Композиция, включающая амлодипин и лозартан, имеющая улучшенную стабильность
Изобретение относится к области фармацевтики. Описана фармацевтическая композиция для предотвращения и лечения сердечно-сосудистых нарушений. Указанная композиция включает амлодипина безилат в количестве от 1,7 до 1,72 мас.%, лозартан калия в количестве от 12,22 до 12,37 мас.% и пропилгаллат в количестве 0,01 мас.% в расчете на общую массу композиции. Указанная композиция находится в форме двухслойной таблетки, имеющей два отдельных слоя, состоящих из слоя амлодипина, содержащего амлодипин безилат и пропилгаллат, и слоя лозартана, содержащего лозартан калия. Изобретение обеспечивает улучшенную стабильность композиции в сочетании с простотой ее приготовления. 5 з.п. ф-лы, 21 табл., 2 ил., 5 пр.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к стабилизированной антиоксидантом композиции, включающей амлодипин и лозартан.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Поскольку артериальная гипертензия является главным фактором риска при опасных для жизни заболеваниях коронарных артерий, таких как инсульт, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, и т.д.; а также причиной сердечно-сосудистых осложнений, таких как почечная недостаточность, очень важно стабильно управлять кровяным давлением вместо того, чтобы лечить саму артериальную гипертензию. По существу, требуется долговременный прием гипотензивных лекарственных средств, так что пациенты должны быть осмотрительны в выборе лекарственных средств. Для устойчивого лечения артериальной гипертензии комбинация двух или более лекарственных средств, отличающихся по терапевтическому механизму, может проявить более хорошие профилактические и терапевтические эффекты, чем одно лекарственное средство. В дополнение к этому, комбинированная терапия с использованием двух или более различных лекарственных средств уменьшает дозировку каждого используемого лекарственного средства, и таким образом уменьшает побочные эффекты, которые могут проявляться при долговременном приеме лекарственного средства.
Лекарственные средства для применения в терапии артериальной гипертензии обычно делятся на мочегонные средства, симпатолитические средства и сосудорасширяющие средства в соответствии с механизмом их действия. Большинство используемых в настоящее время сосудорасширяющих средств в соответствии с механизмом их действия делится на ингибиторы ACE (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента), блокаторы рецептора ангиотензина II (ARB) и блокаторы кальциевого канала.
Амлодипин представляет собой блокатор кальциевого канала дигидропиридинового типа (DHP), используемый для понижения кровяного давления и для лечения стенокардитических болей в груди. После абсорбции амлодипин понижает кровяное давление путем расслабления артериальных гладких мышц, которое уменьшает общее периферическое сопротивление и, следовательно, уменьшает кровяное давление и увеличивает кровоток к миокарду. Амлодипин коммерчески доступен в виде различных солей, таких как безилат, малеат, камзилат и т.д., с преобладанием амлодипина безилата.
Лозартан представляет собой одно из самых первых разработанных лекарственных средств в группе гипотензивных средств ARB (блокаторов рецептора ангиотензина II), и действует как антагонист рецептора ангиотензина II.
Ожидается, что отличающиеся друг от друга по механизму действия блокатор кальциевого канала амлодипин и блокатор рецептора ангиотензина II лозартан будут оказывать синергетические терапевтические эффекты на артериальную гипертензию при их одновременном назначении. Однако сложный состав, произведенный путем непосредственного таблетирования простой смеси амлодипина и лозартана, обладает очень плохой стабильностью при форсированных условиях.
Состав амлодипина обычно состоит из комбинации амлодипина, отвечающего за фармацевтическую эффективность, с солью, полезной для формирования и формулировки активного ингредиента. Амлодипин может предпочтительно находиться в форме свободного основания с учетом того, что соли ответственны за стабилизацию активного ингредиента амлодипина. Однако амлодипин предпочтительно назначается в виде фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, поскольку щелочная соль имеет плохую растворимость в воде. В настоящее время доступны сложные составы, в которых кислотно-аддитивные соли амлодипина действуют синергичным образом с другими препаратами. Примеры включают комбинацию амлодипина безилата и кальций аторвастатина (US патент № 6455574), комбинацию амлодипина безилата и валсартана (американский патент № 6395728), и комбинацию амлодипин камзилата и симвастатина (корейский патент № 742432).
Как свободное основание, склонное к дестабилизации под воздействием света, тепла или воды, амлодипин проявляет слабые терапевтические эффекты в таких условиях. Для того чтобы преодолеть этот недостаток, различные кислотно-аддитивные соли амлодипина в настоящее время продаются в упаковке. Однако составы, разработанные до настоящего времени, все еще недостаточны для того, чтобы гарантировать стабильность амлодипина.
В частности, когда кислотно-аддитивные соли амлодипина физически смешиваются с лозартаном, стабильность амлодипина становится недостаточной, поскольку лозартан и инертные наполнители химически реагируют с солями.
В целом лозартан используется в форме солей калия. Калиевые соли лозартана являются стабильными при нормальных условиях, но разлагаются, когда они нагреваются в кислой среде. Таким образом, при комбинировании с лозартаном кислотно-аддитивные соли амлодипина ухудшают стабильность лозартана.
Например, продаваемая в настоящее время комбинированный состав амлодипина/лозартана, включающий амлодипин камзилат и калиевую соль лозартана (выложенная корейская патентная заявка № 2008-0052852) не гарантирует достаточной стабильности между этими двумя ингредиентами.
РАСКРЫТИЕ
ТЕХНИЧЕСКАЯ ПРОБЛЕМА
Соответственно, настоящее изобретение было разработано с учетом вышеописанных проблем, имеющихся в предшествующем уровне техники, и задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить композицию, включающую амлодипин и лозартан, в которой минимизируется физическое взаимодействие между амлодипином и лозартаном и которая имеет улучшенную стабильность за счет антиоксиданта и более проста в приготовлении.
ТЕХНИЧЕСКОЕ РЕШЕНИЕ
В соответствии с одним своим аспектом настоящее изобретение предлагает композицию для предотвращения и лечения сердечно-сосудистых нарушений, включающую амлодипин или его фармацевтически приемлемую соль, лозартан или его фармацевтически приемлемую соль, а также пропилгаллат.
ПОЛЕЗНЫЕ ЭФФЕКТЫ
Будучи разработанной для того, чтобы минимизировать физическое взаимодействие амлодипина с лозартаном и использовать пропилгаллат в качестве антиоксиданта, композиция для предотвращения и лечения сердечно-сосудистых нарушений в соответствии с настоящим изобретением имеет значительно улучшенную стабильность и более простой способ приготовления.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На Фиг. 1 показаны кривые растворения амлодипина из таблеток Примеров 8-17.
На Фиг. 2 показаны кривые растворения лозартана из таблеток Примеров 8-17.
НАИЛУЧШИЙ СПОСОБ РЕАЛИЗАЦИИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Далее будет дано подробное описание настоящего изобретения.
Настоящее изобретение направлено на композицию для предотвращения и лечения сердечно-сосудистых нарушений, включающую амлодипин или его фармацевтически приемлемую соль, лозартан или его фармацевтически приемлемую соль, а также пропилгаллат.
Пропилгаллат (C10H12O5) является антиоксидантом и не только увеличивает стабильность активных ингредиентов лозартана и амлодипина, когда они присутствуют в составе в смеси с другими фармацевтически приемлемыми добавками, обеспечивая таким образом очень устойчивые продукты, но также и уменьшает вызванное теплом или влагой разложение активных ингредиентов, увеличивая таким образом устойчивость к изменениям с течением времени. Пропилгаллат является безопасным по сравнению с другими антиоксидантами, поскольку он не вызывает раздражения кожи.
