2-арил-1,3-тиазолидин-4-карбоновые кислоты, обладающие противоопухолевой активностью



2-арил-1,3-тиазолидин-4-карбоновые кислоты, обладающие противоопухолевой активностью
2-арил-1,3-тиазолидин-4-карбоновые кислоты, обладающие противоопухолевой активностью
2-арил-1,3-тиазолидин-4-карбоновые кислоты, обладающие противоопухолевой активностью
2-арил-1,3-тиазолидин-4-карбоновые кислоты, обладающие противоопухолевой активностью
2-арил-1,3-тиазолидин-4-карбоновые кислоты, обладающие противоопухолевой активностью
2-арил-1,3-тиазолидин-4-карбоновые кислоты, обладающие противоопухолевой активностью
2-арил-1,3-тиазолидин-4-карбоновые кислоты, обладающие противоопухолевой активностью
2-арил-1,3-тиазолидин-4-карбоновые кислоты, обладающие противоопухолевой активностью
2-арил-1,3-тиазолидин-4-карбоновые кислоты, обладающие противоопухолевой активностью
2-арил-1,3-тиазолидин-4-карбоновые кислоты, обладающие противоопухолевой активностью
2-арил-1,3-тиазолидин-4-карбоновые кислоты, обладающие противоопухолевой активностью
2-арил-1,3-тиазолидин-4-карбоновые кислоты, обладающие противоопухолевой активностью

Владельцы патента RU 2630775:

Федеральное государственное унитарное предприятие "Институт химических реактивов и особо чистых химических веществ Национального исследовательского центра "Курчатовский институт" (RU)

Изобретение относится к 2-арил-1,3-тиазолидин-4-карбоновым кислотам, представленным общей формулой I, где R1 представляет собой -OR2, -SR3, -NR4R5, где R2 представляет собой арильный фрагмент, замещенный в различных положениях галогенами, оксиалкильными группами; R3 представляет собой конденсированные гетероциклические системы, выбранные из группы бензотиазолов; -NR4R5 представляет собой замещенные или незамещенные гетероциклические системы, в которых атом азота включен в насыщенный гетероцикл, выбранные из группы: 3,4-дигидрохинолинов-2(Н), пиразолов, замещенных метилом и нитрогруппой. Способ получения 2-арил-1,3-тиазолидин-4-карбоновых кислот, имеющих общую формулу (I), осуществляют путем взаимодействия 3-замещенных анисовых альдегидов с цистеином в спиртовой или водно-спиртовой среде, предпочтительно в среде 95%-ного этанола, при рН 7-8 и при температуре кипения реакционной массы с последующим ацилированием полученных 2-арил-1,3-тиазолидин-4-карбоновых кислот трет-бутилпирокарбонатом в среде смеси диоксан-вода или диметилформамид-вода в присутствии основания. Полученный продукт экстрагируют органическим растворителем, отгонкой растворителя, сушкой и выделением целевого продукта. Технический результат - 2-арил-1,3-тиазолидин-4-карбоновые кислоты, обладающие противоопухолевой активностью, которые могут быть применены для лечения онкологических заболеваний. 2 н.п. ф-лы, 1 табл., 13 пр.


 

Данное изобретение относится к новым 2-арил-1,3-тиазолидин-4-карбоновым кислотам, обладающим противоопухолевой активностью, которые могут быть применены для лечения онкологических заболеваний.

В настоящее время известно огромное множество противораковых соединений, усовершенствованы методы диагностики и лечения данного заболевания, однако рак остается наиболее распространенной причиной смертей во всем мире. Поэтому продолжается поиск высокоэффективных средств от рака, обладающих низкой токсичностью.

К препаратам, обладающим противораковой активностью относятся и производные 1,3-тиазолидин-4-карбоновой кислоты, которые описаны в ряде публикаций как противоопухолевые соединения. Например, описан способ лечения злокачественных опухолей с помощью 1,3-тиазолидин-4-карбоновой кислоты (тиопролина), или ее фармацевтически приемлемых солей (US 4384001, А61К 31/425, 1978). Предполагается, что тиопролин индуцирует обратное преобразование в опухолевых клетках и восстанавливает чувствительность клеток к ингибированию их роста (Brugarolas A, Gosalvez М. Treatment of cancer by an inducer of reverse transformation. Lancet 1980; - P. 68-70). Тиопролин, который легко нитрозируется с образованием нитрозотиопролина, может действовать в качестве акцептора нитрита. Был исследован эффект тиопролина в качестве ингибитора канцерогенеза, индуцированного прекурсорами N-нитрозо-N-бензилметиламина. Показано, что тиопролин подавляет канцерогенез, индуцированный N-бензилметиламином и нитритом, возможно, путем ингибирования нитрозирования in vivo N-бензилметиламина (Tahira Т, Ohgaki Н, Wakabayashi K., et al. The inhibitory effect of thioproline on carcinogenesis induced by N-benzylmethylamine and nitrite. Food Chem Toxicol. 1988. Vol. 26(6). - P. 511-516).

Тиазолидиновый цикл, который можно рассматривать также как аналог пролина - тиопролин, как известно, является частью многих биологически активных соединений с разнообразными свойствами (A. Verma, S.K. Saraf. 4-thiazolidinone - a biologically active scaffold. European Journal of Medicinal Chemistry. - 2008. - Vol. 43. - P. 897-905; A.K. Jain, A. Vaidya, V. Ravichandran. Recent developments and biological activities of thiazolidinone derivatives: A review. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2012, Vol. 20, N. 11, P. 3378-3395; Revelant G et al. Synthesis and biological evaluation of novel 2-heteroarylimino-1,3-thiazolidin-4-ones as potential anti-tumor agents Eur J Med Chem. 2015 Apr 13; 94:102-12; Nagasree K.P. et al. 3D QSAR analysis of 2-(substituted aryl)-thiazolidine-4-carboxamides as potent antitubercular agents. Curr Comput Aided Drug Des. 2014. Vol. 10, N. 3. P. 274-281; Devi P.B. et al. Structure-guided design of thiazolidine derivatives as Mycobacterium tuberculosis pantothenate synthetase inhibitors. ChemMedChem. 2014, 9 (11), P. 2538-47).

К противоопухолевым соединениям относят и комплексы 1,3-тиазолидин-4-карбоновой кислоты с различными переходными металлами, которые показали цитотоксическую и противоопухолевую активность. (D.G. Craciunescu, A. Doadrio et al. Synthesis and Antitumor Properties of Complexes with Heavy Transition Metals and Thioproline. Inorganica Chimica Acta, 67 (1982) L11-L13).

Для лечения и профилактики рака применяются также 2-метил-тиазолидин-2,4-дикарбоновая кислота (2-MTDC) и ее физиологически приемлемые соли (US 2003/0149085, 2003), а также 2-замещенные 5,5-диметил-4-тиазолидин карбоновые кислоты (US 5169858,), проявляющие себя как потенциальные ингибиторы тирозиназы. В качестве эффективных ингибиторов тирозиназы применяются и различные 2-гидроксифенилзамещенные 4-тиазолидинкарбоновые кислоты (Young Mi Haa et al. Design, synthesis and biological evaluation of 2-(substituted phenyl)thiazolidine-4-carboxylic acid derivatives as novel tyrosinase inhibitors. Biochimie. - 2012. Vol. 94. P. 533-540).

Как потенциальные противоопухолевые соединения описаны производные 2-оксоспиро(индолин-3,2'-тиазолидин)-4'-карбоксилатов, которые являются модуляторами белка р53 и ингибируют рост различных линий человеческих раковых клеток в наномолярных концентрациях (Bertamino A, Soprano М, Musella S. Synthesis, in vitro, and in cell studies of a new series of [indoline-3,2'-thiazolidine]-based p53 modulators. J Med Chem. -2013. Vol. 56, N 13. - P. 5407-21).

Как противоопухолевые агенты заявлены и 2-арилзамещенные 4-тиазолидинкарбоновые кислоты, действующие на солидные опухоли и стабильные к окислению воздухом при хранении (JP 56133216, JP 55167220), и 2-замещенные 4-тиазолидинкарбоновые кислоты, обладающие канцеростатической активностью и имеющие во 2-м положении такие заместители как алкил, фенил, замещенный фенил, нафтил, бензил (US 4840936).

В качестве сильнодействующих цитотоксических агентов как для рака простаты, так и для меланомы предлагаются амиды 2-арил-тиазолидин-4-карбоновой кислоты [(US 2006/040998 A1; US 2008/0255213; US 8,592,465), (Li et al., "Synthesis and antiproliferative activity of thiazolidine analogs for melanoma," Bioorg. Med. Chem. Lett. 17:4113-7 (2007); Li et al., "Structure-activity relationship studies of arylthiazolidine amides as selective cytotoxic agents for melanoma," Anticancer Res. 27:883-888 (2007); Gududuru et al., "SAR studies of 2-arylthiazolidine-4-carboxylic acid amides: a novel class of cytotoxic agents for prostate cancer," Bioorg. Med. Chem. Lett. 15:4010-4013 (2005); Gududuru et al., "Discovery of 2-arylthiazolidine-4-carboxylic acid amides as a new class of cytotoxic agents for prostate cancer," J. Med. Chem. 48:2584-2588 (2005)].

