает арильную или гетероарильную группу, в случае необходимости имеющую заместитель, и Ar⁴ обозначает фенильную группу, в случае необходимости имеющую заместитель в положении 2 и имеющая электроноакцепторную группу, 1H-индол-2-ильную группу, в случае необходимости имеющую заместитель, 1H-индол-3-ильную группу, в случае необходимости имеющую заместитель, 1H-индол-4-ильную группу, в случае необходимости имеющую заместитель, 1H-индол-5-ильную группу, в случае необходимости имеющую заместитель, 1H-индол-6-ильную группу, в случае необходимости имеющую заместитель, или 1H-индол-7-ильную группу, в случае необходимости имеющую заместитель, и

где (ii) Ar³ обозначает фенильную группу, в случае необходимости замещенную гидроксильной группой, метоксильной группой или ацетоксигруппой, и Ar⁴ обозначает фенильную группу, 4-хлорфенильную группу, 2-метоксифенильную группу, 3-метоксифенильную группу, 4-метоксифенильную группу, 3-гидроксифенильную группу, 4-ацетиламинофенильную группу, 3,4-дифторфенильную группу, 2,4-дихлорфенильную группу, 2,3-диметоксифенильную группу, 2,4-диметоксифенильную группу, 2,6-диметоксифенильную группу, 3,5-диметоксифенильную группу, 3,4-дигидроксифенильную группу, 3-фтор-4-гидроксифенильную группу, 2-гидрокси-5-метоксифенильную группу, 3-гидрокси-4-метоксифенильную группу, 3-гидрокси-5-метоксифенильную группу, 3-метокси-4-нитрофенильную группу, 4-ацетокси-3-метоксифенильную группу, 4-диметиламино-3-метоксифенильную группу, 4-гидрокси-3-нитрофенильную группу, 2-метоксинафталин-1-ильную группу, 6-метоксинафталин-2-ильную группу, 1H-пиррол-2-ильную группу, пиридин-2-ильную группу, 1H-имидазол-2-ильную группу, 1-метил-1H-пиррол-2-ильную группу, 9-этил-9H-карбазол-3-ильную группу, 1-метил-1H-индол-3-ильную группу, 1H-индол-3-ильную группу, 1H-индол-5-ильную группу или 1H-индол-6-ильную группу)]

или его соль.

Выгодные эффекты изобретения

Соединение согласно настоящему изобретению имеет ингибирующую активность в отношении агрегации tau, ингибирующую активность в отношении β-секретазы, ингибирующая активность агрегации Aβ и т.п., а также высокое проникновение в мозг, и таким образом может быть использовано как терапевтическое средство для лечения болезни Альцгеймера и т.п.

Краткое описание рисунков

Фиг. 1 представляет электроннограммы образца тиофлавина S, полученные в Примере фармакологического тестирования 1. Левая фигура показывает результат, полученный в случае, где добавляли только ДМСО, средняя фигура показывает результат, полученный в случае, где было добавлено соединение Примера 2 в количестве 0,1 мкМ, и правая фигура показывает результат, полученный в случае, где было добавлено соединение Примера 2 в количестве 1 мкМ.

Фиг. 2 представляет диаграмму, показывающую изменения концентрации в крови соединений Примера 2 и Примера 2 (2) после их перорального введения.

Фиг. 3 представляет диаграммы, показывающие количества нерастворимого и растворимого Aβ 1-42 в мозге мышей, которым вводили соединение Примера 2. Левая фигура показывает количества нерастворимого Aβ 1-42, и правая фигура показывает количества растворимого Aβ 1-42.

Фиг. 4 представляет диаграмму, показывающую количество нерастворимого tau в мозге мышей, которым вводили соединение Примера 2.

Описание вариантов осуществления

Настоящее изобретение будет описано подробно ниже.

R в общей формуле (I) обозначает водород, имеющую цепь или циклическую углеводородную группу, в случае необходимости имеющую заместитель, или гетероциклическую группу, в случае необходимости имеющую заместитель, и предпочтительно обозначает водород. Имеющая цепь или циклическая углеводородная группа особенно не ограничена, при условии, что она не ослабляет эффекты настоящего изобретения, и примеры этой группы включают (предпочтительно C_1-6) алкильные группы, такие как метильная группа, этильная группа, пропильная группа и изопропильная группа; (предпочтительно C_1-6) алкенильные группы, такие как винильная группа; (предпочтительно C_6-12) арильные группы, такие как фенильная группа и нафтильная группа; и т.д. Гетероциклическая группа особенно не ограничена, при условии, что она не ослабляет эффекты настоящего изобретения. Примеры этой группы включают гетероциклические группы, содержащие 1 - 3 атома кислорода, атома серы и/или атома азота, и частные примеры этого включают пирролильную группу, пирролинильную группу, имидазолильную группу, пиразолильную группу, пиридильную группу, фурильную группу, тиенильную группу, оксазолильную группу и т.д. Заместитель особенно не ограничен, при условии, что он не ослабляет эффекты настоящего изобретения, и примеры этого заместителя включают (предпочтительно C_1-6) алкильные группы, такие как метильная группа и этильная группа; (предпочтительно C_7-10) аралкильные группы, такие как бензильная группа; (предпочтительно C_2-7) ацильные группы, такие как ацетильная группа и бензоильная группа; (предпочтительно C_2-7) алкилкарбонильные группы, такие как трет-бутоксикарбонильная группа; (предпочтительно C_1-6) алкилсульфонильные группы, такие как метилсульфонильная группа и п-толуолсульфонильная группа; гидроксильную группу; нитрогруппу; и т.д.

Ar¹ и Ar² в общей формуле (I) являются одинаковыми или разными, и каждый из них обозначает гомоциклическую или гетероциклическую группу, в случае необходимости имеющую заместитель. “Гомоциклическая группа” особенно не ограничена, при условии, что она не ослабляет эффекты настоящего изобретения, и примеры этой группы включают винильную группу, фенильную группу, нафтильную группу, и т.д. “Гетероциклическая группа” особенно не ограничена, при условии, что она не ослабляет эффекты настоящего изобретения, и примеры этой группы включают пирролильную группу, пирролинильную группу, имидазолильную группу, пиразолильную группу, пиридильную группу, фурильную группу, тиенильную группу, оксазолильную группу и т.д. “Бициклическая гомоциклическая группа” особенно не ограничена, при условии, что она не ослабляет эффекты настоящего изобретения, и примеры этой группы включают нафтильную группу и т.д. Заместитель особенно не ограничен, при условии, что он не ослабляет эффекты настоящего изобретения, и примеры этого заместителя включают (предпочтительно C_1-6) алкильные группы, такие как метильная группа и этильная группа; (предпочтительно C_7-10) аралкильные группы, такие как бензильная группа; (предпочтительно C_2-7) ацильные группы, такие как ацетильная группа и бензоильная группа; (предпочтительно C_2-7) алкилкарбонильные группы, такие как трет-бутоксикарбонильная группа; (предпочтительно C_1-6) алкилсульфонильные группы, такие как метилсульфонильная группа и п-толуолсульфонильная группа; гидроксильную группу; нитрогруппу и т.д.

Предпочтительно, Ar¹ обозначает фенильную группу, в случае необходимости имеющую заместитель. Заместитель на фенильной группе особенно не ограничен, при условии, что он не ослабляет эффекты настоящего изобретения, и предпочтенные примеры этого заместителя включают

(1) C_1-3 алкилоксигруппу, в случае необходимости имеющую заместитель,

(2) арилоксигруппу, в случае необходимости имеющую заместитель,

(3) двузамещенную аминогруппу (в котором эти два заместителя могут вместе образовывать кольцо),

(4) арильную группу, в случае необходимости имеющую заместитель, или гетероарильную группу, в случае необходимости имеющую заместитель,

(5) атом брома,

(6) алкильную группу, в случае необходимости имеющую заместитель, алкенильную группу, в случае необходимости имеющую заместитель, или алкинильную группу, в случае необходимости имеющую заместитель,

(7) нитрогруппу,

(8) ацильную группу,

(9) алкилкарбониламиногруппу, сульфонильную группу, сульфинильную группу или сульфонилоксигруппу и т.д.

(1) C_1-3 алкилоксигруппа, в случае необходимости имеющая заместитель

Примеры “C_1-3 алкилоксигруппы, в случае необходимости имеющей заместитель” включают

(1a) C_1-3 алкилоксигруппу, замещенную гетероциклоалкильной группой, в случае необходимости имеющей заместитель,

(1b) C_1-3 алкилоксигруппу, замещенную циклоалкильной группой, в случае необходимости имеющей заместитель,

(1c) C_1-3 алкилоксигруппу, замещенную гетероарильной группой, в случае необходимости имеющей заместитель,

(1d) C_1-3 алкилоксигруппу, замещенную арильной группой, в случае необходимости имеющей заместитель,

(1e) C_1-3 алкилоксигруппу, замещенную диалкиламиногруппой, в случае необходимости имеющей заместитель,

(1f) C_1-3 алкилоксигруппу, замещенную алкилоксигруппой, в случае необходимости имеющей заместитель,

(1g) C_1-3 алкилоксигруппу, замещенную алкильной группой, в случае необходимости имеющей заместитель, и т.д.

(1a) C_1-3 алкилоксигруппа, замещенная гетероциклоалкильной группой, в случае необходимости имеющей заместитель

Примеры “C_1-3 алкилоксигруппы, замещенной гетероциклоалкильной группой, в случае необходимости имеющей заместитель” включают тетрагидрофуран-3-илметоксигруппу, тетрагидрофуран-2-илметоксигруппу, 2-(пиперидин-1-ил)этоксигруппу, 2-(4-метилпиперазино)этоксигруппу, 2-(4-бензилпиперазино)этоксигруппу, 2-морфолиноэтоксигруппу, 2-пирролидиноэтоксигруппу, β-D-глюкопиранозилоксигруппу, 2-[4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил]этоксигруппу, 2-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]этоксигруппу, 2-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]этоксигруппу и т.д.

Примеры “фенильной группы, имеющей C_1-3 алкилоксигруппу, замещенную гетероциклоалкильной группой, в случае необходимости имеющей заместитель” включают 2-метокси-4-(тетрагидрофуран-3-илметокси)фенильную группу, 2-метокси-4-(тетрагидрофуран-2-илметокси)фенильную группу, 2-метокси-4-[2-(пиперидин-1-ил)этокси]фенильную группу, 2-метокси-4-[2-(4-метилпиперазино)этокси]фенильную группу, 2-метокси-4-(2-морфолиноэтокси)фенильную группу, 4-(β-D-глюкопиранозил)окси-2-метоксифенильную группу, 4-(тетрагидрофуран-3-илметокси)фенильную группу, 4-(тетрагидрофуран-2-илметокси)фенильную группу, 3-метокси-4-(тетрагидрофуран-3-илметокси)фенильную группу, 3-метокси-4-(тетрагидрофуран-2-илметокси)фенильную группу, 2-[2-(4-бензилпиперазино)этокси]-4-метоксифенильную группу, 4-диэтиламино-2-(2-морфолиноэтокси)фенильную группу, 4-диметиламино-2-(2-морфолиноэтокси)фенильную группу, 4-диэтиламино-2-(2-морфолиноэтокси)фенильную группу, 4-диэтиламино-2-(2-пирролидиноэтокси)фенильную группу, 4-диэтиламино-2-[2-(пиперидин-1-ил)этокси]фенильную группу и т.д.

(1b) C_1-3 алкилоксигруппа, замещенная циклоалкильной группой, в случае необходимости имеющей заместитель

Примеры “C_1-3 алкилоксигруппы, замещенной циклоалкильной группой, в случае необходимости имеющей заместитель” включают циклогексилметоксигруппу и т.д.

Примеры “фенильной группы, имеющей C_1-3 алкилоксигруппу, замещенную циклоалкильной группой, в случае необходимости имеющей заместитель” включают 4-циклогексилметокси-2-метоксифенильную группу, 2-циклогексилметокси-4-гидроксифенильную группу, 2-циклогексилметокси-3-фторфенильную группу, 2-циклогексилметокси-5-фторфенильную группу, 5-хлор-2-циклогексилметоксифенильную группу, 2,4-ди(циклогексилметокси)фенильную группу и т.д.

(1c) C_1-3 алкилоксигруппа, замещенная гетероарильной группой, в случае необходимости имеющей заместитель

Примеры “C_1-3 алкилоксигруппы, замещенной гетероарильной группой, в случае необходимости имеющей заместитель” включают пиридин-2-илметоксигруппу, пиридин-3-илметоксигруппу, пиридин-4-илметоксигруппу, 1-пирролилметоксигруппу и т.д.

Примеры “фенильной группы, имеющей C_1-3 алкилоксигруппу, замещенную гетероарильной группой, в случае необходимости имеющей заместитель” включают 4-(пиридин-2-илметокси)фенильную группу, 2-метокси-4-(пиридин-2-илметокси)фенильную группу, 2-[2-(пиперидин-1-ил)этокси]-4-(пиридин-2-илметокси)фенильную группу, 2-(2-морфолиноэтокси)-4-(пиридин-2-илметокси)фенильную группу, 2-(2-пирролидиноэтокси)-4-(пиридин-2-илметокси)фенильную группу, 2-[2-(4-метилпиперазино)этокси]-4-(пиридин-2-илметокси)фенильную группу, 3-метокси-4-(пиридин-2-илметокси)фенильную группу, 2-гидрокси-4-(пиридин-2-илметокси)фенильную группу, 3-(пиридин-2-илметокси)фенильную группу, 2-метокси-3-(пиридин-2-илметокси)фенильную группу, 4-метокси-3-(пиридин-2-илметокси)фенильную группу, 3-метокси-5-(пиридин-2-илметокси)фенильную группу, 2-метокси-5-(пиридин-2-илметокси)фенильную группу, 2-(пиридин-2-илметокси)фенильную группу, 4-метокси-2-(пиридин-2-илметокси)фенильную группу, 5-метокси-2-(пиридин-2-илметокси)фенильную группу, 2-нитро-5-(пиридин-3-илметокси)фенильную группу, 4-диэтиламино-2-(пиридин-3-илметокси)фенильную группу, 2-метокси-2-(1-пирролилметокси)фенильную группу и т.д.

(1d) C_1-3 алкилоксигруппа, замещенная арильной группой, в случае необходимости имеющей заместитель

Примеры “C_1-3 алкилоксигруппы, замещенной арильной группой, в случае необходимости имеющей заместитель” включают фенетилоксигруппу, бензилоксигруппу, 1-нафтилметоксигруппу, дифенилметоксигруппу, 4-метоксибензилоксигруппу, 2-хлор-6-фторбензилоксигруппу, 2,4-дихлорбензилоксигруппу, 4-трет-бутилбензилоксигруппу и т.д.

Примеры “фенильной группы, имеющей C_1-3 алкилоксигруппу, замещенную арильной группой, в случае необходимости имеющей заместитель” включают 2-метокси-4-фенетилоксифенильную группу, 4-бензилокси-2-метоксифенильную группу, 4-(1-нафтилметокси)-2-метоксифенильную группу, 4-дифенилметокси-2-метоксифенильную группу, 2-бензилокси-4-гидроксифенильную группу, 2-бензилокси-4-хлорфенильную группу, 2-бензилокси-3-фторфенильную группу, 2-бензилокси-3,5-дихлорфенильную группу, 5-бензилокси-2-нитрофенильную группу, 5-(4-метоксибензилокси)-2-нитрофенильную группу, 5-(2-хлор-6-фторбензилокси)-2-нитрофенильную группу, 5-(2,4-дихлорбензилокси)-2-нитрофенильную группу, 5-(4-трет-бутилбензилокси)-2-нитрофенильную группу, 4-бензилокси-2-бромфенильную группу, 4-бензилокси-2-фенилфенильную группу, 2-бензилокси-5-бромфенильную группу, 2-бензилокси-5-фенилфенильную группу, 2-бензилокси-5-(индол-6-ил)фенильную группу, 2-бензилокси-4-диметиламинофенильную группу, 2-бензилокси-4-диэтиламинофенильную группу, 4-диэтиламино-2-(4-метоксибензилокси)фенильную группу, 4-диэтиламино-2-(2-хлор-6-фторбензилокси)фенильную группу, 4-диэтиламино-2-(2,4-дихлорбензилокси)фенильную группу, 4-диэтиламино-2-(4-трет-бутилбензилокси)фенильную группу и т.д.

(1e) C_1-3 алкилоксигруппа, замещенная диалкиламиногруппой, в случае необходимости имеющей заместитель

Примеры “C_1-3 алкилоксигруппы, замещенной диалкиламиногруппой, в случае необходимости имеющей заместитель” включают 2-диметиламиноэтоксигруппу, 3-диметиламинопропоксигруппу, 2-диметиламино-1-метилэтоксигруппу, 2-диметиламино-1-метилэтоксигруппу и т.д.

Примеры “фенильной группы, имеющей C_1-3 алкилоксигруппу, замещенную диалкиламиногруппой, в случае необходимости имеющей заместитель” включают 4-(3-диметиламинопропокси)фенильную группу, 2-хлор-4-(3-диметиламиноэтокси)фенильную группу, 2-бром-5-(3-диметиламиноэтокси)фенильную группу, 2-(2-диметиламиноэтокси)-4-метоксифенильную группу, 4-диэтиламино-2-(2-диметиламино-1-метилэтокси)фенильную группу и т.д.

(1f) C_1-3 алкилоксигруппа, замещенная алкилоксигруппой, в случае необходимости имеющей заместитель

Примеры “C_1-3 алкилоксигруппы, замещенной алкилоксигруппой, в случае необходимости имеющей заместитель” включают метоксиэтоксигруппу, бензилоксиэтоксигруппу и т.д.

Примеры “фенильной группы, имеющей C_1-3 алкилоксигруппу, замещенную алкилоксигруппой, в случае необходимости имеющей заместитель” включают 2-метокси-4-метоксиэтоксифенильную группу, 2-бензилоксиэтокси-4-метоксифенильную группу и т.д.

(1g) C_1-3 алкилоксигруппа, замещенная алкильной группой, в случае необходимости имеющей заместитель

Примеры “C_1-3 алкилоксигруппы, замещенной алкильной группой, в случае необходимости имеющей заместитель” включают изопропоксигруппу, 2-метилпропоксигруппу, 3-метил-2-бутенилоксигруппу и т.д.

Примеры “фенильной группы, имеющей C_1-3 алкилоксигруппу, замещенную алкильной группой, в случае необходимости имеющей заместитель” включают 4-гидрокси-2-изопропоксифенильную группу, 4-изопропокси-2-метоксифенильную группу, 2-метокси-4-(2-метилпропокси)фенильную группу, 3-фтор-2-(2-метилпропокси)фенильную группу, 2,5-ди(2-метилпропокси)фенильную группу, 2,4-ди(2-метилпропокси)фенильную группу, 4-диэтиламино-2-изопропоксифенильную группу, 4-диэтиламино-2-(3-метил-2-бутенилокси)фенильную группу и т.д.

(2) Арилоксигруппа, в случае необходимости имеющая заместитель

Примеры “арилоксигруппы, в случае необходимости имеющей заместитель” включают феноксигруппу и т.д.

Примеры “фенильной группы, имеющей арилоксигруппу, в случае необходимости имеющую заместитель” включают 2-феноксифенильную группу, 3-феноксифенильную группу, 4-феноксифенильную группу и т.д.

(3) Двузамещенная аминогруппа

Примеры “двузамещенной аминогруппы” включают диметиламиногруппу, диэтиламиногруппу и т.д. Примеры “двузамещенной аминогруппы”, в которой эти два заместителя вместе образуют кольцо, включают имидазол-1-ильную группу, пиразол-1-ильную группу, триазол-2-ильную группу, пирролидин-1-ильную группу, пиперидин-1-ильную группу, 4-бензилпиперидин-1-ильную группу, морфолин-4-ильную группу, пиперазин-1-ильную группу, 4-метилпиперазин-1-ильную группу, 4-бензилпиперазин-1-ильную группу, 4-фенилпиперазин-1-ильную группу, 4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ильную группу, 4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ильную группу, 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ильную группу, 1,4-диазепан-1-ильную группу, 4-метил-1,4-диазепан-1-ильную группу, 4-бензил-1,4-диазепан-1-ильную группу, 4-(трет-бутоксикарбонил)-1,4-диазепан-1-ильную группу и т.д.

Примеры “фенильной группы, имеющей двузамещенную аминогруппу (в которой два заместителя могут вместе образовывать кольцо)” включают 4-диметиламинофенильную группу, 4-диметиламино-2-метоксифенильную группу, 4-диэтиламино-2-гидроксифенильную группу, 4-диэтиламино-2-метоксифенильную группу, 2-диметиламинофенильную группу, 4-бром-2-диметиламинофенильную группу, 5-бром-2-диметиламинофенильную группу, 2-диметиламино-5-трифторметилфенильную группу, 2-диметиламино-4-фенилфенильную группу, 2-диметиламино-5-фенилфенильную группу, 4-диметиламино-3-метоксифенильную группу, 4-диметиламино-2-нитрофенильную группу, 4-диметиламино-2-хлорфенильную группу, 4-диметиламино-2-метоксиметоксифенильную группу, 4-диметиламино-2-трифторметилфенильную группу, 5-диметиламино-2-нитрофенильную группу, 2-бензоилокси-4-диэтиламинофенильную группу, 4-диэтиламино-2-этоксикарбонилоксифенильную группу, 4-диэтиламино-2-этиламинокарбонилоксифенильную группу, 4-диэтиламино-2-(2-гидроксиэтокси)фенильную группу, 4-(имидазол-1-ил)фенильную группу, 4-(пиразол-1-ил)фенильную группу, 4-(триазол-2-ил)фенильную группу, 4-(пирролидин-1-ил)фенильную группу, 4-(пиперидин-1-ил)фенильную группу, 4-(морфолин-4-ил)фенильную группу, 4-(пиперазин-1-ил)фенильную группу, 4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенильную группу, 4-(4-бензилпиперазин-1-ил)фенильную группу, 2-(пирролидин-1-ил)фенильную группу, 2-(пиперидин-1-ил)фенильную группу, 2-(морфолин-4-ил)фенильную группу, 2-[4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил]фенильную группу, 2-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]фенильную группу, 2-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]фенильную группу, 2-бром-4-(пиперидин-1-ил)фенильную группу, 2-бром-4-(4-бензилпиперидин-1-ил)фенильную группу, 2-бром-4-(морфолин-4-ил)фенильную группу, 2-бром-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенильную группу, 2-бром-4-(4-бензилпиперазин-1-ил)фенильную группу, 2-бром-4-(4-фенилпиперазин-1-ил)фенильную группу, 2-бром-4-(пирролидин-1-ил)фенильную группу, 2-бром-4-[4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил]фенильную группу, 2-бром-4-(пиперазин-1-ил)фенильную группу, 2-бром-4-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]фенильную группу, 2-бром-4-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]фенильную группу, 4-(1,4-диазепан-1-ил)фенильную группу, 4-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)фенильную группу, 4-(4-бензил-1,4-диазепан-1-ил)фенильную группу, 4-[4-(трет-бутоксикарбонил)-1,4-диазепан-1-ил]фенильную группу, 2-бром-4-(1,4-диазепан-1-ил)фенильную группу, 2-бром-4-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)фенильную группу, 2-бром-4-(4-бензил-1,4-диазепан-1-ил)фенильную группу, 2-бром-4-[4-(трет-бутоксикарбонил)-1,4-диазепан-1-ил]фенильную группу, 5-гидрокси-2-(пирролидин-1-ил)фенильную группу, 5-гидрокси-2-(пиперидин-1-ил)фенильную группу, 5-гидрокси-2-(морфолин-4-ил)фенильную группу, 2-(4-бензилпиперидин-1-ил)-5-гидроксифенильную группу, 5-гидрокси-2-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]фенильную группу, 5-гидрокси-2-(пиперазин-1-ил)фенильную группу, 2-[4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил]-5-гидроксифенильную группу, 5-гидрокси-2-(4-фенилпиперазин-1-ил)фенильную группу, 5-гидрокси-2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенильную группу, 2-(1,4-диазепан-1-ил)-5-гидроксифенильную группу, 5-гидроксифенил-2-(4-метил-1,4-диазепан-1-ильную)группу, 2-(4-бензил-1,4-диазепан-1-ил)-5-гидроксифенильную группу, 2-[4-(трет-бутоксикарбонил)-1,4-диазепан-1-ил]-5-гидроксифенильную группу, 5-бром-2-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]фенильную группу и т.д.

(4) Арильная группа, в случае необходимости имеющая заместитель, или гетероарильная группа, в случае необходимости имеющая заместитель

Примеры “арильной группы, в случае необходимости имеющей заместитель” включают фенильную группу, 2-метилфенильную группу, 2-этоксифенильную группу, 1-нафтильную группу, 2-нафтильную группу и т.д. Примеры “гетероарильной группы, в случае необходимости имеющей заместитель” включают 2-пиридильную группу, 3-пиридильную группу, 4-пиридильную группу, имидазол-1-ильную группу, 1H-1,2,4-триазол-1-ильную группу, 4-этоксикарбонил-1H-1,2,3-триазол-1-ильную группу, 5-этоксикарбонил-1H-1,2,3-триазол-1-ильную группу, 1-бензил-1H-1,2,3-триазол-4-ильную группу, 1-бензил-1H-1,2,3-триазол-5-ильную группу, 1-этоксикарбонилметил-1H-1,2,3-триазол-4-ильную группу, 1-этоксикарбонилметил-1H-1,2,3-триазол-5-ильную группу, 1H-бензимидазол-1-ильную группу, 1H-тетразол-5-ильную группу, 1-бензил-1H-тетразол-5-ильную группу, 1-этоксикарбонилметил-1H-тетразол-5-ильную группу и т.д.

Примеры “фенильной группы, имеющей арильную группу, в случае необходимости имеющую заместитель, или фенильной группы, имеющей гетероарильную группу, в случае необходимости имеющую заместитель” включают 2-фенилфенильную группу, 3-фенилфенильную группу, 4-фенилфенильную группу, 5-гидрокси-2-фенилфенильную группу, 5-фтор-2-фенилфенильную группу, 5-хлор-2-фенилфенильную группу, 5-гидрокси-2-(2-метилфенил)фенильную группу, 2-(2-этоксифенил)-5-гидроксифенильную группу, 2-(1-нафтил)фенильную группу, 2-(2-нафтил)фенильную группу, 5-гидрокси-2-(1 нафтил)фенильную группу, 2-(2-пиридил)фенильную группу, 2-(3-пиридил)фенильную группу, 2-(4-пиридил)фенильную группу, 4-(2-пиридил)фенильную группу, 4-(имидазол-1-ил)фенильную группу, 4-(1H-бензимидазол-1-ил)фенильную группу, 2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)фенильную группу, 2-(4-этоксикарбонил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенильную группу, 2-(5-этоксикарбонил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенильную группу, 2-(1-бензил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенильную группу, 2-(1-бензил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)фенильную группу, 2-(1-этоксикарбонилметил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенильную группу, 2-(1-этоксикарбонилметил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)фенильную группу, 2-(1H-тетразол-5-ил)фенильную группу, 2-(1-бензил-1H-тетразол-5-ил)фенильную группу, 2-(1-этоксикарбонилметил-1H-тетразол-5-ил)фенильную группу и т.д.

(5) Атом брома

Примеры “фенильной группы, имеющей атом брома” включают 2-бромфенильную группу, 3-бромфенильную группу, 4-бромфенильную группу, 2-бром-3-гидроксифенильную группу, 2-бром-4-гидроксифенильную группу, 2-бром-5-гидроксифенильную группу, 2-бром-5-метоксифенильную группу, 2-бром-5-метоксиметоксифенильную группу, 4-бром-2-фторфенильную группу, 5-бром-2-фторфенильную группу, 2-бром-4-гидрокси-5-метоксифенильную группу, 2-бром-5-гидрокси-4-метоксифенильную группу, 2,4-дибром-5-гидроксифенильную группу, 2,3-дибром-4-гидрокси-5-метоксифенильную группу и т.д.

(6) Алкильная группа, в случае необходимости имеющая заместитель, алкенильная группа, в случае необходимости имеющая заместитель, или алкинильная группа, в случае необходимости имеющая заместитель

Примеры “алкильной группы, в случае необходимости имеющей заместитель, алкенильной группы, в случае необходимости имеющей заместитель, или алкинильной группы, в случае необходимости имеющей заместитель” включают изопропильную группу, гидроксиметильную группу, н-пропильную группу, 2-циклопропилэтильную группу, 2-(метоксиметил)этильную группу, 2-(диметиламинометил)этильную группу, 2-(диэтиламинометил)этильную группу, фенетильную группу, 2-(пиридин-2-ил)этильную группу, 2-(пиридин-3-ил)этильную группу, 2-(пиридин-4-ил)этильную группу, 2-метилэтенильную группу, 2-циклопропилэтенильную группу, 2-(метоксиметил)этенильную группу, 2-(диметиламинометил)этенильную группу, 2-(диэтиламинометил)этенильную группу, стирильную группу, 2-(пиридин-2-ил)этенильную группу, 2-(пиридин-3-ил)этенильную группу, 2-(пиридин-4-ил)этенильную группу, 1-пропинильную группу, циклопропилэтинильную группу, метоксиметилэтинильную группу, 2-(диметиламинометил)этинильную группа, 2-(диэтиламинометил)этинильную группу, фенилэтинильную группу, пиридин-2-илэтинильную группу, пиридин-3-илэтинильную группу, пиридин-4-илэтинильную группу и т.д.

Примеры “фенильной группы, имеющей алкильную группу, в случае необходимости имеющую заместитель, фенильной группы, имеющей алкенильную группу, в случае необходимости имеющую заместитель, или фенильной группы, имеющей алкинильную группу, в случае необходимости имеющую заместитель” включают 4-изопропилфенильную группу, 2-(гидроксиметил)фенильную группу, 2-метокси-4-(н-пропил)фенильную группу, 4-(2-циклопропилэтил)-2-метоксифенильную группу, 2-метокси-4-[2-(метоксиметил)этил]фенильную группу, 4-[2-(диметиламинометил)этил]-2-метоксифенильную группу, 4-[2-(диэтиламинометил)этил]-2-метоксифенильную группу, 2-метокси-4-фенетилфенильную группу, 2-метокси-4-[2-(пиридин-2-ил)этил]фенильную группу, 2-метокси-4-[2-(пиридин-3-ил)этил]фенильную группу, 2-метокси-4-[2-(пиридин-4-ил)этил]фенильную группу, 2-стирилфенильную группу, 2-метокси-4-(2-метилэтенил)фенильную группу, 4-(2-циклопропилэтенил)-2-метоксифенильную группу, 2-метокси-4-[2-(метоксиметил)этенил]фенильную группу, 4-[2-(диметиламинометил)этенил]-2-метоксифенильную группу, 4-[2-(диэтиламинометил)этенил]-2-метоксифенильную группу, 2-метокси-4-стирилфенильную группу, 2-метокси-4-[2-(пиридин-2-ил)этенил]фенильную группу, 2-метокси-4-[2-(пиридин-3-ил)этенил]фенильную группу, 2-метокси-4-[2-(пиридин-4-ил)этенил]фенильную группу, 2-метокси-4-(1-пропинил)фенильную группу, 4-(2-циклопропилэтинил)-2-метоксифенильную группу, 2-метокси-4-[2-(метоксиметил)этинил]фенильную группу, 4-[2-(диметиламинометил)этинил]-2-метоксифенильную группу, 4-[2-(диэтиламинометил)этинил]-2-метоксифенильную группу, 2-метокси-4-(фенилэтинил)фенильную группу, 2-метокси-4-[2-(пиридин-2-ил)этинил]фенильную группу, 2-метокси-4-[2-(пиридин-3-ил)этинил]фенильную группу, 2-метокси-4-[2-(пиридин-4-ил)этинил]фенильную группу и т.д.

(7) Нитрогруппа

Примеры “фенильной группы, имеющей нитрогруппу” включают 2-нитрофенильную группу, 4-гидрокси-3-нитрофенильную группу, 3-метокси-4-нитрофенильную группу, 5-метокси-2-нитрофенильную группу, 5-метоксиметокси-2-нитрофенильную группу, 5-фтор-2-нитрофенильную группу, 5-гидрокси-2-нитрофенильную группу, 5-хлор-2-нитрофенильную группу, 2-хлор-5-нитрофенильную группу, 4,5-диметокси-2-нитрофенильную группу и т.д.

(8) Ацильная группа

Примеры “фенильной группы, имеющей ацильную группу” включают 2-гидроксикарбонилфенильную группу, 3-гидроксикарбонилфенильную группу, 2-метоксикарбонилфенильную группу, 3-метоксикарбонилфенильную группу, 4-метоксикарбонилфенильную группу, 2-диметиламинокарбонилфенильную группу, 3-(ди-н-пропиламинокарбонил)фенильную группу и т.д.

(9) Алкилкарбониламиногруппа и другие группы

“Фенильная группа, в случае необходимости имеющая заместитель” также включает фенильную группу, имеющую алкилкарбониламиногруппу, сульфонильную группу, сульфинильную группу или сульфонилоксигруппу.

Число заместителей (1)-(9), введенных в фенильную группу, особенно не ограничено, и может присутствовать множество одинаковых или разных заместителей. Предпочтительно, число заместителей, введенных в фенильную группу, составляет только один. Положение заместителей (1)-(9) на фенильной группе также особенно не ограничено, и заместители могут быть представлены в орто-, мета- и/или пара-положении. Предпочтительно, заместитель вводят в пара-положение. Фенильная группа, представленная Ar¹, может иметь заместитель, не включенный в вышеупомянутые заместители (1)-(9), а именно, гидроксильную группу, метоксигруппу и атом галогена, отличный от атома брома, и т.д.

Ar² в общей формуле (I) предпочтительно обозначает гомоциклическую или гетероциклическую группу, в случае необходимости имеющую заместитель, более предпочтительно бициклическую гомоциклическую или гетероциклическую группу, в случае необходимости имеющую заместитель, наиболее предпочтительно бициклическую гетероциклическую группу, в случае необходимости имеющую заместитель.

“Бициклическая гетероциклическая группа” особенно не ограничена, при условии, что она не ослабляет эффекты настоящего изобретения. Предпочтительные примеры этой группы включают индол-2-ильную группу, индол-3-ильную группу, индол-4-ильную группу, индол-5-ильную группу, индол-6-ильную группу, индол-7-ильную группу, бензотриазол-5-ильную группу, бензимидазол-5-ильную группу, хиноксалин-6-ильную группу, бензофуран-2-ильную группу, бензотиофен-2-ильную группу, 1H-индазол-5-ильную группу, 7-азаиндол-3-ильную группу, хинолин-2-ильную группу, хинолин-5-ильную группу, хинолин-8-ильную группу, 1,4-бензодиоксан-6-ильную группу, 1,3-бензодиоксол-5-ильную группу, хромон-3-ильную группу, кумарин-6-ильную группу, 7-метоксикумарин-4-ильную группу, 4-метоксикумарин-6-ильную группу и т.д. Примеры заместителя на бициклической гетероциклической группе включают метильную группу, этильную группу, бензильную группу, ацетильную группу, бензоильную группу, трет-бутоксикарбонильную группу, метилсульфонильную группу, п-толуолсульфонильную группу, гидроксильную группу, нитрогруппу и т.д.

“Бициклическая гетероциклическая группа, в случае необходимости имеющая заместитель” особенно не ограничена, при условии, что она не ослабляет эффекты настоящего изобретения. Предпочтительные примеры этой группы включают незамещенную бициклическую гетероциклическую группу; 1-метил-индол-6-ильную группу, 1-метилиндол-2-ильную группу, 1-метилиндол-3-ильную группу, 1-этилиндол-6-ильную группу, 1-бензилиндол-3-ильную группу, 1-бензилиндол-6-ильную группу, 1-ацетилиндол-3-ильную группу, 1-ацетилиндол-6-ильную группу, 1-бензоилиндол-3-ильную группу, 1-трет-бутоксикарбонилиндол-5-ильную группу, 1-метилсульфонилиндол-3-ильную группу, 1-метилсульфонилиндол-6-ильную группу, 1-п-толуолсульфонилиндол-3-ильную группу, 1-п-толуолсульфонилиндол-6-ильную группу, 4-гидроксииндол-3-ильную группу, 4-нитроиндол-3-ильную группу и т.д.; бициклическую гетероциклическую группу, замещенную алкильной группой (например, C_1-6 алкильной группой), аралкильной группой (например, C_7-10 аралкильной группой), ацильной группой (например, C_2-10 ацильной группой), гидроксильной группой, нитрогруппой или подобным; и т.д.

Ввиду ингибирующей активности в отношении агрегации tau и т.д., предпочтительная структура соединения, представленного общей формулой (I), является следующей.

Ar¹ в общей формуле (I) особенно предпочтительно обозначает фенильную группу, имеющую вышеупомянутый заместитель (1), более предпочтительно фенильную группу, имеющую вышеупомянутый заместитель (1a) или (1c), еще более предпочтительно 2-метокси-4-(пиридин-2-илметокси)фенильную группу.

Ar² в общей формуле (I) особенно предпочтительно обозначает индол-2-ильную группу, в случае необходимости имеющую заместитель, индол-3-ильную группу, в случае необходимости имеющую заместитель, индол-4-ильную группу, в случае необходимости имеющую заместитель, индол-5-ильную группу, в случае необходимости имеющую заместитель, индол-6-ильную группу, в случае необходимости имеющую заместитель, индол-7-ильную группу, в случае необходимости имеющую заместитель, бензотриазол-5-ильную группу, в случае необходимости имеющую заместитель, бензимидазол-5-ильную группу, в случае необходимости имеющую заместитель, хиноксалин-6-ильную группу, в случае необходимости имеющую заместитель, бензофуран-2-ильную группу, в случае необходимости имеющую заместитель, или бензотиофен-2-ильную группу, в случае необходимости имеющую заместитель; более предпочтительно индол-2-ильную группу, индол-3-ильную группу, индол-6-ильную группу, 1-метил-индол-6-ильную группу, бензотриазол-5-ильную группу, бензимидазол-5-ильную группу, хиноксалин-6-ильную группу, бензофуран-2-ильную группу или бензотиофен-2-ильную группу; еще более предпочтительно индол-6-ильную группу.

