Схемы лечения и способы улучшения зрительной функции при расстройствах зрения, связанных с дефицитом эндогенного ретиноида

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначена для улучшения зрительной функции у субъекта. Для улучшения зрительной функции у субъекта, имеющего дефицит эндогенно продуцированного 11-цис-ретиналя, вводят первую терапевтическую дозу синтетического производного ретиналя субъекту в форме разделенной дневной дозы в течение периода времени приблизительно от 2 до приблизительно 7 дней. Затем предоставляют период отдыха приблизительно от 7 до приблизительно 28 дней. Далее вводят вторую терапевтическую дозу синтетического производного ретиналя указанному субъекту по окончании периода отдыха. Синтетическое производное ретиналя выбирают из 9-цис-ретинилового сложного эфира или 11-цис-ретинилового сложного эфира. Указанный субъект имеет снижение зрительной функции до введения второй терапевтической дозы. В других воплощениях обеспечиваются способы и набор для улучшения зрительной функции у субъекта, имеющего мутацию гена RPE65 или LRAT или имеющего дефицит эндогенного ретиноида, а также у субъекта с пигментным ретинитом. Использование группы изобретений обеспечивает эффективное улучшение зрительной функции у субъекта без возникновения побочных эффектов. 6 н. и 176 з.п. ф-лы, 14 ил., 7 табл., 6 пр.

 

Родственные заявки

Данная заявка заявляет преимущество приоритета по отношению к предварительной патентной заявке США № 61/605 729, поданной 1 марта 2012 г., предварительной патентной заявке США № 61/642 212, поданной 3 мая 2012 г., и предварительной патентной заявке США № 61/644 360, поданной 8 мая 2012 г., описание которых целиком включено в настоящий документ в качестве ссылки.

Область изобретения

Данное описание относится к схемам лечения и способам улучшения зрительной функции у субъекта, имеющего расстройство зрения, связанное с дефицитом эндогенного ретиноида, включающим введение субъекту синтетического производного ретиналя.

Предпосылки

Наследственные заболевания сетчатки (IRD), вызываемые генными мутациями, которые нарушают или препятствуют продукции, конверсии и/или регенерации 11-цис-ретиналя, приводят к тяжелому ухудшению зрения и детской слепоте. 11-цис-ретиналь представляет собой эндогенный ретиноид, вырабатываемый пигментным эпителием сетчатки (RPE) путем изомеризации и окисления полностью-транс-ретинола (витамина А, полученного из пищи). 11-цис-ретиналь функционирует в качестве хромофора и ковалентно связывается с белком опсином с образованием изородопсина. Зрение начинается, когда фотон света захватывается 11-цис-ретиналем, что приводит к изомеризации в полностью-транс-ретиналь и диссоциации от опсина. Зрение поддерживается циклизацией полностью-транс-ретиналя обратно в 11-цис-ретиналь, что происходит благодаря сложной серии биохимических реакций, в которой участвует множество ферментов и белков в ретиноидном цикле или в зрительном цикле.

Дефициты эндогенного ретиноида, такие как те, которые вызваны мутациями генов, кодирующих ферменты и белки, участвующие в зрительном цикле, нарушают синтез 11-цис-ретиналя, что приводит к расстройствам зрения из-за недостатка или истощения 11-цис-ретиналя.

Например, пигментный ретинит (RP) представляет собой наследственное заболевание сетчатки, характерной чертой которого является дегенерация фоторецепторных клеток палочек и колбочек (Hartong, D.T. et al., Lancet, 368, 1795-1809 (2006)). Существует ряд форм RP, которые все со временем демонстрируют различные ограничения зрительной функции, а течение и прогрессирование заболевания демонстрируют значительное разнообразие у разных индивидуумов. RP обычно характеризуется первоначальными симптомами ночной слепоты, которые возникают в подростковом или молодом возрасте, утратой центрального зрения, которая может приводить к слепоте или тяжелому нарушению зрения. Возраст возникновения заболевания является весьма вариабельным и находится в пределах от детства до середины зрелого возраста. Классификацию заболевания RP можно осуществлять по возрасту возникновения, например, врожденный RP (иногда называемый LCA), возникновение RP в юношеском возрасте, возникновение RP в подростковом возрасте, возникновение RP у взрослых и позднее возникновение RP. Реакции ERG являются ранним индикатором утраты функции палочек и колбочек при RP, и снижение реакций ERG может быть очевидным в первые несколько лет жизни, даже если симптомы появляются значительно позднее.

Типичный RP проявляется как первичная дегенерация палочек, с вторичной дегенерацией колбочек, и впоследствии описывается как дистрофия палочек-колбочек; при этом палочки поражаются больше, чем колбочки. Указанная последовательность вовлечения фоторецепторов объясняет, почему у некоторых субъектов с RP первоначально возникает ночная слепота, и только позднее - нарушение зрения при наличии освещения. Альтернативно, приблизительно 10-20% субъектов с RP имеют дистрофию палочек-колбочек.

RP может вызываться дефектами в многих различных генах и в связанных с ними путями заболевания. В настоящее время обнаружено более 200 причинных RP мутаций в более чем 100 различных генах.

Генотипы RP являются гетерогенными, а субъекты, имеющие RP, с одной и той же мутацией могут демонстрировать различные фенотипы. RP можно классифицировать по типу наследования, например, аутосомный доминантный (ad) RP, аутосомный рецессивный (ar) RP, Х-связанный (XL) или связанный с полом RP, спорадический RP (симплекс RP; большинство рецессивные) или дигенный RP. По современным оценкам, RP страдает по меньшей мере 300000 человек во всем мире, из которых приблизительно 20-30% имеют аутосомный рецессивный RP (arRP).

За последние годы были открыты мутации в генах LRAT и RPE65 у субъектов с arRP или adRP. Указанные специфические мутации, а также мутации в АВСА4 и RDH12, связаны с дефектами ретиноидного метаболизма зрительного цикла и могут приводить к дегенерации фоторецепторов. Дефициты эндогенного ретиноида, такие как те, которые вызываются мутациями в генах, кодирующих ферменты и белки, участвующие в зрительном цикле, нарушают синтез 11-цис-ретиналя, что приводит к расстройствам зрения из-за недостатка или истощения 11-цис-ретиналя.

Белок, кодируемый геном RPE65, имеет биохимическую связь с ретинол-связывающим белком и 11-цис-ретинол-дегидрогеназой и является необходимым для продукции 11-цис-ретиналя (Gollapalli, D.R. et al., Biochemistry, 42(19): 5809-5818 (2003) и Redmond, T.M. et al., Nat. Genet., 20(4): 344-351 (1998)). 11-цис-ретиналь представляет собой эндогенный ретиноид, вырабатываемый пигментным эпителием сетчатки (RPE) путем изомеризации и окисления полностью-транс-ретинола (витамина А, полученного из пищи). 11-цис-ретиналь функционирует в качестве хромофора и ковалентно связывается с белком опсином с образованием родопсина. Зрение начинается, когда фотон света захватывается 11-цис-ретиналем, что приводит к изомеризации в полностью-транс-ретиналь и диссоциации от опсина. Зрение поддерживается циклизацией полностью-транс-ретиналя обратно в 11-цис-ретиналь, что происходит благодаря сложной серии биохимических реакций, в которой участвует множество ферментов и белков в ретиноидном цикле или в зрительном цикле. Доклиническая и клиническая информация показывает, что утрата функции белка RPE65 блокирует процессинг ретиноидов после эстерификации витамина А с мембранными липидами и приводит к потере зрения.

Мутации RPE65 преимущественно связаны с ранним возникновением тяжелой дистрофии сетчатки, с дегенерацией палочек-колбочек, нистагмом и тяжелой потерей зрения в течение первых нескольких лет жизни. Тяжесть заболевания, возникающего из-за мутаций RPE65, как представляется, почти совершенно не зависит от типов мутаций, присутствующих у субъектов с RP. Многие субъекты RPE65 обладают общим фенотипом, характеризующимся плохой, но еще пригодной зрительной функцией в первые годы жизни (измеримые ERG колбочек), которая резко снижается в течение школьного возраста. Помимо этого, у ряда указанных субъектов с RP сохраняются остаточные островки периферического зрения, хотя и значительно скомпрометированные, до третьего десятилетия жизни.

Прогрессирующая утрата поля зрения (VF) является одним из признаков RP и обычно используется как средство мониторинга прогрессирования заболевания (Grover et al., Ophthalmology, 105: 1069-1075 (1998)). Имеется наблюдение, что большинство субъектов с RP официально являются слепыми к 40-летнему возрасту, из-за сокращенных в тяжелой степени полей зрения в силу утраты функции палочек, преобладающей над уменьшением чувствительности колбочек.

Нарушение остроты зрения (VA) также можно отметить для лечения RP, хотя субъекты с ранним началом RP, как сообщается, имеют более стабильную VA по сравнению с другими типами RP, а уровень нарушения VA может широко варьироваться между субъектами с RP. Например, сообщалось, что у многих пациентов с RP на поздних стадиях с малым островком оставшегося центрального поля зрения VA может оставаться нормальной. У других пациентов с RP снижение VA может быть более выраженным.

Для примера, врожденный амавроз Лебера (LCA), причина наследственной детской слепоты, который поражает детей от самого рождения или вскоре после него, связан с наследственной генной мутацией, например, в гене RPE65, который кодирует белок пигментного эпителия сетчатки 65 (RPE65), и/или с наследственной генной мутацией в гене LRAT, который кодирует фермент лецитин:ретинол-ацетилтрансферазу (LRAT). Пациенты с LCA утрачивают способность генерировать 11-цис-ретиналь в адекватных количествах и, следовательно, имеют тяжелую потерю зрения при рождении, нистагм, плохую реакцию зрачков и резко уменьшенные электроретинограммы. Существует значительная клиническая вариабельность тяжести LCA, включая внутрисемейную вариабельность тяжести. LCA демонстрирует клиническую и генетическую гетерогенность с точки зрения естественной истории потери зрения, поведения в условиях плохой освещенности и генетических дефектов, ответственных за фенотип.

Белоточечный пигментный ретинит (RPA) представляет собой другую форму RP, которая демонстрирует недостаток 11-цис-ретиналя в палочках. Недавно были идентифицированы гомозиготные мутации со сдвигом рамки считывания в LRAT как причина RPA у некоторых субъектов, и сообщалось о том, что LRAT является четвертым геном, участвующем в зрительном цикле, который может вызывать белоточечную ретинопатию (Littink et al., Ophthalmology, 119: 1899-906 (2012)).

Врожденная стационарная ночная слепота (CSNB) и белоточечное глазное дно представляют собой группу заболеваний, которые манифестируют ночной слепотой, но прогрессирующей потери зрения не происходит, как при RP. Некоторые формы CSNB возникают из-за замедления метаболического цикла 11-цис-ретиналя. До недавних пор полагали, что белоточечное глазное дно является особым случаем CSNB, при котором на сетчатке появляются сотни маленьких белых точек. Недавно было показано, что это также прогрессирующее заболевание, хотя и более медленно текущее, чем RP. Оно вызывается генными дефектами, которые приводят к замедлению метаболического цикла 11-цис-ретиналя, включая гетерозиготные мутации в RPE65 (Schatz et al., Ophthalmology, 118:888-94 (2011)).

Использование синтетических производных ретиналя и их композиций в способах восстановления или стабилизации функции фоторецепторов в системе зрения позвоночных описано в международных опубликованных патентных заявках №№ WO 2004/082622, WO 2006/002097, WO 2009/102418, WO 2011/034551 и WO 2011/132084 и в опубликованных патентных заявках США №№ 2004/0242704, 2008/0221208 (выдан патент США № 7951841) и 2010/0035986 (выдан патент США № 8324270). Исследование по оценке эффектов ежедневного и прерывистого дозирования 9-цис-ретинилацетата, синтетического производного ретиналя, у стареющих мышей описано в Maeda, T. еt al., Investigative Ophthalmology & Visual Science (2009), Vol. 50, № 9, pp. 4368-4378).

Эксперименты на животных показали, что синтетические ретиноиды, которые являются высокочувствительными к свету соединениями, фотоизомеризуются или «обесцвечиваются» светом из сетчатки всего за несколько часов, если глаза не закрыты. Указанные исследования проводились на животных, которых держали в темноте в течение определенных периодов времени во время лечения синтетическими ретиноидами вплоть до периода оценки, с целью минимизировать фотоизомеризацию/обесцвечивание синтетического ретиноида, приводящие к неудаче самой цели лечения. Batten M.L. et al. “Pharmacological and rAAV Gene Therapy Rescue of Visual Functions in a Blind Mouse Model of Leber Congenital Amaurosis” PLoS Medicine vol. 2, p. 333 (2005); Margaron, P., Castaner, L., and Narfstrom, K. “Evaluation of Intravitreal cis-Retinoid Replacement Therapy in a Canine of Leber’s Congenital Amaurosis” Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2009; 50:E-Abstract 6280; Gearhart P.M., Gearhart C., Thompson D.A., Petersen-Jones S.M. “Improvement of visual performance with intravitreal administration of 9-cis-retinal in Rpe65-mutant dogs” Arch. Ophthalmol. 2010; 128(11): 1442-8.

Частое введение любого ретиноида для компенсации эффекта обесцвечивания влечет за собой хорошо известную токсичность ретиноидного класса соединений. См. Teelmann, K. “Retinoids: Toxicity and Taretogenicity to Date”, Pharmac. Ther., Vol. 40, pp. 29-43 (1989); Gerber, L.E. et al. “Changes in Lipid Metabolism During Retinoid Administration” J. Amer. Acad. Derm., Vol. 6, pp. 664-74 (1982); Allen L.H. “Estimating the Potential for Vit A Toxicity in Women and Young Children” J. Nutr., Vol. 132, pp 2907-19 (2002); Silverman, A.K. “Hypervitaminosis A Syndrome: A Paradigm of Retinoid Side Effects” J. Amer. Acad. Derm., Vol. 16, pp. 1027-39 (1987); Zech L.A. et al. “Changes in Plasma Cholesterol and Triglyceride Levels After Treatment with Oral Isotretinoin” Arch. Dermatol., Vol. 119, pp. 987-93 (1983). Токсичность, вызванная хроническим введением ретиноидов, может вызывать изменения жирового обмена, повреждение печени, тошноту, рвоту, затуманенное зрение, повреждение костей, помехи в развитии костей и несколько других серьезных нежелательных эффектов.

В контексте улучшения зрительной функции у субъекта с дефицитом эндогенного ретиноида, таким как RP или LCA, который представляет собой хроническое состояние, требующее пожизненного лечения, указанные токсические эффекты могут быть очень важными. Указанные побочные эффекты внушают особую озабоченность у молодых субъектов, чувствительность которых к побочным эффектам, связанная с их физическим развитием, хорошо известна.

Данная комбинация необходимости повторного введения в ответ на обесцвечивание и нежелательных серьезных побочных эффектов повторного введения представляет собой проблему для использования синтетических ретиноидов для улучшения зрительной функции у субъекта с дефицитом эндогенного ретиноида, таким как RP или LCA. Недавние исследования оценивали пригодность ретиноидов для лечения указанных расстройств и были сделаны выводы, что ретиноиды и сходные соединения не являются хорошими терапевтическими кандидатами. См. Fan J. et al. “Light Prevents Exogenous 11-cis Retinal from Maintaining Cone Photoreceptors in Chromofore-deficient Mice”, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci January 12, 2011, 10-6437.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к определенным схемам дозирования синтетических производных ретиналя, которые могут замещать эндогенно продуцируемый 11-цис-ретиналь, вызывая, таким образом, значительное улучшение зрения у субъекта, имеющего дефицит эндогенного ретиноида, в течение интервала отдыха менее одного месяца, такой как от 7 до 28 дней; в то же время имеющим приемлемый профиль безопасности в течение повторных циклов дозирования и отдыха. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения приемлемый профиль безопасности может достигаться минимизацией и/или уменьшением тяжести токсических побочных эффектов, связанных с частым и последующим введением синтетических производных ретиналя в течение последующих циклов дозирования. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения дефицит эндогенного ретиноида вызывается мутациями в генах, кодирующих ферменты и белки, участвующие в зрительном цикле, как у субъектов с пигментным ретинитом (RP) или с врожденным амаврозом Лебера (LCA). Соответственно, представлены терапевтические схемы и способы улучшения зрительной функции у субъекта с RP, LCA или другим расстройством зрения, связанным с дефицитом эндогенного 11-цис-ретиналя, включающие в себя введение синтетического производного ретиналя субъекту.

В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу улучшения зрительной функции у субъекта, имеющего дефицит эндогенного 11-цис-ретиналя, включающему в себя а) введение первой терапевтической дозы синтетического производного ретиналя субъекту, который в этом нуждается; b) предоставление периода отдыха менее одного месяца, такого как период приблизительно от 7 до 28 дней; и с) введение второй терапевтической дозы 9- или 11-цис-ретинилового сложного эфира указанному субъекту по окончании периода отдыха.

В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу улучшения зрительной функции у субъекта, включающему в себя а) введение первой терапевтической дозы 9- или 11-цис-ретинилового сложного эфира субъекту, который в этом нуждается; b) предоставление периода отдыха менее одного месяца, такого как период приблизительно от 7 до 28 дней; и с) введение второй терапевтической дозы 9- или 11-цис-ретинилового сложного эфира указанному субъекту по окончании периода отдыха.

В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения субъект имеет дефицит эндогенно продуцируемого 11-цис-ретиналя. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения 9- или 11-цис-ретиниловый сложный эфир обеспечивает замещение эндогенно продуцируемого 11-цис-ретиналя.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения субъект имеет мутацию гена LRAT. В других вариантах осуществления настоящего изобретения субъект имеет мутацию гена RPE65.

В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения субъект имеет RP от умеренного до тяжелого. В других вариантах осуществления настоящего изобретения субъект имеет легкий RP. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения субъект имеет RP с ранним началом или ювенильный RP. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения субъект имеет наследственный RP. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения субъект имеет начало RP в юношеском возрасте. В других вариантах осуществления настоящего изобретения субъект имеет начало RP в подростковом возрасте. В других вариантах осуществления настоящего изобретения субъект имеет начало RP во взрослом возрасте или позднее начало RP. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения субъект имеет аутосомный рецессивный RP. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения субъект имеет аутосомный доминантный RP.

В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения субъект имеет LCA.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения способ улучшения зрительной функции у субъекта, включая субъекта с RP, дополнительно включает в себя повторение этапов b) и с) один или более раз.

В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения первую терапевтическую дозу вводят в виде разделенной дозы в течение периода времени от 2 до 7 дней. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения первую терапевтическую дозу вводят в виде разделенной дозы в течение периода времени 7 дней. В других вариантах осуществления настоящего изобретения первую терапевтическую дозу вводят в виде разделенной дозы в течение периода времени 5 дней.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения период отдыха составляет приблизительно от 7 дней до приблизительно 21 дня. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения период отдыха составляет приблизительно 21 день. В других вариантах осуществления настоящего изобретения период отдыха составляет приблизительно 14 дней. В других вариантах осуществления настоящего изобретения период отдыха составляет приблизительно 7 дней.

В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения первая терапевтическая доза составляет приблизительно от 280 мг/м² до приблизительно 420 мг/м². В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения первая терапевтическая доза составляет приблизительно 280 мг/м². В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения первая терапевтическая доза составляет приблизительно 420 мг/м².

В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения терапевтические дозы вводят перорально.

В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения первая терапевтическая доза составляет приблизительно 5 мг/м² в день, или приблизительно 10 мг/м² в день, или приблизительно 20 мг/м² в день, или приблизительно 40 мг/м² в день. В других вариантах осуществления настоящего изобретения первая терапевтическая доза составляет приблизительно 60 мг/м² в день.

В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения вторую терапевтическую дозу вводят, в основном, в течение такого же периода времени и, в основном, в таком же количестве, что и первую терапевтическую дозу.

В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения ретиниловый сложный эфир представляет собой 9-цис-ретиниловый сложный эфир. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения ретиниловый сложный эфир представляет собой 9-цис-ретинилацетат. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения ретиниловый сложный эфир представляет собой 11-цис-ретинилацетат.

В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения улучшение зрительной функции включает в себя увеличение поля зрения в глазу по меньшей мере на 20% от исходной величины, по результатам измерения с использованием анализа поля зрения Голдмана (GVF). В других вариантах осуществления настоящего изобретения улучшение зрительной функции включает в себя улучшение остроты зрения в глазу, большее или равное 5 буквам, по сравнению с исходной величиной, по результатам измерения с использованием таблицы исследования по раннему лечению диабетической ретинопатии (ETDRS). В других вариантах осуществления настоящего изобретения улучшение зрительной функции включает в себя клинически значимое увеличение чувствительности сетчатки по сравнению с исходной величиной.

Настоящее изобретение относится также к способу улучшения зрительной функции у субъекта с дефицитом эндогенного ретиноида, таким как RP, включающему в себя: а) введение первой терапевтической дозы 9-цис-ретинилацетата, в котором первую терапевтическую дозу вводят в количестве приблизительно от 40 мг/м² до 60 мг/м² в день в течение периода времени 7 дней, субъекту, который в этом нуждается; b) предоставление периода отдыха приблизительно от 7 дней до 21 дня; и с) введение второй терапевтической дозы 9-цис-ретинилацетата по окончании периода отдыха субъекту, который в этом нуждается.

В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения субъект имеет дефицит эндогенно продуцируемого 11-цис-ретиналя. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения 9-цис-ретинилацетат обеспечивает замещение эндогенно продуцируемого 11-цис-ретиналя.

В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения субъект имеет мутацию гена LRAT. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения субъект имеет мутацию гена RPE65.

В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения субъект имеет RP от умеренного до тяжелого. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения субъект имеет легкий RP. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения субъект имеет раннее начало RP или ювенильный RP.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения способ улучшения зрительной функции у субъекта с RP дополнительно включает в себя повторение этапов b) и с) один или более раз.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения улучшение зрительной функции включает в себя увеличение поля зрения в глазу по меньшей мере на 20% от исходной величины, по результатам измерения с использованием анализа поля зрения Голдмана (GVF) или улучшение остроты зрения в глазу, большее или равное 5 буквам, по сравнению с исходной величиной, по результатам измерения с использованием таблицы исследования по раннему лечению диабетической ретинопатии (ETDRS), или и то, и другое.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения вторую терапевтическую дозу вводят, в основном, в течение такого же периода времени и, в основном, в таком же количестве, что и первую терапевтическую дозу.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения терапевтические дозы вводят перорально.

В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения субъектом является человек.

Настоящее изобретение относится также к способу улучшения зрительной функции у субъекта с дефицитом эндогенного ретиноида, таким как RP, включающему в себя введение по меньшей мере первой и второй терапевтической дозы 9- или 11-цис-ретинилового сложного эфира субъекту, который в этом нуждается; в котором период отдыха между первой дозой и второй дозой составляет менее одного месяца, такой как приблизительно от 7 до приблизительно 28 дней, и в котором улучшение зрительной функции включает в себя увеличение поля зрения в глазу по меньшей мере на 20% от исходной величины, по результатам измерения с использованием анализа поля зрения Голдмана (GVF), улучшение остроты зрения в глазу, большее или равное 5 буквам, по сравнению с исходной величиной, по результатам измерения с использованием таблицы исследования по раннему лечению диабетической ретинопатии (ETDRS), или и то, и другое.