Известно, что амиды 2-арил-тиазолидин-4-карбоновой кислоты были разработаны из структуры лизофосфатидиновой кислоты (ЛФК) с липидной цепью. Целью исследований, проводимых с данными соединениями, было ингибирование сигналов GPCR (рецептора, сопряженного с G-белком), которые задействованы в пролиферации и выживании рака простаты [Raj et al., "Guanosine phosphate binding protein coupled receptors in prostate cancer: A review," J. Urol. 167:1458-1463 (2002); Kue et al., "Essential role for g proteins in prostate cancer cell growth and signaling," J. Urol. 164:2162-7 (2000); Guo et al., "Expression and function of lysophosphatidic acid lpa 1 receptor in prostate cancer cells," Endocrinology 147:4883-4892 (2006)]. Выявлено, что наиболее активные из амидов 2-арил-тиазолидин-4-карбоновой кислоты могли ингибировать раковые клетки простаты со средним значением IC50 в диапазоне от 0,7 до 1,0 мкМ, а средние значения IC50 в отношении клеток меланомы составляли 1,8-2,6 мкМ (Li et al., "Synthesis and antiproliferative activity of thiazolidine analogs for melanoma," Bioorg. Med. Chem. Lett. 17:4113-7 (2007)).

Высокую цитотоксичность на линиях клеток лейкемии (Daudi и Jurkat) и на трех линиях клеток солидных опухолей (DU-145, PC-3 и HeLa) показывают N-сульфонилзамещенные тиопролин-(Р2)-пептидил альдегиды (R. Korukonda, N. Guan, J.Т. Dalton et al. Synthesis, Calpain Inhibitory Activity, and Cytotoxicity of Р2-Substituted Proline and Thiaproline Peptidyl Aldehydes and Peptidyl α-Ketoamides. J. Med. Chem. 2006, Vol. 49. - P. 5282-5290).

Для синтеза производных тиазолидиндикарбоновых кислот применяются различные методы, описанные в патенте РФ (RU 2514427, C07D 277/34, 2012). Известно, что при получении тиазолидинкарбоновых кислот в качестве промежуточных соединений получаются тиазольные соединения дегидрогенизацией амидов Вайнреба. Далее промежуточные соединения вводят в реакцию с литиевыми соединениями или реактивами Гриньяра, после чего проводят обработку их раствором хлористого аммония, что приводит к получению тиазолиновых соединений. Так при получении производных тиазолидиндикарбоновых кислот по патенту (RU 2514427) промежуточные амиды обрабатывают реактивами Гриньяра, содержащими соответствующие радикалы для образования тиазольного или имидазольного или оксазольного цикла.

Получение производных тиазолидинкарбоновых кислот, а именно (2R,4R)-2-алкил-3-(2-меркаптобензоил)-1,3тиазолидин-4-карбоновых кислот, описано и в патенте РФ (RU 2526619, C07D 277/06,2014), осуществляемое ацилированием 2-алкил-1,3-тиазолидин-4-карбоновых кислот с помощью дихлорангидрида дитиосалициловой кислоты.

Известно, что 2-Арил-тиазолидин-4-карбоновые кислоты получают взаимодействием соответствующих бензальдегидов с L- или D-цистеином или их гидрохлоридами. При этом используются различные растворители или смеси растворителей и процесс проводится при различной температуре, например, в метаноле при кипении (US 5846988; Yan, Y., Wan-Shun, L., Bao-Qin, H., and Hai-Zhou, S. Nutrition Research, 2006. Vol. 26, P. 369-377 ); в смеси метанол-вода (5:1) при 25°С в течение 1-10 часов (RU 2526619); в смеси этанол-вода (10:1) при 25°С в течение 6-15 часов (RU 2514427), в смеси этанол-вода 1:1 при 25°С в течение 6 часов (D. Sriram, P. Yogeeswari, J.Т. Patrisha et al. Exploring arylthiazolidinecarboxamides as a new class of antimycobacterials. Pharmacology online. 2011. Vol. 1, P. 185-195).

Несомненный интерес для нового изобретения представляет публикация, касающаяся синтеза анисовых альдегидов, замещенных в 3-м положении бензольного кольца, используемых в качестве исходных при синтезе новых 2-арил-1,3-тиазолидин-4-карбоновые кислот (Хачатрян Д.С, Разинов А.Л., Колотаев А.В., С.К. Белусь, К.Р. Матевосян. Алкилирование NH-, ОН- и SH-кислот в присутствии карбоната калия. Известия АН. Серия химическая, 2015, №2. - С. 395-404).

Целью настоящего изобретения является получение новых производных тиазолидин-4-карбоновых кислот являющихся эффективными противораковыми соединениями с низкой токсичностью с расширенным спектром противоопухолевого действия.

В качестве таких соединений предлагаются 2-Арил-1,3-тиазолидин-4-карбоновые кислоты общей формулы I:

где R1 представляет собой -OR2, -SR3, -NR4R5,

где R2 представляет собой арильный фрагмент, замещенный в различных положениях галогенами, оксиалкильными группами;

R3 представляет собой конденсированные гетероциклические системы, выбранные из группы бензотиазолов;

-NR4R5 представляет собой замещенные или незамещенные гетероциклические системы, в которых атом азота включен в насыщенный гетероцикл, выбранные из группы: 3,4-дигидрохинолинов-2(Н), пиразолов, замещенных метилом и нитрогруппой.

Соединения, имеющие общую формулу I, могут быть представлены в виде их фармацевтически приемлемых солей, гидратов или пролекарств.

Способ получения 2-арил-1,3-тиазолидин-4-карбоновых кислот, имеющих общую формулу I, включает две стадии. Первую стадию осуществляют путем взаимодействия 3-замещенных анисовых альдегидов с цистеином в спиртовой или водно-спиртовой среде, предпочтительно в среде 95%-ного этанола, при рН 7-8 и при температуре кипения реакционной массы с последующим ацилированием полученных 2-арил-1,3-тиазолидин-4-карбоновых кислот трет-бутилпирокарбонатом в среде смеси диоксан-вода или диметилформамид-вода в присутствии основания, последующей экстракцией полученного продукта органическим растворителем, отгонкой растворителя, сушкой и выделением конечного продукта (соединения 2а-з).

Способ получения 2-арил-1,3-тиазолидин-4-карбоновых кислот, имеющих общую формулу I, включает стадию ацилирования, осуществляемую в присутствии основания, преимущественно выбранного из группы: гидроксид натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия, и экстракцию полученного продукта органическим растворителем, предпочтительно этилацетатом.

К предлагаемым соединениям общей формулы I, например, относятся:

3-трет-бутилоксикарбонил-2-(3-(1,3-бензотиазол-2-илтиометил)-4-метоксифенил)-1,3-L-тиазолидин-4-карбоновая кислота (соединение 3а)

3-трет-бутилоксикарбонил-2-(3-(3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-илметил)-4-метоксифенил)-1,3-L-тиазолидин-4-карбоновая кислота (соединение 3б).

3-трет-бутилоксикарбонил-2-(3-(4-фтор-2-хлорфеноксиметил)-4-метоксифенил)-1,3-L-тиазолидин-4-карбоновая кислота (соединение 3в)

Ниже приводятся способы получения данных соединений (Примеры 1-12).

Предлагаемые 2-Арил-1,3-тиазолидин-4-карбоновые кислоты могут быть представлены в виде их фармацевтически приемлемых солей, гидратов и пролекарств.

Предлагаемые соединения получают в три этапа: сначала осуществляют синтез анисовых альдегидов, замещенных в 3-м положении (Схема 1); затем осуществляют синтез 2-арил-1,3-тиазолидин-4-карбоновых кислот путем взаимодействия соответствующих альдегидов с энантиомерным (L или D) или рацемическим цистеином (Схема 2); и на последней стадии проводят ацилирование 2-арил-1,3-тиазолидин-4-карбоновых кислот по атому азота в 3-м положении тиазолидинового цикла (Схема 1).

Синтез анисовых альдегидов, замещенных в 3-м положении бензольного кольца, описан в статье (Хачатрян Д.С, Разинов А.Л., Колотаев А.В., С.К. Белусь, К.Р. Матевосян. Алкилирование NH-, ОН- и SH-кислот в присутствии карбоната калия. Известия АН. Серия химическая, 2015, №2. - С. 395-404), которая полностью включена в данную заявку путем ссылки. В статье описаны анисовые альдегиды, включающие полностью все фрагменты представленные в преимущественном варианте данного изобретения (Схема 1). Синтез анисовых альдегидов, замещенных в 3-м положении осуществляют по схеме 1 следующим образом:

R1 представляет собой -OR2, -SR3, -NR4R5,

Для замещения хлора различными нуклеофилами (фенолы, вторичные амины, тиолы) в качестве основания для генерации соответствующих анионов преимущественно может быть выбран карбонат калия. Применение карбоната калия в качестве основания дает возможность: исключить побочные реакции гидролиза (сольволиза) хлорметильной группы, а также побочные реакции альдегидной функции (например, реакция Канницаро), тем самым повысить селективность и выходы процесса получения анисовых альдегидов замещенных в 3-м положении. В качестве растворителя для реакции могут применяться такие растворители как этанол, бензол, толуол, ацетонитрил, ДМФА или их смеси, в которых исходные нуклеофилы растворяются, а конечные продукты выделяются в твердом виде. Реакция может проводиться при температуре 20-110°С, преимущественной температурой является температура кипения используемого растворителя. Время реакции может быть 3-12 часов (Схема 1).

