Способ лечения синдрома диабетической стопы до образования язвенного дефекта с использованием экстракорпоральной ударно-волновой терапии

Изобретение относится к области медицины, а именно эндокринологии. Для лечения осложнений диабетической стопы у пациентов с сахарным диабетом до образования язвенного дефекта определяют пальце-плечевой индекс (ППИ) каждой стопы. При значении ППИ меньше 0.7 проводят ударно-волновую терапию (УВТ) в течение 3-недельного курса по два сеанса в неделю, воздействуя на стопу, на которой выявлено снижение ППИ. Способ позволяет улучшить микроциркуляцию тканей в зоне воздействия, за счет стимуляции физиологического ангиогенеза у больных на ранних стадиях синдрома диабетической стопы до образования язвенного дефекта. 2 пр.

 

Изобретение относится к области медицины, а именно эндокринологии (внутренним болезням), может быть использовано с целью лечения осложнений диабетической стопы у пациентов с сахарным диабетом.

Синдром диабетической стопы (СДС) объединяет патологические изменения периферической нервной системы, артериального и микроциркуляторного русла, явления остеоартропатии, представляющие непосредственную угрозу развития язвенно-некротических процессов и гангрены стопы. СДС - одно из наиболее грозных осложнений сахарного диабета (СД), развивающееся более чем у 70% больных. Несмотря на то что поражение нижних конечностей достаточно редко является непосредственной причиной смерти пациентов, оно в большинстве случаев ведет к инвалидизации. Частота ампутаций конечностей у больных сахарным диабетом в 15-30 раз превышает данный показатель в общей популяции и составляет 50-70% общего количества всех нетравматических ампутаций. В подавляющем большинстве, осложнением диабетической стопы являются язвы на коже. Предупреждение образования язв, раннее их выявление и лечение может предотвратить до 85% ампутаций нижних конечностей [1].

Несмотря на разнообразие методов лечения диабетической язвы стопы, ампутация нижних конечностей у пациентов с сахарным диабетом достигает 5,5 на 1000 больных, по данным Американского Центра по контролю за заболеваниями, что в 28 раз больше, чем у пациентов без сахарного диабета [2].

Сосудистые осложнения - основная причина ранней инвалидизации и смерти больных СД. Изучение патогенеза этих осложнений и разработка новых методов их лечения остаются в числе важнейших задач диабетологии.

В последние годы усилия ряда исследовательских групп были направлены на изучение нарушений механизмов образования новых сосудов (ангиогенеза и васкулогенеза) при СД. Прогресс, достигнутый в этой области, не только расширил представления о патогенезе диабетических ангиопатий, но и позволил разработать принципиально новые подходы к лечению, основанные на коррекции ангиогенеза. Стимуляция ангиогенеза и васкулогенеза с помощью стволовых клеток и факторов роста - перспективное направление лечения поражений крупных сосудов при СД [3]. Цель терапевтического ангиогенеза - обеспечить реваскуляризацию ишемизированных тканей за счет стимуляции естественных процессов образования и роста сосудов. Ангиогенная терапия включает в себя применение экзогенных факторов роста, стволовых или прогениторных клеток, а также сочетание этих воздействий [4]. В экспериментальных исследованиях обосновано применение факторов роста (VEGF, ангиопоэтинов), мультипотентных стромальных клеток и эндотелиальных прогениторных клеток для ускорения заживления язв у животных с СД и ишемией конечностей [5]. Установлена возможность введения ангиогенных факторов роста (VEGF165, FGF-1, HIF-1α) с помощью плазмид или аденовирусов (т.н. «генная терапия») для стимуляции новообразования сосудов в зоне ишемии у пациентов с облитерацией периферических артерий [6]. Показана эффективность стимуляции ангиогенеза у больных с ишемией нижних конечностей с помощью местных внутримышечных инъекций аутологичных мононуклеаров костномозгового происхождения или мононуклеаров, выделенных из периферической крови после стимуляции G-CSF [7]. Опубликованы первые результаты применения клеточной терапии у больных СД с критической ишемией нижних конечностей. Показано, что местное внутримышечное введение аутологичных мононуклеарных клеток, выделенных из периферической крови после стимуляции G-CSF, повышает шансы на сохранение конечности [8]. Внутриартериальное введение аутологичных мононуклеарных клеток костномозгового происхождения больным с поражением дистальных артерий ног способствовало уменьшению симптомов ишемии и ускорению заживления язв. Клиническая динамика коррелировала с выраженностью неоваскулогенеза [9]. Альтернативный подход заключается в локальной стимуляции выработки факторов роста сосудов под внешним воздействием.

