Применение замещенных 2,3,5,6-тетраоксабицикло[2.2.1]гептанов в качестве фунгицидных средств и фунгицидная композиция на их основе

Изобретение относится к химии органических пероксидов, а именно к замещенным 2,3,5,6-тетраоксабицикло[2.2.1]гептанам общей формулы I, где R=метил, этил, н-бутил, CH₂C(O)OEt, n-Вr-С₆H₄СН₂, применению этих соединений в качестве фунгицидных средств и фунгицидным композициям на их основе. Техническим результатом изобретения является создание нового класса эффективных фунгицидных средств и разработка фунгицидных композиций, состоящих из замещенных 2,3,5,6-тетраоксабицикло[2.2.1]гептанов общей формулы I в концентрации 0,1-99% и вспомогательных веществ, что позволит более эффективно бороться с грибковыми заболеваниями сельскохозяйственных культур по сравнению с таким широко используемым фунгицидом, как триадимефон. 2 н.п. ф-лы, 1 табл., 6 пр.

 

Настоящее изобретение относится к области органической химии, к классу органических пероксидов, а именно к замещенным 2,3,5,6-тетраоксабицикло[2.2.1]гептанам общей формулы:

где R=метил, этил, н-бутил, CH₂C(O)OEt, n-Вr-С₆Н₄СН₂, применению этих соединений в качестве фунгицидных средств и фунгицидным композициям на их основе.

Соединения общей формулы I могут найти применение в сельском хозяйстве в составе композиций для борьбы с грибковыми заболеваниями растений. Анализ научно-технической литературы демонстрирует, что природный пероксид Артемизинин и его полусинтетические производные общей формулы (II), где R¹=OH, =O, OAlk, R²=СН₃, =СН₂, и формулы (III) обладают умеренной фунгицидной активностью по отношению к грибам, паразитирующих на человеке, таким как Candida albicans, Cryptoccocus neoformans, Aspergillus fumigatus, Mycobacterium smegmatis [(a) Galal, A.M.; Ross, S.A.; Jacob, M.; ElSohly, M.A., Antifungal Activity of Artemisinin Derivatives. J. Nat. Prod. 2005, 68 (8), 1274-1276; (b) Appalasamy, S.; Lo, K.Y.; Ch'ng, S.J.; Nornadia, K.; Othman, A.S.; Chan, L. - K., Antimicrobial Activity of Artemisinin and Precursor Derived from In Vitro Plantlets of Artemisia annua L. BioMed Res. Int. 2014, 2014, 6; (c) Gautam, P.; Upadhyay, S.K.; Hassan, W.; Madan, Т.; Sirdeshmukh, R.; Sundaram, C.S.; Gade, W.N.; Basir, S.F.; Singh, Y.; Sarma, P.U., Transcriptomic and Proteomic Profile of Aspergillus fumigatus on Exposure to Artemisinin. Mycopathologia 2011, 772 (5), 331-346; (d) патент США №6127405, МКИ⁷ 61K 31/335, опубл. 03.10.2000], против фитопатогенных грибов Fusarium oxysporum [Buragohain, P.; Surineni, N.; Ваruа, N.С; Bhuyan, P.D.; Boruah, P.; Borah, J.C; Laisharm, S.; Moirangthem, D.S., Synthesis of a novel series of fluoroarene derivatives of artemisinin as potent antifungal and anticancer agent. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2015, 25 (16), 3338-3341]. Также фунгицидной активностью по отношению к паразитирующим на человеке грибам Candida albicans, Cryptoccocus neoformans и Aspergillus fumigatus обладает выделенный из морских губок природный пероксид формулы (V) [Xu, Т.; Feng, Q.; Jacob, М.R.; Avula, В.; Mask, М.М.; Baerson, S.R.; Tripathi, S.K.; Mohammed, R; Hamann, M.Т.; Khan, I.A.; Walker, L.A.; Clark, A.M.; Agarwal, A.K., The Marine Sponge-Derived Polyketide Endoperoxide Plakortide F Acid Mediates Its Antifungal Activity by Interfering with Calcium Homeostasis. Antimicrob. Agents Chemother. 2011, 55 (4), 1611-1621].