Синтез 2-арил-1,3-тиазолидин-4-карбоновых кислот осуществляется в результате прямого взаимодействия ароматических альдегидов с цистеином. Характерной особенностью метода получения 2-арил-1,3-тиазолидин-4-карбоновых кислот является то, что в качестве бензальдегидов используются замещенные в 3-м положении анисовые альдегиды. Синтез заключается в реакции взаимодействия замещенных анисовых альдегидов с цистеином в спиртовой или водно-спиртовой среде, причем если применяемый цистеин в солевой форме, то прибавлением in situ соответствующих количеств основания (гидроксиды или ацетаты щелочных металлов) цистеин переводят в основную форму, с дальнейшим контролированием рН реакционной массы (Схема 2). Предпочтительным вариантом является использование 95%-ного этанола в качестве растворителя, ацетата натрия в качестве основания и проведение реакции при температуре кипения реакционной массы. Синтез 2-арил-1,3-тиазолидин-4-карбоновых кислот путем взаимодействия соответствующих альдегидов с энантиомерным (L или D) или рацемическим цистеином по схеме 2 осуществляют следующим образом:

R1 представляет собой -OR2, -SR3, -NR4R5,

Ацилирование 2-арил-1,3-тиазолидин-4-карбоновых кислот по атому азота в 3-м положении тиазолидинового цикла проводят по схеме 3:.

.

R1 представляет собой -OR2, -SR3, -NR4R5,

Ацилирование 2-арил-1,3-тиазолидин-4-карбоновых кислот трет-бутилпирокарбонатом осуществляется в условиях реакции Шоттен-Баумана. Растворителем может являться смеси диоксан-вода или диметилформамид-вода. В качестве основания в данном способе синтеза могут быть использованы: гидроксид натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия и др.

Данный способ получения относится ко всем соединениям общей формулы I.

Ниже изобретение иллюстрируется примерами, которые не ограничивают объем притязаний в рамках заявленной формулы изобретения.

Исходные реагенты и растворители (чистота 99% и 99+%) фирмы Aldrich применяли без дополнительной очистки. Ход реакций контролировали методом ТСХ на пластинах Silufol UV-254, элюент хлороформ-метанол (8:2), проявление - УФ-облучением и парами иода. Спектры ЯМР 1H и 13С зарегистрированы на спектрометре «Bruker AVANCE III NanoBay» (300 МГц) в режиме стабилизации по дейтерию, термостабилизация 25°С, внутренний стандарт - Me4Si. Элементный состав определен на CHNS-анализаторе «Eurovector Euro EA 3000». Температуры плавления определяли на приборе марки "Melting Point М-565" (BUCHI).

Получение 3-замещенных-4-метоксибензальдегидов.

Синтез анисовых альдегидов, замещенных в 3-м положении, и их физико-химические характеристики описаны в статье (Хачатрян Д.С, Разинов А.Л., Колотаев А.В., С.К. Белусь, К.Р. Матевосян. Алкилирование NH-, ОН- и SH-кислот в присутствии карбоната калия. Известия АН. Серия химическая, 2015, №2. - С. 395-404), которая полностью включена в данную заявку путем ссылки.

В качестве примера приводится получение 3-(4-фтор-2-хлорфеноксиметил)-4-метоксибензальдегида, синтез которого в цитируемой статье не приводится.

Пример 1. Получение 3-(4-фтор-2-хлорфеноксиметил)-4-метоксибензальдегида (соединение 1).

В одногорлую колбу объемом 100 мл, снабженную обратным холодильником помещают 1.85 г (0.010 моль) 4-метокси-3-хлорметилбензальдегида, 0.011 моль 4-фтор-2-хлорфенола и 2.00 г (0.015 моль) карбоната калия, растворенных в 20 мл смеси ацетонитрил-ДМФА (от 9:1 до 8:2, по объему). Реакционную смесь перемешивают при кипячении в течение 5-7 ч (контроль по ТСХ до исчезновения исходного соединения, хлороформ/этанол = 8:2). Отгоняют растворитель в вакууме, полученный остаток обрабатывают 30 мл воды, выпавший осадок продукта отфильтровывают, промывают 20 мл 40%-ного этанола и сушат на воздухе. Выход 97%. Т.пл. 114-114.5°С. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д. (J/Гц): 3.94 (с, 3Н, ОСН3); 5.12 (с, 2Н, CH2O); 6.99-7.07(м, 1H, CHAr); 7.25-7.40 (м, 3Н, CHAr); 7.91-7.98 (м, 2Н, CHAr); 9.89 (с, 1Н, СНО). Найдено: С 61.02, Н 3.98; C15H12ClFO3, Вычислено: С 61.13, Н 4.10.

Получение 2-арил-1,3-тиазолидин-4-карбоновых кислот

Пример 2. Получение 2-(3-(1,3-бензотиазол-2-илтиометил)-4-метокси-фенил)-1,3-L-тиазолидин-4-карбоновой кислоты (соединение 2а).

Раствор смеси L-цистеина гидрохлорида 1.8 г (10.45 ммоль), ацетата натрия 0.9 г (11.4 ммоль) и 3-(1,3-бензотиазол-2-илтиометил)-4-метоксибензальдегида 3.0 г (9.5 ммоль) в 80 мл этанола в плоскодонной колбе (объем 250 мл), снабженной обратным холодильником, кипятят при перемешивании на магнитной мешалке в течение 12-24 часов. Окончание реакции определяют тонкослойной хроматографией на силикагеле, по отсутствию исходного альдегида (элюент: хлороформ/метанол = 9:1). Если в процессе реакции рН становится меньше 7, то добавляют поташ в количестве 0.5-1 г до рН=7. Охлаждают реакционную смесь до комнатной температуры, выпавший осадок продукта отфильтровывают, промывают этанолом и сушат на воздухе. Выход 67%. Т.пл. 137.0-137,5°С. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д. (J/Гц): 3.01-3.12 (м, 1H, 5-CHThz); 3.23-3.37 (м, 1Н, 5-CHThz); 3.83 (с, 1.5Н, ОМе) и 3.85 (с, 1.5Н, ОМе); 3.83-3.87 (м, 0.5Н, 4-CHThz); 4.16-4.20 (м, 0.5Н, 4-CHThz); 4.57 (с, 1H, CH2S) и 4.58 (с, 1Н, CH2S); 5.43 (с, 0.5Н, 2-CHThz) и 5.60 (с, 0.5Н, 2-CHThz); 6.99-7.05 (м, 1Н, CHAr); 7.33-7.50 (м, 3Н, CHAr); 7.57 (д, 0.5Н, CHAr, J=2.0), 7.67 (д, 0.5Н, CHAr, J=2.0), 7.90 (д. д, 1Н, CHAr, J=8.0, J=3.1), 8.00 (д, 1H, CHAr, J=8.0). Найдено: С 54.28, Н 4.07, N 6.36, S 22.49; C19H18N2O3S3, Вычислено: С 54.52, Н 4.33, N 6.69, S 22.98.

Пример 3. Получение 2-(3-(3,4-дигидрохинолин-1(2H)-илметил)-4-метоксифенил)-1,3-L-тиазолидин-4-карбоновой кислоты (соединение 2б).

Указанное в названии соединение получается при осуществлении процесса таким же образом, как описано в Примере 2, путем реакции 3-(3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-илметил)-4-метоксибензальдегида с L-цистеином гидрохлоридом. Выход 48%. Т.пл. 141.6-142.7°С. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д. (J/Гц): 1.87-1.99 (м, 2Н, Het-СН2); 2.74 (т, 2Н, Het-CH2, J=6.1); 2.87-2.94 (м, 1Н, 5-CHThz); 3.23-3.30 (м, 1H, 5-CHThz); 3.30-3.37 (м, 2Н, Het-CH2); 3.59-3.64 (м, 0.5Н, 4-CHThz); 3.81 (с, 1.5Н, ОМе) и 3.84 (с, 1.5Н, ОМе); 3.94-3.99 (м, 0.5Н, 4-CHThz); 4.35 (с, 1H, CH2N) и 4.37 (с, 1Н, CH2N); 5.32 (с, 0.5Н, 2-CHThz) и 5.60 (с, 0.5Н, 2-CHThz); 6.30 (д.д, 1H, CHAr, J=7.8, J=3.2); 6.44 (т, 1H, CHAr, J=7.2); 6.81-6.90 (м, 2Н, CHAr); 6.95-7.05 (м, 1H, CHAr); 7.08 (д, 0.4Н, CHAr, J=2.1); 7.13 (д, 0.6Н, CHAr, J=2.1); 7.30 (д.д, 0.4Н, CHAr, J=8.5, J=2.1). 7.39 (д.д, 0.6H, CHAr, J=8.5, J=2.1). Найдено: С 65.69, Н 6.22, N 7.37, S 7.96; C21H24N2O3S, Вычислено: С 65.60, Н 6.29, N 7.29, S 8.34.