Композиция может быть приготовлена в виде таблеток с сердцевиной, капсул, таблеток с двойным слоем, многослойных таблеток, а также простых таблеток. В настоящем изобретении амлодипин или его фармацевтически приемлемая соль и лозартан или его фармацевтически приемлемая соль формулируются в такой форме дозировки, в которой активные ингредиенты, физически отделяются друг от друга так, чтобы площадь поверхности соприкосновения между ними была настолько малой, насколько это возможно. Более предпочтительной является двухслойная таблетка, в которой слой амлодипина, состоящий из амлодипина или его фармацевтически приемлемой соли, и слой лозартана, состоящий из лозартана или его фармацевтически приемлемой соли, являются отдельными друг от друга. Двухслойная таблетка может быть произведена, например, путем помещения верхнего слоя амлодипина и добавок на укрепленный нижний слой лозартана калия и добавок и прессования полученных двух слоев на таблеточном прессе.
В связи с этим пропилгаллат предпочтительно может содержаться в слое амлодипина, состоящем из амлодипина или его фармацевтически приемлемой соли.
Пропилгаллат предпочтительно используется в количестве от 0,001 до 1 мас. % в расчете на общую массу композиции, более предпочтительно в количестве от 0,001 мас. % до 0,5 мас. %, и наиболее предпочтительно в количестве от 0,001 мас. % до 0,1 мас. %. При его использовании в композиции пропилгаллат должным образом увеличивает стабильность активных ингредиентов.
В одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения амлодипин или его фармацевтически приемлемая соль содержится в количестве от 1 мас. % до 6 мас. %, а лозартан или его фармацевтически приемлемая соль содержится в количестве от 5 мас. % до 30 мас. % в расчете на общую массу композиции. Более предпочтительно содержание амлодипина или его фармацевтически приемлемой соли и лозартана или его фармацевтически приемлемой соли может составлять от 1,2 мас. % до 3,5 мас. % и от 10 мас. % до 20 мас. %, соответственно.
Беря за основу, например, одну таблетку, комбинированный состав по настоящему изобретению может предпочтительно содержать амлодипин в количестве от 3 мг до 12 мг и лозартан в количестве от 30 мг до 120 мг, и более предпочтительно амлодипин в количестве от 5 мг до 10 мг, и лозартан в количестве от 50 мг до 100 мг.
Для использования в настоящем изобретении фармацевтически приемлемая соль амлодипина может быть приготовлена с нетоксичной кислотно-аддитивной солью, содержащей фармацевтически приемлемый анион, например: хлорид, гидробромид, сульфат, фосфат, ацетат, малеат, фумарат, лактат, тартрат, цитрат, глюконат, безилат и камзилат, причем наиболее предпочтительными являются амлодипина безилат и лозартан калия.
Наиболее предпочтительно фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может содержать: амлодипина безилат, микрокристаллическую целлюлозу, D-маннит, натрия крахмалгликолят, повидон, стеарат магния и пропилгаллат для слоя амлодипина, и лозартан калия, микрокристаллическую целлюлозу, кросповидон и стеарат магния для слоя лозартана.
Для того чтобы гарантировать долговременную стабильность, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может дополнительно содержать покрывающее средство. Может использоваться любое покрывающее средство, обычно используемое в данной области техники. Предпочтительным покрывающим средством является по меньшей мере одно, выбранное из группы, состоящей из водорастворимого покрывающего средства, включающего производное поливинилового спирта, производное метакриловой кислоты и производное полиакриловой кислоты, Kollicoat® Protect, Opadry и гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC), причем более предпочтительным является Kollicoat® Protect.
Кроме того, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может дополнительно включать фармацевтически приемлемую добавку. Добавка может использоваться в количестве от 5 мас. % до 90 мас. % в расчете на общую массу композиции, и более предпочтительно в количестве от 50 мас. % до 90 мас. %. Может использоваться любая фармацевтически приемлемая добавка. Примеры добавки включают: наполнитель, загущающий агент, дезинтегратор, смазку, консервирующее средство, антиоксидант, изотоническое средство, буфер, покрывающее средство, подслащивающее вещество, усилитель растворимости, основу, диспергирующий агент, увлажнитель, суспендирующий агент, стабилизатор, пигмент, ароматизатор, водорастворимую добавку и инертный наполнитель. Более подробно, дезинтегратор может включать: микрокристаллическую целлюлозу, лактозу, маннит, натрий цитрат, фосфат кальция, глицин, крахмал, натрия крахмалгликолят, кросповидон, кроскармеллозу натрия и конкретный композитный силикат; связывающее вещество может включать повидон, поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC), гидроксипропилцеллюлозу (HPC), сахарозу, желатин, гуммиарабик, макрогол, силикатные производные, такие как легкая безводная кремневая кислота, синтетический силикат алюминия, силикат кальция или метасиликат-алюминат магния, фосфаты, такие как вторичный кислый фосфат кальция, карбонаты, такие как карбонат кальция, а также их комбинации; и смазка включает стеариновую кислоту, стеарат металла, такой как стеарат кальция или стеарат магния, тальк, коллоидную окись кремния, сложный эфир фруктозы жирной кислоты, гидрогенизированное растительное масло, тугоплавкий воск, сложные эфиры глицерина и жирной кислоты, глицерил дибегенат, тальк, а также их смесь.
Действие используемого в настоящем изобретении дезинтегратора заключается в том, что он вызывает быстрый распад в желудочном соке твердого состава на меньшие фрагменты, облегчая растворение до достаточного уровня.
Для улучшения растворения твердых составов, и среди прочего таблеток, важно выбрать подходящий дезинтегратор и использовать подходящее количество дезинтегратора. Когда растворение уменьшается за счет задержки дезинтеграции, дезинтегратор может использоваться в увеличенном количестве. Чрезмерное количество дезинтегратора, однако может сделать таблетку неспособной сохранять ее прочность в достаточной степени, чтобы сохранять ее форму и свойства после процессов приготовления и упаковки таблеток или во время транспортировки и хранения таблеток. Следовательно, выбор подходящего дезинтегратора является очень важным, и существуют ограничения на количество дезинтегратора.
Предпочтительно, дезинтегратор может использоваться в количестве от 1 мас. % до 10 мас. % в расчете на общую массу композиции, и более предпочтительно в количестве от 3 мас. % до 7 мас. %. С учетом диапазона количества, дезинтегратор абсорбирует воду, чтобы заставить состав распадаться на меньшие фрагменты, облегчая таким образом высвобождение активных ингредиентов и достигая фармакологически эффективного серологического уровня активных ингредиентов.
Сердечно-сосудистые нарушения, которые может предотвращать и лечить композиция по настоящему изобретению, могут быть выбраны из группы, состоящей из, но не ограниченной этим: стенокардии, артериальной гипертензии, артериоспазма, аритмии сердца, кардиомегалии, застойной сердечной недостаточности, тромбоза, а также инфаркта миокарда.
