Способ получения аммонийных солей 3-амино-8-гидрокси-1,6-диоксо-4-циано-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2-идов



Способ получения аммонийных солей 3-амино-8-гидрокси-1,6-диоксо-4-циано-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2-идов
Способ получения аммонийных солей 3-амино-8-гидрокси-1,6-диоксо-4-циано-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2-идов
Способ получения аммонийных солей 3-амино-8-гидрокси-1,6-диоксо-4-циано-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2-идов
Способ получения аммонийных солей 3-амино-8-гидрокси-1,6-диоксо-4-циано-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2-идов
Способ получения аммонийных солей 3-амино-8-гидрокси-1,6-диоксо-4-циано-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2-идов

Владельцы патента RU 2631856:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Чувашский государственный университет имени И.Н. Ульянова" (RU)

Изобретение относится к области органической химии, а именно к получению аммониевых солей функционально замещенных диазаспиранов, конкретно 3-амино-8-гидрокси-1,6-диоксо-4-циано-2,7-диазаспиро[4.4] нон-3-ен-2-идов формулы 1, где R1=R2=CH3, R3=H, R4+R5=(C2H4)2O; R1=СН3, R2=C2H5, R3=H, R4=R5=C2H5; R1=CH3, R2=C3H7, R3=H, R4+R5=(C2H4)2O; R1=СН3, R2=C3H7, R3=H, R4=R5=C2H5; R1=CH3, R2=C3H7, R3=R4=H, R5=t-Bu; R1=R2=R3=CH3, R4=R5=C2H5; R1+R2=(CH2)4, R3=CH3, R4+R5=(C2H4)2O; R1+R2=(CH2)4, R3=CH3, R4=H, R5=CH2Ph; R1=Ph, R2=R4=R5=CH3, R3=H; R1=Ph, R2=CH3, R3=H, R4=R5=C2H5; R1=Ph, R2=CH3, R3=R4=H, R5=t-Bu. . Способ заключается в том, что к суспензии соответствующего 3-амино-8-гидрокси-1,6-диоксо-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-4-карбонитрила в органическом растворителе добавляют соответствующий амин HNR4R5 и перемешивают в течение 3-24 часов при комнатной температуре, после чего осадок отфильтровывают, промывают пропан-2-олом. Аммониевые соли функционально замещенных диазаспиранов могут найти применение в качестве ингибиторов интегразы ВИЧ-1, тирозинкиназы, теломеразы, ингибиторов или агонистов рецепторов 5-гидрокситриптамина, антагонистов рецепторов эндотелина, средств, оказывающих эффект индукции апоптозы бластных клеток (BALL-1). 11 пр.

 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к области получения аммониевых солей функционально замещенных диазаспиранов, конкретно, 3-амино-8-гидрокси-1,6-диоксо-4-циано-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2-идов

,

где R1=R2=CH3, R3=H, R4+R5=(C2H4)2O; Rl=CH3, R2=C2H5, R3=H, R4=R5=C2H5; R1=CH3, R2=C3H7, R3=H, R4+R5=(C2H4)2O; R1=CH3, R2=C3H7, R3=H, R4=R5=C2H5; R1=СН3, R2=C3H7, R3=R4=H, R5=t-Bu; R1=R2=R3=CH3, R4=R5=C2H5; R1+R2=(CH2)4, R3=CH3, R4+R5=(C2H4)2O; R1+R2=(CH2)4, R3=CH3, R4=H, R5=CH2Ph; R1=Ph, R2=R4=R5=CH3, R3=H; R1=Ph, R2=CH3, R3=H, R4=R5=C2H5; R1=Ph, R2=CH3, R3=R4=H, R5=t-Bu, которые могут найти применение в качестве ингибиторов интегразы ВИЧ-1, тирозинкиназы, теломеразы, ингибиторов или агонистов рецепторов 5-гидрокситриптамина, антагонистов рецепторов эндотелина, средств, оказывающих эффект индукции апоптозы бластных клеток (BALL-1), снотворных средств, а также средств для лечения и профилактики аллергических заболеваний, воспалительных дерматозов и других заболеваний с воспалительным компонентом.

Известен способ получения производных 2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-1,6-дионов путем кипячения замещенных 2,2-диметил-5-((2-оксоиндолин-3-ил)метил)-1,3-диоксан-4,6-диона в трет-бутиловом спирте с последующей обработкой полученных эфиров смесью дифенилфосфорилазид:триэтиламин (1:1) в ацетонитриле [Synthesis of Substituted 1,2,3,4-Tetrahydro-l-thiacarbazole and Spiro[pyrrolidinone-3,3-indolinones] through a Common Intermediate Obtained by Condensation of Indolin-2-one, (Aryl) aldehydes, and Meldrum's Acid. Cochard Fabien, Laronze Marie, Prost Elise, Nuzillard Jean-Marc, Auge Franck, Petermann Christian, Sigaut Philippe, Sapi Janos, Laronze Jean-Yves, European Journal of Organic Chemistry, nb. 20,2002, p. 3481-3490].

Для получения спиро[индолин-3,3'-пирролидин]-2,2'-диона из 1-трет-бутил 3-этил 3-(2,4-динитрофенил)-4-оксопирролидин-1,3-дикарбоксилата авторы [Improved Asymmetric SNAr Reaction of -Dicarbonyl Compounds Catalyzed by Quaternary Ammonium Salts Derived from Cinchona Alkaloids. Kobbelgaard Sara, Bella Marco, Joergensen Karl Anker, Journal of Organic Chemistry, vol. 71, nb. 13, 2006, p. 4980-4987; Organocatalytic Regio - and Asymmetric C-Selective SNAr ReactionsStereoselective Synthesis of Optically Active Spiro-pyrrolidone-3,3'-oxoindoles. Bella Marco, Kobbelgaard Sara, Joergensen Karl Anker, Journal of the American Chemical Society, vol. 127, nb. 11, 2005, p. 3670-3671] предлагают способ, который осуществляется в 3 стадии: снятие N-трет-бутоксикарбонильного фрагмента, восстановление нитро- до аминогрупп и циклизация сложноэфирной группы на аминогруппу бензольного кольца.