Соль соединения, представленного общей формулой (I), также охвачена в настоящем изобретении. Соль предпочтительно представляет собой фармакологически приемлемую соль, и примеры этой соли включают соли галогеноводородной кислоты, такие как гидрофторид, гидрохлорид, гидробромид и гидройодид; соли неорганической кислоты, такие как сульфат, нитрат, перхлорат, фосфат, карбонат и бикарбонат; соли органической карбоновой кислоты, такие как ацетат, оксалат, малеат, тартрат и фумарат; соли органической сульфоновой кислоты, такие как метансульфонат, трифторметансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат и камфорсульфонат; соли аминокислоты, такие как аспартат и глутамат; соли амина, такие как соль триметиламина, соль триэтиламина, соль прокаина, соль пиридина и соль фенетилбензиламина; соли щелочного металла, такие как соль натрия и соль калия; соли щелочно-земельного металла, такие как соль магния и соль кальция; и т.д. Предпочтительными являются гидрохлорид и оксалат.

Соединение, представленное общей формулой (I), может быть получено с помощью способа, описанного в, например, Rajeshwar Narlawar et al., ChemMedChem 2008, 3, 165-172, WO2008/066151, WO2009/145219 и т.п., или любой комбинацией способов, описанных в этих литературных источниках. В частности, соединение может быть получено следующими Стадиями 1 и 2.

В приведенной выше формуле Ar¹ и Ar² имеют значения, определенные выше.

На Стадии 1, альдегиду, представленному общей формулой (A), дают реагировать с соединением, представленным общей формулой (B), в присутствии растворителя и катализатора, получая дикетон, представленный общей формулой (C). Этот дикетон, представленный общей формулой (C), или его соль также охвачен в настоящем изобретении. В приведенной выше формуле, альдегид, представленный общей формулой (A), имеет Ar¹, и соединение, представленное общей формулой (B), имеет Ar². Однако альдегид, соответствующий альдегиду общей формулы (A), может иметь Ar², и соединение, соответствующее соединению общей формулы (B), может иметь Ar¹, и дикетон общей формулы (C) может быть получен реакцией альдегида, имеющего Ar², и соединения, имеющего Ar¹.

Растворитель, используемый в реакции, особенно не ограничен, при условии, что он не ингибирует реакцию, и примеры этого растворителя включают этилацетат, N,N-диметилацетамид, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидинон, диметилсульфоксид, тетрагидрофуран, ацетонитрил и т.д. Эти растворители могут использоваться индивидуально или в комбинации двух или более видов этих растворителей в подходящем соотношении смешивания.

Катализатор, используемый в реакции, также особенно не ограничен. Примеры этого катализатора включают основания, такие как первичный амин и вторичный амин, и частные примеры включают н-бутиламин, этаноламин, пиперидин, морфолин и т.д.

Поглотитель воды может быть добавлен, чтобы поглощать воду, образующуюся в реакции. Примеры поглотителя воды включают алкил борат, алкил фосфат, орто-эфир и т.д., и частные примеры этого включают триметил ортоформиат и три-н-бутил борат.

Количественное соотношение альдегида, представленного общей формулой (A), и соединения, представленного общей формулой (B), особенно не ограничено, но предпочтительно количество используемого соединения составляет от 0,5 до 10 моль, более предпочтительно от 0,5 до 2 моль относительно 1 моль альдегида.

Температура реакции особенно не ограничена, но предпочтительно составляет от 0 до 200°C, более предпочтительно от 50 до 100°C.

Продолжительность реакции особенно не ограничена, но предпочтительно составляет от 0,5 до 48 часов, более предпочтительно от 1 до 24 часов.

Альдегид, представленный общей формулой (A), и соединение, представленное общей формулой (B), которые используются на стадии 1, могут быть коммерчески доступными продуктами или синтезируемыми известным способом (например, способом, описанным в WO2008/066151 или WO2009/145219).

На стадии 2, дикетону, представленному общей формулой (C), дают реагировать с гидразином или его производным в присутствии растворителя, получая соединение, представленное общей формулой (I). В зависимости от целевого соединения, Стадия 2 может иметь стадию добавления заместителя к соединению общей формулы (C), полученному реакцией дикетона с гидразином или его производным (соединение, представленное H₂N-NHR, его соль или подобное).

Гидразин, используемый в реакции, особенно не ограничен, и примеры этого включают гидразин моногидрат, водный раствор гидразина, безводный гидразин, гидразин ацетат, гидразин моногидрохлорид, производное этого и т.д.

Растворитель, используемый в реакции, особенно не ограничен, при условии, что он не ингибирует реакцию, и примеры этого растворителя включают протонные растворители, такие как уксусная кислота, метанол, этанол и вода; непротонные растворители, такие как этилацетат, толуол, тетрагидрофуран, метилен хлорид, хлороформ и т.д. Эти растворители могут использоваться индивидуально или в комбинации двух или более видов этих растворителей в подходящем соотношении смешивания.

Количественное соотношение дикетона, представленного общей формулой (C), и гидразина особенно не ограничено, но предпочтительно количество используемого гидразина составляет от 1 до 50 моль, более предпочтительно от 2 до 10 моль относительно 1 моль дикетона.

Температура реакции особенно не ограничена, но предпочтительно составляет от 20 до 120°C, более предпочтительно от 50 до 80°C.

Продолжительность реакции особенно не ограничена, но предпочтительно составляет от 1 до 24 часов, более предпочтительно от 1 до 6 часов.

Соединения согласно настоящему изобретению могут вводиться индивидуально или в комбинации с одним или более соединений согласно настоящему изобретению или с одним или более соединений, отличных от соединений согласно настоящему изобретению. Соединение согласно настоящему изобретению может вводиться в форме состава, включающего один или более фармакологически приемлемых носителей. Эффективная дозировка и частота введения могут варьировать в зависимости от лекарственной формы, возраста, массы тела, симптомов и т.д. пациента, и т.п., но ежедневная дозировка обычно составляет приблизительно от 0,01 до 100 мг/кг, более предпочтительно приблизительно от 1 до 50 мг/кг.

Лекарственная форма средства, включающего соединение согласно настоящему изобретению в качестве активного ингредиента, особенно не ограничена, и это средство может вводиться перорально или парентерально обычным способом. Соединение может быть составлено и введено в форме пероральных или парентеральных препаратов, таких как таблетки, порошки, гранулы, капсулы, растворы, эмульсии, эликсиры, суспензии, сиропы, пастилки, ингаляции, суппозитории, инъекции, мази, глазные мази, глазные препараты, назальные препараты, ушные препараты, пластыри катаплазма/гель, лосьоны и т.д. Дозировка лекарственного средства согласно настоящему изобретению может быть определена как подходящая в зависимоти от серьезности симптома, возраста, пола, массы тела пациента, лекарственной формы, типа соли, конкретного заболевания и т.д.

Так как соединение согласно настоящему изобретению имеет ингибирующую активность в отношении агрегации tau, ингибирующую активность в отношении β-секретазы, и ингибирующую активность в отношении агрегации Aβ, соединение согласно настоящему изобретению эффективно в профилактике и лечении заболеваний, в которых участвуют tau, β-секретаза или Aβ, таких как болезнь Альцгеймера (семейная болезнь Альцгеймера и спорадическая болезнь Альцгеймера), сенильная деменция, синдром Дауна, болезнь Паркинсона, болезнь Крейцфельда-Якоба, боковой амиотрофический склероз, диабетическая невропатия, хорея Гентингтона, рассеянный склероз и т.д. Среди этих нервных заболеваний, соединение согласно настоящему изобретению особенно эффективно в профилактике и лечении болезни Альцгеймера.

Соединение согласно настоящему изобретению может быть составлено обычно используемым способом в лекарственную форму, такую как таблетка, порошок, тонкая гранула, гранула, таблетка, покрытая оболочкой, капсула, раствор, эмульсия, эликсир, суспензия, сироп, лепешка, ингаляция, суппозиторий, инъекция, мазь, глазная мазь, глазной препарат, назальный препарат, ушной препарат, пластырь катаплазма/гель, лосьон и т.д. Для составления в такую лекарственную форму могут использоваться эксципиент, связующее, лубрикант, краситель и модификатор аромата, которые обычно используются для составления лекарственного средства, и при необходимости может также использоваться стабилизатор, эмульгатор, усилитель абсорбции, поверхностно-активное вещество, регулятор рН, консервант, антиоксидант и/или подобное. Таким образом, ингредиенты, которые обычно используются как сырье фармацевтического состава, могут быть смешаны с соединением и составлены в лекарственную форму обычным способом. Например, в получении перорального препарата, кристаллическое или аморфное соединение согласно настоящему изобретению смешивают с эксципиентом и при необходимости со связующим, дезинтегратором, лубрикантом, красителем, модификатором аромата и т.д. и формируют в порошок, тонкую гранулу, гранулу, таблетку, таблетку, покрытую оболочкой, капсулу и т.д. обычным способом. Примеры ингредиента включают животные и растительные жиры и масла, такие как соевое масло, говяжий жир и синтетический глицерид; углеводороды, такие как жидкий парафин, сквалан и твердый парафин; сложноэфирные масла, такие как октилдодецил миристат и изопропил миристат; высшие спирты, такие как цетостеариловый спирт и бегениловый спирт; силиконовые смолы; силиконовые масла; поверхностно-активные вещества, такие как эфир жирной кислоты и полиоксиэтилена, эфир жирной кислоты и сорбитана, эфир жирной кислоты и глицерина, эфир жирной кислоты и полиоксиэтилен сорбитана, отвержденное полиоксиэтиленированное касторовое масло и блок-сополимер полиоксиэтилен-полиоксипропилен; растворимые в воде полимеры, такие как гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, полиакрилат, карбоксивиниловый полимер, полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон и метилцеллюлоза; низжие спирты, такие как этанол и изопропанол; полиспирты, такие как глицерин, пропиленгликоль, дипропиленгликоль и сорбит; сахара, такие как глюкоза и сахароза; неорганические порошки, такие как безводная кремневая кислота, силикат алюминия-магния и силикат алюминия; очищенная вода; и т.д. Примеры эксципиента включают лактозу, кукурузный крахмал, сахарозу, глюкозу, маннит, сорбит, кристаллическую целлюлозу, диоксид кремния и т.д. Примеры связующего включают поливиниловый спирт, простой поливиниловый эфир, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гуммиарабик, трагакант, желатин, шеллак, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, поливинилпирролидон, блок-полимер полипропиленгликоль-полиоксиэтилен, меглумин и т.д. Примеры дезинтегратора включают крахмал, агар-агар, порошок желатина, кристаллическую целлюлозу, карбонат кальция, бикарбонат натрия, цитрат кальция, декстрин, пектин, кальций карбоксилметилцеллюлозу и т.д. Примеры лубриканта включают стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль, диоксид кремния, гидрированное растительное масло и т.д. Примеры красителя включают краситель, апробированный в качестве добавки к лекарственному средству, и т.д. Примеры модификатора аромата включают порошок какао, ментол, ароматический порошок, мятное масло, борнеол, коричный порошок и т.д. Само собой разумеется, полученные таблетки и гранулы могут быть при необходимости покрыты сахаром или подобным. В получении раствора, такого как сироп, эмульсия, эликсир, суспензия и инъекционный раствор, соединение согласно настоящему изобретению смешивают при необходимости с регулятором рН, ожижающим агентом, эмульгатором, диспергирующим агентом, изотоническим средством, солюбилизирующим средством, стабилизатором или подобным и составляют в такой раствор обычным способом. При получении лекарственного средства для наружного применения способ получения не ограничен, и получение может быть выполнено обычным способом. Таким образом, для составления лекарственного средства для наружного применения, различные типы сырья, которые обычно используются для лекарственных средств, квази-лекарственных средств, косметических препаратов или подобного, могут использоваться в качестве ингредиента основы. Частные примеры ингредиента основы, который используется, включают животные и растительные масла, минеральные масла, эфирные масла, воски, высшие спирты, жирные кислоты, силиконовые масла, поверхностно-активные вещества, фосфолипиды, спирты, полиспирты, водорастворимые полимеры, глинистые минералы, очищенную воду и т.д. Далее могут быть добавлены при необходимости регулятор рН, антиоксидант, хелатирующий агент, антибактериальное и противогрибковое средство, краситель, ароматизатор и/или подобное. Ингредиент основы лекарственного средства для наружного применения согласно настоящему изобретению не ограничен вышеупомянутыми ингредиентами. При необходимости, могут быть добавлены другие ингредиенты, и примеры этого включают ингредиент, имеющий индуцирующую дифференцировку активность, средство, усиливающее кровообращение, бактерицид, противовоспалительное средство, активатор клеток, витамин, аминокислоту, увлажнитель, кератолитическое средство и т.д. Количество ингредиента основы для добавления определено так, чтобы концентрация была концентрацией ингредиента основы, обычной в получении лекарственного средства для наружного применения.

Соединение согласно настоящему изобретению может использоваться в терапевтическом способе для лечения заболевания, в котором участвуют tau, β-секретаза или Aβ. Частные примеры такого способа включают следующие (a) - (c):

(a) терапевтический способ для лечения заболевания, в котором участвует tau, включающий стадию введения соединения, представленного общей формулой (I), или его соли этого пациенту с заболеванием, в котором участвует tau;

(b) терапевтический способ для лечения заболевания, в котором участвует β-секретаза, включающий стадию введения соединения, представленного общей формулой (I), или его соли этого пациенту с заболеванием, в котором участвует β-секретаза; и

(c) терапевтический способ для лечения заболевания, в котором участвует Aβ, включающий стадию введения соединения, представленного общей формулой (I), или его соли этого пациенту с заболеванием, в котором участвует Aβ.

Соединение согласно настоящему изобретению может также использоваться в способе ингибирования агрегации tau, способе ингибирования β-секретазы и способе ингибирования агрегации Aβ. Частные примеры такого способа включают следующие (d) - (i):

(d) способ ингибирования агрегации tau, включающий стадию введения соединения, представленного общей формулой (I), или его соли этого человеку, с ингибированием, таким образом, агрегации tau в организме человека;

(e) способ ингибирования агрегации tau, включающий стадию приведения соединения, представленного общей формулой (I), или его соли в контакт с tau;

(f) способ ингибирования β-секретазы, включающий стадию введения соединения, представленного общей формулой (I), или его соли человеку, с ингибированием, таким образом, β-секретазы в организме человека;

(g) способ ингибирования β-секретазы, включающий стадию приведения соединения, представленного общей формулой (I), или его соли в контакт с β-секретазой;

(h) способ ингибирования агрегации Aβ, включающий стадию введения соединения, представленного общей формулой (I), или его соли человеку, с ингибированием, таким образом, агрегации Aβ в организме человека; и

(i) способ ингибирования агрегации Aβ, включающий стадию приведения соединения, представленного общей формулой (I), или его соли в контакт с Aβ.

Соль в вышеописанных способах может быть фармакологически приемлемой солью.

ПРИМЕРЫ

Настоящее изобретение будет описано в дальнейших подробностях с опорой на Примеры и т.д., но настоящее изобретение этим не ограничено. Различные модификации настоящего изобретения могут быть сделаны специалистом в данной области техники без выхода за пределы объема технической идеи настоящего изобретения.

В Примерах синтетические соединения, представляющие структуру общей формулы (I), в которой R является атомом водорода, обнаруживаются как смесь двух таутомеров, представленных общими формулами (I) и (I’) как показано ниже, в зависимости от условий измерения ¹H ЯМР. Таутомеры, представленные общими формулами (I) и (I’), представляют собой одно и то же вещество. Поэтому синтетические соединения в Примерах можно назвать основанными либо на общей формуле (I), либо на общей формуле (I’).

Соединение, представленное следующей общей формулой (II), соответствует соединению, представленному приведенной выше общей формулой (C), и является промежуточным соединением синтеза, которое входит в настоящее изобретение. Соединение, представленное общей формулой (II), может существовать в таутомерных формах, включая кетонную форму и енольную форму, и эти таутомерные формы представляют собой одно и то же вещество. Поэтому такое синтетическое промежуточное соединение можно назвать основанным на любой из общей формулы (II), общей формулы (II’) и общей формулы (II’’). Температура плавления может отличаться от значений, показанных в Примерах, в зависимости от кристаллической системы и/или степени загрязнения примесями.

Пример 1: Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-метокси-4-(2-тетрагидрофуранилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

(1) Синтез 2-метокси-4-(2-тетрагидрофуранилметокси)бензальдегида

В 160 мл N-метилпирролидона растворяли 24,5 г (161 ммоль) 4-гидрокси-2-метоксибензальдегида. К этому раствору добавляли 63 г (0,19 моль) карбоната цезия и 40 г (0,24 моль) тетрагидрофурфурил бромида при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 80°C в течение 22 часов. К полученной реакционной смеси при охлаждении льдом добавляли воду (800 мл) и осуществляли экстракцию простым диэтиловым эфиром (500 мл ×3 раза). Объединенный органический слой промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. После фильтрации, растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали на основном оксиде алюминия (гексан/этилацетат = от 50/50 до 0/100), получая 23,7 г (62%-ый выход) целевого соединения в форме светло-желтого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ацетон-d₆): 1,7-2,0 (м, 4H), 3,74 (м, 1H), 3,84 (м, 1H), 3,97 (с, 3H), 4,10 (м, 2H), 4,21 (м, 1H), 6,64 (ддд, J=0,8, 2,2, 8,5 Гц, 1H), 6,71 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,71 (д, J=8,5 Гц, 1H), 10,27 (д, J=0,8 Гц, 1H). Температура плавления 73,3°C.

(2) Синтез (1E,6E)-1-(1H-индол-6-ил)-7-[2-метокси-4-(2-тетрагидрофуранилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона

В реактор на 20 мл помещали 19,3 мг (85,0 ммоль) 6-(1H-индол-6-ил)гекс-5-ен-2,4-диона и 22 мг (0,32 ммоль) оксида бора, и их растворяли в 0,4 мл этилацетата. К смеси при перемешивании при 70°C, последовательно добавляли 20 мг (85 мкмоль) 2-метокси-4-(2-тетрагидрофуранилметокси)бензальдегида и 32 мкл (0,14 ммоль) триизопропил бората. После перемешивания смеси при той же самой температуре в течение 1 часа добавляли 18 мкл (0,18 ммоль) пиперидина, и смесь далее перемешивали в течение 1 часа. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляли 1:1 раствор (2 мл) 1н. соляной кислоты и насыщенного солевого раствора, и смесь перемешивали в течение от 5 минут до 1 часа (затем смесь нейтрализовали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия при необходимости). Полученную органическую фазу непосредственно подвергали очистке хроматографией на колонках с силикагелем (гексан/этилацетат или метилен хлорид/метанол), получая 10,2 мг (27%-ый выход) целевого соединения в форме оранжевого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ацетон-d₆): 1,7-2,0 (м, 4H), 3,74 (м, 1H), 3,84 (м, 1H), 3,95 (с, 3H), 4,05 (м, 2H), 4,21 (м, 1H), 6,00 (с, 1H), 6,53 (шир.д, J=3 Гц, 1H), 6,62 (дд, J=2,2, 8,5 Гц, 1H), 6,67 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,78 (д, J=16 Гц, 1H), 6,82 (д, J=16 Гц, 1H), 7,44 (дд, J=1,7, 8,5 Гц, 1H), 7,47 (м, 1H), 7,63 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,64 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,74 (шир.с, 1H), 7,78 (д, J=16 Гц, 1H), 7,93 (д, J=16 Гц, 1H), 10,5 (шир.с, NH). Температура плавления 159-161°C, MS (ESI+) m/z 446,3 (M+1).

(3) Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-метокси-4-(2-тетрагидрофуранилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

В 4,5 мл уксусной кислоты растворяли 400 мг (0,898 ммоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-6-ил)-7-[2-метокси-4-(2-тетрагидрофуранилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона. К этому раствору добавляли 0,45 г (9,0 ммоль) гидразин моногидрата при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 60°C в течение 3 часов. Полученную реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и затем насыщенным солевым раствором и высушивали над сульфатом магния. После фильтрации, растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (гексан/этилацетат или метилен хлорид/метанол). Полученное твердое вещество промывали органическим растворителем, получая 298 мг (75%-ый выход) целевого соединения в форме светлого желтовато-белого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ацетон-d₆): 1,7-2,0 (м, 4H), 3,74 (м, 1H), 3,84 (м, 1H), 3,92 (с, 3H), 4,01 (д, J=5,0 Гц, 1H), 4,21 (м, 1H), 6,47 (шир.д, J=3 Гц, 1H), 6,58 (дд, J=2,2, 8,5 Гц, 1H), 6,62 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,70 (с, 1H), 7,06 (д, J=17 Гц, 1H), 7,10 (д, J=17 Гц, 1H), 7,32 (д, J=17 Гц, 1H), 7,34 (дд, J=1,7, 8,5 Гц, 1H), 7,35 (м, 1H), 7,39 (д, J=17 Гц, 1H), 7,52 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,57 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,59 (шир.с, 1H), 10,3 (шир.с, NH). Температура плавления 218-220°C, MS (ESI+) m/z 442,2 (M+1).

Пример 2: Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразол

(1) Синтез 2-метокси-4-(2-пиридилметокси)бензальдегида

В 53 мл N,N-диметилформамида растворяли 8,00 г (52,6 ммоль) 4-гидрокси-2-метоксибензальдегида, 14,5 г (105 ммоль) карбоната калия и 9,06 г (55,2 ммоль) 2-хлорметилпиридин гидрохлорида, и раствор перемешивали при 50°C в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляли при комнатной температуре 260 мл воды, и осажденный кристалл отделяли фильтрацией. Кристалл промывали водой и высушивали при пониженном давлении, получая 11,5 г (82%-ый выход) целевого соединения в форме светлого серо-коричневого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ацетон-d₆): 3,97 (с, 3H), 5,31 (с, 2H), 6,74 (ддд, J=0,8, 2,2, 8,5 Гц, 1H), 6,84 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,34 (м, 1H), 7,58 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,73 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,84 (дт, J=1,9, 7,7 Гц, 1H), 8,60 (шир.д, J=5 Гц, 1H), 10,28 (д, J=0,8 Гц, 1H). Температура плавления 93,6°C.

(2) Синтез (1E,6E)-1-(1H-индол-6-ил)-7-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-дион

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 1 (2), за исключением того, что 21 мг (85 мкмоль) 2-метокси-4-(2-пиридилметокси)бензальдегида использовали вместо 20 мг (85 мкмоль) 2-метокси-4-(2-тетрагидрофуранилметокси)бензальдегида, получая 12,4 мг (32%-ый выход) целевого соединения в форме оранжевого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ацетон-d₆): 3,95 (с, 3H), 5,27 (с, 2H), 6,00 (с, 1H), 6,53 (шир.д, J=3 Гц, 1H), 6,71 (дд, J=2,2, 8,5 Гц, 1H), 6,78 (д, J=16 Гц, 1H), 6,79 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,82 (д, J=16 Гц, 1H), 7,33 (м, 1H), 7,44 (дд, J=1,7, 8,5 Гц, 1H), 7,47 (м, 1H), 7,58 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,63 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,64 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,74 (шир.с, 1H), 7,78 (д, J=16 Гц, 1H), 7,84 (дт, J=1,7, 7,7 Гц, 1H), 7,93 (д, J=16 Гц, 1H), 8,60 (шир.д, J=5 Гц, 1H), 10,5 (шир.с, NH). Температура плавления 165-168°C, MS (ESI+) m/z 453,2 (M+1).

(3) Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 1 (3), за исключением того, что 400 мг (0,884 ммоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-6-ил)-7-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона использовали вместо 400 мг (0,898 ммоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-6-ил)-7-[2-метокси-4-(2-тетрагидрофуранилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона, получая 239 мг (60%-ый выход) целевого соединения в форме светлого желтовато-белого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ацетон-d₆): 3,92 (с, 3H), 5,24 (с, 2H), 6,47 (шир.д, J=3 Гц, 1H), 6,67 (дд, J=2,2, 8,5 Гц, 1H), 6,70 (с, 1H), 6,75 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,07 (д, J=17 Гц, 1H), 7,11 (д, J=17 Гц, 1H), 7,32 (д, J=17 Гц, 1H), 7,30-7,38 (м, 3H), 7,39 (д, J=17 Гц, 1H), 7,54 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,55-7,59 (м, 2H), 7,59 (шир.с, 1H), 7,84 (дт, J=1,7, 7,7 Гц, 1H), 8,60 (шир.д, J=5 Гц, 1H), 10,3 (шир.с, NH). Температура плавления 237-239°C, MS (ESI+) m/z 449,2 (M+1).

Пример 3: Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-гидрокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

(1) Синтез 2-гидрокси-4-(2-пиридилметокси)бензальдегида

В 50 мл воды растворяли 16,4 г (100 ммоль) 2-хлорметилпиридин гидрохлорида. К этому раствору добавляли 50 мл хлороформа. Раствор нейтрализовали, добавляя насыщенный водный раствор бикарбоната натрия при комнатной температуре. Органический слой высушивали над сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и к остатку добавляли 250 мл ацетонитрила, получая раствор 2-хлорметилпиридина в ацетонитриле.

Отдельно, 13,8 г (100 ммоль) 2,4-дигидроксибензальдегида растворяли в 250 мл ацетонитрила и 32,5 г (100 ммоль) карбоната цезия добавляли при комнатной температуре. К этому раствору за 4 часа добавляли по каплям при 50°C раствор 2-хлорметилпиридина в ацетонитриле, приготовленный заранее, и смесь перемешивали в течение 11 часов. После фильтрации, растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (гексан/этилацетат = от 80/20 до 50/50), получая 6,10 г (27%-ый выход) целевого соединения в форме твердого вещества белого цвета.

¹H ЯМР (δ, хлороформ-d): 5,25 (с, 2H), 6,53 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,65 (дд, J=2,6, 8,1 Гц, 1H), 7,25 (м, 1H), 7,45 (м, 2H), 7,73 (дт, J=1,9, 7,7 Гц, 1H), 8,61 (д, J=4,8 Гц, 1H), 9,73 (с, 1H), 11,4 (с, 1H). Температура плавления 89,2-89,7°C, MS (EI) m/z 229 (M⁺).

(2) Синтез (1E,6E)-1-(1H-индол-6-ил)-7-[2-гидрокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона

Синтез осуществляли, используя те же самые материалы в тех же самых относительных количествах как в Примере 1 (2), за исключением того, что 908 мг (3,96 ммоль) 3-гидрокси-4-(2-пиридилметокси)бензальдегида использовали вместо 20 мг (85 мкмоль) 2-метокси-4-(2-тетрагидрофуранилметокси)бензальдегида, получая 356 мг (21%-ый выход) целевого соединения в форме оранжевого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ДМСО-d₆): 5,19 (с, 2H), 6,08 (с, 1H), 6,48 (м, 1H), 6,55-6,59 (м, 2H), 6,79 (д, J=16 Гц, 1H), 6,86 (д, J=16 Гц, 1H), 7,35-7,37 (м, 1H), 7,41-7,43 (м, 1H), 7,47-7,50 (м, 2H), 7,58-7,60 (м, 2H), 7,70 (с, 1H), 7,74 (д, J=16 Гц, 1H), 7,81 (д, J=16 Гц, 1H), 3,14 (дт, J=2,0, 7,7 Гц, 1H), 8,59 (м, 1H), 10,4 (с, 1H), 11,4 (с, 1H), 16,4 (шир.с, 1H). Температура плавления 187,6-189,5°C.

(3) Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-гидрокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

Синтез осуществляли, используя те же самые материалы в тех же самых относительных количествах как в Примере 1 (3), за исключением того, что 700 мг (1.61 ммоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-6-ил)-7-[2-гидрокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона использовали вместо 400 мг (0,898 ммоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-ил)-7-[2-метокси-4-(2-тетрагидрофуранилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона, получая 226 мг (32%-ый выход) целевого соединения в форме светлого желтовато-белого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ацетон-d₆): 5,17 (с, 2H), 6,46 (м, 1H), 6,58-6,60 (м, 1H), 6,60 (с, 1H), 6,68 (с, 1H), 7,09 (д, J=16 Гц, 1H), 7,10 (д, J=17 Гц, 1H), 7,29-7,34 (м, 3H), 7,30 (д, J=17 Гц, 1H), 7,40 (д, J=16 Гц, 1H), 7,48 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,52 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,56 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,58 (с, 1 H), 7,81 (дт, J=1,8, 7,7 Гц, 1H), 8,58 (м, 1H), 10,2 (шир.с, 1H). Температура плавления 202,5-203,5°C, MS (EI) m/z 434 (M⁺), EI-HRMS m/z рассчитано для C₂₇H₂₂N₄O₂ (M⁺) 434,1743, найдено 434,1740.

Пример 4: Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-5-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[4-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

(1) Синтез 4-(2-пиридилметокси)бензальдегида

В 5,0 мл N,N-диметилформамида растворяли 611 мг (5,00 ммоль) 4-гидроксибензальдегида. К этому раствору добавляли 3,26 г (10,0 моль) карбоната цезия и 0,98 г (6.0 ммоль) 2-хлорметилпиридин гидрохлорида при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 50°C в течение ночи. Полученную реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали водой и затем насыщенным солевым раствором (каждый раз в количестве 30 мл) и высушивали над сульфатом магния. После фильтрации, растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (гексан/этилацетат = от 80/20 до 50/50), получая 821 мг (77%-ый выход) целевого соединения в форме светло-зеленого кристалла.

(2) Синтез 6-(1H-индол-5-ил)гекс-5-ен-2,4-диона

В грушевидную колбу для упаривания на 300 мл, оборудованную охлаждающейся трубкой, помещали 15,5 мл этилацетата, 15,9 мл (155 ммоль) 2,4-пентандиона и 3,24 г (46,5 ммоль) оксида бора. К смеси при перемешивании при 70°C добавляли по каплям 4,50 г (31,0 ммоль) 1H-индол-5-карбоксальдегида и раствор 7,2 мл (31 ммоль) триизопропил бората в этилацетате (31 мл). Смесь перемешивали при 70°C в течение 30 минут и добавляли по каплям раствор 3,68 мл (37,2 ммоль) н-бутиламина в этилацетате (9,3 мл). При перемешивании при 85°C в течение 1 часа, смесь охлаждали до 50°C и добавляли 3н. соляную кислоту (22 мл). Смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 10 минут и нейтрализовали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Полученный раствор разбавляли этилацетатом, промывали дважды насыщенным солевым раствором и высушивали над сульфатом магния. После фильтрации, растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (гексан/этилацетат = от 90/10 до 70/30) и кристаллизовали (этилацетат/гексан), получая 3,46 г (49%-ый выход) целевого соединения в форме желтого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ацетон-d₆): 2,11 (с, 3H), 5,81 (с, 1H), 6,53 (д, J=3,1 Гц, 1H), 6,63 (д, J=16 Гц, 1H), 7,38 (м, 1H), 7,47 (м, 2H), 7,73 (д, J=16 Гц, 1H), 7,87 (с, 1H), 10,49 (шир.с, NH). Температура плавления 136-137°C.

(3) Синтез (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-7-[4-(2-передилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона

В реактор на 20 мл помещали 31,0 мг (136 мкмоль) 6-(1H-индол-5-ил)гекс-5-ен-2,4-диона и 13,2 мг (0,190 ммоль) оксида бора, и их растворяли в 0,88 мл этилацетата. К смеси при перемешивании при 70°C последовательно добавляли 29 мг (0,14 ммоль) 4-(2-пиридилметокси)бензальдегида и 62 мкл (0,27 ммоль) триизопропил бората. После перемешивания смеси при той же самой температуре в течение 1 часа добавляли раствор 2,7 мкл (27 мкмоль) пиперидина в этилацетате (0,135 мл), и смесь далее перемешивали в течение 1 часа. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляли 1:1 раствор (0,4 мл) 1н. соляной кислоты и насыщенного солевого раствора, и смесь перемешивали в течение от 5 минут до 1 часа (затем смесь нейтрализовали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия при необходимости). Полученную органическую фазу непосредственно подвергали очистке хроматографией на колонках с силикагелем (гексан/этилацетат или метилен хлорид/метанол), получая 37,1 мг (65%-ый выход) целевого соединения в форме желтого порошка.

(4) Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-5-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[4-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

В 0,34 мл уксусной кислоты растворяли 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-7-[4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона. К этому раствору при комнатной температуре добавляли 34 мкл (0,70 ммоль) гидразин моногидрата, и смесь перемешивали при 60°C в течение 3 часов. Реакционную смесь нейтрализовали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и осуществляли экстракцию этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над сульфатом магния. После фильтрации, растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (гексан/этилацетат или метилен хлорид/метанол). Полученное твердое вещество промывали органическим растворителем, получая 3,5 мг (24%-ый выход) целевого соединения в форме светлого желтовато-белого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ацетон-d₆): 5,22 (с, 2H), 6,48 (д, J=3,1 Гц, 1H), 6,70 (с, 1H), 7,03 (д, J=17 Гц, 1H), 7,04 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,05 (д, J=17 Гц, 1H), 7,16 (д, J=17 Гц, 1H), 7,30 (д, J=17 Гц, 1H), 7,26-7,35 (м, 2H), 7,41 (дд, J=1,5, 8,7 Гц, 1H), 7,43 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,52 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,55 (шир.д, J=7,7 Гц, 1H), 7,72 (шир.с, 1H), 7,82 (дт, J=1,8, 7,7 Гц, 1H), 8,58 (шир.д, J=5 Гц, 1H), 10,3 (шир.с, NH). Температура плавления 95-102°C, MS (ESI+) m/z 419,4 (M+1).

Пример 5: Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-5-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[3-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

(1) Синтез 3-метокси-4-(2-пиридилметокси)бензальдегид

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 4 (1), за исключением того, что 761 мг (5,00 ммоль) 4-гидрокси-3-метоксибензальдегида использовали вместо 611 мг (5,00 ммоль) 4-гидроксибензальдегида, получая 1,016 г (84%-ый выход) целевого соединения в форме светло-зеленого кристалла.

(2) Синтез (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-7-[3-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 4 (3), за исключением того, что 33 мг (0,14 ммоль) 3-метокси-4-(2-пиридилметокси)бензальдегид использовали вместо 29 мг (0,14 ммоль) 4-(2-пиридилметокси)бензальдегида, получая 42,3 мг (69%-ый выход) целевого соединения в форме оранжевого порошка.

(3) Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-5-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[3-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 4 (4), за исключением того, что 15 мг (33 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-7-[3-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона использовали вместо 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-7-[4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона, получая 5,0 мг (34%-ый выход) целевого соединения в форме желтовато-белого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ацетон-d₆): 3,93 (с, 3H), 5,20 (с, 2H), 6,48 (д, J=3,2 Гц, 1H), 6,70 (с, 1H), 6,99-7,09 (м, 4H), 7,15 (д, J=17 Гц, 1H), 7,25-7,36 (м, 4H), 7,40 (дд, J=1,4, 8,5 Гц, 1H), 7,43 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,60 (шир.д, J=7,7 Гц, 1H), 7,71 (шир.с, 1H), 7,82 (дт, J=1,8, 7,7 Гц, 1H), 8,57 (шир.д, J=5 Гц, 1H), 10,3 (шир.с, NH). Температура плавления 96-101°C, MS (ESI+) m/z 449,4 (M+1).

Пример 6: Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-5-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[4-метокси-3-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

(1) Синтез 4-метокси-3-(2-пиридилметокси)бензальдегида

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 4 (1), за исключением того, что 761 мг (5,00 ммоль) 3-гидрокси-4-метоксибензальдегида использовали вместо 611 мг (5,00 ммоль) 4-гидроксибензальдегида, получая 989 мг (81%-ый выход) целевого соединения в форме светло-зеленого кристалла.

(2) Синтез (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-7-[4-метокси-3-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 4 (3), за исключением того, что 33 мг (0,14 ммоль) 4-метокси-3-(2-пиридилметокси)бензальдегида использовали вместо 29 мг (0,14 ммоль) 4-(2-пиридилметокси)бензальдегида, получая 38,9 мг (63%-ый выход) целевого соединения в форме желтого порошка.

(3) Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-5-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[4-метокси-3-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 4 (4), за исключением того, что 15 мг (33 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-5-)-7-[4-метокси-3-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона использовали вместо 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-7-[4-(2-пиридилметокси)фенил]-гепта-1,6-диен-3,5-диона, получая 3,8 мг (26%-ый выход) целевого соединения в форме светлого желтовато-белого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ацетон-d₆): 3,87 (с, 3H), 5,26 (с, 2H), 6,49 (д, J=2,9 Гц, 1H), 6,75 (с, 1H), 7,00 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,02 (д, J=17 Гц, 1H), 7,05 (д, J=17 Гц, 1H), 7,11 (дд, J=2,0, 8 Гц, 1H), 7,13 (д, J=17 Гц, 1H), 7,30 (д, J=17 Гц, 1H), 7,27-7,36 (м, 3H), 7,41 (дд, J=1,4, 8,3 Гц, 1H), 7,43 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,64 (шир.д, J=7,9 Гц, 1H), 7,71 (шир.с, 1H), 7,83 (дт, J=1,8, 7,7 Гц, 1H), 8,59 (шир.д, J=5 Гц, 1H), 10,3 (шир.с, NH). Температура плавления 109-118°C, MS (ESI+) m/z 449,3 (M+1).

Пример 7: Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-5-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[3-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

(1) Синтез 3-(2-пиридилметокси)бензальдегида

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 4 (1), за исключением того, что 611 мг (5,00 ммоль) 3-гидроксибензальдегида использовали вместо 611 мг (5,00 ммоль) 4-гидроксибензальдегида, получая 772 мг (72%-ый выход) целевого соединения в форме белого порошка.

(2) Синтез (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-7-[3-(2-)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 4 (3), за исключением того, что 29 мг (0,14 ммоль) 3-(2-пиридилметокси)бензальдегида использовали вместо 29 мг (0,14 ммоль) 4-(2-пиридилметокси)бензальдегида, получая 24,9 мг (43%-ый выход) целевого соединения в форме оранжевого порошка.