Существующие способы лечения диабетической стопы:

1. Препарат Неоваскулген представляет собой высокоочищенную сверхскрученную форму плазмиды pCMV-VEGF165, кодирующей эндотелиальный фактор роста сосудов (Vascular endothelial growth factor - VEGF) под контролем промотора (управляющего участка ДНК). При сопоставлении опубликованных работ следует уточнить, что препарат вводится пациентам с синдромом диабетической стопы, нейроишемическая форма, раневой дефект 2-4 степени (по Wagner). Использование ангиогенной терапии у пациентов в некротической стадии болезни имеет и положительные, и отрицательные результаты. Так, в ряде зарубежных исследований показана как положительная динамика, проявляющаяся в уменьшении размеров язв при местном применении [10], так и результат недостаточной статистической силы при оценке количества ампутаций [11]. В настоящее время выявлено, что в лечении ангиопатии решающее значение имеет восстановление магистрального кровотока в пораженной конечности, т.е. сосудистая реконструкция, которая способствует заживлению язвы или раны на стопе. Дистальная сосудистая реконструкция, должна стать обязательной составляющей при лечении СДС [12]. Несмотря на перспективность использования терапевтического ангиогенеза у больных СД для внедрения в широкую клиническую практику данной технологии имеется целый ряд ограничений. Технология получения и доставки ангиогенных факторов, как правило, весьма трудоемка и затратна. Кроме того, для обеспечения эффекта требуется неоднократное проведение парентеральных процедур.

2. Применение повязок при синдроме диабетической стопы у пациентов с сахарным диабетом для лечения раневых дефектов после первичной хирургической обработки хронических ран. Повязки должны использоваться дифференцировано в зависимости от объема раны и количества экссудата [13]. Кроме того, для обеспечения эффекта требуется пребывание пациента в стационаре, неоднократное проведение перевязочных процедур, что значительно увеличивает затраты здравоохранения на лечение пациентов с синдромом диабетической стопы. При наличии признаков критической ишемии консервативное лечение неэффективно. Больной в обязательном порядке должен быть направлен на консультацию к ангиохирургу.

Разработанный нами способ лечения может выполняться амбулаторно, воздействуя на более ранние стадии синдрома диабетической стопы, а именно до образования язвенного дефекта.

Необходимо особо отметить, что ранее лечение синдрома диабетической стопы, 0 степени по Wagner (т.е. до образования язвенного дефекта), не проводилось. Рекомендовались только общепрофилактические мероприятия по уходу за стопой.

Экстракорпоральная ударно-волновая терапия - направление в медицине, получившее развитие из метода литотрипсии [14]. Различные уровни энергии ударной волны и схемы лечения применяются не только в урологии, но и в ортопедии, а также для лечения сердечно-сосудистых заболеваний [15]. В ряде экспериментальных и клинических кардиологических исследованиях была доказана способность ударно-волновой терапии вызывать неоангиогенез, который в свою очередь приводит к улучшению перфузии миокарда.