В статье [Synthesen von Spiro-oxindolyl (3,3')-succinimiden. Schaefer; Archiv der Pharmazie und Berichte der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft, vol. 303, 1970, p. 183-191] авторы предлагают способ получения замещенных спиро[индолин-3,3'-пирролидин]-2,2',5'-трионов из метил или этил 2-циано-2-(2-оксоиндолин-3-илиден)ацетата путем последовательных превращений. В этом же источнике описан многоступенчатый способ получения 2'-иминоспиро[индолин-3,3'-пирролидин]-2,5'-диона из 3-(цианометил)-2-оксоиндолин-3-карбонитрила.

Известен способ получения 5-хлор-277-спиро[индол-3,3'-пирролидин]-2,2(1H)-диона, который предполагает промежуточный синтез бензил-5-хлор-2,2'-диоксоспиро[индол-3,3'-пирролидина]-1(2H)-карбоксилата взаимодействием бензил-5-хлор-2-оксоиндолин-1-карбоксилата с гидридом натрия и 2-бромэтилизоцианатом с последующим его гидрированием в присутствии диоксида платины [Discovery of a New Class of Potent, Selective, and Orally Bioavailable CRTH2 (DP2) Receptor Antagonists for the Treatment of Allergic Inflammatory Diseases. Crosignani Stefano, Page Patrick, Missotten Marc, ColovrayVeronique, Cleva Christophe, Arrighi Jean-Francois, Atherall John, Macritchie Jackie, Martin Thierry, Humbert Yves, Gaudet Marilene, et al., Journal of Medicinal Chemistry, vol. 51, nb. 7, 2008, p. 2227-2243; WO 2006125784 A61K 31/407; A61P 29/00; A61P 37/08; C07D 487/10; C07D 487/10. Tricyclic spiro derivatives as CRTH2 modulators. 30.11.2006].

Также известен способ получения 1N-арилзамещенных 6,6-диметил-2,4-диоксо-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1H-индол-3-спиро-2'-(3'-ароил-4-гидрокси-1'-о-гидроксифенил-5'-оксо-2',5'-дигидропиррола) путем взаимодействия 3-n-метоксибензоил-1H-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-триона с 5,5-диметил-2-циклогексен-1-оном, имеющим соответствующий заместитель в 3-м положении [RU 2360914 C07D 487/10; А61К 31/40. Анальгетическое средство. 10.07.2009].

Основными недостатками всех описанных выше способов является использование труднодоступных реагентов, дорогостоящих катализаторов и то, что они не позволяют получить аммонийные соли 3-амино-8-гидрокси-1,6-диоксо-4-циано-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2-идов.

Наиболее близким к заявляемому является способ получения 3-амино-8-гидрокси-1,6-диоксо-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-4-карбонитрилов, заключающийся во взаимодействии соответствующего 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрила с водным раствором гидроксида натрия в течение 1-2 ч при комнатной температуре [Федосеев С.В., Ершов О.В., Липин К.В., Еремкин А.В., Каюков Я.С., Насакин О.Е. Способ получения 3-амино-8-гидрокси-1,6-диоксо-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-4-карбонитрилов Пат. 2495040 РФ, опубл. 10.10.2013, Бюл. №28]. Основным недостатком данного способа является то, что в описанных условиях невозможно получить аммонийные соли 3-амино-8-гидрокси-1.6- диоксо-4-циано-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2-идов.

Задачей данного изобретения является разработка способа получения ранее неизвестных аммонийных солей 3-амино-8-гидрокси-1,6-диоксо-4-циано-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2-идов, которые могут найти применение в качестве ингибиторов интегразы ВИЧ-1, тирозинкиназы, теломеразы, ингибиторов или агонистов рецепторов 5-гидрокситриптамина, антагонистов рецепторов эндотелина, средств, оказывающих эффект индукции апоптозы бластных клеток (BALL-1), снотворных средств, а также средств для лечения и профилактики аллергических заболеваний, воспалительных дерматозов и других заболеваний с воспалительным компонентом.

Техническим результатом является разработка способа получения ранее неописанных в литературе аммонийных солей 3-амино-8-гидрокси-1,6-диоксо-4-циано-2.7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2-идов.

Технический результат достигается тем, что способ получения аммонийных солей 3-амино-8-гидрокси-1,6-диоксо-4-циано-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2-идов общей формулой (1)

где R1=R2=CH3, R3=H, R4+R5=(C2H4)2O; Rl=CH3, R2=C2H5, R3=H, R4=R5=C2H5; R1=CH3, R2=C3H7, R3=H, R4+R5=(C2H4)2O; R1=CH3, R2=C3H7, R3=H, R4=R5=C2H5; R1=СН3, R2=C3H7, R3=R4=H, R5=t-Bu; R1=R2=R3=CH3, R4=R5=C2H5; R1+R2=(CH2)4, R3=CH3, R4+R5=(C2H4)2O; R1+R2=(CH2)4, R3=CH3, R4=H, R5=CH2Ph; R1=Ph, R2=R4=R5=CH3, R3=H; R1=Ph, R2=CH3, R3=H, R4=R5=C2H5; R1=Ph, R2=CH3, R3=R4=H, R5=t-Bu, согласно изобретению характеризуется тем, что к суспензии соответствующего 3-амино-8-гидрокси-1,6-диоксо-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-4-карбонитрила в органическом растворителе добавляют соответствующий амин HNR4R5 и перемешивают в течение 3-24 часов при комнатной температуре, после чего осадок отфильтровывают, промывают пропан-2-олом.

