Способ получения производных 2-арил(гетарил)-7-метил-1,2,3,4-тетрагидропиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-4-она

Изобретение относится к синтезу замещенных 1,2,3,4-тетрагидропиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-4-онов общей формулы 1, включающему взаимодействие между 3-амино-6-метилтиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксамидами 2а,б и ароматическими альдегидами 3а,в или 3-(4'-метоксифенил)-пиразол-4-карбальдегидом 3б, согласно изобретению тетрагидропиримидиноновый цикл формируют при кипячении реагентов в уксусной кислоте, которую используют одновременно в качестве кислотного катализатора и растворителя, в течение 4,5-6 часов в мольном соотношении реагентов 2:3 и уксусной кислоты, равном 1:1,1:77,3 соответственно:

1a: R¹=Me, R²=o-C₆H₄NO₂;

1б: R¹=СН₂ОМе,

1в: R¹=СН₂ОМе, R²=С₆Н₂(ОМе)₃(2,3,4).

Технический результат - повышение селективности процесса получения замещенных 1,2,3,4-тетрагидропиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-4-онов, уменьшение времени протекания реакции и повышение выходов целевых продуктов. 1 табл., 7 пр.

 

Изобретение относится к области органической химии - синтезу гетероциклических соединений - замещенных 1,2,3,4-тетрагидропиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-4-онов, потенциальных биологически активных веществ.

Известно, что производные тетрагидропиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-4-онов проявляют такие виды биологической активности, как антидотную [Патент 2241002 РФ, 2004, МПК 7 C07D 495/12. 1,2,3,4-тетрагидропиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-4-оны - антидоты гербицида гормонального действия 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты / Василин В.К., Осипова А.А., Кайгородова Е.А., Ненько Н.И., Крапивин Г.Д., Исакова Л.И., Стрелков В.Д.], антибактериальную [Костенко Е.С. Синтез и антибактериальная активность 2-гетарилтетрагидропиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-4-онов / Е.С. Костенко, М.И. Евсин, В.И. Терехов, Е.А. Кайгородова, Е.П. Васецкая // Труды Кубанского государственного аграрного университета. - 2014. - №4. - С. 45-48], рострегулирующую [Барчукова А.Я. Влияние обработки семян кукурузы препаратами ряда тетрагидропиридо[3',2';4,5]тиено[3,2-d]пиримидина на посевные качества / А.Я. Барчукова, Е.А. Кайгородова, Е.С. Костенко, Н.В. Чернышева, Я.К. Тосунов, Е.П. Васецкая // Труды Кубанского государственного аграрного университета. - 2016. - №1. - С. 74-78].

В работе [Костенко Е.С. О взаимодействии 3-аминотиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксамидов с ароматическими альдегидами в условиях кислотного катализа / Е.С. Костенко, Н.С. Минаев, Е.А. Кайгородова, Е.П. Васецкая, К.С. Пушкарева, Л.Д. Конюшкин // Научный журнал КубГАУ [Электронный ресурс]. Краснодар: КубГАУ, 2015. - №111(07). - Режим доступа: http://ej.kubagro.ru/2015/07/pdf/39.pdf] описан способ получения 2-замещенных 7-метил-1,2,3,4-тетрагидропиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-4-онов общей формулы 1, включающий взаимодействие между 3-амино-6-метилтиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксамидами 2а,б и ароматическими альдегидами 3а,в-з посредством кипячения раствора реагентов в смеси этанол : ДМФА в объемном соотношении 1:1 в присутствии n-толуолсульфокислоты, используемой в качестве кислотного катализатора (http://ej.kubagro.ru/2015/07/pdf/39.pdf - прототип):

Основные недостатки вышеприведенного способа: неселективность процесса, продолжительность протекания реакции и невысокие выходы целевых продуктов.

Техническим результатом является повышение селективности процесса получения замещенных 1,2,3,4-тетрагидропиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-4-онов, уменьшение времени протекания реакции и повышение выходов целевых продуктов.

Технический результат достигается тем, что в способе получения 2-арил(гетарил)производных 7-метил-1,2,3,4-тетрагидропиридо[3',2':4,5]-тиено[3,2-d]пиримидин-4-она общей формулы 1, включающем взаимодействие между 3-амино-6-метилтиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксамидами 2а,б и ароматическими альдегидами 3а,в или 3-(4'-метоксифенил)-пиразол-4-карбальдегидом 3б посредством кипячения раствора реагентов в присутствии кислотного катализатора, согласно изобретению тетрагидропиримидиноновый цикл формируют при кипячении реагентов в уксусной кислоте, которую используют одновременно в качестве кислотного катализатора и растворителя, в течение 4,5-6 часов в мольном соотношении реагентов 2:3 и уксусной кислоты, равном 1:1,1:77,3 соответственно:

1a: R¹=Me, R²=o-C₆H₄NO₂;

1б: R¹=СН₂ОМе,

1в: R¹=СН₂ОМе, R²=С₆Н₂(ОМе)₃(2,3,4).

Для достижения наибольшего выхода целевого продукта реакцию проводят при мольном соотношении 3-амино-6-метилтиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксамид: альдегид: уксусная кислота 1:1,1:77,3 соответственно, реакционную смесь кипятят в уксусной кислоте в течение 4,5-6 ч. Состав синтезированных соединений 1а-в подтверждается данными элементного анализа, а строение - данными спектров ЯМР ¹Н и ИК (таблица 1).

Ниже приведены примеры 1-7 осуществления заявляемого способа получения замещенных 1,2,3,4-тетрагидропиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-4-онов, подтверждающие оптимальность выбранных условий.