Известен природный пероксид эпидиоксистирол формулы (IV), выделенный из оболочников класса асцидий Cynthia savignyi, обладающий фунгицидной активностью по отношению к патогенным грибам Botrytis cinerea, Fusarium oxysporum, Verticillium albo atrum. [Abourriche, A.; Charrouf, M.; Chaib, N.; Bennamara, A.; Bontemps, N.; Francisco, C, Isolation and bioactivities of epidioxysterol from the tunicate Cynthia savignyi. IL Farmaco 2000, 55 (6-7), 492-494].

Известно, что синтетический пероксид общей формулы (VI), где R¹=СН₃, СCl₃, R²=H, СН₃, R³=Me, Ас, обладает активностью по отношению к грибам Candida albicans [Oskay, М.; Yenil, N.; Ay, K. Antimicrobial Activity of Stable Spiro-Endoperoxides by Sunlight-Mediated Photooxygenation of 1,2-O-Alkylidene-5(e)-eno-5,6,8-Trideoxy-α-d-xylo-oct-1,4-Furano-7-uloses. World Appl. Sci. J. 2008, 4 (5), 720-723].

Наиболее близкими по структуре к заявленным замещенным 2,3,5,6-тетраоксабицикло[2.2.1]гептанам, относящимися к классу органических пероксидов (мостиковые тетраоксаны), являются замещенные 2,3,5,6-тетраоксабицикло[2.2.1]гептаны общей формулы (I), где R=адамантил, незамещенный или замещенный бензил, незамещенный или замещенный алкил С1-С6, при этом заместителями могут быть COOEt или СН₂=СН группа; R₁ = низший алкил или водород; R₂ = метил или этил [пат. RU 2472799; пат. RU 2494102]. Однако в патентах, а также в технической литературе отсутствуют данные о фунгицидной активности этих соединений. Их предлагают использовать в химии полимеров для получения инициаторов радикальной полимеризации непредельных мономеров, а также в медицине и фармакологии для получения лекарственных препаратов вследствие обнаружения у 1,2,4,5-тетраоксанов высокой антималярийной и антигельминтной активности.

Наиболее близкими к заявленным замещенным 2,3,5,6-тетраоксабицикло[2.2.1]гептанам формулы I из класса органических пероксидов по свойствам и применению и взятыми за прототип являются эндопероксиды общей формулы (VII), относящиеся к 1,2-диоксанам, где R¹ R², R³=H, алкил, фенил, адамантил, циклогескил, циклопентил, которые обладают фунгицидной активностью по отношению к грибам Candida albicans, Candida tropicalis, Candida krusei, паразитирующим на человеке [(a) Avery, Т.D.; Macreadie, P.I.; Greatrex, B.W.; Robinson, Т.V.; Taylor, D.K.; Macreadie, I.G., Design of endoperoxides with anti-Candida activity. Bioorg. Med. Chem. 2007, 75 (1), 36-42; (b) Macreadie, P.; Avery, Т.; Greatrex, В.; Taylor, D.; Macreadie, I., Novel endoperoxides: Synthesis and activity against Candida species. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16 (4), 920-922].

Упомянутые эндопероксиды VII умеренно действуют только по отношению к условно-патогенным грибам рода Candida, паразитирующим на человеке. Техническая задача, решаемая данным изобретением, состоит в увеличении эффективности средств борьбы с фитопатогенными грибами и расширении ассортимента фунгицидных средств.

Поставленная техническая задача достигается применением замещенных 2,3,5,6-тетраоксабицикло[2.2.1]гептанов общей формулы:

где R=метил, этил, н-бутил, CH₂C(O)OEt, n-Вr-С₆H₄СН₂, в качестве фунгицидных средств и фунгицидных композиций на их основе. Предлагаемые соединения формулы I обладают фунгицидными свойствами по отношению к фитопатогенным грибам и позволяют эффективно бороться с вредоносными грибами, наносящими вред сельскохозяйственным культурам при их выращивании и хранении.