Сопоставительный анализ заявляемого решения с известными показывает, что способы получения аммонийных солей 3-амино-8-гидрокси-1,6-диоксо-4-циано-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2-идов в литературе не описаны. Важно отметить, что в качестве реагента и растворителя в предлагаемом способе используются дешевые и доступные органические растворители и амины.

Сущность изобретения представлена в примерах.

Пример 1. Способ получения 3-амино-8-гидрокси-8,9-диметил-1,6-диоксо-4-циано-2,7-диазаспиро [4.4] нон-3 -ен-2-ида морфолиния

К суспензии 0.236 г (0,001 моль) 3-амино-8-гидрокси-8,9-диметил-1,6-диоксо-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-4-карбонитрила в 5 мл пропан-2-ола добавляли 0.174 г (0,002 моль) морфолина, после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. По окончании реакции (ТСХ) осадок отфильтровывали, промывали 3 мл охлажденного пропан-2-ола. Сушили в вакуум-эксикаторе над СаС12. Выход 0.30 г (92%), т.пл. 155-156°С. ИК спектр, v, см-1: 3408 (ОН), 3223 (ΝΗ), 2160 (ON), 1677 (С≡O). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м.д.: 0.88 д (3Н, СНСН3, J 7.1 Гц), 1.35 с (3Н, СН3), 2.34 к (1H, СНСН3, J 7.1 Гц), 2.70-2.73 м (4Н, OCH2CH2N), 3.51-3.54 м (4Н, OCH2CH2N), 4.29 уш. с (2Н, NH2+), 5.11 уш. с (1Н, ОН), 7.17 уш. с (2Н, NH2), 9.02 с (1Н, NH). Масс-спектр, m/z (Iотн., %): 218 (63) [M-(18+87)]+. Найдено, %: С, 52.15; Н, 6.61; N, 21.54. C14H21N5O4. Вычислено, %: С, 52.00; Н, 6.55; N, 21.66. М 323.35.

Пример 2. Способ получения 3-амино-8-гидрокси-8-метил-1,6-диоксо-4-циано-9-этил-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2-ида диэтиламмония

Способ осуществляется аналогично способу 1, вместо 3-амино-8-гидрокси-8,9-диметил-1,6-диоксо-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-4-карбонитрила используется 3-амино-8-гидрокси-8-метил-1,6-диоксо-9-этил-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-4-карбонитрил, а вместо морфолина используется диэтиламин. Выход 0.26 г (81%), т.пл. 187-188°С. ИК спектр, v, см-1: 3455 (ОН), 3221 (ΝΗ), 2158 (C≡N), 1671 (С=O). Спектр ЯМР 1Ή (ДМСО-d6), δ, м.д.: 0.89 т (3Н, СН2СН3, J 7.5 Гц), 1.09 т (6Н, [CH3CH2]2N, J 7.2 Гц), 1.23-1.34 м (1H, СH2СН3), 1.36 с (3Н, СН3), 1.47-1.60 м (1Н, СH2СН3), 2.01 дт (1Н, CH, J 11.5, 5.7 Гц), 2.77 к (4Н, [СН3СН2]2N J 7.2 Гц), 5.06 уш. с (2Н, NH2+), 5.95 уш. с (1Н, ОН), 6.69 уш. с (2Н, NH2), 8.70 с (1H, NH). Масс-спектр, m/z (Iотн., %): 232 (42) [М-(18+73)]+. Найдено, %: С, 55.52; Н, 7.72; N, 21.79. C12H25N5O3. Вычислено, %: С, 55.71; Н, 7.79; N, 21.66. М 323.39.

Пример 3. Способ получения 3-амино-8-гидрокси-8-метил-1,6-диоксо-9-пропил-4-циано-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2-идаморфолиния

Способ осуществляется аналогично способу 1, вместо 3-амино-8-гидрокси-8,9-диметил-1,6-диоксо-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-4-карбонитрила используется 3-амино-8-гидрокси-8-метил-1,6-диоксо-9-пропил-2,7-диазаспиро [4.4]нон-3-ен-4-карбонитрил. Выход 0.31 г (89%), т.пл. 168-169°С. ИК спектр, v, см-1: 3421 (ОН), 3243 (ΝΗ), 2157 (C≡N), 1672 (С=O). Спектр ЯМР 1H (ДМСO-d6), δ, м.д.: 0.87 т (3Н, СНСН3, J 7.0 Гц), 1.20-1.35 м (3Н, 2СН2), 1.38 с (3Н, СН3), 1.44-1.56 м (1Н, 2СН2), 2.21 т (1Н, CH, J 6.8 Гц), 2.70-2.76 м (4Н, OCH2CH2N), 3.51-3.57 м (4Н, OCH2CH2N), 3.77 уш. с (2Н, NH2+), 5.06 уш. с (1Н, ОН), 7.15 уш. с (2Н, NH2), 9.00 с (1Н, NH). Масс-спектр, m/z (Iотн., %): 246 (14) [М-(18+87)]+. Найдено, %: С, 54.82; Н, 7.09; N, 19.87. C16H25N5О4. Вычислено, %: С, 54.69; Н, 7.17; N, 19.93. М 351.40.