Используя типичный способ, твердая фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может быть изготовлена в виде таблеток, капсул, множества частиц и т.д., которые могут назначаться перорально, сублингвально или другим образом. Предпочтительно композиция по настоящему изобретению может быть изготовлена в виде таблеток для перорального приема. Например, компоненты композиции по настоящему изобретению могут быть просто смешаны и легко сформованы в таблетки с использованием таблеточного пресса. Специалистам в данной области техники будет очевидно, что подходящая полная суточная доза может быть определена лечащим врачом в рамках целесообразного медицинского решения.
Лучшее понимание настоящего изобретения может быть получено с помощью следующих примеров, которые сформулированы для того, чтобы проиллюстрировать настоящее изобретение, но не должны рассматриваться в качестве ограничений настоящего изобретения.
СПОСОБ РЕАЛИЗАЦИИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
ТЕСТОВЫЙ ПРИМЕР 1: Испытание стабильности между амлодипином и лозартаном
Для изучения изменений стабильности между амлодипином и лозартаном при взаимодействии между ними, их содержание измерялось после того, как они были физически смешаны и подвергнуты воздействию форсированных условий.
(1) Метод испытания
Амлодипин и лозартан физически смешивались в количествах, показанных в Сравнительных примерах 1 и 2 в Таблице 1, приведенной ниже. В Сравнительном примере 3 из композиции Сравнительного примера 2 была изготовлена таблетка для того, чтобы исследовать влияние давления и тепла, приложенных к составу, на стабильность между амлодипином и лозартаном. В Сравнительном примере 3 смесь сжималась при давлении 20 кПа.
Для того чтобы проверить стабильность между амлодипином и лозартаном, смеси Сравнительных примеров 1 и 2 и таблетка Сравнительного примера 3 были помещены в ускорительную камеру. Содержание амлодипина и лозартана было измерено сразу после приготовления смесей и таблетки; а также после двух и пяти недель выдержки в форсированных условиях.
| ТАБЛИЦА 2 | |
| Температура | 40±2°С |
| Относительная влажность | 75±5% |
Содержание амлодипина и лозартана измерялось следующим образом.
1) Протокол измерения содержания амлодипина
Три таблетки из Сравнительного примера 3 точно взвешивались и измельчались в порошок. Отдельно бралось соответствующее количество порошков из Сравнительных примеров 1 и 2.
Количество каждого образца, соответствующее 5 мг амлодипина, взвешивалось и помещалось в мерную колбу на 100 мл из коричневого стекла, в которую затем добавлялась мобильная фаза до достижения общего объема 100 мл. Из этого раствора бралось 25 мл и помещалось в мерную колбу на 50 мл из коричневого стекла. Мобильная фаза вливалась в эту колбу до точного выравнивания поверхности мобильной фазы с отмеченной линией, после чего содержимое колбы фильтровалось через мембранный фильтр с размером пор 0,45 мкм. Содержание определялось при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC) при условиях, показанных в приведенной ниже Таблице 3.
2) Протокол измерения содержания лозартана
Три таблетки из Сравнительного примера 3 точно взвешивались и измельчались в порошок. Отдельно бралось соответствующее количество порошков из Сравнительных примеров 1 и 2.
Количество каждого образца, соответствующее 50 мг лозартана калия, взвешивалось и помещалось в мерную колбу на 200 мл, в которую затем добавлялась мобильная фаза А (буфер из фосфатной соли: ацетонитрил (85:15 об. %)) до достижения общего объема 100 мл. После сверхзвуковой экстракции в течение 10 минут в колбу добавлялась мобильная фаза A до достижения точного объема 200 мл. Фильтрация проводилась через мембранный фильтр с размером пор 0,45 мкм. Содержание определялось при помощи HPLC при условиях, показанных в приведенной ниже Таблице 3.
| ТАБЛИЦА 3 | ||
| Детектор | Амлодипин | Лозартан |
| Ультрафиолетовый абсорбционный спектрометр (длина волны 350 нм) | Ультрафиолетовый абсорбционный спектрометр (длина волны 250 нм) | |
| Колонка | Трубка из нержавеющей стали с внутренним диаметром 4,6 мм длиной 150 мм, заполненная октадецилсилилированным силикагелем с частицами размером 5 мкм для жидкостной хроматографии | Трубка из нержавеющей стали с внутренним диаметром 4,6 мм длиной 150 мм, заполненная октадецилсилилированным силикагелем с частицами размером 5 мкм для жидкостной хроматографии |
| Мобильная фаза | MeOH: 0,03 моль/л дигидрофосфат калия (600:400 по объему) | Мобильная фаза A: фосфатный буфер: ацетонитрил (85:15, об.%) Мобильная фаза B: ацетонитрил |
| Скорость потока | 1,5 мл/мин | 1,2 мл/мин |
| Темпера-тура колонки | 35°С | |
| Градиентная система | 2 мин: мобильная фаза A 80%, мобильная фаза B 20% 2 мин: мобильная фаза A 80%, мобильная фаза B 20% 8 мин: мобильная фаза A 40%, мобильная фаза B 60% 10 мин: мобильная фаза A 80%, мобильная фаза B 20% |
| 15 мин: мобильная фаза A 80%, мобильная фаза B 20% |
(2) Результат испытаний
Результаты, полученные путем выполнения описанных протоколов, приведены ниже в Таблице 4.
В этой связи содержание амлодипина и лозартана определялось путем вычисления в соответствии со следующими математическими формулами 1 и 2, соответственно.
[Математическая формула 1]
Содержание (%) амлодипина (C20H25N2O5Cl: 408,88)
,
где
AS: площадь пика амлодипина в стандартном растворе.
AT: площадь пика амлодипина в тестовом растворе.
WS: масса стандартного образца амлодипин камзилата (мг).
WT: масса тестового образца.
T: средняя масса тестового образца (мг).
C: масса амлодипина в одной таблетке (мг).
D: кратность разбавления.
P: чистота стандартного образца амлодипин камзилата (%).
[Математическая формула 2]
Содержание (%) лозартана калия
,
где
AT: площадь пика лозартана калия в тестовом растворе.
AS: площадь пика лозартана калия в стандартном растворе.
WS: масса стандартного образца лозартана калия (мг).
WT: масса тестового образца.
T: средняя масса тестового образца (мг).
C: масса лозартана калия в одной таблетке (мг).
P: чистота стандартного образца лозартана калия (%).
| ТАБЛИЦА 4 | ||||
| Содержание | Сравнительный пример 1 | Сравнительный пример 2 | Сравнительный пример 3 | |
| Амлодипин | Первоначальное содержание | 97,9% | 98,3% | 89,3% |
| После 2 недель | 83,1% | 94,1% | 43,7% | |
| После 5 недель | 19,4% | 19,0% | 18,8% | |
| Лозартан | Первоначаль-ное содержание | 99,7% | 99,4% | 105,5% |
| После 2 недель | 97,1% | 99,5% | 103,1% | |
| После 5 недель | 98,4% | 100,7% | 111,3% |
Как можно заметить из Таблицы 4, содержание амлодипина в значительной степени уменьшилось даже при одном только физическом контакте с лозартаном. Лозартан калия оказал значительное влияние на амлодипин, как понято из того наблюдения, что содержание амлодипина уменьшилось до 20% в течение всего лишь 5 недель. Что касается таблеток, которые были изготовлены из физической смеси в Сравнительном примере 3, содержание амлодипина уменьшалось с более высокой скоростью, что означает, что тепло или давление также оказывают большое влияние на стабильность амлодипина.
