Композиция для ухода и гигиены слухового прохода

Изобретение относится к области фармацевтики и представляет собой композицию для ухода и гигиены слухового прохода, содержащую: пару поверхностно-активных веществ, которая состоит из лауроилсаркозината натрия и лаурата сахарозы, где композиция содержит от 3% до 6% масс. относительно массы композиции лауроилсаркозината натрия и от 1% до 3% масс. относительно массы композиции лаурата сахарозы и вспомогательные вещества или добавки. Изобретение обеспечивает создание композиции для ухода и гигиены слухового прохода, в частности церуменолитической композиции, которая является эффективной для растворения и предупреждения образования пробок ушной серы, которая не содержит продукты, раздражающие слуховой проход, или источники аллергии, такие как консерванты или поверхностно-активные вещества животного происхождения, которая является биоразлагаемой и нетоксичной для окружающей среды, которая не требует промывания после ее применения. 7 з.п. ф-лы, 1 табл., 1 пр.

 

Настоящее изобретение относится к композиции для ухода и гигиены слухового прохода, в частности, предназначенной для облегчения удаления остатков ушной серы и для предотвращения образования пробок ушной серы в слуховом проходе.

Ушная сера представляет собой вещество, выделяемое сальными железами в наружном слуховом проходе, в котором выполняет функцию барьера для бактерий и грибов, а также функцию смазки.

У некоторых людей в зависимости от их возраста и их генетических характеристик или когда уши испытывают слишком сильную нагрузку ушная сера выделяется в избытке и в конечном счете создает закупорку.

Известны, например, эффективные композиции для ухода и гигиены уха на основе поверхностно-активных соединений животного происхождения. В качестве примера, одна известная композиция содержит в качестве поверхностно-активных веществ TEA (триэтаноламин)-кокоил гидролизованный коллаген, бетаин и модифицированный полиэтиленгликоль. Недостаток такой композиции, кроме того факта, что она содержит поверхностно-активное соединение животного происхождения, заключается в необходимости промывания слухового прохода после нанесения композиции. Причина заключается в том, что композиция является агрессивной и раздражает кожу из-за свой химической структуры. Кроме того, эта композиция содержит консерванты парабенового типа, от которых также необходимо избавляться.

Цель изобретения заключается в том, чтобы предложить композицию для ухода и гигиены слухового прохода, в частности церуменолитическую композицию, которая является эффективной в растворении и предупреждении образования пробок ушной серы, которая не содержит продукты, раздражающие слуховой проход, или источники аллергии, такие как консерванты или поверхностно-активные вещества животного происхождения, которая является биоразлагаемой и нетоксичной для окружающей среды, которую можно применять в нестерильных условиях, обеспечивая при этом удовлетворительную сохранность и стабильность, и которая не требует промывания после ее применения.

С этой целью изобретение имеет отношение к композиции для ухода и гигиены слухового прохода, которая отличается тем, что содержит пару поверхностно-активных веществ, состоящих из натриевой соли N-ацилсаркозината, имеющей ГЛБ (гидрофильно-липофильный баланс) больше или равный 25, и сложного эфира сахарозы с жирной кислотой, имеющего ГЛБ больше или равный 11.

Предпочтительно композиция содержит от 4% до 9% по массе относительно общей массы композиции пары вышеупомянутых поверхностно-активных веществ.

Пара поверхностно-активных веществ состоит из ионных и неионных поверхностно-активных веществ, и то и другое растительного происхождения. Природа выбранных поверхностно-активных веществ устраняет необходимость промывания слухового прохода после нанесения композиции, так как они оба очень хорошо переносятся и не раздражают кожу. Они имеют достаточно высокую молекулярную массу, не проходят через клеточную мембрану и ни абсорбируются, ни денатурируют кератины. По этой причине они не токсичны. Кроме того, они получены из растений и являются биоразлагаемыми.

Химическая формула натриевых солей ацилсаркозината следующая (I):

в которой R представляет собой жирную кислоту с длиной цепи от С10 до С18.

Ацилсаркозинаты отличаются алкиламидной группой с гидрофобной частью, полученной из линейной части жирной кислоты. Гидрофильная часть формируется саркозином.