Пример 4. Способ получения 3-амино-8-гидрокси-8-метил-1,6-диоксо-9-пропил-4-циано-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2-ида диэтиламмония

Способ осуществляется аналогично способу 1, вместо 3-амино-8-гидрокси-8,9-диметил-1,6-диоксо-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-4-карбонитрила используется 3-амино-8-гидрокси-8-метил-1,6-диоксо-9-пропил-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-4-карбонитрил, а вместо морфолина используется диэтиламин. Выход 0.29 г (85%), т.пл. 194-196°С (разл.). ИК спектр, v, см-1: 3416 (ОН), 3231 (NH), 2159 (C≡N), 1678 (С=O). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м.д.: 0.86 т (3Н, СНСН3, J 7.1 Гц), 1.10 т (6Н, [CH3CH2]2N, J 7.2 Гц), 1.20-1.35 м (3Н, 2СН2), 1.36 с (3Н, СН3), 1.47-1.52 м (1Н, 2СН2), 2.13-2.17 м (1Н, СН), 2.77 к (4Н, [CH3CH2]2N, J 7.2 Гц), 3.43 уш. с (2Н, 5.58 уш. с (1Н, ОН), 6.86 уш. с (2Н,NH2), 8.81 с (1H, NH). Масс-спектр, m/z (Iотн., %): 246 (28) [M-(18+73)]+. Найдено, %: С, 56.81; Н, 7.97; N, 20.91. C16H27N5O3. Вычислено, %: С, 56.95; Н, 8.07; N, 20.76. М 337.42.

Пример 5. Способ получения 3-амино-8-гидрокси-8-метил-1,6-диоксо-9-пропил-4-циано-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2-ида трет-бутиламмония

Способ осуществляется аналогично способу 1, вместо 3-амино-8-гидрокси-8,9-диметил-1,6-диоксо-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-4-карбонитрила используется 3-амино-8-гидрокси-8-метил-1,6-диоксо-9-пропил-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-4-карбонитрил, а вместо морфолина используется трет-бутиламин. Выход 0.27 г (80%), т.пл. 177-178°С. ИК спектр, v, см-1: 3434 (ОН), 3248 (NH), 2167 (C≡N), 1662 (С=O). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м.д.: 0.88 т (3Н, СНСН3, J7.5 Гц), 1.20 с (9Н, е-Bu), 1.24-1.33 м (3Н, 2СН2), 1.35 с (3Н, СН3), 1.46-1.60 м (1Н, 2СН2), 1.95-2.02 м (1Н, СН), 4.91 уш. с (3Н, NH3+), 6.25 уш. с (1Н, ОН), 6.50 уш. с (2Н, NH2), 8.58 с (1Н, NH). Масс-спектр, m/z (Iотн., %): 246 (19) [М-(18+73)]+. Найдено, %: С, 56.74; Н, 8.18; N, 20.85. C16H27N5O3. Вычислено, %: С, 56.95;H, 8.07; N,20.76. Μ 337.42.

Пример 6. Способ получения 3-амино-8-гидрокси-8,9,9-триметил-1,6-диоксо-4-циано-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2-ида диэтиламмония

Способ осуществляется аналогично способу 1, вместо 3-амино-8-гидрокси-8,9-диметил-1,6-диоксо-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-4-карбонитрила используется 3-амино-8-гидрокси-8,9,9-триметил-1,6-диоксо-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-4-карбонитрил, а вместо морфолина используется диэтиламин. Выход 0.28 г (86%), т.пл. 284-286°С (разл.). ИК спектр, v, см-1: 3381 (ОН), 3212 (ΝΗ), 2161 (C≡N), 1662 (С=O). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м.д.: 0.87 с (3Н, СН3), 1.07 с (3Н, СН3), 1.12 т (6Н, [CH3CH2]2N, J 7.2 Гц), 1.19 с (3Н, СН3), 2.83 т (4Н, [СН3СН3]N J 7.2 Гц), 4.19 уш. с (2Н, NH2+), 6.42 с (1Н, ОН), 6.91 уш. с (2Н, NH2), 8.73 с (1Н, NH). Масс-спектр, m/z (Iотн., %): 232 (42) [М-(18+73)]+. Найдено, %: С, 55.52; Н, 7.68; N, 21.79. C15H25N5O3. Вычислено, %: С, 55.71; Н, 7.79; N, 21.66. М 323.39.

Пример 7. Способ получения 5'-амино-7а-гидрокси-За-метил-2,2'-диоксо-4'-циано-1, 2,3а,4,5,6,7,7а-октагидро-2'H-спиро[индол-3,3'-пиррол]-1'-ида морфолиния

Способ осуществляется аналогично способу 1, вместо 3-амино-8-гидрокси-8,9-диметил-1,6-диоксо-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-4-карбонитрила используется 5'-амино-7а-гидрокси-3а-метил-2,2'-диоксо-1,1',2,2',3а,4,5,6,7,7а-декагидроспиро[индол-3,3'-пиррол]-4'-карбонитрил. Выход 0.33 г (89%), т. разл. >350°С. ИК спектр, v, см-1: 3395 (ОН), 3194 (ΝΗ), 2155 (C≡N), 1638 (С=O). Спектр ЯМР 1Ή (ДМСО-d6), δ, м.д.: 0.93 с (3Н, СН3), 1.08-1.16 м (1Н, [СН2]4), 1.23-1.31 м (1Н, [СН2]4), 1.39-1.61 м (5Н, [СН2]4), 1.81-1.86 м (1Н, [СН2]4), 2.71-2.74 м (4Н, OCH2CH2N), 3.52-3.55 м (4Н, OCH2CH2N), 4.17 уш. с (2Н, NH2+), 6.49 с (1H, ОН), 7.07 уш. с (2Н, NH2), 8.73 с (1Н, NH). Масс-спектр, m/z (Iотн., %): 258 (33) [М-(18+87)]+. Найдено, %: С, 56.03; Н, 6.81; Ν, 19.40. C17H25N5О4. Вычислено, %: С, 56.19; H, 6.93; N, 19.27. Μ 363.42.