ТЕСТОВЫЙ ПРИМЕР 2: Анализ антиоксиданта для эффективности
Было установлено, что амлодипин и лозартан в смеси друг с другом теряют стабильность со временем благодаря физическому контакту между ними, теплу и давлению. В качестве стратегии повышения стабильности использовался антиоксидант. В этой связи два различных антиоксиданта, доступные в качестве фармацевтических добавок, были выбраны и исследованы на предмет их влияния на стабильность амлодипина и лозартана.
Были выбраны BHA (бутилированный гидроксианизол), который является представительным синтетическим антиоксидантом, функционирующим путем связывания с кислородом и образования радикалов, и лимонная кислота, которая является представительным хелатирующим антиоксидантом, характеризующимся образованием координационного комплекса.
(1) Метод испытаний
Амлодипин и лозартан физически смешивались вместе с антиоксидантами, как показано в Сравнительных примерах 4 и 6 в нижеприведенной Таблице 5. Из смесей Сравнительных примеров 4 и 6 были изготовлены таблетки в Сравнительных Примерах 5 и 7, соответственно. Таблетирование выполнялось с использованием вращательного таблеточного пресса при давлении 10 кПа и толщине 5,10 мм.
Эти смеси и таблетки были помещены в ускорительную камеру при условиях, показанных в Таблице 2. Содержание амлодипина и лозартана было измерено сразу после приготовления смесей и таблеток, а также после двух и пяти недель выдержки в форсированных условиях.
Для того чтобы измерить содержание амлодипина и лозартана, использовались те же самые протоколы, что и в Тестовом примере 1. В этой связи содержание амлодипина и лозартана вычислялось в соответствии с математическими формулами 1 и 2, соответственно.
| ТАБЛИЦА 5 | |||||||||
| Тип | Ингредиент | Сравнительный пример 4 | Сравнительный пример 5 | Сравнительный пример 6 | Сравнительный пример 7 | ||||
| Содержа-ние (мг) | Концент-рация (%) | Содержа-ние (мг) | Концент-рация (%) | Содержа-ние (мг) | Концент-рация (%) | Содержа-ние (мг) | Концент-рация (%) | ||
| Фармацевтически активный ингредиент | Амлодипина безилат | 6,94 | 1,67 | 6,94 | 1,67 | 6,94 | 1,38 | 6,94 | 1,38 |
| Лозартан калия | 50 | 12,02 | 50 | 12,02 | 50 | 9,96 | 50 | 9,96 | |
| Наполнитель | Микрокристалли-ческая целлюлоза (101) | 130 | 31,25 | 130 | 31,25 | 130 | 25,89 | 130 | 25,89 |
| Микрокристалли-ческая целлюлоза (102) | 135,1 | 32,47 | 135,1 | 32,47 | 135,1 | 26,91 | 135,1 | 26,91 | |
| Среда для лекарства | D-маннит | 40 | 9,61 | 40 | 9,61 | 40 | 7,97 | 40 | 7,97 |
| Дезинтегратор | Натрия крахмалгликолят | 17 | 4,09 | 17 | 4,09 | 17 | 3,39 | 17 | 3,39 |
| Кросповидон | 12 | 2,88 | 12 | 2,88 | 12 | 2,39 | 12 | 2,39 | |
| Связующее вещество | Повидон | 5 | 1,20 | 5 | 1,20 | 5 | 1,00 | 5 | 1,00 |
| Смазка | Стеарат магния | 3 | 0,72 | 3 | 0,72 | 3 | 0,60 | 3 | 0,60 |
| Антиоксидант | BHA | 17 | 4,09 | 17 | 4,09 | - | - | - | - |
| Лимонная кислота | - | - | - | - | 103 | 20,52 | 103 | 20,52 | |
| Всего | 416,04 | 100,00 | 416,04 | 100,00 | 502,04 | 100,00 | 502,04 | 100,00 | |
| Состояние | Порошок | Таблетка | Порошок | Таблетка |
(2) Результат испытаний
Результаты, полученные при анализе, приведены ниже в Таблице 6.
| ТАБЛИЦА 6 | |||||
| Содержание | Сравнительный пример 4 | Сравнительный пример 5 | Сравнительный пример 6 | Сравнительный пример 7 | |
| Амлодипин | Первоначальное содержание | 99,7% | 91,9% | 97,1% | 90,4% |
| После 5 недель | 93,3% | 83,4% | 102,7% | 92,1% | |
| Лозартан | Первоначальное содержание | 100,7% | 101,0% | 103,6% | 101,3% |
| После 5 недель | 105,5% | 101,9% | 100,0% | 97,9% |
Ранее было установлено, что содержание амлодипина значительно изменяется даже при простом физическом контакте с лозартаном. В присутствии антиоксиданта, как показано в Таблице 6, содержание амлодипина поддерживалось постоянным в течение длительного периода времени. Любой из этих двух антиоксидантов улучшал стабильность амлодипина в присутствии лозартана, и наоборот. В дополнение к этому, антиоксиданты гарантировали стабильность амлодипина в течение долгого времени даже после изготовления таблеток в условиях повышенной температуры и давления, так что содержание амлодипина сохранялось на его первоначальном уровне. Далее, содержание лозартана калия значительно не изменялось, и поддерживалось стабильным даже в условиях повышенной температуры и давления, когда в смеси использовался антиоксидант.
ТЕСТОВЫЙ ПРИМЕР 3: Испытание на выбор антиоксиданта
3.1 Испытание на зависящую от антиоксиданта стабильность
Основываясь на вкладе антиоксидантов в стабильность, как было показано выше, была проведена проверка 12 различных антиоксидантов для того, чтобы выбрать из них оптимальный.
(1) Подготовка комбинированного состава
Физические смеси, включающие 12 различных антиоксидантов, были приготовлены, как показано для Примера 1 и Сравнительных примеров 8-21 в Таблицах 7-10. Комбинация двух антиоксидантов использовалась для того, чтобы выявить синергетические эффекты. Комбинация BHA и BHT использовалась в Сравнительном примере 13, в то время как в Сравнительном Примере 14 использовались в комбинации лимонная кислота и BHA. В Сравнительном примере 8 использовался комбинированный состав, не содержащий антиоксиданта.
Каждая композиция была физически смешана, и из нее была изготовлена таблетка с использованием таблеточного пресса, а затем смеси и таблетки были помещены в ускорительную камеру при условиях, показанных в Таблице 2. Содержание амлодипина и лозартана было измерено сразу после приготовления смесей и таблеток, а также после двух и пяти недель выдержки в форсированных условиях. Одиночные таблетки изготавливались из смесей при давлении 10 кПа.