Замещенные 2,3,5,6-тетраоксабицикло[2.2.1]гептаны общей формулы I получают по реакции взаимодействия 1,3-дикетонов с пероксидом водорода в присутствии кислот при комнатной температуре по следующей схеме:

В приведенной схеме R имеют такие же значения, что и в формуле I.

Полученное соединение, где R=n-Вr-С₆Н₄СН₂, в литературе не описано.

Техническим результатом изобретения является создание нового класса эффективных фунгицидных средств и разработка фунгицидных композиций, состоящих из замещенных 2,3,5,6-тетраоксабицикло[2.2.1]гептанов общей формулы I в концентрации 0,1-99% и вспомогательных веществ, которые могут быть применены для борьбы с грибковыми заболеваниями сельскохозяйственных культур при их хранении и выращивании. По результатам фунгицидных испытаний in vitro замещенные 2,3,5,6-тетраоксабицикло[2.2.1]гептаны общей формулы I превосходят используемый в качестве эталона известный фунгицид - триадимефон (3,3-диметил-1-(1,2,4-триазол-1-ил)-1-(4-хлорфенокси)-2-бутанон) в отношении к испытанным видам грибов-патогенов: Venturia inaequalis (возбудитель парши яблони, класс аскомицеты), Rhizoctonia solani (возбудитель черной парши картофеля, класс базидомицеты), Fusarium oxysporum (возбудитель трахеомикозного увядания различных культур, класс дейтеромицеты), Fusarium moniliforme (возбудитель фузариоза зерновых, «болезни дурных побегов» риса, класс аскомицеты), Helminthosporium sativum (возбудитель корневой гнили, пятнистости листьев, «черного зародыша» и других болезней зерновых, класс дейтеромицеты), Sclerotinia sclerotiorum (возбудитель белой гнили различных культур, класс аскомицеты) в концентрации 30 мг/л.

Предлагаемые фунгицидные композиции включают замещенные 2,3,5,6-тетраоксабицикло[2.2.1]гептаны общей формулы I в концентрации 0,1-99% и вспомогательные вещества, например, такие как алкилбензолсульфокислоты кальциевая соль (АБСК), эмульгатор, циклогексанон, ксилол, нефтяной сольвент, которые могут быть применены для борьбы с грибковыми заболеваниями сельскохозяйственных культур при их хранении и выращивании.

Изобретение иллюстрируется примерами получения предлагаемых соединений общей формулы I, их применением в качестве фунгицидов и фунгицидными композициями на их основе.

Пример 1. Получение 1,4,7-триметил-2,3,5,6-тетраоксабицикло[2.2.1]гептана(Iа)

К раствору 1,3-дикетона (3-метилпентан-2,4-дион) (3.0 ммоль) в 10 мл MeCN при перемешивании добавляли по каплям эфирный 1.8М раствор Н₂О₂ (3 моль Н₂O₂ / 1 моль 1,5-дикетона), затем фосфорномолибденовую кислоту (15 мол. %). Гетерогенную реакционную смесь интенсивно перемешивали 24 часа. Далее к реакционной смеси добавляли CH₂Cl₂ (30 мл), органический слой промывали водой (10 мл), 5% водным раствором NaHCO₃ (10 мл) и снова водой (10 мл). Сушили над Na₂SO₄, фильтровали, упаривали в вакууме водоструйного насоса. Продукт 1,4,7-триметил-2,3,5,6-тетраоксабицикло[2.2.1]гептан (Iа) выделяли хроматографией на SiO₂ с использованием элюента ПЭ-ЭА с увеличением доли последнего от 0 до 40 объемных процентов. Получали 1,4,7-триметил-2,3,5,6-тетраоксабицикло[2.2.1]гептан (Iа) в виде белых кристаллов с выходом 45% (197.0 мг, 1.35 ммоль). Т_пл=47-49°С. ¹H ЯМР (300.13 МГц, CDCl₃), δ: 1.16 (д, J=6.7 Гц, 3Н, СH₃СН), 1.50 (с, 6Н, СН₃), 2.75 (кв, J=6.7 Гц, 1Н, СН). ¹³С ЯМР (75.48 МГц, CDCl₃), δ: 8.3, 9.4, 54.4, 110.9. Вычислено (%): С, 49.31; Н, 6.90. Найдено (%): С, 49.40; Н, 6.95; С₆Н₁₀О₄.