Пример 8. Способ получения 5'-амино-7а-гидрокси-3а-метил-2,2'-диоксо-4'-циано-1, 2,3а,4,5,6,7,7а-октагидро-2'H-спиро[индол-3,3'-пиррол]-1'-ида бензиламмония

Способ осуществляется аналогично способу 1, вместо 3-амино-8-гидрокси-8,9-диметил-1,6-диоксо-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-4-карбонитрила используется 5'-амино-7а-гидрокси-3а-метил-2,2'-диоксо-1,1',2,2',3а,4,5,6,7,7а-декагидроспиро[индол-3,3'-пиррол]-4'-карбонитрил, а вместо морфолина используется бензиламин. Выход 0.31 г (80%), т. пл. 141-142°С. ИК спектр, v, см-1: 3374 (ОН), 3223 (ΝΗ), 2159 (C≡N), 1658 (С=O). Спектр ЯМР 1H (ДМСО-d6), δ, м.д.: 0.92 с (3Н, СН3), 1.08-1.15 м (1Н, [СН2]4), 1.21-1.28 м (1Н, [CH2]4), 1.39-1.61 м (5Η, [СН2]4), 1.80-1.86 м (1Н, [СН2]4), 3.92 с (2Н, СН2Рh), 4.42-4.59 м (3Н, NH3+), 6.56 с (1Н, ОН), 7.06 уш. с (2Н, NH2), 7.28-7.42 м (5Н, Ph), 8.70 с (1H, NH). Масс-спектр, m/z (Iотн., %): 258 (57) [М-(18+107)]+. Найдено, %: С, 55.52; Н, 7.68; N, 21.79. C15H25N5O3. Вычислено, %: С, 55.71; Н, 7.79; N, 21.66. М 383.44.

Пример 9. Способ получения 3-амино-8-гидрокси-9-метил-1,6-диоксо-8-фенил-4-циано-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3 -ен-2-ида диметиламмония

Способ осуществляется аналогично способу 1, вместо 3-амино-8-гидрокси-8,9-диметил-1,6-диоксо-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-4-карбонитрила используется 3-амино-8-гидрокси-9-метил-1,6-диоксо-8-фенил-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-4-карбонитрил, а вместо морфолина используется диметиламин. Выход 0.26 г (77%), т.пл. 234-236°С (разл.). ИК спектр, v, см-1: 3423 (ОН), 3241 (ΝΗ), 2158 (C≡N), 1672 (С=O). Спектр ЯМР 1Н (ДМСO-d6,), δ, м.д.: 0.75 д (3Н, СН3, J 7.0 Гц), 2.33 к (1Н, CH, J 7.0 Гц), 2.44 с (6Н, 2CH3N), 4.19 уш. с (2Н, NH2+), 6.80 уш. с (1Н, ОН), 6.81 уш. с (2Н, NH2), 7.30-7.34 м (1Н, n-Ph), 7.37-7.41 м (2Н, м-Ph), 7.46-7.49 м (2Н, o-Ph), 9.09 с (1Н, NH). Масс-спектр, m/z (Iотн., %): 280 (35) [М-(18+45)]+. Найдено, %: С, 59.59; Н, 6.19; Ν, 20.28. С17H21N5O3. Вычислено, %: С, 59.46; Н, 6.16; N, 20.40. М 343.38.

Пример 10. Способ получения 3-амино-8-гидрокси-9-метил-1,6-диоксо-8-фенил-4-циано-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2-ида диэтиламмония

Способ осуществляется аналогично способу 1, вместо 3-амино-8-гидрокси-8,9-диметил-1,6-диоксо-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-4-карбонитрила используется 3-амино-8-гидрокси-9-метил-1,6-диоксо-8-фенил-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-4-карбонитрил, а вместо морфолина используется диэтиламин. Выход 0.34 г (91%), т.пл. 160-161°С. ИК спектр, v, см-1: 3415 (ОН), 3236 (NH), 2160 (C≡N), 1677 (С=O). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м.д.: 0.76 д (3Н, СН3, J 7.0 Гц), 1.12 т (6Н, [CH3CH2]2N, J 7.2 Гц), 2.34 к (1H, CH, J 7.0 Гц), 2.83 т (4Н, [СН3СН2]2N J7.2 Гц), 4.19 уш. с (2Н, ΝΗ2+), 6.65 с (1Н, ОН), 6.86 уш. с (2Н, ΝΗ2), 7.31-7.35 м (1Н, n-Ph), 7.37-7.41 м (2Н, м-Ph), 7.46-7.50 м (2Н, o-Ph), 9.15 с (1Н, NH). Масс-спектр, m/z (Iотн., %): 280 (21) [М-(18+73)]+. Найдено, %: С, 61.29; Н, 6.86; N, 18.67. C19H25N5О3. Вычислено, %: С, 61.44; Н, 6.78; N, 18.85. М371.44.