Пример 4. Получение 2-(3-(4-фтор-2-хлорфеноксиметил)-4-метоксифенил)-1,3-L-тиазолидин-4-карбоновой кислоты (соединение 2в).

Указанное в названии соединение получается при осуществлении процесса таким же образом, как описано в Примере 2, путем реакции 3-(4-фтор-2-хлорфеноксиметил)-4-метоксибензальдегида с L-цистеином гидрохлоридом. Выход 76%. Т.пл. 132.5-133.5°С. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д. (J/Гц): 3.02- 3.14 (м, 1Н, 5-CHThz); 3.26-3.40 (м, 1H, 5-CHThz); 3.81 (с, 1.5Н, ОМе) и 3.83 (с, 1.5Н, ОМе); 3.84-3.89 (м, 0.5Н, 4-CHThz); 4.17-4.20 (м, 0.5Н, 4-CHThz); 5.09 (с, 1Н, CH2O) и 5.11 (с, 1Н, CH2O); 5.47 (с, 0.5Н, 2-CHThz) и 5.65 (с, 0.5Н, 2-CHThz), 7.00-7.07 (м, 1H, CHAr); 7.14-7.29 (м, 2Н, CHAr); 7.40-7.60 (м, 3Н, CHAr). Найдено: С 54.43, Н 4.21, N 3.44, S 7.84; C18H17ClFNO4S, Вычислено: С 54.34, Н 4.31, N 3.52, S 8.06.

Пример 5. Получение 2-(3-(4-фтор-3-хлорфеноксиметил)-4-метоксифенил)-1,3-L-тиазолидин-4-карбоновой кислоты (соединение 2г).

Указанное в названии соединение получается при осуществлении процесса таким же образом, как описано в Примере 2, путем реакции 3-(4-фтор-3-хлорфеноксиметил)-4-метоксибензальдегида с L-цистеином гидрохлоридом. Выход 71%. Т.пл. 141.1-142.5°С. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д. (J/Гц): 3.02-3.17 (м, 1H, 5-HTHZ), 3.26-3.39 (м, 1Н, 5-CHTHZ), 3.81 (с, 1.5Н, ОМе), 3.83 (с, 1.5Н, ОМе), 3.83-3.90 (м, 0.5Н, 4-CHTHZ), 4.19-4.25 (м, 0.5Н, 4-CHTHZ), 5.02 (с, 1Н, CH2O), 5.04 (с, 1H, CH2O), 5.46 (с, 0.5Н, 2-CHTHZ), 5.62 (с, 0.5Н, 2-CHTHZ), 6.98-7.08 (м, 2Н, CHAr), 7.24-7.29 (м, 1H, CHAr), 7.30-7.37 (м, 1Н, CHAr), 7.43 (д.д, 0.5Н, CHAr, J=8.5, J=2.1), 7.49 (д, 0.75Н, CHAr, J=2.1), 7.52 (д, 0.25Н, CHAr, J=2.1), 7.57 (д, 0.5Н, CHAr, J=2.1)

Пример 6. Получение 2-(4-метокси-3-(4-метоксифеноксиметил)фенил)-1,3-L-тиазолидин-4-карбоновой кислоты (соединение 2д).

Указанное в названии соединение получается при осуществлении процесса таким же образом, как описано в Примере 2, путем реакции 3-(4-метоксифеноксиметил)-4-метоксибензальдегида с L-цистеином гидрохлоридом. Выход 47%. Т.пл. 93.4-94.8°С. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д. (J/Гц): 2.90-3.02 (м, 1Н, 5-CHThz), 3.18-3.33 (м, 1Н, 5-CHThz), 3.39-3.48 (м, 0.5Н, 4-CHThz), 3.52-3.61 (м, 0.5Н, 4-CHThz), 3.69 (с, 3Н, -СН2ОС6Н4ОСН3), 3.79 (с, 1.5Н, n-ОМе), 3.82 (с, 1.5Н, n-ОМе), 4.94 (с, 1Н, CH2O), 4.97 (с, 1Н, CH2O), 5.41 (с. 0.5Н, 2-CHTHZ), 5.73 (с. 0.5Н, 2-CHTHZ), 6.85 (уш. д, 2Н, CHAr, J=8.8), 6.94 (уш. д, 2Н, CHAr, J=8.8), 6.97 (д, 0.5Н, 5-CHAr, J=8.5), 7.03 (д, 0.5Н, 5-CHAr, J=8.5), 7.32-7.38 (уш. д, 0.5Н, 6-CHAr), 7.40-7.47 (уш. м, 1H, 5-CHAr+6-CHAr), 7.51 (уш. с, 1H, 6-CHAr).

Пример 7. Получение 2-(4-метокси-3-(4-фторфеноксиметил)фенил)-1,3-L-тиазолидин-4-карбоновой кислоты (соединение 2е).

Указанное в названии соединение получается при осуществлении процесса таким же образом, как описано в Примере 2, путем реакции 3-(4-фторфеноксиметил)-4-метоксибензальдегида с L-цистеином гидрохлоридом. Выход 66%. Т.пл. 130.6-131.8°С. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д. (J/Гц): 3.02-3.15 (м, 1Н, 5-CHThz), 3.24-3.39 (м, 1Н, 5-CHThz), 3.81 (с, 1.5Н, ОМе), 3.83 (с, 1.5Н, ОМе), 3.84-3.89 (м, 0.5Н, 4-CHThz), 4.19-4.24 (м, 0.5Н, 4-CHThz), 4.99 (с, 1Н, CH2O), 5.01 (с, 1Н, CH2O), 5.46 (с. 0.5Н, 2-CHTHZ), 5.62 (с. 0.5Н, 2-CHTHZ), 6.98-7.07 (м, 3Н, CHAr), 7.08-7.15 (м, 2Н, CHAr), 7.39-7.43 (д.д, 0.5Н, CHAr, J=8.5, J=2.1), 7.46-7.51 (м, 1Н, CHAr), 7.56 (д, 0.5Н, CHAr, J=2.1).

Пример 8. Получение 2-(3-((3,5-диметил-4-нитро-1H-пиразол-1-ил)метил-4-метоксифенил)-1,3-L-тиазолидин-4-карбоновой кислоты (соединение 2ж).

Указанное в названии соединение получается при осуществлении процесса таким же образом, как описано в Примере 2, путем реакции 3-(3,5-диметил-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)метил-4-метоксибензальдегида с L-цистеином гидрохлоридом. Выход 50%. Т.пл. 134.5-135.7°С. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J/Гц): 2.37 (с, 3Н, 5-MeHet), 2.62 (с, 1.5Н, 3-MeHet), 2.63 (с, 1.5Н, 3-MeHet), 2.99-3.12 (м, 1H, 5-CHThz), 3.22-3.47 (м, 1H, 5-CHThz), 3.79-3.83 (м, 3.5Н, ОМе+4-CHThz), 4.12-4.16 (м, 0.5Н, 4-CHTHZ), 5.21 (с, 1H, CH2N), 5.23 (с, 1H, CH2N), 5.42 (с, 0.5Н, 2-CHTHZ), 5.60 (с, 0.5Н, 2-CHTHZ), 6.99 (д, 0.5Н, 5-CHAr, J=8.7), 7.03 (д, 0.5Н, 5-CHAr, J=8.7), 7.10 (д, 0.5Н, 2-CHAr, J=2.2), 7.16 (д, 0.5Н, 2-CHAr, J=2.2), 7.40 (д.д, 0.5Н, 6-CHAr, J=8.7, J=2.2), 7.50 (д.д, 0.5Н, 6-CHAr, J=8.7, J=2.2).

Пример 9. Получение 2-(4-метокси-3-((4-нитро-1H-пиразол-1-ил)метил)фенил)-1,3-L-тиазолидин-4-карбоновой кислоты (соединение 2з).