Пример 2. Получение 7-этил-1,4-диметил-2,3,5,6-тетраоксабицикло[2.2.1]гептана (Ib)

7-Этил-1,4-диметил-2,3,5,6-тетраоксабицикло[2.2.1]гептан был получен из соответствующего 1,3-дикетона (3-этилпентан-2,4-дион) по методике, аналогичной в примере 1, в виде белых кристаллов с выходом 55% (264.3 мг, 1.65 ммоль). Т_пл=30-32°С. ¹Н ЯМР (300.13 МГц, CDCl₃), δ: 1.11 (т, J=7.6 Гц, 3Н, СH₃СН₂), 1.55 (с, 6Н, СН₃), 1.58-1.71 (м, 2Н, СН₃СH₂), 2.56 (т, J=6.3 Гц, 1Н, СН). ¹³С ЯМР (75.48 МГц, CDCl₃), δ: 10.0, 12.3, 17.2, 60.9, 110.9. Вычислено (%): С, 52.49; Н, 7.55. Найдено (%): С, 52.55; Н, 7.60; C₇H₁₂O₄.

Пример 3. Получение 7-бутил-1,4-диметил-2,3,5,6-тетраоксабицикло[2.2.1]гептана (Iс)

7-Бутил-1,4-диметил-2,3,5,6-тетраоксабицикло[2.2.1]гептан был получен из соответствующего 1,3-дикетона (3-бутилпентан-2,4-дион) по методике, аналогичной в примере 1, в виде бесцветного масла с выходом 55% (310.6 мг, 1.65 ммоль). 1Н ЯМР (300.13 МГц, CDCl₃), δ: 0.95 (т, J=7.0 Гц, 3Н, СH₃СН₂), 1.34-1.65 (м, 4Н, СН₂), 1.55 (с, 6Н, СН₃), 2.62 (т, J=5.9 Гц, 1Н, СН). ¹³С ЯМР (75.48 МГц, CDCl₃), δ: 9.9, 13.9, 22.9, 23.7, 29.9, 59.2, 110.9. Вычислено (%): С, 57.43; Н, 8.57. Найдено (%): С, 57.50; Н, 8.65; С₉Н₁₆O₄.

Пример 4. Получение этил 3-(1,4-диметил-2,3,5,6-тетраоксабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)пропаноата (Id)

3-(1,4-Диметил-2,3,5,6-тетраоксабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)пропаноат был получен из соответствующего 1,3-дикетона (этил 4-ацетил-5-оксогексаноат) по методике, аналогичной в примере 1, в виде светло-желтого масла с выходом 50% (348.3 мг, 1.50 ммоль). 1Н ЯМР (300.13 МГц, CDCl₃), δ: 1.21 (т, J=7.1 Гц, 3Н, СH₃СН₂O), 1.50 (с, 6Н, СН₃), 1.8 (дд, J=7.3, 13.5 Гц, 2Н, СНСH₂СН₂), 2.44 (т, J=7.4 Гц 2Н, СН₂С(O)), 2.63 (т, J=5.9 Гц, 1Н, СН), 4.10 (кв, J=7.1 Гц, 2Н, СН₃СH₂O). ¹³С ЯМР (75.48 МГц, CDCl₃), δ: 9.7, 14.2, 19.0, 31.7, 58.1, 60.7, 110.7, 172.3. Вычислено (%): С, 51.72; Н, 6.94. Найдено (%): С, 51.80; Н, 7.00; С₁₀Н₁₆О₆.