Пример 11. Способ получения 3-амино-8-гидрокси-9-метил-1,6-диоксо-8-фенил-4-циано-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2-ида трет-бутиламмония

Способ осуществляется аналогично способу 1, вместо 3-амино-8-гидрокси-8,9-диметил-1,6-диоксо-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-4-карбонитрила используется 3-амино-8-гидрокси-9-метил-1,6-диоксо-8-фенил-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-4-карбонитрил, а вместо морфолина используется трет-бутиламин. Выход 0.32 г (86%), т.пл. 187-188°С. ИК спектр, v, см-1: 3399 (ОН), 3247 (NH), 2160 (C≡N), 1696 (С=0). Спектр ЯМР 1H (ДМСО-d6), δ, м.д.: 0.74 д (3Н, СН3, J 7.0 Гц), 1.21 с (9Н, t-Bu), 2.38 к (1Н, CH, J 7.0 Гц), 5.62 уш. с (3Н, NH3+), 6.40 уш. с (1Н, ОН), 6.41 уш. с (2Н, NH2), 7.30-7.34 м (1Н, n-Ph), 7.37-7.40 м (2Н, м-Рh), 7.47-7.51 м (2Н, o-Ph), 8.87 с (1Н, NH). Масс-спектр, m/z (Iотн., %): 280 (14) [М-(18+73)]+. Найдено, %: С, 61.59; Н, 6.86; N, 18.71. C19H25N5O3. Вычислено, %: С, 61.44; Н, 6.78; N, 18.85. М 371.44.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет получить неописанные в литературе аммонийные соли 3-амино-8-гидрокси-1,6-диоксо-4-циано-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2-идов, которые могут найти применение в качестве ингибиторов интегразы ВИЧ-1, тирозинкиназы, теломеразы, ингибиторов или агонистов рецепторов 5-гидрокситриптамина, антагонистов рецепторов эндотелина, средств, оказывающих эффект индукции апоптозы бластных клеток (BALL-1), снотворных средств, а также средств для лечения и профилактики аллергических заболеваний, воспалительных дерматозов и других заболеваний с воспалительным компонентом.

Способ получения аммонийных солей 3-амино-8-гидрокси-1,6-диоксо-4-циано-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2-идов общей формулой (1)

,

где R1=R2=CH3, R3=H, R4+R5=(C2H4)2O; R1=СН3, R2=C2H5, R3=H, R4=R5=C2H5; R1=CH3, R2=C3H7, R3=H, R4+R5=(C2H4)2O; R1=CH3, R2=C3H7, R3=H, R4=R5=C2H5; R1=CH3, R2=C3H7, R3=R4=H, R5=t-Bu; R1=R2=R3=CH3, R4=R5=C2H5; R1+R2=(CH2)4, R3=CH3, R4+R5=(C2H4)2O; R1+R2=(CH2)4, R3=CH3, R4=H, R5=CH2Ph; R1=Ph, R2=R4=R5=CH3, R3=H; R1=Ph, R2=CH3, R3=H, R4=R5=C2H5; R1=Ph, R2=CH3, R3=R4=H, R5=t-Bu, характеризующийся тем, что к суспензии соответствующего 3-амино-8-гидрокси-1,6-диоксо-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-4-карбонитрила в органическом растворителе добавляют соответствующий амин HNR4R5 и перемешивают в течение 3-24 часов при комнатной температуре, после чего осадок отфильтровывают, промывают пропан-2-олом.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения 4-ароил-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-8-тиоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2,6-дионов, отличающемуся тем, что 3-ароилпирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионы подвергают взаимодействию с тиоацетамидом в среде инертного апротонного растворителя с последующим выделением целевых продуктов.

Изобретение относится к новым производным азетидина, обладающим активностью ингибитора растворимой эпоксидгидролазы (sHE). Предложены соединения формулы I: R1-L1-A-L2-R2, их стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли, где А выбран из группы, состоящей из Ia, Ib или Ic, X представляет собой N или CH2, Y представляет собой N, CH2, CH, L1 представляет собой связь, -С(О)-, -SO2- или -(CH2)0-3-NR3-C(O)-; L2 представляет собой связь, -(СН2)1-3-, -NH-C(O)-NH-, -С(О)-, -SO2- или -(СН2)0-3- NR3-C(O)-; R1 представляет собой фенил, где фенил является незамещенным или замещен одним или двумя R5, 6-членный гетероарил с двумя атомами азота в кольце, где остальные кольцевые атомы представляют собой атомы углерода, или адамантил; R2 представляет собой фенил, -(СН2)1-3-фенил, где фенил является незамещенным или замещен одним или двумя R5, или 6-членный гетероарил с двумя атомами азота в кольце, где остальные кольцевые атомы представляют собой атомы углерода; R3 представляет собой атом водорода; R4 представляет собой атом водорода; R5 представляет собой атом галогена, С1-С6-галогеналкил, С1-С6-галогеналкокси или -C(O)OR4.

Изобретение относится к диспиропирролидиновому производному, представленному общей формулой (1), где кольцо А представляет собой спиросоединенное 4-6-членное насыщенное углеводородное кольцо, которое может содержать один или несколько заместителей, кольцо В представляет собой бензольное кольцо, которое может содержать один или несколько заместителей, или пиридиновое кольцо, которое может содержать один или несколько заместителей, R1 представляет собой арильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, или гетероарильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, R2 представляет собой атом водорода; иR3 представляет собой группу, представленную общими формулами (2), (3) или (4), которое ингибирует взаимодействие между белком Mdm2 и белком p53 и обладает противоопухолевой активностью.