Содержание амлодипина и лозартана измерялось тем же самым образом, что и в Тестовом примере 1.
| ТАБЛИЦА 7 | |||||||||||
| Тип | Ингредиент | Пример 1 | Сравнительный пример 8 | Сравнительный пример 9 | Сравнительный пример 10 | Сравнительный пример 11 | |||||
| Содержание (мг) | Концентрация (%) | Содержание (мг) | Концентрация (%) | Содержание (мг) | Концентрация (%) | Содержание (мг) | Концентрация (%) | Содержание (мг) | Концентрация (%) | ||
| Фармацевтически активный ингредиент | Амлодипина безилат | 6,94 | 1,74 | 6,94 | 1,74 | 6,94 | 1,67 | 6,94 | 1,67 | 6,94 | 1,38 |
| Лозартан калия | 50 | 12,53 | 50 | 12,53 | 50 | 12,02 | 50 | 12,02 | 50 | 9,96 | |
| Наполнитель | Микрокристаллическая целлюлоза (101) | 130 | 32,57 | 130 | 32,58 | 130 | 31,25 | 130 | 31,25 | 130 | 25,89 |
| Микрокристаллическая целлюлоза (102) | 135,1 | 33,85 | 135,1 | 33,86 | 135,1 | 32,47 | 135,1 | 32,47 | 135,1 | 26,91 | |
| Среда для лекарства | D-маннит | 40 | 10,02 | 40 | 10,02 | 40 | 9,61 | 40 | 9,61 | 40 | 7,97 |
| Дезинтегратор | Натрия крахмалгликолят | 17 | 4,26 | 17 | 4,26 | 17 | 4,09 | 17 | 4,09 | 17 | 3,39 |
| Кросповидон | 12 | 3,01 | 12 | 3,01 | 12 | 2,88 | 12 | 2,88 | 12 | 2,39 | |
| Связующее вещество | Повидон | 5 | 1,25 | 5 | 1,25 | 5 | 1,20 | 5 | 1,20 | 5 | 1,00 |
| Смазка | Стеарат магния | 3 | 0,75 | 3 | 0,75 | 3 | 0,72 | 3 | 0,72 | 3 | 0,60 |
| Антиоксидант | BHA | - | - | - | - | - | - | 17 | 4,09 | - | - |
| Лимонная кислота | - | - | - | - | - | - | - | - | 103 | 20,52 | |
| BHT | - | - | - | - | 17 | 4,09 | - | - | - | - | |
| Пропилгаллат | 0,06 | 0,02 | - | - | - | - | - | - | - | - | |
| Всего | 399,1 | 100 | 399,04 | 100 | 416,04 | 100 | 416,04 | 100 | 502,04 | 100 |
| ТАБЛИЦА 8 | |||||||||
| Тип | Ингредиент | Сравнительный пример 12 | Сравнительный пример 13 | Сравнительный пример 14 | Сравнительный пример 15 | ||||
| Содержание (мг) | Концентрация (%) | Содержание (мг) | Концентрация (%) | Содержание (мг) | Концентрация (%) | Содержание (мг) | Концентрация (%) | ||
| Фармацевтически активный ингредиент | Амлодипина безилат | 6,94 | 1,73 | 6,94 | 1,34 | 6,94 | 1,47 | 6,94 | 1,66 |
| Лозартан калия | 50 | 12,50 | 50 | 9,63 | 50 | 10,58 | 50 | 11,93 | |
| Наполнитель | Микрокристаллическая целлюлоза (101) | 130 | 32,50 | 130 | 25,05 | 130 | 27,51 | 130 | 31,02 |
| Микрокристаллическая целлюлоза (102) | 135,1 | 33,77 | 135,1 | 26,03 | 135,1 | 28,59 | 135,1 | 32,24 | |
| Среда для лекарства | D-маннит | 40 | 10,00 | 40 | 7,71 | 40 | 8,46 | 40 | 9,55 |
| Дезинтегратор | Натрия крахмалгликолят | 17 | 4,25 | 17 | 3,28 | 17 | 3,60 | 17 | 4,06 |
| Кросповидон | 12 | 3,00 | 12 | 2,31 | 12 | 2,54 | 12 | 2,86 | |
| Связующее вещество | Повидон | 5 | 1,25 | 5 | 0,96 | 5 | 1,06 | 5 | 1,19 |
| Смазка | Стеарат магния | 3 | 0,75 | 3 | 0,58 | 3 | 0,63 | 3 | 0,72 |
| Антиоксидант | BHA | - | - | 8,5 | 1,64 | 8,5 | 1,80 | - | - |
| Лимонная кислота | - | - | - | 65 | 13,76 | - | - | ||
| BHT | - | - | 8,5 | 1,64 | - | - | - | - | |
| Аскорбат натрия | 1 | 0,25 | 103 | 19,84 | - | - | - | - |
| Оксид цинка | - | - | - | - | - | - | 20 | 4,77 | |
| Всего | 400,04 | 100 | 519,04 | 100 | 472,54 | 100 | 419,04 | 100 |
| ТАБЛИЦА 9 | |||||||||||||
| Тип | Ингредиент | Сравнительный пример 16 | Сравнительный пример 17 | Сравнительный пример 18 | Сравнительный пример 19 | Сравнительный пример 20 | Сравнительный пример 21 | ||||||
| Содержание (мг) | Концентрация (%) | Содержание (мг) | Концентрация (%) | Содержание (мг) | Концентрация (%) | Содержание (мг) | Концентрация (%) | Содержание (мг) | Концентрация (%) | Содержание (мг) | Концентрация (%) | ||
| Фармацевтически активный ингредиент | Амлодипина безилат | 6,94 | 1,66 | 6,94 | 1,66 | 6,94 | 1,69 | 6,94 | 1,66 | 6,94 | 1,66 | 6,94 | 1,74 |
| Лозартан калия | 50 | 11,93 | 50 | 11,93 | 50 | 12,21 | 50 | 11,93 | 50 | 11,93 | 50 | 12,51 | |
| Наполнитель | Микрокристаллическая целлюлоза (101) | 130 | 31,02 | 130 | 31,02 | 130 | 31,74 | 130 | 31,02 | 130 | 31,02 | 130 | 32,54 |
| Микрокристаллическая целлюлоза (102) | 135,1 | 32,24 | 135,1 | 32,24 | 135,1 | 32,99 | 135,1 | 32,24 | 135,1 | 32,24 | 135,1 | 33,81 | |
| Среда для лекарства | D-маннит | 40 | 9,55 | 40 | 9,55 | 40 | 9,77 | 40 | 9,55 | 40 | 9,55 | 40 | 10,01 |
| Дезинтегратор | Натрия крахмалгликолят | 17 | 4,06 | 17 | 4,06 | 17 | 4,15 | 17 | 4,06 | 17 | 4,06 | 17 | 4,25 |
| Кросповидон | 12 | 2,86 | 12 | 2,86 | 12 | 2,93 | 12 | 2,86 | 12 | 2,86 | 12 | 3,00 | |
| Связующее вещество | Повидон | 5 | 1,19 | 5 | 1,19 | 5 | 1,22 | 5 | 1,19 | 5 | 1,19 | 5 | 1,25 |
| Смазка | Стеарат магния | 3 | 0,72 | 3 | 0,72 | 3 | 0,73 | 3 | 0,72 | 3 | 0,72 | 3 | 0,75 |
| Антиоксидант | Оксид цинка | - | - | - | - | 8,5 | 2,08 | - | - | - | - | - | - |
| Аскорбиновая кислота | 20 | 4,77 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | |
| Гидросульфит натрия | - | - | 20 | 4,77 | - | - | - | - | - | - | - | - | |
| Эдентат натрия | - | - | - | - | 2 | 0,49 | - | - | - | - | - | - | |
| Токоферол ацетат | - | - | - | - | - | - | 20 | 4,77 | - | - | - | - | |
| Токоферол | - | - | - | - | - | - | - | - | 20 | 4,77 | - | - | |
| Пиросульфит натрия | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | 0,5 | 0,13 | |
| Всего | 419,04 | 100 | 419,04 | 100 | 409,54 | 100 | 419,04 | 100 | 419,04 | 100 | 399,54 | 100 |
(2) Результаты испытаний
Результаты, полученные при анализе, приведены ниже в Таблицах 10 и 11.