В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения 9- или 11-цис-ретиниловый сложный эфир обеспечивает замещение эндогенно продуцируемого 11-цис-ретиналя.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения субъект имеет дефицит эндогенно продуцируемого 11-цис-ретиналя. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения субъект имеет мутацию гена LRAT. В других вариантах осуществления настоящего изобретения субъект имеет мутацию гена RPE65.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения субъект имеет RP от умеренного до тяжелого. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения субъект имеет легкий RP. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения субъект имеет раннее начало RP или ювенильный RP.

В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения субъект имеет LCA.

В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения первую терапевтическую дозу вводят в виде разделенной дозы в течение периода времени от 2 до 7 дней. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения первую терапевтическую дозу вводят в виде разделенной дозы в течение периода времени 7 дней. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения первую терапевтическую дозу вводят в виде разделенной дозы в течение периода времени 5 дней. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения первую терапевтическую дозу вводят в виде разделенной дозы в течение периода времени 6 дней или 4 дней, или 3 дней, или двух дней.

В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения период отдыха, в течение которого терапевтическую дозу не вводят, составляет приблизительно от 2 дней до приблизительно 21 дня, приблизительно от 2 дней до приблизительно 25 дней или приблизительно от 2 дней до приблизительно 28 дней. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения период отдыха, в течение которого терапевтическую дозу не вводят, составляет приблизительно от 7 дней до приблизительно 21 дня, приблизительно от 7 дней до приблизительно 25 дней или приблизительно от 7 дней до приблизительно 28 дней. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения период отдыха составляет приблизительно от 7 дней до приблизительно 21 дня. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения период отдыха составляет приблизительно 21 день. В других вариантах осуществления настоящего изобретения период отдыха составляет приблизительно 14 дней. В других вариантах осуществления настоящего изобретения период отдыха составляет приблизительно 7 дней.

В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения первая терапевтическая доза составляет приблизительно от 280 мг/м² до приблизительно 420 мг/м² объединенной суммарной дозы. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения первая терапевтическая доза составляет приблизительно 280 мг/м² объединенной суммарной дозы. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения первая терапевтическая доза составляет приблизительно 420 мг/м² объединенной суммарной дозы.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения терапевтические дозы вводят перорально.

В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения первая терапевтическая доза составляет приблизительно 10 мг/м² в день. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения первая терапевтическая доза составляет приблизительно 20 мг/м² в день. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения первая терапевтическая доза составляет приблизительно 40 мг/м² в день. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения первая терапевтическая доза составляет приблизительно 60 мг/м² в день.

В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения вторую терапевтическую дозу вводят, в основном, в течение такого же периода времени и, в основном, в таком же количестве, что и первую терапевтическую дозу.

В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения ретиниловый сложный эфир представляет собой 9-цис-ретиниловый сложный эфир. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения ретиниловый сложный эфир представляет собой 9-цис-ретинилацетат. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения ретиниловый сложный эфир представляет собой 11-цис-ретинилацетат.

Настоящее изобретение относится также к набору для улучшения зрительной функции у субъекта с дефицитом эндогенного ретиноида, таким как RP, включающему в себя: а) по меньшей мере первую терапевтическую дозу 9- или 11-цис-ретинилового сложного эфира; и b) инструкции по применению, которые предусматривают период отдыха между первой терапевтической дозой и второй дозой, в которых период отдыха составляет менее месяца, такой как приблизительно от 7 до приблизительно 28 дней.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения 9- или 11-цис-ретиниловый сложный эфир обеспечивает замещение эндогенно продуцируемого 11-цис-ретиналя.

В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения субъект имеет дефицит эндогенно продуцируемого 11-цис-ретиналя. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения субъект имеет мутацию гена LRAT. В других вариантах осуществления настоящего изобретения субъект имеет мутацию гена RPE65.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения субъект имеет RP от умеренного до тяжелого. В других вариантах осуществления настоящего изобретения субъект имеет легкий RP. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения субъект имеет раннее начало RP или ювенильный RP.

В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения инструкции указывают, что первую терапевтическую дозу вводят в виде разделенной дозы в течение периода времени от 2 до 7 дней или в течение периода времени от 2 до 5 дней. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения инструкции указывают, что первую терапевтическую дозу вводят в виде разделенной дозы в течение периода времени 7 дней. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения инструкции указывают, что период отдыха составляет приблизительно от 2 дней до приблизительно 21 дня. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения инструкции указывают, что период отдыха составляет приблизительно от 7 дней до приблизительно 21 дня. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения инструкции указывают, что период отдыха составляет приблизительно 21 день. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения инструкции указывают, что период отдыха составляет приблизительно 14 дней. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения инструкции указывают, что период отдыха составляет приблизительно 7 дней. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения инструкции указывают, что период отдыха составляет приблизительно 23 дня, 25 дней или 28 дней. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения инструкции указывают, что общий период отдыха плюс период дозирования объединяются, что соответствует 28 дням или 30 дням, для каждого периода лечения по схеме дозирования.

В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения первая терапевтическая доза составляет приблизительно от 280 мг/м² до приблизительно 420 мг/м². В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения первая терапевтическая доза составляет приблизительно 280 мг/м². В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения первая терапевтическая доза составляет приблизительно 420 мг/м².

В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения терапевтическую дозу вводят перорально.

В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения инструкции указывают, что первая терапевтическая доза составляет приблизительно 10 мг/м² в день. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения инструкции указывают, что первая терапевтическая доза составляет приблизительно 20 мг/м² в день. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения инструкции указывают, что первая терапевтическая доза составляет приблизительно 40 мг/м² в день. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения инструкции указывают, что первая терапевтическая доза составляет приблизительно 60 мг/м² в день.

В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения вторую терапевтическую дозу вводят, в основном, в течение такого же периода времени и, в основном, в таком же количестве, что и первую терапевтическую дозу.

В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения ретиниловый сложный эфир представляет собой 9-цис-ретинилацетат. В других вариантах осуществления настоящего изобретения ретиниловый сложный эфир представляет собой 11-цис-ретинилацетат.

В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения улучшение зрительной функции включает в себя увеличение поля зрения в глазу по меньшей мере на 20% от исходной величины, по результатам измерения с использованием анализа поля зрения Голдмана (GVF). В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения улучшение зрительной функции включает в себя улучшение остроты зрения в глазу, большее или равное 5 буквам, по сравнению с исходной величиной, по результатам измерения с использованием таблицы исследования по раннему лечению диабетической ретинопатии (ETDRS). В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения улучшение зрительной функции включает в себя клинически значимое увеличение чувствительности сетчатки по сравнению с исходной величиной.

Настоящее изобретение относится также к схеме дозирования для улучшения зрительной функции у субъекта с RP, в которой схема дозирования включает в себя по меньшей мере первую терапевтическую дозу, вторую терапевтическую дозу и период отдыха между первой терапевтической дозой и второй терапевтической дозой; указанная схема включает в себя: а) введение первой дозы 9- или 11-цис-ретинилового сложного эфира в течение периода времени приблизительно от 2 до приблизительно 7 дней, субъекту, который в этом нуждается; b) предоставление периода отдыха менее одного месяца, такого как приблизительно от 7 до 28 дней, между первой терапевтической дозой и второй терапевтической дозой; и с) введение второй терапевтической дозы 9- или 11-цис-ретинилового сложного эфира по окончании периода отдыха субъекту, который в этом нуждается.

В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения 9- или 11-цис-ретиниловый сложный эфир обеспечивает замещение эндогенно продуцируемого 11-цис-ретиналя.

В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения субъект имеет дефицит эндогенно продуцируемого 11-цис-ретиналя. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения субъект имеет мутацию гена LRAT. В других вариантах осуществления настоящего изобретения субъект имеет мутацию гена RPE65.

В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения субъект имеет RP от умеренного до тяжелого. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения субъект имеет легкий RP. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения субъект имеет раннее начало RP или ювенильный RP.

В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения схема дозирования дополнительно включает в себя повторение этапов b) и с) один или более раз.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения первую дозу вводят в виде разделенной дозы в течение периода времени 7 дней.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения период отдыха составляет приблизительно от 2 дней до приблизительно 28 дней, такой как приблизительно от 7 дней до приблизительно 28 дней. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения период отдыха составляет приблизительно от 7 дней до приблизительно 21 дня. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения период отдыха составляет приблизительно 21 день. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения период отдыха составляет приблизительно 14 дней. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения период отдыха составляет приблизительно 7 дней.

В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения первая терапевтическая доза составляет приблизительно от 280 мг/м² до приблизительно 420 мг/м². В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения первая терапевтическая доза составляет приблизительно 280 мг/м².

В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения терапевтическую дозу вводят перорально.

В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения первая терапевтическая доза составляет приблизительно 10 мг/м² в день. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения первая терапевтическая доза составляет приблизительно 20 мг/м² в день. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения первая терапевтическая доза составляет приблизительно 40 мг/м² в день. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения первая терапевтическая доза составляет приблизительно 60 мг/м² в день.

В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения вторую терапевтическую дозу вводят, в основном, в течение такого же периода времени и, в основном, в таком же количестве, что и первую терапевтическую дозу.

В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения ретиниловый сложный эфир представляет собой 9-цис-ретинилацетат. В других вариантах осуществления настоящего изобретения ретиниловый сложный эфир представляет собой 11-цис-ретинилацетат.

В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения улучшение зрительной функции включает в себя увеличение поля зрения в глазу по меньшей мере на 20% от исходной величины, по результатам измерения с использованием анализа поля зрения Голдмана (GVF). В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения улучшение зрительной функции включает в себя улучшение остроты зрения в глазу, большее или равное 5 буквам, по сравнению с исходной величиной, по результатам измерения с использованием таблицы исследования по раннему лечению диабетической ретинопатии (ETDRS). В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения улучшение зрительной функции включает в себя клинически значимое увеличение чувствительности сетчатки по сравнению с исходной величиной.

Настоящее изобретение относится также к схеме дозирования для улучшения зрительной функции у субъекта с RP, в которой схема дозирования включает в себя по меньшей мере первую терапевтическую дозу, вторую терапевтическую дозу и период отдыха между первой терапевтической дозой и второй терапевтической дозой; указанная схема включает в себя: а) введение первой дозы 9-цис-ретинилацетата, в котором первую терапевтическую дозу вводят в количестве приблизительно 40 мг/м² в день в течение периода времени приблизительно 7 дней, субъекту, который в этом нуждается; b) предоставление периода приблизительно от 7 до 21 дня; и с) введение второй терапевтической дозы 9-цис-ретинилацетата по окончании периода отдыха субъекту.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения 9-цис-ретинилацетат обеспечивает замещение эндогенно продуцируемого 11-цис-ретиналя.

В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения субъект имеет дефицит эндогенно продуцируемого 11-цис-ретиналя. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения субъект имеет мутацию гена LRAT. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения субъект имеет мутацию гена RPE65.

В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения субъект имеет RP от умеренного до тяжелого. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения субъект имеет легкий RP. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения субъект имеет раннее начало RP или ювенильный RP.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения схема дозирования дополнительно включает в себя повторение этапов b) и с) один или более раз.

В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения вторую терапевтическую дозу вводят, в основном, в течение такого же периода времени и, в основном, в таком же количестве, что и первую терапевтическую дозу.

В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения улучшение зрительной функции включает в себя увеличение поля зрения в глазу по меньшей мере на 20% от исходной величины, по результатам измерения с использованием анализа поля зрения Голдмана (GVF) или улучшение остроты зрения в глазу, большее или равное 5 буквам, по сравнению с исходной величиной, по результатам измерения с использованием таблицы исследования по раннему лечению диабетической ретинопатии (ETDRS), или и то, и другое.

В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения терапевтические дозы вводят перорально.

В определенных вариантах осуществления любых из упомянутых ранее способов, схем дозирования и наборов субъектом является человек.

Конкретные варианты осуществления указанных аспектов настоящего описания более подробно описаны ниже.

Подробное описание рисунков

Фигура 1 показывает схематичный рисунок ретиноидного цикла.

Фигура 2 показывает ответ GVF как долю глаз с улучшением по сравнению с исходным состоянием в подгруппе анализа всех больных (intent to treat, ITT) (2А) и в подгруппе анализа только тех больных, которые прошли полный курс лечения, согласно протоколу (per protocol) (2В), анализировали глаза субъектов с RP на дни 7, 14 и 30 после первого дня дозирования.

Фигура 3 показывает ответ GVF на основе тяжести VF (ITT; все субъекты включены). Фигура 3А показывает долю глаз с улучшением более 20% по GVF, где исходное GVF составляет более 20 градусов на базовом уровне (наименьшая тяжесть), а фигура 3В показывает долю глаз с улучшением более 20% по GVF, где исходное GVF является только центральным и/или менее 20 градусов на базовом уровне.

Фигура 4 показывает ответ GVF на основе тяжести VF (анализ per protocol; 3 субъектов исключено). Фигура 4А показывает долю глаз с улучшением более 20% по GVF, где исходное GVF составляет более 20 градусов на базовом уровне (наименьшая тяжесть), а фигура 4В показывает долю глаз с улучшением более 20% по GVF, где исходное GVF является только центральным и/или менее 20 градусов на базовом уровне.

Фигура 5 приводит результаты GVF к 30 дню с использованием многоуровнего анализа модели со смешанными эффектами процентного изменения площади сетчатки от среднего исходного значения, рассчитанного для всех субъектов (ITT) и оцениваемой подгруппы с исключением 3 субъектов, на основе главных, определенных критериев включения/исключения, связанных с определениями их GVF.

Фигура 6 показывает ответ GVF (ITT) как процент GVF-респондеров с ответом в обеих глазах, с ответом в одном или более глаз, или как долю глаз с имеющимся ответом, в которой респондер определен как пациенты/глаза, для которых площадь сетчатки, относительно средней исходной величины, увеличилась по меньшей мере на 20% через 2 последовательных визита до месяца 1.

Фигура 7 показывает результаты VA как среднее изменение VA по сравнению с исходной величиной, счетом букв ETDRS, с улучшением, показанным на день 7, день 14 или месяц 1, для всех субъектов и оцениваемых субъектов, исключая глаза, которые имели исходную VA ноль букв.

Фигура 8 показывает ответ VA как долю VA-респондеров с глазами с улучшением, более чем или равным 5 буквам, по сравнению с исходной величиной в подгруппе ITT (8A) и оцениваемой (8В).

Фигура 9 показывает ответ VA (ITT) как процентную долю VA-респондеров с глазами с ответом в обеих глазах, с ответом в одном или более глаз, или как долю глаз с имеющимся ответом, в которой респондер определен как имеющий улучшение, более чем или равным 5 буквам, по сравнению с исходной величиной, или, если исходная величина равна нулю, респондер определен как все, что выше исходной величины, полученные через 2 последовательных визита до месяца 1.

Фигура 10 приводит общую сумму лучшего изменения остроты зрения (VA) по сравнению с исходной величиной (счетом букв ETDRS) от дня 9 до месяца 8 после дозирования, в которой данные сгруппированы на основе исходной категории VA.

Фигура 11 показывает остроту зрения (VA) по ETDRS/LogMAR/эквиваленту Снеллена для одиннадцати субъектов из фигуры 6 после лечения 40 мг/м² (40 мг) или 10 мг/м² (10 мг) композиции. Данные представляют средний счет букв, за исключением субъектов 4 и 11, которые показали поддающийся измерению счет букв только для одного глаза.

Фигура 12 приводит сеточный анализ пониженного зрения АМА полей зрения Голдмана (GVF) для субъектов 1-9, при котором осуществлялся анализ GVF, наблюдавшихся с малой мишенью 14е (OD) перед днем 14 и на день 14.

Фигура 13 приводит сеточный анализ пониженного зрения АМА полей зрения Голдмана (GVF) для субъектов 1-9, при котором осуществлялся анализ GVF, наблюдавшихся с более крупной мишенью V4е (OD) перед днем 14 и на день 14.

Фигура 14 показывает изменение VA по сравнению с исходной величиной по количеству букв ETDRS, с использованием квартиля, для субъектов с RP, как определено в примере 4.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к способам, схемам дозирования и наборам для улучшения зрительной функции у субъекта с дефицитом эндогенного ретиноида, таким как те, которые вызваны мутациями в генах, кодирующих ферменты и белки, участвующие в зрительном цикле, такие как RP или LCA. Схемы дозирования, наборы и последующие способы улучшения зрительной функции можно применять для обеспечения эффективности при одновременном сохранении клинически релевантного профиля безопасности. В настоящем документе заявители описывают схему дозирования, включающую в себя а) первую терапевтическую дозу синтетического производного ретиналя, которое обеспечивает замещение дефицита эндогенно продуцированного 11-цис-ретиналя, такого как 9- или 11-цис-ретиниловый сложный эфир, в которой первую терапевтическую дозу вводят в течение определенного периода времени, такого как период времени приблизительно 1-7 дней, b) период отдыха менее одного месяца, такой как период времени от 7 до 28 дней, после первой терапевтической дозы, и с) вторую или последующую терапевтическую дозу (дозы) синтетического производного ретиналя, такого как 9- или 11-цис-ретиниловый сложный эфир. Указанная схема дозирования может предусматривать клинически эффективное улучшение зрительной функции у субъекта с дефицитом эндогенного 11-цис-ретиналя, таким как RP или LCA, в то же время не доставляя пациенту синтетического производного ретиналя в течение периода времени, более длительного, чем это необходимо. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения указанная схема дозирования избегает известных проблем с безопасностью класс-эффект (например, с хронической токсичностью ретиноидов), связанных с синтетическими производными ретиналя.

В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу улучшения зрительной функции у субъекта, имеющего дефицит эндогенного ретиноида, такой как RP или LCA, включающему в себя а) введение первой терапевтической дозы синтетического производного ретиналя, такого как 9- или 11-цис-ретиниловый сложный эфир, субъекту, который в этом нуждается; b) обеспечение периода отдыха менее одного месяца, такого как период времени от 7 до 28 дней, и с) введение второй терапевтической дозы синтетического производного ретиналя, такого как 9- или 11-цис-ретиниловый сложный эфир, указанному субъекту по окончании периода отдыха. Первую дозу можно вводить, обычно перорально, в один день в виде однократной дозы, или в течение приблизительно от 2 до 10 дней разделенной дозой. Разделенная доза в настоящем документе относится к суммарной терапевтической дозе, разделенной на ряд дней в течение периода дозирования, в котором может быть приблизительно одной и той же в каждый день дозирования или разделенная доза может различаться. В одном варианте осуществления настоящего изобретения терапевтическую дозу вводят в течение периода времени приблизительно от 2 до 7 дней. В другом варианте осуществления настоящего изобретения терапевтическую дозу вводят в течение периода времени приблизительно 2 двух дней, приблизительно 3 дней, приблизительно 4 дней, приблизительно 5 дней, приблизительно 6 дней или приблизительно 7 дней. В одном варианте осуществления настоящего изобретения терапевтическую дозу вводят в виде разделенной дозы в течение периода времени приблизительно 7 дней (или одной недели).

Период отдыха начинается на следующий день после последнего введения терапевтической дозы и представляет собой период времени менее одного месяца, такой как период времени от 7 до 28 дней. Данное описание показывает, что клинически релевантный профиль безопасности получают при повторном дозировании с периодом отдыха менее 30 дней (см. пример 5). Указанный профиль безопасности, в комбинации со снижением зрительной функции у некоторых субъектов, например, у определенных субъектов с RP, после введения первой терапевтической дозы после приблизительно от дня 7 до приблизительно дня 30, указывает на то, что период отдыха менее одного дня может быть желательным (см. пример 2 и фигуры 2-9). В одном аспекте, после первой терапевтической дозы тестирование зрительной функции у определенных субъектов может идентифицировать кандидатов на раннее повторное лечение, на основе регрессии или отсутствия ответа параметров зрительной функции.

В одном аспекте, период отдыха составляет приблизительно от 2 до приблизительно 21 дня, приблизительно от 7 дней до приблизительно 21 дня или приблизительно от 14 дней до приблизительно 21 дня. В одном аспекте, период отдыха составляет приблизительно от 7 до приблизительно 28 дней, такой как приблизительно от 7 дней до приблизительно 25 дней или приблизительно от 7 дней до приблизительно 23 дней. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения период отдыха составляет приблизительно 2 дня, приблизительно 3 дня, приблизительно 4 дня, приблизительно 5 дней, приблизительно 6 дней, приблизительно 7 дней, приблизительно 8 дней, приблизительно 9 дней, приблизительно 10 дней, приблизительно 11 дней, приблизительно 12 дней, приблизительно 13 дней, приблизительно 14 дней, приблизительно 15 дней, приблизительно 16 дней, приблизительно 17 дней, приблизительно 18 дней, приблизительно 19 дней, приблизительно 20 дней, приблизительно 21 день, приблизительно 22 дня, приблизительно 23 дня, приблизительно 24 дня, приблизительно 25 дней, приблизительно 26 дней, приблизительно 27 дней или приблизительно 28 дней. В другом варианте осуществления настоящего изобретения период отдыха составляет приблизительно 7 дней (или приблизительно одну неделю), или приблизительно 14 дней (или приблизительно 2 недели), или приблизительно 21 день (или приблизительно 3 недели). В течение периода отдыха терапевтическую дозу синтетического ретиноидного производного не вводят субъекту, как часть указанной схемы дозирования.

Вторую дозу или последующие дозы вводят в любое время после окончания периода отдыха. В одном аспекте, вторая доза или последующие дозы являются такими же, что и первая терапевтическая доза, как по суммарному введению синтетического производного ретиналя, например, 9- или 11-цис-ретинилового сложного эфира (мг/м²), так и по продолжительности периода дозирования. В другом аспекте, вторая доза или последующие дозы отличаются от первой терапевтической дозы по суммарному количеству синтетического производного ретиналя, такого как 9- или 11-цис-ретиниловый сложный эфир (мг/м²), или по продолжительности периода дозирования.

Период отдыха и второе введение синтетического производного ретиналя, например, 9- или 11-цис-ретинилового сложного эфира, можно повторять, как это необходимо, для поддержания улучшения зрительной функции субъекта, достигнутого во время первого периода дозирования. Понятно, что дефициты эндогенного ретиноида, такие как RP и LCA, представляют собой хронические состояния, по меньшей мере, в силу генных мутаций, приводящих к утрате функции эндогенного 11-цис-ретиналя, и что дополнительно дозирование, помимо первой дозы, периода отдыха и второй дозы, может потребоваться для поддержания улучшения зрительной функции субъекта. Именно комбинация терапевтической дозы (количество и продолжительность) с периодом отдыха менее одного месяца, таким как период от 7 до 28 дней, обеспечивает клинически релевантное улучшение зрительной функции при состоянии, связанном с эндогенным ретиноидом, с профилем клинически релевантной безопасности и эффективности.

Количество терапевтической дозы (первой, второй или последующей) можно обозначить как общее количество, введенное в виде конкретной дозы, или как количество, введенное в течение периода времени в виде конкретной дозы (например, первой дозы или второй дозы). Например, первую терапевтическую дозу можно обозначить как доза 280 мг/м² или как 40 мг/м², вводимую один раз в день в течение 7 дней. Так, в одном аспекте, терапевтическая доза составляет приблизительно от 280 мг/м² до приблизительно 420 мг/м². В другом аспекте терапевтическая доза составляет приблизительно от 40 мг/м² до приблизительно 60 мг/м², когда ее вводят один раз в день в течение 7 дней.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения терапевтическая доза составляет приблизительно 30-35 мг/м² в день, 30-40 мг/м² в день, 40-45 мг/м² в день, приблизительно 40-50 мг/м² в день, приблизительно 45-50 мг/м² в день, приблизительно 45-55 мг/м² в день, приблизительно 50-60 мг/м² в день или приблизительно 55-60 мг/м² в день.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения терапевтическая доза составляет приблизительно 40 мг/м² в день, приблизительно 45 мг/м² в день, приблизительно 50 мг/м² в день, приблизительно 55 мг/м² в день или приблизительно 60 мг/м² в день.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения терапевтическая доза составляет приблизительно 5-10 мг/м² в день, приблизительно 10-20 мг/м² в день, приблизительно 20-25 мг/м² в день, приблизительно 20-30 мг/м² в день или приблизительно 25-30 мг/м² в день.