Ацилсаркозинаты представляют собой анионные поверхностно-активные вещества. Известно, что такие поверхностно-активные вещества обычно вызывают раздражение кожи. Однако компания-заявитель выбрала все-таки ацилсаркозинаты, так как они обладают и эффективным очищающим действием из-за их высокого ГЛБ, а также и отсутствием раздражения кожи. Гидрофильно-липофильный баланс (ГЛБ), который позволяет точно определять гидрофильную или, точнее, липофильную природу поверхностно-активного вещества, обычно используют в качестве одного из критериев при выборе поверхностно-активного вещества. Этот параметр ГЛБ, который повышается вместе с гидрофильным характером поверхностно-активного вещества, определяли по Гриффину.

Предпочтительно, натриевая соль N-ацилсаркозината по изобретению содержит линейную цепь, полученную из жирной кислоты, содержащей от 10 до 14 атомов углерода. Длина цепи участвует в очищающей функции поверхностно-активного вещества. Чем длиннее цепь, тем менее очищающим является N-ацилсаркозинат.

Гидрофобный и гидрофильный полюса ацилсаркозинатов совместимы с кератином по своей аналогичной структуре и по отсутствию сульфатированных групп, которые замещают карбоксильной группой. Ацилсаркозинаты считаются истинными "прерывистыми мылами". Причина состоит в том, что N-метиламидная группа помещена между алифатической цепью и карбоксильной группой "мыльной" структуры. Кислотно-основное равновесие саркозинатов придает им максимальную дерматологическую переносимость.

Их характерная особенность заключается в соединении с белковыми субстратами при рН от 4 до 7, когда группу N-ацилсаркозина блокируют посредством связей, которые легко образуются с кератиновыми структурами. Ацилсаркозинаты также являются превосходными пенообразователями, способными, в сравнении с другими пенообразователями, давать устойчивую пену.

По этой причине это поверхностно-активное вещество действует очищающим образом на липофильные компоненты ушной серы и таким образом фрагментирует их перед удалением.

Следует отметить, что термин «детергент» часто используют неправильно для названия поверхностно-активного соединения. По определению детергент обладает способностью к очищению и по этой причине представляет собой поверхностно-активное соединение. С другой стороны, поверхностно-активное соединение может не обладать очищающими свойствами.

Сложные эфиры сахарозы с жирной кислотой представляют собой неионные поверхностно-активные вещества, состоящие из гидрофильной группы сахарозы и липофильной группы жирной кислоты. Так как сахароза содержит восемь гидроксильных функциональных групп, она способна образовывать целый ряд сложных эфиров от моноэфира сахарозы вплоть до октаэфира сахарозы. Они являются нетоксичными и не раздражающими и обладают превосходной биоразлагаемостью.

Сложные эфиры сахарозы с жирной кислотой, подходящие в контексте изобретения, имеют растительное происхождение. Кроме того, они имеют ГЛБ больше 11. Таким образом, они обладают эффективной смачивающей способностью, которая действует на ушную серу и таким образом облегчает ее отделение и очистку слухового прохода. В качестве примера можно привести стеарат сахарозы или лаурат сахарозы.

Выбранные натриевая соль N-ацилсаркозината, имеющая ГЛБ больше или равный 25, и сложный эфир сахарозы с жирной кислотой, имеющий ГЛБ больше 11, являются комплементарными по своим действиям. Причина состоит в том, что натриевая соль N-ацилсаркозината обеспечивает, главным образом, очищающее действие композиции, а сложный эфир сахарозы с жирной кислотой, со своей стороны, обеспечивает смачивающую способность. Во время применения композиции результатом является растворение ушной серы и ее отделение, а затем удаление без какой-либо раздражающей реакции.

Композиция по изобретению не содержит каких-либо других очищающих действующих начал, кроме вышеупомянутой пары, и никакого консерванта. Выбор пары детергентов придает композиции значительную стабильность и значительную эффективность и делает возможным обходиться без добавления консерванта. Кроме того, ее применение не требует никакого промывания слухового прохода после нанесения композиции. Композиция не содержит никакого действующего начала за исключением вышеупомянутой пары поверхностно-активных веществ.

Таким образом, преимущественно композиция содержит от 3% до 6%, предпочтительно от 4% до 5%, более предпочтительно 4,5% масс. относительно массы композиции, натриевой соли N-ацилсаркозината, имеющей ГЛБ больше или равный 25, и от 1% до 3%, предпочтительно от 1,8% до 2,2%, более предпочтительно 2% масс. относительно массы композиции, сложного эфира сахарозы с жирной кислотой, имеющего ГЛБ больше или равный 11.

Выбор этих количеств и соотношение между двумя количествами делают возможным обнаружить экспериментально комплементарность действия поверхностно-активных соединений.