Изобретение относится к новым замещенным N2-(4-амино-2-метоксифенил)-N4-[2-(диметилфосфорил)фенил]-5-хлор-пиримидин-2,4-диаминам общей формулы 1 и их стереоизомерам, N4-[2-(диметилфосфорил)-фенил]-N2-{4-[4-(1-метил-1,8-диаза-спиро[4.5]дек-8-ил)-пиперидин-1-ил]-2-метоксифенил}-5-хлор-пиримидин-2,4-диамину и их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к соединениям Формулы I, их стереоизомерам и фармацевтически приемлемым солям, в которой R1, R2, R3, R4 и R10 имеют значения, указанные в формуле изобретения.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производным спиро[индол-7,4′-изоксазолов] формулы V и спиро[индол-7,4′-пиразолов] формулы VI. Также изобретение относится к способу получения соединений формул V и VI.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным спироиндолинонпирролидина общей формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям и энантиомерам, где X выбирают из группы, включающей Cl и Br, Y выбирают из группы, включающей F, Cl и Br, R1 представляет собой замещенный низший алкил, который выбирают из: где R9, R10 oбa являются метилом; R11 представляет собой (CH2)q-R12; R12 выбирают из водорода, гидроксила; q = 1 или 2; R2 выбирают из группы, включающей фенил, замещенный 1-3 заместителями фенил, гетероарил и замещенный 1-2 заместителями гетероарил, где гетероарил выбран из пирролила, пиразолила, фуранила, тиофенила, тиазолила, пиридинила, пиримидинила, бензотиофенила; где заместители для замещенного фенила и замещенного гетероарила выбраны из группы, включающей водород, низший алкил, галоген, CN, NH2, N(H, низший алкил), N(низший алкил)2, аминокарбонил, низший диалкиламинокарбонил, карбокси, NO2, низший алкокси, низший алкилсульфонил, низший алкилкарбонил, низший алкоксикарбонил, низший алкилкарбонил-NH, низший алкоксикарбонил-низший алкокси, низший алкилкарбонил-окси-низший алкокси, карбокси-низший алкокси, гидрокси-низший алкокси, низший алкил-тио-низший алкокси, низший алкилсульфонил-низший алкокси, аминокарбонил-низший алкокси, низший алкилсульфинил-низший алкокси, галоген-низший алкокси, диметилморфолин, морфолин, тетразол, низший алкилсульфониламино, гидрокси-низший алкилкарбонил, морфолин-4-сульфонил, тетрагидропиранокси, -NH-CH2-COOH, -NH-CH2-COOEt, -CONH-CN, оксо-группу и низший алкил, который замещен одним заместителем, выбранным из гидрокси, низшего алкоксикарбонила, низшего алкилкарбонила, карбокси, аминокарбонила; R3, R4, R5 выбирают из Н или F при условии, что по меньшей мере два из R3, R4, R5 являются водородом; R6, R7, R8 выбирают из Н или F при условии, что по меньшей мере два из R6, R7, R8 являются водородом.

Изобретение относится к спироциклическому производному изоксазолина формулы (V.1), где каждый из Y и Z представляет собой С; каждый из W1, W2 и W3 представляет собой С; А вместе с Y и Z представляет собой 5-членное гетероциклическое кольцо, причем это гетероциклическое кольцо содержит 1 гетероатом, выбранный из N или О, и при этом кольцо А возможно замещено по меньшей мере одним заместителем, выбранным из оксо и C1-С6алкила; каждый из R1a, R1b и R1c независимо представляет собой водород, галогено или C1-С6галогеноалкил; R3 представляет собой C1-С6галогеноалкил; R4 представляет собой -C(O)R5; R5 представляет собой C1-С6алкил, С0-С6алкилС3-С6циклоалкил, С0-С6алкилгетероарил, где указанный гетероарил представляет собой пиразолил, или С0-С6алкилгетероцикл, где указанный гетероцикл представляет собой тиетанил; каждая C1-С6алкильная или С0-С6алкилС3-С6циклоалкильная группировка R5 возможно и независимо может быть замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогено, гидроксила, C1-С6галогеноалкила, C1-С6алкила, группы гидроксилC1-С6алкил- и -S(O)pRc; и каждая С0-С6алкилгетероарильная или C0-С6алкилгетероциклическая группировка R5 возможно может быть дополнительно замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из оксо и C1-С6алкила; Rc представляет собой C1-С6алкил или C1-С6галогеноалкил; n означает целое число 0; p означает целое число 0, 1 или 2; и означает одинарную или двойную связь; его стереоизомеры и их ветеринарно приемлемым солям.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическим соединениям общей формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям, где R1a, R1b, R1c и R1d независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и галогена; R2 выбирают из группы, состоящей из фенила, замещенного 1 или 2 атомами галогена; R3 выбирают из группы, состоящей из С1-С5алкила и (С5циклоалкил)С1алкила; R4 представляет собой водород; R5 представляет собой , где: каждый из R12a, R12b, R12c и R12d представляет собой водород; R13 представляет собой водород; R14 выбирают из группы, состоящей из водорода и С1-С6алкила; Z выбирают из группы, состоящей из -OR15 и -NR16aR16b; или Z и R14 образуют вместе карбонильную группу; R15 и R16b представляют собой водород; R16a представляет собой -SO2R16c; R16c представляет собой С1алкил; о равно 1 или 2; р равно 1 или 2; X представляет собой NR′; Y представляет собой NR″; R' и R″ представляют собой водород; и представляет собой одинарную или двойную связь.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где A обозначает шестичленный арильный радикал или пятичленный гетероарильный радикал, который содержит один гетероатом, выбранный из кислорода и серы, один или несколько атомов водорода в упомянутых арильных или гетероарильных радикалах могут быть заменены замещающими группами R1, которые независимо друг от друга выбирают из группы, включающей: F, Cl, Br, I, (C1-C10)-алкил-, (C1-C10)-алкокси-, -NR13R14; В обозначает радикал с моно- или конденсированными бициклическими кольцами, выбранный из группы, включающей: шести-десятичленные арильные радикалы, пяти-десятичленные гетероарильные радикалы и девяти-четырнадцатичленные циклогетероалкиларильные радикалы, где циклогетероалкильные звенья могут быть насыщенными или частично ненасыщенными, а гетероциклические группы могут содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, один или несколько атомов водорода в радикальных группах В могут быть заменены замещающими группами R5 (такими, как указано в формуле изобретения), L обозначает ковалентную связь, X обозначает группу -O-, R2 отсутствует или обозначает один или несколько заместителей, выбранными из F и (C1-C4)-алкильного радикала, R3 и R4 независимо друг от друга обозначают (C1-C10)-алкильные, (C3-C14)-циклоалкильные, (C4-C20)-циклоалкилалкильные, (C2-C19)-циклогетероалкильные, (C3-C19)-циклогетероалкилалкильные, (C6-C10)-арильные, (C7-C20)-арилалкильные, (C1-С9)-гетероарильные, (С2-C19)-гетероарилалкильные радикалы, или R3 и R4 вместе с азотом, с которым они связаны, могут образовывать четырех-десятичленное насыщенное, ненасыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое соединение, которое может дополнительно содержать один или несколько гетероатомов из числа -O-, -S(O)n-, =N- и -NR8-, остальные радикалы являются такими, как указано в формуле изобретения.