В одном аспекте, синтетическое производное ретиналя, такое как 9- или 11-цис-ретиниловый сложный эфир, введенный субъекту, имеющему дефицит эндогенного ретиноида, такой как RP или LCA, представляет собой 9-цис-ретинилацетат, который используется в композиции примера 1, или 11-цис-ретинилацетат.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу улучшения зрительной функции у субъекта, имеющего дефицит эндогенного ретиноида, такой как RP или LCA, включающему в себя а) введение первой терапевтической дозы 9-цис-ретинилацетата, в котором первую терапевтическую дозу вводят в количестве приблизительно 40 мг/м² в день в течение периода времени 7 дней субъекту, который в этом нуждается; b) обеспечение периода отдыха приблизительно от 7 до приблизительно 21 дня, и с) введение второй терапевтической дозы 9-цис-ретинилацетата субъекту, который в этом нуждается, по окончании периода отдыха.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу улучшения зрительной функции у субъекта, имеющего дефицит эндогенного ретиноида, такой как RP или LCA, включающему в себя а) введение первой терапевтической дозы 9-цис-ретинилацетата, в котором первую терапевтическую дозу вводят в количестве приблизительно 10 или приблизительно 20, или приблизительно 40 мг/м² в день в течение периода времени 5 дней субъекту, который в этом нуждается; b) обеспечение периода отдыха приблизительно от 21 дня до приблизительно 25 дней, и с) введение второй терапевтической дозы 9-цис-ретинилацетата субъекту, который в этом нуждается, по окончании периода отдыха.

Субъекта, имеющего дефицит эндогенного ретиноида, такой как RP или LCA, которому вводят синтетическое ретиноидное производное, такое как 9- или 11-цис-ретиниловый сложный эфир, можно отнести к категории легкого, умеренного или тяжелого нарушения зрения, на основе измерений остроты зрения и полей зрения. На основе критериев Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), ICD-9-CM и выплат пособий по программе «Медикэр», нормальное зрение определяется как острота зрения менее 20/25 и нормальное поле зрения, которое простирается приблизительно до 60 градусов назально (по направлению к носу, или внутрь), в каждом глазу, до 100 градусов темпорально (от носа или наружу) в каждом глазу и приблизительно до 60 градусов выше и 75 градусов ниже горизонтального меридиана. Легкое нарушение зрения определяется как острота зрения 20/30 – 20/65. Умеренное нарушение зрения определяется как острота зрения 20/70 – 20/190 и поле зрения более 20 градусов. Тяжелое нарушение зрения определяется как острота зрения 20/200 - 20/490 и поле зрения 20 градусов или менее. Чрезвычайно тяжелое нарушение зрения определяется как острота зрения 20/500 - 20/1000 и поле зрения 10 градусов или менее. Почти слепота определяется как острота зрения 20/1100 - 20/2000 и поле зрения 5 градусов или менее. Полная слепота определяется как отсутствие восприятия света.

В одном аспекте субъект имеет RP и был классифицирован как имеющий RP от умеренного до тяжелого. В другом аспекте субъект с RP был классифицирован как имеющий легкий RP. В еще одном аспекте субъект с RP был классифицирован как имеющий RP от легкого до умеренного.

В одном аспекте улучшение зрительной функции субъекта измеряется как функция от исходного состояния. Исходное состояние можно определить для каждого субъекта или его можно определить для группы субъектов. В другом аспекте исходное состояние можно не определять индивидуально для субъекта, но можно применять исходное состояние для сходной группы субъектов к индивидуальному субъекту.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения исходное состояние зрительной функции субъекта устанавливают до введения первой терапевтической эффективной дозы синтетического производного ретиналя, такого как 9-цис-ретиниловый сложный эфир или 11-цис-ретиниловый сложный эфир, или их фармацевтически приемлемой композиции, путем оценки у субъекта одного или более полей зрения, остроты зрения, способности выполнять жизненные задачи, чувствительности сетчатки, динамического ответа зрачка, нистагма, кортикальной зрительной функции, цветового зрения или адаптации к темноте. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения исходное состояние зрительной функции субъекта устанавливают путем оценки поля зрения субъекта. В другом варианте осуществления настоящего изобретения исходное состояние зрительной функции субъекта устанавливают путем оценки остроты зрения субъекта. В другом варианте осуществления настоящего изобретения исходное состояние зрительной функции субъекта устанавливают путем оценки чувствительности сетчатки субъекта. В другом варианте осуществления настоящего изобретения исходное состояние зрительной функции субъекта устанавливают путем оценки поля зрения, остроты зрения и чувствительности сетчатки субъекта.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения оценка исходного состояния зрительной функции включает в себя оценку исходной величины одного или более полей зрения субъекта, остроты зрения субъекта, чувствительности сетчатки субъекта, динамического ответа зрачков субъекта, нистагма субъекта, кортикальной зрительной функции субъекта, способности субъекта выполнять жизненные задачи, цветового зрения субъекта и адаптацию субъекта к темноте. Предпочтительно, оценка исходного состояния зрительной функции субъекта включает в себя оценку исходной величины поля зрения субъекта, остроты зрения субъекта, способности субъекта выполнять жизненные задачи и чувствительности сетчатки субъекта путем установленных тестов.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения зрительная функция субъекта быстро улучшается в течение периода дозирования по сравнению с исходным состоянием зрительной функции субъекта, установленным до введения субъекту первого терапевтического эффективного количества синтетического производного ретиналя, например, 9-цис-ретинилового сложного эфира или 11-цис-ретинилового сложного эфира. Для целей настоящего изобретения «быстро улучшается» относится к клинически значимому улучшению зрительных функций субъекта по сравнению с исходным состоянием зрительных функций субъекта за период времени, который являются более коротким, чем первый период дозирования. Предпочтительно, в одном варианте осуществления настоящего изобретения зрительные функции субъекта были значительно улучшены в течение одной недели от начала периода дозирования. В другом варианте осуществления настоящего изобретения зрительные функции субъекта улучшаются в течение периода дозирования по сравнению с исходным состоянием и остаются превышающими исходные величины после завершения первого периода дозирования и в течение периода отдыха. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения улучшение зрительной функции субъекта во время первого периода дозирования включает в себя расширение поля зрения субъекта по сравнению с исходным состоянием поля зрения, улучшение остроты зрения субъекта по сравнению с исходным состоянием остроты зрения и/или улучшение чувствительности сетчатки субъекта по сравнению с исходным состоянием чувствительности сетчатки.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения улучшение зрительной функции субъекта включает в себя расширение поля зрения субъекта в одном или более глазах по сравнению с исходным состоянием. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения улучшение зрительной функции субъекта в течение первого периода дозирования включает в себя увеличение поля зрения в одном или более глазах субъекта по меньшей мере на 30%, 25%, 20% или 15% от исходной величины, по результатам измерения анализа полей зрения Голдмана (GVF). В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения улучшение зрительной функции субъекта включает в себя увеличение поля зрения в глазу субъекта по меньшей мере на 20% от исходной величины, по результатам измерения анализа полей зрения Голдмана.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения улучшение зрительной функции субъекта в одном или более глаз включает в себя улучшение остроты зрения субъекта по сравнению с исходной величиной. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения улучшение зрительной функции субъекта, увеличение остроты зрения в одном или более глаз у субъекта более чем или равное 5 буквам по сравнению с исходной величиной, по измерениям с использованием таблицы исследования по раннему лечению диабетической ретинопатии (ETDRS).

В другом варианте осуществления настоящего изобретения улучшение зрительной функции субъекта в одном или более глаз в течение периода первого дозирования включает в себя улучшение чувствительности сетчатки субъекта по сравнению с исходной величиной.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения улучшение зрительной функции субъекта в течение периода отдыха включает в себя улучшение чувствительности сетчатки в одном или более глаз субъекта по сравнению с улучшением чувствительности сетчатки субъекта в течение периода первого дозирования.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения улучшение зрительной функции субъекта включает в себя улучшение адаптированной к темноте периметрии у субъекта с RP по сравнению с исходной величиной в одном или более глаз.

В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу улучшения зрительной функции у субъекта с RP или LCA, включающему в себя введение по меньшей мере первой и второй терапевтической дозы синтетического производного ретиналя, такого как 9- или 11-цис-ретиниловый сложный эфир, субъекту, который в этом нуждается, в котором период отдыха между первой дозой и второй дозой составляет менее месяца, такой как период времени от 7 до 28 дней, и в котором улучшение зрительной функции включает в себя увеличение поля зрения в глазу по меньшей мере на 20% от исходной величины, по результатам анализа поля зрения Голдмана (GVF), увеличение остроты зрения в глазу, большее или равное 5 буквам, по сравнению с исходной величиной, по результатам измерения с использованием таблицы исследования по раннему лечению диабетической ретинопатии (ETDRS), или и то, и другое.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения период отдыха составляет приблизительно от 2 дней до приблизительно 25 дней, приблизительно от 7 дней до приблизительно 21 дня или приблизительно от 14 дней до приблизительно 21 дня. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения период отдыха составляет приблизительно 2 дня, приблизительно 3 дня, приблизительно 4 дня, приблизительно 5 дней, приблизительно 6 дней, приблизительно 7 дней, приблизительно 8 дней, приблизительно 9 дней, приблизительно 10 дней, приблизительно 11 дней, приблизительно 12 дней, приблизительно 13 дней, приблизительно 14 дней, приблизительно 15 дней, приблизительно 16 дней, приблизительно 17 дней, приблизительно 18 дней, приблизительно 19 дней, приблизительно 20 дней, приблизительно 21 день, приблизительно 22 дня, приблизительно 23 дня, приблизительно 24 дня, приблизительно 25 дней, приблизительно 26 дней, приблизительно 27 дней или приблизительно 28 дней.

В некоторых вариантах осуществления способы по настоящему изобретению обеспечивают схемы дозирования, которые объединяют клинически релевантный профиль безопасности с множеством периодов терапевтического дозирования и установленными периодами отдыха. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения до 6, до 5, до 4 или до 3 терапевтических доз вводят в течение периода времени до 6 месяцев, до 5 месяцев, до 4 месяцев или до 3 месяцев. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения до 12, до 11, до 10, до 9, до 8, до 7, до 6, до 5, до 4 или до 3 терапевтических доз вводят субъекту в течение периода времени до 12 месяцев, до 11 месяцев, до 10 месяцев, до 9 месяцев, до 8 месяцев, до 7 месяцев, до 6 месяцев, до 5 месяцев, до 4 месяцев или до 3 месяцев. В другом варианте осуществления настоящего изобретения до 3 терапевтических доз вводят в течение приблизительно 3 месяцев. В другом варианте осуществления настоящего изобретения до 6 терапевтических доз вводят в течение приблизительно 6 месяцев. В некоторых из вышеуказанных случаев вводят не более одной терапевтической дозы в месяц.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения период отдыха между первой дозой и второй дозой составляет менее одного месяца, такой как период времени от 7 до 28 дней, и в котором поле зрения субъекта в глазу поддерживается на уровне по меньшей мере 20% выше исходной величины по результатам измерения с использованием анализа поля зрения Голдмана (GVF), и в котором у субъекта уровни триглицеридов и/или уровни ЛВП, уровни холестерина и уровни ЛНП не превышают исходные величины более чем на 50%. В других вариантах осуществления настоящего изобретения период отдыха между первой дозой и второй дозой составляет менее одного месяца, такой как период времени от 7 до 28 дней, а уровни триглицеридов и/или уровни ЛВП, уровни холестерина и уровни ЛНП у субъекта не превышают исходные величины более чем на 40% или на 30%, или на 20% или на 10%. В других вариантах осуществления настоящего изобретения период отдыха представляет собой период, после которого у субъекта уровни триглицеридов и/или уровни ЛВП, уровни холестерина и уровни ЛНП возвратились к клинически безопасным и приемлемым уровням, до введения последующей терапевтической дозы.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения потеря зрения у субъекта происходит из-за мутации гена LRAT или RP65. В одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения у субъекта имеется одна или более мутаций гена LRAT. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения у субъекта имеется одна или более мутаций гена RP65. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения у субъекта имеется одна или более нулевых или миссенс-мутаций гена LRAT. В другом варианте осуществления настоящего изобретения у субъекта имеется одна или более нулевых или миссенс-мутаций гена RP65.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения у субъекта имеется аутосомный рецессивный пигментный ретинит (arRP). В другом варианте осуществления настоящего изобретения у субъекта имеется аутосомный доминантный пигментный ретинит (adRP). В другом варианте осуществления настоящего изобретения у субъекта имеется легкий или умеренный RP. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения у субъекта имеется RP с ранним началом. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения у субъекта имеется ювенильный RР.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения субъект с RP является взрослым. В другом варианте осуществления настоящего изобретения субъект с RP является педиатрическим субъектом с RP, например, младенцем, ребенком младшего возраста или подростком.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения первое и любое последующее терапевтическое эффективное количество вводят перорально субъекту, имеющему дефицит эндогенного ретиноида, такой как RP или LCA.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к схеме дозирования для улучшения зрительной функции у субъекта, имеющего дефицит эндогенного ретиноида, такой как RP или LCA, в которой схема дозирования включает в себя по меньшей мере первую терапевтическую дозу, вторую терапевтическую дозу и период отдыха между первой терапевтической дозой и второй терапевтической дозой; схема включает в себя: а) введение первой терапевтической дозы 9- или 11-цис-ретинилового сложного эфира в течение периода времени приблизительно от 1 дня до приблизительно 7 дней, такого как период времени от 2 до 7 дней, субъекту, который в этом нуждается; b) предоставление периода отдыха менее одного месяца, такого как период приблизительно от 7 до 28 дней, между первой терапевтической дозой и второй терапевтической дозой; и с) введение второй терапевтической дозы 9- или 11-цис-ретинилового сложного эфира субъекту, который в этом нуждается, по окончании периода отдыха.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения 9- или 11-цис-ретиниловый сложный эфир обеспечивает замещение эндогенно продуцируемого 11-цис-ретиналя. В другом варианте осуществления настоящего изобретения 9- или 11-цис-ретиниловый сложный эфир вводят субъекту перорально. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения схема дозирования дополнительно включает в себя повторение этапов b) и с) один или более раз, если это необходимо. В другом варианте осуществления настоящего изобретения схема дозирования дополнительно включает в себя повторение этапов b) и с) до 3 раз за период времени 3 месяца. В другом варианте осуществления настоящего изобретения схема дозирования дополнительно включает в себя повторение этапов b) и с) до 6 раз за период времени 6 месяцев. В другом варианте осуществления настоящего изобретения схема дозирования дополнительно включает в себя повторение этапов b) и с) до 12 раз за период времени 12 месяцев. В некоторых из вышеуказанных случаев вводят не более одной терапевтической дозы в месяц.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к схеме дозирования для улучшения зрительной функции у субъекта, имеющего дефицит эндогенного ретиноида, такой как RP или LCA, в которой схема дозирования включает в себя по меньшей мере первую терапевтическую дозу, вторую терапевтическую дозу и период отдыха между первой терапевтической дозой и второй терапевтической дозой; схема включает в себя: а) введение первой терапевтической дозы 9-цис-ретинилацетата, в котором первую терапевтическую дозу вводят в количестве приблизительно 40 мг/м² в день в течение периода времени 7 дней субъекту, который в этом нуждается; b) предоставление периода отдыха приблизительно от 7 до приблизительно 21 дня; и с) введение второй терапевтической дозы 9-цис-ретинилацетата субъекту по окончании периода отдыха.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к набору для улучшения зрительной функции у субъекта, имеющего дефицит эндогенного ретиноида, такой как RP или LCA, в котором набор включает в себя по меньшей мере а) первую терапевтическую дозу синтетического производного ретиналя, например, 9- или 11-цис-ретинилового сложного эфира; и b) инструкции по применению, которые предусматривают период отдыха между первой терапевтической дозой и второй дозой, в котором период отдыха составляет менее месяца, такой как от 7 до 28 дней.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения инструкции указывают, что первую дозу вводят в течение периода времени приблизительно от 1 до 7 дней, такого как приблизительно от 2 до 7 дней. В одном аспекте инструкции указывают, что первую дозу вводят в течение периода времени 7 дней. В одном аспекте инструкции указывают, что первую дозу вводят в течение периода времени 5 дней. В другом варианте осуществления настоящего изобретения инструкции указывают, что период отдыха составляет приблизительно от 2 до приблизительно 21 дня или приблизительно от 7 до приблизительно 21 дня, или приблизительно от 7 до приблизительно 25 дней. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения инструкции указывают, что период отдыха составляет приблизительно 25 дней или приблизительно 23 дня, или приблизительно 21 день, или приблизительно 14 дней, или приблизительно 7 дней. В другом варианте осуществления настоящего изобретения инструкции дополнительно указывают, что до 3 доз вводят за период 3 месяца. В другом варианте осуществления настоящего изобретения инструкции дополнительно указывают, что до 6 доз вводят за период 6 месяцев. В другом варианте осуществления настоящего изобретения инструкции дополнительно указывают, что до 12 доз вводят за период 12 месяцев. В некоторых из вышеуказанных случаев вводят не более одной терапевтической дозы в месяц.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения терапевтическая доза, предоставляемая набором, составляет приблизительно от 280 мг/м² до приблизительно 420 мг/м². В одном аспекте инструкции указывают, что терапевтическую дозу вводят в количестве приблизительно от 40 мг/м² в день до приблизительно 60 мг/м² в день. В другом аспекте терапевтическая доза включает в себя 9- или 11-цис-ретинилацетат.

Синтетическое производное ретиналя, например, 9- или 11-цис-ретиниловый сложный эфир, может доставляться любым фармакологическим носителем, в котором оно стабильно доставляется субъекту, имеющему эндогенный ретиноидный дефицит, такой как RP или LCA, и эффективно высвобождается после введения. Специалисты в области фармацевтических носителей хорошо знакомы с химией ретиноидов и с составами фармакологических носителей для них. Указанные известные доставляющие носители включают в себя такие носители, которые имеют физические свойства, химические свойства и скорости высвобождения, которые являются подходящими для доставки синтетических производных ретиналя. Можно использовать жидкие доставляющие носители, такие как растительные масла (включая соевое, оливковое и рапсовое масло или масло канола).

В одном варианте осуществления настоящего изобретения синтетическое производное ретиналя представляет собой 11-цис-ретиниловый сложный эфир и выбрано из 11-цис-ретинилацетата, 11-цис-ретинилсукцината, 11-цис-ретинилцитрата, 11-цис-ретинилкетоглутарата, 11-цис-ретинилфумарата, 11-цис-ретинилмалата или 11-цис-ретинилоксалоацетата. Предпочтительно, синтетическое производное ретиналя представляет собой 11-цис-ретинилацетат.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения 9-цис-ретиниловый сложный эфир выбран из 9-цис-ретинилацетата или 9-цис-ретинилсукцината. В одном варианте осуществления настоящего изобретения 9-цис-ретиниловый сложный эфир представляет собой 9-цис-ретинилацетат.

В других вариантах осуществления настоящего изобретения синтетическое производное ретиналя представляет собой 9-цис-ретиналь, 11-цис-ретиналь, 9-цис-ретинол или 11-цис-ретинол.

В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтически приемлемая композиция дополнительно включает в себя липидный носитель.

В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтически приемлемая композиция включает в себя синтетическое производное ретиналя, такое как 9-цис-ретиниловый сложный эфир, и соевое масло. Другой вариант осуществления указанного аспекта представляет собой вариант, в котором фармацевтически приемлемая композиция включает в себя 9-цис-ретинилацетат и соевое масло. Еще один вариант осуществления указанного аспекта представляет собой вариант, в котором фармацевтически приемлемая композиция включает в себя 9-цис-ретинилацетат и соевое масло (класса USP).

В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция дополнительно включает в себя антиоксидант. Другой вариант осуществления указанного аспекта представляет собой вариант, в котором фармацевтически приемлемая композиция включает в себя 9-цис-ретинилацетат, соевое масло и бутилированный гидроксианизол (ВНА). Еще один вариант осуществления указанного аспекта представляет собой вариант, в котором фармацевтически приемлемая композиция включает в себя 9-цис-ретинилацетат, соевое масло (класса USP) и бутилированный гидроксианизол (ВНА).

Если в описании не указано иное, следующие термины и фразы будут иметь следующее значение:

используемый в настоящем документе термин «расстройства зрения» в широком смысле относится к расстройствам фоторецепторов, ткани или структур глаза. Расстройства зрения включают в себя, без ограничения, дегенерацию сетчатки, дистрофию сетчатки, потерю функции фоторецепторов, смерть фоторецепторных клеток и структурные патологии. Расстройства зрения в описании обычно характеризуются нарушенными или менее чем нормальные (включая полную потерю), зрительными функциями у субъекта, которые включают в себя, например, низкую остроту зрения, низкую или утраченную чувствительность сетчатки, узкие или невыявляемые поля зрения и т.п.

«Терапевтически эффективное количество» относится к такому количеству соединения, которое, после введения субъекту, имеющему дефицит эндогенного ретиноида, предпочтительно, человеку, является достаточным для оказания клинически значимого терапевтического эффекта.

Термин «терапевтический эффект», используемый в настоящем документе, относится к улучшению зрения у субъекта, в одном или обоих глазах субъекта, когда улучшение зрительной функции субъекта в одном или обоих глазах во время терапевтической схемы по настоящему изобретению можно продемонстрировать путем сравнения зрительных функций субъекта, в одном или обоих глазах, с исходными измерениями зрительных функций субъекта, в одном или обоих глазах, до осуществления терапевтической схемы по настоящему изобретению или путем сравнения зрительных функций субъекта, в одном или обоих глазах, с исходными измерениями зрительных функций субъекта, в одном или обоих глазах, с сравнимой человеческой зрительной системой, не получающей терапевтической схемы.

Утрата зрения у субъектов, страдающих RP, с дефицитом ретиноида обычно является тяжелой, но может иметь место в степени и формах, которые различаются у разных субъектов с RP. Субъекты могут утрачивать периферическое зрение, они могут утрачивать способность видеть при плохом или умеренном освещении, общая острота зрения может снижаться или может наблюдаться иная утрата зрения. Указанная утрата может быть прогрессирующей (особенно в случае (случаях) возникновения дефицита ретиноида во взрослом возрасте, что в конечном итоге приводит к очень плохому зрению или полной слепоте.

Тип и распространенность утраты может ориентировочно коррелировать со степенью дефицита ретиноида, типом пораженных клеток (например, палочек или колбочек) и/или локализацией дефицита ретиноида в сетчатке. Там, где эффект дефицита является самым сильным на периферии сетчатки, утраты периферического зрения могут быть самыми ранними и наиболее выраженными. Когда эффект дефицита является более генерализованным по всей сетчатке, чаще всего наблюдается общая утрата остроты зрения. Когда дефицит является большим или длительно существующим, утрата зрения (в любой форме) может быть более тяжелой и более трудной для успешного улучшения. Поскольку природа и степень утраты зрения, вызванной расстройством с дефицитом ретиноида, варьирует от субъекта к субъекту, природа и степень значимого улучшения зрения также будут варьировать от субъекта к субъекту. Например, восстановление способности видеть при умеренном свете может представлять собой значимое улучшение, которое наблюдается у некоторых субъектов, например, у некоторых пациентов с RP. У других субъектов, например, у некоторых пациентов с RP, значимым улучшением будет улучшение периферического зрения или общее улучшение остроты зрения. В определенных вариантах осуществления прогрессирующую утрату зрения можно остановить или реверсировать с использованием настоящего изобретения. Однако, в случаях, когда диагностика и терапевтическое вмешательство осуществлены рано, применение схемы дозирования по настоящему изобретению может просто ограничить или замедлить прогрессирование утраты зрения.