Если не указано иначе, процентные содержания, представленные в настоящей заявке, представляют собой массу относительно общей массы композиции.

Согласно предпочтительному воплощению изобретения натриевая соль N-ацилсаркозината представляет собой лауроилсаркозинат натрия. Это соединение позволяет получать превосходные результаты, так как оно оказывается особенно мягким, не раздражающим и эффективным с точки зрения очищающего действия. Его ГЛБ равен приблизительно 29, что гарантирует удовлетворительную очищающую активность.

Согласно одинаково предпочтительному воплощению изобретения сложный эфир сахарозы с жирной кислотой имеет ГЛБ от 12 до 15. Также предпочтительно, он представляет собой лаурат сахарозы, для которого были получены очень хорошие результаты, в частности, в комбинации с лауроилсаркозинатом натрия. Лаурат сахарозы действительно имеет очень хорошую эффективность смачивания по сравнению с другими сложными эфирами сахарозы с жирной кислотой.

В композиции также предлагаются вспомогательные вещества и добавки.

Например, композиция преимущественно содержит увлажнитель, в частности метилпропандиол. Увлажнитель усиливает антиадгезивный эффект композиции, облегчая таким образом отделение ушной серы в слуховом проходе. Это особенно полезно в отношении так называемой сухой ушной серы, состоящей главным образом из кератинизированных веществ, которые прилипают к слуховому проходу. Метилпропандиол, который представляет собой соединение природного происхождения, также обладает преимуществом в обеспечении эффекта микробной защиты композиции.

Композиция содержит предпочтительно от 4,5% до 6%, более предпочтительно 5% увлажнителя.

В композицию по изобретению можно также включать другие агенты, такие как этилгексилглицерин, каприлоилглицин и/или тетранатрия глутамат диацетат. Каприлоилглицин представляет собой амфифильную молекулу, но не является детергентом. Преимущественно композиция содержит комбинацию этих трех соединений. В действительности компания-заявитель обнаружила, что комбинация этих трех веществ делает возможным получение синергетического эффекта в защите композиции от бактериального загрязнения.

С целью обеспечения полной совместимости с ушной серой и слуховым проходом кислотное соединение, такое как лимонная кислота, можно использовать для регулирования рН до целевого значения 5,75 или от 5 до 6. Согласно одному воплощению изобретения композиция находится в форме однократной дозы или спрея.

В заключение, композиция содержит водный растворитель, такой как вода.

Предпочтительная композиция по изобретению содержит пару поверхностно-активных веществ, состоящую из лауроилсаркозината натрия и лаурата сахарозы; этилгексилглицерина, каприлоилглицина и тетранатрия глутамат диацетата в качестве добавок; метилпропандиола в качестве увлажнителя и воды в качестве водного растворителя.

Преимущественно, композиция находится в форме спрея или однократной дозы.

Изобретение также имеет отношение к композиции, как описано ранее, для ее применения в очистке слухового прохода и уходе за ним, для удаления остатков ушной серы и предупреждения образования пробок ушной серы в слуховом проходе.

Изобретение поясняется следующими примерами воплощения, которые, как предполагается, являются иллюстративными и неограничивающими.

Пример 1: Церуменолитическая композиция СЕ1 (Таблица 1)

Изучение стабильности, поверхностного натяжения и реологии композиции СЕ1

Микроэмульсии получали смешиванием композиции СЕ1 (7,987 г) со скваленом (3,008 г) и водой (18,128 г); сквален представляет собой модель, имитирующую кожное сало, выделяющееся в слуховой проход. Эмульсию оставляют при температуре окружающей среды в течение 24 часов. Расслоение смеси не наблюдается; эмульсии являются устойчивыми.

Средний размер капель эмульсий, измеренный при помощи прибора Zetasizer nanoZS от Malvern Instruments, используя бесконтактный способ обратного рассеивания света (чувствительность от 0,6 нанометров до 6 микрометров), равен приблизительно 198,9 нм. Эти данные подтверждают стабильность композиции и эффективность пары поверхностно-активных веществ. Причина состоит в том, что чем меньше размер капель микроэмульсии, тем больше стабильность микроэмульсии. Кроме того, чем меньше размер капель, тем более эффективным является поверхностно-активное вещество и более способным к образованию масляных капель.

Поверхностное натяжение, измеренное посредством тензиометра К100 (Kruss) согласно способу втягивания пластины Вильгельми, равно 25,841 мН/м. Это измерение подтверждает хорошую смачиваемость композиции в сквалене. Реология, измеренная при помощи измерителя скорости потока Physica MCR 301 (Anton Paar), также является удовлетворительной.