(3) Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-5-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[3-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 4 (4), за исключением того, что 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-7-[3-(2-пиридилметокси)фенил]-гепта-1,6-диен-3,5-диона использовали вместо 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-7-[4-(2-пиридилметокси)фенил]-гепта-1,6-диен-3,5-диона, получая 9,4 мг (63%-ый выход) целевого соединения в форме светлого желтовато-белого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ацетон-d₆): 5,25 (с, 2H), 6,49 (д, J=2,9 Гц, 1H), 6,75 (с, 1H), 6,95 (ддд, J=1, 2,5, 8,1 Гц, 1H), 7,07 (д, J=17 Гц, 1H), 7,17 (шир.д, J=8 Гц, 1H), 7,18 (м, 2H), 7,25-7,36 (м, 5H), 7,41 (дд, J=1,5, 8,5 Гц, 1H), 7,43 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,58 (шир.д, J=7,9 Гц, 1H), 7,72 (шир.с, 1H), 7,82 (дт, J=1,8, 7,7 Гц, 1H), 8,59 (шир.д, J=5 Гц, 1H), 10,3 (шир.с, NH). Температура плавления 183-186°C, MS (ESI+) m/z 419,3 (M+1).

Пример 8: Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-5-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

(1) Синтез 2-(2-пиридилметокси)бензальдегида

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 4 (1), за исключением того, что 611 мг (5,00 ммоль) 2-гидроксибензальдегида использовали вместо 611 мг (5,00 ммоль) 4-гидроксибензальдегида, получая 882 мг (83%-ый выход) целевого соединения в форме светло-коричневого порошка.

(2) Синтез (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-7-[2-(2-дилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 4 (3), за исключением того, что 29 мг (0,14 ммоль) 2-(2-пиридилметокси)бензальдегида использовали вместо 29 мг (0,14 ммоль) 4-(2-пиридилметокси)бензальдегида, получая 36,3 мг (63%-ый выход) целевого соединения в форме оранжевого порошка.

(3) Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-5-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 4 (4), за исключением того, что 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-7-[2-(2-пиридилметокси)фенил]-гепта-1,6-диен-3,5-диона использовали вместо 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-7-[4-(2-пиридилметокси)фенил]-гепта-1,6-диен-3,5-диона, получая 9,9 мг (67%-ый выход) целевого соединения в форме желтовато-белого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ДМСО-d₆): 5,30 (с, 2H), 6,44 (шир.с, 1H), 6,69 (с, 1H), 6,9-7,4 (м, 10H), 7,49 (д, J=17 Гц, 1H), 7,58 (шир.д, J=7,9 Гц, 1H), 7,64 (шир.д, J=8 Гц, 1H), 7,66 (шир.с, 1H), 7,88 (шир.т, J=7,7 Гц, 1H), 8,60 (шир.д, J=5 Гц, 1H), 11,2 (шир.с, NH). Температура плавления 220-223°C, MS (ESI+) m/z 419,3 (M+1).

Пример 9: Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-5-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-метокси-5-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

(1) Синтез 2-метокси-5-(2-пиридилметокси)бензальдегида

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 4 (1), за исключением того, что 761 мг (5,00 ммоль) 5-гидрокси-2-метоксибензальдегида использовали вместо 611 мг (5,00 ммоль) 4-гидроксибензальдегида, получая 1,018 г (84%-ый выход) целевого соединения в форме белого аморфного твердого вещества.

(2) Синтез (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-7-[2-метокси-5-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 4 (3), за исключением того, что 33 мг (0,14 ммоль) 2-метокси-5-(2-пиридилметокси)бензальдегида использовали вместо 29 мг (0,14 ммоль) 4-(2-пиридилметокси)бензальдегида, получая 30,6 мг (50%-ый выход) целевого соединения в форме оранжевого порошка.

(3) Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-5-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-метокси-5-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 4 (4), за исключением того, что 15 мг (33 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-7-[2-метокси-5-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона использовали вместо 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-7-[4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона, получая 9,2 мг (62%-ый выход) целевого соединения в форме светлого желтовато-белого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ацетон-d₆): 3,85 (с, 3H), 5,20 (с, 2H), 6,49 (д, J=3,1 Гц, 1H), 6,73 (с, 1H), 6,94 (дд, J=2,6, 9,0 Гц, 1H), 6,96 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,06 (д, J=17 Гц, 1H), 7,19 (д, J=17 Гц, 1H), 7,33 (д, J=17 Гц, 1H), 7,26-7,36 (м, 3H), 7,41 (дд, J=1,5, 8,5 Гц, 1H), 7,43 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,45 (д, J=17 Гц, 1H), 7,58 (шир.д, J=7,7 Гц, 1H), 7,73 (шир.с, 1H), 7,81 (дт, J=1,8, 7,7 Гц, 1H), 8,58 (шир.д, J=5 Гц, 1H), 10,3 (шир.с, NH). Температура плавления 116-122°C, MS (ESI+) m/z 449,3 (M+1).

Пример 10: Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-3-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[4-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

(1) Синтез 6-(1H-индол-3-ил)гекс-5-ен-2,4-диона

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 4 (2), за исключением того, что 4,50 г (31,0 ммоль) 1H-индол-3-карбоксальдегида использовали вместо 4,50 г (31,0 ммоль) 1H-индол-5-карбоксальдегида, получая 2,14 г (30%-ый выход) целевого соединения в форме желтого порошка.

¹H ЯМР (δ, ацетон-d₆): 2,08 (с, 3H), 5,81 (с, 1H), 6,66 (д, J=16 Гц, 1H), 7,1-7,3 (м, 2H), 7,51 (м, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,89 (д, J=16 Гц, 1H), 8,00 (м, 1H). Температура плавления 155-158°C.

(2) Синтез (1E,6E)-1-(1H-индол-3-ил)-7-[4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона

В реактор на 20 мл помещали 31,0 мг (136 мкмоль) 6-(1H-индол-3-ил)гекс-5-ен-2,4-диона и 13,2 мг (0,190 ммоль) оксида бора, и их растворяли в 0,88 мл этилацетата. К смеси при перемешивании при 70°C последовательно добавляли 29 мг (0,14 ммоль) 4-(2-пиридилметокси)бензальдегида и 62 мкл (0,27 ммоль) триизопропил бората. После перемешивания смеси при той же самой температуре в течение 1 часа, добавляли раствор 2,7 мкл (27 мкмоль) пиперидина в этилацетате (0,135 мл), и смесь далее перемешивали в течение 1 часа. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляли 1:1 раствор (0,4 мл) 1н. соляной кислоты и насыщенного солевого раствора, и смесь перемешивали в течение от 5 минут до 1 часа (затем смесь при необходимости нейтрализовали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия). Полученную органическую фазу непосредственно подвергали очистке хроматографией на колонках с силикагелем (гексан/этилацетат или метилен хлорид/метанол), получая 25,7 мг (45%-ый выход) целевого соединения в форме оранжевого порошка.

(3) Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-3-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[4-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 4 (4), за исключением того, что 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-3-ил)-7-[4-(2-пиридилметокси)фенил]-гепта-1,6-диен-3,5-диона использовали вместо 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-7-[4-(2-пиридилметокси)фенил]-гепта-1,6-диен-3,5-диона, получая 5,8 мг (39%-ый выход) целевого соединения в форме желтовато-белого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ацетон-d₆): 5,21 (с, 2H), 6,46 (дд, J=1, 3,0 Гц, 1H), 6,69 (с, 1H), 7,02 (д, J=17 Гц, 1H), 7,05 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,09 (д, J=17 Гц, 1H), 7,15 (д, J=17 Гц, 1H), 7,1-7,2 (м, 2H), 7,32 (м, 1H), 7,43 (д, J=17 Гц, 1H), 7,46 (м, 1H), 7,52 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,53-7,60 (м, 2H), 7,82 (дт, J=1,8, 7,7 Гц, 1H), 7,96 (м, 1H), 8,58 (шир.д, J=5 Гц, 1H), 10,5 (шир.с, NH). Температура плавления 196-199°C, MS (ESI+) m/z 419,3 (M+1).

Пример 11: Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-3-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[3-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

(1) Синтез (1E,6E)-1-(1H-индол-3-ил)-7-[3-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 10 (2), за исключением того, что 33 мг (0,14 ммоль) 3-метокси-4-(2-пиридилметокси)бензальдегида использовали вместо 29 мг (0,14 ммоль) 4-(2-пиридилметокси)бензальдегида, получая 29,2 мг (47%-ый выход) целевого соединения в форме оранжевого порошка.

(2) Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-3-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[3-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 4 (4), за исключением того, что 15 мг (33 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-3-ил)-7-[3-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона использовали вместо 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-7-[4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона, получая 8,4 мг (57%-ый выход) целевого соединения в форме светлого желтовато-белого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ацетон-d₆): 3,93 (с, 3H), 5,20 (с, 2H), 6,69 (с, 1H), 7,0-7,13 (м, 5H), 7,1-7,2 (м, 2H), 7,27 (д, J=2 Гц, 1H), 7,30 (м, 1H), 7,43 (д, J=17 Гц, 1H), 7,47 (м, 1H), 7,60 (с, 1H), 7,61 (д, J=7 Гц, 1H), 7,82 (дт, J=1,7, 7,7 Гц, 1H), 7,96 (м, 1H), 8,56 (шир.д, J=5 Гц, 1H), 10,5 (шир.с, NH). Температура плавления 120-130°C, MS (ESI+) m/z 449,3 (M+1).

Пример 12: Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-3-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[4-метокси-3-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

(1) Синтез (1E,6E)-1-(1H-индол-3-ил)-7-[4-метокси-3-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 10 (2), за исключением того, что 33 мг (0,14 ммоль) 4-метокси-3-(2-пиридилметокси)бензальдегида использовали вместо 29 мг (0,14 ммоль) 4-(2-пиридилметокси)бензальдегида, получая 26,3 мг (43%-ый выход) целевого соединения в форме желтого порошка.

(2) Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-3-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[4-метокси-3-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 4 (4), за исключением того, что 15 мг (33 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-3-ил)-7-[4-метокси-3-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона использовали вместо 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-7-[4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона, получая 5,9 мг (40%-ый выход) целевого соединения в форме светлого желтовато-белого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ДМСО-d₆): 3,80 (с, 3H), 5,23 (с, 2H), 6,64 (с, 1H), 6,94 (д, J=17 Гц, 1H), 6,9-7,2 (м, 6H), 7,30 (шир.с, 1H), 7,32 (д, J=17 Гц, 1H), 7,35 (м, 1H), 7,42 (шир.д, J=7,4 Гц, 1H), 7,56 (шир.д, J=7,6 Гц, 1H), 7,63 (шир.с, 1H), 7,88 (шир.т, J=7,7 Гц, 1H), 7,87 (шир.д, J=8 Гц, 1H), 8,59 (шир.д, J=5 Гц, 1H), 11,4 (шир.с, NH). Температура плавления 232-243°C, MS (ESI+) m/z 449,3 (M+1).

Пример 13: Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-3-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[3-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

(1) Синтез (1E,6E)-1-(1H-индол-3-ил)-7-[3-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 10 (2), за исключением того, что 29 мг (0,14 ммоль) 3-(2-пиридилметокси)бензальдегида использовали вместо 29 мг (0,14 ммоль) 4-(2-пиридилметокси)бензальдегида, получая 15,7 мг (27%-ый выход) целевого соединения в форме оранжевого порошка.

(2) Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-3-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[3-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 4 (4), за исключением того, что 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-3-ил)-[3-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона использовали вместо 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-7-[4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона, получая 5,7 мг (38%-ый выход) целевого соединения в форме светлого желтовато-белого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ацетон-d₆): 5,25 (с, 2H), 6,73 (с, 1H), 6,94 (ддд, J=1, 2,6, 8,2 Гц, 1H), 7,10 (д, J=17 Гц, 1H), 7,11-7,21 (м, 5H), 7,25-7,30 (м, 2H), 7,33 (м, 1H), 7,44 (д, J=17 Гц, 1H), 7,46 (м, 1H), 7,56-7,62 (м, 2H), 7,82 (дт, J=1,8, 7,7 Гц, 1H), 7,96 (м, 1H), 8,59 (шир.д, J=5 Гц, 1H), 10,5 (шир.с, NH). Температура плавления 198-201°C, MS (ESI+) m/z 419,4 (M+1).

Пример 14: Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-3-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

(1) Синтез (1E,6E)-1-(1H-индол-3-ил)-7-[2-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 10 (2), за исключением того, что 29 мг (0,14 ммоль) 2-(2-пиридилметокси)бензальдегида использовали вместо 29 мг (0,14 ммоль) 4-(2-пиридилметокси)бензальдегида, получая 34,6 мг (60%-ый выход) целевого соединения в форме оранжевого порошка.

(2) Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-3-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 4 (4), за исключением того, что 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-3-)-7-[2-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона использовали вместо 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-7-[4-(2-пиридилметокси)фенил]-гепта-1,6-диен-3,5-диона, получая 7,8 мг (53%-ый выход) целевого соединения в форме светлого желтовато-белого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ацетон-d₆): 5,31 (с, 2H), 6,71 (с, 1H), 6,99 (дд, J=7, 7 Гц, 1H), 7,08 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,10 (д, J=17 Гц, 1H), 7,1-7,2 (м, 2H), 7,23 (д, J=17 Гц, 1H), 7,25 (м, 1H), 7,32 (м, 1H), 7,44 (д, J=17 Гц, 1H), 7,46 (м, 1H), 7,57-7,65 (м, 3H), 7,67 (дд, J=1,4, 7,8 Гц, 1H), 7,85 (дт, J=1,8, 7,7 Гц, 1H), 7,97 (м, 1H), 8,60 (шир.д, J=5 Гц, 1H), 10,5 (шир.с, NH). Температура плавления 114-125°C, MS (ESI+) m/z 419,4 (M+1).

Пример 15: Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-3-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-метокси-5-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

(1) Синтез (1E,6E)-1-(1H-индол-3-ил)-7-[2-метокси-5-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 10 (2), за исключением того, что 33 мг (0,14 ммоль) 2-метокси-5-(2-пиридилметокси)бензальдегида использовали вместо 29 мг (0,14 ммоль) 4-(2-пиридилметокси)бензальдегида, получая 38,0 мг (62%-ый выход) целевого соединения в форме оранжевого порошка.

(2) Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-3-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-метокси-5-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 4 (4), за исключением того, что 15 мг (33 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-3-ил)-7-[2-метокси-5-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона использовали вместо 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-7-[4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона, получая 7,3 мг (49%-ый выход) целевого соединения в форме светлого желтовато-белого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ацетон-d₆): 3,85 (с, 3H), 5,20 (с, 2H), 6,71 (с, 1H), 6,93 (дд, J=2,6, 8,9 Гц, 1H), 6,96 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,10 (д, J=17 Гц, 1H), 7,1-7,2 (м, 2H), 7,19 (д, J=17 Гц, 1H), 7,31 (м, 1H), 7,34 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,44 (д, J=17 Гц, 1H), 7,46 (д, J=17 Гц, 1H), 7,46 (м, 1H), 7,56-7,62 (м, 2H), 7,82 (дт, J=1,8, 7,7 Гц, 1H), 7,97 (м, 1H), 8,58 (шир.д, J=5 Гц, 1H), 10,5 (шир.с, NH). Температура плавления 233-238°C, MS (ESI+) m/z 449,3 (M+1).

Пример 16: Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[4-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

(1) Синтез (1E,6E)-1-(1H-индол-6-ил)-7-[4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона

В реактор на 20 мл помещали 31,0 мг (136 мкмоль) 6-(1H-индол-6-ил)гекс-5-ен-2,4-диона и 13,2 мг (0,190 ммоль) оксида бора, и их растворяли в 0,88 мл этилацетата. К смеси при перемешивании при 70°C последовательно добавляли 29 мг (0,14 ммоль) 4-(2-пиридилметокси)бензальдегида и 62 мкл (0,27 ммоль) триизопропил бората. После перемешивания смеси при той же самой температуре в течение 1 часа, добавляли раствор 2,7 мкл (27 мкмоль) пиперидина в этилацетате (0,135 мл), и смесь далее перемешивали в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли 1:1 раствор (0,4 мл) 1н. соляной кислоты и насыщенного солевого раствора при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение от 5 минут до 1 часа (затем смесь при необходимости нейтрализовали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия). Полученную органическую фазу непосредственно подвергали очистке хроматографией на колонках с силикагелем (гексан/этилацетат или метилен хлорид/метанол), получая 41,3 мг (72%-ый выход) целевого соединения в форме желтого порошка.

(2) Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[4-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 4 (4), за исключением того, что 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-6-ил)-7-[4-(2-пиридилметокси)фенил]-гепта-1,6-диен-3,5-диона использовали вместо 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-7-[4-(2-пиридилметокси)фенил]-гепта-1,6-диен-3,5-диона, получая 5,2 мг (35%-ый выход) целевого соединения в форме светлого желтовато-белого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ацетон-d₆): 5,21 (с, 2H), 6,46 (дд, J=1, 3,0 Гц, 1H), 6,71 (с, 1H), 7,03 (д, J=17 Гц, 1H), 7,05 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,09 (д, J=17 Гц, 1H), 7,16 (д, J=17 Гц, 1H), 7,26-7,36 (м, 4H), 7,52 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,53-7,6 (м, 3H), 7,82 (дт, J=1,8, 7,7 Гц, 1H), 8,58 (шир.д, J=5 Гц, 1H), 10,3 (шир.с, NH). Температура плавления 211-214°C, MS (ESI+) m/z 419,3 (M+1).

Пример 17: Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[3-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

(1) Синтез (1E,6E)-1-(1H-индол-6-ил)-7-[3-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 16 (1), за исключением того, что 33 мг (0,14 ммоль) 3-метокси-4-(2-пиридилметокси)бензальдегида использовали вместо 29 мг (0,14 ммоль) 4-(2-пиридилметокси)бензальдегида, получая 29,7 мг (48%-ый выход) целевого соединения в форме оранжевого порошка.

(2) Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[3-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 4 (4), за исключением того, что 15 мг (33 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-6-ил)-7-[3-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона использовали вместо 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-7-[4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона, получая 9,3 мг (63%-ый выход) целевого соединения в форме светлого желтовато-белого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ДМСО-d₆): 3,86 (с, 3H), 5,17 (с, 2H), 6,41 (шир.с, 1H), 6,70 (с, 1H), 6,94-7,1 (м, 5H), 7,17-7,30 (м, 3H), 7,31-7,38 (м, 2H), 7,47-7,55 (м, 3H), 7,84 (шир.д, J=8 Гц, 1H), 8,57 (шир.д, J=4 Гц, 1H), 11,2 (шир.с, NH). Температура плавления 236-243°C, MS (ESI+) m/z 449,3 (M+1).

Пример 18: Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[4-метокси-3-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

(1) Синтез (1E,6E)-1-(1H-индол-6-ил)-7-[4-метокси-3-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 16 (1), за исключением того, что 33 мг (0,14 ммоль) 4-метокси-3-(2-пиридилметокси)бензальдегида использовали вместо 29 мг (0,14 ммоль) 4-(2-пиридилметокси)бензальдегида, получая 32,0 мг (52%-ый выход) целевого соединения в форме оранжевого порошка.

(2) Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[4-метокси-3-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 4 (4), за исключением того, что 15 мг (33 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-6-ил)-7-[4-метокси-3-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона использовали вместо 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-7-[4-(2-пиридилметокси)]гепта-1,6-диен-3,5-диона, получая 9,9 мг (67%-ый выход) целевого соединения в форме светлого желтовато-белого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ацетон-d₆): 3,87 (с, 3H), 5,26 (с, 2H), 6,46 (дд, J=0,8, 3,2 Гц, 1H), 6,70 (с, 1H), 7,00 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,02 (д, J=17 Гц, 1H), 7,09 (д, J=17 Гц, 1H), 7,11 (м, 1H), 7,13 (д, J=17 Гц, 1H), 7,25-7,38 (м, 5H), 7,53-7,58 (м, 2H), 7,64 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,83 (дт, J=1,7, 7,7 Гц, 1H), 8,58 (шир.д, J=5 Гц, 1H), 10,3 (шир.с, NH). Температура плавления 110-117°C, MS (ESI+) m/z 449,3 (M+1).

Пример 19: Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[3-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

(1) Синтез (1E,6E)-1-(1H-индол-6-ил)-7-[3-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 16 (1), за исключением того, что 29 мг (0,14 ммоль) 3-(2-пиридилметокси)бензальдегида использовали вместо 29 мг (0,14 ммоль) 4-(2-пиридилметокси)бензальдегида, получая 23,4 мг (41%-ый выход) целевого соединения в форме оранжевого порошка.

(2) Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[3-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 4 (4), за исключением того, что 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-6-ил)-[3-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона использовали вместо 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-[4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона, получая 10,7 мг (72%-ый выход) целевого соединения в форме желтовато-белого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ацетон-d₆): 5,25 (с, 2H), 6,46 (дд, J=0,8, 3,2 Гц, 1H), 6,76 (с, 1H), 6,95 (ддд, J=1, 2,6, 8,1 Гц, 1H), 7,10 (д, J=17 Гц, 1H), 7,17 (шир.д, J=8 Гц, 1H), 7,18 (м, 2H), 7,23-7,38 (м, 6H), 7,53-7,62 (м, 3H), 7,82 (дт, J=1,8, 7,7 Гц, 1H), 8,59 (шир.д, J=5 Гц, 1H), 10,3 (шир.с, NH). Температура плавления 193-195°C, MS (ESI+) m/z 419,4 (M+1).

Пример 20: Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

(1) Синтез (1E,6E)-1-(1H-индол-6-ил)-7-[2-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 16 (1), за исключением того, что 29 мг (0,14 ммоль) 2-(2-пиридилметокси)бензальдегида использовали вместо 29 мг (0,14 ммоль) 4-(2-пиридилметокси)бензальдегида, получая 37,0 мг (64%-ый выход) целевого соединения в форме желтого порошка.

(2) Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 4 (4), за исключением того, что 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-6-ил)-[2-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона использовали вместо 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-7-[4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона, получая 9,7 мг (65%-ый выход) целевого соединения в форме желтовато-белого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ацетон-d₆): 5,31 (с, 2H), 6,46 (дд, J=0,9, 3,1 Гц, 1H), 6,74 (с, 1H), 6,99 (дд, J=7,4, 7,4 Гц, 1H), 7,08 (дд, J=0,9, 8,2 Гц, 1H), 7,10 (д, J=17 Гц, 1H), 7,22 (м, 1H), 7,23 (д, J=17 Гц, 1H), 7,28-7,36 (м, 4H), 7,54-7,59 (м, 2H), 7,62 (д, J=17 Гц, 1H), 7,63 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,67 (дд, J=1,7, 7,8 Гц, 1H), 7,85 (дт, J=1,8, 7,7 Гц, 1H), 8,60 (шир.д, J=5 Гц, 1H), 10,3 (шир.с, NH). Температура плавления 113-120°C, MS (ESI+) m/z 419,3 (M+1).

Пример 21: Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-метокси-5-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

(1) Синтез (1E,6E)-1-(1H-индол-6-ил)-7-[2-метокси-5-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 16 (1), за исключением того, что 33 мг (0,14 ммоль) 2-метокси-5-(2-пиридилметокси)бензальдегида использовали вместо 29 мг (0,14 ммоль) 4-(2-пиридилметокси)бензальдегида, получая 42,1 мг (68%-ый выход) целевого соединения в форме оранжевого порошка.

(2) Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-метокси-5-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 4 (4), за исключением того, что 15 мг (33 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-6-ил)-7-[2-метокси-5-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона использовали вместо 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-7-[4-(2-пиридилметокси)]гепта-1,6-диен-3,5-диона, получая 11,6 мг (78%-ый выход) целевого соединения в форме светлого желтовато-белого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ацетон-d₆): 3,85 (с, 3H), 5,19 (с, 2H), 6,46 (дд, J=0,8, 3,1 Гц, 1H), 6,73 (с, 1H), 6,94 (дд, J=2,6, 9,0 Гц, 1H), 6,96 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,10 (д, J=17 Гц, 1H), 7,19 (д, J=17 Гц, 1H), 7,27-7,38 (м, 5H), 7,45 (д, J=17 Гц, 1H), 7,53-7,62 (м, 3H), 7,81 (дт, J=1,8, 7,7 Гц, 1H), 8,58 (шир.д, J=5 Гц, 1H), 10,3 (шир.с, NH). Температура плавления 111-120°C, MS (ESI+) m/z 449,4 (M+1).

Пример 22: Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-метокси-3-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

(1) Синтез 2-метокси-3-(2-пиридилметокси)бензальдегида

Синтез осуществляли, используя те же самые материалы в тех же самых относительных количествах как в Примере 4 (1), за исключением того, что 100 мг (0,657 ммоль) 3-гидрокси-2-метоксибензальдегид использовали вместо 611 мг (5,00 ммоль) 4-гидроксибензальдегида, получая 66,8 мг (42%-ый выход) целевого соединения в форме белого порошка.

(2) Синтез (1E,6E)-1-(1H-индол-6-ил)-7-[2-метокси-3-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 16 (1), за исключением того, что 33 мг (0,14 ммоль) 2-метокси-3-(2-пиридилметокси)бензальдегида использовали вместо 29 мг (0,14 ммоль) 4-(2-пиридилметокси)бензальдегида, получая 40,6 мг (66%-ый выход) целевого соединения в форме оранжевого порошка.

(3) Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-метокси-3-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 4 (4), за исключением того, что 15 мг (33 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-6-ил)-7-[2-метокси-3-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона использовали вместо 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-7-[4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона, получая 8,4 мг (57%-ый выход) целевого соединения в форме желтовато-белого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ацетон-d₆): 3,91 (с, 3H), 5,25 (с, 2H), 6,46 (дд, J=0,8, 3,2 Гц, 1H), 6,78 (с, 1H), 7,0-7,06 (м, 2H), 7,11 (д, J=17 Гц, 1H), 7,19 (д, J=17 Гц, 1H), 7,27-7,38 (м, 5H), 7,50 (д, J=17 Гц, 1H), 7,54-7,60 (м, 2H), 7,64 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,84 (дт, J=1,8, 7,7 Гц, 1H), 8,58 (шир.д, J=5 Гц, 1H), 10,3 (шир.с, NH). Температура плавления 109-114°C, MS (ESI+) m/z 449,3 (M+1).

Пример 23: Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-[(1E)-2-[4-метокси-2-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

(1) Синтез 4-метокси-2-(2-пиридилметокси)бензальдегида

Синтез осуществляли, используя те же самые материалы в тех же самых относительных количествах как в Примере 4 (1), за исключением того, что 100 мг (0,657 ммоль) 2-гидрокси-4-метоксибензальдегида использовали вместо 611 мг (5,00 ммоль) 4-гидроксибензальдегида, получая 69,3 мг (43%-ый выход) целевого соединения в форме белого порошка.

(2) Синтез (1E,6E)-1-(1H-индол-6-ил)-7-[4-метокси-2-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 16 (1), за исключением того, что 33 мг (0,14 ммоль) 4-метокси-2-(2-пиридилметокси)бензальдегида использовали вместо 29 мг (0,14 ммоль) 4-(2-пиридилметокси)бензальдегида, получая 42,7 мг (69%-ый выход) целевого соединения в форме оранжевого порошка.

(3) Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[4-метокси-2-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 4 (4), за исключением того, что 15 мг (33 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-6-ил)-7-[4-метокси-2-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона использовали вместо 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-7-[4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона, получая 7,5 мг (50%-ый выход) целевого соединения в форме желтовато-белого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ацетон-d₆): 3,79 (с, 3H), 5,30 (с, 2H), 6,46 (шир.д, J=3 Гц, 1H), 6,59 (дд, J=2, 8,6 Гц, 1H), 6,67 (д, J=2 Гц, 1H), 6,68 (с, 1H), 7,09 (д, J=17 Гц, 1H), 7,10 (д, J=17 Гц, 1H), 7,29 (д, J=17 Гц, 1H), 7,29-7,36 (м, 3H), 7,52 (д, J=17 Гц, 1H), 7,53-7,58 (м, 2H), 7,57 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,63 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,85 (шир.т, J=7,7 Гц, 1H), 8,60 (шир.д, J=5 Гц, 1H), 10,3 (шир.с, NH). Температура плавления 107-115°C, MS (ESI+) m/z 449,4 (M+1).

Пример 24: Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[5-метокси-2-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

(1) Синтез 5-метокси-2-(2-пиридилметокси)бензальдегида

Синтез осуществляли, используя те же самые материалы в тех же самых относительных количествах как в Примере 4 (1), за исключением того, что 100 мг (0,657 ммоль) 2-гидрокси-5-метоксибензальдегида использовали вместо 611 мг (5,00 ммоль) 4-гидроксибензальдегида, получая 77,3 мг (48%-ый выход) целевого соединения в форме белого порошка.

(2) Синтез (1E,6E)-1-(1H-индол-6-ил)-7-[5-метокси-2-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 16 (1), за исключением того, что 33 мг (0,14 ммоль) 5-метокси-2-(2-пиридилметокси)бензальдегида использовали вместо 29 мг (0,14 ммоль) 4-(2-пиридилметокси)бензальдегида, получая 29,4 мг (48%-ый выход) целевого соединения в форме оранжевого порошка.

(3) Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[5-метокси-2-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 4 (4), за исключением того, что 15 мг (33 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-6-ил)-7-[5-метокси-2-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона использовали вместо 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-7-[4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона, получая 7,0 мг (47%-ый выход) целевого соединения в форме светлого желтовато-белого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ДМСО-d₆): 3,75 (с, 3H), 5,22 (с, 2H), 6,41 (шир.с, 1H), 6,71 (с, 1H), 6,81 (шир.д, J=9 Гц, 1H), 7,01 (д, J=9 Гц, 1H), 7,01 (д, J=17 Гц, 1H), 7,18 (д, J=17 Гц, 1H), 7,17-7,6 (м, 9H), 7,87 (дд, J=1,6, 7,7 Гц, 1H), 8,59 (шир.д, J=5 Гц, 1H), 11,2 (шир.с, NH). Температура плавления 119-124°C, MS (ESI+) m/z 449,4 (M+1).

Пример 25: Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[3-метокси-5-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

(1) Синтез 3-метокси-5-(2-пиридилметокси)бензальдегида

Синтез осуществляли, используя те же самые материалы в тех же самых относительных количествах как в Примере 4 (1), за исключением того, что 100 мг (0,657 ммоль) 3-гидрокси-5-метоксибензальдегида использовали вместо 611 мг (5,00 ммоль) 4-гидроксибензальдегида, получая 85,6 мг (54%-ый выход) целевого соединения в форме белого порошка.

(2) Синтез (1E,6E)-1-(1H-индол-6-ил)-7-[3-метокси-5-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 16 (1), за исключением того, что 33 мг (0,14 ммоль) 3-метокси-5-(2-пиридилметокси)бензальдегида использовали вместо 29 мг (0,14 ммоль) 4-(2-пиридилметокси)бензальдегида, получая 22,8 мг (37%-ый выход) целевого соединения в форме оранжевого порошка.

(3) Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[3-метокси-5-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 4 (4), за исключением того, что 15 мг (33 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-6-ил)-7-[3-метокси-5-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона использовали вместо 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-7-[4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона, получая 8,5 мг (57%-ый выход) целевого соединения в форме желтовато-белого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ацетон-d₆): 3,82 (с, 3H), 5,23 (с, 2H), 6,46 (шир.д, J=3 Гц, 1H), 6,54 (дд, J=2,2, 2,2 Гц, 1H), 6,75 (с, 1H), 6,76 (шир.с, 1H), 6,86 (шир.с, 1H), 7,10 (д, J=17 Гц, 1H), 7,13 (д, J=17 Гц, 1H), 7,18 (д, J=17 Гц, 1H), 7,27-7,38 (м, 4H), 7,51-7,60 (м, 3H), 7,85 (дт, J=1,8, 7,7 Гц, 1H), 8,58 (шир.д, J=5 Гц, 1H), 10,3 (шир.с, NH). Температура плавления 88-93°C, MS (ESI+) m/z 449,4 (M+1).

Пример 26: Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-метокси-4-(2-пиперидиноэтокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

(1) Синтез 2-метокси-4-(2-пиперидиноэтокси)бензальдегида

В 2,0 мл N,N-диметилформамида растворяли 304 мг (2,00 ммоль) 4-гидрокси-2-метоксибензальдегида, 0,55 г (4,0 ммоль) карбоната калия и 64 мг (0,20 ммоль) тетрабутиламмоний бромида. К этому раствору добавляли 0,74 г (4,0 ммоль) 1-(2-хлорэтил)пиперидин гидрохлорида, и смесь перемешивали при 100°C в течение ночи. Полученную реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали водой и затем насыщенным солевым раствором (каждый раз в количестве 20 мл) и высушивали над сульфатом магния. После фильтрации, растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (этилацетат/метанол = от 100/0 до 90/10), получая 88,9 мг (16%-ый выход) целевого соединения в форме коричневого вязкого вещества.

(2) Синтез (1E,6E)-1-(1H-индол-6-ил)-7-[2-метокси-(2-пиперидиноэтокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 16 (1), за исключением того, что 36 мг (0,14 ммоль) 2-метокси-4-(2-пиперидиноэтокси)бензальдегида использовали вместо 29 мг (0,14 ммоль) 4-(2-пиридилметокси)бензальдегида, получая 46,3 мг (75%-ый выход) целевого соединения в форме оранжевого порошка.

(3) Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-метокси-4-(2-пиперидиноэтокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 4 (4), за исключением того, что 15 мг (32 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-6-ил)-7-[2-метокси-4-(2-пиперидиноэтокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона использовали вместо 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-7-[4-(2-пиридилметокси)фенил]-гепта-1,6-диен-3,5-диона, получая 7,7 мг (52%-ый выход) целевого соединения в форме светлого желтовато-белого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ацетон-d₆): 1,41 (м, 2H), 1,54 (м, 4H), 2,47 (м, 4H), 2,69 (т, J=6,0 Гц, 2H), 3,90 (с, 3H), 4,12 (т, J=6,0 Гц, 2H), 6,46 (дд, J=0,8, 3,1 Гц, 1H), 6,56 (д, J=2,4, 8,4 Гц, 1H), 6,59 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,68 (с, 1H), 7,04 (д, J=17 Гц, 1H), 7,08 (д, J=17 Гц, 1H), 7,30 (д, J=17 Гц, 1H), 7,3-7,38 (м, 2H), 7,38 (д, J=17 Гц, 1H), 7,51 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,54-7,60 (м, 2H), 10,3 (шир.с, NH). Температура плавления 150-155°C, MS (ESI+) m/z 469,4 (M+1).

Пример 27: Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-метокси-4-(2-морфолиноэтокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

(1) Синтез 2-метокси-4-(2-морфолиноэтокси)бензальдегида

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 26 (1), за исключением того, что 0,74 г (4,0 ммоль) 4-(2-хлорэтил)морфолин гидрохлорида использовали вместо 0,74 г (4,0 ммоль) 1-(2-хлорэтил)пиперидин гидрохлорида, получая 302 мг (56%-ый выход) целевого соединения в форме коричневого вязкого вещества.

(2) Синтез (1E,6E)-1-(1H-индол-6-ил)-7-[2-метокси-4-(2-морфолиноэтокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 16 (1), за исключением того, что 36 мг (0,14 ммоль) 2-метокси-4-(2-морфолиноэтокси)бензальдегида использовали вместо 29 мг (0,14 ммоль) 4-(2-пиридилметокси)бензальдегида, получая 50,1 мг (82%-ый выход) целевого соединения в форме оранжевого порошка.

(3) Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-метокси-4-(2-морфолиноэтокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 4 (4), за исключением того, что 15 мг (32 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-6-ил)-[2-метокси-4-(2-морфолиноэтокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона использовали вместо 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-7-[4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-

диона, получая 9,2 мг (62%-ый выход) целевого соединения в форме светлого желтовато-белого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ацетон-d₆): 2,52 (т, J=4,6 Гц, 4H), 2,74 (т, J=5,8 Гц, 2H), 3,61 (т, J=4,6 Гц, 4H), 3,90 (с, 3H), 4,16 (т, J=5,8 Гц, 2H), 6,46 (дд, J=1, 3,1 Гц, 1H), 6,57 (дд, J=2,4, 8,4 Гц, 1H), 6,60 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,68 (с, 1H), 7,04 (д, J=17 Гц, 1H), 7,09 (д, J=17 Гц, 1H), 7,30 (д, J=17 Гц, 1H), 7,30-7,36 (м, 2H), 7,37 (д, J=17 Гц, 1H), 7,51 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,53-7,60 (м, 2H), 10,3 (шир.с, NH). Температура плавления 113-122°C, MS (ESI+) m/z 471,4 (M+1).

Пример 28: Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-метокси-4-[2-(4-метилпиперазино)этокси]фенил]этенил]-1H-пиразола

(1) Синтез 2-метокси-4-[2-(4-метилпиперазино)этокси]бензальдегида

К раствору 304 мг (2,00 ммоль) 4-гидрокси-2-метоксибензальдегида в N,N-диметилформамиде (4,0 мл) при комнатной температуре добавляли 105 мг (55%, 2,40 ммоль) гидрида натрия. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и добавляли 0,69 мл (8,0 ммоль) этилен дибромида. Смесь перемешивали при 80°C в течение 7 часов и добавляли 2,2 мл (20 ммоль) 1-метилпиперазина. Смесь перемешивали при 80°C в течение ночи. К реакционной смеси при охлаждении льдом добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и затем насыщенным солевым раствором и высушивали над сульфатом магния. После фильтрации, растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (этилацетат/метанол = от 100/0 до 40/60), получая 115 мг (20%-ый выход) целевого соединения в форме вязкого вещества коричневого цвета.

(2) Синтез (1E,6E)-1-(1H-индол-6-ил)-7-[2-метокси-4-[2-(4-метилпиперазино)этокси]фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 16 (1), за исключением того, что 38 мг (0,14 ммоль) 2-метокси-4-[2-(4-метилпиперазино)этокси]бензальдегида использовали вместо 29 мг (0,14 ммоль) 4-(2-пиридилметокси)бензальдегида, получая 40,9 мг (65%-ый выход) целевого соединения в форме оранжевого порошка.

(3) Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-метокси-4-[2-(4-метилпиперазино)этокси]фенил]этенил]-1H-пиразола

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 4 (4), за исключением того, что 15 мг (31 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-ил)-7-[2-метокси-4-[2-(4-метилпиперазино)этокси]фенил]-гепта-1,6-диен-3,5-диона использовали вместо 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-7-[4-(2-пиридилметокси)фенил]-гепта-1,6-диен-3,5-диона, получая 8,8 мг (59%-ый выход) целевого соединения в форме желтовато-белого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ацетон-d₆): 2,18 (с, 3H), 2,37 (шир.с, 4H), 2,55 (шир.с, 4H), 2,74 (т, J=5,9 Гц, 2H), 3,90 (с, 3H), 4,13 (т, J=5,9 Гц, 2H), 6,46 (шир.д, J=3,1 Гц, 1H), 6,56 (дд, J=2,3, 8,4 Гц, 1H), 6,59 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,68 (с, 1H), 7,04 (д, J=17 Гц, 1H), 7,09 (д, J=17 Гц, 1H), 7,31 (д, J=17 Гц, 1H), 7,30-7,36 (м, 2H), 7,37 (д, J=17 Гц, 1H), 7,51 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,53-7,59 (м, 2H), 10,3 (шир.с, NH). Температура плавления 134-142°C, MS (ESI+) m/z 484,4 (M+1).