Клинически значимые улучшения могут быть задокументированы с использованием любых нескольких известных клинических измерений, обсуждавшихся в настоящей заявке, включая остроту зрения, поле зрения, чувствительность к свету, способность выполнять жизненные задачи или их комбинации или все указанные измерения. Указанные и прочие измерения хорошо известны клиницистам и обычно используются в клинической практике. Клиницисты легко могут идентифицировать и наблюдать указанные изменения как часть обычных клинических оценок субъекта с расстройствами зрения, связанными с дефицитом эндогенного ретиноида, включая субъектов с RP и LCA. В результате, клиницисты также легко могут идентифицировать улучшения зрения, которые являются значимыми в контексте данного субъекта.

Расстройства зрения, связанные с дефицитом эндогенного ретиноида

Терапевтические схемы и способы по настоящему изобретению предназначены для улучшения зрительной функции у субъекта, имеющего утрату зрительных функций вследствие дефицита эндогенного ретиноида. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения расстройства зрения являются наследственными заболеваниями сетчатки (IRD), вызванными генными мутациями, которые прерывают или препятствуют продукции, конверсии и/или регенерации 11-цис-ретиналя, что приводит к нарушению зрения или слепоте. Указанные дефициты характеризуются отсутствием, дефицитом или истощенным уровнем одного или более эндогенных ретиноидов, таких как 11-цис-ретиналь. Таким образом, «дефицит эндогенного ретиноида» относится к длительным пониженным уровням эндогенных ретиноидов по сравнению с уровнями, имеющимися в здоровом глазу субъекта того же вида. В некоторых случаях здоровый глаз субъекта может переживать преходящий недостаток 11-цис-ретиналя, который вызывает краткий период слепоты с последующим восстановлением зрения, в то время как у субъектов с дефицитом эндогенного ретиноида имеет место дефицит их способности надежно или быстро регенерировать эндогенный уровень 11-цис-ретиналя, что приводит к длительным и/или выраженным дефицитам 11-цис-ретиналя.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения терапевтические схемы и способы по настоящему изобретению предназначены для улучшения зрительной функции у субъекта, имеющего наследственное расстройство сетчатки, такое как RP, LCA и их подтипы. В других вариантах осуществления настоящего изобретения субъект имеет белоточечный пигментный ретинит или врожденную стационарную ночную слепоту (CSNB) или белоточечное глазное дно или их подтипы.

Дефицит эндогенного ретиноида может быть вызван одним или более дефектов в зрительном цикле, которые включают в себя ферментные дефициты и нарушенные транспортные процессы между фоторецепторами и клетками пигментного эпителия сетчатки (RPE). Фигура 1 схематически показывает зрительный цикл (или ретиноидный цикл) позвоночного, предпочтительно, человека, который действует между RPE и внешними сегментами фоторецепторов. 11-цис-ретиналь регенерирует через ряд ферментативных реакций и транспортных процессов в RPE и из них, после чего он связывается с опсином с образованием родопсина в фоторецепторе. Родопсин затем активируется светом с образованием мета-родопсина, который активирует каскад преобразования света, в то время как связанный цис-ретиноид изомеризуется в полность-транс-ретиналь (von Lintig, J. Et al., Trends Biochem. Sci. Feb. 24 (2010)).

Были идентифицированы мутации более чем в дюжине генов, кодирующих белки сетчатки, которые участвуют в нескольких биохимических путях зрительного цикла. Например, мутации в генах, которые кодируют лецитин:ретиноид-ацетилтрансферазу (ген LRAT) и белок пигментного эпителия сетчатки 65 kDa (ген RPE65), нарушают ретиноидный цикл, что приводит к дефициту 11-цис-ретиналя, избытку свободного опсина, избытку ретиноидных отходов (например, продуктов деградации) и/или промежуточных продуктов в рециклинге полность-транс-ретиналя и т.п.

Уровни эндогенного ретиноида в глазах субъекта, например, в глазах субъекта с RP или LCA, и дефициты указанных уровней можно определить в соответствии со способами, описанными, например, в опубликованной патентной заявке США № 2005/0159662 (описание которой полностью включено в настоящий документ в качестве ссылки). Другие способы определения уровней эндогенного ретиноида в глазах позвоночного животного и дефицита указанных ретиноидов включают в себя, например, анализ ретиноидов в образце крови субъекта с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC). Например, образец крови можно получить от субъекта и типы и уровни ретиноидов в образце можно отделить и анализировать нормальной фазой высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC) (например, с использованием HP 1100 HPLC и Beckman, Ultrasphere-Si, колонка 4,6 мм × 250 мм, 10% этилацетат/90% гексан при скорости потока 1,4 мл в минуту). Ретиноиды можно выявлять, например, детекцией при 325 нм с использованием диодного детектора и компьютерной программы HP Chemstation А.03.03. Дефицит ретиноидов можно определить, например, сравнением профиля ретиноидов в образце с образцом, взятым у контрольного субъекта (например, здорового субъекта).

Различные состояния могут вызывать предрасположенность субъекта к дефициту эндогенного ретиноида или его развитие. Например, субъект, который имеет мутацию гена RPE65 или мутацию гена LRAT, генетически предрасположен к дефициту эндогенного ретиноида и нарушению зрения, которое в конечном итоге приводит к полной утрате зрения и тяжелой дистрофии сетчатки. В частности, мутации генов RPE65 и LRAT обнаружены у субъектов с RP и LCA.

RP может быть вызван дефектами в многих различных генах с более чем 200 причинными RP мутациями в более чем 100 различных генах. Генотипы RP являются гетерогенными, и субъекты с RP, имеющие одну и ту же мутацию, могут демонстрировать различные фенотипы. RP может наследоваться по аутосомному доминантному, аутосомному рецессивному или Х-связанному типу. За последние годы были открыты мутации в генах LRAT и RPE65 у RP субъектов с arRP или adRP. Указанные специфические мутации связаны с дефектами ретиноидного метаболизма зрительного цикла и могут приводить к дегенерации фоторецепторов.

Как отмечалось в настоящем документе, белок, кодируемый геном RPE65, имеет биохимическую связь с ретинол-связывающим белком и 11-цис-ретинол-дегидрогеназой и является необходимым для продукции 11-цис-ретиналя (Gollapalli, D.R. et al., Biochemistry 42(19):5809-5818 (2003) и Redmond, T.M. et al., Nat. Genet. 20(4):344-351 (1998)). Доклиническая и клиническая информация показывает, что утрата функции белка RPE65 блокирует процессинг ретиноидов после эстерификации витамина А с мембранными липидами и приводит к утрате зрения.

Мутации RPE65 преимущественно связаны с ранним началом тяжелой дистрофии сетчатки, с дегенерацией палочек-колбочек, нистагмом и тяжелой утратой зрения в течение первых нескольких лет жизни. Тяжесть заболевания в результате мутаций в RPE65 оказывается в большой степени не зависящей от типов мутаций, присутствующих у пациентов. Многие RPE65 пациенты имеют общий фенотип, характеризующийся плохой, но пригодной зрительной функцией на раннем этапе жизни (измеримые ERG колбочек), которая резко ухудшается в течение школьных годов. Помимо этого, ряд указанных пациентов сохраняет остаточные островки периферического зрения, хотя и значительно скомпрометированные, во время третьего десятилетия жизни.

Прогрессирующая утрата поля зрения (VF) представляет собой один из признаков RP и широко используется как средство мониторинга прогрессирования заболевания. Было сделано наблюдение, что большинство субъектов с RP официально слепнет к 40 годам вследствие тяжело сокращенных полей зрения из-за утраты функции палочек, превышающей уменьшение чувствительности колбочек.

Нарушение остроты зрения (VA) также можно отметить в ходе течения RP, хотя субъекты с RP с ранним его началом, как сообщается, имеют более стабильную VA, чем при других типах RP, а уровень нарушения VA может сильно различаться у субъектов с RP. Например, сообщалось, что у некоторых пациентов с развитым RP и малым островком остающейся центральной VF, VA может оставаться нормальной. У других пациентов с RP, уменьшение VA может быть более выраженным.

Популяции субъектов

В то время как субъекта, имеющего расстройство зрения, связанное с дефицитом эндогенного ретиноида (как определено в настоящем документе), можно лечить с использованием терапевтических схем и способов по настоящему изобретению, в некоторых вариантах осуществления может иметь место физиологический благоприятный момент, во время которого терапевтическая схема или способ является наиболее эффективным в смысле замедления скорости снижения или улучшения зрительной функции у субъекта. В одном варианте осуществления настоящего изобретения благоприятный момент для того, чтобы терапевтические схемы по настоящему изобретению были наиболее эффективными у субъекта, определяется как интервал между утратой зрительной функции и дегенерацией сетчатки, особенно с точки зрения дегенерации фоторецепторных клеток. Субъекты из определенных возрастных групп могут особенно выиграть от терапевтических схем по настоящему изобретению. Более конкретно, субъекты с меньшей степенью дегенерации сетчатки/фоторецепторов имеют тенденцию демонстрировать лучший или более быстрый ответ на терапевтическую схему по настоящему изобретению и/или могут иметь более продолжительный период отдыха до того, как потребуется следующий период дозирования. Например, в определенных вариантах осуществления настоящего изобретения более молодые субъекты с утратой зрительной функции из-за дефицита эндогенного ретиноида, такого как LCA или RP, могут сохранять более высокий процент дремлющих фоторецепторов. Указанные дремлющие фоторецепторы способны отвечать на терапевтические схемы по настоящему изобретению. В частности, в улучшении зрительной функции у субъекта, возникающей из наследственной слепоты с детства, такой как LCA или RP с ранним началом, более молодые субъекты могут ожидать большего восстановления зрительных функций, поскольку дегенерация сетчатки у них менее запущена. Так, в одном варианте осуществления настоящего изобретения субъект является подростком, т.е., человеком моложе 15 лет, во время осуществления терапевтической схемы. В других вариантах осуществления настоящего изобретения субъект является новорожденным человеком или человеком моложе 1 года, моложе 18 месяцев, моложе 24 месяцев или моложе 36 месяцев во время осуществления терапевтической схемы. В других вариантах осуществления настоящего изобретения субъект является человеком в возрасте 5 лет или старше во время осуществления терапевтической схемы. В других вариантах осуществления настоящего изобретения субъект является человеком в возрасте 10 лет или старше во время осуществления терапевтической схемы.

В некоторых случаях RP может появиться у субъекта-человека во время второго десятилетия жизни или даже позже. Средний возраст диагностики arRP у человека составляет приблизительно 36 лет (Tsujikawa M. еt al., Arch. Ophthalmol. 126(3):337-340 (2008)). Так, в других вариантах осуществления настоящего изобретения возраст субъекта-человека с RP составляет 15 лет или более во время осуществления терапевтической схемы. В более конкретных вариантах осуществления настоящего изобретения возраст субъекта-человека с RP во время осуществления схем, способов и введения композиций, описанных в настоящем документе, составляет 20 лет или более, 30 лет или более, 40 лет или более, 50 лет или более, 60 лет или более или 70 лет или более, когда терапевтическая схема начинается. В других вариантах осуществления настоящего изобретения возраст субъекта-человека с RP во время осуществления схем, способов и введения композиций, описанных в настоящем документе, составляет приблизительно 20 лет или менее, или приблизительно 30 лет или менее, или приблизительно 40 лет или менее, или приблизительно 50 лет или менее.

В одном варианте осуществления для любых из указанных субъектов терапевтические схемы и способы по настоящему изобретению следует использовать как только поставлен диагноз расстройства зрения, как определено в настоящем документе, так, чтобы любая дегенерация сетчатки, в частности, фоторецепторов, не достигла той точки, при которой терапевтические схемы по настоящему изобретению будут неэффективными для улучшения зрительной функции у субъекта.

Синтетические производные ретиналя

Настоящее изобретение относится к способам улучшения зрительной функции у субъекта. Синтетические производные ретиналя можно вводить для улучшения зрительной функции и/или для смягчения эффектов дефицита уровней ретиноидов. Зрительную функцию можно улучшить, например, обеспечивая синтетический ретиноид, который может действовать как замещение 11-цис-ретиноида и/или как агонист опсина. Синтетический ретиноид также может смягчать эффекты дефицита ретиноидов на зрительную систему субъекта. Синтетический ретиноид можно вводить субъекту профилактически (например, субъекту с диагнозом дефицита эндогенного ретиноида для предотвращения, замедления или отсрочки ухудшения или дальнейшего ухудшения зрительной функции субъекта по сравнению с состоянием сравнимого субъекта, не получающего синтетический ретиноид) или терапевтически.

Синтетические производные ретиналя представляют собой ретиноиды, полученные из 11-цис-ретиналя или 9-цис-ретиналя. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения синтетическое производное ретиналя представляет собой синтетический 9- или 11-цис-ретиноид. В других вариантах осуществления настоящего изобретения синтетический ретиноид представляет собой производное 11-цис-ретиналя или 9-цис-ретиналя. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения синтетическое производное ретиналя может, например, представлять собой ретиноидное замещение, поставляющее уровни эндогенного ретиноида. В других вариантах осуществления настоящего изобретения синтетические производные ретиналя представляют собой 9- или 11-цис-ретиниловые сложные эфиры. В других вариантах осуществления настоящего изобретения синтетическое производное ретиналя представляет собой 9-цис-ретинол или 11-цис-ретинол. В других вариантах осуществления настоящего изобретения синтетическое производное ретиналя представляет собой 9-цис-ретиналь или 11-цис-ретиналь.

Не ограничиваясь рамками какой бы то ни было конкретной теории, в определенных вариантах осуществления настоящего изобретения синтетические производные ретиналя, используемые в терапевтических схемах по настоящему изобретению, обеспечивают замещение эндогенно продуцируемого 11-цис-ретиналя, восстанавливая, таким образом, ключевой биохимический компонент зрительного цикла. Синтетическое производное ретиналя, подходящее для терапевтических схем по настоящему изобретению, может представлять собой производное 9-цис-ретиналя или 11-цис-ретиналя. Подобно 11-цис-ретиналю, 9-цис-ретиналь может связываться с опсином с образованием фотоактивного изородопсина, который, когда обесцвечивается, претерпевает конформационные изменения через те же фотопродукты, что и регенерированный 11-цис-ретиналем родопсин (Yoshizawa, T. et al., Nature 214, 566-571 (1967) и Filipek S. et al., Annu. Rev. Physiol. 65:851-79 (2003)). 9-цис-ретиналь и его производные обычно являются более термодинамически стабильными, чем их 11-цис-ретинальные аналоги.

Синтетические производные ретиналя можно конвертировать, прямо или опосредованно, в ретиналь или синтетический аналог ретиналя. Так, в некоторых аспектах, соединения по настоящему изобретению можно описывать как пролекарства, которые после метаболической трансформации превращаются в 9-цис-ретиналь, 11-цис-ретиналь или в их синтетическое ретинальное производное. Метаболическая трансформация может происходить, например, посредством кислотного гидролиза, активности эстеразы, активности ацетилтрансферазы, активности дегидрогеназы и т.п. Например, не желая связывать себя теорией, полагают, что производное 9-цис-ретиналя (например, 9-цис-ретиниловый сложный эфир, такой как 9-цис-ретинилацетат) конвертируется в 9-цис-ретинол в пищеварительном тракте, транспортируется в сетчатку с кровотоком и конвертируется в 9-цис-ретиналь в RPE.

В одном варианте осуществления 9- и 11-цис-ретиниловые сложные эфиры, подходящие для способов по настоящему изобретению, могут представлять собой 9-цис-ретиниловые сложные эфиры или 11-цис-ретиниловые сложные эфиры, описанные в международной опубликованной патентной заявке № и WO 2006/002097 и в опубликованной заявке США № 2010/0035986, которые целиком включены в настоящий документ в качестве ссылки. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения синтетические производные ретиналя могут, прямо или через свои метаболиты, связываться с опсином и функционировать как агонист опсина. Используемый в настоящем документе термин «агонист» относится синтетическому производному ретиналя, которое связывается с опсином и облегчает способность комплекса опсин/синтетическое производное ретиналя реагировать на свет. В качестве агониста опсина синтетическое производное ретиналя может создавать фармакологический обход блокированного ретиноидного цикла, обходя, таким образом, потребность в эндогенном ретиноиде (например, 11-цис-ретинале).

В определенных вариантах осуществления 9- или 11-цис-ретиниловый сложный эфир для применения по настоящему изобретению не является встречающимся в естественных условиях ретиниловым сложным эфиром, в норме находящимся в глазу. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения 9- или 11-цис-ретиниловый сложный эфир представляет собой изолированный ретиниловый сложный эфир. Используемый в настоящем документе термин «изолированный» относится к молекуле, которая существует отдельно от ее нативного окружения и, следовательно, не является природным продуктом. Изолированная молекула может существовать в очищенной форме или может существовать в ненативном окружении. В дополнительных вариантах осуществления настоящего изобретения синтетическое производное ретиналя представляет собой 9-цис-ретинол, 9-цис-ретиналь, 11-цис-ретинол или 11-цис-ретиналь.

В одном аспекте 9- или 11-цис-ретиниловый сложный эфир может представлять собой 9-цис-ретиниловый сложный эфир формулы I:

,

где А представляет собой -OC(O)R, и

R представляет собой необязательно замещенную алкильную группу или алкенильную группу.

В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения R представляет собой С1-С24 прямую или разветвленную алкильную группу, такую как С1-С14 или С1-С12 прямая или разветвленная алкильная группа. В других вариантах осуществления настоящего изобретения R может представлять собой С1-С10 прямую или разветвленную алкильную группу, такую как С1-С8 или С1-С6 прямая или разветвленная алкильная группа. Примеры алкильных групп включают в себя метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил, н-ундеканил.

В определенных вариантах осуществления R представляет собой метил.

В определенных вариантах осуществления R представляет собой С15 алкильную группу. В определенных указанных вариантах осуществления соединение формулы I представляет собой 9-цис-ретинилпальмитат.

В определенных вариантах осуществления R представляет собой С17 алкильную группу. В определенных указанных вариантах осуществления соединение формулы I представляет собой 9-цис-ретинилстеарат.

В определенных вариантах осуществления R представляет собой С17 алкенильную группу. В определенных указанных вариантах осуществления соединение формулы I представляет собой 9-цис-ретинилолеат.

В определенных вариантах осуществления R представляет собой замещенную алкильную или алкенильную группу, такую как алкильная или алкенильная группа, замещенная одной или более карбоновыми кислотами. В определенных вариантах осуществления алкильная или алкенильная группа, замещенная одной или более карбоновыми кислотами, дополнительно замещена одной или более гидроксильными группами. В определенных вариантах осуществления вышесказанного А представляет собой группу поликарбоновой кислоты, такой как ди-, три- или более высокого порядка карбоновая кислота. Например, в некоторых вариантах осуществления А представляет собой С2-С22, С3-С22, С2-С10, С3-С10, С4-С10, С4-С8, С4-С6 или С4 группу поликарбоновой кислоты. Определенные примеры вариантов осуществления вышесказанного включают в себя варианты, в которых А представляет собой группу щавелевой кислоты (этандиовой кислоты), малоновой кислоты (пропандиовой кислоты), янтарной кислоты (бутандиовой кислоты), фумаровой кислоты (бутендиовой кислоты), яблочной кислоты (2-гидроксибутендиовой кислоты), глутаровой кислоты (пентандиовой кислоты), адипиновой кислоты (гександиовой кислоты), пимелиновой кислоты (гептандиовой кислоты), пробковой кислоты (октандиовой кислоты), азелаиновой кислоты (нонандиовой кислоты), себациновой кислоты (декандиовой кислоты), лимонной кислоты, щавелевоуксусной кислоты или кетоглутаровой кислоты и т.п. В некоторых вариантах осуществления группа поликарбоновой кислоты не является винной кислотой. (В данном контексте термин «группа» относится к радикалу, который может быть ковалентно связан с концевым углеродом полиеновой цепи формулы I).

Примеры подходящих синтетических 9-цис-ретиниловых сложных эфиров включают в себя, например, 9-цис-ретинилацетат, 9-цис-ретинилсукцинат, 9-цис-ретинилцитрат, 9-цис-ретинилкетоглутарат, 9-цис-ретинилфумарат, 9-цис-ретинилмалат или 9-цис-ретинилоксалоацетат. В определенных вариантах осуществления 9-цис-ретиниловый сложный эфир представляет собой 9-цис-ретинилацетат.

В родственном аспекте, 11-цис-ретиниловый сложный эфир может представлять собой 11-цис-ретиниловый сложный эфир формулы II:

,

где А представляет собой -OC(O)R, и

R представляет собой необязательно замещенную алкильную группу или алкенильную группу.

В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения R представляет собой С1-С24 прямую или разветвленную алкильную группу, такую как С1-С14 или С1-С12 прямая или разветвленная алкильная группа. В других вариантах осуществления настоящего изобретения R может представлять собой С1-С10 прямую или разветвленную алкильную группу, такую как С1-С8 или С1-С6 прямая или разветвленная алкильная группа. Примеры алкильных групп включают в себя метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил, н-ундеканил.

В определенных вариантах осуществления R представляет собой метил.

В определенных вариантах осуществления R представляет собой С15 алкильную группу. В определенных указанных вариантах осуществления соединение формулы II представляет собой 11-цис-ретинилпальмитат.

В определенных вариантах осуществления R представляет собой С17 алкильную группу. В определенных указанных вариантах осуществления соединение формулы II представляет собой 11-цис-ретинилстеарат.

В определенных вариантах осуществления R представляет собой С17 алкенильную группу. В определенных указанных вариантах осуществления соединение формулы II представляет собой 11-цис-ретинилолеат.

В определенных вариантах осуществления R представляет собой замещенную алкильную или алкенильную группу, такую как алкильная или алкенильная группа, замещенная одной или более карбоновыми кислотами. В определенных вариантах осуществления алкильная или алкенильная группа, замещенная одной или более карбоновыми кислотами, дополнительно замещена одной или более гидроксильными группами. В определенных вариантах осуществления вышесказанного А представляет собой группу поликарбоновой кислоты, такой как ди-, три- или более высокого порядка карбоновая кислота. Например, в некоторых вариантах осуществления А представляет собой С2-С22, С3-С22, С2-С10, С3-С10, С4-С10, С4-С8, С4-С6 или С4 группу поликарбоновой кислоты. Определенные примеры вариантов осуществления вышесказанного включают в себя варианты, в которых А представляет собой группу щавелевой кислоты (этандиовой кислоты), малоновой кислоты (пропандиовой кислоты), янтарной кислоты (бутандиовой кислоты), фумаровой кислоты (бутендиовой кислоты), яблочной кислоты (2-гидроксибутендиовой кислоты), глутаровой кислоты (пентандиовой кислоты), адипиновой кислоты (гександиовой кислоты), пимелиновой кислоты (гептандиовой кислоты), пробковой кислоты (октандиовой кислоты), азелаиновой кислоты (нонандиовой кислоты), себациновой кислоты (декандиовой кислоты), лимонной кислоты, щавелевоуксусной кислоты или кетоглутаровой кислоты и т.п. В некоторых вариантах осуществления группа поликарбоновой кислоты не является винной кислотой. (В данном контексте термин «группа» относится к радикалу, который может быть ковалентно связан с концевым углеродом полиеновой цепи формулы II).