| ТАБЛИЦА 10 | |||||||||
| Содержание | Пример 1 | Сравните-льный пример 8 | Сравните-льный пример 9 | Сравните-льный пример 10 | Сравните-льный пример 11 | Сравните-льный пример 12 | Сравните-льный пример 13 | Сравните-льный пример 14 | |
| Амлодипин | Первонача-льное содержание | 93,1% | 96,6% | 92,8% | 90,8% | 91,1% | 91,6% | 94,1% | 94,2% |
| После 2 недель | 93,9% | 93,4% | 90,9% | 92,3% | 98,2% | 90,9% | 90,6% | 99,0% | |
| После 5 недель | 95,8% | 90,8% | 94,6% | 92,7% | - | 88,2% | 93,5% | - | |
| Лозартан | Первонача-льное содержание | 99,2% | 96,9% | 102,5% | 96,4% | 99,0% | 94,5% | 99,8% | 59,4% |
| После 2 недель | 98,3% | 94,8% | 99,0% | 86,8% | 53,2% | 99,0% | 95,3% | 56,8% | |
| После 5 недель | 100,9% | 92,3% | 101,2% | 96,2% | - | 99,9% | 102,4% | - |
| ТАБЛИЦА 11 | ||||||||
| Содержание | Сравните-льный пример 15 | Сравните-льный пример 16 | Сравните-льный пример 17 | Сравните-льный пример 18 | Сравните-льный пример 19 | Сравните-льный пример 20 | Сравните-льный пример 21 | |
| Амлодипин | Первонача-льное содержание | 97,3% | 95,5% | 91,5% | 94,8% | 96,2% | 97,3% | 98,2% |
| После 2 недель | 90,1% | 89,5% | 88,5% | 90,3% | 95,4% | 94,2% | 93,1% | |
| После 5 недель | 81,5% | 80,6% | 75,7% | 76,5% | 80,8% | 83,2% | 77,5% | |
| Лозартан | Первонача-льное содержание | 95,9% | 102,5% | 100,4% | 95,7% | 94,5% | 93,1% | 97,2% |
| После 2 недель | 92,8% | 95,1% | 80,8% | 79,2% | 98,3% | 91,0% | 95,3% | |
| После 5 недель | 90,3% | 80,2% | 65,2% | 70,5% | 95,3% | 87,5% | 90,4% |
Как понятно из данных Таблиц 10 и 11, 12 различных антиоксидантов и их комбинации показывают различное влияние на стабильность амлодипина и лозартана. Однако лимонная кислота, гидросульфит натрия и эдентат натрия проявляют тенденцию к понижению содержания лозартана, в то время как окись цинка, аскорбиновая кислота, токоферол ацетат, токоферол и пиросульфит натрия уменьшают содержание амлодипина. Для других антиоксидантов - BHA, BHT и пропилгаллата - было найдено, что они поддерживают стабильным как содержание амлодипина, так и содержание лозартана. Следовательно, BHT, пропилгаллат и комбинация BHT и BHA были выбраны для стабилизации амлодипина и лозартана.
3.2 Испытание на выбор антиоксиданта
Из трех разновидностей антиоксиданта (BHT, пропилгаллат, BHT+BHA), которые доказали свою способность гарантировать стабильность амлодипина и лозартана в Тестовом примере 3.1, наилучший антиоксидант, показывающий оптимальный эффект стабилизации, был определен следующим образом.
(1) Метод испытаний
Амлодипин и лозартан были физически смешаны вместе с тремя разновидностями антиоксиданта, как показано в Примере 2 и в Сравнительных примерах 22 и 23 из приведенной ниже Таблицы 12.
Из этих смесей были изготовлены таблетки с двойным слоем, составленным из слоя амлодипина и слоя лозартана, каждый из которых содержал антиоксидант. Таблетки с двойным слоем толщиной 5,30 мм были изготовлены с использованием пресса для изготовления двухслойных таблеток при давлении 12,5 кПа. Каждая таблетка была помещена в ускорительную камеру при условиях, показанных в Таблице 2. Содержание амлодипина и лозартана было измерено сразу после приготовления таблеток, а также после двух, четырех и восьми недель выдержки в форсированных условиях.
1) Протокол измерения содержания амлодипина
Три таблетки каждого образца точно взвешивались и измельчались в порошок. Количество каждого образца, соответствующее 5 мг амлодипина, взвешивалось и помещалось в мерную колбу на 100 мл из коричневого стекла, в которую затем добавлялась мобильная фаза до достижения общего объема 100 мл. Из этого раствора бралось 25 мл и помещалось в мерную колбу на 50 мл из коричневого стекла. Мобильная фаза вливалась в эту колбу до точного выравнивания поверхности мобильной фазы с отмеченной линией, после чего содержимое колбы фильтровалось через мембранный фильтр с размером пор 0,45 мкм. Содержание определялось при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC) при условиях, показанных в Таблице 3.
2) Протокол измерения содержания лозартана
Три таблетки каждого образца точно взвешивались и измельчались в порошок. Количество каждого образца, соответствующее 50 мг лозартана калия, взвешивалось и помещалось в мерную колбу на 200 мл, в которую затем добавлялась мобильная фаза А до достижения общего объема 100 мл. После сверхзвуковой экстракции в течение 10 минут в колбу добавлялась мобильная фаза A до достижения точного объема 200 мл. Фильтрация проводилась через мембранный фильтр с размером пор 0,45 мкм. Содержание определялось при помощи HPLC при условиях, показанных в Таблице 3.
| ТАБЛИЦА 12 | ||||||||
| Тип | Ингредиент | Пример 2 | Сравнительный пример 22 | Сравнительный пример 23 | ||||
| Содержа-ние (мг) | Концентра-ция (%) | Содержа-ние (мг) | Концентра-ция (%) | Содержа-ние (мг) | Концентра-ция (%) | |||
| Фармацевтически активный ингредиент | Амлодипина безилат | Слой амлодипина | 6,94 | 1,74 | 6,94 | 1,66 | 6,94 | 1,66 |
| Наполнитель | Микрокристаллическая целлюлоза (101) | 130 | 32,57 | 130 | 31,02 | 130 | 31,02 | |
| Среда для лекарства | D-маннит | 40 | 10,02 | 40 | 9,55 | 40 | 9,55 | |
| Дезинтегратор | Натрия крахмалгликолят | 17 | 4,26 | 17 | 4,06 | 17 | 4,06 | |
| Связующее вещество | Повидон | 5 | 1,25 | 5 | 1,19 | 5 | 1,19 | |
| Смазка | Стеарат магния | 1,5 | 0,38 | 3 | 0,72 | 3 | 0,72 | |
| Антиоксидант | BHT | 17 | 4,06 | 8,5 | 2,03 | |||
| BHA | 8,5 | 2,03 | ||||||
| Пропилгаллат | 0,06 | 0,02 |
| Фармацевтически активный ингредиент | Лозартан калия | Слой лозартана | 50 | 12,53 | 50 | 11,93 | 50 | 11,93 |
| Наполнитель | Микрокристаллическая целлюлоза (102) | 135,1 | 33,85 | 135,1 | 32,24 | 135,1 | 32,24 | |
| Дезинтегратор | Кросповидон | 12 | 3,01 | 12 | 2,86 | 12 | 2,86 | |
| Смазка | Стеарат магния | 1,5 | 0,38 | 3 | 0,72 | 3 | 0,72 | |
| Общая масса | 399,1 | 100,00 | 419,04 | 100,00 | 419,04 | 100,00 |
(2) Результаты испытаний
Результаты, полученные при анализе, приведены ниже в Таблице 13.