Указанное в названии соединение получается при осуществлении процесса таким же образом, как описано в Примере 2, путем реакции 4-метокси-3-((4-нитро-1H-пиразол-1-ил)метил)бензальдегида с L-цистеином гидрохлоридом. Выход 81%. Т.пл. 111.5-112.8°С. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д. (J/Гц): 2.91-3.07 (м, 1H, 5-CHTHZ), 3.19-3.37 (м. 1H, 5-CHTHZ), 3.58-3.67 (м, 0.5Н, 4-CHTHZ), 3.79 (с, 1.5Н, ОМе), 3.82 (с, 1.5Н, ОМе), 3.99-4.06 (с. 0.5Н, 4-CHTHZ), 5.33 (с, 1Н, CH2N), 5.35 (с, 1Н, CH2N), 5.39 (с. 0.5Н, 2-CHTHZ), 5.65 (с. 0.5Н, 2-CHTHZ), 6.99 (д, 0.5Н, 5-CHAr, J=8.6), 7.04 (д, 0.5Н, 5-CHAr, J=8.6), 7.24 (д, 0.5Н, 2-CHAr, J=2.1), 7.31 (д, 0.5Н, 2-CHAr, J=2.1), 7.40 (д.д, 0.5Н, 6-CHAr, J=8.6, J=2.1), 7.48 (д.д, 0.5Н, 6-CHAr, J=8.6, J=2.1), 8.23 (с, 1Н, 5-CHPyr), 8.83 (с, 0.5Н, 3-CHPyr), 8.87 (с, 0.5Н, 3-CHPyr)/

Получение N-трет-бутилоксикарбонил-замещенных 2-арил-1,3-тиазолидин-4-карбоновых кислот.

Пример 10. Получение 3-трет-бутилоксикарбонил-2-(3-(1,3-бензотиазол-2-илтиометил)-4-метоксифенил)-1,3-L-тиазолидин-4-карбоноврй кислоты (соединение 3а).

В плоскодонной колбе объемом 25 мл помещают 2.50 ммоль соединения 2а в 5 мл диоксана, и добавляют 2.50 мл 1N водного раствора гидроксида натрия. Полученный раствор охлаждают до 5°С, и к нему прибавляют 0.58 г (2.76 ммоль) расплавленного трет-бутилпирокарбоната, убирают охлаждение и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов, добавляют 10 мл воды и отгоняют диоксан в вакууме. Полученный водный раствор экстрагируют этилацетатом, отделяют органический слой, а водный - подкисляют 10% лимонной кислотой до рН=3 и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат над безводным сернокислым натрием, и отгоняют растворитель в вакууме, получая кристаллический продукт. Выход 67%. Т.пл. 74-76°С. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д. (J/Гц): 1.03 (уш. с, 4.9Н, Boc); 1.33 (уш. с, 4.1Н, Boc); 2.99-3.18 (уш. с, 1Н, 5-CHThz); 3.38-3.44 (м, 1Н, 5-CHThz); 3.84 (с, 3Н, ОМе); 4.50-4.59 (м, 0.5Н, 4-CHThz); 4.54 (с, 1Н, CH2S); 4.63-4.74 (м, 0.5Н, 4-CHThz); 5.89 (с, 0.5Н, 2-CHThz) и 6.05 (с, 0.5Н, 2-CHThz), 7.00 (д, 1Н, CHAr, J=8.4); 7.36 (д.т, 1Н, CHAr, J=7.6, J=1.1); 7.47 (д. т, 1H, CHAr, J=7.7,J=1.3); 7.62 (д.д, 1Н, CHAr, J=8.5, J=1.6), 7.68 (с, 1Н, CHAr), 7.89 (д, 1Н, CHAr, J=8.0), 7.99 (д, 1Н, CHAr, J=8.0). Найдено: С 55.28, Н 5.29, N 5.20, S 18.21; C24H26N2O5S3, Вычислено: С 55.58, Н 5.05, N 5.40, S 18.55.

Пример 11. Получение 3-трет-бутилоксикарбонил-2-(3-(3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-илметил)-4-метоксифенил)-1,3-L-тиазолидин-4-карбоновой кислоты (соединение 3б).

Указанное в названии соединение получается при осуществлении процесса таким же образом, как описано в Примере 10, путем реакции 2-(3-(3,4-дигидрохинолин-1(2H)-илметил)-4-метоксифенил)-1,3-L-тиазолидин-4-карбоновой кислоты с трет-бутилпирокарбонатом. Выход 59%. Т.пл. 96-97.5°С. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д. (J/Гц): 1.06 (уш. с, 5.1Н, Boc); 1.32 (уш. с, 3.9Н, Boc); 1.87-1.97 (м, 2Н, Het-CH2); 2.72 (т, 2Н, Het-CH2, J=6.4); 3.05-3.15 (м, 1H, 5-CHThz); 3.35-3.42 (уш.с, 3Н, 5-CHThz+Het-CH2); 3.83 (с, 3Н, ОМе); 4.34 (с, 2Н, CH2N); 4.49 (уш. с, 0.40Н, 4-CHThz); 4.64 (уш. с, 0.60Н, 4-CHThZ); 5.85 (уш. с, 0.60Н, 2-CHThz) и 6.00 (с, 0.40Н, 2-CHThz); 6.33 (уш. с, 1Н, CHAr); 6.42 (т, 1Н, CHAr, J=7.5); 6.78-6.89 (м, 2Н, CHAr); 6.97 (д, 1Н, CHAr, J=7.5); 7.08 (д, 0.4Н, CHAr, J=2.1); 7.27 (уш. с, 1Н, CHAr); 7.56 (уш. с, 1Н, CHAr); 12.87 (уш. с, 1H, CHAr). Найдено: С 64.60, Н 6.60, N 5.61, S 6.23; C26H32N2O5S, Вычислено: С 64.44, Н 6.66, N 5.78, S 6.62.

Пример 12. Получение 3-трет-бутилоксикарбонил-2-(3-(4-фтор-2-хлорфеноксиметил)-4-метоксифенил)-1,3-L-тиазолидин-4-карбоновой кислоты (соединение 3в).

Указанное в названии соединение получается при осуществлении процесса таким же образом, как описано в Примере 10, путем реакции 2-(3-(4-фтор-2-хлорфеноксиметил)-4-метоксифенил)-1,3-L-тиазолидин-4-карбоновой кислоты с трет-бутилпирокарбонатом. Выход 77%. Т.пл. 66.5-68.0°С. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д. (J/Гц): 1.12 (уш. с, 5.1Н, Boc); 1.35 (уш. с, 3.9Н, Boc); 3.00-3.21 (уш. с, 1Н, 5-CHThz); 3.41-3.48 (м, 1Н, 5-CHThz); 3.81 (с, 3Н, ОМе); 4.56 (уш. с, 0.45Н, 4-CHThz); 4.69 (уш. с, 0.55Н, 4-CHThz); 5.06 (с, 1Н, СН2О); 5.93 (уш. с, 0.55Н, 2-CHThz) и 6.09 (с, 0.45Н, 2-CHThz); 7.03 (д, 1Н, CHAr, J=9.1); 7.15 (т.д, 1H, CHAr, J=8.6, J=3.1); 7.23-7.28 (м, 1H, CHAr), 7.42 (д.д, 1Н, CHAr, J=8.6, J=3.1); 7.61 (д, 1H, CHAr, J=2.2); 7.70 (д.д, 1Н, CHAr, J=8.6, J=2.2); 12.96 (уш. с, 1Н, СООН). Найдено: С 55.35, Н 5.19, N 2.82, S 6.33; C23H25ClFNO6S, Вычислено: С 55.48, Н 5.06, N 2.81, S 6.44.

Биологическая активность предлагаемых соединений продемонстрирована в экспериментах in vitro на клеточных линиях с помощью МТТ-теста.

Пример 13. Исследование цитотоксичности in vitro.

Биологическая активность соединений настоящего изобретения продемонстрирована экспериментах in vitro на клеточных линиях с помощью МТТ-теста.

МТТ-тест основан на восстановлении желтой соли тетразолия (3-[4,5-диметилтиазол-2-ил]-2,5-дифенилтетразолия бромид, МТТ) митохондриальными и цитоплазматическими дегидрогеназами живых метаболически активных клеток с образованием голубых кристаллов формазана. Количество полученного в результате этой реакции формазана зависит от числа клеток и их жизнеспособности и определяется фотометрически по уровню оптической плотности раствора.

Исследование in vitro проводили на клеточных линиях: рака молочной железы MCF-7, HL60, карциномы простаты человека LNCap, LNCap-LN3, РС-3, DU-145 и лейкемии Jurcat.

Клеточные линии культивировали в среде RPMI-1640, содержащей 10% телячьей эмбриональной сыворотки, 10 мМ HEPES (Sigma, США), 2 мМ L-глутамина (Sigma, США), 40 нг/мл гентамицина (ICN, США), 0,1% 1000x раствора аминокислот и 0,1% 1000x раствора витаминов (ПанЭко, Россия), при 37°С в атмосфере 5% СО2. Клетки поддерживали в логарифмической фазе роста постоянным пересевом культуры через 3-4 дня.

Для открепления клеток с пластика использовали раствор Версена. Клетки отмывались чистой бессывороточной средой RPMI-1640 и пересаживались в 96-луночные плоскодонные планшеты по 4×104 клеток в 180 мкл полной среды RPMI-1640 на лунку. Через сутки в лунки с клетками добавляли по 20 мкл водного раствора испытуемого соединения в различных концентрациях. Все эксперименты повторяли не менее чем 3 раза для каждой концентрации. Исследуемые вещества предварительно растворяли в ДМСО до получения концентрации 1×10-2 М, для последующего разведения веществ использовалась бессывороточная культуральная среда.