Примеры подходящих синтетических 11-цис-ретиниловых сложных эфиров включают в себя, например, 11-цис-ретинилацетат, 11-цис-ретинилсукцинат, 11-цис-ретинилцитрат, 11-цис-ретинилкетоглутарат, 11-цис-ретинилфумарат, 11-цис-ретинилмалат или 11-цис-ретинилоксалоацетат. В определенных предпочтительных вариантах осуществления 11-цис-ретиниловый сложный эфир представляет собой 11-цис-ретинилацетат.

Термин «ацил» известен специалистам и относится к группе, представленной общей формулой гидрокарбилС(О)-, предпочтительно, алкилС(О)-.

Термин «ациламин» известен специалистам и относится к аминогруппе, замещенной ацильной группой, и может быть представлен, например, формулой гидрокарбилС(О)NH-, предпочтительно, алкилС(О)NH-.

Термин «ацилокси» известен специалистам и относится к группе, представленной общей формулой гидрокарбилС(О)О-, предпочтительно, алкилС(О)О-.

Термин «алифатический», используемый в настоящем документе, включает в себя прямые, разветвленные или циклические углеводороды, которые являются полностью насыщенными или содержат одну или более единиц ненасыщенности. Алифатические группы могут быть замещенными или незамещенными.

Термин «алкокси» относится к кислороду, имеющему присоединенную к нему алкильную группу. Репрезентативные алкокси-группы включают в себя метокси, этокси, пропокси, трет-бутокси и т.п.

«Алкенил» относится к углеводородному радикалу с прямой или разветвленной цепью, состоящему только из атомов углерода и водорода, который содержит по меньшей мере одну ненасыщенность (т.е., С=С) и имеет от двух до двадцати атомов углерода. В различных вариантах осуществления настоящего изобретения R представляет собой С12-17 алкенил, С1-8 алкенил, С1-6 алкенил или С1-4 алкенил. Если в описании особо не указано иное, алкильная группа может быть необязательно замещена одним или более заместителей. Указанные заместители могут находиться у одного или более атомов углерода, которые включены или не включены в одну или более двойных связей. Примеры заместителей включают в себя галоген (включая -F, -Br, -Cl и -I), циан (-CN), нитро (-NO₂), оксо (=O) и гидроксил (-ОН).

В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения «алкил» относится к радикалу насыщенных алифатических групп, включая алкильные группы с прямой цепью и алкильные группы с разветвленной цепью. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения алкил может включать в себя от двенадцати до семнадцати атомов углерода (также называется «С12-17 алкилом»). В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения алкил может включать в себя от двенадцати до пятнадцати атомов углерода (также называется «С12-15 алкилом»). В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения алкил может включать в себя от одного до восьми атомов углерода (также называется «С1-8 алкилом»). В других вариантах осуществления настоящего изобретения алкил может включать в себя от одного до шести атомов углерода (также называется «С1-6 алкилом»). В еще одних вариантах осуществления настоящего изобретения алкил может включать в себя от одного до четырех атомов углерода (также называется «С1-4 алкилом»). Алкил представляет собой, например, метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил (изопропил), н-бутил, н-пентил, 1,1-диметилэтил (т-бутил), 3-метилгексил, 2-метилгексил и т.п.

Помимо этого, термин «алкил» (или «низший алкил»), используемый в настоящем описании, примерах и формуле изобретения, включает в себя как «ненасыщенные алкилы», так и «насыщенные алкилы»; последние относятся к алкильным частям, имеющим замещения, заменяющие водород на одном или более углеродов углеводородного скелета. Указанные заместители могут включать в себя, например, часть галоген, гидроксил, карбонил (такой как часть карбоксил, алкоксикарбонил, формил или ацил), тиокарбонил (такой как сложный тиоэфир, тиоацетат или тиоформиат), алкоксил, алкилтио, ацилокси, фосфорил, фосфат, фосфонат, амин, амид, амидин, имин, циано, нитро, азидо, сульфгидрил, алкилтио, сульфат, сульфонат, сульфамоил, сульфонамид, сульфонил, гетероциклил, аралкил или арил, или гетероарил. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения алкильная группа может быть необязательно замещена одним или более из следующих заместителей: галоген (включая -F, -Br, -Cl и -I), циано (-CN), нитро (-NO₂), оксо (=O) и гидроксил (-ОН).

Термин «C_x-y», используемый в сочетании с химической частью, такой как ацил, ацилокси, алкил, алкенил, алкинил или алкокси, обозначает группы, которые содержат от х до y атомов углерода в цепи. Например, термин «C_x-yалкил» относится к замещенным или незамещенным насыщенным углеводородным группам, включая алкильные группы с прямой цепью и включая алкильные группы с разветвленной цепью, которые содержат в цепи от х до y атомов углерода, включая галогеналкильные группы, такие как трифторметил и 2,2,2-трифторэтил и т.п. С₀алкил обозначает водород, где группа находится в концевой позиции, связь, если внутренняя. Термины «C_2-yалкенил» и «C_2-yалкинил» относятся к замещенным или незамещенным ненасыщенным алифатическим группам, аналогичным по длине, и возможному замещению в алкилах, описанных выше, но которые содержат по меньшей мере одну двойную или тройную связь, соответственно.

Термин «алкиламин», используемый в настоящем документе, относится к аминогруппе, замещенной по меньшей мере одной алкильной группой.

Термин «алкилтио», используемый в настоящем документе, относится к тиоловой группе, замещенной алкильной группой, и может быть представлен общей формулой алкилS-.

Термин «алкинил», используемый в настоящем документе, относится к алифатической группе, содержащей по меньшей мере одну тройную связь, и включает в себя как «незамещенные алкинилы», так и «замещенные алкинилы»; последние относятся к алкинильным частям, имеющим заместители, заменяющие водород на одном или более атомов углерода алкинильной группы. Указанные заместители могут находиться на одном или более атомов углерода, которые включены или не включены в одну или более тройных связей. Помимо этого, указанные заместители включают в себя все заместители, которые рассматриваются для алкильных групп, как обсуждалось выше, за исключением случаев, когда это препятствует стабильности. Например, предусматривается замещение алкинильных групп одной или более алкильными, карбоциклильными, арильными, гетероциклильными или гетероарильными группами. В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения алкинил имеет 1-12 атомов углерода в скелете, предпочтительно, 1-8 атомов углерода в скелете и, более предпочтительно, 1-6 атомов углерода в скелете. Примеры алкинильных групп включают в себя пропинил, бутинил, 3-метилпент-1-инил и т.п.

Термин «амид», используемый в настоящем документе, относится к группе

,

где R⁹ и R¹⁰ каждый независимо представляет собой водород или гидрокарбильную группу или R⁹ и R¹⁰, взятые вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, имеющий от 4 до 8 атомов в кольцевой структуре.

Термины «амин» и «амино» известны специалистам и относятся как к незамещенным, так и замещенным аминам и их солям, например, часть, которая может быть представлена формулой

или ,

где R⁹ и R¹⁰ каждый независимо представляет собой водород или гидрокарбильную группу или R⁹ и R¹⁰, взятые вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, имеющий от 4 до 8 атомов в кольцевой структуре.

Термин «аминоалкил», используемый в настоящем документе, относится к алкильной группе, замещенной аминогруппой.

Термин «аралкил», используемый в настоящем документе, относится к алкильной группе, замещенной одной или более арильных групп.

Термин «арил», используемый в настоящем документе, включает в себя замещенные или незамещенные однокольцевые ароматические группы, в которых каждый атом кольца представляет собой углерод. Предпочтительно, кольцо представляет собой 5-7-членное кольцо, более предпочтительно, 6-членное кольцо. Арильные группы включают в себя фенил, фенол, анилин и т.п.

Термин «карбамат» известен специалистам и относится к группе

или ,

где R⁹ и R¹⁰ каждый независимо представляет собой водород или гидрокарбильную группу, такую как алкильная группа.

Термины «карбоцикл», «карбоциклил» и «карбоциклический», используемые в настоящем документе, относятся к неароматическому насыщенному или ненасыщенному кольцу, в котором каждый атом кольца представляет собой углерод. Предпочтительно, карбоциклическое кольцо содержит от 3 до 10 атомов, более предпочтительно, от 5 до 7 атомов.

Термин «карбоциклилалкил», используемый в настоящем документе, относится к алкильной группе, замещенной карбоциклильной группой.

Термин «карбонат» известен специалистам и относится к группе -OCO₂-R⁹, где R⁹ представляет гидрокарбильную группу, такую как алкильная группа.

Термин «карбокси», используемый в настоящем документе, относится к группе, представленной формулой -CO₂H.

Термин «циклоалкил», используемый в настоящем документе, относится к радикалу насыщенного алифатического кольца. В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения циклоалкилы имеют от 3-10 атомов углерода в своей кольцевой структуре и, более предпочтительно, от 5-7 атомов углерода в кольцевой структуре. Подходящие циклоалкилы включают в себя циклогептил, циклогексил, циклопентил, циклобутил и циклопропил.

Термин «эфир», используемый в настоящем документе, относится к гидрокарбильной группе, соединенной через кислород с другой гидрокарбильной группой. Соответственно, эфирный заместитель гидрокарбильной группы может представлять собой гидрокарбил-О-. Эфиры могут быть симметричными или несимметричными. Примеры эфиров включают в себя, без ограничения, гетероцикл-О-гетероцикл и арил-О-гетероцикл. Эфиры включают в себя «алкоксиалкильные» группы, которые могут быть представлены общей формулой алкил-О-алкил.

Термины «гало» и «галоген», используемые в настоящем документе, означают галоген и включают в себя хлор, фтор, бром и йод.

Термин «гетероалкил», используемый в настоящем документе, относится к насыщенной или ненасыщенной цепи атомов углерода, включающей в себя по меньшей мере один гетероатом (например, O, S или NR⁵⁰, такой как тот, где R⁵⁰ представляет собой Н или низший алкил), в которой два гетероатома не являются соседними.

Термины «гетаралкил» и «гетероаралкил», используемые в настоящем документе, относятся к алкильной группе, замещенной гетарильной группой.

Термины «гетероарил» и «гетарил» включают в себя насыщенные или ненасыщенные ароматические однокольцевые структуры, предпочтительно, 5-7-членные кольца, более предпочтительно, 5-6-членные кольца, чьи кольцевые структуры включают в себя по меньшей мере один гетероатом (например, O, N или S), предпочтительно, от одного до четырех или от одного до 3 гетероатомов, более предпочтительно, от одного до двух гетероатомов. В случае, когда в гетероарильном кольце присутствуют два или более гетероатомов, они могут быть одинаковыми или разными. Термины «гетероарил» и «гетарил» включают в себя также полициклические кольцевые системы, имеющие два или более циклических колец, в которых два или более атомов углерода являются общими для двух прилегающих друг к другу колец, где по меньшей мере одно из колец является гетероароматическим, например, остальные циклические кольца могут представлять собой циклоалкилы, циклоалкенилы, циклоалкинилы, арилы, гетероарилы и/или гетероциклилы. Предпочтительные полициклические кольцевые системы имеют два циклических кольца, в которых оба кольца являются ароматическими. Гетероарильные группы включают в себя, например, пиррол, фуран, тиофен, имидазол, оксазол, тиазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиридазин, хинолин и пиримидин и т.п.

Термин «гетероатом», используемый в настоящем документе, означает атом любого элемента, не являющегося углеродом или водородом. Предпочтительными гетероатомами являются азот, кислород и сера.

Термины «гетероциклил», «гетероцикл» и «гетероциклический» относятся к насыщенным или ненасыщенным неароматическим кольцевым структурам, предпочтительно, 3-10-членным кольцам, более предпочтительно, 3-7-членным кольцам, чьи кольцевые структуры включают в себя по меньшей мере один гетероатом, предпочтительно, от одного до четырех гетероатомов, более предпочтительно, от одного до двух гетероатомов. Гетероциклильные группы включают в себя, например, пиперидин, пиперазин, пирролидин, морфолин, лактоны, лактамы и т.п.

Термин «гетероциклилалкил», используемый в настоящем документе, относится к алкильной группе, замещенной гетероциклической группой.

Термин «гидрокарбил», используемый в настоящем документе, относится к группе, которая связана через атом углерода, который не имеет =О или =S заместителя, и обычно имеет по меньшей мере одну углерод-водородную связь и, в основном, углеродный скелет, но может, необязательно, включать в себя гетероатомы. Так, такие группы как метил, этоксиэтил, 2-пиридил и трифторметил считаются гидрокарбильными для целей настоящей заявки, но заместители, такие как ацетил (который имеет =О заместитель на соединяющем углероде) и этокси (который присоединен через кислород, а не углерод), не считаются таковыми. Гидрокарбильные группы включают в себя, без ограничения, арил, гетероарил, карбоцикл, гетероцикл, алкил, алкенил, алкинил и их комбинации.

Термин «низший», когда он используется в сочетании с химической частью, такой как ацил, ацилокси, алкил, алкенил, алкинил или алкокси, означает группы, в которых имеется десять или менее неводородных атомов в заместителе, предпочтительно, шесть или менее. «Низший алкил», например, относится к алкильной группе, которая содержит десять или менее атомов углерода, предпочтительно, шесть или менее. Примеры низшего алкила с прямой или разветвленной цепью включают в себя метил, этил, изопропил, пропил, бутил, третичный бутил и т.п. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения заместители ацил, ацилокси, алкил, алкенил, алкинил или алкокси, определенные в настоящем документе, представляют собой, соответственно, низший ацил, низший ацилокси, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил или низший алкокси, независимо от того, появляются они по одному или в комбинации с другими заместителями, как, например, в перечисленном аралкиле (в случае с которым, например, атомы в арильной группе не считаются при подсчете атомов углерода в алкильном заместителе).

Термины «полициклил», «полицикл» и «полициклический» относятся к двум или более кольцам (например, циклоалкилы, циклоалкенилы, циклоалкинилы, арилы, гетероарилы и/или гетероциклилы), в которых два или более атомов являются общими для двух прилегающих друг к другу колец, например, кольца являются «срощенными кольцами». Предпочтительные полициклы имеют 2-3 кольца. Каждый из колец полицикла может быть замещенным или незамещенным. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения каждое кольцо полицикла содержит от 3 до 10 атомов в кольце, предпочтительно, от 5 до 7.

Термин «замещенный» относится к частям, имеющим заместители, заменяющие водород на одном или более атомов углерода скелета. Следует понимать, что «замещение» или «замещенный» подразумевает условие, что указанное замещение осуществлено в соответствии с разрешенной валентностью замещенного атома и заместителя, и что результатом замещения является стабильное соединение, например, которое не претерпевает спонтанную трансформацию, такую как трансформация посредством перестановки, циклизации, элиминации и т.п. Используемый в настоящем документе термин «замещенный» подразумевает включение всех допустимых заместителей органических соединений. В широком аспекте, допустимые заместители включают в себя ациклические и циклические, разветвленные и неразветвленные, карбоциклические и гетероциклические, ароматические и неароматические заместители органических соединений. Допустимые заместители могут быть одиночными или более и одинаковыми или разными для соответствующих органических соединений. Для целей настоящего описания, гетероатомы, такие как азот, могут иметь водородные заместители и/или любые допустимые заместители органических соединений, описанные в настоящем документе, которые удовлетворяют валентностям гетероатомов. Заместители могут включать в себя любые заместители, описанные в настоящем документе, например, галоген, гидроксил, карбонил (такой как карбоксил, алкоксикарбонил, формил или ацил), тиокарбонил (такой как тиоэстер, тиоацетат или тиоформиат), алкоксил, алкилтио, ацилокси, фосфорил, фосфат, фосфонат, амин, амид, амидин, имин, циан, нитро, азид, сульфгидрил, алкилтио, сульфат, сульфонат, сульфамоил, сульфонамид, сульфонил, гетероциклил, аралкил или ароматическую или гетероароматическую часть.

Если особо не указано «незамещенный», ссылки на химические части в настоящем документе понимают как включающие в себя замещенные варианты. Например, ссылка на «арильную» группу или часть подразумевает как замещенные, так и незамещенные варианты.

Термин «сульфат» известен специалистам и относится к группе -OSO₃H или к ее фармацевтически приемлемой соли или сложному эфиру.

Термин «сульфонамид» известен специалистам и относится к группе, представленной общими формулами

или ,

где R⁹ и R¹⁰ независимо представляют собой водород или гидрокарбил, такой как алкил.

Термин «сульфонат» известен специалистам и относится к группе -SO₃H или к ее фармацевтически приемлемой соли или сложному эфиру.

Термин «сульфон» известен специалистам и относится к группе -S(O)₂-R⁹, где R⁹ представляет гидрокарбил, такой как алкил, арил или гетероарил.

Термин «тиоэстер», используемый в настоящем документе, относится к группе -C(O)SR⁹ или -SC(O)R⁹, где R⁹ представляет гидрокарбил, такой как алкил.

Термин «тиоэфир», используемый в настоящем документе, является эквивалентным эфиру, в котором кислород заменен на серу.

Термин «мочевина» известен специалистам и может быть представлен общей формулой

,

где R⁹ и R¹⁰ независимо представляют собой водород или гидрокарбил, такой как алкил.

В различных местах настоящего описания заместители соединений по настоящему изобретению описаны в группах или сериях. Это особо предназначено для того, чтобы описание включало все и каждую индивидуальную субкомбинацию членов указанных групп или серий. Например, термин «С₁-С₆ алкил» специально предназначен для индивидуального описания метила, этила, пропила, изопропила, н-бутила, втор-бутила, изобутила и т.д.

В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения 9-цис-ретиниловые сложные эфиры могут превращаться в печени в метаболическую пролекарственную форму, а именно, 9-цис-ретиниловые эфиры с жирными кислотами, которые хранятся в печени в форме капель печеночных липидов. 9-цис-ретиниловые сложные эфиры с жирными кислотами и ретинол мобилизуются из печени и проникают в кровоток, откуда они попадают в глаз и RPE. Там они конвертируются в 9-цис-ретиналь, который в конечном итоге объединяется с опсинами фоторецепторов с образованием активных зрительных пигментов.

Предпочтительным 9-цис-ретиниловым сложным эфиром является 9-цис-ретинилацетат. Называемый также «9-cis-R-Ac», 9-цис-ретинилацетат является тем соединением, которое метаболизируется в печени до 9-цис-ретиниловых сложных эфиров с жирными кислотами, таких как 9-цис-ретинилпальмитат. 9-цис-ретиниловые сложные эфиры с жирными кислотами и ретинол затем конвертируются в 9-цис-ретиналь в глазу и RPE в качестве замещения дефицитных хромофоров, таких как 11-цис-ретиналь.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения 9-cis-R-Ac можно изготовить первоначальным превращением полностью-транс-ретинилацетата (Sigma-Aldrich) в смесь 9-цис-ретинилацетата и полностью-транс-ретинилацетата в присутствии палладиевого катализатора (например, солей палладия, оксидов палладия). Смесь 9-цис-ретинилацетата и полностью-транс-ретинилацетата затем подвергают гидролизу с получением смеси 9-цис-ретинола и полностью-транс-ретинола. Чистый 9-цис-ретинол можно выделить с использованием селективной перекристаллизации и дальнейшей эстерификации до чистого 9-cis-R-Ac. Подробное описание процессов получения и очистки 9-cis-R-Ac можно найти, например, в патенте Великобритании № 1452012.

В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения 9-цис-ретиниловые сложные эфиры, описанные в настоящем документе, можно получать из 9-цис-ретинола с использованием подходящих эстерифицирующих агентов способами, сходными с изготовлением 9-cis-R-Ac, которые известны специалистам.

В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения 9- и 11-цис-ретиниловые сложные эфиры можно получать способами, известными специалистам, такими как, например, эстерификация с кислотным катализатором ретинола с карбоновой кислотой, взаимодействие ацилгалогенида с ретинолом, трансэстерификация ретинилового сложного эфира с карбоновой кислотой, взаимодействие первичного галогенида с карбоксилатной солью ретиноевой кислоты, взаимодействие с кислотным катализатором ангидрида и ретинола и т.п. В примере варианта осуществления 9- и 11-цис-ретиниловые сложные эфиры можно получать эстерификацией с кислотным катализатором ретинола с карбоновой кислотой, такой как уксусная кислота, пропионовая кислота, масляная кислота, валериановая кислота, капроевая кислота, каприловая кислота, пеларгоновая кислота, каприновая кислота, лауриновая кислота, олеиновая кислота, стеариновая кислота, пальмитиновая кислота, миристиновая кислота, линолевая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота и т.п. В другом примере варианта осуществления ретиниловые сложные эфиры можно получать взаимодействием ацилгалогенида с ретинолом (см., например, Van Hooser et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97:8623-28 (2000)). Подходящие ацилгалогениды включают в себя, например, ацетилхлорид, пальмитоилхлорид и т.п.

В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения транс-ретиноиды можно изомеризовать в цис-ретиноиды воздействием У/Ф света. Например, полностью-транс-ретиналь, полностью-транс-ретинол, полностью-транс-ретиниловый сложный эфир или полностью-транс-ретиноевую кислоту можно изомеризовать в 9-цис-ретиналь, 9-цис-ретинол, 9-цис-ретиниловый сложный эфир или 9-цис-ретиноевую кислоту, соответственно. Транс-ретиноиды можно изомеризовать в 9-цис-ретиноиды, например, воздействием У/Ф света с длиной волны около 365 нм и практически без более коротких длин волн, которые вызывают деградацию цис-ретиноидов, как будет описано далее в настоящем документе.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения транс-ретиноиды можно изомеризовать в цис-ретиноиды воздействие У/Ф света. Например, полностью-транс-ретиналь, полностью-транс-ретинол, полностью-транс-ретиниловый сложный эфир или полностью-транс-ретиноевую кислоту можно изомеризовать в 9-цис-ретиналь, 9-цис-ретинол, 9-цис-ретиниловый сложный эфир или 9-цис-ретиноевую кислоту, соответственно, воздействием У/Ф света с длиной волны около 365 нм и практически без более коротких длин волн, которые вызывают деградацию цис-ретиноидов, как будет описано далее в настоящем документе.

Синтетическое производное ретиналя по настоящему изобретению может быть практически чистым в том, что оно содержит менее приблизительно 5% или менее приблизительно 1%, или менее приблизительно 0,1% других ретиноидов. Одно или более синтетических производных ретиналя можно использовать в терапевтических схемах по настоящему изобретению.

Фармацевтически приемлемые композиции по настоящему изобретению

Синтетические производные ретиналя, включая 9- и 11-цис-ретиниловые сложные эфиры, по настоящему изобретению можно помещать в композиции для перорального введения с использованием фармацевтически приемлемых носителей, а также технологий, обычно используемых в данной области. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения синтетическое производное ретиналя помещают в композицию, подходящую для перорального введения. Большинство синтетических производных ретиналя представляют собой маслянистые и липофильные вещества и, следовательно, легко смешиваются с одним или более липидных носителей.