Пример 5. Получение 7-(4-бромбензил)-1,4-диметил-2,3,5,6-тетраоксабицикло[2.2.1]гептана (Ie)

7-(4-Бромбензил)-1,4-диметил-2,3,5,6-тетраоксабицикло[2.2.1]гептан был получен из соответствующего 1,3-дикетона (3-(4-бромбензил)пентан-2,4-дион) по методике, аналогичной в примере 1, в виде белых кристаллов с выходом 50% (451.7 мг, 1.50 ммоль). Т_пл=66-68°С. ¹Н ЯМР (300.13 МГц, CDCl₃), δ: 1.39 (с, 6Н, СН₃), 2.90 (д, J=7.2, 2Н, СН₂), 3.06 (т, J=7.2 Гц 1Н, СН), 7.15 (д, J=8.2 Гц, 2Н, СН), 7.47 (д, J=8.2 Гц, 2Н, СН). ¹³С ЯМР (75.48 МГц, CDCl₃), δ: 10.0, 29.9, 59.1, 110.7, 120.9, 130.6, 132.1, 136.3. Вычислено (%): С, 47.86; Н, 4.35; Вr, 26.53. Найдено (%): С, 47.90; Н, 4.40; Вr, 26.62; C₁₂H₁₃BrO₄.

Пример 6. Фунгицидная композиция следующего состава:

1. Действующее вещество (замещенный 2,3,5,6-тетраоксабицикло[2.2.1]гептан общей формулы I) - 10 г

2. Алкилбензолсульфокислоты кальциевая соль (АБСК) - 2 г

3. Эмульгатор - 8 г

4. Циклогексанон - 30 г

5. Ксилол - 15 г

6. Нефтяной сольвент - 37 г

Испытания на фунгицидную активность соединений общей формулы I проводили in vitro [Методические рекомендации по испытанию химических веществ на фунгицидную активность. - Черкассы: НПО «Защита растений», ВНИИ ХСЗР, 1990. - 68 с.]. Для этого готовили растворы веществ в ацетоне с концентрацией 3 мг/мл. Полученные растворы добавляли в разогретый до 50°С сахарозно-картофельный агар в количестве 0,9 мл на 90 мл агара. Таким образом, концентрация испытуемого вещества в среде составляла 30 мг/л. Приготовленные таким образом среды разливали по 15 мл в чашки Петри с внутренним диаметром 9 см. В качестве эталона использовали триадимефон - высокоэффективный фунгицид системного действия (VIII).

Поверхность охлажденной до комнатной температуры среды инокулировали кусочками мицелия трехдневной культуры грибов и выдерживали при 25°С в течение 72 часов. Затем измеряли диаметр колоний микроорганизмов и вычисляли подавление роста мицелия в процентах к необработанному контролю по Эбботу.

Для биологических испытаний были использованы фитопатогенные грибы различных таксономических классов: Venturia inaequalis (возбудитель парши яблони, класс аскомицеты), Rhizoctonia solani (возбудитель черной парши картофеля, класс базидомицеты), Fusarium oxysporum (возбудитель трахеомикозного увядания различных культур, класс дейтеромицеты), Fusarium moniliforme (возбудитель фузариоза зерновых, «болезни дурных побегов» риса, класс аскомицеты), Helminthosporium sativum (возбудитель корневой гнили, пятнистости листьев, «черного зародыша» и других болезней зерновых, класс дейтеромицеты), Sclerotinia sclerotiorum (возбудитель белой гнили различных культур, класс аскомицеты). Результаты приведены в таблице.

Приведены данные испытаний на биологическую активность соединений Iа - Iе. Как видно из таблицы, все полученные соединения общей формулы I проявляют высокую фунгицидную активность и в некоторых случаях по отношению к различным фитопатогенным грибам превосходят контроль - триадимефон.

Применение соединений общей формулы I в композициях позволяет более эффективно бороться с грибковыми заболеваниями сельскохозяйственных культур по сравнению с таким широко используемым фунгицидом, как триадимефон.

1. Применение замещенных 2,3,5,6-тетраоксабицикло[2.2.1]гептанов общей формулы:

где R = метил, этил, н-бутил, CH₂C(O)OEt, n-Br-С₆Н₄СН₂, в качестве фунгицидных средств.

2. Фунгицидная композиция, содержащая соединения общей формулы I по п. 1 в концентрации 0,1-99% и вспомогательные вещества - остальное.