Пример 29: Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[4-[(β-D-глюкопиранозил)окси]-2-метоксифенил]этенил]-1H-пиразола

(1) Синтез 2-метокси-4-[(2,3,4,6-тетра-O-ацетил-β-D-глюкопиранозил)окси]бензальдегида

Водный раствор 1н. гидроксида натрия (10,4 мл) добавляли к раствору 666 мг (4,38 ммоль) 4-гидрокси-2-метоксибензальдегида, 1,50 г (3,65 ммоль) 2,3,4,6-тетра-O-ацетил-α-D-глюкопиранозил бромида и1,18 г (3,66 ммоль) тетрабутиламмоний бромида в хлороформе (11 мл) при комнатной температуре, и смесь энергично перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь подвергали экстракции этилацетатом. После промывки насыщенным раствором бикарбоната натрия и затем насыщенным солевым раствором, осуществляли высушивание над сульфатом магния. После фильтрации, растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (гексан/этилацетат = от 75/25 до 60/40), получая 606 мг (40%-ый выход) 2-метокси-4-[(2,3,4,6-тетра-O-ацетил-β-D-глюкопиранозил)]бензальдегида в форме белого порошка.

(2) Синтез (1E,6E)-1-(1H-индол-6-ил)-7-[2-метокси-4-[(2,3,4,6-тетра-O-ацетил-β-D-глюкопиранозил)окси]фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 16 (1), за исключением того, что 65 мг (0,14 ммоль) 2-метокси-4-[(2,3,4,6-O-ацетил-β-D-глюкопиранозил)окси]бензальдегида использовали вместо 29 мг (0,14 ммоль) 4-(2-пиридилметокси)бензальдегида, получая 83,0 мг (92%-ый выход) целевого соединения в форме оранжевого порошка.

(3) Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[4-[(β-D-глюкопиранозил)окси]-2-метоксифенил]этенил]-1H-пиразола

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 4 (4), за исключением того, что 15 мг (22 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-6-ил)-7-[2-метокси-4-[(2,3,4,6-тетра-O-ацетил-β-D-глюкопиранозил)окси]фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона использовали вместо 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-7-[4-(2-пиридилметокси)фенил]-гепта-1,6-диен-3,5-диона, получая 14,7 мг сырого продукта, 3-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[4-[(2,3,4,6-O-ацетил-β-D-глюкопиранозил)окси]-2-метоксифенил]этенил]-1H-пиразола.

В 1,0 мл тетрагидрофурана растворяли 14,7 мг вышеупомянутого соединения, и раствор 5,4 мг (0,10 ммоль) метилата натрия в метаноле (1,0 мл) добавляли при комнатной температуре. Смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 1 часа и нейтрализовали 100 мкл 1н. соляной кислоты (0,10 ммоль). Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (метилен хлорид/метанол = от 95/5 до 70/30), получая 5,9 мг (53%-ый выход в 2 стадии) целевого соединения в форме светлого желтовато-белого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ДМСО-d₆): 3,84 (с, 3H), 4,64 (м, 1H), 4,90 (м, 1H), 5,07 (м, 1H), 5,14 (м, 1H), 5,34 (м, 1H), 6,41 (шир.с, 1H), 6,65 (шир.д, J=9 Гц, 1H), 6,69 (с, 1H), 6,72 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,99 (шир.д, J=17 Гц, 2H), 7,20-7,40 (м, 4H), 7,47-7,60 (м, 3H), 11,2 (шир.с, NH). Температура плавления 194-199°C, MS (ESI+) m/z 520,3 (M+1).

Пример 30: Синтез 3-[(1E)-2-(1H-бензотриазол-5-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

(1) Синтез 6-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]гекс-5-ен-2,4-диона

Синтез осуществляли, используя те же самые материалы в тех же самых относительных количествах как в Примере 4 (2), за исключением того, что 10,0 г (41,1 ммоль) 2-метокси-4-(2-пиридилметокси)бензальдегида использовали вместо 4,50 г (31,0 ммоль) 1H-индол-5-карбоксальдегида, получая 5,65 г (42%-ый выход) целевого соединения в форме желтовато-белого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ацетон-d₆): 2,10 (с, 3H), 3,92 (с, 3H), 5,25 (с, 2H), 5,75 (с, 1H), 6,63 (д, J=16 Гц, 1H), 6,67 (дд, J=2,4, 8,6 Гц, 1H), 6,76 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,32 (м, 1H), 7,56 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,60 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,82 (дт, J=1,8, 7,8 Гц, 1H), 7,85 (д, J=16 Гц, 1H), 8,58 (м, 1H). Температура плавления 81-82°C, MS (ESI+) m/z 326,2 (M+1).

(2) Синтез (1E,6E)-1-(1H-бензотриазол-5-ил)-7-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона

В реактор на 20 мл помещали 44,3 мг (136 мкмоль) 6-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]гекс-5-ен-2,4-диона и 13,2 мг (0,190 ммоль) оксида бора, и их растворяли в 0,88 мл этилацетата. К смеси при перемешивании при 70°C последовательно добавляли 20 мг (0,14 ммоль) 1H-бензотриазол-5-карбоксальдегида и 62 мкл (0,27 ммоль) триизопропил бората. После перемешивания смеси при той же самой температуре в течение 1 часа, добавляли раствор 2,7 мкл (27 ммоль) пиперидина в этилацетате (0,135 мл), и смесь далее перемешивали в течение 1 часа. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляли 1:1 раствора (0,4 мл) 1н. соляной кислоты и насыщенного солевого раствора, и смесь перемешивали в течение от 5 минут до 1 часа (затем смесь при необходимости нейтрализовали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия). Полученную органическую фазу непосредственно подвергали очистке хроматографией на колонках с силикагелем (гексан/этилацетат или метилен хлорид/метанол), получая 5,9 мг (10%-ый выход) целевого соединения в форме оранжевого порошка.

(3) Синтез 3-[(1E)-2-(1H-бензотриазол-5-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 4 (4), за исключением того, что 15 мг (33 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-бензотриазол-5-ил)-7-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона использовали вместо 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-7-[4-(2-пиридилметокси)фенил]-гепта-1,6-диен-3,5-диона, получая 1,7 мг (11%-ый выход) целевого соединения в форме светлого желтовато-белого порошка со следующими свойствами.

Температура плавления 113-120°C, MS (ESI+) m/z 451,2 (M+1).

Пример 31: Синтез 3-[(1E)-2-(1H-бензимидазол-5-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

(1) Синтез (1E,6E)-1-(1H-бензимидазол-5-ил)-7-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 30 (2), за исключением того, что 20 мг (0,14 ммоль) 1H-бензимидазол-5-карбоксальдегида использовали вместо 20 мг (0,14 ммоль) 1H-бензотриазол-5-карбоксальдегида, получая 15,1 мг (24%-ый выход) целевого соединения в форме оранжевого порошка.

(2) Синтез 3-[(1E)-2-(1H-бензимидазол-5-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 4 (4), за исключением того, что 15 мг (33 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-бензимидазол-5-ил)-7-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона использовали вместо 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-7-[4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона, получая 4,8 мг (32%-ый выход) целевого соединения в форме светлого желтовато-белого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ацетон-d₆): 3,90 (с, 3H), 5,22 (с, 2H), 6,65 (дд, J=2,3, 8,6 Гц, 1H), 6,71 (с, 1H), 6,74 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,06 (д, J=17 Гц, 1H), 7,13 (д, J=17 Гц, 1H), 7,28-7,4 (м, 2H), 7,39 (д, J=17 Гц, 1H), 7,45-7,75 (м, 5H), 7,82 (дт, J=1,8, 7,7 Гц, 1H), 8,15 (с, 1H), 8,58 (шир.д, J=5 Гц, 1H), 11,6 (шир.с, NH). Температура плавления 135-142°C, MS (ESI+) m/z 450,3 (M+1).

Пример 32: Синтез 3-[(1E)-2-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-5-[(1E)-2-(хиноксалин-6-ил)этенил]-1H-пиразола

(1) Синтез (1E,6E)-1-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]-7-(хиноксалин-6-ил)гепта-1,6-диен-3,5-диона

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 30 (2), за исключением того, что 21 мг (0,14 ммоль) хиноксалин-6-карбоксальдегида использовали вместо 20 мг (0,14 ммоль) 1H-бензотриазол-5-карбоксальдегида, получая 19,4 мг (31%-ый выход) целевого соединения в форме оранжевого порошка.

(2) Синтез 3-[(1E)-2-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-5-[(1E)-2-(хиноксалин-6-ил)этенил]-1H-пиразола

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 4 (4), за исключением того, что 15 мг (32 мкмоль) (1E,6E)-1-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]-7-(хиноксалин-6-ил)гепта-1,6-диен-3,5-диона использовали вместо 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-7-[4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона, получая 4,0 мг (27%-ый выход) целевого соединения в форме желтовато-белого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ДМСО-d₆): 3,86 (с, 3H), 5,22 (с, 2H), 6,65 (дд, J=2, 8 Гц, 1H), 6,74 (д, J=2 Гц, 1H), 6,79 (с, 1H), 6,99 (д, J=17 Гц, 1H), 7,29 (д, J=17 Гц, 1H), 7,30-7,46 (м, 3H), 7,50 (м, 1H), 7,54 (д, J=8 Гц, 1H), 7,85 (д, J=1,8, 7,7 Гц, 1H), 8,06 (д, J=9,1 Гц, 1H), 8,12 (шир.с, 1H), 8,18 (шир.с, 1H), 8,59 (шир.д, J=5 Гц, 1H), 8,88 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,93 (д, J=1,7 Гц, 1H). Температура плавления 205-213°C, MS (ESI+) m/z 462,2 (M+1).

Пример 33: Синтез 3-[(1E)-2-(бензофуран-2-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

(1) Синтез (1E,6E)-1-(бензофуран-2-ил)-7-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона

Синтез осуществляли, используя те же самые материалы в тех же самых относительных количествах как в Примере 30 (2), за исключением того, что 186 мкл (1,54 ммоль) бензофуран-2-карбоксальдегида использовали вместо 20 мг (0,14 ммоль) 1H-бензотриазол-5-карбоксальдегида, получая 169 мг (24%-ый выход) целевого соединения в форме красного порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, хлороформ-d): 3,88 (с, 3H), 5,25 (с, 2H), 5,86 (с, 1H), 6,59-6,61 (м, 2H), 6,65 (д, J=16 Гц, 1H), 6,77 (д, J=15 Гц, 1H), 6,91 (с, 1H), 7,21-7,25 (м, 2H), 7,34 (м, 1H), 7,46-7,51 (м, 4H), 7,57 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,73 (дт, J=1,6, 7,7 Гц, 1H), 7,93 (д, J=16 Гц, 1H), 8,61 (м, 1H), 15,9 (шир.с, 1H). Температура плавления 125,8-127,7°C, MS (EI) m/z 453 (M⁺), EI-HRMS m/z рассчитано для C₃₂H₃₂N₄O (M⁺) 453,1576, найдено 453,1576.

(2) Синтез 3-[(1E)-2-(бензофуран-2-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

Синтез осуществляли, используя те же самые материалы в тех же самых относительных количествах как в Примере 4 (4), за исключением того, что 100 мг (0,221 ммоль) (1E,6E)-1-(бензофуран-2-ил)-7-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона использовали вместо 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-7-[4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона, получая 21,0 мг (21%-ый выход) целевого соединения в форме светло-коричневого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, хлороформ-d): 3,86 (с, 3H), 5,24 (с, 2H), 6,56-6,62 (м, 3H), 6,69 (с, 1H), 6,95 (д, J=17 Гц, 1H), 7,00 (д, J=16 Гц, 1H), 7,17-7,30 (м, 3H), 7,24 (д, J=16 Гц, 1H), 7,31 (д, J=17 Гц, 1H), 7,42-7,47 (м, 2H), 7,52 (д, J=11 Гц, 2H), 7,72 (дт, J=1,9, 7,7 Гц, 1H), 8,61 (м, 1H). Температура плавления 199,4-200,9°C, MS (EI) m/z 449 (M⁺), EI-HRMS m/z рассчитано для C₂₈H₂₃N₃O₃ (M⁺) 449,1739, найдено 449,1743.

Пример 34: Синтез 3-[(1E)-2-(бензотиофен-2-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

(1) Синтез (1E,6E)-1-(бензотиофен-2-ил)-7-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона

Синтез осуществляли, используя те же самые материалы в тех же самых относительных количествах как в Примере 30 (2), за исключением того, что 150 мкл (0,923 ммоль) бензотиофен-2-карбоксальдегида использовали вместо 20 мг (0,14 ммоль) 1H-бензотриазол-5-карбоксальдегида, получая 97 мг (22%-ый выход) целевого соединения в форме желтого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, хлороформ-d): 3,88 (с, 3H), 5,25 (с, 2H), 5,82 (с, 1H), 6,46 (д, J=15 Гц, 1H), 6,61-6,58 (м, 2H), 6,64 (д, J=16 Гц, 1H), 6,91 (с, 1H), 7,23-7,25 (м, 2H), 7,34-7,36 (м, 1H), 7,44 (с, 1H), 7,47-7,52 (м, 2H), 7,71-7,80 (м, 3H), 7,82 (д, J=15 Гц, 1H), 7,92 (д, J=16 Гц, 1H), 8,61 (м, 1H), 15,9 (м, 1H). Температура плавления 187,7-188,4°C, MS (EI) m/z 469 (M⁺), EI-HRMS m/z рассчитано для C₃₂H₃₂N₄O (M⁺) 469,1348, найдено 469,1351.

(2) Синтез 3-[(1E)-2-(бензотиофен-2-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

Синтез осуществляли, используя те же самые материалы в тех же самых относительных количествах как в Примере 4 (4), за исключением того, что 40 мг (0,085 ммоль) (1E,6E)-1-(бензотиофен-2-ил)-7-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона использовали вместо 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-7-[4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона, получая 8,0 мг (20%-ый выход) целевого соединения в форме светлого желтовато-белого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ДМСО-d₆): 3,86 (с, 3H), 5,22 (с, 2H), 6,63-6,77 (м, 3H), 6,86-7,01 (м, 2H), 7,23-7,37 (м, 4H), 7,42-7,56 (м, 4H), 7,77-7,93 (м, 2H), 7,85 (дт, J=1,9, 7,7 Гц, 1H), 8,59 (м, 1H), 13,0 (м, 1H). Температура плавления 231,1-232,1°C, MS (EI) m/z 465 (M⁺), EI-HRMS m/z рассчитано для C₂₈H₂₃N₃O₂S (M⁺) 465,1511, найдено 465,1509.

Пример 35: Синтез 3-[(1E)-2-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-5-[(1E)-2-(1-метил-1H-индол-6-ил)этенил]-1H-пиразола

(1) Синтез (1E,6E)-1-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]-7-(1-метил-1H-индол-6-ил)гепта-1,6-диен-3,5-диона

Синтез осуществляли, используя те же самые материалы в тех же самых относительных количествах как в Примере 30 (2), за исключением того, что 391 мг (2,46 ммоль) 1-метил-1H-индол-6-карбоксальдегида использовали вместо 20 мг (0,14 ммоль) 1H-бензотриазол-5-карбоксальдегида, получая 367 мг (32%-ый выход) целевого соединения в форме оранжевого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, хлороформ-d): 3,83 (с, 3H), 3,88 (с, 3H), 5,25 (с, 2H), 5,83 (с, 1H), 6,48 (д, J=3,1 Гц, 1H), 6,59-6,60 (м, 2H), 6,63 (д, J=16 Гц, 1H), 6,66 (д, J=16 Гц, 1H), 7,12 (д, J=3,1 Гц, 1H), 7,23-7,25 (м, 1H), 7,37 (дд, J=1,0, 8,2 Гц, 1H), 7,47-7,52 (м, 3H), 7,60 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,73 (дт, J=2,1, 7,7 Гц, 1H), 7,81 (д, J=16 Гц, 1H), 7,90 (д, J=16 Гц, 1H), 8,61 (м, 1H), 16,1 (шир.с, 1H). Температура плавления 190,6-191,6°C, MS (EI) m/z 466 (M⁺), EI-HRMS m/z рассчитано для C₃₂H₃₂N₄O (M⁺) 466,1893, найдено 466,1891.

(2) Синтез 3-[(1E)-2-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-5-[(1E)-2-(1-метил-1H-индол-6-ил)этенил]-1H-пиразола

Синтез осуществляли, используя те же самые материалы в тех же самых относительных количествах как в Примере 4 (4), за исключением того, что 130 мг (0,279 ммоль) (1E,6E)-1-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]-7-(1-метил-1H-индол-6-ил)гепта-1,6-диен-3,5-диона использовали вместо 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-7-[4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона, получая 48 мг (37%-ый выход) целевого соединения в форме желтого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ацетон-d₆): 3,86 (с, 3H), 3,91 (с, 3H), 5,23 (с, 2H), 6,42 (м, 1H), 6,66 (дд, J=2,6, 8,4 Гц, 1H), 6,69 (с, 1H), 6,75 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,07 (д, J=17 Гц, 1H), 7,15 (д, J=17 Гц, 1H), 7,23 (д, J=2,9 Гц, 1H), 7,30-7,37 (м, 3H), 7,39 (д, J=17 Гц, 1H), 7,52-7,58 (м, 4 H), 7,82 (дт, J=1,8, 7,7 Гц, 1H), 8,58 (м, 1H), 11,9 (шир.с, 1H). Температура плавления 172,0-174,0°C, MS (EI) m/z 462 (M⁺), EI-HRMS m/z рассчитано для C₂₉H₂₆N₄O₂ (M⁺) 462,2056, найдено 462,2060.

Пример 36: Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-2-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

(1) Синтез (1E,6E)-1-(1H-индол-2-ил)-7-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона

Синтез осуществляли, используя те же самые материалы в тех же самых относительных количествах как в Примере 30 (2), за исключением того, что 220 мг (1,54 ммоль) 1H-индол-2-карбоксальдегида использовали вместо 20 мг (0,14 ммоль) 1H-бензотриазол-5-карбоксальдегида, получая 64 мг (выход на 9,2%) целевого соединения в форме оранжевого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, хлороформ-d): 3,87 (с, 3H), 5,25 (с, 2H), 5,79 (с, 1H), 6,40 (д, J=15 Гц, 1H), 6,57-6,61 (м, 2H), 6,62 (д, J=16 Гц, 1H), 6,83 (м, 1H), 7,12 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,23-7,27 (м, 2H), 7,35 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,47-7,52 (м, 2H), 7,60-7,65 (м, 2H), 7,92 (д, J=16 Гц, 1H), 8,29 (шир.с, 1H), 8,61 (м, 1H), 15,8 (с, 1H). Температура плавления 177,7-179,4°C, MS (EI) m/z 452 (M⁺), EI-HRMS m/z рассчитано для C₃₂H₃₂N₄O (M⁺) 452,1736, найдено 452,1737.

(2) Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-2-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

Синтез осуществляли, используя те же самые материалы в тех же самых относительных количествах как в Примере 4 (4), за исключением того, что 100 мг (0,221 ммоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-2-ил)-7-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона использовали вместо 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-7-[4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона, получая 49 мг (49%-ый выход) целевого соединения в форме светлого желтовато-белого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ацетон-d₆): 3,91 (с, 3H), 5,23 (с, 2H), 6,59 (м, 1H), 6,66 (дд, J=2,6, 8,7 Гц, 1H), 6,69 (с, 1H), 6,75 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,99 (м, 1H), 7,06 (д, J=17 Гц, 1H), 7,10 (м, 1H), 7,11 (д, J=17 Гц, 1H) 7,24 (д, J=16 Гц, 1H), 7,30-7,37 (м, 2H), 7,39 (д, J=16 Гц, 1H), 7,51 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,52 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,57 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,82 (дт, J=2,0, 7,7 Гц, 1H), 8,59 (м, 1H), 10,5 (шир.с, 1H), 12,1 (шир.с, 1H). Температура плавления 150,8-151,6°C, MS (EI) m/z 448 (M⁺), EI-HRMS m/z рассчитано для C₂₈H₂₄N₄O₂ (M⁺) 448,1899, найдено 448,1897.

Пример 37: Синтез 3-[(1E)-2-(2-бензилокси-4-диэтиламинофенил)этенил]-5-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-1H-пиразола

(1) Синтез (1E,6E)-1-(2-бензилокси-4-диэтиламинофенил)-7-(1H-индол-6-ил)гепта-1,6-диен-3,5-диона

Синтез осуществляли, используя те же самые материалы в тех же самых относительных количествах как в Примере 16 (1), за исключением того, что 411 мг (1,45 ммоль) 2-бензилокси-4-диэтиламинобензальдегида использовали вместо 29 мг (0,14 ммоль) 4-(2-пиридилметокси)бензальдегида, получая 482 мг (74%-ый выход) целевого соединения в форме черного порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ацетон-d₆): 1,14 (т, J=7,2 Гц, 3H), 3,45 (кв., J=7,2 Гц, 4H), 5,28 (с, 2H), 5,85 (с, 1H), 6,35-6,40 (м, 2H), 6,51 (м, 1H), 6,65 (д, J=16 Гц, 1H), 6,74 (д, J=16 Гц, 1H), 7,34-7,46 (м, 5H), 7,41 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,54-7,56 (м, 2H), 7,61 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,72 (д, J=15 Гц, 1H), 8,01 (д, J=16 Гц, 1H), 10,4 (шир.с, 1H), 16,7 (шир.с, 1H). Температура плавления 160,1-162,9°C, MS (EI) m/z 492 (M⁺).

(2) Синтез 3-[(1E)-2-(2-бензилокси-4-диэтиламинофенил)этенил]-5-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-1H-пиразола

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 4 (4), за исключением того, что 300 мг (0,609 ммоль) (1E,6E)-1-(2-бензилокси-4-диэтиламинофенил)-7-(1H-индол-6-ил)гепта-1,6-диен-3,5-диона использовали вместо 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-7-[4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона, получая 11,4 мг (выход на 3,83%) целевого соединения в форме светло-коричневого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ацетон-d₆): 1,11 (т, J=7,2, 3H), 3,39 (кв., J=7,2, 4H), 5,25 (с, 2H), 6,33-6,53 (м, 2H), 6,46 (м, 1H), 6,60 (с, 1H), 6,97 (д, J=17 Гц, 1H), 7,10 (д, J=16 Гц, 1H), 7,28 (д, J=16 Гц, 1H), 7,39-7,45 (м, 3H), 7,46 (д, J=17 Гц, 1H), 7,54-7,58 (м, 4H), 10,3 (с, 1H), 11,9 (шир.с, 1H). Температура плавления 78,1-80,0°C, MS (EI) m/z 488 (M⁺), EI-HRMS m/z рассчитано для C₃₂H₃₂N₄O (M⁺) 488,2576, найдено 488,2574.

Пример 38: Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-3-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

(1) Синтез (1E,6E)-1-(1H-индол-3-ил)-7-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона

Синтез осуществляли, используя те же самые материалы в тех же самых относительных количествах как в Примере 30 (2), за исключением того, что 40 мг (0,27 ммоль) 1H-индол-3-карбоксальдегида использовали вместо 20 мг (0,14 ммоль) 1H-бензотриазол-5-карбоксальдегида, получая 81,2 мг (67%-ый выход) целевого соединения в форме черного порошка.

(2) Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-3-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 4 (4), за исключением того, что 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-3-ил)-7-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона использовали вместо 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-7-[4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона, получая 4,8 мг (32%-ый выход) целевого соединения в форме светлого желтовато-белого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ацетон-d₆): 3,90 (с, 3H), 5,22 (с, 2H), 6,64 (дд, J=2,4, 8,4 Гц, 1H), 6,65 (с, 1H), 6,73 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,05 (д, J=17 Гц, 1H), 7,09 (д, J=17 Гц, 1H), 7,11-7,19 (м, 2H), 7,31 (дд, J=5,1, 7,2 Гц, 1H), 7,37 (д, J=17 Гц, 1H), 7,43 (д, J=17 Гц, 1H), 7,45 (дд, J=1,4, 6,8 Гц, 1H), 7,53 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,56 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,82 (дт, J=1,8, 7,7 Гц, 1H), 7,97 (шир.д, J=7,2 Гц, 1H), 8,58 (шир.д, J=4 Гц, 1H), 10,5 (шир.с, NH). Температура плавления 112-116°C, MS (ESI+) m/z 449,2 (M+1).

Пример 39: Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-4-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

(1) Синтез (1E,6E)-1-(1H-индол-4-ил)-7-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона

Синтез осуществляли, используя те же самые материалы в тех же самых относительных количествах как в Примере 30 (2), за исключением того, что 40 мг (0,27 ммоль) 1H-индол-4-карбоксальдегида использовали вместо 20 мг (0,14 ммоль) 1H-бензотриазол-5-карбоксальдегида, получая 32,9 мг (27%-ый выход) целевого соединения в форме черного порошка.

(2) Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-4-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 4 (4), за исключением того, что 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-4-ил)-7-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона использовали вместо 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-7-[4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона, получая 5,8 мг (39%-ый выход) целевого соединения в форме желтовато-белого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ацетон-d₆): 3,91 (с, 3H), 5,22 (с, 2H), 6,65 (дд, J=2,4, 8,5 Гц, 1H), 6,74 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,78 (с, 1H), 6,88 (д, J=3 Гц, 1H), 7,07 (д, J=17 Гц, 1H), 7,12 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,29 (д, J=17 Гц, 1H), 7,29-7,44 (м, 5H), 7,53 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,56 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,64 (д, J=17 Гц, 1H), 7,82 (дт, J=1,7, 7,7 Гц, 1H), 8,58 (шир.д, J=5 Гц, 1H), 10,4 (шир.с, NH). Температура плавления 108-113°C, MS (ESI+) m/z 449,1 (M+1).

Пример 40: Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-5-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

(1) Синтез (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-7-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона

Синтез осуществляли, используя те же самые материалы в тех же самых относительных количествах как в Примере 30 (2), за исключением того, что 40 мг (0,27 ммоль) 1H-индол-5-карбоксальдегида использовали вместо 20 мг (0,14 ммоль) 1H-бензотриазол-5-карбоксальдегида, получая 108 мг (89%-ый выход) целевого соединения в форме желтого порошка.

(2) Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-5-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 4 (4), за исключением того, что 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-7-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона использовали вместо 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-7-[4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона, получая 4,6 мг (31%-ый выход) целевого соединения в форме светлого желтовато-белого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ацетон-d₆): 3,90 (с, 3H), 5,22 (с, 2H), 6,48 (д, J=3,0 Гц, 1H), 6,65 (дд, J=2,4, 8,6 Гц, 1H), 6,67 (с, 1H), 6,73 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,04 (д, J=17 Гц, 1H), 7,05 (д, J=17 Гц, 1H), 7,28-7,34 (м, 3H), 7,37 (д, J=17 Гц, 1H), 7,41 (м, 2H), 7,53 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,56 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,81 (дт, J=1,7, 7,7 Гц, 1H), 8,58 (шир.д, J=5 Гц, 1H), 10,3 (шир.с, NH). Температура плавления 98-104°C, MS (ESI+) m/z 449,2 (M+1).

Пример 41: Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-7-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

(1) Синтез (1E,6E)-1-(1H-индол-7-ил)-7-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 30 (2), за исключением того, что 20 мг (0,14 ммоль) 1H-индол-7-карбоксальдегида использовали вместо 20 мг (0,14 ммоль) 1H-бензотриазол-5-карбоксальдегида, получая 17,3 мг (28%-ый выход) целевого соединения в форме черного порошка.

(2) Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-7-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 4 (4), за исключением того, что 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-7-ил)-7-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона использовали вместо 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-7-[4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона, получая 6,1 мг (41%-ый выход) целевого соединения в форме светлого желтовато-белого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ацетон-d₆): 3,91 (с, 3H), 5,22 (с, 2H), 6,51 (д, J=3,1 Гц, 1H), 6,65 (дд, J=2,4, 8,6 Гц, 1H), 6,74 (с, 1H), 6,74 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,05 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,06 (д, J=17 Гц, 1H), 7,23 (д, J=17 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=5, 7 Гц, 1H), 7,38 (д, J=17 Гц, 1H), 7,38 (шир.д, J=3,1 Гц, 1H), 7,43 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,52 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,53 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,56 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,69 (д, J=17 Гц, 1H), 7,82 (дт, J=1,7, 7,7 Гц, 1H), 8,58 (шир.д, J=5 Гц, 1H), 10,6 (шир.с, NH). Температура плавления 99-110°C, MS (ESI+) m/z 449,0 (M+1).

Пример 42: Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-3-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-метокси-4-(3-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

(1) Синтез (1E,6E)-1-(1H-индол-3-ил)-7-[2-метокси-4-(3-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 10 (2), за исключением того, что 33 мг (0,14 ммоль) 2-метокси-4-(3-пиридилметокси)бензальдегида использовали вместо 29 мг (0,14 ммоль) 4-(2-пиридилметокси)бензальдегида, получая 20,7 мг (34%-ый выход) целевого соединения в форме оранжевого порошка со следующими свойствами.

(2) Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-3-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-метокси-4-(3-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 4 (4), за исключением того, что 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-3-ил)-7-[2-метокси-4-(3-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона использовали вместо 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-7-[4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона, получая 2,7 мг (18%-ый выход) целевого соединения в форме светлого желтовато-белого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ацетон-d₆): 3,90 (с, 3H), 5,22 (с, 2H), 6,66 (с, 1H), 6,68 (дд, J=2,3, 8,6 Гц, 1H), 6,71 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,06 (д, J=17 Гц, 1H), 7,09 (д, J=17 Гц, 1H), 7,1-7,2 (м, 2H), 7,37 (д, J=17 Гц, 1H), 7,40 (м, 1H), 7,42 (д, J=17 Гц, 1H), 7,45 (дд, J=1,7, 5,5 Гц, 1H), 7,54 (д, J=8,5 Гц, 1H) 7,59 (с, 1H), 7,89 (шир.д, J=7,8 Гц, 1H), 7,97 (шир.д, J=6,8 Гц, 1H), 8,55 (дд, J=2,5, 4,8 Гц, 1H), 8,72 (д, J=1,7 Гц, 1H), 10,5 (шир.с, NH). Температура плавления 129-137°C, MS (ESI+) m/z 449,1 (M+1).

Пример 43: Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-3-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-метокси-4-(4-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

(1) Синтез (1E,6E)-1-(1H-индол-3-ил)-7-[2-метокси-4-(4-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 10 (2), за исключением того, что 33 мг (0,14 ммоль) 2-метокси-4-(4-пиридилметокси)бензальдегида использовали вместо 29 мг (0,14 ммоль) 4-(2-пиридилметокси)бензальдегида, получая 61 мг (количественный выход) целевого соединения в форме оранжевого порошка со следующими свойствами.

(2) Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-3-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-метокси-4-(4-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 4 (4), за исключением того, что 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-3-ил)-7-[2-метокси-4-(4-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона использовали вместо 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-7-[4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона, получая 3,4 мг (23%-ый выход) целевого соединения в форме светлого желтовато-белого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ацетон-d₆): 3,90 (с, 3H), 5,24 (с, 2H), 6,64 (дд, J=2,3, 8,5 Гц, 1H), 6,65 (с, 1H), 6,73 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,05 (д, J=17 Гц, 1H), 7,09 (д, J=17 Гц, 1H), 7,1-7,2 (м, 2H), 7,37 (д, J=17 Гц, 1H), 7,43 (д, J=17 Гц, 1H), 7,43-7,46 (м, 3H), 7,54 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,97 (шир.д, J=7,2 Гц, 1H), 8,59 (дд, J=1,4, 4,4 Гц, 2H), 10,5 (шир.с, NH). Температура плавления 128-139°C, MS (ESI+) m/z 449,2 (M+1).

Пример 44: Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-5-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-метокси-4-(3-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

(1) Синтез (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-7-[2-метокси-4-(3-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 4 (3), за исключением того, что 33 мг (0,14 ммоль) 2-метокси-4-(3-пиридилметокси)бензальдегида использовали вместо 29 мг (0,14 ммоль) 4-(2-пиридилметокси)бензальдегида, получая 32,4 мг (53%-ый выход) целевого соединения в форме коричневого порошка со следующими свойствами.

(2) Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-5-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-метокси-4-(3-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 4 (4), за исключением того, что 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-7-[2-метокси-4-(3-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона использовали вместо 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-7-[4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона, получая 2,8 мг (19%-ый выход) целевого соединения в форме светлого желтовато-белого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ацетон-d₆): 3,90 (с, 3H), 5,22 (с, 2H), 6,48 (д, J=3,0 Гц, 1H), 6,67 (дд, J=2,4, 8,5 Гц, 1H), 6,68 (с, 1H), 6,71 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,05 (д, J=17 Гц, 1H), 7,06 (д, J=17 Гц, 1H), 7,28-7,34 (м, 3H), 7,38 (д, J=17 Гц, 1H), 7,38-7,42 (м, 2H), 7,54 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,89 (шир.д, J=7,9 Гц, 1H), 8,55 (дд, J=1,4, 4,7 Гц, 1H), 8,71 (шир.с, 1H), 10,3 (шир.с, NH). Температура плавления 127-135°C, MS (ESI+) m/z 449,1 (M+1).

Пример 45: Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-5-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-метокси-4-(4-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

(1) Синтез (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-7-[2-метокси-4-(4-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 4 (3), за исключением того, что 33 мг (0,14 ммоль) 2-метокси-4-(4-пиридилметокси)бензальдегида использовали вместо 29 мг (0,14 ммоль) 4-(2-пиридилметокси)бензальдегида, получая 30,4 мг (50%-ый выход) целевого соединения в форме оранжевого порошка со следующими свойствами.

(2) Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-5-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-метокси-4-(4-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 4 (4), за исключением того, что 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-7-[2-метокси-4-(4-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона использовали вместо 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-7-[4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона, получая 2,9 мг (19%-ый выход) целевого соединения в форме светлого желтовато-белого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ацетон-d₆): 3,90 (с, 3H), 5,24 (с, 2H), 6,48 (д, J=2,7 Гц, 1H), 6,65 (дд, J=2,4, 8,5 Гц, 1H), 6,67 (с, 1H), 6,73 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,05 (д, J=17 Гц, 1H), 7,06 (д, J=17 Гц, 1H), 7,28-7,36 (м, 3H), 7,38-7,46 (м, 4H), 7,53 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,72 (с, 1H), 8,58 (шир.д, J=4 Гц, 2H), 10,3 (шир.с, NH). Температура плавления 133-141°C, MS (ESI+) m/z 449,0 (M+1).

Пример 46: Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-метокси-4-(3-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

(1) Синтез (1E,6E)-1-(1H-индол-6-ил)-7-[2-метокси-4-(3-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 16 (1), за исключением того, что 33 мг (0,14 ммоль) 2-метокси-4-(3-пиридилметокси)бензальдегида использовали вместо 29 мг (0,14 ммоль) 4-(2-пиридилметокси)бензальдегида, получая 31,0 мг (51%-ый выход) целевого соединения в форме коричневого порошка со следующими свойствами.

(2) Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-метокси-4-(3-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 4 (4), за исключением того, что 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-6-ил)-7-[2-метокси-4-(3-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона использовали вместо 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-7-[4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона, получая 5,0 мг (33%-ый выход) целевого соединения в форме светлого желтовато-белого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ацетон-d₆): 3,90 (с, 3H), 5,22 (с, 2H), 6,45 (дд, J=0,7, 3,0 Гц, 1H), 6,67 (дд, J=2,4, 8,4 Гц, 1H), 6,69 (с, 1H), 6,72 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,06 (д, J=17 Гц, 1H), 7,09 (д, J=17 Гц, 1H), 7,30 (д, J=17 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=1,3, 8,2 Гц, 1H), 7,34 (м, 1H), 7,38 (д, J=17 Гц, 1H), 7,40 (дд, J=4,8, 7,2 Гц, 1H), 7,54 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,55 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,57 (шир.с, 1H), 7,89 (шир.д, J=7,8 Гц, 1H), 8,55 (дд, J=1,5, 4,7 Гц, 1H), 8,72 (д, J=1,8 Гц, 1H), 10,3 (шир.с, NH). Температура плавления 90-95°C, MS (ESI+) m/z 449,2 (M+1).

Пример 47: Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-метокси-4-(4-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

(1) Синтез (1E,6E)-1-(1H-индол-6-ил)-7-[2-метокси-4-(4-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 16 (1), за исключением того, что 33 мг (0,14 ммоль) 2-метокси-4-(4-пиридилметокси)бензальдегида использовали вместо 29 мг (0,14 ммоль) 4-(2-пиридилметокси)бензальдегида, получая 42,0 мг (69%-ый выход) целевого соединения в форме оранжевого порошка со следующими свойствами.

(2) Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-метокси-4-(4-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 4 (4), за исключением того, что 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-6-ил)-7-[2-метокси-4-(4-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона использовали вместо 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-7-[4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона, получая 5,0 мг (33%-ый выход) целевого соединения в форме светлого желтовато-белого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ацетон-d₆): 3,90 (с, 3H), 5,24 (с, 2H), 6,45 (шир.д, J=3 Гц, 1H), 6,65 (дд, J=2,4, 8,6 Гц, 1H), 6,68 (с, 1H), 6,73 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,06 (д, J=17 Гц, 1H), 7,09 (д, J=17 Гц, 1H), 7,30 (д, J=17 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=1,4, 8,2 Гц, 1H), 7,34 (м, 1H), 7,37 (д, J=17 Гц, 1H), 7,45 (шир.д, J=5 Гц, 2H), 7,53 (д, J=8 Гц, 1H), 7,55 (д, J=8 Гц, 1H), 7,57 (шир.с, 1H), 8,59 (дд, J=1,4, 4,5 Гц, 2H), 10,3 (шир.с, NH). Температура плавления 103-118°C, MS (ESI+) m/z 449,2 (M+1).

