Применение производного лидокаина, обладающего местноанестезирующей активностью, для терминальной анестезии

Авторы патента:

Блинова Екатерина Валериевна (RU)

Шилова Елена Владимировна (RU)

Блинов Дмитрий Сергеевич (RU)

Давыдова Надежда Константиновна (RU)

Скачилова София Яковлевна (RU)

Курганов Николай Александрович (RU)

Василькина Ольга Васильевна (RU)

A61P23/02 - местные анестетики

A61K31/167 - имеющие атом азота карбоксамидной группы, непосредственно связанный с ароматическим кольцом, например лидокаин, парацетамол

Владельцы патента RU 2628811:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарёва" (RU)

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для применения производного лидокаина - N-ацетил-L-глутамината 2-диэтиламино-2¹,6¹-диметилфенилацетамида общей формулы (1)

обладающего местноанестезирующей активностью, для терминальной анестезии. Изобретение позволяет уменьшить острую токсичность, увеличить широту терапевтического действия, увеличить глубину и продолжительность терминальной местной анестезии без местнораздражающего действия по сравнению с лидокаином. 3 табл., 3 пр.

Изобретение относится к области медицины, где может найти применение в медицинской практике для местной анестезии, в том числе терминальной анестезии в офтальмологической практике, и может быть использовано для создания перспективного лекарственного средства для терминальной местной анестезии.

Известно соединение 2-(диэтиламино)-N-(2,6-диметилфенил) ацетамид под названием лидокаин, проявляющий местноанестезирующее действие при терминальной и проводниковой анестезии (Strother A., Soong S.L., Dev V., Sadri М. Structure activity relationship of lidocaine type local anesthetics // Life Sciences. - 1977. - Vol. 21. - Issue 1. - P. 71-81).

Недостатками известного решения являются его высокая токсичность, небольшая продолжительность действия и сравнительно низкая эффективность, а также малая широта терапевтического действия лидокаина.

Технический результат заключается в уменьшении острой токсичности, увеличении широты терапевтического действия, а также увеличении глубины и продолжительности терминальной местной анестезии при применении производного лидокаина - N-ацетил-L-глутамината 2-диэтиламино-2¹,6¹-диметилфенилацетамида.

Сущность изобретения заключается в применении производного лидокаина - N-ацетил-L-глутамината 2-диэтиламино-2¹,6¹-диметилфенилацетамида общей формулы (1)

обладающего местноанестезирующей активностью, для терминальной анестезии.

В литературе не описаны фармацевтические композиции, готовые лекарственные формы, содержащие производное лидокаина общей формулы (1).

Способ получения производного лидокаина общей формулы (1) заключается в следующем. Осуществляют модификацию лидокаина путем замещения анионного фрагмента остатком N-ацетил-L-глутаминовой кислоты.

Исследования фармакологической активности производного лидокаина общей формулы (1) представлены в нижеследующих примерах.

Пример 1. Острая токсичность производного лидокаина общей формулы (1)

Острая токсичность производного лидокаина общей формулы (1) изучена в опытах на белых беспородных мышах (200 особей обоего пола весом 19-22 г, полученных из питомника филиала «Столбовая» ФГБУН НЦБМТ ФМБА) при подкожном введении водных растворов производного лидокаина общей формулы (1) и лидокаина (прототип) в объеме 0,8-1,0 мл в возрастающих концентрациях.

Показатель среднелетальной дозы (ЛД₅₀) рассчитывали методом Личфилда-Уилкоксона (Арзамасцев Е.В., Березовская И.В., Верстакова О.В. и др. Методические рекомендации по изучению общетоксического действия лекарственных средств. / Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Ч. 1. - М.: Гриф и К, 2012. - С. 25-35).

Результаты исследования острой токсичности при подкожном введении мышам представлены в табл. 1. Из представленных в табл. 1 данных хорошо видно, что предлагаемое соединение менее токсично, нежели лидокаин (прототип), при подкожном введении.

Таким образом, в отличие от прототипа, производное лидокаина общей формулы (1) отличается меньшей токсичностью при подкожном способе введения мышам.