Пример 1

Смесь 3-амино-4,6-диметилтиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксамида (0,5 г, 2,26 ммоль) и о-нитробензальдегида (0,34 г, 2,26 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл, 0,1747 моль) кипятят в течение 5,5 часов. Реакционную смесь в горячем виде выливают в воду температурой 0°С (40 мл). Выпавший осадок отфильтровывают, промывают сначала 2% раствором гидрокарбоната натрия до pH~7, а затем холодной водой. Продукт сушат на воздухе и перекристаллизовывают из смеси этанол-ДМФА (объемное соотношение 1:1). Выход 75% (0,58 г).

Пример 2

Смесь 3-амино-4,6-диметилтиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксамида (0,5 г, 2,26 ммоль) и о-нитробензальдегида (0,38 г, 2,49 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл, 0,1747 моль) кипятят в течение 5,5 часов. Реакционную смесь в горячем виде выливают в воду температурой 0°С (40 мл). Выпавший осадок отфильтровывают, промывают сначала 2% раствором гидрокарбоната натрия до pH~7, а затем холодной водой. Продукт сушат на воздухе и перекристаллизовывают из смеси этанол-ДМФА (объемное соотношение 1:1). Выход 83% (0,64 г).

Пример 3

Смесь 3-амино-4,6-диметилтиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксамида (0,5 г, 2,26 ммоль) и о-нитробензальдегида (0,40 г, 2,65 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл, 0,1747 моль) кипятят в течение 5,5 часов. Реакционную смесь в горячем виде выливают в воду температурой 0°С (40 мл). Выпавший осадок отфильтровывают, промывают сначала 2% раствором гидрокарбоната натрия до pH~7, а затем холодной водой. Продукт сушат на воздухе и перекристаллизовывают из смеси этанол-ДМФА (объемное соотношение 1:1). Выход 83% (0,64 г).

Пример 4

Смесь 3-амино-4,6-диметилтиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксамида (0,5 г, 2,26 ммоль) и о-нитробензальдегида (0,38 г, 2,49 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл, 0,1747 моль) выдерживают на водяной бане при 80-85°С в течение 48 ч. Реакционную смесь в горячем виде выливают в воду температурой 0°С (40 мл). Выпавший осадок отфильтровывают, промывают сначала 2% раствором гидрокарбоната натрия до pH~7, а затем холодной водой. Продукт сушат на воздухе и перекристаллизовывают из смеси этанол-ДМФА (объемное соотношение 1:1). Выход 65% (0,5 г).

Пример 5

Смесь 3-амино-4,6-диметилтиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксамида (0,5 г, 2,26 ммоль) и о-нитробензальдегида (0,38 г, 2,49 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл, 0,1747 моль) выдерживают в температурном интервале 106-110°С в течение 7,5 часов. Реакционную смесь в горячем виде выливают в воду температурой 0°С (40 мл). Выпавший осадок отфильтровывают, промывают сначала 2% раствором гидрокарбоната натрия до pH~7, а затем холодной водой. Продукт сушат на воздухе и перекристаллизовывают из смеси этанол-ДМФА (объемное соотношение 1:1). Выход 77% (0,59 г).

Пример 6

Смесь 3-амино-4,6-диметилтиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксамида (0,5 г, 2,26 ммоль) и о-нитробензальдегида (0,38 г, 2,49 ммоль) в уксусной кислоте (12 мл, 0,2096 моль) кипятят в течение 5,5 часов. Реакционную смесь в горячем виде выливают в воду температурой 0°С (40 мл). Выпавший осадок отфильтровывают, промывают сначала 2% раствором гидрокарбоната натрия до pH~7, а затем холодной водой. Продукт сушат на воздухе и перекристаллизовывают из смеси этанол-ДМФА (объемное соотношение 1:1). Выход 79% (0,61 г).

Пример 7

Смесь 3-амино-4,6-диметилтиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксамида (0,5 г, 2,26 ммоль) и о-нитробензальдегида (0,38 г, 2,49 ммоль) в уксусной кислоте (16 мл, 0,2795 моль) кипятят в течение 5,5 часов. Реакционную смесь в горячем виде выливают в воду температурой 0°С (40 мл). Выпавший осадок отфильтровывают, промывают сначала 2% раствором гидрокарбоната натрия до pH~7, а затем холодной водой. Продукт сушат на воздухе и перекристаллизовывают из смеси этанол-ДМФА (объемное соотношение 1:1). Выход 77% (0,61 г).

Анализируя выходы продукта, представленные в примерах 1, 2, 3, 6 и 7, можно сделать вывод, что оптимальным мольным соотношением для 3-амино-6-метилтиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксамида, альдегида и уксусной кислоты является 1:1,1:77,3 соответственно. Сравнение выходов продуктов в примерах 1,4 и 5 показывает, что оптимальной температурой для проведения реакции в данных условиях является температура кипения уксусной кислоты.

Способ получения 2-арил(гетарил)производных 7-метил-1,2,3,4-тетрагидропиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-4-она общей формулы 1, включающий взаимодействие между 3-амино-6-метилтиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксамидами 2а,б и ароматическими альдегидами 3а,в или 3-(4'-метоксифенил)-пиразол-4-карбальдегидом 3б посредством кипячения раствора реагентов в присутствии кислотного катализатора, отличающийся тем, что тетрагидропиримидиноновый цикл формируют при кипячении реагентов в уксусной кислоте, которую используют одновременно в качестве кислотного катализатора и растворителя, в течение 4,5-6 часов в мольном соотношении реагентов 2:3 и уксусной кислоты, равном 1:1,1:77,3 соответственно:

1a: R¹=Me, R²=o-C₆H₄NO₂;

1б: R¹=СН₂ОМе,

1в: R¹=СН₂ОМе, R²=С₆Н₂(ОМе)₃(2,3,4).