Планшеты с клетками помещали в СО2-инкубатор в атмосфере 5% CO2, 100% влажности и при температуре 37°С. В качестве контроля использовали лунки с клетками, в которые добавляли 20 мкл воды или 2 мкл диметилсульфоксида.

Через 24 или 72 ч в каждую лунку вносили по 20 мкл раствора МТТ [3-(4,5-диметилтиазолин-2)-2,5-дифенилтетразолий бромид] (маточный раствор 5 мг/мл), и инкубировали 4 ч при 37°С в атмосфере 5% СО2, 100% влажности.

После образования формазана планшеты с клетками центрифугировали, надосадочную жидкость аккуратно удаляли. Осадок растворяли, добавляя в лунки по 150 мкл диметилсульфоксида. Планшеты помещали на 5-7 минут в термостат при температуре 37°С. Далее, планшеты встряхивали на шейкере, после чего интенсивность окрашивания среды измеряли на фотометрическом анализаторе иммуноферментных реакций «АИФР-01 Униплан» (ЗАО «Пикон») при λ=530 нм. Величина поглощения прямо пропорциональна числу живых клеток.

В таблице 1 приводятся результаты исследований ингибиторноой активности in vitro синтезированных соединений в отношении пролиферации раковых клеток, подтверждающие противоопухолевую эффективность новых соединений

Результаты исследований in vitro противораковой цитотоксичности показали широкую активность производных тиазолидинкарбоновой кислоты в отношении различных типов раковых клеток в концентрации 100 МкМ. Активность N-трет-бутилоксикарбонил-замещенных 2-арил-1,3-тиазолидин-4-карбоновых кислот была значительно выше соответствующих незамещенных 2-арил-1,3-тиазолидин-4-карбоновых кислот.

К изобретению ««2-Арил-1,3-тиазолидин-4-карбоновые кислоты, обладающие противоопухолевой активностью»

Результаты исследований in vitro противораковой цитотоксичности показали широкую активность производных тиазолидинкарбоновой кислоты в отношении различных типов раковых клеток в концентрации 100 МкМ. Активность N-трет-бутилоксикарбонил-замещенных 2-арил-1,3-тиазолидин-4-карбоновьгх кислот была значительно выше соответствующих незамещенных 2-арил-1,3-тиазолидин-4-карбоновых кислот.

1. 2-Арил-1,3-тиазолидин-4-карбоновые кислоты, обладающие противоопухолевой активностью, общей формулы I:

где R1 представляет собой -OR2, -SR3, -NR4R5,

где R2 представляет собой арильный фрагмент, замещенный в различных положениях галогенами, оксиалкильными группами;

R3 представляет собой конденсированные гетероциклические системы, выбранные из группы бензотиазолов;

-NR4R5 представляет собой замещенные или незамещенные гетероциклические системы, в которых атом азота включен в насыщенный гетероцикл, выбранные из группы: 3,4-дигидрохинолинов-2(Н), пиразолов, замещенных метилом и нитрогруппой.

2. Способ получения 2-арил-1,3-тиазолидин-4-карбоновых кислот, имеющих общую формулу по п. 1, осуществляют путем взаимодействия 3-замещенных анисовых альдегидов с цистеином в спиртовой или водно-спиртовой среде, предпочтительно в среде 95%-ного этанола, при рН 7-8 и при температуре кипения реакционной массы с последующим ацилированием полученных 2-арил-1,3-тиазолидин-4-карбоновых кислот трет-бутилпирокарбонатом в среде смеси диоксан-вода или диметилформамид-вода в присутствии основания, последующей экстракцией полученного продукта органическим растворителем, отгонкой растворителя, сушкой и выделением целевого продукта.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к дипептидному пролекарству общей формулы (I),которое можно применять для лечения и/или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. 3 н.п.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому производному аминометилхинолона формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где R представляет собой -С(=O)А, -С(=O)ОА, -C(=O)NHA, -C(=N-C≡N)A, -C(=N-C≡N)NHA или A; А представляет собой С1-6-алкил, фенил, низший циклоалкил, адамантил, гетероциклоалкил, выбранный из бензодиоксина, пирролидина, пиперидина, морфолина или пиперазина, гетероарил, выбранный из пиридина, пиразола, тиазола, триазола или пиримидина или бициклический гетероарил, выбранный из хинолина, хиназолина, индола, бензотиазола, бензоимидазола или имидазопиридина, возможно замещенный одним или двумя А1; каждый А1 независимо представляет собой А2 или А3; каждый А2 независимо представляет собой галогено или оксо; каждый А3 независимо представляет собой С1-6-алкил, С1-6-алкокси, фенил, бензил, гетероциклоалкил, выбранный из морфолина, пиперидина, диазепана, пирролидина, азепана или пиперазина, бициклический гетероциклоалкил, выбранный из бензодиоксола или диазобициклогептана, гетероарил, выбранный из оксазола, триазола, пиразола, имидазола, тиадиазола, оксадиазола, тиазола или тетразола, амино, С1-6-алкиламино, C1-6-диалкиламино, амидо, группу С1-6-алкилового сложного эфира, сульфонил, сульфонамидо, -С(=O) или -С(=O)O, возможно замещенные одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогено, гидрокси, С1-6-алкил, С1-6-алкокси, фенил, гидрокси-циклоалкил, где циклоалкил представляет собой адамантил, амино, С1-6-алкиламино, С1-6-диалкиламино, трет-бутилового сложного эфира карбаминовой кислоты, (С1-6-алкил)-сульфонил-пиперидинил или гидрокси-(С1-6-алкил); R' представляет собой Н или метил; X представляет собой СХ'; X' представляет собой Н или галогено; X1 представляет собой Н, 2-оксазолил, диметиламидо или группу С1-6-алкилового сложного эфира; Y представляет собой СН или N; и Y1 представляет собой Н, галогено, С1-6-алкокси или галогено-(С1-6-алкил).

Изобретение относится к конкретным соединениям и их фармацевтически приемлемым солям, приведенным в формуле изобретения. Соединения по изобретению предназначены для изготовления фармацевтической композиции, набора или лекарственного средства.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где А может представлять собой простую связь, двойную связь, О, S, NR3, C(R3)R4, СО, C(O)N(R3), N(R3)C(O) и C(R3)-(CH2)-C(R4); m представляет собой целое число от 1 до 4; n равно 0 или представляет собой целое число от 1 до 4; R1 выбран из группы, состоящей из фенила и 5-членного гетероарила, содержащего один гетероатом S, возможно замещенных одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из атомов галогена, (С1-С6)алкила и (С1-С6)алкоксила; X- представляет собой физиологически приемлемый анион; R2 представляет собой группу формулы (Y) где р равно 0 или представляет собой целое число от 1 до 4; q равно 0 или представляет собой целое число от 1 до 4; Р отсутствует или выбран из группы, состоящей из СО, N(R3)C(O) и C(O)N(R3); W выбран из группы, состоящей из Н, (С1-С10)алкоксила, фенила, гетероарила, возможно замещенных одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из атомов галогена, ОН, оксо (=O), CO2R3, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкоксила и фенила; где гетероарил представляет собой моно- или бициклическую кольцевую систему, имеющую от 5 до 9 кольцевых атомов и от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О и S; R3 и R4 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, атомов галогена, CONH2, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алканоила и (С3-С8)циклоалкила, в качестве селективных антагонистов рецептора М3, к способу их получения, к содержащей их композиции и к их терапевтическому применению при лечении респираторного заболевания, такого как астма и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ).