Пример 48: Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-4-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-метокси-4-(3-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразол

(1) Синтез (1E,6E)-1-(1H-индол-4-ил)-7-[2-метокси-4-(3-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона

В реактор на 20 мл помещали 31,0 мг (136 мкмоль) 6-(1H-индол-4-ил)гекс-5-ен-2,4-диона и 13,2 мг (0,190 ммоль) оксида бора, и их растворяли в 0,88 мл этилацетата. К смеси при перемешивании при 70°C последовательно добавляли 33 мг (0,14 ммоль) 2-метокси-4-(3-пиридилметокси)бензальдегида и 62 мкл (0,27 ммоль) триизопропил бората. После перемешивания смеси при той же самой температуре в течение 1 часа добавляли раствор 2,7 мкл (27 мкмоль) пиперидина в этилацетате (0,135 мл), и смесь далее перемешивали в течение 1 часа. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляли 1:1 раствор (0,4 мл) 1н. соляной кислоты и насыщенного солевого раствора, и смесь перемешивали в течение от 5 минут до 1 часа (затем смесь при необходимости нейтрализовали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия). Полученную органическую фазу непосредственно подвергали очистке хроматографией на колонках с силикагелем (гексан/этилацетат или метилен хлорид/метанол), получая 42,8 мг (70%-ый выход) целевого соединения в форме оранжевого порошка.

(2) Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-4-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-метокси-4-(3-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 4 (4), за исключением того, что 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-4-ил)-7-[2-метокси-4-(3-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона использовали вместо 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-7-[4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона, получая 6,4 мг (43%-ый выход) целевого соединения в форме светлого желтовато-белого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ацетон-d₆): 3,91 (с, 3H), 5,22 (с, 2H), 6,68 (дд, J=2,4, 8,4 Гц, 1H), 6,72 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,78 (с, 1H), 6,88 (шир.д, J=3 Гц, 1H), 7,08 (д, J=17 Гц, 1H), 7,13 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,29 (д, J=17 Гц, 1H), 7,32 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,36-7,42 (м, 4H), 7,55 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,64 (д, J=17 Гц, 1H), 7,89 (шир.д, J=7,8 Гц, 1H), 8,56 (дд, J=1,6, 4,7 Гц, 1H), 8,72 (д, J=1,8 Гц, 1H), 10,4 (шир.с, NH). Температура плавления 109-114°C, MS (ESI+) m/z 449,1 (M+1).

Пример 49: Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-4-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-метокси-4-(4-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

(1) Синтез (1E,6E)-1-(1H-индол-4-ил)-7-[2-метокси-4-(4-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 49 (1), за исключением того, что 33 мг (0,14 ммоль) 2-метокси-4-(4-пиридилметокси)бензальдегида использовали вместо 33 мг (0,14 ммоль) 2-метокси-4-(3-пиридилметокси)бензальдегида, получая 56,0 мг (92%-ый выход) целевого соединения в форме оранжевого порошка со следующими свойствами.

(2) Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-4-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-метокси-4-(4-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 4 (4), за исключением того, что 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-4-ил)-7-[2-метокси-4-(4-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона использовали вместо 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-7-[4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона, получая 9,1 мг (61%-ый выход) целевого соединения в форме светлого желтовато-белого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ацетон-d₆): 3,91 (с, 3H), 5,24 (с, 2H), 6,65 (дд, J=2,4, 8,5 Гц, 1H), 6,73 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,78 (с, 1H), 6,88 (д, J=3 Гц, 1H), 7,08 (д, J=17 Гц, 1H), 7,13 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,29 (д, J=17 Гц, 1H), 7,32-7,42 (м, 4H), 7,46 (шир.д, J=5 Гц, 2H), 7,54 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,64 (д, J=17 Гц, 1H), 8,59 (шир.д, J=5 Гц, 2H), 10,4 (шир.с, NH). Температура плавления 207-215°C, MS (ESI+) m/z 449,1 (M+1).

Пример 50: Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-7-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-метокси-4-(3-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

(1) Синтез (1E,6E)-1-(1H-индол-7-ил)-7-[2-метокси-4-(3-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона

В реактор на 20 мл помещали 88 мг (0,27 ммоль) 6-[2-метокси-4-(3-пиридилметокси)фенил]гекс-5-ен-2,4-диона и 26,4 мг (0,380 ммоль) оксида бора, и их растворяли в 1,76 мл этилацетата. К смеси при перемешивании при 70°C последовательно добавляли 40 мг (0,27 ммоль) 1H-индол-7-карбоксальдегида и 124 мкл (0,54 ммоль) триизопропил бората. После перемешивания смеси при той же самой температуре в течение 1 часа добавляли раствор 5,4 мкл (54 мкмоль) пиперидина в этилацетате (0,27 мл), и смесь далее перемешивали в течение 1 часа. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляли 1:1 раствор (0,8 мл) 1н. соляной кислоты и насыщенного солевого раствора, и смесь перемешивали в течение от 5 минут до 1 часа (затем при необходимости смесь нейтрализовали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия). Полученную органическую фазу непосредственно подвергали очистке хроматографией на колонках с силикагелем (гексан/этилацетат или метилен хлорид/метанол), получая 21,6 мг (18%-ый выход) целевого соединения в форме желтого порошка.

(2) Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-7-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-метокси-4-(3-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 4 (4), за исключением того, что 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-7-ил)-7-[2-метокси-4-(3-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона использовали вместо 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-7-[4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона, получая 7,2 мг (48%-ый выход) целевого соединения в форме желтовато-белого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ацетон-d₆): 3,91 (с, 3H), 5,22 (с, 2H), 6,52 (д, J=3,2 Гц, 1H), 6,68 (дд, J=2,3, 8,5 Гц, 1H), 6,73 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,74 (с, 1H), 7,06 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,07 (д, J=17 Гц, 1H), 7,23 (д, J=17 Гц, 1H), 7,38 (д, J=17 Гц, 1H), 7,40 (м, 1H), 7,38 (шир.д, J=3,4 Гц, 1H), 7,43 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,53 (д, J=8 Гц, 1H), 7,55 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,70 (д, J=17 Гц, 1H), 7,89 (шир.д, J=7,8 Гц, 1H), 8,56 (шир.д, J=5 Гц, 1H), 8,71 (шир.с, 1H), 10,6 (шир.с, NH). Температура плавления 122-129°C, MS (ESI+) m/z 449,1 (M+1).

Пример 51: Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-7-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-метокси-4-(4-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

(1) Синтез (1E,6E)-1-(1H-индол-7-ил)-7-[2-метокси-4-(4-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона

В реактор на 20 мл помещали 88 мг (0,27 ммоль) 6-[2-метокси-4-(4-пиридилметокси)фенил]гекс-5-ен-2,4-диона и 26,4 мг (0,380 ммоль) оксида бора, и их растворяли в 1,76 мл этилацетата. К смеси при перемешивании при 70°C последовательно добавляли 40 мг (0,27 ммоль) 1H-индол-7-карбоксальдегида и 124 мкл (0,54 ммоль) триизопропил бората. После перемешивания смеси при той же самой температуре в течение 1 часа добавляли раствор 5,4 мкл (54 мкмоль) пиперидина в этилацетате (0,27 мл), и смесь далее перемешивали в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли 1:1 раствор (0,8 мл) 1н. соляной кислоты и насыщенного солевого раствора при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение от 5 минут до 1 часа (затем при необходимости смесь нейтрализовали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия). Полученную органическую фазу непосредственно подвергали очистке хроматографией на колонках с силикагелем (гексан/этилацетат или метилен хлорид/метанол), получая 43,5 мг (36%-ый выход) целевого соединения в форме желтого порошка.

(2) Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-7-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-метокси-4-(4-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 4 (4), за исключением того, что 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-7-ил)-7-[2-метокси-4-(4-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона использовали вместо 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-7-[4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона, получая 3,4 мг (23%-ый выход) целевого соединения в форме светлого желтовато-белого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ацетон-d₆): 3,91 (с, 3H), 5,25 (с, 2H), 6,52 (шир.д, J=3,2 Гц, 1H), 6,65 (дд, J=2,4, 8,5 Гц, 1H), 6,73 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,74 (с, 1H), 7,06 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,06 (д, J=17 Гц, 1H), 7,23 (д, J=17 Гц, 1H), 7,38 (д, J=17 Гц, 1H), 7,38 (шир.д, J=3,2 Гц, 1H), 7,43 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,46 (шир.д, J=5,8 Гц, 2H), 7,52 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,54 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,70 (д, J=17 Гц, 1H), 8,59 (шир.д, J=5 Гц, 2H), 10,7 (шир.с, NH). Температура плавления 201-206°C, MS (ESI+) m/z 449,2 (M+1).

Пример 52: Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-2-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-метокси-4-(3-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

(1) Синтез (1E,6E)-1-(1H-индол-2-ил)-7-[2-метокси-4-(3-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 51 (1), за исключением того, что 40 мг (0,27 ммоль) 1H-индол-2-карбоксальдегида использовали вместо 40 мг (0,27 ммоль) 1H-индол-7-карбоксальдегида, получая 44,4 мг (36%-ый выход) целевого соединения в форме коричневого порошка со следующими свойствами.

(2) Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-2-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-метокси-4-(3-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 4 (4), за исключением того, что 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-2-ил)-7-[2-метокси-4-(3-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона использовали вместо 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-7-[4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона, получая 6,3 мг (42%-ый выход) целевого соединения в форме желтовато-белого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ацетон-d₆): 3,90 (с, 3H), 5,22 (с, 2H), 6,58 (с, 1H), 6,68 (дд, J=2,3, 8,6 Гц, 1H), 6,69 (с, 1H), 6,72 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,98 (т, J=7 Гц, 1H), 7,04-7,14 (м, 3H), 7,24 (д, J=17 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,38 (д, J=17 Гц, 1H), 7,40 (дд, J=5, 7 Гц, 1H), 7,50 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,53 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,89 (шир.д, J=7,8 Гц, 1H), 8,56 (дд, J=1,4, 4,7 Гц, 1H), 8,71 (д, J=1 Гц, 1H), 10,6 (шир.с, NH). Температура плавления 126-138°C, MS (ESI+) m/z 449,1 (M+1).

Пример 53: Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-2-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-метокси-4-(4-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

(1) Синтез (1E,6E)-1-(1H-индол-2-ил)-7-[2-метокси-4-(4-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона

В реактор на 20 мл помещали 31,0 мг (136 мкмоль) 6-(1H-индол-2-ил)гекс-5-ен-2,4-диона и 13,2 мг (0,190 ммоль) оксида бора, и их растворяли в 0,88 мл этилацетата. К смеси при перемешивании при 70°C, последовательно добавляли 33 мг (0,14 ммоль) 2-метокси-4-(4-пиридилметокси)бензальдегид и 62 мкл (0,27 ммоль) триизопропил бората. После перемешивания смеси при той же самой температуре в течение 1 часа добавляли раствор 2,7 мкл (27 мкмоль) пиперидина в этилацетате (0,135 мл), и смесь далее перемешивали в течение 1 часа. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляли 1:1 раствор (0,4 мл) 1н. соляной кислоты и насыщенного солевого раствора, и смесь перемешивали в течение от 5 минут до 1 часа (затем при необходимости смесь нейтрализовали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия). Полученную органическую фазу непосредственно подвергали очистке хроматографией на колонках с силикагелем (гексан/этилацетат или метилен хлорид/метанол), получая 47,3 мг (78%-ый выход) целевого соединения в форме оранжевого порошка.

(2) Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-2-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-метокси-4-(4-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 4 (4), за исключением того, что 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-2-ил)-7-[2-метокси-4-(4-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона использовали вместо 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-7-[4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона, получая 2,8 мг (19%-ый выход) целевого соединения в форме светлого желтовато-белого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ацетон-d₆): 3,90 (с, 3H), 5,24 (с, 2H), 6,58 (с, 1H), 6,65 (дд, J=2,4, 8,5 Гц, 1H), 6,69 (с, 1H), 6,73 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,98 (шир.т, J=7 Гц, 1H), 7,06 (д, J=17 Гц, 1H), 7,09 (м, 1H), 7,10 (д, J=17 Гц, 1H), 7,23 (д, J=17 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8 Гц, 1H), 7,38 (д, J=17 Гц, 1H), 7,46 (шир.д, J=5 Гц, 2H), 7,48 (д, J=8 Гц, 1H), 7,52 (д, J=8,7 Гц, 1H), 8,58 (дд, J=1,4, 4,4 Гц, 2H), 10,5 (шир.с, NH). Температура плавления 124-134°C, MS (ESI+) m/z 449,1 (M+1).

Пример 54: Синтез 3-[(1E)-2-(2,4-диметоксифенил)этенил]-5-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-1H-пиразола

(1) Синтез (1E,6E)-1-(2,4-диметоксифенил)-7-(1H-индол-6-ил)гепта-1,6-диен-3,5-диона

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 16 (1), за исключением того, что 21 мг (0,14 ммоль) 2,4-диметоксибензальдегида использовали вместо 29 мг (0,14 ммоль) 4-(2-пиридилметокси)бензальдегида, получая 43,6 мг (87%-ый выход) целевого соединения в форме оранжевого порошка со следующими свойствами.

(2) Синтез 3-[(1E)-2-(2,4-диметоксифенил)этенил]-5-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-1H-пиразола

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 4 (4), за исключением того, что 15 мг (40 мкмоль) (1E,6E)-1-(2,4-диметоксифенил)-7-(1H-индол-6-ил)гепта-1,6-диен-3,5-диона использовали вместо 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-7-[4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона, получая 8,6 мг (57%-ый выход) целевого соединения в форме желтовато-белого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ацетон-d₆): 3,82 (с, 3H), 3,89 (с, 3H), 6,45 (дд, J=1, 3 Гц, 1H), 6,56 (дд, J=2,3, 8,5 Гц, 1H), 6,58 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,67 (с, 1H), 7,04 (д, J=17 Гц, 1H), 7,09 (д, J=17 Гц, 1H), 7,30 (д, J=17 Гц, 1H), 7,30-7,35 (м, 2H), 7,37 (д, J=17 Гц, 1H), 7,52 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,55 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,57 (шир.с, 1H), 10,3 (шир.с, NH). Температура плавления 121-133°C, MS (ESI+) m/z 372,2 (M+1).

Пример 55: Синтез 3-[(1E)-2-[4-(ацетиламино)фенил]этенил]-5-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-1H-пиразола

(1) Синтез (1E,6E)-1-[4-(ацетиламино)фенил]-7-(1H-индол-6-ил)гепта-1,6-диен-3,5-диона

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 16 (1), за исключением того, что 22 мг (0,14 ммоль) 4-(ацетиламино)бензальдегида использовали вместо 29 мг (0,14 ммоль) 4-(2-пиридилметокси)бензальдегида, получая 40,6 мг (81%-ый выход) целевого соединения в форме красного порошка со следующими свойствами.

(2) Синтез 3-[(1E)-2-[4-(ацетиламино)фенил]этенил]-5-[(1E)-2-(1H-ил)этенил]-1H-пиразола

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 4 (4), за исключением того, что 15 мг (40 мкмоль) (1E,6E)-1-[4-(ацетиламино)фенил]-7-(1H-индол-6-ил)гепта-1,6-диен-3,5-диона использовали вместо 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-[4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона, получая 5,4 мг (36%-ый выход) целевого соединения в форме светлого желтовато-белого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ацетон-d₆): 2,07 (с, 3H), 6,45 (дд, J=1, 3 Гц, 1H), 6,72 (с, 1H), 7,06 (д, J=17 Гц, 1H), 7,09 (д, J=17 Гц, 1H), 7,15 (д, J=17 Гц, 1H), 7,29 (д, J=17 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=2, 8 Гц, 1H), 7,34 (д, J=3 Гц, 1H), 7,48 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,55 (д, J=8 Гц, 1H), 7,57 (шир.с, 1H), 7,66 (д, J=8,6 Гц, 2H), 10,3 (шир.с, NH). Температура плавления >300°C, MS (ESI+) m/z 369,2 (M+1).

Пример 56: Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-5-[(1E)-2-(4-феноксифенил)этенил]-1H-пиразола

(1) Синтез (1E,6E)-1-(1H-индол-6-ил)-7-(4-феноксифенил)гепта-1,6-диен-3,5-диона

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 16 (1), за исключением того, что 27 мг (0,14 ммоль) 4-феноксибензальдегида использовали вместо 29 мг (0,14 ммоль) 4-(2-пиридилметокси)бензальдегида, получая 40,1 мг (73%-ый выход) целевого соединения в форме желтого порошка со следующими свойствами.

(2) Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-5-[(1E)-2-(4-феноксифенил)этенил]-1H-пиразола

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 4 (4), за исключением того, что 15 мг (37 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-6-ил)-7-(4-феноксифенил)гепта-1,6-диен-3,5-диона использовали вместо 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-7-[4-(2-пиридилметокси)фенил]-гепта-1,6-диен-3,5-диона, получая 6,9 мг (46%-ый выход) целевого соединения в форме светлого желтовато-белого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ацетон-d₆): 6,45 (шир.д, J=3 Гц, 1H), 6,74 (с, 1H), 7,01 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,04 (д, J=8 Гц, 2H), 7,09 (д, J=17 Гц, 1H), 7,09 (д, J=17 Гц, 1H), 7,15 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,20 (д, J=17 Гц, 1H), 7,30 (д, J=17 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=1,2, 8,2 Гц, 1H), 7,34 (д, J=3,1 Гц, 1H), 7,40 (т, J=8 Гц, 2H), 7,55 (д, J=8 Гц, 1H), 7,57 (шир.с, 1H), 7,58 (д, J=9 Гц, 2H), 10,3 (шир.с, NH). Температура плавления 175-182°C, MS (ESI+) m/z 404,2 (M+1).

Пример 57: Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[4-(метансульфонил)фенил]этенил]-1H-пиразола

(1) Синтез (1E,6E)-1-(1H-индол-6-ил)-7-[4-(метансульфонил)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 16 (1), за исключением того, что 25 мг (0,14 ммоль) 4-(метансульфонил)бензальдегида использовали вместо 29 мг (0,14 ммоль) 4-(2-пиридилметокси)бензальдегида, получая 14,4 мг (28%-ый выход) целевого соединения в форме желтого порошка со следующими свойствами.

(2) Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[4-(метансульфонил)фенил]этенил]-1H-пиразола

Синтез осуществляли, используя те же самые материалы в тех же самых относительных количествах как в Примере 4 (4), за исключением того, что 12 мг (31 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-6-ил)-7-[4-(метансульфонил)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона использовали вместо 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-7-[4-(2-пиридилметокси)]гепта-1,6-диен-3,5-диона, получая 4,8 мг (40%-ый выход) целевого соединения в форме светлого желтовато-белого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ацетон-d₆): 3,12 (с, 3H), 6,46 (шир.д, J=3 Гц, 1H), 6,82 (с, 1H), 7,11 (д, J=17 Гц, 1H), 7,30 (д, J=17 Гц, 1H), 7,30-7,36 (м, 3H), 7,38 (д, J=17 Гц, 1H), 7,56 (д, J=8 Гц, 1H), 7,58 (шир.с, 1H), 7,82 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,92 (д, J=8,4 Гц, 2H), 10,3 (шир.с, NH). Температура плавления 260-268°C, MS (ESI+) m/z 390,2 (M+1).

Пример 58: Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-5-[(1E)-2-(5-метокси-2-нитрофенил)этенил]-1H-пиразола

(1) Синтез (1E,6E)-1-(1H-индол-6-ил)-7-(5-метокси-2-нитрофенил)гепта-1,6-диен-3,5-диона

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 16 (1), за исключением того, что 25 мг (0,14 ммоль) 5-метокси-2-нитробензальдегида использовали вместо 29 мг (0,14 ммоль) 4-(2-пиридилметокси)бензальдегида, получая 24,0 мг (46%-ый выход) целевого соединения в форме оранжевого порошка со следующими свойствами.

(2) Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-5-[(1E)-2-(5-метокси-нитрофенил)этенил]-1H-пиразола

Синтез осуществляли, используя те же самые материалы в тех же самых относительных количествах как в Примере 4 (4), за исключением того, что 18 мг (47 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-6-ил)-7-(5-метокси-2-нитрофенил)гепта-1,6-диен-3,5-диона использовали вместо 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-7-[4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона, получая 14,1 мг (78%-ый выход) целевого соединения в форме желтого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ацетон-d₆): 4,00 (с, 3H), 6,46 (шир.д, J=3 Гц, 1H), 6,81 (с, 1H), 7,04 (дд, J=2,8, 9,1 Гц, 1H), 7,11 (д, J=17 Гц, 1H), 7,21 (д, J=17 Гц, 1H), 7,32 (дд, J=1,4, 8 Гц, 1H), 7,33-7,38 (м, 3H), 7,56 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,58 (шир.с, 1H), 7,67 (д, J=17 Гц, 1H), 8,05 (д, J=9,1 Гц, 1H), 10,3 (шир.с, NH). Температура плавления 104-109°C, MS (ESI) m/z 387,0 (M+1).

Пример 59: Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-(3-пиридил)фенил]этенил]-1H-пиразола

(1) Синтез (1E,6E)-1-(1H-индол-6-ил)-7-[2-(3-пиридил)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 16 (1), за исключением того, что 25 мг (0,14 ммоль) 2-(3-пиридил)бензальдегида использовали вместо 29 мг (0,14 ммоль) 4-(2-пиридилметокси)бензальдегида, получая 51,1 мг (96%-ый выход) целевого соединения в форме оранжевого порошка со следующими свойствами.

(2) Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-(3-пиридил)фенил]этенил]-1H-пиразола

Синтез осуществляли, используя те же самые материалы в тех же самых относительных количествах как в Примере 4 (4), за исключением того, что 20 мг (52 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-6-ил)-7-[2-(3-пиридил)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона использовали вместо 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-7-[4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона, получая 10,8 мг (54%-ый выход) целевого соединения в форме желтовато-белого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ацетон-d₆): 6,45 (дд, J=0,8, 3,1 Гц, 1H), 6,56 (с, 1H), 7,06 (д, J=17 Гц, 1H), 7,08 (д, J=17 Гц, 1H), 7,14 (д, J=17 Гц, 1H), 7,25 (д, J=17 Гц, 1H), 7,29 (дд, J=1,2, 8 Гц, 1H), 7,34 (д, J=3,1 Гц, 1H), 7,33-7,6 (м, 6H), 7,69 (м, 1H), 7,79 (ддд, J=1,8, 2,2, 7,9 Гц, 1H), 7,85 (шир.д, J=7,7 Гц, 1H), 8,61 (д, J=1,7 Гц, 1H), 10,3 (шир.с, NH). Температура плавления 248-255°C, MS (ESI+) m/z 389,0 (M+1).

Пример 60: Синтез 3-[(1E)-2-(2-бром-5-гидрокси-4-метоксифенил)этенил]-5-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-1H-пиразола

(1) Синтез (1E,6E)-1-(2-бром-5-гидрокси-4-метоксифенил)-7-(1H-индол-6-ил)гепта-1,6-диен-3,5-диона

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 16 (1), за исключением того, что 31 мг (0,14 ммоль) 2-бром-5-гидрокси-4-метоксибензальдегида использовали вместо 29 мг (0,14 ммоль) 4-(2-пиридилметокси)бензальдегида, получая 20,7 мг (35%-ый выход) целевого соединения в форме желтого порошка со следующими свойствами.

(2) Синтез 3-[(1E)-2-(2-бром-5-гидрокси-4-метоксифенил)этенил]-5-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-1H-пиразола

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 4 (4), за исключением того, что 15 мг (34 мкмоль) (1E,6E)-1-(2-бром-5-гидрокси-4-метоксифенил)-7-(1H-индол-6-ил)гепта-1,6-диен-3,5-диона использовали вместо 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-7-[4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона, получая 5,2 мг (35%-ый выход) целевого соединения в форме светлого желтовато-белого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ацетон-d₆): 3,89 (с, 3H), 6,46 (шир.д, J=3 Гц, 1H), 6,75 (с, 1H), 6,94 (с, 1H), 6,99 (д, J=17 Гц, 1H), 7,10 (д, J=17 Гц, 1H), 7,14 (с, 1H), 7,29 (д, J=17 Гц, 1H), 7,32 (дд, J=1,2, 8 Гц, 1H), 7,35 (м, 1H), 7,37 (д, J=17 Гц, 1H), 7,56 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,58 (шир.с, 1H), 10,3 (шир.с, NH). Температура плавления 137-142°C, MS (ESI+) m/z 435,9 (M+1).

Пример 61: Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-5-[(1E)-2-(4-фенилфенил)этенил]-1H-пиразола

(1) Синтез (1E,6E)-1-(1H-индол-6-ил)-7-(4-фенилфенил)гепта-1,6-диен-3,5-диона

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 16 (1), за исключением того, что 25 мг (0,14 ммоль) 4-фенилбензальдегида использовали вместо 29 мг (0,14 ммоль) 4-(2-пиридилметокси)бензальдегида, получая 33,3 мг (64%-ый выход) целевого соединения в форме оранжевого порошка со следующими свойствами.

(2) Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-5-[(1E)-2-(4-фенилфенил)этенил]-1H-пиразола

Синтез осуществляли, используя те же самые материалы в тех же самых относительных количествах как в Примере 4 (4), за исключением того, что 20 мг (52 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-6-ил)-7-(4-фенилфенил)гепта-1,6-диен-3,5-диона использовали вместо 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-7-[4-(2-пиридилметокси)]гепта-1,6-диен-3,5-диона, получая 3,9 мг (20%-ый выход) целевого соединения в форме светлого желтовато-белого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ацетон-d₆): 6,46 (дд, J=1, 3 Гц, 1H), 6,78 (с, 1H), 7,11 (д, J=17 Гц, 1H), 7,22 (д, J=17 Гц, 1H), 7,26 (д, J=17 Гц, 1H), 7,32 (д, J=17 Гц, 1H), 7,32 (дд, J=1,5, 8 Гц, 1H), 7,32-7,38 (м, 2H), 7,46 (дд, J=7,4, 7,8 Гц, 2H), 7,56 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,58 (шир.с, 1H), 7,65-7,7 (м, 6H), 10,3 (шир.с, NH). Температура плавления 273-276°C, MS (ESI+) m/z 388,1 (M+1).

Пример 62: Синтез 3-[(1E)-2-[2-бром-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]этенил]-5-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-1H-пиразола

(1) Синтез (1E,6E)-1-[2-бром-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-7-(1H-индол-6-ил)гепта-1,6-диен-3,5-диона

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 16 (1), за исключением того, что 38 мг (0,14 ммоль) 2-бром-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензальдегида использовали вместо 29 мг (0,14 ммоль) 4-(2-пиридилметокси)бензальдегида, получая 56,4 мг (86%-ый выход) целевого соединения в форме коричневого порошка со следующими свойствами.

(2) Синтез 3-[(1E)-2-[2-бром-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]этенил]-5-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-1H-пиразола

Синтез осуществляли, используя те же самые материалы в тех же самых относительных количествах как в Примере 4 (4), за исключением того, что 20 мг (41 мкмоль) (1E,6E)-1-[2-бром-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-7-(1H-индол-6-ил)гепта-1,6-диен-3,5-диона использовали вместо 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-7-[4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона, получая 8,1 мг (41%-ый выход) целевого соединения в форме желтовато-белого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ацетон-d₆): 2,25 (с, 3H), 2,48 (т, J=5,0 Гц, 2H), 3,24 (т, J=5,0 Гц, 2H), 6,45 (дд, J=1, 3 Гц, 1H), 6,73 (с, 1H), 6,97 (д, J=17 Гц, 1H), 7,01 (дд, J=2,3, 8,8 Гц, 1H), 7,10 (д, J=17 Гц, 1H), 7,12 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,32 (д, J=17 Гц, 1H), 7,32 (дд, J=1,4, 8,4 Гц, 1H), 7,34 (м, 1H), 7,39 (д, J=17 Гц, 1H), 7,55 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,58 (шир.с, 1H), 7,66 (д, J=8,8 Гц, 1H), 10,3 (шир.с, NH). Температура плавления 120-124°C, MS (ESI+) m/z 488,1 (M+1).

Пример 63: Синтез 3-[(1E)-2-(4-бензилокси-2-метоксифенил)этенил]-5-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-1H-пиразола

(1) Синтез (1E,6E)-1-(4-бензилокси-2-метоксифенил)-7-(1H-индол-6-ил)гепта-1,6-диен-3,5-диона

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 16 (1), за исключением того, что 33 мг (0,14 ммоль) 4-бензилокси-2-метоксибензальдегида использовали вместо 29 мг (0,14 ммоль) 4-(2-пиридилметокси)бензальдегида, получая 59,2 мг (98%-ый выход) целевого соединения в форме черного порошка со следующими свойствами.

(2) Синтез 3-[(1E)-2-(4-бензилокси-2-метоксифенил)]-5-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-1H-пиразола

Синтез осуществляли, используя те же самые материалы в тех же самых относительных количествах как в Примере 4 (4), за исключением того, что 20 мг (45 ммоль) (1E,6E)-1-(4-бензилокси-2-метоксифенил)-7-(1H-индол-6-ил)гепта-1,6-диен-3,5-диона использовали вместо 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-7-[4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона, получая 10,2 мг (51%-ый выход) целевого соединения в форме желтовато-белого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ацетон-d₆): 3,89 (с, 3H), 5,15 (с, 2H), 6,45 (дд, J=1, 3 Гц, 1H), 6,64 (дд, J=2,4, 8,5 Гц, 1H), 6,68 (с, 1H), 6,69 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,05 (д, J=17 Гц, 1H), 7,09 (д, J=17 Гц, 1H), 7,30 (д, J=17 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=1,4, 8 Гц, 1H), 7,32-7,36 (м, 3H), 7,40 (д, J=7,2, 7,5 Гц, 2H), 7,49 (д, J=7,0 Гц, 2H), 7,53 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,55 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,57 (шир.с, 1H), 10,3 (шир.с, NH). Температура плавления 86-91°C, MS (ESI+) m/z 448,1 (M+1).

Пример 64: Синтез 3-[(1E)-2-[4-(дифенилметокси)-2-метоксифенил]этенил]-5-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-1H-пиразола

(1) Синтез (1E,6E)-1-[4-(дифенилметокси)-2-метоксифенил]-7-(1H-индол-6-ил)гепта-1,6-диен-3,5-диона

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 16 (1), за исключением того, что 43 мг (0,14 ммоль) 4-(дифенилметокси)-2-метоксибензальдегида использовали вместо 29 мг (0,14 ммоль) 4-(2-пиридилметокси)бензальдегида, получая 59,9 мг (85%-ый выход) целевого соединения в форме оранжевого порошка со следующими свойствами.

(2) Синтез 3-[(1E)-2-[4-(дифенилметокси)-2-метоксифенил]этенил]-5-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-1H-пиразола

Синтез осуществляли, используя те же самые материалы в тех же самых относительных количествах как в Примере 4 (4), за исключением того, что 20 мг (38 мкмоль) (1E,6E)-1-[4-(дифенилметокси)-2-метоксифенил]-7-(1H-индол-6-ил)гепта-1,6-диен-3,5-диона использовали вместо 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-7-[4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона, получая 12,5 мг (63%-ый выход) целевого соединения в форме желтовато-белого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ацетон-d₆): 3,83 (с, 3H), 6,45 (шир.д, J=3 Гц, 1H), 6,52 (с, H), 6,61 (дд, J=2,3, 8,6 Гц, 1H), 6,65 (с, 1H), 6,73 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,00 (д, J=17 Гц, 1H), 7,07 (д, J=17 Гц, 1H), 7,24-7,38 (м, 10H), 7,43 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,53-7,57 (м, 5H), 7,57 (шир.с, 1H), 10,3 (шир.с, NH). Температура плавления 114-119°C, MS (ESI+) m/z 524,2 (M+1).

Пример 65: Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-5-[(1E)-2-(4-изопропокси-2-метоксифенил)этенил]-1H-пиразола

(1) Синтез (1E,6E)-1-(1H-индол-6-ил)-7-(4-изопропокси-2-метоксифенил)гепта-1,6-диен-3,5-диона

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 16 (1), за исключением того, что 26 мг (0,14 ммоль) 4-изопропокси-2-метоксибензальдегида использовали вместо 29 мг (0,14 ммоль) 4-(2-пиридилметокси)бензальдегида, получая 44,7 мг (83%-ый выход) целевого соединения в форме оранжевого порошка со следующими свойствами.

(2) Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-5-[(1E)-2-(4-изопропокси-метоксифенил)этенил]-1H-пиразола

Синтез осуществляли, используя те же самые материалы в тех же самых относительных количествах как в Примере 4 (4), за исключением того, что 20 мг (50 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-6-ил)-7-(4-изопропокси-2-метоксифенил)гепта-1,6-диен-3,5-диона использовали вместо 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-7-[4-(2-)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-дион, получая 11,1 мг (56%-ый выход) целевого соединения в форме желтовато-белого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ацетон-d₆): 1,30 (д, J=6,0 Гц, 6H), 3,88 (с, 3H), 4,66 (тт, J=6,0, 6,0 Гц, 1H), 6,45 (дд, J=1, 3 Гц, 1H), 6,52-6,56 (м, 2H), 6,67 (с, 1H), 7,03 (д, J=17 Гц, 1H), 7,09 (д, J=17 Гц, 1H), 7,30 (д, J=17 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=1,4, 8,2 Гц, 1H), 7,34 (м, 1H), 7,37 (д, J=17 Гц, 1H), 7,49 (м, 1H), 7,55 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,57 (шир.с, 1H), 10,3 (шир.с, NH). Температура плавления 107-113°C, MS (ESI+) m/z 400,2 (M+1).

Пример 66: Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-метокси-4-(2-метоксиэтокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

(1) Синтез (1E,6E)-1-(1H-индол-6-ил)-7-[2-метокси-4-(2-метоксиэтокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 16 (1), за исключением того, что 28 мг (0,14 ммоль) 2-метокси-4-(2-метоксиэтокси)бензальдегида использовали вместо 29 мг (0,14 ммоль) 4-(2-пиридилметокси)бензальдегида, получая 50,2 мг (90%-ый выход) целевого соединения в форме коричневого порошка со следующими свойствами.

(2) Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-метокси-4-(2-метоксиэтокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

Синтез осуществляли, используя те же самые материалы в тех же самых относительных количествах как в Примере 4 (4), за исключением того, что 20 мг (48 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-6-ил)-7-[2-метокси-4-(2-)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона использовали вместо 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-7-[4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона, получая 11,8 мг (59%-ый выход) целевого соединения в форме желтовато-белого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ацетон-d₆): 3,36 (с, 3H), 3,70 (т, J=4,7 Гц, 2H), 3,89 (с, 3H), 4,15 (т, J=4,7 Гц, 2H), 6,45 (дд, J=1, 3 Гц, 1H), 6,56 (д, J=2,3, 8,5 Гц, 1H), 6,59 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,67 (с, 1H), 7,04 (д, J=17 Гц, 1H), 7,09 (д, J=17 Гц, 1H), 7,30 (д, J=17 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=1,4, 8,2 Гц, 1H), 7,34 (м, 1H), 7,37 (д, J=17 Гц, 1H), 7,51 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,55 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,57 (шир.с, 1H), 10,3 (шир.с, NH). Температура плавления 90-96°C, MS (ESI+) m/z 416,1 (M+1).

Пример 67: Синтез 3-[(1E)-2-(2-бром-5-метоксифенил)этенил]-5-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-1H-пиразола

(1) Синтез (1E,6E)-1-(2-бром-5-метоксифенил)-7-(1H-индол-6-ил)гепта-1,6-диен-3,5-диона

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 16 (1), за исключением того, что 29 мг (0,14 ммоль) 2-бром-5-метоксибензальдегида использовали вместо 29 мг (0,14 ммоль) 4-(2-пиридилметокси)бензальдегида, получая 35,2 мг (62%-ый выход) целевого соединения в форме оранжевого порошка со следующими свойствами.

(2) Синтез 3-[(1E)-2-(2-бром-5-метоксифенил)этенил]-5-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-1H-пиразола

Синтез осуществляли, используя те же самые материалы в тех же самых относительных количествах как в Примере 4 (4), за исключением того, что 20 мг (48 мкмоль) (1E,6E)-1-(2-бром-5-метоксифенил)-7-(1H-индол-6-ил)гепта-1,6-диен-3,5-диона использовали вместо 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-7-[4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона, получая 9,0 мг (45%-ый выход) целевого соединения в форме желтовато-белого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ацетон-d₆): 3,87 (с, 3H), 6,46 (шир.д, J=3 Гц, 1H), 6,80 (с, 1H), 6,82 (дд, J=3,0, 8,8 Гц, 1H), 7,11 (д, J=17 Гц, 1H), 7,19 (д, J=17 Гц, 1H), 7,32 (дд, J=1,4, 8 Гц, 1H), 7,34 (д, J=17 Гц, 1H), 7,33-7,37 (м, 2H), 7,44 (д, J=17 Гц, 1H), 7,51 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,56 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,58 (шир.с, 1H), 10,3 (шир.с, NH). Температура плавления 103-109°C, MS (ESI+) m/z 420,0 (M+1).

Пример 68: Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-метокси-4-(4-метоксибензилокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

(1) Синтез (1E,6E)-1-(1H-индол-6-ил)-7-[2-метокси-4-(4-метоксибензилокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 16 (1), за исключением того, что 37 мг (0,14 ммоль) 2-метокси-4-(4-метоксибензилокси)бензальдегида использовали вместо 29 мг (0,14 ммоль) 4-(2-пиридилметокси)бензальдегида, получая 20,1 мг (31%-ый выход) целевого соединения в форме оранжевого порошка со следующими свойствами.

(2) Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-метокси-4-(4-метоксибензилокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

Синтез осуществляли, используя те же самые материалы в тех же самых относительных количествах как в Примере 4 (4), за исключением того, что 18 мг (38 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-6-ил)-7-[2-метокси-4-(4-метоксибензилокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона использовали вместо 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-7-[4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона, получая 4,2 мг (23%-ый выход) целевого соединения в форме белого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ацетон-d₆): 3,80 (с, 3H), 3,89 (с, 3H), 5,06 (с, 2H), 6,45 (дд, J=1, 3 Гц, 1H), 6,63 (дд, J=2,3, 8,4 Гц, 1H), 6,66 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,68 (с, 1H), 6,95 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,04 (д, J=17 Гц, 1H), 7,09 (д, J=17 Гц, 1H), 7,30 (д, J=17 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=1,3, 8 Гц, 1H), 7,34 (м, 1H), 7,37 (д, J=17 Гц, 1H), 7,41 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,52 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,55 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,57 (шир.с, 1H), 10,3 (шир.с, NH). Температура плавления 211-214°C, MS (ESI+) m/z 478,1 (M+1).