Синтетические производные ретиналя, включая 9- и 11-цис-ретиниловые сложные эфиры, по настоящему изобретению (например, 9-цис-ретиниловые сложные эфиры) чувствительны к свету и кислороду. Поэтому желательно поддерживать стабильность и максимизировать эффективность и сроки годности композиции. Подходящий липидный носитель можно выбрать на основе его способности стабилизировать синтетические производные ретиналя, суспендированные или солюбилизированные в нем. Используемый в настоящем документе термин «липид» или «липидный носитель» относится к одному или смеси сложных эфиров жирных кислот. В различных вариантах осуществления настоящего изобретения липидный носитель включает в себя один или более триглицеридов, которые образуются, когда один глицерин эстерифицируется тремя жирными кислотами. Триглицериды включают в себя как растительные масла, так и животные жиры. В различных вариантах осуществления настоящего изобретения липидный носитель включает в себя более 50% масс. полиненасыщенных жирных кислот; полиненасыщенные жирные кислоты включают в себя омега-6 жирную кислоту и омега-3 жирную кислоту в соотношении (по массе) менее 15.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения синтетические производные ретиналя, например, 9- или 11-цис-ретиниловые сложные эфиры, помещаются в композицию для перорального введения, включающую в себя производное ретиналя, такое как 9- или 11-цис-ретиниловый сложный эфир, и липидный носитель. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения 9- или 11-цис-ретиниловый сложный эфир представляет собой 9-цис-ретинилацетат, а липидный носитель представляет собой соевое масло. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения композиция дополнительно содержит антиоксидант. В определенных указанных вариантах осуществления настоящего изобретения антиоксидант представляет собой бутилированный гидроксианизол (ВНА). Описание дополнительных липидных носителей и композиций, подходящих для использования в настоящем изобретении, можно найти, например, в международной патентной заявке № РСТ/US2009/059126 от имени QLT Inc., релевантное описание которой целиком включено в настоящий документ в качестве ссылки.

Настоящее изобретение относится также к наборам, которые содержат синтетическое производное ретиналя, предпочтительно, 9- или 11-цис-ретиниловый сложный эфир, или его фармацевтически приемлемую композицию. Набор также содержит инструкции по применению синтетического производного ретиналя в терапевтических схемах и способах по настоящему изобретению. Предпочтительно, коммерческая упаковка будет содержать одну или более стандартных доз синтетического производного ретиналя, например, одну или более стандартных доз 9- или 11-цис-ретинилового сложного эфира, или фармацевтически приемлемую композицию для применения в терапевтической схеме или способе по настоящему изобретению. Специалистам будет понятно, что синтетическое производное ретиналя, например, 9- или 11-цис-ретиниловый сложный эфир, или его фармацевтически приемлемые композиции, которые являются чувствительными к воздействию света и/или воздуха, могут требовать специальной упаковки и/или состава. Например, для набора можно использовать упаковку, которая является непрозрачной для света и/или герметически запечатанной от контакта с окружающей атмосферой и/или изготовленной с использованием подходящих наполнителей.

Дозировка, частота дозирования и способы введения

Синтетические производные ретиналя и фармацевтически приемлемые композиции, включающие в себя синтетические производные ретиналя, используемые в терапевтических схемах по настоящему изобретению, могут быть в форме пероральной дозы. В одном варианте осуществления фармацевтически приемлемую композицию по настоящему изобретению, включающую в себя 9- или 11-цис-ретиниловый сложный эфир и липидный носитель, вводят перорально субъекту в ходе терапевтической схемы по настоящему изобретению. В другом варианте осуществления перорально введенная фармацевтически приемлемая композиция по настоящему изобретению включает в себя 9-цис-ретиниловый сложный эфир и соевое масло. В другом варианте осуществления перорально введенная фармацевтически приемлемая композиция по настоящему изобретению включает в себя 9-цис-ретинилацетат или 9-цис-ретинилсукцинат и соевое масло (класса USP).

Пероральное введение синтетического производного ретиналя, например, 9- или 11-цис-ретинилового сложного эфира, по настоящему изобретению имеет несколько потенциальных преимуществ, включая воздействие на все фоторецепторы в обоих глазах субъекта, проходящего терапевтическую схему по настоящему изобретению для лечения, отсутствие хирургического вмешательства и прекращение введения в любое время. В других вариантах осуществления терапевтические схемы по настоящему изобретению можно использовать в комбинации с вектор-опосредованной генной трансферной терапией для замены одного или более генов, например, RPE65 или LRAT, связанных с зрительным циклом у субъекта, например, у субъектов, которые уже получали генную терапию как способ лечения или облегчения расстройств зрения, связанных с дефицитом эндогенного ретиноида у субъекта.

Терапевтические схемы по настоящему изобретению вызывают значимое улучшение зрительной функции, в то же время демонстрируя приемлемый профиль безопасности, и, таким образом, в одном варианте осуществления терапевтические схемы по настоящему изобретению могут быть подходящими в качестве долгосрочной (хронической) терапевтической схемы.

Продолжительность периода отдыха между первой терапевтической дозой и второй терапевтической дозой составляет менее одного месяца, такая как период времени от 7 до 28 дней, и может быть, необязательно, выбрана на основе персистирования или увеличения одного или более параметров визуальной функции субъекта, как определено в настоящем документе, в течение периода отдыха менее одного месяца. Дозозависимые эффекты или улучшение зрительных функций субъекта можно наблюдать и оценивать на индивидуальной основе, чтобы сделать возможной модификацию требований субъекта к дозированию в течение периода отдыха менее одного месяца. Альтернативно, введение второй терапевтической дозы может основываться на уменьшении одного или более параметров визуальной функции субъекта относительно предыдущих оценок эффективности во время первого периода дозирования и какого бы то ни было периода отдыха. Например, эффективность дозирования у субъекта можно оценивать, например, через приблизительно 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, 7 дней, 8 дней, 9 дней, 10 дней, 11 дней, 12 дней, 13 дней, 14 дней, 15 дней, 16 дней, 17 дней, 18 дней, 19 дней, 20 дней или 21 день после первой терапевтической дозы. В любой момент оценки последующую терапевтическую дозу можно вводить, основываясь на регрессии одного или более параметров визуальной функции субъекта во время какого бы то ни было периода отдыха.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения устанавливается клинически релевантный профиль безопасности в комбинации с множеством терапевтических периодов дозирования и периодами отдыха. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения до 6, до 5, до 4 или до 3 терапевтических доз вводят в течение периода времени до 6 месяцев, до 5 месяцев, до 4 месяцев или до 3 месяцев. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения до 12, до 11, до 10, до 9, до 8, до 7, до 6, до 5, до 4 или до 3 терапевтических доз вводят субъекту в течение периода времени до 12 месяцев, до 11 месяцев, до 10 месяцев, до 9 месяцев, до 8 месяцев, до 7 месяцев, до 6 месяцев, до 5 месяцев, до 4 месяцев или до 3 месяцев. В другом варианте осуществления настоящего изобретения до 6 терапевтических доз вводят в течение периода времени приблизительно 6 месяцев. В определенных случаях из указанного выше, вводят не более одной терапевтической дозы в месяц.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения терапевтические схемы и способы, установленные для субъектов с RP, могут применяться до субъекта с LCA.

После перорального введения композиции, не желая ограничиваться какой бы то ни было конкретной теорией, полагают, что лекарственное средство инкорпорируется в жировые капли в печени и в RPE (называемые ретиносомами), откуда оно мобилизуется. Imanishi Y. et al. J. Cell Biol. 166:447-53 (2004). Оно секретируется печенью, связанным с ретинол-связывающим белком 4 (RBP4), и доставляется к периферическим тканям, в то время как в глазу оно окисляется до 9-цис-ретиналя, который возвращается в ретиноидный цикл (фигура 1). Moise A.R. et al., Biochemistry 46:4449-58 (2007). Ретинолы, независимо от их изомерной формы, также хранятся в адипоцитах и мобилизуются в циркуляцию по необходимости. O’Byrne S.M. et al., J. Biol. Chem. 280:35647-57 (2005). Таким образом, долгосрочные эффекты указанного аналога хромофора могут возникать из того факта, что активное лекарственное средство медленно высвобождается из адипоцитов на периферию.

Оценка терапевтического эффекта

Эффективность терапевтических схем по настоящему изобретению для улучшения зрительной функции у субъекта с RP или LCA или с другими расстройствами зрения, связанными с дефицитом эндогенного ретиноида, можно оценивать на основе нескольких измерений зрительной функции, включая описанные ниже.

Улучшение зрительной функции субъекта в одном или обоих глазах можно оценивать на основе измерений поля зрения, остроты зрения и чувствительности сетчатки, а также электроретинограмм, динамического ответа зрачков, нистагма, кортикальной зрительной функции, цветового зрения, мобильности зрения и сообщаемых пациентом результатов по качеству жизни/способности выполнять жизненные задачи. Степень деградации сетчатки и фоторецепторов можно дополнительно оценивать с помощью оптической когерентной топографии (ОСТ) и анализа аутофлюоресценции глазного дна (FAF) перед началом лечения и после лечения. Улучшение зрительной функции субъекта в одном или обоих глазах во время терапевтической схемы по настоящему изобретению можно продемонстрировать сравнением зрительных функций субъекта в каждом глазу с исходной величиной зрительных функций субъекта в каждом глазу до осуществления терапевтической схемы по настоящему изобретению или сравнением зрительных функций субъекта в каждом глазу с сравнимой зрительной системой человека, не получающего терапевтической схемы.

1. Поле зрения

Прогрессирующая утрата поля зрения представляет собой один из характерных признаков дефицита эндогенного ретиноида, например, RP и LCA, и широко используется как средство мониторинга прогрессирования заболевания. Например, сообщается, что большинство субъектов с RP являются официально слепыми из-за сильно ограниченных полей зрения.

Поле зрения представляет собой общие границы зрения индивидуума, включая центральное и периферическое (боковое) зрение в каждом глазу. Нормальное поле зрения человека простирается приблизительно до 60 градусов назально (по направлению к носу, или внутрь) в каждом глазу до 100 градусов темпорально (от носа или наружу) в каждом глазу и приблизительно до 60 градусов выше и 75 градусов ниже горизонтального меридиана.

Поле зрения можно тестировать с использованием известных специалистам методик и стандартов, таких как кинетическая периметрия с помощью анализа поля зрения Голдмана (GVF), фундус-контролируемая периметрия (микропериметрия - МР1) или статическая периметрия с использованием анализатора полей зрения Хамфри (HFA). GVF обычно измеряют с использованием стандартно калиброванного периметра Голдмана. Поля измеряют с использованием движения стимула (изоптеры или мишени) из невидимых к видимым областям, генерируя, таким образом, карту расположения полей периферического зрения. В силу планиметрического искривления во время процедуры тестирования результаты диаграммы GVF можно перевести в цифровую форму и конвертировать на площадь поверхности сетчатки для более точных изменений захвата в периферическом VF у субъектов с деградацией сетчатки. Исходные измерения можно использовать для идентификации одной VF-изоптеры, которая обеспечивала VF log площади сетчатки, наиболее близкий к средней точке 1,5 log мм² в пределах от 0,7 до 2,4 log мм², для оценки VF с течением времени. Изменения log площади сетчатки выбранного размера изоптеры можно оценивать с использованием модели смешанных эффектов, в которой используется log площади сетчатки от каждого глаза. В ходе анализа вычисляли корреляцию и степень этой корреляции между двумя глазами одного и того же субъекта. Улучшение поля зрения более 20% принимали как клинически значимое улучшение на основе оценки вариабельности испытание/повторное испытание (Bittner et al., IOVS 52:8042-8046 (2011)). VF также можно рассчитывать как меру пространственного угла в стерадианах, как меру объема, объединяя результаты от 2 или более изоптер путем нахождения объема сложенных изоптер (Christoforidis, Clin. Ophthamol., 5:535-541 (2011)). Изменения поля зрения, рассчитанные любым способом, можно определять сравнением с исходными величинами субъекта.

Субъекты, имеющие дефициты эндогенного ретиноида, описанные в настоящем документе, могут иметь различные степени нарушений, которые могут варьироваться от не поддающихся обнаружению до значительно сокращенного поля зрения. Например, были определены поддающиеся идентификации, особые паттерны утраты VF у субъектов с RP (Grover et al., Ophthamology 105:1069-1075 (1998)). Обычно в меньшей степени развившийся RP может демонстрировать VF>20 градусов, поддающееся обнаружению с использованием мишени V4e. Атипичный RP может демонстрировать большое VF>20 градусов с использованием V4e и уменьшенную центральную чувствительность. У указанных субъектов с RP выявляется только V4e в пятне/ямке. Субъекты с типичным RP с далеко зашедшей дегенерацией могут демонстрировать маленькое VF<20 градусов с использованием V4e или маленькое VF<20 градусов с использованием V4e и уменьшенную центральную чувствительность, с обнаружением мишени V4e только в пятне/ямке.

В одном варианте осуществления терапевтических схем по настоящему изобретению поле зрения субъекта улучшается в течение периода дозирования по сравнению с исходной величиной поля зрения субъекта, установленной до периода дозирования. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения поле зрения субъекта продолжает улучшаться в течение периода отдыха по сравнению с улучшением поля зрения субъекта в течение периода дозирования. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения улучшение поля зрения субъекта, наблюдавшееся в течение первоначального периода дозирования, сохраняется на уровне, превышающем исходную величину поля зрения субъекта, в течение периода отдыха. В другом варианте осуществления настоящего изобретения улучшение поля зрения субъекта улучшается в течение периода дозирования и/или периода отдыха, но возвращается приблизительно к исходной величине к концу периода отдыха.

В различных вариантах осуществления настоящего изобретения, например, для субъектов с RP, имеющих мутации LRAT или RPE65, включая, без ограничения, субъектов с arRP, поле зрения субъекта может расшириться по меньшей мере на 20 градусов от исходной площади сетчатки.

Осуществление последующего периода дозирования можно начинать после оценки улучшения поля зрения субъекта во время первоначального периода дозирования и во время периода отдыха. Например, последующий период дозирования можно осуществлять, если поле зрения субъекта возвращается на уровень, который был до первоначального периода дозирования или на заранее определенный уровень во время первоначального периода отдыха. В одном варианте осуществления настоящего изобретения последующий период дозирования можно начинать после оценки улучшения <20% от исходной величины поля зрения субъекта после первоначального периода дозирования.

2. Острота зрения

Снижение остроты зрения (VA) можно отметить в ходе течения RP или других расстройств зрения, связанных с дефицитом эндогенного ретиноида, включая LCA. Субъекты с ранним началом RP, как было показано, имеют более стабильную VA, чем при других типах RP. VA может оставаться нормальной даже у индивидуумов с далеко продвинутым RP с маленьким островком оставшегося центрального VF, хотя у некоторых пациентов с RP также может наблюдаться снижение VA.

Острота зрения относится к остроте или четкости зрения, особой форме зрения, которая зависит от резкости фокуса сетчатки в глазу и чувствительности интерпретационной способности головного мозга. Острота зрения представляет собой меру пространственной разрешающей способности зрительной процессинговой системы и обычно тестируется способами, позволяющими оптимизировать и стандартизировать условия.

Таблица LogMAR, особенно с таблицы исследования по раннему лечению диабетической ретинопатии (ETDRS), стали золотым стандартом для измерения влияния лечения на VA в клинических испытаниях. Протоколы хорошо разработаны таким образом, что субъекты, способные читать менее 20 букв на расстоянии 4 метров, тестируются с использованием расстояния 1 метр. Указанный способ оценивает зрение в условиях высокого контраста и стандартного комнатного освещения. Таблица низкой освещенности института Smith-Kettlewell (SKILL) была разработана для оценки зрения в условиях низкой контрастности, которая имитирует низкую освещенность во время теста, осуществляемого при стандартном освещении в помещении. Таблица SKILL имеет высококонтрастную, почти резкую таблицу на одной стороне (черные буквы на белом) и неяркую, низкоконтрастную таблицу на другой стороне (серые буквы на темном фоне). Низкое отражение темной стороны таблицы имитирует тестирование в полутемном окружении.

В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения степень улучшения остроты зрения по сравнению с исходной величиной может зависеть от исходной величины остроты зрения субъекта. Для пациентов с очень низкой остротой зрения (восприятие света или помахивание рукой перед глазами, ноль букв) клинически значимое улучшение может быть связано с улучшением 1-5 букв ETDRS. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения субъект может иметь улучшение VA≥5 букв ETDRS после введения первой терапевтической дозы. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения субъект может иметь улучшение VA от ≥5 до <10 после введения первой терапевтической дозы. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения субъект может иметь улучшение VA от ≥10 до <15 букв после введения первой терапевтической дозы. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения субъект может иметь улучшение VA от ≥15 до <20 букв после введения первой терапевтической дозы. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения субъект может иметь улучшение VA от ≥20 букв после введения первой терапевтической дозы. Таким образом, в одном варианте осуществления терапевтических схем по настоящему изобретению острота зрения у субъекта улучшается в течение первоначального периода дозирования по сравнению с уровнем остроты зрения субъекта до лечения в течение первоначального периода дозирования, т.е., по сравнению с исходной величиной остроты зрения субъекта. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения острота зрения субъекта продолжает улучшаться во время периода отдыха по сравнению с улучшением уровня остроты зрения субъекта, наблюдавшимся к конце первоначального периода дозирования. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения улучшение остроты зрения субъекта поддерживается выше исходного уровня у субъекта во время периода отдыха.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения последующий период дозирования можно начинать после оценки улучшения <5 букв от исходной величины для субъектов с исходной VA>0 букв, остроты зрения субъекта после первоначального периода дозирования.

3. Чувствительность сетчатки

Чувствительность сетчатки субъекта можно измерить путем определения порога абсолютной интенсивности, то есть минимальной яркости пятна, используемого в тесте, при которой возникает зрительное ощущение. Чувствительность сетчатки относится к способности глаза приспосабливаться к различным уровням темноты и выявлять контраст.

Тестирование стимула полного поля (FST) было разработано для измерения адаптированной к темноте чувствительности с использованием коммерческого оборудования у пациентов, неспособных фиксировать (Roman, A.J. et al., Physiol. Meas, 28(8):N51-N56 (2007)). В тесте используется презентация стимула полного поля (Ganzfeld) с белой вспышкой, доступного в коммерческом куполе ERG (Diagnosys), и доступная компьютерная программа позволяет осуществлять надежные психо-физические измерения абсолютного порога, выраженные в log яркости (log кд/м²). FST также можно осуществлять с использованием световых стимулов, обеспечиваемых стимулятором Colordome Ganzfeld (Diagnosys LLC, Littleton, MA). В данном методе исследования повторные измерения чувствительности к стимулу полного поля получают при адаптированном к темноте состоянии с использованием белых, красных и голубых вспышек.

Двухцветная пороговая периметрия была описана ранее (Lorenz et al., Invest. Ophthal. Vis. 49(12): 5235-5242 (2008)). Для оценки пространственного распределения функции, опосредованной палочками и колбочками, 2-цветную пороговую периметрию осуществляют в скотопических и фотопических условиях. Можно использовать модифицированный анализатор полей зрения Humphrey или его эквивалент. Скотопические пороги измеряют после адаптации к темноте. Утрату чувствительности можно рассчитать как разницу между измеренной величиной у субъекта и 10-м процентилем нормальных субъектов для каждого испытуемого локуса. Фотопические пороги измеряют при фоновом освещении 10 кд/м². Чувствительность колбочек можно рассчитать как разницу между измеренной величиной при длинной длине волны и 10-м процентилем нормальных субъектов для каждого испытуемого локуса.

Статическая периметрия с адаптацией к темноте измеряет адаптированный к темноте (включая длительную адаптацию к темноте до 6 часов или более) порог чувствительности у субъектов в пределах отдельных локусов по всей площади поля зрения, что особенно полезно для субъектов, неспособных фиксировать. В тесте используется презентация стимула полного поля, доступная в периметре Голдмана или в коммерческом ColorDome, который может давать вспышки с яркостью 4,5 log троланд-секунд.

Как было показано ранее, FST измеряет чувствительность палочек и колбочек к белому, голубому и красному стимулу у LCA пациентов с дефицитом RPE65, которые имеют ограниченную реакцию ERG или не имеют ее (Jacobson, S.G. et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 50(5):2368-2375 (2009)). Методы статической периметрии с адаптацией к темноте можно использовать для более точной идентификации остаточного зрения в поле зрения указанных субъектов. Оптимизация оценок чувствительности сетчатки, релевантной для субъектов с мутациями гена RPE65, была выполнена ранее (Cideciyan, A.V. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 105(39): 15112-15117). Так, в одном варианте осуществления терапевтических схем по настоящему изобретению чувствительность сетчатки у субъекта улучшается во время первоначального периода дозирования по сравнению с исходной величиной чувствительности сетчатки у субъекта до первоначального периода дозирования. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения чувствительность сетчатки у субъекта продолжает улучшаться во время периода отдыха по сравнению с улучшением чувствительности сетчатки у субъекта к концу первоначального периода дозирования. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения улучшение чувствительности сетчатки у субъекта поддерживается во время периода отдыха приблизительно на уровне чувствительности сетчатки у субъекта в конце первоначального периода дозирования. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения улучшение чувствительности сетчатки у субъекта поддерживается на уровне выше исходной величины чувствительности сетчатки у субъекта во время периода отдыха.

4. Электроретинограммы (ERG)

ERG представляет собой общепринятый стандартный тест и в обычном порядке используется для диагностики и мониторинга прогрессирования большинства наследственных заболеваний сетчатки (IRD), включая расстройства зрения, связанные с дефицитом эндогенного ретиноида. Врачи, специализирующиеся на IRD, согласны, что значимые, с высокой повторяемостью улучшения в ответах ERG являются показателем улучшенной зрительной функции. Например, ответы ERG представляют собой ранний индикатор утраты функции палочек и колбочек при RP, а уменьшение ответа ERG может быть очевидным в течение первых нескольких лет жизни, даже если симптомы появляются значительно позже. Сообщается, что пациенты с RP имеют пониженные или невыявляемые ответы палочек и колбочек, обычно с более выраженной утратой ответа ERG для палочек, чем для колбочек.

Три основных типа традиционной глобальной ERG или ERG полного поля, которая оценивает общий ответ сетчатки, представляют собой скотопическое (с адаптацией к темноте, неяркими вспышками, опосредованная палочками ERG), фотопическое (с адаптацией к свету, яркими вспышками, опосредованная колбочками ERG) и мелькающее (с адаптацией к свету, яркими вспышками, ERG с мельканием 31 герц) тестирование. Также можно оценивать ERG с адаптацией к темноте, яркими вспышками и опосредованные палочками/колбочками. Ограничением ERG полного поля является то, что запись представляет собой масс-потенциал со всей сетчатки. Пока болезненным состоянием не будет поражено 20% сетчатки или более, запись ERG обычно является нормальной (например, официально слепой пациент с макулярной дегенерацией, увеличенным слепым пятном или другими центральными скотомами может иметь нормальные глобальные ERG). RP с ранним началом обычно определяют как угасший или выраженно уменьшенный ответ ERG, типичный для дегенерации палочек-колбочек в возрасте до 6 лет.

В одном варианте осуществления терапевтических схем по настоящему изобретению ответ ERG у субъекта улучшается во время первоначального периода дозирования по сравнению с ответом ERG у субъекта до лечения во время первоначального периода дозирования. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения ответ ERG у субъекта продолжает улучшаться во время периода отдыха по сравнению с улучшением ответа ERG у субъекта, наблюдавшимся к концу первоначального периода дозирования. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения улучшение ответа ERG у субъекта сохраняется выше исходного уровня субъекта во время периода отдыха.