Изобретение относится к соединению общей формулы (I) где: R1 выбран из группы, состоящей из: метила; трифторметила; R2 выбран из группы, состоящей из: метила, необязательно замещенного циклопропилом; циклопентила; или R1 и R2, вместе с соединяющими их атомами, образуют 2,2-дифтор-1,3-диоксолановое кольцо формулы (q), конденсированное с фенильной группой, которая несет группы -OR1 и -OR2, где звездочки указывают на атомы углерода, совместно используемые таким фенильным кольцом: R19 представляет собой водород; R3 является одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атомов галогена; Z представляет собой группу -(СН2)n-, где n равно 0 или 1; А представляет собой насыщенную и моноциклическую (С3-С7) гетероциклоалкиленовую группу, выбранную из представленного ниже списка ди-радикалов:; ; ; ; ; ; ; ; ,где символы [3] и [4] указывают на точки присоединения группы А с группами Z и К соответственно; K выбран из группы, состоящей из: -(СН2)mC(О)R4, где m может быть равно 0 или 1; -С(О)(CH2)jR4, где j может быть равно 1 или 2; -SO2(СН2)pR4, где p может быть равно 0, 1 или 2; -(СН2)ySO2R4, где y может быть равно 1 или 2; -(CH2)zR4, где z может быть равно 1; и -С(O)(CH2)2SO2R4; R4 представляет собой кольцевую систему, которая представляет собой моно- или бициклическое кольцо, которое может быть насыщенным, частично ненасыщенным или полностью ненасыщенным, выбранную из фенила, (С3-С8) циклоалкила, (С3-С7) гетероциклоалкила, в котором по меньшей мере один кольцевой атом углерода заменен гетероатомом, выбранным из N, NH и О, или гетероарила, такое кольцо необязательно замещено одной или несколькими группами R5, которые могут быть одинаковыми или различными, и которые независимо выбраны из группы, состоящей из: (C1-С6) алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из списка, состоящего из: -ОН; (С3-С7) гетероциклоалкил(С1-С4) алкила, в котором по меньшей мере один кольцевой атом углерода заменен гетероатомом, выбранным из N, NH, О; 5-6-членного гетероарила, в котором по меньшей мере один кольцевой атом углерода заменен гетероатомом, выбранным из N и О; группы -OR6, где R6 выбран из группы, состоящей из (C1-С6) галогеналкила; группы -SO2R7, где R7 представляет собой (С1-С4) алкил; и метила, необязательно замещенного одним или несколькими (С3-С7) циклоалкилами; атомов галогена; CN; NR8R9, где R8 и R9 являются различными или одинаковыми и независимо выбраны из группы, состоящей из: Н; (С1-С4) алкилен-NR13R14, где R13 и R14 являются различными или одинаковыми и независимо выбраны из группы, состоящей из: (C1-С6) алкила, или они образуют с атомом азота, к которому они присоединены насыщенное (С3-С7)гетероциклическое кольцо; группы -SO2R15, где R15 выбран из группы, состоящей из: (C1-С4) алкила; группы -C(O)OR17, где R17 выбран из группы, состоящей из: (C1-С6) алкила; или они образуют с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенное или частично насыщенное гетероциклическое кольцо, которое необязательно замещено одним или несколькими (C1-С6) алкилом; (С1-С2) алкилен-NR8R9, как указано выше; COR10, где R10 представляет собой (C1-С6) алкил; оксо; -SO2R11, где R11 представляет собой (С1-С4) алкил или NR8R9, где R8 и R9 такие, как указано выше; -COOR12, где R12 представляет собой Н, (С1-С4) алкил или (С1-С4) алкилен-NR8R9, где R8 и R9 такие, как указано выше; и -CONR8R9, где R8 и R9 такие, как указано выше; где группы R6, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R17 и R19 в каждом случае могут иметь одинаковое или разное значение, если присутствуют в количестве более одной группы; и их N-оксидные производные на пиридиновом кольце или их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к новому терапевтическому средству для лечения болезни Альцгеймера. В частности, изобретение относится к соединению, представленному следующей общей формулой (I): [в которой Ar1 обозначает 2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил и т.д.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I для применения в изготовлении и доставке конъюгированных молекул, таких как низкомолекулярные соединения, пептиды, нуклеиновые кислоты, флюоресцирующие молекулы и полимеры, которые соединены с антагонистами интегрина альфа-V-бета-3, для нацеливания к клеткам, экспрессирующим альфа-V-бета-3.

Изобретение относится к способу получения N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида, а также его соли моногидрата мезилата, которая продемонстрировала повышенную стабильность и кинетику высвобождения из фармацевтических композиций.

Изобретение относится к соединению формулы IIB или его фармацевтически приемлемым солям в которой R представляет собой бициклический 9-членный гетероарил, включающий 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранного(ых) из N, S или О, где указанный гетероарил может быть замещен с помощью одного заместителя, выбранного из группы, состоящей из оксо и галогена; R1 представляет собой -NHR4, и R4 представляет собой 3-10-членный циклоалкил, арил, выбранный из фенила и тетрагидронафталинила, или 9-10-членный гетероарил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и О; 3-10-членный циклоалкил; арил, выбранный из фенила и нафталинила; или 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S; R2 и R3 представляют собой водород; значения остальных заместителей указаны в формуле изобретения; или где соединение выбрано из группы, состоящей из соединений, представленных в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I) где: R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или разными, независимо выбраны из группы, состоящей из: - (С1-С6)алкила, возможно замещенного (С3-С7)циклоалкилом; - (С1-С6)галогеналкила; - (С3-С7)циклоалкила и - (С3-С7)гетероциклоалкила, содержащего гетероатом О; R3 представляет собой водород, (С1-С6)алкил или (С1-С3)алкилтио(С1-С6)алкил; А представляет собой частично ненасыщенную или ненасыщенную бициклическую кольцевую систему, состоящую из двух конденсированных моноциклических кольцевых систем В и С, изображенную в п.1 формулы, где кольцо С представляет собой моноциклическую арильную или моноциклическую гетероарильную кольцевую систему, кольцо В представляет собой 5- или 6-членную гетероциклоалкильную группу, ноль Y групп присоединено к кольцу С, n групп Y присоединено к кольцу В, и n представляет собой целое число от 1 до 3; и где кольцо В и С возможно содержит дополнительные гетероатомы в количестве от 1 до 4, выбранные из N, О или S; p представляет собой целое число от 0 до 3; Y представляет собой группу оксо; K выбран из группы, состоящей из: - (С1-С6)алкила, возможно замещенного одной (С3-С7)циклоалкильной группой; - (С3-С6)гетероциклоалкил(С1-С4)алкила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из N или О; - (С3-С6)гетероциклоалкила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из N или О, возможно замещенного одной или более чем одной (C1-С6)алкильной группой; - (С1-С4)галогеналкила; - OR4, где R4 выбран из группы, состоящей из: - Н; - (С1-С6)алкила, возможно замещенного (С3-С7)циклоалкилом или гетероарилом; - атомов галогена; - CN; - NO2; - NR5R6, где R5 и R6, которые могут быть одинаковыми или разными, независимо выбраны из группы, состоящей из: - Н; - ОН; - (C1-C4)алкил-NR7R8, где R7 и R8, которые могут быть одинаковыми или разными, независимо выбраны из группы, состоящей из: Н; (С1-С6)алкила, возможно замещенного (С1-С6)алкоксилом; и (C1-C6)алкил-NR9R10, где R9 и R10, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой Н или (C1-С6)алкил; или они образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, (С3-С6)гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранные из N, О или S, возможно замещенное (С1-С6)алкилом или (С1-С6)алкилкарбонильной группой; - (С1-С6)алкила, возможно замещенного (С1-С6)алкоксилом или гетероарилом, (С3-С6)гетероциклоалкилкарбонилом, содержащим 1 или 2 гетероатома, выбранные из N или О, гетероарилкарбонилом, причем все из них возможно дополнительно замещены одной или более чем одной (C1-С6)алкильной, (С1-С6)галогеналкильной или (С1-С6)алкоксильной группами, которые являются одинаковыми или разными и выбраны независимо; - SO2R11, где R11 представляет собой (С1-С6)алкил; - C(O)R12, где R12 представляет собой (С1-С6)алкил, возможно замещенный (С1-С6)алкоксилом; - (C1-C4)алкил-NR13R14, где R13 и R14, которые могут быть одинаковыми или разными, независимо выбраны из группы, состоящей из групп: - SO2(C1-С6)алкил, Н, (С1-С6)алкил и (С3-С7)гетероциклоалкил(С1-С4)алкил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N или О; и - SO2NR15R16, где R15 и R16, которые могут быть одинаковыми или разными, независимо представляют собой Н или (С1-С6)алкил; где группы с R4 по R16 имеют одинаковые или разные значения в каждом случае, если они присутствуют в более чем одной группе; и где гетероарил представляет собой моно- или бициклические кольцевые системы с 5-10 кольцевыми атомами, содержащими 1 или 2 гетероатома, выбранные из N, О или S; или его пиридин-N-оксиды, фармацевтически приемлемые соли или сольваты.

Изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 - это водород или (С1-С10)алкильная группа; R2 - это Н, галоген, СООН, (С1-С6)алкил, необязательно замещенный группой -NR10R11, ОН или (С1-С4)алкокси, необязательно замещенным ОН; (С1-С6)алкокси, необязательно замещенный ОН, (С1-С4)алкокси или группой -NR12R13; группа -OR14, где R14 означает 5- или 6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 или 2 атома азота; группа -CONR15R16, где R15 и R16 каждый независимо друг от друга означает Н или (С1-С4)алкил, необязательно замещенный (С1-С4)алкокси или 5- или 6-членным гетероциклоалкилом, содержащим 1 или 2 гетероатома, выбираемых из О и N; группа -NR17R18, где R17 означает Н или (С1-С4)алкил и R18 означает Н, (C1-С4)алкил, необязательно замещенный (С1-С4)алкокси, или 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбираемых из О, S и N; группа -NR19COR20, где R19 означает Н и R20 означает (С1-С4)алкил, необязательно замещенный амино, (С1-С4)алкиламино или ди(С1-С4)алкиламино или 5- или 6-членным гетероциклоалкилом, содержащим 1 или 2 атома азота, указанный гетероциклоалкил является необязательно замещенным 1-3 (С1-С4)алкилами; или 5- или 6-членный гетероциклоалкил или гетероарил, содержащий 1 или 2 атома азота, указанный гетероциклоалкил или гетероарил является необязательно замещенным оксогруппой; R3 - это водород, галоген, циано, (С1-С10)алкильная группа или (С1-С10)алкокси группа, CF3; Q представляет собой О или S; W представляет собой N или CR21; X представляет собой N или CR25, где R25 - это Н; CN; (С1-С4)алкил; или группу -СОО(С1-С4)алкил; и А означает 5- или 6-членный гетероциклоалкил или гетероарил, содержащий 1-3 атома азота, указанный гетероциклоалкил или гетероарил является необязательно замещенным 1-3 заместителями, выбираемыми из оксогруппы; галогена; (С1-С4)алкила, необязательно замещенного амино, (С1-С4)алкиламино, ди(С1-С4)алкиламино или 5- или 6-членным гетероциклоалкилом, содержащим 1 или 2 атома азота.