Положительное влияние ударно-волновой терапии в лечении ран различного генеза было продемонстрировано в экспериментальных и пилотных клинических исследованиях [16, 17, 18]. Несколько исследований за последние 10 лет показали, что экстракорпоральная ударно-волновая терапия (ЭУВТ) стимулирует ангиогенез, увеличивает кровоснабжение в ишемизированных тканях, уменьшает воспаление, улучшает дифференцировку клеток и ускоряет заживление ран. В соответствии с клиническими данными ЭУВТ увеличивает высвобождение эндогенного фактора из эндотелиальных клеток и фибробластов, что также ускоряет процесс заживления хронических ран. Заживление неосложненных ран мягких тканей - это хорошо скоординированный каскад взаимозависимых процессов на клеточном и молекулярном уровнях. Начальное воспаление, которое предшествует повреждению тканей, является полезным для организма, потому что оно ограничивает поврежденные ткани и очищает от патогенных микроорганизмов, клеток и факторов, которые продолжают каскад заживления. В конечном счете, физиологический процесс заживления приводит к регенерации и полному восстановлению тканей. Факторами, замедляющими или нарушающими заживление ран, являются пожилой возраст, сопутствующие заболевания, такие как сахарный диабет, атеросклероз, венозная недостаточность, гиперхолестеринемия. Хроническое воспаление является лишь одним из основных механизмов, замедляющих заживление ран. Несколько исследований показали, что одним из ключевых событий при заживлении раны является образование кровеносных сосудов, в результате чего раны заживают быстрее [19].

Оксид азота (NO) - небольшая молекула с множеством биологических функций, гипотетически играет доминирующую роль в ЭУВТ, в результате чего опосредованно улучшает местный кровоток в ране, что ограничивает местное воспаление. Были обнаружены повышенные уровни NO, после лечения in vitro, а также in vivo, которые коррелируют с клиническими результатами уменьшения ишемического некроза и улучшением сигнала в системах лазерной доплеровской визуализации. Увеличение синтеза NO считается одним из возможных механизмов, вызывающих сразу после ударной волны улучшение перфузии ишемизированной ткани. NO является важным в модуляции или опосредовании ангиогенеза; таким образом, NO-опосредованное улучшение перфузии может быть дополнено прорастанием новых сосудов (нео-васкуляризация) в зоне ишемизированной ткани. Эта теория подтверждает тот факт, что в раневой поверхности фактор роста эндотелия сосудов является наиболее мощным индуктором ангиогенеза и быстро увеличивается в ответ на ЭУВТ. Исследования на трансгенных мышах выявили положительную регуляцию фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) рецептор 2 (VEGF-R2), который считается основным медиатором ангиогенеза. Кроме того, количественное иммуногистологическое исследование по оценке ишемии ткани показало более высокую плотность сосудов в группе на ЭУВТ [20, 21].

Несмотря на то что физические силы ударной волны составляют лишь часть наблюдаемого биологического эффекта, этот компонент является очень актуальным в контексте ангиогенеза. Эндолюминальное напряжение сдвига спровоцировано физическими силами, которые вызывают резкое изменение цитоскелета эндотелиальных клеток, эта биомеханическая сила увеличивает активность NOS, тем самым дополнительно стимулируя ангиогенез.

Wang et al. показали в естественных условиях Ras-зависимую продукцию супероксида после лечения ударной волной, которая, в свою очередь, регулируется цитозольной ERK-киназой (extracellular regulated kinase), фосфорилированием и гипоксия-индуцируемым фактором-1α [22]. Эти внутриклеточные изменения вызвают экспрессию VEGF-A с последующим ангиогенезом. В изотрансплантате модели мышиной кожи, Stojadinovic et al. проанализировали широкий спектр экспрессии специфических генов ангиогенеза и нашли значительное усиление экспрессии проангиогенных генов, ELR (последовательность глутаминовая кислота-лейцин-аргинин) положительные хемокины (ELR+-CXC) хемокинов, СС-хемокинов и цитокинов [23].

Диабет становится одним из самых распространенных хронических заболеваний, а язвы при нем наиболее серьезным осложнением. Начиная с нейропатии, последующие язвы стопы часто приводят к ампутации нижней конечности, даже при отсутствии критической ишемии.

В последние годы некоторые исследователи изучили воздействие ударно-волновой терапии в качестве нового подхода к заживлению ран. Moretti В. et al. [24 - прототип] провели рандомизированное проспективное контролируемое исследование для оценки эффективности ЭУВТ в лечении нейропатических язв диабетической стопы. В исследовании приняли участие 30 пациентов, страдающих нейропатической язвой диабетической стопы. Их разделили на две группы в зависимости от различных стратегий лечения. Одна группа принимала стандартное лечение и ударно-волновую терапию. Другая группа принимала только стандартную терапию. Заживление язвы оценивали более 20 недель по скорости реэпителизации. После 20 недель лечения у 53.33% пациента в группе на ЭУВТ полностью закрылась рана по сравнению с 33,33% пациентами в контрольной группе, и время заживления было 60,8 и 82,2 дня соответственно (p<0,001). Значительные различия в индексе реэпителизации наблюдались между двумя группами, со значениями 2,97 мм² / die в группы на ЭУВТ и 1,30 мм² / die в контрольной группе (p<0,001).