Пример 69: Синтез 3-[(1E)-2-(хинолин-5-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

(1) Синтез (1E,6E)-1-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]-7-(хинолин-5-ил)гепта-1,6-диен-3,5-диона

Синтез осуществляли, используя те же самые материалы в тех же самых относительных количествах как в Примере 30 (2), за исключением того, что 40 мг (0,27 ммоль) хинолин-5-карбоксальдегида использовали вместо 20 мг (0,14 ммоль) 1H-бензотриазол-5-карбоксальдегида, получая 23,8 мг (19%-ый выход) целевого соединения в форме оранжевого порошка.

(2) Синтез 3-[(1E)-2-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-[(1E)-2-(хинолин-5-ил)этенил]-1H-пиразола

Синтез осуществляли, используя те же самые материалы в тех же самых относительных количествах как в Примере 4 (4), за исключением того, что 18 мг (39 мкмоль) (1E,6E)-1-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]-7-(хинолин-5-ил)гепта-1,6-диен-3,5-диона использовали вместо 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-7-[4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона, получая 4,6 мг (26%-ый выход) целевого соединения в форме светлого желтовато-белого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ацетон-d₆): 3,91 (с, 3H), 5,22 (с, 2H), 6,66 (дд, J=2,4, 8,5 Гц, 1H), 6,75 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,91 (с, 1H), 7,08 (д, J=17 Гц, 1H), 7,28 (д, J=17 Гц, 1H), 7,32 (дд, J=5, 7Гц, 1H), 7,41 (д, J=17 Гц, 1H), 7,52-7,58 (м, 3H), 7,77 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,82 (дт, J=1,8, 7,7 Гц, 1H), 7,96 (д, J=7,2 Гц, 1H), 8,00 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,05 (д, J=17 Гц, 1H), 8,58 (шир.д, J=5 Гц, 1H), 8,82 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,93 (дд, J=1,6, 4,0 Гц, 1H). Температура плавления 107-120°C, MS (ESI+) m/z 461,2 (M+1).

Пример 70: Синтез 3-[(1E)-2-(1-бензил-1H-индол-6-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

(1) Синтез (1E,6E)-1-(1-бензил-1H-индол-6-ил)-7-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 30 (2), за исключением того, что 32 мг (0,14 ммоль) 1-бензил-1H-индол-6-карбоксальдегида использовали вместо 20 мг (0,14 ммоль) 1H-бензотриазол-5-карбоксальдегида, получая 32,1 мг (44%-ый выход) целевого соединения в форме оранжевого порошка.

(2) Синтез 3-[(1E)-2-(1-бензил-1H-индол-6-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

Синтез осуществляли, используя те же самые материалы в тех же самых относительных количествах как в Примере 4 (4), за исключением того, что 20 мг (37 мкмоль) (1E,6E)-1-(1-бензил-1H-индол-6-ил)-7-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона использовали вместо 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-[4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона, получая 8,4 мг (42%-ый выход) целевого соединения в форме светлого желтовато-белого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ацетон-d₆): 3,89 (с, 3H), 5,21 (с, 2H), 5,49 (с, 2H), 6,50 (дд, J=1, 3 Гц, 1H), 6,65 (дд, J=2,4, 8,5 Гц, 1H), 6,66 (с, 1H), 6,73 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,04 (д, J=17 Гц, 1H), 7,09 (д, J=17 Гц, 1H), 7,21-7,28 (м, 4H), 7,28-7,34 (м, 4H), 7,36 (д, J=17 Гц, 1H), 7,40 (д, J=3,1 Гц, 1H), 7,52 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,56 (д, J=8 Гц, 1H), 7,56 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,58 (шир.с, 1H), 7,82 (дт, J=1,8, 7,7 Гц, 1H), 8,58 (шир.д, J=5 Гц, 1H). Температура плавления 89-93°C, MS (ESI+) m/z 539,2 (M+1).

Пример 71: Синтез 3-[(1E)-2-[2-бром-4-(морфолин-4-ил)фенил]этенил]-5-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-1H-пиразола

(1) Синтез (1E,6E)-1-[2-бром-4-(морфолин-4-ил)фенил]-7-(1H-индол-6-ил)гепта-1,6-диен-3,5-диона

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 16 (1), за исключением того, что 36 мг (0,14 ммоль) 2-бром-4-(морфолин-4-ил)бензальдегида использовали вместо 29 мг (0,14 ммоль) 4-(2-пиридилметокси)бензальдегида, получая 62,6 мг (98%-ый выход) целевого соединения в форме оранжевого порошка со следующими свойствами.

(2) Синтез 3-[(1E)-2-[2-бром-4-(морфолин-4-ил)фенил]этенил]-5-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-1H-пиразола

Синтез осуществляли, используя те же самые материалы в тех же самых относительных количествах как в Примере 4 (4), за исключением того, что 35 мг (74 мкмоль) (1E,6E)-1-[2-бром-4-(морфолин-4-ил)фенил]-7-(1H-индол-6-ил)гепта-1,6-диен-3,5-диона использовали вместо 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-7-[4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона, получая 16,4 мг (47%-ый выход) целевого соединения в форме светлого желтовато-белого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ацетон-d₆): 3,20 (т, J=5 Гц, 2H), 3,77 (т, J=5 Гц, 2H), 6,46 (дд, J=1, 3 Гц, 1H), 6,74 (с, 1H), 6,99 (д, J=17 Гц, 1H), 7,00 (дд, J=2,5, 8,4 Гц, 1H), 7,10 (д, J=17 Гц, 1H), 7,14 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,32 (д, J=17 Гц, 1H), 7,32 (дд, J=1,5, 8,4 Гц, 1H), 7,34 (м, 1H), 7,40 (д, J=17 Гц, 1H), 7,55 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,58 (шир.с, 1H), 7,67 (д, J=8,9 Гц, 1H), 10,3 (шир.с, NH). Температура плавления 143-148°C, MS (ESI+) m/z 475,3 (M+1).

Пример 72: Синтез 3-[(1E)-2-[2-бром-4-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)фенил]этенил]-5-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-1H-пиразола

(1) Синтез (1E,6E)-1-[2-бром-4-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)фенил]-7-(1H-индол-6-ил)гепта-1,6-диен-3,5-диона

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 16 (1), за исключением того, что 40 мг (0,14 ммоль) 2-бром-4-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бензальдегида использовали вместо 29 мг (0,14 ммоль) 4-(2-пиридилметокси)бензальдегида, получая 59,3 мг (87%-ый выход) целевого соединения в форме коричневого порошка со следующими свойствами.

(2) Синтез 3-[(1E)-2-[2-бром-4-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)фенил]]-5-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-1H-пиразола

Синтез осуществляли, используя те же самые материалы в тех же самых относительных количествах как в Примере 4 (4), за исключением того, что 35 мг (70 мкмоль) (1E,6E)-1-[2-бром-4-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)фенил]-7-(1H-индол-6-ил)гепта-1,6-диен-3,5-диона использовали вместо 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-7-[4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона, получая 7,0 мг (20%-ый выход) целевого соединения в форме светлого желтовато-белого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ацетон-d₆): 1,96 (тт, J=5,6, 6,2 Гц, 2H), 2,30 (с, 3H), 2,50 (т, J=5,6 Гц, 2H), 2,66 (т, J=4,9 Гц, 2H), 3,50 (т, J=6,2 Гц, 2H), 3,58 (т, J=5,0 Гц, 2H), 6,45 (дд, J=1, 3 Гц, 1H), 6,70 (с, 1H), 6,79 (дд, J=2,5, 8,9 Гц, 1H), 6,90 (д, J=17 Гц, 1H), 6,91 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,09 (д, J=17 Гц, 1H), 7,31 (д, J=17 Гц, 1H), 7,32 (дд, J=1,3, 8 Гц, 1H), 7,34 (м, 1H), 7,39 (д, J=17 Гц, 1H), 7,55 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,57 (шир.с, 1H), 7,60 (д, J=8,9 Гц, 1H), 10,3 (шир.с, NH). Температура плавления 132-136°C, MS (ESI+) m/z 502,2 (M+1).

Пример 73: Синтез 3-[(1E)-2-(1-ацетил-1H-индол-6-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

(1) Синтез (1E,6E)-1-(1-ацетил-1H-индол-6-ил)-7-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона

Синтез осуществляли, используя те же самые материалы в тех же самых относительных количествах как в Примере 30 (2), за исключением того, что 40 мг (0,21 ммоль) 1-ацетил-1H-индол-6-карбоксальдегида использовали вместо 20 мг (0,14 ммоль) 1H-бензотриазол-5-карбоксальдегида, получая 25,0 мг (24%-ый выход) целевого соединения в форме оранжевого порошка.

(2) Синтез 3-[(1E)-2-(1-ацетил-1H-индол-6-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

Синтез осуществляли, используя те же самые материалы в тех же самых относительных количествах как в Примере 4 (4), за исключением того, что 20 мг (40 ммоль) (1E,6E)-1-(1-ацетил-1H-индол-6-ил)-7-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона использовали вместо 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-7-[4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона, получая 9,6 мг (48%-ый выход) целевого соединения в форме светлого желтовато-белого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ацетон-d₆): 2,69 (с, 3H), 3,90 (с, 3H), 5,22 (с, 2H), 6,65 (дд, J=2,3, 8,5 Гц, 1H), 6,69 (дд, J=1, 3,8 Гц, 1H), 6,73 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,77 (с, 1H), 7,06 (д, J=17 Гц, 1H), 7,18 (д, J=17 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=5, 7 Гц, 1H), 7,35 (д, J=17 Гц, 1H), 7,39 (д, J=17 Гц, 1H), 7,53 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,53-7,58 (м, 2H), 7,59 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,76 (д, J=3,8 Гц, 1H), 7,82 (дт, J=1,8, 7,7 Гц, 1H), 8,58 (шир.д, J=5 Гц, 1H), 8,60 (шир.с, 1H). Температура плавления 182-187°C, MS (ESI+) m/z 491,3 (M+1).

Пример 74: Синтез 3-[(1E)-2-(1-метансульфонил-1H-индол-6-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

(1) Синтез (1E,6E)-1-(1-метансульфонил-1H-индол-6-ил)-7-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона

Синтез осуществляли, используя те же самые материалы в тех же самых относительных количествах как в Примере 30 (2), за исключением того, что 30 мг (0,13 ммоль) 1-метансульфонил-1H-индол-6-карбоксальдегида использовали вместо 20 мг (0,14 ммоль) 1H-бензотриазол-5-карбоксальдегида, получая 14,1 мг (20%-ый выход) целевого соединения в форме желтого порошка.

(2) Синтез 3-[(1E)-2-(1-метансульфонил-1H-индол-6-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

Синтез осуществляли, используя те же самые материалы в тех же самых относительных количествах как в Примере 4 (4), за исключением того, что 12 мг (23 мкмоль) (1E,6E)-1-(1-метансульфонил-1H-индол-6-ил)-7-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона использовали вместо 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-7-[4-(2-пиридилметокси)фенил]-гепта-1,6-диен-3,5-диона, получая 4,6 мг (38%-ый выход) целевого соединения в форме белого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ацетон-d₆): 3,38 (с, 3H), 3,90 (с, 3H), 5,22 (с, 2H), 6,65 (дд, J=2,3, 8,5 Гц, 1H), 6,74 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,77 (с, 1H), 6,80 (дд, J=1, 3,7 Гц, 1H), 7,06 (д, J=17 Гц, 1H), 7,21 (д, J=17 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=5, 7 Гц, 1H), 7,37 (д, J=17 Гц, 1H), 7,39 (д, J=17 Гц, 1H), 7,51-7,57 (м, 3H), 7,58 (д, J=1,3, 6,4 Гц, 1H), 7,66 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,82 (дт, J=1,7, 7,7 Гц, 1H), 8,04 (шир.с, 1H), 8,58 (шир.д, J=5 Гц, 1H). Температура плавления 212-214°C, MS (ESI+) m/z 527,3 (M+1).

Пример 75: Синтез 3-[(1E)-2-(7-аза-1H-индол-3-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

(1) Синтез (1E,6E)-1-(7-аза-1H-индол-3-ил)-7-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона

Синтез осуществляли, используя те же самые материалы в тех же самых относительных количествах как в Примере 30 (2), за исключением того, что 40 мг (0,27 ммоль) 7-аза-1H-индол-3-карбоксальдегида использовали вместо 20 мг (0,14 ммоль) 1H-бензотриазол-5-карбоксальдегида, получая 78,4 мг (63%-ый выход) целевого соединения в форме оранжевого порошка.

(2) Синтез 3-[(1E)-2-(7-аза-1H-индол-3-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

Синтез осуществляли, используя те же самые материалы в тех же самых относительных количествах как в Примере 4 (4), за исключением того, что 30 мг (66 мкмоль) (1E,6E)-1-(7-аза-1H-индол-3-ил)-7-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона использовали вместо 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-7-[4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона, получая 18,0 мг (60%-ый выход) целевого соединения в форме светлого желтовато-белого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ацетон-d₆): 3,90 (с, 3H), 5,22 (с, 2H), 6,65 (дд, J=2,3, 8 Гц, 1H), 6,66 (с, 1H), 6,73 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,05 (д, J=17 Гц, 1H), 7,11 (д, J=17 Гц, 1H), 7,16 (дд, J=4,7, 7,9 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=5, 7 Гц, 1H), 7,37 (д, J=17 Гц, 1H), 7,39 (д, J=17 Гц, 1H), 7,53 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,56 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,82 (дт, J=1,7, 7,7 Гц, 1H), 8,28 (дд, J=1,5, 4,7 Гц, 1H), 8,35 (дд, J=1,5, 7,9 Гц, 1H), 8,58 (шир.д, J=5 Гц, 1H), 10,8 (шир.с, NH). Температура плавления 219-223°C, MS (ESI+) m/z 450,2 (M+1).

Пример 76: Синтез 3-[(1E)-2-[4-[2-(диметиламино)этокси]-2-метоксифенил]этенил]-5-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-1H-пиразола

(1) Синтез (1E,6E)-1-[4-[2-(диметиламино)этокси]-2-метоксифенил]-7-(1H-индол-6-ил)гепта-1,6-диен-3,5-диона

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 16 (1), за исключением того, что 31 мг (0,14 ммоль) 4-[2-(диметиламино)этокси]-2-метоксибензальдегида использовали вместо 29 мг (0,14 ммоль) 4-(2-пиридилметокси)бензальдегида, получая 34,9 мг (59%-ый выход) целевого соединения в форме оранжевого порошка со следующими свойствами.

(2) Синтез 3-[(1E)-2-[4-[2-(диметиламино)этокси]-2-метоксифенил]этенил]-5-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-1H-пиразола

Синтез осуществляли, используя те же самые материалы в тех же самых относительных количествах как в Примере 4 (4), за исключением того, что 25 мг (58 мкмоль) (1E,6E)-1-[4-[2-(диметиламино)этокси]-2-метоксифенил]-7-(1H-индол-6-ил)гепта-1,6-диен-3,5-диона использовали вместо 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-7-[4-(2-пиридилметокси)фенил]-гепта-1,6-диен-3,5-диона, получая 11,7 мг (47%-ый выход) целевого соединения в форме желтовато-белого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ацетон-d₆): 2,25 (с, 6H), 2,67 (шир.т, J=6 Гц, 1H), 3,89 (с, 3H), 4,11 (т, J=5,9 Гц, 1H), 5,22 (с, 2H), 6,45 (шир.д, J=3 Гц, 1H), 6,56 (дд, J=2,3, 8,5 Гц, 1H), 6,59 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,68 (с, 1H), 7,04 (д, J=17 Гц, 1H), 7,09 (д, J=17 Гц, 1H), 7,30 (д, J=17 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=1,4, 8 Гц, 1H), 7,34 (м, 1H), 7,37 (д, J=17 Гц, 1H), 7,50 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,55 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,57 (шир.с, 1H), 10,3 (шир.с, NH). Температура плавления 109-112°C, MS (ESI+) m/z 429,4 (M+1).

Пример 77: Синтез 3-[(1E)-2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

(1) Синтез (1E,6E)-1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-7-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона

Синтез осуществляли, используя те же самые материалы в тех же самых относительных количествах как в Примере 30 (2), за исключением того, что 40 мг (0,27 ммоль) 1,3-бензодиоксол-5-карбоксальдегида использовали вместо 20 мг (0,14 ммоль) 1H-бензотриазол-5-карбоксальдегида, получая 23,8 мг (20%-ый выход) целевого соединения в форме коричневого порошка.

(2) Синтез 3-[(1E)-2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

Синтез осуществляли, используя те же самые материалы в тех же самых относительных количествах как в Примере 4 (4), за исключением того, что 20 мг (44 ммоль) (1E,6E)-1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-7-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона использовали вместо 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-7-[4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона, получая 3,6 мг (18%-ый выход) целевого соединения в форме желтовато-белого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ацетон-d₆): 3,90 (с, 3H), 5,22 (с, 2H), 6,01 (с, 2H), 6,64 (дд, J=2,4, 8,6 Гц, 1H), 6,65 (с, 1H), 6,73 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,80 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,99 (д, J=17 Гц, 1H), 7,00 (дд, J=1,6, 8,0 Гц, 1H), 7,04 (д, J=17 Гц, 1H), 7,14 (д, J=17 Гц, 1H), 7,15 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=5, 7 Гц, 1H), 7,36 (д, J=17 Гц, 1H), 7,51 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,56 (шир.д, J=8,2 Гц, 1H), 7,82 (дт, J=1,7, 7,7 Гц, 1H), 8,58 (шир.д, J=5 Гц, 1H). Температура плавления 218-220°C, MS (ESI+) m/z 454,3 (M+1).

Пример 78: Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-5-[(1E)-2-(4-изопропилфенил)этенил]-1H-пиразола

(1) Синтез (1E,6E)-1-(1H-индол-6-ил)-7-(4-изопропилфенил)гепта-1,6-диен-3,5-диона

Синтез осуществляли, используя те же самые материалы в тех же самых относительных количествах как в Примере 16 (1), за исключением того, что 20 мг (0,14 ммоль) 4-изопропилбензальдегида использовали вместо 29 мг (0,14 ммоль) 4-(2-пиридилметокси)бензальдегида, получая 27,9 мг (57%-ый выход) целевого соединения в форме желтого порошка со следующими свойствами.

(2) Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-5-[(1E)-2-(4-изопропилфенил)этенил]-1Н-пиразола

Синтез осуществляли, используя те же самые материалы в тех же самых относительных количествах как в Примере 4 (4), за исключением того, что 30 мг (84 мкмоль) (1E,6Е)-1-(1Н-индол-6-ил)-7-(4-изопропилфенил)гепта-1,6-диен-3,5-диона использовали вместо 15 мг (35 мкмоль) (1E,6Е)-1-(1Н-индол-5-ил)-7-[4-(2-пиридилметокси)фенил]-гепта-1,6-диен-3,5-диона, получая 22,2 мг (74%-ый выход) целевого соединения в форме желтовато-белого порошка со следующими свойствами.

¹Н ЯМР (δ, ацетон-d₆): 1,23 (д, J=6,9 Гц, 6Н), 2,90 (тт, J=6,9, 6,9 Гц, 1Н), 6,46 (дд, J=1, 3 Гц, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 7,10 (д, J=17 Гц, 1Н), 7,11 (д, J=17 Гц, 1Н), 7,18 (д, J=17 Гц, 1Н), 7,25 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,30 (д, J=17 Гц, 1Н), 7,31 (дд, J=1,4, 8 Гц, 1Н), 7,34 (м, 1Н), 7,48 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,56 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,57 (шир.с, 1Н), 10,3 (шир.с, NH). Температура плавления 208-212°С, MS (ESI+) m/z 354,2 (M+1).

Пример 79: Синтез 3-[(1Е)-2-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-5-[(1Е)-2-(4-нитро-1Н-индол-3-ил)этенил]-1Н-пиразола

(1) Синтез (1E,6Е)-1-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]-7-(4-нитро-1H-индол-3-ил)гепта-1,6-диен-3,5-диона

Синтез осуществляли, используя те же самые материалы в тех же самых относительных количествах как в Примере 30 (2), за исключением того, что 52 мг (0,27 ммоль) 4-нитро-1Н-индол-3-карбоксальдегида использовали вместо 20 мг (0,14 ммоль) 1Н-бензотриазол-5-карбоксальдегида, получая 20,6 мг (15%-ый выход) целевого соединения в форме желтого порошка.

(2) Синтез 3-[(1Е)-2-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-5-[(1Е)-2-(4-нитро-1Н-индол-3-ил)этенил]-1Н-пиразола

Синтез осуществляли, используя те же самые материалы в тех же самых относительных количествах как в Примере 4 (4), за исключением того, что 15 мг (30 мкмоль) (1E,6Е)-1-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]-7-(4-нитро-1Н-индол-3-ил)гепта-1,6-диен-3,5-диона использовали вместо 15 мг (35 ммоль) (1Е,6Е)-1-(1Н-индол-5-ил)-7-[4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона, получая 7,8 мг (52%-ый выход) целевого соединения в форме оранжевого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ацетон-d₆): 3,90 (с, 3Н), 5,22 (с, 2Н), 6,62 (с, 1Н), 6,64 (дд, J=2,3, 8,6 Гц, 1Н), 6,73 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 6,81 (д, J=17 Гц, 1Н), 7,07 (д, J=17 Гц, 1Н), 7,31 (дд, J=7,9, 8,0 Гц, 1Н), 7,32 (м, 1Н), 7,38 (д, J=17 Гц, 1Н), 7,49 (д, J=17 Гц, 1Н), 7,53 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,56 (шир.д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,81 (дт, J=1,7, 7,7 Гц, 1Н), 7,81 (дд, J=0,7, 7,9 Гц, 1Н), 7,81 (дд, J=0,7, 8,0 Гц, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 8,58 (шир.д, J=5 Гц, 1Н), 11,3 (шир.с, NH). Температура плавления 125-131°С, MS (ESI+) m/z 494,3 (M+1).

Пример 80: Синтез 3-[(1Е)-2-[4-(циклогексил метокси)-2-метоксифенил]этенил]-5-[(1Е)-2-(1Н-индол-6-ил)этенил]-1Н-пиразола

(1) Синтез (1E,6E)-1-[4-(циклогексилметокси)-2-метоксифенил]-7-(1H-индол-6-ил)гепта-1,6-диен-3,5-диона

Синтез осуществляли, используя те же самые материалы в тех же самых относительных количествах как в Примере 16 (1), за исключением того, что 67 мг (0,27 ммоль) 4-(циклогексил метокси)-2-метоксибензальдегида использовали вместо 29 мг (0,14 ммоль) 4-(2-пиридилметокси)бензальдегида, получая 84,1 мг (70%-ый выход) целевого соединения в форме оранжевого порошка со следующими свойствами.

(2) Синтез 3-[(1E)-2-[4-(циклогексилметокси)-2-метоксифенил]этенил]-5-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-1H-пиразола

Синтез осуществляли, используя те же самые материалы в тех же самых относительных количествах как в Примере 4 (4), за исключением того, что 30 мг (66 мкмоль) (1E,6E)-1-[4-(циклогексил метокси)-2-метоксифенил]-7-(1H-индол-6-ил)гепта-1,6-диен-3,5-диона использовали вместо 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-7-[4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона, получая 7,0 мг (23%-ый выход) целевого соединения в форме светлого желтовато-белого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ацетон-d₆): 1,02-1,38 (м, 6H), 1,64-1,92 (м, 5H), 3,83 (д, J=6,3 Гц, 2H), 3,90 (с, 3H), 6,45 (шир.д, J=3 Гц, 1H), 6,54 (дд, J=2,3, 8,5 Гц, 1H), 6,58 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,67 (с, 1H), 7,03 (д, J=17 Гц, 1H), 7,09 (д, J=17 Гц, 1H), 7,30 (д, J=17 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=1,4, 8,2 Гц, 1H), 7,34 (м, 1H), 7,37 (д, J=17 Гц, 1H), 7,50 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,55 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,57 (шир.с, 1H), 10,3 (шир.с, NH). Температура плавления 104-108°C, MS (ESI+) m/z 454,4 (M+1).

Пример 81: Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-метокси-4-[2-(пиррол-1-ил)этокси]фенил]этенил]-1H-пиразола

(1) Синтез (1E,6E)-1-(1H-индол-6-ил)-7-[2-метокси-4-[2-(пиррол-1-ил)этокси]фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона

Синтез осуществляли, используя те же самые материалы в тех же самых относительных количествах как в Примере 16 (1), за исключением того, что 66 мг (0,27 ммоль) 2-метокси-4-[2-(пиррол-1-ил)этокси]бензальдегида использовали вместо 29 мг (0,14 ммоль) 4-(2-пиридилметокси)бензальдегида, получая 60,5 мг (50%-ый выход) целевого соединения в форме оранжевого порошка со следующими свойствами.

(2) Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-метокси-4-[2-(пиррол-1-ил)этокси]фенил]этенил]-1H-пиразола

Синтез осуществляли, используя те же самые материалы в тех же самых относительных количествах как в Примере 4 (4), за исключением того, что 30 мг (66 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-6-ил)-7-[2-метокси-4-[2-(пиррол-1-ил)этокси]фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона использовали вместо 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-7-[4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона, получая 14,7 мг (49%-ый выход) целевого соединения в форме светлого желтовато-белого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ацетон-d₆): 3,88 (с, 3H), 4,31 (м, 4H), 6,01 (т, J=2,1 Гц, 2H), 6,45 (дд, J=1, 3 Гц, 1H), 6,55 (дд, J=2,3, 8,5 Гц, 1H), 6,58 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,67 (с, 1H), 6,80 (т, J=2,1 Гц, 2H), 7,04 (д, J=17 Гц, 1H), 7,08 (д, J=17 Гц, 1H), 7,30 (д, J=17 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=1,4, 8 Гц, 1H), 7,34 (м, 1H), 7,36 (д, J=17 Гц, 1H), 7,50 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,55 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,57 (шир.с, 1H), 10,3 (шир.с, NH). Температура плавления 102-110°C, MS (ESI+) m/z 451,4 (M+1).

Пример 82: Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-метокси-4-(1,3-тиазол-2-илметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

(1) Синтез (1E,6E)-1-(1H-индол-6-ил)-7-[2-метокси-4-(1,3-тиазол-2-илметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона

Синтез осуществляли, используя те же самые материалы в тех же самых относительных количествах как в Примере 16 (1), за исключением того, что 71 мг (0,27 ммоль) 2-метокси-4-(1,3-тиазол-2-илметокси)бензальдегида использовали вместо 29 мг (0,14 ммоль) 4-(2-пиридилметокси)бензальдегида, получая 52,6 мг (43%-ый выход) целевого соединения в форме оранжевого порошка со следующими свойствами.

(2) Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-метокси-4-(1,3-тиазол-2-илметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

Синтез осуществляли, используя те же самые материалы в тех же самых относительных количествах как в Примере 4 (4), за исключением того, что 30 мг (66 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-6-ил)-7-[2-метокси-4-(1,3-тиазол-2-илметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона использовали вместо 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-7-[4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона, получая 17,4 мг (58%-ый выход) целевого соединения в форме желтовато-белого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ацетон-d₆): 3,91 (с, 3H), 5,29 (с, 2H), 6,45 (шир.д, J=3 Гц, 1H), 6,68 (с, 1H), 6,68 (дд, J=2,4, 8,4 Гц, 1H), 6,73 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,06 (д, J=17 Гц, 1H), 7,09 (д, J=17 Гц, 1H), 7,30 (д, J=17 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=1,4, 8 Гц, 1H), 7,34 (м, 1H), 7,38 (д, J=17 Гц, 1H), 7,53 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,55 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,57 (шир.с, 1H), 7,69 (шир.д, J=2,0 Гц, 1H), 9,03 (д, J=2,0 Гц, 1H), 10,3 (шир.с, NH). Температура плавления 229-237°C, MS (ESI+) m/z 455,3 (M+1).

Пример 83: Синтез 3-[(1E)-2-(1,4-бензодиоксан-6-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

(1) Синтез (1E,6E)-1-(1,4-бензодиоксан-6-ил)-7-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона

Синтез осуществляли, используя те же самые материалы в тех же самых относительных количествах как в Примере 30 (2), за исключением того, что 44 мг (0,27 ммоль) 1,4-бензодиоксан-6-карбоксальдегида использовали вместо 20 мг (0,14 ммоль) 1H-бензотриазол-5-карбоксальдегида, получая 25,0 мг (20%-ый выход) целевого соединения в форме оранжевого порошка.

(2) Синтез 3-[(1E)-2-(1,4-бензодиоксан-6-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

Синтез осуществляли, используя те же самые материалы в тех же самых относительных количествах как в Примере 4 (4), за исключением того, что 20 мг (42 мкмоль) (1E,6E)-1-(1,4-бензодиоксан-6-ил)-7-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона использовали вместо 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-7-[4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона, получая 7,7 мг (39%-ый выход) целевого соединения в форме светлого желтовато-белого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ацетон-d₆): 3,89 (с, 3H), 4,27 (с, 4H), 5,22 (с, 2H), 6,64 (дд, J=2,4, 8,5 Гц, 1H), 6,65 (с, 1H), 6,73 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,81 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,97 (д, J=17 Гц, 1H), 7,00-7,05 (м, 2H), 7,04 (д, J=17 Гц, 1H), 7,09 (д, J=17 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=5, 7 Гц, 1H), 7,36 (д, J=17 Гц, 1H), 7,51 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,56 (шир.д, J=8 Гц, 1H), 7,81 (дт, J=1,7, 7,7 Гц, 1H), 8,58 (шир.д, J=5 Гц, 1H). Температура плавления 153-155°C, MS (ESI+) m/z 468,3 (M+1).

Пример 84: Синтез 3-[(1E)-2-[2-бром-5-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-5-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-1H-пиразола

(1) Синтез (1E,6E)-1-[2-бром-5-(2-пиридилметокси)фенил]-7-(1H-индол-6-ил)гепта-1,6-диен-3,5-диона

Синтез осуществляли, используя те же самые материалы в тех же самых относительных количествах как в Примере 16 (1), за исключением того, что 78 мг (0,27 ммоль) 2-бром-5-(2-пиридилметокси)бензальдегида использовали вместо 29 мг (0,14 ммоль) 4-(2-пиридилметокси)бензальдегида, получая 28,1 мг (21%-ый выход) целевого соединения в форме коричневого порошка со следующими свойствами.

(2) Синтез 3-[(1E)-2-[2-бром-5-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-5-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-1H-пиразола

Синтез осуществляли, используя те же самые материалы в тех же самых относительных количествах как в Примере 4 (4), за исключением того, что 20 мг (40 мкмоль) (1E,6E)-1-[2-бром-5-(2-пиридилметокси)фенил]-7-(1H-индол-6-ил)гепта-1,6-диен-3,5-диона использовали вместо 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-7-[4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона, получая 3,4 мг (17%-ый выход) целевого соединения в форме светлого желтовато-белого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ацетон-d₆): 5,28 (с, 2H), 6,46 (шир.д, J=3 Гц, 1H), 6,80 (с, 1H), 6,93 (дд, J=3,0, 8,8 Гц, 1H), 7,11 (д, J=17 Гц, 1H), 7,20 (д, J=17 Гц, 1H), 7,29-7,38 (м, 4H), 7,44 (д, J=17 Гц, 1H), 7,50 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,53 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,56 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,58 (шир.с, 1H), 7,59 (шир.д, J=8 Гц, 1H), 7,83 (дт, J=1,7, 7,7 Гц, 1H), 8,58 (шир.д, J=5 Гц, 1H), 10,3 (шир.с, NH). Температура плавления 100-106°C, MS (ESI+) m/z 497,3 (M+1).

Пример 85: Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-метокси-4-(2-тетрагидрофуранилметокси)фенил]этенил]-1-фенил-1H-пиразола и 5-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-3-[(1E)-2-[2-метокси-4-(2-тетрагидрофуранилметокси)фенил]этенил]-1-фенил-1H-пиразола

В 0,22 мл толуола и 11 мкл трифторуксусной кислоты растворяли 10 мг (22 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-6-ил)-7-[2-метокси-4-(2-тетрагидрофуранилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона. К этому раствору при комнатной температуре добавляли 7,3 мг (66 мкмоль) фенилгидразина, и смесь перемешивали при 100°C в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и затем насыщенным солевым раствором и высушивали над сульфатом магния. После фильтрации, растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (гексан/этилацетат или метилен хлорид/метанол). Полученное твердое вещество промывали органическим растворителем, получая 3,1 мг (27%-ый выход) целевого соединения в форме светлого желтовато-белого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ацетон-d₆): 1,7-2,0 (м, 4H), 3,71 (м, 1H), 3,83 (м, 1H), 3,88 (с, 3H × 0,5), 3,91 (с, 3H × 0,5), 3,99 (д, J=5,3 Гц, 1H × 0,5), 4,00 (д, J=5,3 Гц, 1H × 0,5), 4,2 (м, 1H), 6,45 (м, 1H), 6,53 (дд, J=2, 8 Гц, 1H × 0,5), 6,58 (дд, J=2,4, 8,5 Гц, 1H × 0,5), 6,61 (д, J=3 Гц, 1H × 0,5), 6,62 (д, J=3 Гц, 1H × 0,5), 6,97 (д, J=17 Гц, 1H × 0,5), 7,00 (д, J=17 Гц, 1H × 0,5), 7,01 (с, 1H), 7,08 (д, J=17 Гц, 1H × 0,5), 7,12 (д, J=17 Гц, 1H × 0,5), 7,23 (дд, J=2, 8,2 Гц, 1H × 0,5), 7,32-7,62 (м, 11H + 1H × 0,5), 10,3 (шир.с, NH). Температура плавления 90-95°C, MS (ESI+) m/z 518,2 (M+1).

Пример 86: Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1-фенил-1H-пиразола и 5-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-3-[(1E)-2-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1-фенил-1H-пиразола

Синтез осуществляли, используя те же самые материалы в тех же самых относительных количествах как в Примере 85 за исключением того, что 10 мг (22 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-6-ил)-7-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона использовали вместо 10 мг (22 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-6-ил)-7-[2-метокси-4-(2-тетрагидрофуранилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона, получая 7,7 мг (66%-ый выход) целевого соединения в форме светлого желтовато-белого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ацетон-d₆): 3,88 (с, 3H × 0,5), 3,92 (с, 3H × 0,5), 5,21 (с, 2H × 0,5), 5,23 (с, 2H × 0,5), 6,46 (шир.д, J=3 Гц, 1H), 6,62 (дд, J=2,5, 8,7 Гц, 1H × 0,5), 6,66 (дд, J=2,5, 8,7 Гц, 1H × 0,5), 6,73 (д, J=3 Гц, 1H × 0,5), 6,74 (д, J=3 Гц, 1H × 0,5), 6,95 (д, J=17 Гц, 1H × 0,5), 7,01 (шир.с, 1H), 7,02 (д, J=17 Гц, 1H × 0,5), 7,09 (д, J=17 Гц, 1H × 0,5), 7,13 (д, J=17 Гц, 1H × 0,5), 7,23 (дд, J=2, 8 Гц, 1H × 0,5), 7,26-7,63 (м, 13H + 1H × 0,5), 7,82 (м, 1H), 8,57 (м, 1H), 10,3 (шир.с, NH). Температура плавления 96-104°C, MS (ESI+) m/z 525,0 (M+1).

Пример 87: Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-метокси-4-(2-тетрагидрофуранилметокси)фенил]этенил]-1-нитрофенил-1H-пиразола и 5-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-3-[(1E)-2-[2-метокси-4-(2-тетрагидрофуранилметокси)фенил]этенил]-1-нитрофенил-H-пиразола

В 0,44 мл толуола и 22 мкл трифторуксусной кислоты растворяли 20 мг (45 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-6-ил)-7-[2-метокси-4-(2-тетрагидрофуранилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона. К этому раствору при комнатной температуре добавляли 21 мг (0,14 ммоль) 4-нитрофенилгидразина, и смесь перемешивали при 80°C в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и затем насыщенным солевым раствором и высушивали над сульфатом магния. После фильтрации, растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (гексан/этилацетат или метилен хлорид/метанол). Полученное твердое вещество промывали органическим растворителем, получая 5,7 мг (23%-ый выход) целевого соединения в форме желтого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ацетон-d₆): 1,7-2,0 (м, 4H), 3,73 (м, 1H), 3,85 (м, 1H), 3,93 (с, 3H × 0,5), 3,94 (с, 3H × 0,5), 4,02 (д, J=5 Гц, 1H × 0,5), 4,03 (д, J=5 Гц, 1H × 0,5), 4,2 (м, 1H), 6,49 (м, 1H), 6,57 (дд, J=2,4, 8,5 Гц, 1H × 0,5), 6,60 (дд, J=2,4, 8,5 Гц, 1H × 0,5), 6,65 (д, J=2,5 Гц, 1H × 0,5), 6,66 (д, J=2,5 Гц, 1H × 0,5), 7,10 (д, J=17 Гц, 1H × 0,5), 7,11 (д, J=17 Гц, 1H × 0,5), 7,12 (с, 1H), 7,16 (д, J=17 Гц, 1H × 0,5), 7,17 (д, J=17 Гц, 1H × 0,5), 7,34 (дд, J=1,4, 8,4 Гц, 1H × 0,5), 7,39 (м, 1H), 7,41 (дд, J=1,4, 8,4 Гц, 1H × 0,5), 7,45-7,61 (м, 4H), 7,65 (шир.с, 1H × 0,5), 7,66 (шир.с, 1H × 0,5), 7,94 (шир.д, J=9,2 Гц, 2H × 0,5), 7,95 (шир.д, J=9,2 Гц, 2H × 0,5), 8,47 (шир.д, J=9,2 Гц, 2H × 0,5), 8,48 (шир.д, J=9,2 Гц, 2H × 0,5), 10,4 (шир.с, NH). Температура плавления 94-101°C, MS (ESI+) m/z 563,2 (M+1).