| ТАБЛИЦА 13 | ||||
| Содержание | Пример 2 | Сравнительный пример 22 | Сравнительный пример 23 | |
| Амлодипин | Первоначальное содержание | 93,6% | 96,0% | 99,6% |
| После 4 недель | 90,4% | 87,0% | 91,1% | |
| После 8 недель | 84,6% | 81,2% | ||
| Лозартан | Первоначальное содержание | 99,3% | 96,8% | 101,6% |
| После 4 недель | 102,5% | 103,5% | 96,5% | |
| После 8 недель | 100% | 97% |
Как можно видеть в Таблице 13, первоначальное содержание амлодипина и лозартана и их содержание после 4 и 8 недель выдержки в ускорительной камере для этих композиций было сходным. Однако таблетки Сравнительных примеров 22 и 23, содержащие только BHT и BHT в комбинации с BHA, стали коричневого цвета спустя 4 и 8 недель выдержки в ускорительной камере, соответственно. Следовательно, было установлено, что антиоксидант пропилгаллат, который использовался в Примере 2, имеет сильный антиокислительный потенциал с минимальным физико-химическим влиянием на таблетки.
ТЕСТОВЫЙ ПРИМЕР 4: Тест на гарантию стабильности композиции
Для того чтобы минимизировать взаимодействие между амлодипином и лозартаном, были изготовлены составы, покрытые средством, эффективно защищающим от воды. Они были измерены на предмет их стабильности в зависимости от покрытия.
4.1 Сравнение составов
Находясь в контакте друг с другом, амлодипин и лозартан теряют свою стабильность из-за взаимодействия между собой или с инертными наполнителями, как было продемонстрировано в предшествующих испытаниях. Сравнение стабильности проводилось между двухслойной таблеткой, составленной из слоя амлодипина и слоя лозартана, которая была разработана для того, чтобы минимизировать поверхность соприкосновения между амлодипином и лозартаном, и одиночной таблеткой, в которой амлодипин и лозартан были физически смешаны.
(1) Протокол испытания
Амлодипин и лозартан были смешаны, как показано в Примерах 3 и 4 Таблицы 14, и были изготовлены двухслойные таблетки, составленные из слоя амлодипина и слоя лозартана, а также однослойные таблетки, соответственно. Каждая таблетка была помещена в ускорительную камеру при условиях, показанных в Таблице 2, и содержание амлодипина и лозартана было измерено сразу после приготовления таблеток, а также после двух, четырех и восьми недель выдержки в ускорительной камере.
Измерение содержания амлодипина и лозартана проводилось тем же самым образом, что и в Тестовом примере 1.
| ТАБЛИЦА 14 | ||||||
| Тип | Ингредиент | Пример 3 (двухслойные таблетки) | Пример 4 (однослойная таблетка) | |||
| Тип | Ингредиент | Содержание (мг) | Концентрация (%) | Содержание (мг) | Концентрация (%) | |
| Фармацевти-чески активный ингредиент | Амлодипина безилат | Слой амлоди-пина | 6,94 | 1,74 | 6,94 | 1,74 |
| Наполнитель | Микрокристаллическая целлюлоза (101) | 130,00 | 32,57 | 130,00 | 32,57 | |
| Среда для лекарства | D-маннит | 40,00 | 10,02 | 40,00 | 10,02 |
| Дезинтегратор | Натрия крахмал-гликолят | 17,00 | 4,26 | 17,00 | 4,26 | |
| Связующее вещество | повидон | 5,00 | 1,25 | 5,00 | 1,25 | |
| Смазка | Стеарат магния | 1,50 | 0,38 | |||
| Антиоксидант | Пропилгаллат | 0,06 | 0,02 | 0,06 | 0,02 | |
| Фармацевтически активный ингредиент | Лозартан калия | Слой лозартана | 50,00 | 12,53 | 50,00 | 12,53 |
| Наполнитель | Микрокристаллическая целлюлоза (102) | 135,10 | 33,85 | 135,10 | 33,85 | |
| Дезинтегратор | Кросповидон | 12,00 | 3,01 | 12,00 | 3,01 | |
| Смазка | Стеарат магния | 1,50 | 0,38 | 3,00 | 0,75 | |
| Всего | 399,10 | 100,00 | 399,10 | 100,00 |
(2) Результаты испытаний
Результаты, полученные при анализе, приведены ниже в Таблице 15.
| ТАБЛИЦА 15 | |||
| Содержание | Пример 3 | Пример 4 | |
| Амлодипин | Первоначальное содержание | 99,6% | 96,7% |
| После 2 недель | 98,4% | 95,0% | |
| После 4 недель | 95,6% | 91,2% | |
| После 8 недель | 94,4% | 88,5% |
| Лозартан | Первоначальное содержание | 100,3% | 96,8% |
| После 2 недель | 99,6% | 96,9% | |
| После 4 недель | 99,5% | 96,6% | |
| После 8 недель | 98,4% | 96% |
Как можно понять из данных Таблицы 15, было найдено, что таблетки Примеров 3 и 4 стабильно сохраняют содержание амлодипина и лозартана даже после 8 недель. Однако таблетка Примера 3 была менее склонной к уменьшению содержания со временем. Таким образом, двухслойные таблетки превосходят однослойные таблетки с точки зрения стабильности, что обуславливается минимальным контактом между двумя фармацевтически активными ингредиентами, который блокирует взаимодействие между ними.
4.2 Испытание покрытия
Для исследования долговременной стабильности составное лекарственное средство по настоящему изобретению было покрыто тремя различными покрывающими средствами, после чего было отслежено изменение его стабильности во времени.
(1) Приготовление
Из амлодипина и лозартана была приготовлена двухслойная таблетка, состоящая из слоя амлодипина и слоя лозартана, как показано ниже в Таблице 16. Таблетка была покрыта одним из трех покрывающих средств (Kollicoat® Protect (BASF), Opadry, гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC)). Таблетка была помещена в ускорительную камеру при условиях, показанных в Таблице 2. Содержание амлодипина и лозартана было измерено сразу после приготовления таблетки, а также после двух, четырех и восьми недель выдержки в форсированных условиях.
1) Протокол измерения содержания амлодипина
Три таблетки каждого образца точно взвешивались и измельчались в порошок. Количество каждого образца, соответствующее 5 мг амлодипина, взвешивалось и помещалось в мерную колбу на 100 мл из коричневого стекла, в которую затем добавлялась мобильная фаза до достижения общего объема 100 мл. Из этого раствора бралось 25 мл и помещалось в мерную колбу на 50 мл из коричневого стекла. Мобильная фаза вливалась в эту колбу до точного выравнивания поверхности мобильной фазы с отмеченной линией, после чего содержимое колбы фильтровалось через мембранный фильтр с размером пор 0,45 мкм. Содержание определялось при помощи HPLC при условиях, показанных в Таблице 3.
2) Протокол измерения содержания лозартана
Три таблетки Сравнительного примера 3 точно взвешивались и измельчались в порошок. Количество каждого образца, соответствующее 50 мг лозартана калия, взвешивалось и помещалось в мерную колбу на 200 мл, в которую затем добавлялась мобильная фаза А до достижения общего объема 100 мл. После сверхзвуковой экстракции в течение 10 минут в колбу добавлялась мобильная фаза A до достижения точного объема 200 мл. Фильтрация проводилась через мембранный фильтр с размером пор 0,45 мкм. Содержание определялось при помощи HPLC при условиях, показанных в Таблице 3.