In vitro оценка церуменолитического эффекта композиции по изобретению на пробках ушной серы человека

Активность оценивали по потере массы пробками ушной серы, вызванной растворением части этой пробки, или, более точно, по потере, вычисленной между начальной сухой массой и оставшейся сухой массой после действия тестируемого продукта.

Эталонный продукт: аэрозольный спрей на основе чистой морской воды (пропеллент азот), обозначаемый в дальнейшем Т1, аэрозольный спрей, содержащий бикарбонат натрия и полисорбат в качестве действующих начал, обозначаемый в дальнейшем Т2, и сверхчистую воду (тип 1, вода Milli-Q) использовали в качестве эталонов. Т1 и Т2 представляют собой имеющиеся в продаже композиции, используемые в качестве композиций для ухода и гигиены слухового прохода и считающиеся эффективными.

12 пробок ушной серы человека с общей массой 1,55 г поступило от пациентов отделения уха, горла, носа Saint-Gregoire Hospital (35760). Пробки смешивали с целью получения однородной пробки. Образцы по 30 мг (±2 мг) получали из однородной пробки и помещали в предварительно взвешенные стеклянные пробирки.

Композиции Т1 и Т2, сверхчистую воду и СЕ1 наносили по отдельности в размере 1 мл на пробку ушной серы. Время инкубации композиций на пробках ушной серы составляло 1 час в присутствии или в отсутствие композиции СЕ1, эталонных композиций Т1, Т2 и сверхчистой воды. Инкубацию выполняли при 37°С на водяной бане. Пробирки встряхивали со скоростью 500 об/мин на планшетной качалке каждые 10 минут в течение 1 минуты. В конце первого часа пробирки взвешивали.

Эффектом, к которому стремились, является растворение пробки. Это растворение оценивают по потере массы пробки между начальной сухой массой и сухой массой после инкубации.

Взвешивание ушной серы

После инкубации пробирки центрифугировали со скоростью 1000 об/мин (повышение скорости и затем остановка центрифугирования) и супернатант снимали и взвешивали после переноса в новую пробирку (предварительно взвешенную). Пробирку, содержащую остаток ушной серы, также взвешивали.

Пробирки переносили в сушильный шкаф при 90°С на 48 часов с целью выпаривания композиции и затем пробирки взвешивали.

Взвешивание сухих остатков

По 1 мл композиции СЕ1 и эталонных композиций добавляли по отдельности в предварительно взвешенные пробирки и помещали в сушильный шкаф при 90°С на 48 часов для определения количества сухих остатков каждой композиции. Эту стадию выполняли в трех параллельных испытаниях.

Результаты

Представление результатов

- Средняя масса продукта растворения в мг и в виде процентного содержания продукта растворения относительно массы перед инкубацией.

- Статистические тесты, выполненные на значениях продукта растворения.

- Тест на различие между средними величинами различных групп посредством анализа дисперсии фактора α (ANOVA 1; α<0,05). В случае значимости дисперсионного анализа - сравнение средних величин среди каждой "обработанной" группы (критерий Даннетта; α<0,05).

Данные наблюдения

Дисперсии являются однородными (р=0,734). Тест Anova 1 имеет значимость р<0,01, показывающую, что существует различие между продуктами, дающее возможность сравнения средних величин между тестируемыми продуктами.

Наблюдали потерю массы ушной серы только 20,7%.

Чистая вода вызывала растворение 51,5% ушной серы людей после 1 часа инкубации.

Эталонная композиция Т1 вызывала растворение 43,6% ушной серы человека после 1 часа инкубации.

Эталонная композиция Т2 вызывала растворение 64,8% ушной серы человека после 1 часа инкубации.

Композиция по изобретению СЕ1 вызывала растворение 61% ушной серы людей после 1 часа инкубации.

Таким образом, композицию по изобретению СЕ1, вызывающую значительное растворение ушной серы человека, сравнивали со сверхчистой водой (р<0,001), только ушной серой (р<0,001) и композицией Т1 (р<0,001). Отсутствует значимое расхождение между СЕ1 и эталонной композицией Т2 (P>0,05).