Поэтому ЭУВТ может быть полезным дополнением к лечению диабетической язвы стопы. Местное действие ЭУВТ стимулирует экспрессию факторов роста ангиогенеза, включая эндотелиальную синтазу оксида азота, фактор роста сосудистого эндотелия. Это приводит к росту новых сосудов и улучшению кровоснабжения, усиливает пролиферацию клеток и ускоряет регенерацию. На заживление раны не влиял возраст, уровень гликированного гемоглобина и пол. Также не было замечено разницы заживления плантарных и неплантарных язв. Статистически значимая разница была в индексе реэпитализации, это доказывает, что ЭУВТ удваивает средний индекс реэпитализации хронической нейропатической диабетической язвы стопы и предполагает возможность укорочения времени заживления.

Основанием для использования ЭУВТ в качестве дополнительного метода лечения диабетической стопы служит ее положительное влияние на микроокружение раны: стимуляция физиологического ангиогенеза. Последние результаты показывают, что ЭУВТ может быть эффективна и безопасна для лечения заболеваний периферических артерий.

Таким образом, достигаемым техническим результатом является улучшение микроциркуляции за счет стимуляции физиологического ангиогенеза у больных до образования язвенного дефекта синдрома диабетической стопы.

Разработанный способ осуществляется следующим образом.

Пациентам с диагнозом сахарный диабет проводится определение пальце-плечевого индекса (ППИ) с помощью метода объемной сфигмографии.

По национальным рекомендациям по ведению пациентов с сосудистой артериальной патологией (Российский согласительный документ, 2016), ППИ применяется для объективизации выраженности поражения артериального русла у больных с сахарным диабетом.

Значение ППИ менее 0,7 является основанием для постановки диагноза заболевания периферических артерий [25]. Использование ППИ позволяет выявить больных с высоким риском развития язвенного поражения в будущем. Значения ППИ более 0,7 позволяют заключить о сохраненной на данный момент перфузии стопы.

Ранее ЭУВТ применялась только для лечения поздних стадий синдрома диабетической стопы. При этом основным критерием эффективности было заживление язвенного дефекта. Специальных исследований ЭУВТ по лечению диабетической стопы на ранних этапах заболевания (до появления язвенного дефекта) не проводилось. В предложенном нами способе лечения ранней стадии синдрома диабетической стопы критерием эффективности является ППИ, отражающий степень нарушения перфузии стопы.

При выявлении пальце-плечевого индекса меньше 0,7 (норма ППИ≥0,7) проводят 3-недельный курс ударно-волновой терапии по два сеанса в неделю (воздействуют на стопу, на которой выявлено снижение ППИ), который ранее применялся в единичных исследованиях для лечения уже сформированных язв [24].

Всем пациентам до курса ударно-волновой терапии проводится клинико-инструментальное исследование: определение сосудистой жесткости, лодыжечно-плечевого индекса и пальце-плечевого индекса с помощью объемной сфигмографии, УЗИ сосудов нижних конечностей, заполняется клиническая карта. Исследование ППИ проводится до ударно-волновой терапии, через 3 недели после первого сеанса, через 6 недель после первого сеанса, через 9 недель после первого сеанса, через 12 недель после первого сеанса, таким образом оценивается эффективность проведенного курса ударно-волновой терапии.

Для подтверждения эффективности предложенного способа было проведено пилотное исследование, включавшее 13 пациентов, которым была проведена ударно-волновая терапия.

Результаты:

На фоне проведенной ударно-волновой терапии произошло достоверное увеличение ППИ с 0,504 до 0,642 (p<0,001) на пролеченной конечности уже к третьей неделе лечения, в то время как на другой ноге показатели ППИ достоверно не менялись (с 0,598 до 0,634, p=0,144).