Пример 2. Местноанестезирующая активность производного лидокаина общей формулы (1) на модели терминальной анестезии роговицы глаза кролика

Экспериментальная модель воспроизводилась у ненаркотизированных половозрелых кроликов-самцов массой 2,0-3,4 кг (24 особи), полученных из питомника филиала «Электрогорский» ФГБУН НЦБМТ ФМБА. Изучение местноанестезирующей активности производного лидокаина общей формулы (1) и лидокаина (прототип) у животных проводили по методу Regnier (Игнатов Ю.И., Волчков В.А., Галенко-Ярошевский П.А. и др. Методические рекомендации по изучению местноанестезирующей активности лекарственных средств. / Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Ч. 1. - М.: Гриф и К, 2012. - С. 334-363).

Результаты исследования местноанестезирующей активности приведены в табл. 2.

Введение производного лидокаина общей формулы (1) в конъюнктивальный мешок глаза кролика в растворе в концентрациях 0,5-1,0-2,0% позволило подавить болевую чувствительность в среднем на 29,6-50,1-57,1 мин соответственно. Глубина местноанестезирующего эффекта, измеряемая по величине индекса Ренье, превышала соответствующий показатель прототипа во всех опытных группах.

Данная модель позволяет судить о широте терапевтического действия (ШТД) производного лидокаина общей формулы (1). О ШТД судили по величине индекса, определяемого как отношение ЛД₅₀ при подкожном способе введения к 30%-ной эффективной концентрации (ЭК₃₀) на модели анестезии. ЭК₃₀ рассчитывали при анализе кривых линейной регрессии, построенных по значениям концентраций и индексов Ренье (Гланц С. Медико-биологическая статистика. - М.: Практика, 1998. - С. 221-227). Как видно из табл. 2, показатель ШТД производного лидокаина общей формулы (1) превышает соответствующий показатель прототипа.

Таким образом, по глубине и длительности местноанестезирующего эффекта, а также по широте терапевтического действия производное лидокаина общей формулы (1) превосходит прототип.

Пример 3. Местнораздражающий эффект производного лидокаина общей формулы (1)

Местнораздражающее действие определяли по методу Setnicar (Ю.И. Игнатов Ю.И., Волчков В.А., Галенко-Ярошевский П.А. и др. Методические рекомендации по изучению местноанестезирующей активности лекарственных средств. / Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Ч. 1. - М.: Гриф и К, 2012. - С. 334-363). Опыты ставили на половозрелых ненаркотизированных кроликах-самцах массой 2,0-3,4 кг (24 особи), полученных из питомника филиала «Электрогорский» ФГБУН НЦБМТ ФМБА. В конъюнктивальный мешок закапывали 2-3 капли раствора производного лидокаина общей формулы (1) или прототипа в концентрациях 0,5% - 1,0% - 2,0%.

Результаты исследований, фиксируемые в баллах, на модели по Setnicar, представлены в табл. 3.

Проведенный эксперимент показывает, что производное лидокаина общей формулы (1), подобно прототипу, не вызывает местного раздражающего действия на мягкие ткани глаза кролика при введении в диапазоне концентраций от 0,5 до 2,0%, следовательно, производное лидокаина общей формулы (1) не оказывает местнораздражающего действия.

Исследования проведены в соответствии с этическими требованиями к работе с экспериментальными животными («Правила проведения работ с использованием экспериментальных животных» (приказ МЗ СССР №755 от 12.08.1987 г.), Федеральный закон «О защите животных от жестокого обращения» от 01.01.1997 г., «Об утверждении правил лабораторной практики» (приказ МЗ РФ от 19.06.2003 г. №267)) и одобрены локальным этическим комитетом.

По сравнению с известным решением применение производного лидокаина - N-ацетил-L-глутамината 2-диэтиламино-2¹,6¹-диметилфенилацетамида позволяет уменьшить острую токсичность, увеличить широту терапевтического действия, а также увеличить глубину и продолжительность терминальной местной анестезии, не оказывая при этом местнораздражающего действия.

Примечание: * - различия статистически достоверны (р=0,018, одномерный дисперсионный анализ, критерий t Стьюдента).

Примечание: * - различия при сравнении с лидокаином в сопоставимых концентрациях достоверны при р<0,05 (одномерный дисперсионный анализ, критерий Тьюки).