5. Динамическая реакция зрачка (пупиллометрия)

Реакция зрачка (сужение зрачка в ответ на раздражитель яркий свет) может быть ненормальной у субъектов, имеющих расстройство зрения, описанное в настоящем документе. Динамическая пупиллометрия представляет собой неинвазивный способ записи реакции зрачка и мониторинга изменений в ответ на лечение. Зрачковые рефлексы улучшались у LCA субъектов с дефицитом RPE65 после получения генной терапии (Maguire, A.M. et al., New Engl. J. Med. 358:2240-2248 (2008)). Была разработана хроматическая пупиллометрия, при которой световые стимулы отличаются по цвету, интенсивности, продолжительности воздействия и времени между стимулами (Park et al., Invest. Ophthal. Vis. Sci. 52(9): 6624-6635 (2011)), с доставкой света стимулятором Colordome Ganzfeld (Diagnosys LLC, Littleton, MA) или его эквивалентом. Исследование rod-weighted записей и прямых записей фоточувствительных ганглионарных клеток сетчатки осуществляют после адаптации к темноте. Видеосигналы записей можно передавать на процессинговый дисплей, который записывает диаметр зрачка в реальном времени в текстовой файл. Сходные данные по замедленному и преходящему сужению зрачка анализируют на предмет клинической значимости.

Так, в одном варианте осуществления терапевтических схем по настоящему изобретению реакция зрачков у субъекта улучшается во время первоначального периода дозирования по сравнению с исходным уровнем реакции зрачков у субъекта до лечения во время первоначального периода дозирования. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения реакция зрачков у субъекта продолжает улучшаться во время периода отдыха по сравнению с уровнем реакции зрачков у субъекта в конце первоначального периода дозирования. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения улучшение реакции зрачков у субъекта сохраняется во время периода отдыха приблизительно на уровне реакции зрачков у субъекта в конце первоначального периода дозирования. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения улучшение реакции зрачков у субъекта сохраняется приблизительно на уровне выше исходной величины реакции зрачков у субъекта во время периода отдыха.

6. Нистагм

Нистагм представляет собой форму непроизвольного движения глаз, которое часто связано с нарушением зрения, включая LCA. Амплитуду и частоту нистагма измеряют неинвазивным путем, и их можно использовать для мониторинга потенциальных изменений в ответ на лечение, например, с использованием видеозаписи движений глаз для качественного клинического анализа осцилляции и косоглазия у субъекта. (Maguire, A.M. et al., New Engl. J. Med. 358:2240-2248 (2008)).

Так, в одном варианте осуществления терапевтических схем по настоящему изобретению субъект демонстрирует уменьшение амплитуды и/или частоты нистагма во время первоначального периода дозирования. В другом варианте осуществления настоящего изобретения субъект демонстрирует продолжающееся уменьшение амплитуды и/или частоты нистагма во время периода отдыха.

7. Зрительная кортикальная функция

Терапевтическую эффективность терапевтических схем по настоящему изобретению можно мониторировать с использованием воздействия зрения субъекта на кортикальную зрительную функцию с помощью функционального магнитного резонанса (fMRI). Функциональные сканы состоят из признака контрастной чувствительности, признака стимула движения и когнитивных признаков высшего уровня. Данные нормально представляются как процентное изменение сигнала MRI по сравнению с исходной величиной. Карты статистической значимости будут представлены на реконструированной поверхности коры от каждого индивидуума. Сканы до и после лечения будут прямо сравниваться на предмет распространенности и магнитуды активации. Улучшение зрительной кортикальной функции может быть определено на основе активации зрительной и/или теменной коры головного мозга.

Так, в одном варианте осуществления терапевтических схем по настоящему изобретению кортикальная зрительная функция у субъекта улучшается во время первоначального периода дозирования по сравнению с исходным уровнем кортикальной зрительной функции у субъекта до лечения во время первоначального периода дозирования. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения кортикальная зрительная функция у субъекта продолжает улучшаться во время периода отдыха по сравнению с уровнем кортикальной зрительной функции у субъекта к концу первоначального периода дозирования. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения улучшение кортикальной зрительной функции у субъекта сохраняется во время периода отдыха приблизительно на уровне кортикальной зрительной функции у субъекта к концу первоначального периода дозирования. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения улучшение кортикальной зрительной функции у субъекта определяется активацией зрительной коры головного мозга после лечения. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения улучшение кортикальной зрительной функции у субъекта определяется активацией теменной коры после лечения.

8. Цветовое зрение

Тест на цветовое зрение проверяет способность субъекта различать цвета. Пластины Ишихары используются для выявления, классификации и оценки степени дефекта цветового зрения. Тестирование цветового зрения также используется для оценки функции зрительного нерва и наследственного заболевания сетчатки.

Цветовое зрение можно оценивать способами, известными специалистам, включая цветовой тест Ишихары, тест Нарди-Рэнд-Риттлера или тест Фарнсворта-Манселла 100 Hue. Тест состоит из ряда цветных платин, каждая из которых содержит кружок из точек, кажущихся случайными по цвету и размеру. Внутри паттерна находятся точки, которые образуют номер, видимый для людей с нормальным цветовым зрением.

Так, в одном варианте осуществления терапевтических схем по настоящему изобретению цветовое зрение у субъекта улучшается во время первоначального периода дозирования по сравнению с исходным уровнем цветового зрения у субъекта до лечения во время первоначального периода дозирования. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения цветовое зрение у субъекта продолжает улучшаться во время периода отдыха по сравнению с уровнем цветового зрения у субъекта к концу первоначального периода дозирования. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения улучшение цветового зрения у субъекта сохраняется во время периода отдыха приблизительно на уровне цветового зрения у субъекта к концу первоначального периода дозирования.

9. Адаптация к темноте

Адаптация к темноте определяется как восстановление чувствительности сетчатки к свету в темноте после воздействия яркого света. Нарушение скорости адаптации к темноте связано с рядом болезненных состояний зрения и часто является ранним симптомом у субъектов с RP. Параметры адаптации к темноте включают в себя, без ограничения, временную константу восстановления опосредованной колбочками чувствительности, временную константу восстановления опосредованной палочками чувствительности, плато колбочек, плато палочек, перерыв палочки-колбочки, перехват палочек, наклон и/или временную константу второго компонента опосредованного палочками восстановления, наклон и/или временную константу третьего компонента опосредованного палочками восстановления, время перехода между вторым и третьим опосредованными палочками компонентами и продолжительность обесцвечивания до измерения финального порога.

Способы измерения адаптации к темноте известны специалистам, включая способы, описанные в US 7494222 и US 7798646, содержание которых включено в настоящий документ в качестве ссылки.

Улучшение скорости адаптации к темноте можно определять на основе сравнения скорости адаптации к темноте у субъекта после лечения по сравнению с исходной скоростью у субъекта. Влияние лечения на адаптацию к темноте также можно мониторировать с использованием субъективных результатов, сообщенных пациентом, который документирует улучшения активности повседневной жизни, связанные со скоростью адаптации к темноте зрения у субъекта при переходе из света в темноту.

В одном варианте осуществления терапевтических схем по настоящему изобретению скорость адаптации к темноте у субъекта улучшается во время первоначального периода дозирования по сравнению с исходной скоростью адаптации к темноте у субъекта. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения скорость адаптации к темноте у субъекта продолжает улучшаться во время периода отдыха по сравнению со скоростью адаптации к темноте у субъекта к концу первоначального периода дозирования. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения улучшение скорости адаптации к темноте у субъекта сохраняется во время периода отдыха приблизительно на уровне скорости адаптации к темноте у субъекта к концу первоначального периода дозирования. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения улучшение скорости адаптации к темноте у субъекта сохраняется на уровне выше исходной скорости адаптации к темноте у субъекта во время периода отдыха.

10. Мобильность зрения

Мобильность зрения можно использовать как меру улучшения функции сетчатки. Улучшение мобильности зрения можно определять способами, известными специалистам, включая стандартизированные курсы и лабиринты препятствий, включая описанные в Bainbridge et al. N. Engl. J. Med. 358:2231-9 (2008) и Maguire, A.M. et al., New Engl. J. Med. 358:2240-2248 (2008)). Субъектов можно оценивать на основе времени прокладывания курса или на основе количества раз, когда субъект сталкивается с препятствием или идет вне курса, по сравнению с общим количеством имеющихся препятствий.

Мобильность зрения также можно мониторировать на основе субъективных результатов, сообщенных пациентом. Субъективные сообщения об улучшении мобильности зрения можно использовать для мониторирования эффектов лечения посредством сравнения сообщенной субъектом мобильности после лечения и во время периода отдыха и сообщенной субъектом исходной мобильности.

11. Вопросники по зрительной функции

Вопросники можно вручать субъектам в определенные визиты для оценки зрительной функции и ее влияния на активность в повседневной жизни. Существует ряд известных вопросников по зрительной функции (VFQ), которые можно использовать для оценки улучшения зрительной функции у субъекта. Одним указанным вопросником является вопросник по зрительной функции у детей (CVFQ) (см., например, Birch, E.E. et al., AAPOS. 11:473-9 (2007)). Это инструмент определения качества жизни, связанного со зрением, который разработан для использования родителями новорожденных и детей младшего возраста.

Вопросник по низкой освещенности (LLQ) представляет собой вопросник, который был разработан специально для оценки зрительной функции у взрослых в условиях плохого освещения, таких как ночное время или затемненные комнаты (см., например, Owsley, C. Еt al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 47:528-535 (2006)). Данный вопросник был утвержден для популяции субъектов с RP старшего возраста, сходной с популяцией, подходящей для клинических испытаний, описанных ниже, и коррелирует с параметрами адаптации к темноте, опосредуемыми палочками.

Вопросник по воздействию нарушения зрения (IVI) и вопросник по воздействию нарушения зрения (IVI_C) у детей также можно использовать. Указанные вопросники были разработаны и утверждены для измерения воздействия нарушения зрения на ограничения в активности в повседневной жизни у людей с плохим зрением.

Использование VFQ помогает идентифицировать субъективные улучшения зрительной функции, особенно с точки зрения активности в повседневной жизни после введения соединения по настоящему изобретению с использованием терапевтических схем, описанных в настоящем документе, посредством сравнения результатов вопросника у субъекта после лечения и во время периода отдыха с исходными результатами вопросника у субъекта.

12. Спектральная домен-оптическая когерентная томография

Аппараты оптической когерентной томографии (ОСТ)/аутофлюоресценции (FAF), такие как Heidelberg Spectralis (Heidelberg Engineering, Германия), можно использовать для выполнения глазных томографических сканов. Анализ сканов может давать информацию по общему здоровью сетчатки, включая визуализацию фоторецепторного слоя, внешних сегментов и измерение толщины сетчатки, и оценивать присутствие или отсутствие аутофлюоресценции. Улучшение здоровья сетчатки можно оценивать сравнением исходных ОСТ и FAF сканов у субъекта со сканами ОСТ и FAF у субъекта после первоначального периода дозирования. Исходные ОСТ и FAF сканы у субъекта можно коррелировать со зрительной функцией субъекта до и после первоначального периода дозирования. Следующие примеры представлены с целью только лишь иллюстрировать различные аспекты описания и не должны истолковываться как каким бы то ни было образом ограничивающие описание.

Примеры

Пример 1: Исследование безопасности

Открытое исследование с повторными повышениями дозы фармацевтически приемлемой композиции при пероральном введении было проведено на двадцати (20) здоровых добровольцах-людях для определения безопасности и переносимости повторных ежедневных пероральных доз композиции, включающей в себя 9-цис-ретинлацетат ((2Е, 4Е, 6Z, 8Е)-3,7-диметил-9-(2,6,6-триметилциклогекс-1-ен-1-ил-17)нона-2,4,6,8-тетраен-1-ил ацетат) и бутилированный гидроксианизол (ВНА), растворенные в соевом масле (USP). Концентрация 9-цис-ретинлацетата в композиции была подобрана таким образом, чтобы объем был удобным для введения. Для дозирования в исследовании были изготовлены композиции, содержащие 1,25 мг/мл, 5,0 мг/мл и 20 мг/мл 9-цис-ретинлацетата и 0,10% масс. ВНА в соевом масле (USP). Шесть групп здоровых субъектов получали увеличивающиеся ежедневные дозы композиции перорально с 1,25 мг/м² до 40 мг/м², т.е. 1,25, 2,5, 5, 10, 20 и 40 мг/м².

Восемнадцать субъектов получили все 7 дней лечения испытуемой композицией, а 2 субъекта имели пропущенные дозы. Средний возраст субъекта составлял 37 лет (пределы 25-59).

Было установлено, что композиции до 40 мг/м² хорошо переносились, и не наблюдалось серьезных неблагоприятных событий после 7 дней мониторированной терапии в исследовательском центре фазы I. Чаще всего сообщалось о таких побочных эффектах как головная боль (6 субъектов, 12 событий), приливы к лицу (2 субъекта, 7 событий) и ощущение горящего лица (2 субъекта, 6 событий), о которых сообщали, главным образом, из группы дозы 40 мг/м² и которые коллективно отвечали за 25 из 43 (58%) сообщенных неблагоприятных событий (АЕ). В целом, 41 из 43 АЕ имели мягкую интенсивность.

У некоторых субъектов имел место небольшой обратимый подъем триглицеридов при всех дозах и небольшое обратимое падение липопротеинов высокой плотности (ЛВП) при дозах 10-40 мг/м².

Пример 2: Исследование на пациентах с RP

Протокол исследования

Исследование было разработано для определения эффективности композиции примера 1 при пероральном введении субъектам-людям с RP, имеющим RP, вызванный мутациями гена LRAT или RPE65 (также известный как RP с ранним началом). Семнадцать субъектов с RP получали ежедневную однократную дозу композиции перорально (40 мг/м²) в течение 7 дней. Оба глаза каждого пациента оценивали по отдельности. Определенные протоколом оценки зрительной функции включали в себя: исследование по раннему лечению диабетической ретинопатии (ETDRS), тестирование поля зрения, электроретинограмму полного поля (ERG); тестирование чувствительности сетчатки (FST), динамическую пупиллометрию, тестирование нистагма, ОСТ и FAF и вопросник субъекта.

Были выполнены исходные тесты на зрительную функцию в течение 21 дня от дня 0 исследования, включая спектральную доменную ОСТ в условиях низкой освещенности, чтобы определить, имеются ли жизнеспособные фоторецепторы на сетчатке. В день 0 каждый субъект с RP получал первую дозу композиции. Лечение осуществляли в течение 7 последовательных дней (от дня 0 до дня 6 включительно). Субъекты c RP осуществляли визиты для последующего наблюдения в дни 7/8, 14/15, 30 и 60 и дважды в месяц после этого до возникновения критериев для повторного лечения. Все исследования зрительной функции и оценки безопасности осуществляли в день 7/8 (24/48 после получения последней дозы), а также во все последующие визиты.

Первоначальная и предварительная оценка эффективности для двух пациентов с RP

Эффективность композиции примера 1 первоначально испытывали на двух субъектах-людях, имеющих RP. Два субъекта получали однократную ежедневную дозу композиции (40 мг/м²) в течение 7 дней. Субъектов лечили амбулаторно, но испытуемое лекарственное средство они получали в исследовательской клинике под медицинским наблюдением в каждый день лечения. В течение исследования от субъектов требовалось ограничить интенсивную физическую активность (во избежание лабораторной вариабельности) и избегать избыточного приема витамина А с целью уменьшить влияние указанных факторов на оценку переменных безопасности в данном исследовании.

Оба глаза каждого субъекта оценивали по отдельности. Определенные протоколом оценки зрительной функции включали в себя: наилучшим образом скорректированное тестирование остроты зрения с использованием исследования по раннему лечению диабетической ретинопатии (ETDRS), с последующим использованием таблиц низкого/высокого контраста института Smith-Kettlewell (SKILL); тестирование поля зрения с использованием периметрии Голдмана; электроретинограмму полного поля (ERG) и тестирование порога стимула полного поля (FST). Исходные тесты ERG, ETDRS и SKILL повторяли дважды. Во время и после лечения тесты на зрительную функцию проводили в день 1, 7, 9/10 и 14/15.

Носить повязку, закрывающую один или оба глаза, от субъектов не требовалось.

Субъект ID 010110 являлся мужчиной 27 лет с RP гомозиготными мутациями в гене LRAT на с.525T>A; p.Ser175Arg. Острота его зрения по ETDRS исходно составляла 71 букву OD и 60 букв OS (приблизительно 20/40 и 20/62,5 эквивалент Снеллена) без посторонней помощи.

Субъекта лечили 40 мг/м² композиции А в течение 7 дней. Наблюдалось малое улучшение остроты зрения по ETDRS, с самым большим улучшением по сравнению с исходной величиной 11,5 букв (OD) в день 9 и 14,5 букв (OS) в месяц 1,5. Были выявлены большие улучшения GVF в OD, подкрепленные субъективными сообщениями об улучшении периферического зрения. Объективное тестирование кортикальной зрительной функции до и после лекарственного лечения проводили с использованием fMRI, наблюдалось выраженное улучшение. Изменений в ERG колбочек или палочек не наблюдалось.

Субъект сообщал о значительном улучшении своей активности в повседневной жизни. Была отмечена чувствительность к дневному свету и флюоресцентному свету. Время адаптации к темноте также улучшилось. За пациентом наблюдали в течение 1,5 месяцев после окончания периода лечения, при этом улучшения по сравнению с исходным состоянием сохранялись.

Субъект ID 010111 являлся мужчиной 41 года с гомозиготными мутациями в гене LRAT на с.181T>A3; P.TYR61ASP. Острота его зрения по ETDRS исходно составляла 0 букв OD и 1,5 буквы OS. Субъекта лечили 40 мг/м² композиции А в течение 7 дней. Изменения остроты зрения по ETDRS наблюдались в одном глазу; самое большое улучшение по сравнению с исходной величиной составило 24,5 буквы (OD) и 0 изменений (OS) на день 14.

Промежуточные оценки безопасности и эффективности (30 дней) для 17 пациентов с RP

Всего 17 пациентов с RP в возрасте от 6 до 55 лет, средний возраст 29 лет, с мутациями RPE65 (12 субъектов с RP) или LRAT (5 субъектов с RP) оценивали с исходными величинами VA и GVF, описанными в таблице 1. Оба глаза у каждого субъекта с RP оценивали независимо. Острота зрения (VA; ETDRS BCVA) составляла 0-62 буквы для левого глаза (OS), в среднем 29,5 буквы (~20/250) и 0-71 букву для правого глаза (OD), в среднем 32,1 буквы (~20/200). Поле зрения (GVF) составляло 0,28-2,46 для левого глаза, средняя, log площади сетчатки 1,7, и 0,48-2,53 для правого глаза, средняя, log площади сетчатки 1,8.

Таблица 1
					VA	GVF log площади сетчатки
Субъект	Возраст	Пол	Раса	Ген	OD	OS	OD	OS
010110	28	М	Азиат	LRAT	70,5	59,5	1,62	1,41
010111	41	М	Белый	LRAT	0	1,5	2,47	2,48
010117	6	М	Азиат	LRAT	37	39,5	2,42	2,40
010118	11	М	Азиат	RPE65	40,5	19	1,04	0,28
010201	30	М	Белый	RPE65	64	51	2,16	1,93
010202	20	Ж	Белая	LRAT	60,5	40	1,53	1,40
010301	37	М	Азиат	RPE65	13,5	22	1,91	1,74
010302	55	Ж	Белая	LRAT	53	27,5	2,16	2,08
010303	29	М	Азиат	RPE65	63,5	59	2,31	2,31
010304	36	Ж	Азиатка	RPE65	11,5	11,5	1,56	1,74
010401	28	Ж	Белая	RPE65	0	0	0,48	0,42
010402	30	Ж	Белая	RPE65	39	10,5	1,09	1,77
010403	21	Ж	Белая	RPE65	23	50	1,39	1,42
010501	40	М	Белый	RPE65	11	3	2,11	1,88
010502	24	Ж	Белая	RPE65	33	29,5	2,76	1,55
010601	21	М	Белый	RPE65	8	16,5	2,00	2,24
010701	23	М	Латиноам.	RPE65	17	61,5	1,83	1,73

Исходно всего 13 из 17 субъектов с RP сообщали о ночной слепоте, с преобладанием субъектов с RP, сообщавших о ночной слепоте как первом симптоме RP: 5 субъектов с RP - в течение первого года жизни, 3 субъекта с RP - в 2-4-летнем возрасте, 1 субъект с RP - в 17-летнем возрасте. Сообщалось об утрате поля зрения у 11 из 17 субъектов с RP, в то время как 12 из 17 субъектов с RP сообщали об ухудшении остроты зрения.

Анализ GVF осуществляли по двум группам данных. Анализ данных всех больных (intent to treat - ITT) включал в себя всех 17 субъектов с RP, и оцениваемая группа (по протоколу), которая включала в себя пациентов с RP, которые соответствовали главным критериям включения/исключения. Для каждого субъекта с RP использовали две исходные величины для идентификации одной VF-мишени, которое давало VF log площади сетчатки, наиболее близкий к средней точке 1,5 log мм² в пределах от 0,7 до 2,4 log мм², для того, чтобы учитывать оценку изменений VF с течением времени. Изменения в log площади сетчатки выбранного размера мишени оценивали с использованием модели смешанных эффектов, в которой используются log площади сетчатки для каждого глаза. Анализ объясняет корреляцию и степень корреляции между двумя глазами одного и того же субъекта. GVF-респондеры определяли как глаза с по меньшей мере 20% улучшением VF по сравнению с их исходными величинами.

Три различающихся паттерна поля зрения наблюдались среди субъектов с RP в данном исследовании. 1. Типичный RP, менее выраженный (9 субъектов с RP) демонстрировал VF>20 градусов, выявляемое с использованием мишени V4e. Данный паттерн был аналогичен исходным величинам VF для субъектов с LCA. Средний возраст составлял 20,9 лет (пределы 6-30 лет). 2. Атипичный RP (3 субъекта с RP, одни и те же мутации - c,179; pLeu60Pro homo): большое VF>20 градусов с V4e и уменьшенная центральная чувствительность. Указанные субъекты с RP могли обнаруживать только V4e в пятне/ямке. Средний возраст составлял 34,5 лет (пределы 29-37 лет). 3. Типичный RP/выраженная дегенерация: малое VF<20 градусов с V4e или малое VF<20 с V4e и уменьшенная центральная чувствительность, обнаруживают только мишень V4e в пятне/ямке. Средний возраст составлял 39,2 лет (пределы 28-55 лет).

Фигура 2 суммирует долю GVF-респондеров на лечение в группах ITT и протокола. В зависимости от изоптеры, выбранной для анализа, доля респондеров в группе ITT составляла 44,1-50% в день 7, 38,2-44,2% в день 14 и 35,5-41,9% в день 30. Доля респондеров в оцениваемой (по протоколу) группе также зависящая от изоптеры, выбранной для анализа, составляла 51,7-60,7% в день 7, 44,8-53,6% в день 14 и 34,6-40% в день 30. Когда указанные группы дополнительно разделили на основе исходной тяжести VF, более высокую долю респондеров обнаружили в менее тяжелой подгруппе, так в группе ITT, так и в группе протокола (фигура 3, все субъекты включены и фигура 4, 3 субъекта исключены). Спустя 7 дней дозирования средние площади GVF по сравнению с исходными показали статистически значимые улучшения на 34% в день 7 (р=0,005), 29% в день 14 (р=0,02) и склонность к статистически значимому улучшению на 23% в день 30 (р=0,07) у оцениваемых (по протоколу) субъектов с RP (n=14). В группе ITT (n=17) средняя площадь GVF по сравнению с исходными величинами улучшалась на 22% в день 7 (р=0,03, статистически значимо), 16% в день 14 (р=0,13) и 18% в день 30 (р=0,096) (фигура 5). Фигура 6 показывает процентную долю GVF-респондеров на лечение в группе ITT, где респондер определяется как пациенты/глаза, для которых площадь сетчатки, относительно средней исходной величины, увеличилась по меньшей мере на 20% по результатам 2 последовательных визитов для наблюдения до месяца 1.