Клинический пример 1

Женщина 69 лет.

При сборе анамнеза страдает сахарным диабетом 2 типа с 2001 года. Синдром диабетической стопы, нейропатическая форма. На момент осмотра жалоб не предъявляла.

При осмотре: Периферических отеков нет. Легкие - везикулярное дыхание, хрипов нет, ЧД - 16 в мин. Сердце - тоны ясные, шумов нет. PS=63 уд/мин, ритмичный, АД=146/91 мм рт.ст. Живот не увеличен. Печень и селезенка не пальпируются.

По данным ЭхоКГ Ао-3,1 см, РАК-1.7 см, ЛП-4,2 см, V_ЛП=70 мл, МЖП 1,3 см, ЗС-1,2 см, КДР-5,1 см, КСР-3,1 см, КДО 80 мл, КСО 30 мл ФВ-62%.

ЛПИ (лодыжечно-плечевой индекс) справа 0,99; ППИ справа 0,57.

ЛПИ слева 1,09; ППИ слева 0,45.

Цветовое дуплексное сканирование артерий нижних конечностей

Стенки исследованных сосудов утолщены на всем протяжении, комплекс интима-медиа с наличием дополнительной слоистости, в стенке артерии лоцируются гиперэхогенные включения, дающие акустическую тень (признаки медиасклероза Менкеберга).

Слева. Общая бедренная артерия (ОБА) проходима, кровоток магистральный на всем протяжении сосуда, стенки утолщены, дифференцировка на слои нарушена, ТКИМ 1,1 мм. Поверхностная бедренная артерия (ПБА), глубокая бедренная артерия (ГБА), подколенная артерия (ПкА) - проходимы, кровоток магистральный. Задняя большеберцовая артерия (ЗББА) и передняя большеберцовая артерия (ПББА) проходимы, кровоток магистральный.

Справа. ОБА проходима, кровоток магистральный на всем протяжении сосуда, стенки утолщены, дифференцировка на слои нарушена, ТКИМ 1,2 мм. ПБА, ГБА, ПкА - проходимы, кровоток магистральный. ЗББА и ПББА проходимы, кровоток магистрального типа.

Заключение: Эхо признаки начального атеросклероза артерий нижних конечностей. Выявленные изменения комплекса интима медиа могут быть обусловлены как атеросклеротическими, так и метаболическими нарушениями.

Пациентке был проведен курс ударно-волновой терапии на левую стопу. Через 3 недели после первого сеанса УВТ показатели объемной сфигмографии:

ЛПИ справа 1,1; ППИ справа 0,75.

ЛПИ слева 1,17; ППИ слева 0,68.

Через 6 недель после первого сеанса УВТ при контрольном исследовании показатели объемной сфигмографии:

ЛПИ справа 1,06; ППИ справа 0,83.

ЛПИ слева 1,12; ППИ слева 0,8

Таким образом, отмечается положительная динамика на основании определения ППИ методом объемной сфигмографии.

Клинический пример 2

Женщина 73 года.

При сборе анамнеза страдает сахарным диабетом 2 типа с 2010 года. Синдром диабетической стопы, нейропатическая форма. На момент осмотра жалоб не предъявляла.

При осмотре: Периферических отеков нет. Легкие - везикулярное дыхание, хрипов нет, ЧД - 16 в мин. Сердце - тоны ясные, шумов нет. PS=65 уд/мин, ритмичный, АД=145/80 мм рт.ст. Живот не увеличен. Печень и селезенка не пальпируются.

По данным ЭхоКГ Ао-3,3 см, РАК-1,6 см, ЛП-3,9 см, V_ЛП=59 мл, МЖП 1,2 см, ЗС-1,1 см, КДР-4,8 см, КСР-2,8 см, КДО 99 мл, КСО 40 мл ФВ-58%.

ЛПИ справа 0,88; ППИ справа 0,64.

ЛПИ слева 0,95; ППИ слева 0,54.