Пример 88: Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1-нитрофенил-1H-пиразола и 5-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-3-[(1E)-2-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1-нитрофенил-1H-пиразола

Синтез осуществляли, используя те же самые материалы в тех же самых относительных количествах как в Примере 87, за исключением того, что 20 мг (44 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-6-ил)-7-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона использовали вместо 20 мг (45 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-6-ил)-7-[2-метокси-4-(2-тетрагидрофуранилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона, получая 20,5 мг (81%-ый выход) целевого соединения в форме желтого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ацетон-d₆): 3,93 (с, 3H × 0,5), 3,94 (с, 3H × 0,5), 5,25 (с, 2H), 6,49 (м, 1H), 6,66 (дд, J=2,4, 9 Гц, 1H × 0,5), 6,69 (дд, J=2,4, 9 Гц, 1H × 0,5), 6,77 (д, J=2,5 Гц, 1H × 0,5), 6,78 (д, J=2,5 Гц, 1H × 0,5), 7,10 (д, J=17 Гц, 1H × 0,5), 7,12 (д, J=17 Гц, 1H × 0,5), 7,13 (шир.с, 1H), 7,16 (д, J=17 Гц, 1H × 0,5), 7,17 (д, J=17 Гц, 1H × 0,5), 7,30-7,42 (м, 3H), 7,45-7,54 (м, 2H), 7,54-7,67 (м, 3H), 7,65 (шир.с, 1H × 0,5), 7,66 (шир.с, 1H × 0,5), 7,83 (дт, J=1,7, 7,8 Гц, 1H × 0,5), 7,84 (дт, J=1,7, 7,8 Гц, 1H × 0,5), 7,94 (шир.д, J=9,2 Гц, 2H × 0,5), 7,95 (шир.д, J=9,2 Гц, 2H × 0,5), 8,46 (шир.д, J=9,2 Гц, 2H × 0,5), 8,48 (шир.д, J=9,2 Гц, 2H × 0,5), 8,60 (шир.д, J=6 Гц, 1H), 10,4 (шир.с, NH). Температура плавления 107-112°C, MS (ESI+) m/z 570,2 (M+1).

Пример 89: Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1-метил-1H-пиразола и 5-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-3-[(1E)-2-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1-метил-1H-пиразола

В 0,22 мл уксусной кислоты растворяли 20 мг (44 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-6-ил)-7-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона. К этому раствору при комнатной температуре добавляли 7,0 мкл (0,13 ммоль) метилгидразина, и смесь перемешивали при 80°C в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и затем насыщенным солевым раствором и высушивали над сульфатом магния. После фильтрации, растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (гексан/этилацетат или метилен хлорид/метанол). Полученное твердое вещество промывали органическим растворителем, получая 2,1 мг (10%-ый выход) целевого соединения в форме желтого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ацетон-d₆): 3,80 (с, 3H × 0,5), 3,90 (с, 3H × 0,5), 3,92 (с, 3H × 0,5), 3,93 (с, 3H × 0,5), 5,22 (с, 2H × 0,5), 5,23 (с, 2H × 0,5), 6,44 (дд, J=1, 3 Гц, 1H × 0,5), 6,46 (дд, J=1, 3 Гц, 1H × 0,5), 6,64 (дд, J=2,3, 9 Гц, 1H × 0,5), 6,65 (дд, J=2,3, 9 Гц, 1H × 0,5), 6,72 (д, J=2,4 Гц, 1H × 0,5), 6,74 (шир.с, 1H + 1H × 0,5), 6,98 (д, J=17 Гц, 1H × 0,5), 7,02 (д, J=17 Гц, 1H × 0,5), 7,09 (д, J=17 Гц, 1H × 0,5), 7,12 (д, J=17 Гц, 1H × 0,5), 7,26 (д, J=17 Гц, 1H × 0,5), 7,27-7,37 (м, 4H), 7,40 (дд, J=1,3, 8,4 Гц, 1H × 0,5), 7,51-7,60 (м, 3H), 7,63 (шир.с, 1H), 7,81 (дт, J=1,8, 7,7 Гц, 1H × 0,5), 7,82 (дт, J=1,8, 7,7 Гц, 1H × 0,5), 8,58 (шир.д, J=5 Гц, 1H), 10,28 (шир.с, NH × 0,5), 10,33 (шир.с, NH × 0,5). Температура плавления 80-85°C, MS (ESI+) m/z 463,1 (M+1).

Пример 90: Синтез 1-трет-бутил-3-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола и 1-трет-бутил-5-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-3-[(1E)-2-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 89 за исключением того, что 16 мг (0,13 ммоль) трет-бутилгидразина использовали вместо 7,0 мкл (0,13 ммоль) метилгидразина (продолжительность реакции составила 14 часов), получая 2,5 мг (11%-ый выход) целевого соединения в форме светлого желтовато-белого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ацетон-d₆): 1,69 (с, 9H × 0,5), 1,71 (с, 9H × 0,5), 3,90 (с, 3H × 0,5), 3,93 (с, 3H × 0,5), 5,22 (с, 2H × 0,5), 5,23 (с, 2H × 0,5), 6,44 (дд, J=1, 3 Гц, 1H × 0,5), 6,46 (дд, J=1, 3 Гц, 1H × 0,5), 6,64 (дд, J=2,5, 9 Гц, 1H × 0,5), 6,65 (дд, J=2,5, 9 Гц, 1H × 0,5), 6,72 (д, J=2,5 Гц, 1H × 0,5), 6,761 (д, J=2,5 Гц, 1H × 0,5), 6,764 (шир.с, 1H), 6,99 (д, J=17 Гц, 1H × 0,5), 7,04 (д, J=17 Гц, 1H × 0,5), 7,17 (д, J=17 Гц, 1H × 0,5), 7,22 (д, J=17 Гц, 1H × 0,5), 7,26-7,38 (м, 4H + 1H × 0,5), 7,44 (д, J=17 Гц, 1H × 0,5), 7,52-7,58 (м, 3H), 7,62 (шир.с, 1H), 7,81 (дт, J=1,8, 7,7 Гц, 1H × 0,5), 7,82 (дт, J=1,8, 7,7 Гц, 1H × 0,5), 8,58 (шир.д, J=5 Гц, 1H), 10,25 (шир.с, NH × 0,5), 10,31 (шир.с, NH × 0,5). Температура плавления 76-84°C, MS (ESI+) m/z 505,3 (M+1).

Пример 91: Синтез 1-гидроксиэтил-3-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола и 1-гидроксиэтил-5-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-3-[(1E)-2-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 89 за исключением того, что 9,0 мкл (0,13 ммоль) 2-гидроксиэтилгидразина использовали вместо 7,0 мкл (0,13 ммоль) метилгидразина (продолжительность реакции составила 2 часа), получая 10,2 мг (47%-ый выход) целевого соединения в форме светлого желтовато-белого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ацетон-d₆): 3,88-3,94 (м, 2H), 3,90 (с, 3H × 0,5), 3,91 (с, 3H × 0,5), 4,31 (д, J=5,6 Гц, 2H × 0,5), 4,34 (д, J=5,6 Гц, 2H × 0,5), 5,22 (с, 2H × 0,5), 5,23 (с, 2H × 0,5), 6,45 (дд, J=1, 3 Гц, 1H × 0,5), 6,46 (дд, J=1, 3 Гц, 1H × 0,5), 6,64 (дд, J=2,5, 9 Гц, 1H × 0,5), 6,66 (дд, J=2,5, 9 Гц, 1H × 0,5), 6,73 (д, J=2,5 Гц, 1H × 0,5), 6,74 (д, J=2,5 Гц, 1H × 0,5), 6,76 (шир.с, 1H), 7,00 (д, J=17 Гц, 1H × 0,5), 7,05 (д, J=17 Гц, 1H × 0,5), 7,16 (д, J=17 Гц, 1H × 0,5), 7,20 (д, J=17 Гц, 1H × 0,5), 7,28 (д, J=17 Гц, 1H × 0,5), 7,27-7,40 (м, 4H + 1H × 0,5), 7,52-7,59 (м, 3H), 7,60 (д, J=8,7 Гц, 1H × 0,5), 7,62 (шир.с, 1H × 0,5), 7,82 (шир.дт, J=2, 8 Гц, 1H), 8,58 (шир.д, J=5 Гц, 1H), 10,29 (шир.с, NH × 0,5), 10,33 (шир.с, NH × 0,5). Температура плавления 94-97°C, MS (ESI+) m/z 493 (M+1).

Пример 92: Синтез 1-бензил-3-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола и 1-бензил-5-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-3-[(1E)-2-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 89 за исключением того, что 21 мг (0,13 ммоль) бензилгидразина использовали вместо 7,0 мкл (0,13 ммоль) метилгидразина (продолжительность реакции составила 10 часов), получая 11,2 мг (47%-ый выход) целевого соединения в форме светлого желтовато-белого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ацетон-d₆): 3,88 (с, 3H × 0,5), 3,90 (с, 3H × 0,5), 5,21 (с, 2H × 0,5), 5,22 (с, 2H × 0,5), 5,50 (с, 2H × 0,5), 5,54 (с, 2H × 0,5), 6,44 (м, 1H), 6,61 (дд, J=2,3, 8,6 Гц, 1H × 0,5), 6,64 (дд, J=2,4, 8,6 Гц, 1H × 0,5), 6,72 (д, J=2,4 Гц, 1H × 0,5), 6,73 (д, J=2,4 Гц, 1H × 0,5), 6,84 (шир.с, 1H), 7,03 (д, J=17 Гц, 1H × 0,5), 7,07 (д, J=17 Гц, 1H × 0,5), 7,12 (д, J=17 Гц, 1H × 0,5), 7,14 (д, J=17 Гц, 1H × 0,5), 7,22-7,35 (м, 9H + 1H × 0,5), 7,39 (д, J=17 Гц, 1H × 0,5), 7,47 (д, J=8,7 Гц, 1H × 0,5), 7,51-7,57 (м, 2H + 1H × 0,5), 7,57 (шир.с, 1H × 0,5), 7,58 (шир.с, 1H × 0,5), 7,81 (дт, J=1,8, 7,7 Гц, 1H × 0,5), 7,82 (дт, J=1,8, 7,7 Гц, 1H × 0,5), 8,57 (м, 1H), 10,29 (шир.с, NH × 0,5), 10,32 (шир.с, NH × 0,5). Температура плавления 80-86°C, MS (ESI+) m/z 539,2 (M+1).

Пример 93: Синтез 1-циклогексил-3-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола и 1-циклогексил-5-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-3-[(1E)-2-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 89 за исключением того, что 20 мг (0,13 ммоль) циклогексил гидразина использовали вместо 7,0 мкл (0,13 ммоль) метилгидразина (продолжительность реакции составила 12 часов), получая 3,6 мг (15%-ый выход) целевого соединения в форме светлого желтовато-белого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ацетон-d₆): 1,2-2,0 (м, 10H), 3,90 (с, 3H × 0,5), 3,92 (с, 3H × 0,5), 4,43 (м, 1H), 5,22 (с, 2H × 0,5), 5,23 (с, 2H × 0,5), 6,44 (шир.д, J=3 Гц, 1H × 0,5), 6,46 (шир.д, J=3 Гц, 1H × 0,5), 6,65 (шир.дд, J=2, 9 Гц, 1H), 6,72 (д, J=2,4 Гц, 1H × 0,5), 6,74 (шир.с, 1H), 6,75 (д, J=2,4 Гц, 1H × 0,5), 7,02 (д, J=17 Гц, 1H × 0,5), 7,06 (д, J=17 Гц, 1H × 0,5), 7,16 (д, J=17 Гц, 1H × 0,5), 7,20 (д, J=17 Гц, 1H × 0,5), 7,25 (д, J=17 Гц, 1H × 0,5), 7,27-7,38 (м, 4H), 7,40 (дд, J=1,3, 8,4 Гц, 1H × 0,5), 7,52-7,58 (м, 3H), 7,60 (д, J=8,7 Гц, 1H × 0,5), 7,61 (шир.с, 1H × 0,5), 7,81 (шир.дт, J=2, 8 Гц, 1H), 8,58 (шир.д, J=4 Гц, 1H), 10,29 (шир.с, NH × 0,5), 10,32 (шир.с, NH × 0,5). Температура плавления 101-115°C, MS (ESI+) m/z 531,3 (M+1).

Пример 94: Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1-(2-пиридил)-1H-пиразола и 5-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-3-[(1E)-2-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1-(2-пиридил)-1H-пиразола

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 89 за исключением того, что 15 мг (0,13 ммоль) 2-пиридилгидразина использовали вместо 7,0 мкл (0,13 ммоль) метилгидразина, получая 18,2 мг (78%-ый выход) целевого соединения в форме светлого желтовато-белого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ацетон-d₆): 3,92 (с, 3H × 0,5), 3,93 (с, 3H × 0,5), 5,23 (с, 2H × 0,5), 5,24 (с, 2H × 0,5), 6,47 (шир.д, J=3 Гц, 1H), 6,66 (дд, J=2,5, 8,5 Гц, 1H × 0,5), 6,67 (дд, J=2,3, 8,5 Гц, 1H × 0,5), 6,75 (д, J=2 Гц, 1H × 0,5), 6,76 (д, J=2 Гц, 1H × 0,5), 7,11 (д, J=17 Гц, 1H × 0,5), 7,102 (шир.с, 1H × 0,5), 7,106 (шир.с, 1H × 0,5), 7,14 (д, J=17 Гц, 1H × 0,5), 7,30-7,61 (м, 9H), 7,63 (шир.с, 1H × 0,5), 7,64 (шир.с, 1H × 0,5), 7,818 (дт, J=1,8, 7,7 Гц, 1H × 0,5), 7,822 (дт, J=1,8, 7,7 Гц, 1H × 0,5), 7,94-8,02 (м, 2H), 8,12 (д, J=17 Гц, 1H × 0,5), 8,16 (д, J=17 Гц, 1H × 0,5), 8,52-8,60 (м, 2H), 10,3 (шир.с, NH). Температура плавления 91-97°C, MS (ESI+) m/z 526,2 (M+1).

Пример 95: Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-1-(4-метоксифенил)-5-[(1E)-2-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола и 5-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-1-(4-метоксифенил)-3-[(1E)-2-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 89 за исключением того, что 23 мг (0,13 ммоль) 4-метоксифенилгидразина использовали вместо 7,0 мкл (0,13 ммоль) метилгидразина, получая 7,9 мг (32%-ый выход) целевого соединения в форме светлого желтовато-белого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ацетон-d₆): 3,878 (с, 3H × 0,5), 3,883 (с, 3H × 0,5), 3,90 (с, 3H × 0,5), 3,91 (с, 3H × 0,5), 5,21 (с, 2H × 0,5), 5,23 (с, 2H × 0,5), 6,45 (м, 1H), 6,61 (дд, J=2,4, 8,5 Гц, 1H × 0,5), 6,66 (дд, J=2,4, 8,5 Гц, 1H × 0,5), 6,73 (д, J=3 Гц, 1H × 0,5), 6,74 (д, J=3 Гц, 1H × 0,5), 6,88 (д, J=17 Гц, 1H × 0,5), 6,94 (д, J=17 Гц, 1H × 0,5), 6,97 (шир.с, 1H), 7,07 (д, J=17 Гц, 1H × 0,5), 7,08-7,14 (м, 2H + 1H × 0,5), 7,21 (дд, J=1,4, 8,4 Гц, 1H × 0,5), 7,28-7,60 (м, 10H), 7,61 (шир.с, 1H × 0,5), 7,81 (дт, J=1,7, 7,8 Гц, 1H × 0,5), 7,82 (дт, J=1,8, 7,8 Гц, 1H × 0,5), 8,57 (м, 1H), 10,3 (шир.с, NH). Температура плавления 92-99°C, MS (ESI+) m/z 555,1 (M+1).

Пример 96: Синтез 3-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1-(2-метилфенил)-1H-пиразола и 5-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-3-[(1E)-2-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1-(2-метилфенил)-1H-пиразола

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 89, за исключением того, что 21 мг (0,13 ммоль) 2-метилфенилгидразина использовали вместо 7,0 мкл (0,13 ммоль) метилгидразина, получая 21,4 мг (74%-ый выход) целевого соединения в форме светлого желтовато-белого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ацетон-d₆): 2,04 (с, 3H × 0,5), 2,10 (с, 3H × 0,5), 3,81 (с, 3H × 0,5), 3,91 (с, 3H × 0,5), 5,18 (с, 2H × 0,5), 5,22 (с, 2H × 0,5), 6,43 (шир.д, J=3 Гц, 1H × 0,5), 6,45 (шир.д, J=3 Гц, 1H × 0,5), 6,56 (д, J=17 Гц, 1H × 0,5), 6,57 (дд, J=2,4, 8,3 Гц, 1H × 0,5), 6,60 (д, J=17 Гц, 1H × 0,5), 6,66 (дд, J=2,4, 8,6 Гц, 1H × 0,5), 6,69 (д, J=2,4 Гц, 1H × 0,5), 6,74 (д, J=2,3 Гц, 1H × 0,5), 6,99 (шир.с, 1H), 7,01 (д, J=7,4 Гц, 1H × 0,5), 7,08 (д, J=17 Гц, 1H × 0,5), 7,11 (д, J=7,4 Гц, 1H × 0,5), 7,12 (д, J=17 Гц, 1H × 0,5), 7,26-7,61 (м, 12H), 7,79 (дт, J=1,7, 7,8 Гц, 1H × 0,5), 7,82 (дт, J=1,7, 7,8 Гц, 1H × 0,5), 8,56 (шир.д, J=5 Гц, 1H × 0,5), 8,57 (шир.д, J=5 Гц, 1H × 0,5), 10,27 (шир.с, NH × 0,5), 10,31 (шир.с, NH × 0,5). Температура плавления 94-100°C, MS (ESI+) m/z 539,3 (M+1).

Пример 97: Синтез 3-[(1E)-2-[4-диэтиламино-2-[2-(1-пиперидил)этокси]фенил]этенил]-5-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-1H-пиразола

(1) Синтез 4-диэтиламино-2-[2-(1-пиперидил)этокси]бензальдегида

В 90 мл ацетонитрила растворяли 2,8 г (14,6 ммоль) 4-диэтиламиносалицилальдегида. К этому раствору при комнатной температуре добавляли 14,3 г (43,8 ммоль) карбоната цезия и 2,8 г (15,3 ммоль) 1-(2-хлорэтил)пиперидин гидрохлорида, и смесь перемешивали при 80°C в течение 4 часов. К полученной реакционной смеси добавляли воду (150 мл) и осуществляли экстракцию этилацетатом (100 мл ×3). Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия. После фильтрации, растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая количественно 4,5 г целевого соединения.

¹H ЯМР (δ, хлороформ-d): 1,21 (т, J=7,1 Гц, 6H), 1,43-1,48 (м, 2H), 1,59-1,64 (м, 4H), 2,52-2,58 (м, 4H), 2,83-2,86 (м, 2H), 3,39-3,44 (м, 4H), 4,17-4,21 (м, 2H), 6,04 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,28 (дд, J=1,7 Гц, 9,0 Гц, 1H), 7,71 (д, J=9,2 Гц, 1H), 10,16 (с, 1H). Температура плавления 70-72°C, MS (EI) m/z 304 (M+).

(2) Синтез (1E,6E)-1-[4-диэтиламино-2-[2-(1-пиперидил)этокси]фенил]-7-(1H-индол-6-ил)гепта-1,6-диен-3,5-диона

Синтез осуществляли, используя те же самые материалы в тех же самых относительных количествах как в Примере 1 (2), за исключением того, что 295 мг (0,97 ммоль) 4-диэтиламино-2-[2-(1-пиперидил)этокси]бензальдегида использовали вместо 20 мг (85 мкмоль) 2-метокси-4-(2-тетрагидрофуранилметокси)бензальдегида, получая 140 мг (31%-ый выход) целевого соединения.

¹H ЯМР (δ, ДМСО-d₆): 1,14 (т, J=7,1 Гц, 6H), 1,37-1,46 (м, 2H), 1,51-1,57 (м, 4H), 2,48-2,51 (м, 4H, overlapped DMSO), 2,73-2,76 (м, 2H), 3,40-3,45 (м, 4H), 4,15-4,18 (м, 2H), 5,95 (с, 1H), 6,22 (д, J=2,6 Гц, 1H), 6,33 (дд, J=2,0 Гц, 9,0 Гц, 1H), 6,46-6,48 (м, 1H), 6,65 (д, J=15,4 Гц, 1H), 6,79 (д, J=16,0 Гц, 1H), 7,37-7,40 (м, 1H), 7,45-7,48 (м, 2H), 7,58 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,65-7,69 (м, 2H),7,79 (д, J=16,1 Гц, 1H), 11,31 (с, 1H), 16,61 (шир.с, 1H), MS (EI) m/z 513 (M+).

(3) Синтез 3-[(1E)-2-[4-диэтиламино-2-[2-(1-пиперидил)этокси]фенил]этенил]-5-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-1H-пиразола

Синтез осуществляли, используя те же самые материалы в тех же самых относительных количествах как в Примере 4 (4), за исключением того, что 400 мг (0,78 ммоль) (1E,6E)-1-[4-диэтиламино-2-[2-(1-пиперидил)этокси]]-7-(1H-индол-6-ил)гепта-1,6-диен-3,5-диона использовали вместо 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-7-[4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона, получая 196 мг (49%-ый выход) целевого соединения.

¹H ЯМР (δ, ДМСО-d₆): 1,12 (т, J=7,1 Гц, 6H), 1,37-1,44 (м, 2H), 1,52-1,58 (м, 4H), 2,52-2,59 (м, 4H), 2,76-2,82 (м, 2H), 3,35-3,40 (м, 4H), 4,12-4,16 (м, 2H), 6,24 (д, J=2,6 Гц, 1H), 6,30 (дд, J=2,3 Гц, 8,7 Гц, 1H), 6,42 (с, 1H), 6,57 (с, 1H), 6,85 (д, J=16,7 Гц, 1H), 7,00 (д, J=16,6 Гц, 1H), 7,18-7,28 (м, 3H), 7,31-7,37 (м, 2H), 7,48-7,54 (м, 2H), 11,10 (с, 1H), 12,68 (шир.с, 1H). Температура плавления 102-104°C, MS (EI) m/z 509 (M+).

Пример 98: Синтез 3-[(1E)-2-[4-диэтиламино-2-(2-морфолиноэтокси)фенил]этенил]-5-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-1H-пиразола

(1) Синтез 4-диэтиламино-2-(2-морфолиноэтокси)бензальдегида

Синтез осуществляли, используя те же самые материалы в тех же самых относительных количествах как в Примере 97 (1), за исключением того, что 5,1 г (27,2 ммоль) 1-(2-хлорэтил)морфолин гидрохлорида использовали вместо 2,8 г (15,3 ммоль) 1-(2-хлорэтил)пиперидин гидрохлорида, получая 7,0 г (89%-ый выход) целевого соединения.

¹H ЯМР (δ, хлороформ-d): 1,22 (т, J=7,4 Гц, 6H), 2,58-2,63 (м, 4H), 2,85-2,88 (м, 2H), 3,39-3,45 (м, 4H), 3,71-3,75 (м, 4H), 4,18-4,21 (м, 2H), 6,03 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,30 (дд, J=1,8 Гц, 8,7 Гц, 1H), 7,71 (д, J=9,2 Гц, 1H), 10,15 (с, 1H). Температура плавления 107-109°C, MS (EI) m/z 306 (M+).

(2) Синтез (1E,6E)-1-[4-диэтиламино-2-(2-морфолиноэтокси)фенил]-7-(1H-индол-6-ил)гепта-1,6-диен-3,5-диона

Синтез осуществляли, используя те же самые материалы в тех же самых относительных количествах как в Примере 1 (2), за исключением того, что 1,5 г (4,8 ммоль) 4-диэтиламино-2-(2-морфолиноэтокси)бензальдегида использовали вместо 20 мг (85 мкмоль) 2-метокси-4-(2-тетрагидрофуранилметокси)бензальдегида, получая 1,2 г (53%-ый выход) целевого соединения.

¹H ЯМР (δ, ДМСО-d₆): 1,14 (т, J=6,8 Гц, 6H), 2,52-2,55 (м, 4H), 2,77-2,81 (м, 2H), 3,40-3,45 (м, 4H), 3,60-3,63 (м, 4H), 4,18-4,21 (м, 2H), 5,95 (с, 1H), 6,23 (д, J=2,6 Гц, 1H), 6,34 (дд, J=2,0 Гц, 9,0 Гц, 1H), 6,46-6,48 (м, 1H), 6,66 (д, J=15,3 Гц, 1H), 6,80 (д, J=16,0 Гц, 1H), 7,38-7,41 (м, 1H), 7,44-7,49 (м, 2H), 7,58 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,65-7,70 (м, 2H),7,80 (д, J=16,1 Гц, 1H), 11,31 (с, 1H), 16,62 (шир.с, 1H), MS (EI) m/z 515 (M+).

(3) Синтез 3-[(1E)-2-[4-диэтиламино-2-(2-морфолиноэтокси)фенил]]-5-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-1H-пиразола

Синтез осуществляли, используя те же самые материалы в тех же самых относительных количествах как в Примере 4 (4), за исключением того, что 712 мг (1,38 ммоль) (1E,6E)-1-[4-диэтиламино-2-(2-морфолиноэтокси)фенил]-7-(1H-индол-6-ил)гепта-1,6-диен-3,5-диона использовали вместо 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-7-[4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона, получая 446 мг (63%-ый выход) целевого соединения.

¹H ЯМР (δ, ДМСО-d₆): 1,12 (т, J=7,1 Гц, 6H), 2,53-2,58 (м, 4H), 2,78-2,83 (м, 2H), 3,34-3,40 (м, 4H), 3,60-3,63 (м, 4H), 4,14-4,18 (м, 2H), 6,25 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,30 (дд, J=2,0 Гц, 9,0 Гц, 1H), 6,42 (с, 1H), 6,57 (с, 1H), 6,87 (д, J=16,7 Гц, 1H), 7,00 (д, J=16,7 Гц, 1H), 7,18-7,28 (м, 3H), 7,31-7,36 (м, 2H), 7,49-7,54 (м, 2H), 11,10 (с, 1H), 12,69 (шир.с, 1H). Температура плавления 96-99°C, MS (EI) m/z 511 (M+).

Пример 99: Синтез 3-[(1E)-2-(5-фтор-1H-индол-3-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

(1) Синтез (1E,6E)-1-(5-фтор-1H-индол-3-ил)-7-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона

Синтез осуществляли, используя те же самые материалы в тех же самых относительных количествах как в Примере 30 (2), за исключением того, что 111 мг (0,68 ммоль) 5-фтор-1H-индол-3-карбальдегида использовали вместо 20 мг (0,14 ммоль) 1H-бензотриазол-5-карбоксальдегида, получая 57 мг (20%-ый выход) целевого соединения.

¹H ЯМР (δ, ДМСО-d₆): 3,89 (с, 3H), 5,26 (с, 2H), 6,11 (с, 1H), 6,69-6,78 (м, 4H), 7,05-7,10 (м, 1H), 7,35-7,38 (м, 1H), 7,46-7,50 (м, 1H), 7,55 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,65 (д, J=9,0 Гц, 1H),7,75 (д, J=15,4 Гц, 1H ), 7,80-7,88 (м, 3H), 8,02 (с, 1H), 8,59-8,60 (м, 1H), 11,89 (с, 1H), 16,50 (шир.с, 1H). Температура плавления 183-186°C, MS (EI) m/z 470 (M+).

(2) Синтез 3-[(1E)-2-(5-фтор-1H-индол-3-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

Синтез осуществляли, используя те же самые материалы в тех же самых относительных количествах как в Примере 4 (4), за исключением того, что 40 мг (85 мкмоль) (1E,6E)-1-(5-фтор-1H-индол-3-ил)-7-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона использовали вместо 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-7-[4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона, получая 20 мг (50%-ый выход) целевого соединения.

¹H ЯМР (δ, ДМСО-d₆): 3,86 (с, 3H), 5,23 (с, 2H), 6,61-6,67 (м, 2H), 6,74 (с, 1H), 6,90 (д, J=16,7 Гц, 1H), 6,93-7,06 (м, 2H), 7,18-7,37 (м, 3H), 7,38-7,44 (м, 1H), 7,47-7,56 (м, 2H), 7,60-7,64 (м, 1H), 7,69-7,71 (м, 1H), 7,85 (дт, J=1,9, 7,7 Гц, 1H), 8,58-8,60 (м, 1H), 11,30-11,47 (м, 1H), 12,55-12,75 (м, 1H). Температура плавления 209-213°C, MS (EI) m/z 466 (M+).

Пример 100: Синтез 3-[(1E)-2-(5-метокси-1H-индол-3-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

(1) Синтез (1E,6E)-1-(5-метокси-1H-индол-3-ил)-7-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона

Синтез осуществляли, используя те же самые материалы в тех же самых относительных количествах как в Примере 30 (2), за исключением того, что 119 мг (0,68 ммоль) 5-метокси-1H-индол-3-карбальдегида использовали вместо 20 мг (0,14 ммоль) 1H-бензотриазол-5-карбоксальдегида, получая 142 мг (48%-ый выход) целевого соединения.

¹H ЯМР (δ, ДМСО-d₆): 3,86 (с, 3H), 3,89 (с, 3H), 5,26 (с, 2H), 6,08 (с, 1H), 6,67-6,71 (м, 2H), 6,73-6,78 (м, 2H), 6,87 (дд, J=2,3 Гц, 8,7 Гц, 1H), 7,35-7,38 (м, 2H), 7,42 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,55 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,64 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,74 (д, J=16,1 Гц, 1H), 7,85 (дт, J=1,9 Гц, 7,7 Гц, 1H), 7,88-7,93 (м, 2H), 8,59-8,60 (м, 1H), 11,70 (с, 1H), 16,58 (шир.с, 1H), MS (EI) m/z 482 (M+).

(2) Синтез 3-[(1E)-2-(5-метокси-1H-индол-3-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

Синтез осуществляли, используя те же самые материалы в тех же самых относительных количествах как в Примере 4 (4), за исключением того, что 40 мг (83 мкмоль) (1E,6E)-1-(5-метокси-1H-индол-3-ил)-7-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона использовали вместо 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-7-[4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона, получая 22 мг (55%-ый выход) целевого соединения.

¹H ЯМР (δ, ДМСО-d₆): 3,84 (с, 3H), 3,86 (с, 3H), 5,22 (с, 2H), 6,61-6,68 (м, 2H), 6,73 (с, 1H), 6,78-6,90 (м, 2H), 6,97 (д, J=16,7 Гц, 1H), 7,20-7,72 (м, 8H), 7,85 (дт, J=1,9, 7,7 Гц, 1H), 8,58-8,60 (м, 1H), 11,07-11,24 (м, 1H), 12,63-12,72 (м, 1H). Температура плавления 189-195°C, MS (EI) m/z 478 (M+).

Пример 101: Синтез 3-[(1E)-2-(5-бензилокси-1H-индол-3-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

(1) Синтез (1E,6E)-1-(5-бензилокси-1H-индол-3-ил)-7-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона

Синтез осуществляли, используя те же самые материалы в тех же самых относительных количествах как в Примере 30 (2), за исключением того, что 170 мг (0,67 ммоль) 5-бензилоксииндол-3-карбоксальдегида использовали вместо 20 мг (0,14 ммоль) 1H-бензотриазол-5-карбоксальдегида, получая 94 мг (27%-ый выход) целевого соединения.

¹H ЯМР (δ, ДМСО-d₆): 3,88 (с, 3H), 5,21 (с, 2H), 5,26 (с, 2H), 6,07 (с, 1H), 6,66 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,70 (дд, J=2,2 Гц, 8,7 Гц, 1H), 6,73-6,78 (м, 2H), 6,95 (дд, J=2,0 Гц, 9,0 Гц, 1H), 7,32-7,44 (м, 5H), 7,52-7,55 (м, 4H), 7,64 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,74 (д, J=16,1 Гц, 1H), 7,83-7,92 (м, 3H), 8,58-8,60 (м, 1H), 11,71 (с, 1H), 16,58 (шир.с, 1H), MS (EI) m/z 558 (M+).

(2) Синтез 3-[(1E)-2-(5-бензилокси-1H-индол-3-ил)этенил]-5-[(1E)-2-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1H-пиразола

Синтез осуществляли, используя те же самые материалы в тех же самых относительных количествах как в Примере 4 (4), за исключением того, что 100 мг (0,18 ммоль) (1E,6E)-1-(5-бензилокси-1H-индол-3-ил)-7-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона использовали вместо 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-7-[4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона, получая 42 мг (43%-ый выход) целевого соединения.

¹H ЯМР (δ, ДМСО-d₆): 3,86 (с, 3H), 5,17 (с, 2H), 5,22 (с, 2H), 6,61-6,68 (м, 2H), 6,73 (с, 1H), 6,84-6,92 (м, 2H), 6,98 (д, J=16,0 Гц, 1H), 7,21-7,37 (м, 5H), 7,39-7,43 (м, 2H), 7,46-7,72 (м, 6H), 7,84 (дт, J=1,9, 7,7 Гц, 1H), 8,59-8,60 (м, 1H), 11,10-11,26 (м, 1H), 12,63-12,72 (м, 1H), MS (EI) m/z 554 (M+).

Пример 102: Синтез 5-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-3-[(1E)-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]этенил]-1H-пиразола

(1) Синтез (1E,6E)-1-(1H-индол-6-ил)-7-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 1 (2), за исключением того, что 0,45 г (2,2 ммоль) 4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензальдегида использовали вместо 20 мг (85 мкмоль) 2-метокси-4-(2-тетрагидрофуранилметокси)бензальдегида, получая 0,47 г (52%-ый выход) целевого соединения со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ДМСО-d₆): 2,22 (с, 3H), 2,42-2,45 (м, 4H), 3,25-3,33 (м, 4H, overlapped H2O), 6,09 (с, 1H), 6,46-6,49 (м, 1H), 6,68 (д, 1H, J=16,0 Гц), 6,82 (д, 1H, J=16,0 Гц), 6,97 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,41 (дд, 1H, J=1,3Гц, 8,4 Гц), 7,46-7,48 (м, 1H), 7,52-7,60 (м, 4H), 7,68-7,76 (м, 2H), 11,33 (с, 1H), 15,7-17,1 (шир., 1H). Температура плавления 65-77°C, MS (EI) m/z 413 (M⁺).

(2) Синтез 5-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-3-[(1E)-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]этенил]-1H-пиразола

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 1 (3), за исключением того, что 0,45 г (1,09 ммоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-6-ил)-7-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона использовали вместо 400 мг (0,898 ммоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-6-ил)-7-[2-метокси-4-(2-тетрагидрофуранилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона, получая 175 мг (39%-ый выход) целевого соединения со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ДМСО-d₆): 2,22 (с, 3H), 2,43-2,47 (м, 4H), 3,15-3,21 (м, 4H), 6,42 (с, 1H), 6,67 (с, 1H), 6,81-7,13 (м, 5H), 7,16-7,31 (м, 2H), 7,32-7,43 (м, 3H), 7,49-7,57 (м, 1H), 7,50 (с, 1H), 11,10 и 11,12 (каждый с, всего 1H), 12,78 и 12,79 (каждый с, всего 1H). Температура плавления 192-198°C, MS (EI) m/z 409 (M⁺).

Пример 103: Синтез 5-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-3-[(1E)-2-(4-морфолинофенил)этенил]-1H-пиразола

(1) Синтез (1E,6E)-1-(1H-индол-6-ил)-7-(4-морфолинофенил)гепта-1,6-диен-3,5-диона

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 1 (2), за исключением того, что 0,42 г (2,2 ммоль) 4-морфолинобензальдегида использовали вместо 20 мг (85 мкмоль) 2-метокси-4-(2-тетрагидрофуранилметокси)бензальдегида, получая 0,60 г (68%-ый выход) целевого соединения со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ДМСО-d₆): 3,22-3,28 (м, 4H), 3,72-3,76 (м, 4H), 6,10 (с, 1H), 6,47-6,49 (м, 1H), 6,70 (д, 1H, J=16,0 Гц), 6,83 (д, 1H, J=16,0 Гц), 6,98 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,41 (дд, 1H, J=1,3Гц, 8,4 Гц), 7,45-7,48 (м, 1H), 7,53-7,61 (м, 4H), 7,69-7,71 (м, 1H), 7,73 (д, 1H, J=16,0 Гц), 11,34 (с, 1H), 15,82-17,02 (шир., 1H). Температура плавления 93-97°C, MS (EI) m/z 400 (M⁺).

(2) Синтез 5-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-3-[(1E)-(4-морфолинофенил)этенил]-1H-пиразола

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 1 (3), за исключением того, что 0,50 г (1,25 ммоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-6-ил)-7-(4-морфолинофенил)гепта-1,6-диен-3,5-диона использовали вместо 400 мг (0,898 ммоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-6-ил)-[2-метокси-4-(2-тетрагидрофуранилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона, получая 0,26 г (53%-ый выход) целевого соединения со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ДМСО-d₆): 3,12-3,17 (м, 4H), 3,72-3,76 (м, 4H), 6,42 (с, 1H), 6,68 (с, 1H), 6,83-7,13 (м, 3H), 6,94 (д, 2H, J=7,7 Гц), 7,17-7,39 (м, 3H), 7,42 (д, 2H, J=7,7 Гц), 7,49-7,56 (м, 1H), 7,51 (с, 1H), 11,05-11,17 (м, 1H), 12,80 (с, 1H). Температура плавления 236-238°C, MS (EI) m/z 396 (M⁺).

Пример 104: Синтез 3-[(1E)-2-(4-диэтиламино-2-метоксифенил)этенил]-5-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-1H-пиразола

(1) Синтез (1E,6E)-1-(4-диэтиламино-2-метоксифенил)-7-(1H-индол-6-)гепта-1,6-диен-3,5-диона

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 1 (2), за исключением того, что 0,46 г (2,2 моль) 4-(диэтиламино)-2-метоксибензальдегида использовали вместо 20 мг (85 мкмоль) 2-метокси-4-(2-тетрагидрофуранилметокси)бензальдегида, получая 0,68 г (75%-ый выход) целевого соединения со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ДМСО-d₆): 1,14 (т, 6H, J=7,1 Гц), 3,40-3,46 (м, 4H), 3,88 (с, 3H), 5,99 (с, 1H), 6,20 (д, 1H, J=1,9 Гц), 6,34 (дд, 1H, J=2,6Гц, 9,0 Гц), 6,46-6,48 (м, 1H), 6,58 (д, 1H, J=16,0 Гц), 6,81 (д, 1H, J=16,0 Гц), 7,39 (дд, 1H, J=1,3Гц, 8,3 Гц), 7,44-7,47 (м, 1H), 7,50 (д, 1H, J=9,0 Гц), 7,58 (д, 1H, J=8,3 Гц), 7,66-7,68 (м, 1H), 7,68 (д, 1H, J=16,0 Гц), 7,81 (д, 1H, J=16,0 Гц), 11,31 (с, 1H), 16,00-17,20 (шир., 1H). Температура плавления 61-65°C, MS (EI) m/z 416 (M⁺).