Изобретение относиться к соединению N-(6-(3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)-2-метоксифенил)нафтален-2-ил)метансульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли для применения в качестве лекарственного средства для ингибирования репликации вируса гепатита С (HCV), а также к лекарственному средству, содержащему терапевтически эффективное количество указанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным хинолина общей формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям, стереоизомерам или N-оксидам, где m = 0 и 1; R1 независимо выбран из группы, состоящей из хлора, фтора и брома; R2b и R2c независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C3 алкила, фторированного C1-С3алкила, циано и N(CH3)2; X выбран из группы, состоящей из n выбран из группы, состоящей из 0 и 1; R3 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C1-С3 алкила, фторированного C1-С3 алкила, циано, C1-С3алкокси и NR4R4′, где R4 и R4′ независимо выбраны из группы, состоящей из C1-С3 алкила; и А выбран из группы, состоящей из .

Изобретение относится области органической химии, а именно к производным 4-пиридинона формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям, где А представляет собой водород, В(ОН)2, галоген, C(O)NH(CH2)nC(O)N(R3)2; X представляет собой водород или галоген; Y представляет собой фенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, бензпиперидинил, хинолил, индолил, индазолил или пиридил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 группами Ra, при условии, что Y представляет собой фенил, то по меньшей мере один из указанного Ra выбирают из OCF3, О(СН2)nC3-6циклоалкила, NR2C(O)R2, C(O)R2, N(R2)2, (СН2)nC(О)OR2, OR2, (CH2)nгетероциклила, NH(СН2)nгетероциклила, (СН2)nC6-10арила, О(СН2)nC6-10арила или О(СН2)nгетероциклила, где указанные гетероциклил и арил необязательно замещены 1-3 группами Rb; R1 представляет собой водород, NR2R3, Si(CH3)3, (CH2)nC6-10арил, С2алкенил или С1-4алкил, причем указанные алкил и алкенил необязательно замещены 1-3 группами из галогена, ОН, С1-6алкила, O-С1-6алкила, NR2R3, SOR2, NHSO2R2, CF3, С6-10арила, гетероциклила, -С≡С-С6-10арила, C(O)NR2R3, причем указанные арил и гетероциклил необязательно замещены 1-2 группами Ra; R2 и R3 независимо представляют собой Н, С1-6алкил, (СН2)nгетероциклил, (СН2)nC6-10арил, причем указанный арил необязательно замещен группой Ra; или R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-членное кольцо, которое содержит кислород; Ra представляет С1-6алкил, галоген, CF3, OCF3, С3-6циклоалкил, O(СН2)nC3-6циклоалкил, NR2C(O)R2, C(O)R2, CN, N(R2)2, (CH2)nC(O)OR2, OR2, (CH2)nгетероциклил, NH(CH2)nгетероциклил, (CH2)nC6-10арил, О(CH2)nC6-10арил или О(CH2)nгетероциклил, причем указанные гетероциклил и арил необязательно замещены 1-3 группами Rb; Rb представляет С1-6алкил, галоген, CHF2, оксо (=O), N(R2)2, CH2OH, S(O)2NR2R3, (СН2)nC6-10арил, (СН2)nгетероциклил, NH(СН2)nгетероциклил, OR2, С3-6циклоалкил, CF3 или CN; и n равно 0-3; и где гетероцикл представляет собой ароматическое или насыщенное, или частично насыщенное моноциклическое или бициклическое кольцо, содержащее 5-10 атомов, среди которых 1-4 атома являются гетероатомами, выбранными из азота, кислорода и серы.

Настоящее изобретение относится к новым ингибиторам S-нитрозоглутатионредуктазы (GSNOR) формулы I, , в которой X выбран из группы, включающей О и S; Y выбран из группы, включающей О и S; Z выбран из группы, включающей Z1, Z2, Z3 и Z4, где Z1 обозначает , Z2 обозначает , Z3 обозначает и Z4 обозначает при условии, что Z обозначает только Z4, когда по меньшей мере один из X или Y обозначает S; R1 выбран из группы, включающей водород, (С1-С6)алкил, (С1-С6)галогеналкил; R2 выбран из группы, включающей водород, галоген; R3 выбран из группы, включающей водород, галоген; R4 выбран из группы, включающей тетразол, оксадиазолон, тиадиазолон, метилсульфонилкарбамоил и N-гидроксикарбамоил; и R5 выбран из группы, включающей карбоксигруппу, тетразол, или его фармацевтически приемлемым солям, а также к фармацевтическим композициям, содержащим такие ингибиторы GSNOR, и их применению. 6 н.

Изобретение относится к амидному производному формулы (I), обладающему свойством ингибирования продукции proMMP-9, а также к фармацевтической композиции и лекарственному средству на их основе и средству для ингибирования продукции ММР-9.

Изобретение относится к производным 1,2,4-триазолона и их фармацевтически приемлемым солям. Соединения изобретения обладают антагонистической активностью в отношении рецептора V1b аргинина-вазопрессина.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения 5-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)-хинолина (1), заключающемуся во взаимодействии 5-аминохинолина и 1-окса-3,6-дитиациклогептана в среде этанол-хлороформ (1:1, объемные) в присутствии катализатора Sm(NO3)3·6Н2O при мольном соотношении 5-аминохинолин : 1-окса-3,6-дитиациклогептан : Sm(NO3)3·6H2O = 1:1:(0.03-0.07) при комнатной температуре (~20°C) и атмосферном давлении в течение 2.5-3.5 ч.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, где А является тиазолилом, оксазолилом, тиенилом, фурилом, имидазолилом, пиразолилом или оксадиазолилом (структуры которых приведены в п.1 формулы изобретения), R1 представляет собой C1-6алкил; R2 представляет собой (i) фенил, замещенный галогеном; C1-6алкилом, необязательно замещенным морфолином или C1-6диалкиламино; C1-6алкокси, необязательно замещенным галогеном; или гетероциклилом, где гетероциклильный заместитель выбран из морфолина; пиразолила, необязательно замещенного C1-6алкилом; пиперидинила; пирролидинила; оксадиазолила, замещенного C1-6алкилом; фурила, замещенного C1-6алкилом; диоксидоизотиазолидинила; триазолила; тетразолила, замещенного C1-6алкилом, тиадиазолила, замещенного C1-6алкилом; тиазолила, замещенного C1-6алкилом; пиридила; или пиразинила; (ii) замещенный или незамещенный гетероциклил, выбранный из хинолинила; пиридила, замещенного C1-6алкокси или морфолинилом; или бензо [d] [1, 2, 3] триазолила, замещенного C1-6алкилом; R3 представляет собой фенил, замещенный 2 или 3 заместителями, выбранными из галогена; C1-6алкила; C1-6алкокси, необязательно замещенного галогеном; гидроксигруппой; циано; или -C(=O)ORa, где Ra представляет собой фенил; R4 представляет собой водород, C1-6алкил или C1-6галогеналкил.

Изобретение относится к соединениям структурной формулы (I), которые обладают свойствами ингибитора HCV полимеразы. В формуле (I) выбрана из группы, состоящей из одинарной углерод-углеродной связи и двойной углерод-углеродной связи; R1 и R3 выбраны из водорода и метила; R2 представляет собой водород; R5 выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, C1-C6алкила, C2-C6алкенила, C2-C6алкинила, C1-C6алкокси, C2-C6алкенилокси, C3-C6алкинилокси и гало; L представляет собой связь и R6 представляет собой конденсированный 2-кольцевой карбоциклил, где каждый такой заместитель необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из RE, RF, RG, RH, RI, RJ и RK; или L выбран из группы, состоящей из связи, С≡C, C(O)N(RC), N(RD)C(O), C1-C2-алкилена, С(H)2O, ОС(H)2, циклопропил-1,2-ена, C(H)2N(RL), N(RM)C(H)2, C(O)СН2 и СН2С(O), и R6 выбран из группы, состоящей из C5-C6-карбоциклила и 5-6-членного гетероциклила, где каждый такой заместитель необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из RE, RF, RG, RH, RI, RJ, RK, RL и RM; значения заместителей R4, RE, RF, RG, RH, RI, RJ, RK, RL и RM приведены в формуле изобретения.

Изобретение относится к способу получения производных (2R,4R)-2-алкил-3-(2-меркаптобензоил)-1,3-тиазолидин-4-карбоновых кислот - потенциальных антигипертензивных веществ, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ).
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2015-11-13 2017-09-22T10:21:49
Наверх