Цветовое дуплексное сканирование артерий нижних конечностей

Стенки исследованных сосудов утолщены на всем протяжении, комплекс интима-медиа с наличием дополнительной слоистости, в стенке артерии лоцируются гиперэхогенные включения, дающие акустическую тень (признаки медиасклероза Менкеберга).

Слева. ОБА проходима, кровоток магистральный на всем протяжении сосуда, стенки утолщены, дифференцировка на слои нарушена, ТКИМ 1,2 мм. ГБА и ПБА проходимы, кровоток магистрального типа. В проксимальной трети ПБА - полуконцентрическая, пролонгированная (до 2,8 см) АТБ, средней эхогенности, стеноз до 30%. В подколенной артерии - стенки утолщены, атеросклеротически изменены, кровоток магистрального типа. ЗББА и ПББА - проходимы, кровоток по ЗББА магистрального типа, по ПББА с признаками вазодилатации.

Справа. ОБА в проксимальной трети-пролонгированная (до 2 см) АТБ, гиперэхогенная, стеноз до 30%, кровоток магистрального типа на всем протяжении сосуда, стенки утолщены, дифференцировка на слои нарушена, ТКИМ 1,3 мм. ГБА и ПБА проходимы, кровоток магистральный. В средней трети ПБА - множественные, полуконцентрические АТБ, гиперэхогенные с наличием теневой дорожки, стеноз до 40%. В подколенной артерии - кровоток магистрального типа, стенки атеросклеротически изменены. ЗББА и ПББА проходимы, кровоток магистрального типа.

Заключение: Стенозирующий атеросклероз артерий нижних конечностей без признаков системной значимости. Выявленные изменения комплекса интима-медиа могут быть обусловлены как атеросклеротическими, так и метаболическими нарушениями.

Пациентке был проведен курс ударно-волновой терапии на левую стопу. Через 3 недели после первого сеанса УВТ показатели объемной сфигмографии:

ЛПИ справа 0,94; ППИ справа 0,58.

ЛПИ слева 0,97; ППИ слева 0,62.

Через 6 недель после первого сеанса УВТ при контрольном исследовании показатели объемной сфигмографии:

ЛПИ справа 0,97; ППИ справа 0,68.

ЛПИ слева 1,04; ППИ слева 0,7.

Таким образом, предложенный метод позволяет улучить показатели перфузии стопы у больных с синдромом диабетической стопы по данным пальце-плечевого индекса, измеренного методом объемной сфигмографии.

Список литературы

1. Game, F.L. et al. A systematic review of interventions to enhance the healing of chronic ulcers of the foot in diabetes. Diabetes Metab Res Rev, 2012. 28 Suppl 1: p. 119-41.

2. Kantor J. And D.J. Margolis, Treatment options for diabetic neuropathic foot ulcers: a cost-effectiveness analysis. Dermatol Surg, 2001. 27(4): p. 347-51.

3. Коненков В.И. Ангиогенез и васкулогенез при сахарном диабете: новые концепции патогенеза и лечения сосудистых осложнений / Коненков В.И., Климентов В.В. // Diabetes mellitus. - 2012. - (4). - С. 17-27

4. Poveshchenko AF, Konenkov VI. Mechanisms and Factors of Angiogenesis. Uspekhi fiziol. Nauk. 2010; 41(2):68-89.

5. Van Slyke P, Alami J, Martin D, Kuliszewski M, Leong-Poi H, Sefton MV, Dumont D. Acceleration of diabetic wound healing by an angiopoietin peptide mimetic. Tissue Eng Part A. 2009 Jun; 15(6):1269-1280.

6. Gupta R, Tongers J, Losordo DW. Human studies of angiogenic gene therapy. Circ Res. 2009 Oct 9; 105(8):724-736.

7. Moazzami K, Majdzadeh R, Nedjat S. Local intramuscular transplantation of autologous mononuclear cells for critical lower limb ischaemia. Cochrane Database Syst Rev. 2011 Dec 7; (12):CD008347.