В заключение, этот тест подтверждает, что композиция по изобретению является эффективной, или даже то, что она имеет эффективность выше, чем у некоторых продуктов известного уровня техники, которые сами считаются эффективными. Применение пары поверхностно-активных веществ растительного происхождения и выбор их количества делает возможным готовить в виде фармацевтического препарата церуменолитическую композицию на основе мягкого соединения, не требующую никакого промывания после нанесения и безопасную для окружающей среды.

Оценка переносимости композиции по изобретению

Сравнительное испытание между композицией СЕ1 и композицией, содержащей поверхностно-активное вещество животного происхождения, которое представляет собой ТЕА-кокоил гидролизованный коллаген (8%) и кокобетаин (1,8%), PEG-120 метилглюкозы диолеат (1,5%) и консерванты (метилпарабен, феноксиэтанол, бутилпарабен, этилпарабен и изобутилпарабен), выполняли на животной модели. В условиях многократного применения в течение 6 суток на ополаскиваемом и не ополаскиваемом участке композиция, содержащая поверхностно-активное вещество животного происхождения, является более раздражающей, чем композиция СЕ1.

Клиническое испытание

Исследование выполняли на композиции СЕ1 под контролем докторов-специалистов в области уха, горла и носа.

Добровольцами являлись 19 мужчин и 40 женщин в возрасте 48±12 лет, предпочтительно имеющих ощущение гиперсекреции ушной серы, вызывающей проблемы со слухом, или жалующихся на ощущение заложенного уха после принятия душа или мытья головы. Они могли быть владельцами слуховых протезов.

В течение 14 суток, предшествующих исследованию, добровольцы не должны были чистить свои уши. Они не должны чистить свои уши на всем протяжении периода исследования, то есть 21 день, за исключением указанного им уха, которое чистили при помощи тестируемого продукта из расчета 2 применения в неделю.

Специалисты уха, горла и носа наблюдали следующие результаты:

- значимое различие, касающееся количества наблюдаемой ушной серы в обработанных ушах по сравнению с необработанными эталонными ушами. Продукт был эффективен для количества наблюдаемой ушной серы;

- значимое различие, касающееся количества наблюдаемой ушной серы в обработанных ушах по сравнению с необработанными эталонными ушами. Продукт был эффективен для размягчения ушной серы.

Кроме того, следующие критерии эффективности подсчитывали при помощи специалистов уха, горла и носа:

- размягчение ушной серы наблюдали у 96% субъектов;

- регулирование продуцирования ушной серы наблюдали у 94% субъектов;

- предупреждение образования ушной серы наблюдали у 90% субъектов.

Комментарии добровольцев, подвергавшихся обработке при помощи композиции СЕ1, приведены ниже:

- дает мягкую очистку: "да" для 86% добровольцев,

- облегчает удаление избытка ушной серы: "да" для 82%,

- предупреждает образование ушной серы: "да" для 77%,

- регулирует продуцирование ушной серы: "да» для 77%

1. Композиция для ухода и гигиены слухового прохода, содержащая:

пару поверхностно-активных веществ, которая состоит из лауроилсаркозината натрия и лаурата сахарозы, где композиция содержит от 3% до 6% масс. относительно массы композиции лауроилсаркозината натрия и от 1% до 3% масс. относительно массы композиции лаурата сахарозы,

- вспомогательные вещества или добавки.

2. Композиция по п. 1, которая содержит от 4% до 5%, более предпочтительно 4,5% масс. относительно массы композиции указанного лауроилсаркозината натрия и от 1,8% до 2,2%, более предпочтительно 2% масс. относительно массы композиции указанного лаурата сахарозы.

3. Композиция по п. 1, которая дополнительно содержит по меньшей мере один водный растворитель, по меньшей мере один увлажнитель и/или по меньшей мере одну добавку.

4. Композиция по п. 3, где увлажнитель представляет собой метилпропандиол.

5. Композиция по п. 3, которая содержит этилгексилглицерин, каприлоилглицин и тетранатрия глутамат диацетат в качестве добавок.

6. Композиция по п. 1, которая находится в форме однократной дозы или спрея.

7. Композиция по п. 1, которая содержит:

- пару поверхностно-активных веществ, состоящую из лауроилсаркозината натрия и лаурата сахарозы,

- этилгексилглицерин, каприлоилглицин и тетранатрия глутамат диацетат в качестве добавок,

- метилпропандиол в качестве увлажнителя,

- воду в качестве водного растворителя.

8. Композиция по п. 1 для ее применения в очистке слухового прохода и для ухода за ним, для удаления остатков ушной серы и предупреждения образования пробок ушной серы в слуховом проходе.