(2) Результаты испытаний
Результаты, полученные при анализе, приведены ниже в Таблице 17.
| ТАБЛИЦА 17 | ||||
| Содержание | Пример 5 | Пример 6 | Пример 7 | |
| Амлодипин | Первоначальное содержание | 100,2% | 97,7% | 101,6% |
| После 2 недель | 100,4% | 95,6% | 99,4% | |
| После 4 недель | 99,6% | 94,1% | 98,8% | |
| После 8 недель | 98,9% | 93,5% | 95,2% | |
| Лозартан | Первоначальное содержание | 99,5% | 99,5% | 100,3% |
| После 2 недель | 99,3% | 97,6% | 98,4% | |
| После 4 недель | 99,9% | 96,9% | 96,5% | |
| После 8 недель | 99,5% | 96,0% | 95,3% |
Как показано в Таблице 17, первоначальное содержание амлодипина и лозартана и их содержание после 2, 4 и 8 недель выдержки в форсированных условиях показывают, что таблетки Примера 5, покрытые оболочкой из Kollicoat® Protect, имеют самую высокую стабильность. Разработанный для того, чтобы блокировать контакт лекарственного средства с водой, Kollicoat® Protect может эффективно препятствовать гидролизу лекарственного средства. Было установлено, что HPMC и Opadry®, использованные соответственно в Примерах 6 и 7, также улучшают стабильность лекарственного средства, но с меньшей эффективностью, чем Kollicoat® Protect.
ТЕСТОВЫЙ ПРИМЕР 5: Испытание на растворимость
5.1 Испытание на растворимость
Для того чтобы найти идеальную кривую растворения, таблетки из композиции с гарантированной стабильностью, включающей амлодипин и лозартан, были изготовлены с различными инертными наполнителями.
(1) Приготовление
Из смесей амлодипина и лозартана с инертными наполнителями, показанных в Таблицах 18 и 19, были изготовлены покрытые оболочкой двухслойные таблетки, составленные из слоя амлодипина и слоя лозартана.
Составы Примеров 8-17 были подвергнуты испытаниям на растворимость при следующих условиях.
1) Амлодипин
34,7 мг стандартного амлодипина безилата точно взвешивались и помещались в мерную колбу на 250 мл из коричневого стекла, в которую затем добавлялся раствор хлористоводородной кислоты с концентрацией 0,001 моль/л до достижения общего объема 250 мл. Из этого раствора бралось 10 мл и помещалось в мерную колбу на 100 мл из коричневого стекла. Раствор HCl с концентрацией 0,01 моль/л вливался в эту колбу до точного выравнивания поверхности мобильной фазы с отмеченной линией, после чего содержимое колбы фильтровалось через мембранный фильтр с размером пор 0,45 мкм, в результате чего получался отфильтрованный стандартный раствор.
Отдельно три таблетки каждого образца точно взвешивались и подвергались испытанию на растворимость при условиях, показанных в Таблице 20. По 10 мл растворенного раствора бралось через 5, 10, 15, 30 и 45 минут после растворения и фильтровалось через мембранный фильтр с размером пор 0,45 мкм. Отфильтрованный раствор использовался в качестве испытуемого раствора.
Испытуемый раствор и стандартный раствор анализировались при помощи HPLC при условиях, показанных в Таблице 3.
| ТАБЛИЦА 20 | |
| Устройство | Предусмотренное вторым испытанием на растворение общего метода испытаний Корейской Фармакопеи |
| Испытуемая жидкость | 0,01 моль/л, HCl 500 мл |
| Температура растворения | 37±0,5°С |
| Количество оборотов | 100±5 об/мин |
2) Лозартан
50 мг стандартного лозартана калия точно взвешивались и помещались в мерную колбу на 100 мл, в которую затем добавлялась мобильная фаза А до достижения отмеченной линии. Из этого раствора бралось 10 мл и помещалось в мерную колбу на 100 мл. Чистая вода добавлялась до отмеченной линии, после чего содержимое колбы фильтровалось через мембранный фильтр с размером пор 0,45 мкм, в результате чего получался отфильтрованный стандартный раствор.
Отдельно три таблетки каждого образца точно взвешивались и подвергались испытанию на растворимость при условиях, показанных в Таблице 21. По 10 мл растворенного раствора бралось через 5, 10, 15, 30 и 45 минут после растворения и фильтровалось через мембранный фильтр с размером пор 0,45 мкм. Отфильтрованный раствор использовался в качестве испытуемого раствора.
Испытуемый раствор и стандартный раствор анализировались при помощи HPLC при условиях, показанных в Таблице 3.
| ТАБЛИЦА 21 | |
| Устройство | Предусмотренное вторым испытанием на растворение общего метода испытаний Корейской Фармакопеи |
| Испытуемая жидкость | Очищенная вода, 900 мл |
| Температура растворения | 37±0,5°С |
| Количество оборотов | 75±5 об/мин |
(2) Результаты испытания на растворимость
Результаты испытаний на растворимость показаны на Фиг. 1 и Фиг. 2.
Фиг. 1 показывает кривые растворения амлодипина из таблеток Примеров 8-17, в то время как Фиг. 2 показывает кривые растворения лозартана из таблеток Примеров 8-17.
Как можно видеть на Фиг. 1, все составы продемонстрировали высокие скорости растворения амлодипина на ранней стадии, но уровень растворения 85% или выше в течение 5 минут был продемонстрирован только составами Примеров 9 и 10. Для лозартана только составы Примеров 9 и 10 показали уровень растворения 85% или больше в течение 5 минут. Следовательно, состав, включающий амлодипин и лозартан в соответствии с Примером 9, был определен в качестве оптимального для таблетки, имеющей улучшенную стабильность амлодипина и лозартана.
1. Фармацевтическая композиция для предотвращения и лечения сердечно-сосудистых нарушений, включающая амлодипина безилат, лозартан калия и пропилгаллат, причем амлодипина безилат содержится в количестве от 1,7 до 1,72 мас.%, лозартан калия содержится в количестве от 12,22 до 12,37 мас.% и пропилгаллат содержится в количестве 0,01 мас.% в расчете на общую массу композиции, и где композиция находится в форме двухслойной таблетки, имеющей два отдельных слоя, состоящих из слоя амлодипина, содержащего амлодипин безилат и пропилгаллат, и слоя лозартана, содержащего лозартан калия.
2. Композиция по п. 1, дополнительно включающая покрывающее средство.
3. Композиция по п. 2, в которой покрывающее средство выбирается из группы, состоящей из водорастворимого покрывающего средства, включающего производное поливинилового спирта, производное метакриловой кислоты и производное полиакриловой кислоты, Kollicoat Protect, Opadry, а также гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС).
4. Композиция по п. 1, дополнительно включающая фармацевтически приемлемую добавку.
5. Композиция по п. 4, в которой добавка содержится в количестве от 5 мас.% до 90 мас.% в расчете на общую массу композиции.
6. Композиция по п. 1, в которой сердечно-сосудистые нарушения выбираются из группы, состоящей из стенокардии, артериальной гипертензии, артериоспазма, аритмии сердца, церебрального инфаркта, кардиомегалии, застойной сердечной недостаточности, тромбоза, а также инфаркта миокарда.