8. Kawamura A, Horie T, Tsuda I, Abe Y, Yamada M, Egawa H, Iida J, Sakata H, Onodera K, Tamaki T, Furui H, Kukita K, Meguro J, Yonekawa M, Tanaka S. Clinical study of therapeutic angiogenesis by autologous peripheral blood stem cell (PBSC) transplantation in 92 patients with critically ischemic limbs. J Artif Organs. 2006; 9(4):226-233. Epub 2006 Dec 21.

9. Ruiz-Salmeron R, de la Cuesta-Diaz A, Constantino-Bermejo M, Hmadcha A, Soria B. Angiographic demonstration of neoangiogenesis after intra-arterial infusion of autologous bone marrow mononuclear cells in diabetic patients with critical limb ischemia. Cell Transplant. 2011; 20(10): 1629-1639.

10. Shigematsu H., Yasuda K., Iwai T. et al. Randomized, doubleblind, placebo-controlled clinical trial of hepatocyte growth factor plasmid for critical limb ischemia. Gene Ther. 2010; 17:9:1152-1161.

11. Belch J., Hiatt W.R., Baumgartner I. et al. Effect of fibroblast growth factor NV1FGF on amputation and death: a randomised placebo-controlled trial of gene therapy in critical limb ischaemia. Lancet. 2011; 377:1929-1937.

12. Место ангиогенной терапии в программе лечения пациентов с критической ишемией нижних конечностей И.Н. Бродский, Р.В. Деев // Трудный пациент. - 2014. - (12). - С. 16-18.

13. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Под редакцией И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, 7-й выпуск.

14. Srisubat A. Et al. Extracorporeal shock wave lithotripsy (ESWL) for kidney stones. Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 2.

15. Васюк Ю.А. С соавт. Способ лечения больных хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза, 2011.

16. Mittermayr R. Et al. Extracorporeal shock wave therapy (ESWT) minimizes ischemic tissue necrosis irrespective of application time and promotes tissue revascularization by stimulating angiogenesis. Ann Surg 2011; 253:1024-32.

17. Wang CJ, Kuo YR, Wu RW, Liu RT, Hsu CS, Wang FS, Yang KD. Extracorporeal Shockwave treatment for chronic diabetic foot ulcers. J Surg Res 2009; 152:96-103.

18. Omar MTA, et al. Efficacy of shock wave therapy on chronic diabetic foot ulcer: A single-blinded randomized controlled clinical trial. Diabetes Res Clin Pract, 2014.

19. Reed MJ, Edelberg JM. Impaired angiogenesis in the aged. Sci Aging Knowledge Environ 2004; 2004: e7.

20. Oi K, Fukumoto Y, Ito K, Uwatoku T, Abe K, Hizume T, Shimokawa H. Extracorporeal shock wave therapy ameliorates hindlimb ischemia in rabbits. Tohoku J Exp Med 2008; 214:151-8.

21. Yan X, Zeng B, Chai Y, Luo C, Li X. Improvement of blood flow, expression of nitric oxide, and vascular endothelial growth factor by low-energy shockwave therapy in random-pattern skin flap model. Ann Plast Surg 2008; 61: 646-53.

22. Wang FS, Wang CJ, Chen YJ, Chang PR, Huang YT, Sun YC, Huang HC, Yang YJ, Yang KD. Ras induction of superoxide activates ERK-dependent angiogenic transcription factor HIF-1alpha and VEGF-A expression in shock wave-stimulated osteoblasts. J Biol Chem 2004; 279: 10331-7.

23. Stojadinovic A, Elster EA, Anam K, Tadaki D, Amare M, Zins S, Davis ТА. Angiogenic response to extracorporeal shock wave treatment in murine skin isografts. Angiogenesis 2008; 11: 369-80.

24. Moretti В., et al. The management of neuropathic ulcers of the foot in diabetes by shock wave therapy. BMC Musculoskeletal Disorders 2009, 10:54.

25. Национальные рекомендации по ведению пациентов с сосудистой артериальной патологией (российский согласительный документ), 2016.

Способ лечения синдрома диабетической стопы до образования язвенного дефекта, включающий определение пальце-плечевого индекса (ППИ) каждой стопы и при значении ППИ меньше 0.7 проведение 3-недельного курса ударно-волновой терапии по два сеанса в неделю, воздействуя на стопу, на которой выявлено снижение ППИ.