(2) Синтез 3-[(1E)-2-(4-диэтиламино-2-метоксифенил)этенил]-5-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-1H-пиразола

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 1 (3), за исключением того, что 0,59 г (1,42 ммоль) (1E,6E)-1-(4-диэтиламино-2-метоксифенил)-7-(1H-индол-6-ил)гепта-1,6-диен-3,5-диона использовали вместо 400 мг (0,898 ммоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-6-ил)-7-[2-метокси-4-(2-тетрагидрофуранилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона, получая 55 мг (выход на 9,4%) целевого соединения со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ДМСО-d₆): 1,12 (т, 6H, J=7,1 Гц), 3,38 (кв., 4H, J=7,1 Гц), 3,85 (с, 3H), 6,23 (шир.с, 1H), 6,27-6,33 (м, 1H), 6,40-6,43 (м, 1H), 6,62 (с, 1H), 6,82 (д, 1H, J=16,7 Гц), 6,99 (д, 1H, J=16,1 Гц), 7,19-7,28 (м, 3H), 7,32-7,38 (м, 2H), 7,49-7,51 (м, 1H), 7,52 (д, 1H, J=8,4 Гц), 11,10 (с, 1H), 12,27-13,07 (шир., 1H). Температура плавления 104-108°C, MS (EI) m/z 412 (M⁺).

Пример 105: Синтез 3-[(1E)-2-(4-диметиламинофенил)этенил]-5-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-1H-пиразола

(1) Синтез (1E,6E)-1-(4-диметиламинофенил)-7-(1H-индол-6-ил)гепта-1,6-диен-3,5-диона

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 1 (2), за исключением того, что 0,33 г (2,2 моль) 4-диметиламинобензальдегида использовали вместо 20 мг (85 мкмоль) 2-метокси-4-(2-тетрагидрофуранилметокси)бензальдегида, получая 0,63 г (36%-ый выход) целевого соединения со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ДМСО-d₆): 3,00 (с, 6H), 6,07 (с, 1H), 6,47-6,48 (м, 1H), 6,62 (д, 1H, J=16,0 Гц), 6,74 (д, 2H, J=9,0 Гц), 6,81 (д, 1H, J=16,0 Гц), 7,40 (дд, 1H, J=1,3Гц, 8,3 Гц), 7,45-7,48 (м, 1H), 7,55 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,56 (д, 1H, J=16,0 Гц), 7,58 (д, 1H, J=8,3 Гц), 7,68-7,70 (м, 1H), 7,71 (д, 1H, J=16,0 Гц), 11,33 (с, 1H), 15,70-17,20 (шир., 1H). Температура плавления 112-119°C, MS (EI) m/z 358 (M⁺).

(2) Синтез 3-[(1E)-2-(4-диметиламинофенил)этенил]-5-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-1H-пиразола

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 1 (3), за исключением того, что 243 мг (0,68 ммоль) (1E,6E)-1-(4-диметиламинофенил)-7-(1H-индол-6-ил)гепта-1,6-диен-3,5-диона использовали вместо 400 мг (0,898 ммоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-6-ил)-7-[2-метокси-4-(2-тетрагидрофуранилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона, получая 66 мг (28%-ый выход) целевого соединения со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ДМСО-d₆): 2,93 (с, 6H), 6,42 (с, 1H), 6,66 (с, 1H), 6,73 (д, 2H, J=8,3 Гц), 6,75-6,91 (м, 1H), 6,94-7,10 (м, 2H), 7,14-7,31 (м, 2H), 7,32-7,41 (м, 1H), 7,38 (д, 2H, J=8,3 Гц), 7,49-7,51 (м, 1H), 7,53 (д, 1H, J=7,1 Гц), 11,04-11,07 (м, 1H), 12,68-12,80 (м, 1H). Температура плавления 224-227°C, MS (EI) m/z 354 (M⁺).

Пример 106: Синтез 3-[(1E)-2-(4-диэтиламинофенил)этенил]-5-[(1E)-2-(1H-ил)этенил]-1H-пиразола

(1) Синтез (1E,6E)-1-(4-диэтиламинофенил)-7-(1H-индол-6-ил)гепта-1,6-диен-3,5-диона

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 1 (2), за исключением того, что 0,39 г (2,2 моль) 4-диэтиламинобензальдегида использовали вместо 20 мг (85 мкмоль) 2-метокси-4-(2-тетрагидрофуранилметокси)бензальдегида, получая 0,63 г (37%-ый выход) целевого соединения со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ДМСО-d₆): 1,12 (т, 6H, J=7,1 Гц), 3,41 (кв., 4H, J=7,1 Гц), 6,06 (с, 1H), 6,46-6,49 (м, 1H), 6,57 (д, 1H, J=16,0 Гц), 6,70 (д, 2H, J=9,0 Гц), 6,81 (д, 1H, J=16,0 Гц), 7,40 (д, 1H, J=8,3 Гц), 7,45-7,47 (м, 1H), 7,51 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,54 (д, 1H, J=16,0 Гц), 7,58 (д, 1H, J=8,3 Гц), 7,68-7,73 (м, 2H), 11,33 (с, 1H), 15,68-17,27 (шир., 1H). Температура плавления 110-118°C, MS (EI) m/z 386 (M⁺).

(2) Синтез 3-[(1E)-2-(4-диэтиламинофенил)этенил]-5-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-1H-пиразола

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 1 (3), за исключением того, что 264 мг (0,68 ммоль) (1E,6E)-1-(4-диэтиламинофенил)-7-(1H-индол-6-ил)гепта-1,6-диен-3,5-диона использовали вместо 400 мг (0,898 ммоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-6-ил)-7-[2-метокси-4-(2-тетрагидрофуранилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона, получая 112 мг (43%-ый выход) целевого соединения со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ДМСО-d₆): 1,10 (т, 6H, J=7,1 Гц), 3,36 (кв., 4H, J=7,1 Гц), 6,42 (с, 1H), 6,65 (с, 1H), 6,66 (д, 2H, J=8,3 Гц), 6,71-6,88 (м, 1H), 6,93-7,09 (м, 2H), 7,15-7,30 (м, 1H), 7,27 (д, 1H, J=8,3 Гц), 7,32-7,38 (м, 3H), 7,50 (с, 1H), 7,53 (д, 1H, J=8,3 Гц), 11,10 (с, 1H), 12,72 (с, 1H). Температура плавления 201-204°C, MS (EI) m/z 382 (M⁺).

Пример 107: Синтез 5-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-3-[(1E)-2-[4-(1-пиперидинил)фенил]этенил]-1H-пиразола

(1) Синтез (1E,6E)-1-(1H-индол-6-ил)-7-[4-(1-пиперидинил)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 1 (2), за исключением того, что 0,42 г (2,2 моль) из 4-(1-пиперидинил)бензальдегида использовали вместо 20 мг (85 мкмоль) 2-метокси-4-(2-тетрагидрофуранилметокси)бензальдегида, получая 0,65 г (74%-ый выход) целевого соединения со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ДМСО-d₆): 1,56-1,62 (м, 6H), 3,23-3,34 (м, 4H, overlapped H2O), 6,08 (с, 1H), 6,47-6,49 (м, 1H), 6,65 (д, 1H, J=16,0 Гц), 6,82 (д, 1H, J=16,0 Гц), 6,94 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,41 (дд, 1H, J=1,3Гц, 8,4 Гц), 7,46-7,48 (м, 1H), 7,52-7,60 (м, 4H), 7,68-7,71 (м, 1H), 7,73 (д, 1H, J=16,0 Гц), 11,33 (с, 1H), 15,94-17,05 (шир., 1H). Температура плавления 91-96°C, MS (EI) m/z 398 (M⁺).

(2) Синтез 5-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-3-[(1E)-2-[4-(1-пиперидинил)фенил]этенил]-1H-пиразола

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 1 (3), за исключением того, что 580 мг (1,46 ммоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-6-ил)-7-[4-(1-пиперидинил)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона использовали вместо 400 мг (0,898 ммоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-6-ил)-7-[2-метокси-4-(2-тетрагидрофуранилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона, получая 144 мг (25%-ый выход) целевого соединения со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ДМСО-d₆): 1,52-1,58 (м, 2H), 1,58-1,64 (м, 4H), 3,16-3,22 (м, 4H), 6,40-6,44 (м, 1H), 6,67 (с, 1H), 6,79-7,10 (м, 3H), 6,92 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,16-7,30 (м, 1H), 7,26 (д, 1H, J=7,7 Гц), 7,31-7,41 (м, 3H), 7,49-7,51 (м, 1H), 7,53 (д, 1H, J=7,7 Гц), 11,10 (с, 1H), 12,77 (с, 1H). Температура плавления 189-191°C, MS (EI) m/z 394 (M⁺).

Пример 108: Синтез 3-[(1E)-2-[4-диэтиламино-2-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-5-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-1H-пиразола

(1) Синтез 4-диэтиламино-2-(2-пиридилметокси)бензальдегида

Синтез осуществляли, используя те же самые материалы в тех же самых относительных количествах как в Примере 97 (1), за исключением того, что 1,8 г (10,9 ммоль) 2-хлорметилпиридин гидрохлорида использовали вместо 2,8 г (15,3 ммоль) 1-(2-хлорэтил)пиперидин гидрохлорида, количественно получая 2,9 г целевого соединения.

¹H ЯМР (δ, хлороформ-d): 1,16 (т, J=7,1 Гц, 6H), 3,36-3,41 (м, 4H), 5,38 (с, 2H), 6,13 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,31 (дд, J=2,1 Гц, 9,0 Гц, 1H), 7,30-7,33 (м, 1H), 7,70-7,74 (м, 2H), 7,81-7,85 (м, 1H), 8,59-8,61 (м, 1H), 10,26 (с, 1H). Температура плавления 78-81°C, MS (EI) m/z 284 (M+).

(2) Синтез (1E,6E)-1-[4-диэтиламино-2-(2-пиридилметокси)фенил]-7-(1H-индол-6-ил)гепта-1,6-диен-3,5-диона

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 1 (2), за исключением того, что 0,39 г (1,4 ммоль) 4-диэтиламино-2-(2-пиридилметокси)бензальдегида использовали вместо 20 мг (85 мкмоль) 2-метокси-4-(2-тетрагидрофуранилметокси)бензальдегида, получая 0,68 г (90%-ый выход) целевого соединения со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ДМСО-d₆): 1,05 (т, 6H, J=7,1 Гц), 3,36 (кв., 4H, J=7,1 Гц), 5,33 (с, 2H), 5,96 (с, 1H), 6,25 (д, 1H, J=2,6 Гц), 6,34 (дд, 1H, J=2,6Гц, 9,0 Гц), 6,46-6,48 (м, 1H), 6,66 (д, 1H, J=16,0 Гц), 6,81 (д, 1H, J=16,0 Гц), 7,35-7,39 (м, 1H), 7,40 (дд, 1H, J=1,3Гц, 8,3 Гц), 7,44-7,47 (м, 1H), 7,51-7,55 (м, 2H), 7,58 (д, 1H, J=8,3 Гц), 7,66-7,71 (м, 2H), 7,86-7,93 (м, 2H), 8,60-8,63 (м, 1H), 11,32 (с, 1H), 16,00-17,20 (шир., 1H). Температура плавления 92-96°C, MS (EI) m/z 493 (M⁺).

(3) Синтез 3-[(1E)-2-[4-диэтиламино-2-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-5-[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-1H-пиразола

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 1 (3), за исключением того, что 280 мг (0,57 ммоль) (1E,6E)-1-[4-диэтиламино-2-(2-пиридилметокси)фенил]-7-(1H-индол-6-ил)гепта-1,6-диен-3,5-диона использовали вместо 400 мг (0,898 ммоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-6-ил)-7-[2-метокси-4-(2-тетрагидрофуранилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона, получая 24 мг (выход 8,6%) целевого соединения со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ДМСО-d₆): 1,03 (т, 6H, J=7,7 Гц), 3,30 (т, 4H, J=7,7 Гц), 5,29 (с, 2H), 6,23-6,26 (м, 1H), 6,27-6,32 (м, 1H), 6,41-6,43 (м, 1H), 6,61 (с, 1H), 6,87 (д, 1H, J=16,7 Гц), 7,00 (д, 1H, J=16,7 Гц), 7,20-7,41 (м, 6H), 7,48-7,52 (м, 1H), 7,52 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,55-7,59 (м, 1H), 7,87 (дт, 1H, J=1,9Гц, 7,7 Гц), 8,58-8,62 (м, 1H), 11,10 (с, 1H), 12,33-13,13 (шир., 1H). MS (EI) m/z 489 (M⁺).

Пример 109: Синтез 3-[(1E)-2-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-5-[(1E)-2-фенилэтенил]-1H-пиразола

(1) Синтез (1E,6E)-1-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]-7-фенилгепта-1,6-диен-3,5-диона

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 30 (2), за исключением того, что 15 мг (0,14 ммоль) бензальдегида использовали вместо 20 мг (0,14 ммоль) 1H-бензотриазол-5-карбоксальдегида, получая 3,9 мг (7%-ый выход) целевого соединения.

(2) Синтез 3-[(1E)-2-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-5-[(1E)-2-фенилэтенил]-1H-пиразола

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 4 (4), за исключением того, что 13 мг (31 мкмоль) (1E,6E)-1-[2-метокси-(2-пиридилметокси)фенил]-7-фенилгепта-1,6-диен-3,5-диона использовали вместо 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-7-[4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона, получая 8,6 мг (67%-ый выход) целевого соединения в форме светлого желтовато-белого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ацетон-d₆): 5,22 (с, 2H), 6,65 (дд, J=2,4, 8,5 Гц, 1H), 6,71 (с, 1H), 6,74 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,06 (д, J=17 Гц, 1H), 7,15 (д, J=17 Гц, 1H), 7,23 (д, J=17 Гц, 1H), 7,22-7,42 (м, 5H), 7,53 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,54-7,59 (м, 2H), 7,82 (дт, J=1,7, 7,7 Гц, 1H), 8,58 (шир.д, J=5 Гц, 1H). Температура плавления 143-146°C, MS (ESI+) m/z 410,2 (M+1).

Пример 110: Синтез 3,5-бис[(1E)-2-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]этенил]-1Н-пиразола

Количество 149 мг (1E,6Е)-1,7-бис[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона получали как побочный продукт в Примере 30 (1).

Синтез затем осуществляли тем же самым образом, как в Примере 4 (4), за исключением того, что 27,5 мг (50,0 мкмоль) (1E,6Е)-1,7-бис[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона использовали вместо 15 мг (35 мкмоль) (1Е,6Е)-1-(1Н-индол-5-ил)-7-[4-(2-пиридилметокси)фенил]-гепта-1,6-диен-3,5-диона, получая 3,0 мг (13%-ый выход) целевого соединения в форме светлого желтовато-белого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ацетон-d₆): 5,22 (с, 4Н), 6,63 (с, 1Н), 6,68 (дд, J=2,4, 8,3 Гц, 2Н), 6,73 (д, J=2,4 Гц, 2Н), 7,05 (д, J=17 Гц, 2Н), 7,31 (м, 2Н), 7,37 (д, J=17 Гц, 2Н), 7,53 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 7,56 (м, 2Н), 7,82 (дт, J=1,7, 7,7 Гц, 2Н), 8,58 (шир.д, J=5 Гц, 2Н). Температура плавления 195-197°С, MS (ESI+) m/z 547,3 (M+1).

Пример 111: Синтез 3-[(1E)-2-(3-амино-4-гидроксифенил)этенил]-5-[(1Е)-2-(1Н-индол-6-ил)этенил]-1Н-пиразола

(1) Синтез (1E,6Е)-1-(бензоксазол-5-ил)-7-(1H-индол-6-ил)гепта-1,6-диен-3,5-диона

Синтез осуществляли, используя те же самые материалы в тех же самых относительных количествах как в Примере 16 (1), за исключением того, что 40 мг (0,27 ммоль) бензоксазол-5-карбоксальдегида использовали вместо 29 мг (0,14 ммоль) 4-(2-пиридилметокси)бензальдегида, получая 10,1 мг (8%-ый выход) целевого соединения в форме оранжевого порошка со следующими свойствами.

(2) Синтез 3-[(1Е)-2-(3-амино-4-гидроксифенил)]-5-[(1Е)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-1Н-пиразола

Синтез осуществляли, используя те же самые материалы в тех же самых относительных количествах как в Примере 4 (4), за исключением того, что 8,0 мг (18 мкмоль) (1E,6Е)-1-(бензоксазол-5-ил)-7-(1H-индол-6-ил)гепта-1,6-диен-3,5-диона использовали вместо 15 мг (35 мкмоль) (1E,6Е)-1-(1Н-индол-5-ил)-7-[4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона, получая 3,4 мг (44%-ый выход) целевого соединения в форме белого порошка со следующими свойствами.

¹Н ЯМР (δ, ацетон-d₆): 3,89 (с, 3Н), 5,21 (с, 2Н), 6,61 (с, 1Н), 6,64 (дд, J=2,2, 8,5 Гц, 1Н), 6,66 (дд, J=1,7, 8 Гц, 1Н), 6,71 (д, J=8 Гц, 1Н), 6,73 (д, J=2 Гц, 1Н), 6,85 (д, J=17 Гц, 1Н), 6,94 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 7,02 (д, J=17 Гц, 1Н), 7,03 (д, J=17 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=5, 7 Гц, 1H), 7,35 (д, J=17 Гц, 1H), 7,51 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,56 (шир.д, J=7,8 Гц, 1H), 7,81 (дт, J=1,7, 7,7 Гц, 1H), 8,58 (шир.д, J=5 Гц, 1H). Температура плавления 123-126°C, MS (ESI+) m/z 441,3 (M+1).

Пример 112: Синтез 3,5-бис[(1E)-2-(1H-индол-6-ил)этенил]-1H-пиразола

Синтез осуществляли тем же самым образом, как в Примере 4 (4), за исключением того, что 17,7 мг (50,0 мкмоль) (1E,6E)-1,7-бис(1H-индол-6-ил)гепта-1,6-диен-3,5-диона использовали вместо 15 мг (35 мкмоль) (1E,6E)-1-(1H-индол-5-ил)-7-[4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона, получая 9,2 мг (53%-ый выход) целевого соединения в форме коричневого порошка со следующими свойствами.

¹H ЯМР (δ, ацетон-d₆): 6,46 (дд, J=0,9, 3,1 Гц, 2H), 6,74 (с, 1H), 7,10 (д, J=17 Гц, 2H), 7,30 (д, J=17 Гц, 2H), 7,32 (д, J=1,6, 8,4 Гц, 2H), 7,35 (д, J=3,1 Гц, 2H), 7,56 (д, J=8 Гц, 2H), 7,57 (шир.с, 2H), 10,3 (шир.с, 2NH). Температура плавления 289-291°C, MS (ESI+) m/z 351,1 (M+1).

Пример фармакологического теста 1: Определение ингибирующей активности в отношении агрегации tau

Рекомбинантный связывающийся с микротрубочками домен с тремя повторами (3R-MBD) белка tau экспрессировали в E. coli, очищали и использовали для эксперимента. Очищенный раствор tau разбавляли 50 мМ буфера Tris-HCl (рН 7,6) до конечной концентрации 10 мкМ. Тестируемые соединения получали, используя диметилсульфоксид (ДМСО) в 20-кратной концентрации по отношению к их конечным концентрациям и добавляли к планшету так, чтобы концентрация ДМСО составила 5%. Гепарин добавляли к планшету так, чтобы конечная концентрация составила 10 мкМ, и планшет оставляли при 37°C в течение 16 часов. Тиофлавин T добавляли к планшету так, чтобы концентрация составила 10 мкМ, и интенсивность флюоресценции измеряли спектрофотометром для измерения флюоресценции на планшетах (PerkinElmer, Inc) (длина волны возбуждения: 440 нм; длина волны эмиссии: 480 нм).

Конечная концентрация каждого соединения во время измерения была установлена равной 0,1, 0,3, 1, 3 и 10 мкМ. Образец, к которому добавляли только ДМСО, использовали как отрицательный контроль, и его интенсивность флюоресценции принимали как 0% ингибирующей активности. Ингибирующую активность каждого соединения определяли как 50%-ую ингибирующую концентрацию (IC₅₀). Результаты теста показаны в Таблице 1. Ингибирующие активности при 1 мкМ соединений Примера 109, Примера 110 и Примера 112 составили 0%, 0% и 24%, соответственно.

Некоторые из образцов, которые оставляли на 16 часов после добавления гепарина, наблюдали с помощью электронного микроскопа. Образцы помещали на решетку и промывали дистиллированной водой. К образцам добавляли 1 мМ водный раствор фосфорновольфрамовой кислоты. Образцы промывали, высушивали в течение ночи и наблюдали. Результаты показаны на Фиг. 1. Образцы, к которым было добавлено соединение Примера 2, показали меньшее формирование агрегатов tau и большую ингибирующую активность в отношении агрегации tau, чем образец, к которому добавляли только ДМСО.

Пример фармакологического теста 2: Определение ингибирующей активности в отношении β-секретазы

Ингибирующую активность в отношении β-секретазы измеряли с помощью тестового набора FRET BACE-1 (Invitrogen). Тестируемые соединения получали, используя ДМСО в 30-кратной концентрации по отношению к их конечным концентрациям, и растворяли так, чтобы концентрация ДМСО составила 10%. К каждому из растворов добавляли равный объем рекомбинантной человеческой β-секретазы (1 Ед./мкл), растворенной в тестовом буфере, и добавляли равный объем флуоресцентного пептидного субстрата (2,5 нМ), и растворы оставляли на 1 час. Интенсивность флюоресценции измеряли спектрофотометром для измерения флюоресценции на планшетах (длина волны возбуждения: 545 нм; длина волны эмиссии: 590 нм).

Конечная концентрация каждого соединения во время измерения была установлена равной 0,1, 0,3, 1, 3 и 10 мкМ, 0,3, 1, 3, 10 и 30 мкМ или 1, 3, 10, 30 и 100 мкМ. Образец, к которому добавляли только ДМСО, использовали как отрицательный контроль, и его интенсивность флюоресценции принимали как 0% ингибирующей активности для определения 50%-ой ингибирующей концентрации (IC₅₀) каждого соединения. Флуоресцентный пептидный субстрат имел аминокислотную последовательность Ser-Glu-Val-Asn-Leu-Asp-Ala-Glu-Lys-Arg, в которой остаток Ser в положении 1 был мечен флуоресцентным донором (Cy3), и Lys в положении 9 был мечен квенчером флюоресценции (Cy5Q). Вычисляли 50%-ую ингибирующую концентрацию (IC₅₀) каждого соединения. Результаты теста показаны в Таблице 1. Ингибирующие активности при 1 мкМ соединений Примера 109, Примера 110 и Примера 112 составили 12%, 12% и 30%, соответственно.

Пример фармакологического теста 3: Определение ингибирующей активности в отношении агрегации Aβ

Aβ 1-42 (Peptide Institute, Inc) растворяли в 0,3% водном растворе аммиака так, чтобы концентрация составила 0,5 мМ, и затем разбавляли PBS до 20 мкМ. Тестируемые соединения получали, используя ДМСО в 100-кратной концентрации по отношению к их конечным концентрациям и регулировали концентрацию так, чтобы концентрация ДМСО составляла 2%. Раствор Aβ и каждый из растворов тестируемых соединений смешивали в эквивалентном отношении, и смеси инкубировали при 37°C в течение 24 часов. К каждой из смесей добавляли равный объем раствора тиофлавина T, отрегулированный 100 мМ буфера Tris-глицин (рН 8,5) до 6 мкМ. Интенсивность флюоресценции измеряли спектрофотометром для измерения флюоресценции на планшетах (длина волны возбуждения: 440 нм; длина волны эмиссии: 480 нм).

Конечная концентрация каждого соединения во время измерения была установлена равной 0,1, 0,3, 1, 3 и 10 мкМ. Образец, к которому добавляли только ДМСО, использовали как отрицательный контроль, и его интенсивность флюоресценции принимали как 0% ингибирующей активности. С использованием интенсивности флюоресценции контроля, взятого за 0% ингибирующей активности, вычисляли 50%-ую ингибирующую концентрацию (IC₅₀) каждого соединения. Результаты теста показаны в Таблице 1. Ингибирующая активность при 3 мкМ соединения Примера 112 составила 17%.

Как показано выше, соединения со структурой, представленной

общей формулой (I), показали значительно превосходящие эффекты в терминах по меньшей мере одной из ингибирующей активности против агрегации белка tau, ингибирующей активности в отношении β-секретазы и ингибирующей активности в отношении агрегации Aβ по сравнению с куркумином и т.д., которые не имеют пиразольного кольца. Поэтому эта структура, как полагают, близко связана с ингибирующей активностью против агрегации белка tau.

Пример фармакологического теста 4: Оценка фармакокинетики in vivo

Крысам SD (самцы, 7 недель), перорально вводили тестируемое соединение (п/о) в количестве 50 мг/кг массы тела или внутривенно вводили (в/в) в количестве 1 мг/кг массы тела, и концентрации в крови и мозге измеряли в течение 3 часов. Носителем для введения был 80%-ый водный раствор ПЭГ 400. Кровь собирали под ингаляционной анастезией изофлюраном, и мозг собирали после умерщвления крыс. Плазму отделяли от крови. Мозг гомогенизировали после добавления тройного объема PBS, и затем добавляли метанол. Таким образом полученные образцы для испытаний подвергали измерению. Измерение осуществляли методом LC-MS/MS (Applied Biosystems и Waters).

Изменения концентрации в крови соединений Примера 2 и Примера 2 (2) ((1E,6E)-1-(1H-индол-6-ил)-7-[2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил]гепта-1,6-диен-3,5-диона) после перорального введение (р.о.) показаны на Фиг. 2. Изменения концентрации соединений в мозге после внутривенного введения (в/в) и перорального введения (п/о) показаны в Таблице 2. Соединение Примера 2 показало более высокие концентрации в крови и мозге, чем соединение Примера 2 (2).

Таблица 2
	в/в 5 мин.	в/в 180 мин.	п/о 60 мин.	п/о 180 мин.
Пример 2 (2)	5,15 ± 3,34	0,93 ± 0,67	0	18,04 ± 30,79
Пример 2	48,66	17,46	8,54 ± 2,93	68,93 ± 39,38	(нг/мл)

Пример фармакологического теста 5: Определение ингибирующей активности в отношении агрегации Aβ и ингибирующей активности в отношении продукции Aβ у мышей при пероральном введении

Мышам APPswe/PS1dE9 Tg (самцы, 10-12 месяцев, n=8-10) перорально вводили соединение Примера 2 и измеряли концентрацию Aβ в мозге. Носителем для введения был 80%-ый водный раствор ПЭГ 400. Объем дозы составил 10 мл/кг массы тела/сутки, и доза была отрегулирована так, чтобы составить 25 мг/кг массы тела/сутки или 50 мг/кг массы тела/сутки. В группе, получающей носитель, вводили 10 мл/кг массы тела/сутки 80%-ого водного раствора ПЭГ 400. Введение осуществляли с помощью ротовой трубки для кормления (Fuchigami Kikai Компания) и продолжали в течение четырех недель. После завершения введения, мышей умерщвляли под пентобарбиталовой анастезией, и мозг собирали. Мозг гомогенизировали после добавления 10-кратного объема фосфатного буфера (рН 7,4), и гомогенат центрифугировали при 4°C, 16000 g в течение 1 часа. Супернатант после центрифугирования использовали как образец растворимого белка. Осадок повторно суспендировали в 70%-ой муравьиной кислоте, нейтрализовали 20-кратным объемом 0,9 М буфера Tris (рН 12,0) и использовали как образец нерастворимого белка. Для измерения Aβ, использовали набор β-амилоида (1-42) ELISA (Wako Pure Chemical Industries Co., Ltd.). К планшету с иммобилизованным первичным антителом добавляли образцы, разбавленные стандартным раствором для разбавления сериями разведений согласно стандартной кривой, каждый в количестве 100 мкл, и планшет оставляли при 4°C в течение ночи. После промывки планшета промывочным буфером (5 раз), добавляли 100 мкл раствора HRP-меченного вторичного антитела, и планшет оставляли при 4°C на 1 час. После повторной промывки планшета промывочным буфером (5 раз), добавляли раствор TMB, чтобы обеспечить протекание хромогенной реакции в течение 20 минут. Количество 100 мкл раствора для остановки реакции добавляли, чтобы остановить хромогенную реакцию, и поглощение света измеряли при 450 нм ридером для микропланшетов (Bio-Rad). Концентрация Aβ была определена на основании кривой, построенной на основании измеренных значений серии разведений согласно стандартной кривой.

Результаты теста показаны на Фиг. 3. Наблюдали, что количества нерастворимого и растворимого Aβ 1-42 в мозге уменьшались в дозозависимым образом в группе, в которой вводили соединение Примера 2 (значения в диаграммах представляют собой среднее ± SEM, ** p <0,01, и One way ANOVA использовали для критерия достоверности).

Пример фармакологического теста 6: Определение ингибирующей активности в отношении агрегации tau у мышей при пероральном введении

Мышам tau N279K Tg (самцы, 8 месяцев, n=8) перорально вводили соединение Примера 2 и измеряли концентрацию tau в мозге. Носителем для введения был 80%-ый водный раствор ПЭГ 400. Объем дозы составил 10 мл/кг массы тела/сутки, и доза была отрегулирована так, чтобы составить 10, 20 или 40 мг/кг массы тела/сутки. В группе, получающей носитель, вводили 10 мл/кг массы тела/сутки 80%-ого водного раствора ПЭГ 400. В группе соединения положительного контроля вводили метиленовый голубой (MB), отрегулированный таким образом, чтобы составить 40 мг/кг массы тела/сутки. Введение осуществляли с помощью ротовой трубки для кормления (Fuchigami Kikai Компания) и продолжали в течение четырех недель. После завершения введения, мышей умерщвляли под пентобарбиталовой анастезией, и мозг собирали. Мозг гомогенизировали после добавления 5-кратного объема высокосолевого буфера (0,8 М NaCl, 1 мМ EGTA, 10 мМ Tris-HCl, 10% сахарозы). Саркозил добавляли к гомогенату так, чтобы концентрация саркозила составила 1%, и гомогенат инкубировали при 37°C в течение 1 часа и центрифугировали при 4°C, 100000 g, в течение 1 часа. Осадок повторно суспендировали в экстракционном буфере (4М гуанидина, 50 мМ Tris-HCl), разбавляли 50 мМ буфера Tris-HCl и использовали как образец нерастворимого в саркозиле белка. Для измерения tau использовали набор человеческого tau ELISA (Invitrogen). К планшету с иммобилизованным первичным антителом добавляли образцы, разбавленные стандартным раствором для разбавления сериями разведений согласно стандартной кривой, каждый в количестве 100 мкл, и планшет оставляли при 4°C в течение ночи. После промывки планшета промывочным буфером, добавляли 100 мкл раствора вторичного антитела, и планшет оставляли при 4°C на 1 час. После повторной промывки планшета, добавляли раствор HRP-меченного антитела анти IgG, и планшет оставляли на 30 минут. После повторной промывки планшета промывочным буфером добавляли раствор TMB, чтобы обеспечить протекание хромогенной реакции в течение 20 минут. Количество 100 мкл раствора для остановки реакции добавляли, чтобы остановить хромогенную реакцию, и поглощение света измеряли при 450 нм ридером для микропланшетов. Концентрация tau была определена на основании кривой, построенной на основании измеренных значений серии разведений согласно стандартной кривой.

Результаты теста в отношении количества нерастворимого tau в мозге мыши показаны на Фиг. 4. Наблюдали, что количество нерастворимого в саркозиле tau в мозге уменьшалось в дозозависимым образом в группе, в которой вводили соединение Примера 2 (значения в диаграммах представляют собой среднее ± SEM, **p <0,01, и One way ANOVA использовали для критерия достоверности).

Промышленная применимость

Соединение согласно настоящему изобретению может быть использовано в качестве профилактического средства, терапевтического средства и т.п. для профилактики и лечения болезни Альцгеймера, и поэтому настоящее изобретение может быть использовано в таких областях промышленности, как фармацевтическая промышленность.

1. Соединение, представленное следующей общей формулой (I):

в которой R обозначает водород;

Ar¹ обозначает фенильную группу, имеющую C_1-3 алкилоксигруппу, замещенную гетероциклоалкильной группой, выбранной из группы, состоящей из тетрагидрофурила, пиперидино, морфолино и пиперазино, в случае необходимости замещенной метильной группой, фенильную группу, имеющую C_1-3 алкилоксигруппу, замещенную 5-6-членной гетероарильной группой, выбранной из группы, состоящей из пиридила, пиррола и тиазолила, фенильную группу, имеющую C_1-3 алкилоксигруппу, замещенную 1 или 2 фенильными группами, в случае необходимости замещенными метоксигруппой, фенильную группу, имеющую C_1-3 алкилоксигруппу, замещенную ди(С_1-2 алкил)аминогруппой, фенильную группу, имеющую C_1-3 алкилоксигруппу, замещенную алкильной группой; или фенильную группу, имеющую двузамещенную аминогруппу, в которой оба заместителя могут быть связаны друг с другом с образованием кольца; причем указанная выше фенильная группа в значении Ar¹ является незамещенной или дополнительно замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксильной группы, C_1-3 алкилоксигруппы, нитрогруппы, ди(алкил)аминогруппы и брома; или, альтернативно, Ar¹ представляет собой индолильную группу или метокси-фенильную группу,

и

Ar² обозначает фенильную группу, замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из аминогруппы, гидроксигруппы, C_1-2 алкилендиоксигруппы и метоксигруппы, незамещенной или замещенной пиридильной группой;

или

гетероциклическую группу, выбранную из группы, состоящей из индолильной группы и бензимидазолильной группы, незамещенной или замещенной одной или более C_1-6 алкильными группами, бензильными группами, С_2-7 ацильными группами, С_2-7 алкилкарбонильными группами, C_1-6 алкилсульфонильными группами, п-толуолсульфонильными группами, гидроксигруппами и нитрогруппами;

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, в котором 5-6-членная гетероарильная группа представляет собой пиридил.

3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, в котором

Ar¹ обозначает 2-метокси-4-(2-тетрагидрофуранилметокси)фенильную группу, 2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенильную группу, 2-гидрокси-4-(2-пиридилметокси)фенильную группу, 2-метокси-4-(2-морфолиноэтокси)фенильную группу, 2-бензилокси-4-диэтиламинофенильную группу, 5-метокси-2-нитрофенильную группу, 4-бензилокси-2-метоксифенил, 2-бром-4-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)фенильную группу, 2-метокси-4-(1,3-тиазол-2-илметокси)фенильную группу, 4-диэтиламино-2-(2-морфолиноэтокси)фенильную группу, 4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенильную группу;

Ar² обозначает 3-амино-4-гидрокси-фенильную группу, 1,3-бензодиоксол-5-ильную группу, 1,4-бензодиоксан-6-ильную группу, 1Н-индол-2-ильную группу, 1H-индол-6-ильную группу, 1Н-бензимидазол-5-ильную группу, 1-метил-1Н-индол-6-ильную группу, 4-нитро-1H-индол-6-ильную группу и 2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенильную группу.

4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1 или 2, в котором Ar¹ обозначает 2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенильную группу; Ar² обозначает 1Н-индол-6-ильную группу.

5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, представляющее собой соединение, представленное формулой

его таутомер или его фармацевтически приемлемую соль.

6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, в котором Ar¹ в общей формуле (I) обозначает фенильную группу, имеющую 2-(4-метилпиперазино)этоксигруппу или 2-морфолиноэтоксигруппу.

7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, в котором Ar¹ в общей формуле (I) обозначает 2-метокси-4-(2-морфолиноэтокси)фенильную группу или 4-диэтиламино-2-(2-морфолиноэтокси)фенильную группу.

8. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, в котором Ar¹ в общей формуле (I) обозначает фенильную группу, имеющую пиридин-2-илметоксигруппу.

9. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, в котором Ar¹ в общей формуле (I) обозначает 2-метокси-4-(пиридин-2-илметокси)фенильную группу или 2-гидрокси-4-(пиридин-2-илметокси)фенильную группу.

10. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, в котором Ar² в общей формуле (I) обозначает индол-3-ильную группу, индол-6-ильную группу, бензимидазол-5-ильную группу, 1,4-бензодиоксан-6-ильную группу или 1,3-бензодиоксол-5-ильную группу, которая может быть незамещенной или замещенной.

11. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 10, в котором Ar² в общей формуле (I) обозначает 1-метилиндол-6-ильную группу или 4-нитроиндол-3-ильную группу.

12. Ингибитор агрегации tau, включающий соединение или его фармацевтически приемлемую соль по п. 1 в качестве активного ингредиента.

13. Ингибитор β-секретазы, включающий соединение или его фармацевтически приемлемую соль по п. 1 в качестве активного ингредиента.

14. Ингибитор агрегации амилоидного β-белка, включающий соединение или его фармацевтически приемлемую соль по п. 1 в качестве активного ингредиента.

15. Фармацевтическая композиция для лечения болезни Альцгеймера, включающая соединение или его фармацевтически приемлемую соль по п. 1 в качестве активного ингредиента.

16. Способ профилактики или лечения заболевания, в котором участвуют tau, β-секретаза или амилоидный β-белок, включающий стадию введения эффективного количества фармацевтической композиции по п. 15.

17. Способ профилактики или лечения болезни Альцгеймера, включающий стадию введения эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей соединение или его фармацевтически приемлемую соль по п. 1 и один или более фармакологически приемлемых носителей.

18. Пероральный или парентеральный препарат для лечения болезни Альцгеймера, включающий соединение или его фармацевтически приемлемую соль по п. 1 и один или более фармакологически приемлемых носителей.

19. Способ получения соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п. 1 или 2, включающий введение соединения, представленного следующей общей формулой (II):

в которой каждый из Ar¹ и Ar² имеет то же самое значение, как определено в п. 1, или его соли в реакцию с соединением, представленным следующей общей формулой (III):

в которой R имеет то же самое значение, как определено в п. 1, или его солью.