Примечание: 0 баллов - нет видимых изменений; 1 балл - гиперемия конъюнктивы и края век, мигательной перепонки в пределах 30 мин, смыкание век не более чем на 5-10 мин после введения вещества; 2 балла - гиперемия конъюнктивы век, мигательной перепонки, каря век, склеры и инфильтрация (уплотнение) тканей век в течение 30-300 мин; 3 балла - гиперемия конъюнктивы век, мигательной перепонки края век, склеры и инфильтрация, длящиеся более 300 мин.

Применение производного лидокаина - N-ацетил-L-глутамината 2-диэтиламино-2¹,6¹-диметилфенилацетамида общей формулы (1)

обладающего местноанестезирующей активностью, для терминальной анестезии.

Изобретение относится к медицине, а именно к анестезиологии. Проводят асептическую обработку и местную анестезию места пункции, вводят иглу Туохи №16-18G в сагиттальной плоскости между остистыми отростками L2-L3.

Средство для аппликационной анестезии с антисептическими, оптикокератопротективными свойствами и способ его применения в офтальмологии // 2624901

Группа изобретений относится к медицине и фармакологии и может быть использована для создания средства в виде геля для проведения аппликационной анестезии при офтальмологических вмешательствах.

Гель с оксиметилурацилом, хлоргексидином и лидокаином для проведения диагностических и лечебных эндоуретральных процедур // 2624866

Изобретение относится к области медицины, а именно к фармации, и может быть использовано для проведения диагностических и лечебных процедур (цистоскопия, катетеризация мочевого пузыря, расширение уретры) в качестве противовоспалительного противомикробного анестезирующего стимулирующего регенерацию антиоксидантного противовирусного средства с эффектом пролонгации.

Аминоиндановые соединения и их применение при лечении боли // 2612959

Изобретение относится к новым аминоиндановым соединениям, представленным формулами (I) или (II): ,где: А является фенилом или моноциклическим ароматическим 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и S; R1 и R4, независимо, являются С1-С6 алкилом или СН2СН2ОН; или R1 и R4 объединены с образованием 4-6-членного карбоциклического или насыщенной 5- или 6-членной моноциклической группы, содержащей один дополнительный кольцевой гетероатом, такой как О; R2 независимо выбран из группы, состоящей из галогена; R3 независимо выбран из группы, состоящей из галогена и С1-С6 алкила; или q равен 2, и две группы R3 связаны с образованием насыщенной 5- или 6-членной моноциклической группы, содержащей 1-2 атома кислорода; m равен от 1 до 3; n равен от 1 до 3; p равен от 0 до 2; q равен от 0 до 2; и X- является ионом галогена, трифторацетатом, сульфатом, и т.д., а также к способам получения и применения этих соединений.

Способ анестезии при выполнении трансректальной биопсии предстательной железы // 2608604

Изобретение относится к медицине, а именно к онкоурологии. До введения в прямую кишку ультрасонографического зонда, стандартной иглой от одноразового шприца на расстоянии ширины большого пальца от анального отверстия на 10-12 часах условного циферблата справа и на 12-2 часах условного циферблата слева, в клетчаточное пространство между фасцией Денонвилье и капсулой простаты вводят по 20 мл 0,5% раствора новокаина.

Средство для лечения гнойно-воспалительных процессов мягких тканей и слизистых оболочек // 2601897

Изобретение относится к области медицины, а именно к средствам, обладающим антимикробным, сорбционным, обезболивающим и ранозаживляющим действием на местные гнойно-воспалительные процессы мягких тканей и слизистых оболочек, используемым в хирургии, дерматологии, акушерстве и гинекологии, оториноларингологии.

Способ высокой спинальной анестезии при операциях на верхнем этаже брюшной полости // 2599044

Изобретение относится к медицине, а именно к анестезиологии. В положении больного лежа на боку выполняют срединный либо парамедиальный доступ.

Способ лечебной блокады у животных при болезнях органов таза и оказании акушерской помощи при патологических родах // 2596725

Изобретение относится к ветеринарии и касается лечебной блокады у животных при болезнях органов таза или оказании акушерской помощи при патологических родах. Способ включает определение точки вкола иглы и введение 0,25-0,5% раствора новокаина.