Изобретение относится к способу получения новых 4-арил-2,7,9-триазаспиро[4.5]декан-6,8,10-трионов общей формулы I, которые могут быть использованы в качестве потенциальных седативных, антидепрессантных или ноотропных средств. В общей формуле I R=CH3, R1=H (Ia); R=CH3, R1=СН3О (Iб); R=CH3, R1=(СН3)2N (Iв); R=CH3, R1=Cl (Iг); R=C6H5, R1=H (Iд); R=C6H5, R1=СН3О (Ie); R=C6H5, R1=(CH3)2N (Iж); R=С6Н5, R1=Cl (Iз). Способ основан на реакции трехкомпонентной гетероциклизации и заключается в том, что осуществляют смешивание эквимольных количеств 5-(арилметилен)гексагидропиримидин-2,4,6-трионов, N-метилглицина или N-фенилглицина и формальдегида в осушенном толуоле с последующим кипячением реакционной смеси в течение 17 ч. 12 пр.

Изобретение относится к пиразол-4-ил-гетероциклил-карбоксамидным соединениям Формулы I, включая их стереоизомеры, таутомеры и фармацевтически приемлемые соли, где X представляет собой тиазолильную, пиразинильную, пиридинильную или пиримидинильную группу, R1 и R2 имеют значения, указанные в формуле изобретения. Соединения формулы I полезны для ингибирования Pim киназы и для лечения расстройств, таких как рак, опосредованных Pim киназой. Раскрыты способы применения соединений Формулы I для in vitro, in situ и in vivo диагностики, предотвращения или лечения таких заболеваний в клетках млекопитающих или ассоциированных патологических состояний. 4 н. и 22 з.п. ф-лы, 4 табл., 528 пр.

Изобретение относится способу получения новых 1'-арилгексагидро-1H-спиро[пиримидин-5,2'-пирролизин]-2,4,6(1H,3H,5H)-трионов общей формулы I, которые могут быть использованы в качестве седативных, противосудорожных и холинолитических средств. В общей формуле Ar = C6H5, R=H (Ia); Ar = 4-CH3OC6H4, R=H (Iб); Ar = 4-(CH3)2NC6H4, R=H (Iв); Ar = C6H5, R=3-C6H5OC6H4 (Iг); Ar = 4-CH3OC6H4, R=3-C6H5OC6H4 (Iд); Ar = 4-(CH3)2NC6H4, R=3-C6H5OC6H4 (Ie); Ar = C6H5, R=2,4-Cl2C6H3 (Iж); Ar = 4-CH3OC6H4 R=2,4-Cl2C6H3 (Iз); Ar = 4-(CH3)2NC6H4, R=2,4-Cl2C6H3 (Iи); Ar = C6H5, R=3,4-(CH3O)2C6H3 (Iк); Ar = 4-CH3OC6H4, R=3,4-(CH3O)2C6H3 (Iл); Ar = 4-(CH3)2NC6H4, R=3,4-(CH3O)2C6H3 (Iм). Способ получения соединений I а-м заключается в трехкомпонентной гетероциклизации при нагревании эквимольных количеств соответствующего 5-(арилметилиден)-2,4,6-пиримидин-2,4,6(1H,3H,5H)-триона общей формулы II (а-в) где Ar = C6H5 (IIa); Ar = 4-СН3ОС6Н4 (IIб); Ar = 4-(CH3)2NC6H4 (IIв); L-пролина (III) и соответствующего альдегида общей формулы IV (а-г) RCHO, где R=H (IVa); R=3-C6H5OC6H4 (IVб); R=2,4-Cl2C6H3 (IVв); R=3,4-(CH3O)2C6H3 (IVг). Предпочтительно гетероциклизацию проводят в течение 17 часов в осушенном толуоле. Способ позволяет получить продукты с выходом 35-55%. 1 з.п. ф-лы, 16 пр.

Изобретение относится к кристаллам (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-карбамоилтетрагидро-2Н-пиран-3-ил]-6ʺ-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-4,4-диметил-2ʺ-оксо-1ʺ,2ʺ-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3'3ʺ-индол]-5'-карбоксамида, который представлен следующей формулой (1), или его солей, таких как гидрохлорид, метансульфонат, бензолсульфонат и толуолсульфонат, которые ингибируют Mdm2 и обладают противоопухолевой активностью, а также к лекарственному средству на их основе: 7 н. и 11 з.п. ф-лы, 24 ил., 8 табл., 2 пр.Формула 1
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2016-05-04 2017-09-28T10:02:22
Наверх