Способ анестезии в амбулаторных условиях у пациентов стоматологического профиля // 2591638

Изобретение относится к медицине, а именно к анестезиологии. Перед хирургическим вмешательством путем внутривенной инфузии с помощью контролируемого инфузионного устройства в течение 10 мин вводят раствор дексмедетомидина с концентрацией 4,0 мкг/мл в дозе 1,0 мкг/кг массы тела пациента, после чего скорость инфузии препарата снижают до 1,0 мкг/кг/ч.

Способ персонализированной интраоперационной контактной локальной гипертермии для лечения местнораспространенных злокачественных опухолей // 2565810

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для персонализированной интраоперационной контактной локальной гипертермии при лечении местнораспространенных злокачественных опухолей.

Противотуберкулезная фармацевтическая композиция, содержащая тиоацетазон // 2627611

Изобретение относится к медицине, в частности к фармацевтической композиции для лечения туберкулеза, которая включает в качестве активного вещества тиоацетазон, а также лактозу, крахмал, тальк и стеариновую кислоту и/или ее соль, при определенном количественном соотношении.

Способы лечения рака с применением ингибитора аутофагии на основе тиоксантона // 2627588

Группа изобретений относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использована для лечения рака. Для этого применяют ингибитор аутофагии на основе тиоксантона для изготовления лекарственного средства для лечения рака в комбинации с вызывающим аутофагию соединением.

Способ постановки эпидурального катетера при проведении эпидуральной анальгезии у юных рожениц // 2626909

Средство для экстренного восстановления голоса при внезапной афонии // 2625766

Изобретение относится к медицине, фармации и, в частности, к оториноларингологии и представляет собой средство для экстренного восстановления голоса при внезапной афонии, предназначенное для ингаляционного введения, включающее лидокаина гидрохлорид в количестве 1,2-1,5 мас.%, натрия гидрокарбонат в количестве 0,5 мас.% и воду бидистилированную – остальное, при рH 8,4 и осмотической активности 280-330 мОсмоль/л воды.

Композиция, содержащая парацетамол и глутатион, и способ её получения // 2620340

Предложена анальгезирующая композиция для перорального применения, содержащая в качестве активных агентов от 1 до 15 мас.% восстановленного глутатиона и от 5 до 45 мас.% парацетамола.

Схема приема лидокаина для применения в продолжительном лечении боли в мочевом пузыре и раздражения при мочеиспускании // 2620032

Группа изобретений относится к медицине, а именно к урологии, и может быть использована для лечения боли в мочевом пузыре и/или симптомов раздражения при мочеиспускании.

Способ лечения плече-лопаточного периартроза // 2619493

Изобретение относится к медицине, а именно к ревматологии, неврологии и рефлексотерапии, и может быть использовано для лечения плече-лопаточного периартроза. Для этого определяют триггерные точки и вводят в них смесь препаратов, содержащую суспензию дипроспана 1,0 мл, 2% раствор лидокаина 2,0 мл и 0,05% раствор цианокобаламина 1,0 мл.

Способ лечения корешкового болевого синдрома поясничного отдела позвоночника (варианты) // 2618460

Изобретение относится к медицине, а именно к анестезиологии, и может быть использовано для лечения корешкового болевого синдрома поясничного отдела позвоночника в амбулаторных условиях.

Композиция в виде геля на основе гиалуроновой кислоты, обладающая устойчивостью с течением времени // 2631888

Изобретение относится к фармацевтической и косметической промышленности и представляет собой композицию в виде геля на основе гиалуроновой кислоты, обладающую устойчивостью с течением времени, при этом композиция состоит из урсоловой кислоты в количестве от 0,1 до 10 мМ, содержащейся в сшитой гиалуроновой кислоте, и 100 мкл раствора PBS, причем концентрация гиалуроновой кислоты составляет 24 мг/мл, а молекулярная масса гиалуроновой кислоты составляет от 20000 до 5000000 дальтон. Изобретение обеспечивает длительную устойчивость с течением времени. 5 пр., 4 табл., 4 ил.