Девять из 17 субъектов с RP (53%) показали улучшение BCVA по сравнению с исходной величиной по меньшей мере для одного глаза, превышающее или равное 5 буквам ETDRS. Ответ VA был дополнительно разделен по демографическим параметрам, чтобы оценить субпопуляции, которые могут быть более чувствительными к лечению, как показано в таблице 2. В день 7 27% глаз имели улучшение VA≥5 букв ETDRS, из них 15% глаз имело улучшение от ≥5 до <10 и 12% глаз имело улучшение от ≥10 до <15 букв. В день 14 37% глаз имело улучшение VA≥5 букв ETDRS, из них 28% глаз имело улучшение от ≥5 до <10 и 6% глаз имело улучшение от ≥10 до <15 букв и 3% глаз имело улучшение от ≥20 букв. В день 30 34% глаз имело улучшение VA≥5 букв ETDRS, из них 19% глаз имело улучшение от ≥5 до <10 и 15% глаз имело улучшение ≥10 до <15 букв. При оценке на основе генной мутации для 5 субъектов с RP, имеющих мутации LRAT, 40% глаз имело улучшение ≥5 в день 7, 60% в день 14 и 50% в день 30. Для 12 субъектов с RP, имеющих мутации RPE65, 21% глаз имело улучшение ≥5 в день 7, 23% в день 14 и 30% в день 30. Фигура 7 показывает среднее изменение VA по сравнению с исходными величинами, улучшение суммы букв ETDRS. В день 7, день 14 и месяц 1 среднее улучшение VA для всех субъектов (группа ITT), как было установлено, составляло 3±1 буквы, 3,9±0,9 буквы и 3,2±1,2 буквы, соответственно. Оцениваемая подгруппа, определенная по исключении одного глаза у одного субъекта и обоих глаз у другого субъекта, имевших исходную VA ноль букв, имела среднее улучшение VA 3,5±1,2 буквы, 4,8±1,5 буквы и 3,3±1,3 буквы, соответственно.

Таблица 2
Ответ VA* по сравнению с исходными величинами
Ответ по возрасту	№ глаз	%
<20 лет	2/4	50%
≥20 лет	9/30	30%
Ответ по полу
Мужчины	9/20	45%
Женщины	2/14	14%
Ответ по расе
Белые	5/20	25%
Азиаты	5/12	42%
Прочие	1/2	50%
Ответ по генному дефициту
LRAT	6/10	60%
RPE65	5/24	21%
* Изменение VA по сравнению с исходной величиной ≥5 букв для 2 последовательных визитов между днем 7 и месяцем 1.

Фигура 8 показывает долю VA-респондеров в группе ITT, когда респондер определен как улучшение, превышающее или равное 5 буквам по сравнению с исходной величиной, за исключением случаев, когда исходная величина равна нулю, респондер определяется как любая величина, превышающая исходную. Фигура 8В показывает долю VA-респондеров, когда оцениваемая подгруппа исключает глаза с исходной величиной ноль (т.е. один глаз у одного субъекта и оба глаза у другого субъекта исключены, так как имели исходную VA=0). Фигура 9 показывает процентную долю VA-респондеров в группе ITT, когда респондер определен как улучшение, превышающее или равное 5 буквам по сравнению с исходной величиной, за исключением случаев, когда исходная величина равна нулю, респондер определяется как любая величина, превышающая исходную, во время двух последовательных визитов до истечения одного месяца.

Исходные зрительные функции показали обширный ряд тяжело уменьшенных исходных BCVA (0-65 букв) и VF (6-75 градусов), соответствовавших тяжелой дегенерации сетчатки. В малых подгруппах субъектов с RP определяли влияние лечения на несколько параметров чувствительности к свету в тусклом свете (ночное зрение), зрачковые рефлексы и ответы зрительной коры на потенциальные изменения зрительных раздражителей (функциональный магнитный резонанс, fMRI).

Подгруппа fMRI (n=2) настоящего исследования показала активацию нескольких ранее спокойных областей зрительной и теменной коры головного мозга после лечения, например, по измерению в день 11.

Несколько субъектов с RP в течение исследования сообщили об улучшении ночного зрения.

Оценки безопасности осуществляли для всех субъектов с RP для получения исходных (до лечения) измерений и измерений после дозирования. Основные показатели состояния организма оценивали при скрининге, в день -1, перед дозированием и через 4 часа после дозирования в дни лечения. Тройные записи ЭКГ и клинические лабораторные тесты осуществляли при скрининге, в день -1 и в дни 3 и 7. Оценки безопасности осуществляли также в день 14/15 и в каждый последующий визит, если субъект с RP имел сохраняющиеся клинически значимые, отклоняющиеся от нормы результаты при предыдущем визите. Проводившиеся лабораторные тесты включали в себя клинический анализ крови, биохимический анализ крови (включая общий холестерин, триглицериды, ЛВП и ЛНП) и анализ мочи. Анализ профиля безопасности показал, что лечение, применявшееся в исследовании, хорошо переносилось; результаты по безопасности были аналогичны результатам у здоровых взрослых добровольцев (см. пример 1). Наблюдалось влияние на липидный обмен, общеизвестный эффект класса ретиноидов. Клинически значимые лабораторные результаты в большинстве своем возвращались к исходным величинам во время периода отдыха. Другие неблагоприятные события включали в себя головную боль от легкой до умеренной, которая разрешалась к концу 7-дневного периода лечения у большинства субъектов, тошноту, которая разрешалась в течение одного дня, и светобоязнь.

Предварительные результаты у субъектов с RP с ранним началом RP вследствие мутаций в LRAT и RPE65 показали быстрое и достоверное улучшение определенных параметров зрительной функции после 7-дневного курса лечения, с приемлемым профилем безопасности.

Пример 3: Исследование безопасности и эффективности для субъектов с LCA

Исследование примера 2 было также разработано для определения эффективности композиции примера 1, перорально вводившейся субъектам-людям, имеющим LCA (вызванный мутациями LRAT или RPE65). Субъекты получали однократную ежедневную ударную дозу композиции (40 мг/м²) перорально в течение 7 дней. Субъектов лечили амбулаторно, но испытуемое лекарственное средство они получали в исследовательской клинике под медицинским наблюдением в каждый день лечения. Оба глаза каждого субъекта оценивали по отдельности. Определенные протоколом оценки зрительной функции включали в себя: наилучшим образом скорректированное тестирование остроты зрения с использованием исследования по раннему лечению диабетической ретинопатии (ETDRS), с последующим использованием таблиц низкого/высокого контраста института Smith-Kettlewell (SKILL); тестирование поля зрения с использованием периметрии Голдмана; электроретинограмму полного поля (ERG) и тестирование порога стимула полного поля (FST). Исходные тесты ERG, ETDRS и SKILL повторяли дважды. Во время и после лечения тесты на зрительную функцию проводили в день 1, 7, 9/10 и 14/15.

Краткое изложение предварительных данных по безопасности от 9 пациентов с LCA, а также от двух пациентов с RP пример 2

Всего исследовали 11 субъектов, включая два типа мутаций (LRAT и RPE65), два типа заболеваний (LCA и RP), различные возрастные пределы (6 субъектов 6-15 лет и 5 субъектов 21-41 год) и обширный ряд исходных величин зрительной функции, как показано в таблице 3. Были установлены четыре отличающиеся друг от друга группы исходной остроты зрения: движение руки и восприятие света, VA в пределах 0-20 букв, VA в пределах 20-50 букв и VA в пределах 50-70 букв. Самые большие ответы в смысле улучшения VA наблюдались у пациентов с умеренным уровнем функции сетчатки (VA в пределах 20-40 букв), которых лечили 40 мг/м² композиции (фигура 10). Самые лучшие ответы, 3 линии улучшения, наблюдались у более молодых пациентов (10-13 лет). Относительные улучшения остроты зрения по сравнению с исходными величинами для 11 субъектов мониторировали вплоть до 14 месяцев после дозирования; наблюдалось сохранение клинически значимых улучшений (фигура 11).

Таблица 3
Субъект	Тип	Возраст	Пол	Раса	Доза (мг/м2)	Исходная VA (буквы)	Самое лучшее изменение от исходного	Визит
1	LRAT	10	F	Белый	40	OD36	OD51 (+15)	День 8
LCA	ГОМОЗИГОТНЫЙ C.217_218DELAT, P.MET73ASPFSX47
2 LCA	LRAT	12	M	Белый	40	OD 9	OD 18 (+9)	Месяц 6,5
ГОМОЗИГОТНЫЙ C.217_218DELAT, P.MET73ASPFSX47	OS 7	OS 25 (+18)	День 9
3 LCA	LRAT	38	F	Белый	40	OD 0	OD 5 (+5)	Месяц 6
ГОМОЗИГОТНЫЙ C.217_218DELAT, P.MET73ASPFSX47	OS 0	OD 3 (+3)	Месяц 2,5
4 LCA	RPE65	31	M	Индиец	40	OD 0	OD 1 (+1)	Месяц 2,5
p.W331X (TGG>TAG) c.992G>A	OS 15	OS 21 (+6)	День 14
5 LCA	RPE65	13	F	Азиат	40	OD 31	OD 67 (+36)	Месяц 4
Leu67Arg CTG>CGG гетерозиготный-EPP=3	OS 34	OS 63 (+29)	День 14
6 LCA	RPE65	6	F	Азиат	40	OD 64	OD 70 (+6)	День 14
Leu67Arg CTG>CGG гетерозиготный-EPP=3	OS 61	OS 68 (+7)
7 LCA	RPE65	21	F	Сириец	40	OD 60	OS 60 (0)	День 14
-/- V19DEL2BP, NT 57+58	OS 52	OS 55 (+3)	День 9
8 LCA	RPE65	15	F	Бразилец	10	OD 28	OD 32 (+4)	День 9
ЭКЗОН 4 272>A R91Q GA/CT ЭКЗОН 10 1022T>CL341S TC/AG	OS 25	OS 27 (+2)
9 LCA	RPE65	14	F	Латиноамериканец	10	OD 37	OD 51 (+14)	День 14
ЭКЗОН 4 272G, EXON 10 1022T	OS 47	OD46(-1)
10 RP	LRAT	28	M	Индиец	40	OD 71	OD 82 (+11,5)	День 9
ГОМОЗИГОТНЫЙ ЭКЗОН 2 C.525T>A; P.SER175ARG	OS 60	OS 74 (+14,5)	Месяц 1,5
11 RP	LRAT	41	M	Белый	40	OD 0	Без изменений	День 14
ГОМОЗИГОТНЫЙ ЭКЗОН 2 C.181T>A3 P.TYR61ASP	OS 1,5	OD 26 (+24,5)

Сеточный анализ пониженного зрения АМА GVF от дня 14 для первых 9 леченных пациентов показал, что у 7 из 9 пациентов имелись выраженные улучшения, выявленные с использованием как меньшей мишени 14е, так и большей мишени V4e (фигура 13).

Предварительные данные, полученные с использованием вопросника по зрительной функции у детей (CVFQ) или вопросника по низкой освещенности (LLQ), были объединены с субъективными сообщениями об улучшении активности в повседневной жизни и подтвердили быстрое улучшение зрительной функции и пролонгированный благоприятный терапевтический эффект лечения композицией.

Лечение в исследовании хорошо переносилось. Неблагоприятные события, связанные с лечением, включали в себя преходящие светобоязнь и головные боли, рвоту, умеренные повышения уровней триглицеридов и тенденцию к снижению уровней ЛВП у всех субъектов. Влияние на метаболизм липидов, признанный эффект класса ретиноидов, как было установлено, достигало пика на день 6 дозирования, но возвращалось к исходным величинам в течение 4 недель после завершения лечения, как показано в таблицах 4-7. В целом, неблагоприятные события, включая влияние на метаболизм липидов, были более выраженными в группе 40 мг/м² по сравнению с группой, получавшей более низкую дозу 10 мг/м².

Таблица 4
Триглицериды
	10 мг/м2 (n=2)	40 мг/м2 (n=9)	Всего (n=11)
Исходная величина	0,3±0,0	1,0±0,5	0,9±0,5
День 3	0,5±0,3	1,5±0,7	1,3±0,8
% изменения	57,1%	55,8%	56,0%
День 7	0,6±0,2	2,0±0,8	1,7±1,0
% изменения	66,1%	113,4%	103,9%
День 9	0,4	1,6±0,6	1,5±0,8
% изменения	17,6%	82,2%	73,0%
День 14	-	1,2±0,5	1,2±0,5
% изменения	-	12,0%	12,0%

Таблица 5
ЛВП
	10 мг/м2 (n=2)	40 мг/м2 (n=9)	Всего (n=11)
Исходная величина	1,3±0,1	1,1±0,2	1,1±0,2
День 3	1,2±0,2	0,9±0,2	1,0±0,2
% изменения	-6,3%	-16,2%	-13,7%
День 7	1,2±0,2	0,8±0,1	0,9±0,2
% изменения	-2,5%	-20,1%	-16,6%
День 9	1,3	1,0±0,1	1,0±0,2
% изменения	-2,9%	-5,6%	-5,0%
День 14	-	1,1±0,2	1,1±0,2
% изменения	-	5,8%	5,8%

Таблица 6
Холестерин
	10 мг/м2 (n=2)	40 мг/м2 (n=9)	Всего (n=11)
Исходная величина	4,3±0,0	4,0±0,7	4,1±0,7
День 3	4,3±0,2	3,8±0,6	3,9±0,6
% изменения	-1,2%	-1,3%	-1,3%
День 7	4,5±0,3	4,3±0,6	4,3±0,6
% изменения	3,4%	11,6%	9,9%
День 9	4,5	4,5±0,8	4,5±0,7
% изменения	2,8%	23,2%	20,3%
День 14	-	4,7±0,6	4,7±0,6
% изменения	-	18,1%	18,1%

Таблица 7
ЛНП
	10 мг/м2 (n=2)	40 мг/м2 (n=9)	Всего (n=11)
Исходная величина	2,9±0,1	2,5±0,7	2,6±0,6
День 3	2,8±0,3	2,3±0,4	2,4±0,5
% изменения	-2,4%	-0,1%	-0,6%
День 7	3,0±0,3	2,6±0,7	2,7±0,6
% изменения	2,2%	10,3%	8,7%
День 9	2,9	3,0±0,7	3,0±0,6
% изменения	4,6%	31,3%	26,0%
День 14	-	3,0±0,6	3,0±0,6
% изменения	-	26,0%	26,0%

Пример 4: Конечные оценки эффективности у субъектов с RP и LCA, включая субъектов из примеров 2 и 3

Всего 32 субъекта были внесены в списки участников полного исследования: 14 субъектов с LCA и 18 субъектов с RP. Все субъекты с LCA и RP завершили 7-дневный период лечения. Все субъекты с LCA имели по меньшей мере 6-месячный период наблюдения, из которых 12 субъектов с LCA (86%) имели по меньшей мере 12-месячный период наблюдения и 2 субъекта с LCA (86%) имели по меньшей мере 2-летний период наблюдения. Период наблюдения для субъектов с RP имел тенденцию быть короче, чем у субъектов с LCA, поскольку субъекты с RP имели тенденцию более позднего вхождения в исследование и имели опцию вхождения в исследование с повторным лечением (пример 6, ниже) до достижения или 12-месячной временной точки. Все субъекты с RP имели по меньшей мере 2-месячный период наблюдения, а 13 субъектов (72%) имели 8-месячный период наблюдения. Визитов субъектов с RP позднее месяца 8 не было.

Полная популяция исследования имела средний возраст 23,9 года (пределы 6-55), и большинство составляли женщины (56%) и белая раса (56%). Субъекты с LCA были в среднем моложе субъектов с RP; средний возраст субъектов с LCA составлял 18 лет (пределы 6-38 лет), а средний возраст субъектов с RP составлял 28 лет (пределы 6-55 лет). Девять из 14 субъектов с LCA были моложе 18 лет, по сравнению с 2 из 18 субъектов с RP.

Популяция LCA была преимущественно женской (71%), в то время как популяция RP была боле сбалансированной (44% женщин). Расовый состав двух популяций был сходным; популяция LCA состояла из 50% белых, 21% азиатов, 21% латиноамериканцев и 7% других (сирийцы), в то время как популяция RP состояла из 61% белых, 33% азиатов и 6% латиноамериканцев.

В полной популяции исследования 20 субъектов (63%) имели дефицит в RPE65 по сравнению с 12 субъектами (38%) с дефицитом в LRAT. Популяция LCA имела равное количество субъектов с каждой генной мутацией, в то время как популяция RP имела более высокую частоту дефицита RPE65 (13 субъектов, 72%). Два субъекта с LCA, которые получали дозу 10 мг/м², были женщинами, латиноамериканскими подростками с дефицитом RPE65.

14 субъектов с LCA в возрасте от 6 до 38 лет, в среднем 17,9 года, с мутациями RPE65 (7 субъектов) или LRAT (7 субъектов) оценивали с использованием исходных уровней VA и GVF. Острота зрения (VA; ETDRS BCVA) находилась в пределах 0-68 букв для левого глаза (OS), в среднем 30,3 буквы (~20/250) и в пределах 0-64 буквы для правого глаза (OD), в среднем 30,3 буквы (~20/250). Поле зрения (GVF) для оптимизированной главной изоптеры, выбранной для каждого субъекта, находилось в пределах 0,62-2,81 для левого глаза, при средней log площади сетчатки 2,0, и находилось в пределах 0,68-2,83 для правого глаза, при средней log площади сетчатки 2,0.

18 субъектов с RP в возрасте от 6 до 55 лет, в среднем 28,5 года, с мутациями RPE65 (13 субъектов с RP) или LRAT (5 субъектов с RP) оценивали с использованием результатов VA и GVF, описанных на фигуре 2. Оба глаза у каждого пациента с RP оценивали независимо. Острота зрения (VA; ETDRS BCVA) находилась в пределах 0-62 букв для левого глаза (OS), в среднем 30,4 буквы (~20/250) и в пределах 0-71 буквы для правого глаза (OD), в среднем 30,4 буквы (~20/250). Поле зрения (GVF) для оптимизированной главной изоптеры, выбранной для каждого субъекта, находилось в пределах 0,40-2,53 для левого глаза, при средней log площади сетчатки 1,8, и находилось в пределах 0,48-2,53 для правого глаза, при средней log площади сетчатки 1,8.

В анализе ITT, включающем всех субъектов с LCA и RP, значительное большинство субъектов с LCA (10 из 14, 71%) имело увеличение площади сетчатки по меньшей мере на 20% по меньшей мере в одном глазу, со средней продолжительностью ответа 269 дней (пределы 5-801 день). Семь субъектов с LCА (50%) имели увеличение площади сетчатки по меньшей мере на 40% в обоих глазах, со средней продолжительностью ответа 275 дней (пределы 7-801 день). LCA субъекты с дефицитом RPE65 с большей вероятностью отвечали на лечение, чем LCA субъекты с дефицитом LRAT, но продолжительность ответа была сходной для 2 мутаций.

Для субъектов с RP 8 из 18 субъектов (44%) имели увеличение площади сетчатки по меньшей мере на 20% по меньшей мере в 1 глазу, со средней продолжительностью ответа 72 дня (пределы 7-253 дня) и 2 субъекта (11%) имели увеличение площади сетчатки по меньшей мере на 40% в обоих глазах, со средней продолжительностью ответа 80 дней (пределы 16-174 дня). Степени ответа были сходными для двух генных мутаций, но продолжительность ответа была значительно больше в глазах с дефицитом LRAT, чем в глазах с дефицитом RPE65 (123 против 49 дней по меньшей мере 20% ответа для глаз с дефицитом LRAT и RPE65, соответственно, и 104 против 67 дней по меньшей мере 40% ответа для глаз с дефицитом LRAT и RPE65, соответственно).

После исследования был выполнен анализ, чтобы определить время до инициации ответа GVF, наблюдавшегося в течение 6 месяцев лечения. Медиана времени до инициации ответа GVF составляла 7 дней для ответа по меньшей мере на 20% и 9 дней для ответа по меньшей мере на 40%.

Двенадцать субъектов с RP (67%) имели увеличение VA по меньшей мере на 5 букв по сравнению с исходными величинами по меньшей мере в одном глазу, и 1 субъект с RP (6%) имел увеличение VA по меньшей мере на 10 букв в обоих глазах. Для сравнения, 6 субъектов с LCA (43%) имели увеличение VA по меньшей мере на 5 букв по сравнению с исходными величинами по меньшей мере в одном глазу, и 3 субъекта с RP (25%) имели увеличение VA по меньшей мере на 10 букв в обоих глазах. Средняя продолжительность обоих ответов VA в ≥5 букв и в ≥10 букв была выше в глазах с LCA (313 и 316 дней, соответственно, с пределами 5-801 день для обоих ответов ≥5 букв и в ≥10 букв), чем в глазах с RP (125 дней (пределы 13-246 дней) и 112 дней (пределы 13-206 дней), соответственно). Степени ответа VA были выше у RP субъектов с дефицитом LRAT, чем у RP субъектов с дефицитом RPE65. Медиана времени до инициации ответа остроты зрения составляла 8 дней для ответа по меньшей мере в 5 букв и 7 дней для ответа по меньшей мере в 10 букв.

2 субъекта с LCA, которые получали 10 мг/м² QLT091001, имели увеличение GVF площади сетчатки по меньшей мере на 40% в обоих глазах; однако, ни один из указанных субъектов не имел ответа VA.

Среднее изменение и медиана изменения по сравнению с исходными величинами оставались положительными в течение всего исследования. Среднее изменение VA по сравнению с исходными величинами было достаточно вариабельным с течением времени, в пределах от 0,5 до 6,6 букв. Медиана изменения по сравнению с исходными величинами была более постоянной, особенно после визита в месяц 2, в пределах от 2 до 3 букв. У субъектов с RP среднее изменение VA по сравнению с исходными величинами находилось в пределах от 3 до 4 букв от визита в день 14 и далее, а медиана находилась в пределах от 1 до 3,5 букв; и средняя величина, и медиана показали небольшую тенденцию к снижению с течением времени (фигура 14).

Результаты анализа по протоколу, который включал в себя субъектов, выполнивших главные критерии включения/исключения, были в целом сходными с результатами анализа ITT.

Другие оценки эффективности (включая ERG полного поля, чувствительность полного поля и цветовое зрение) выполнялись для некоторых субъектов, однако данных было недостаточно для того, чтобы делать выводы по популяции исследования.

Селективный мониторинг концентрации в плазме осуществляли во время исследования у 2 субъектов с LCA, которые получали ежедневно дозы лекарственного средства 10 мг/м², у 6 субъектов с LCA и 18 субъектов с RP, которые получали ежедневно дозы лекарственного средства 40 мг/м², в течение 7 дней. Фармакокинетические анализы показали, что преобладающими метаболитами являются 9-цис-ретинилолеат или 9-цис-ретинилпальмитат и 13,14-дигидро-9-цис-ретиноевая кислота. Через 4 часа после дозирования концентрация указанных соединений была выше, чем концентрация 9-цис-ретинилацетата и 9-цис-ретинола.

Результаты вопросника по качеству жизни детей, связанному со зрением, не показал стойких улучшений после лечения; однако, интерпретация результатов является сложной вследствие малого количества респондентов. LLQ, применявшийся у взрослых, показал увеличение среднего балла для всех подкатегорий зрительной функции у субъектов с LCA. У субъектов с RP наблюдались вариации, но не наблюдалось постоянных тенденций для подкатегорий зрительной функции, за исключением экстремального освещения, для которого наблюдалось небольшое уменьшение способности в ходе исследования.

Исходные параметры SD-OCT (спектральная HRA+ОCТ) сравнивали с исходной зрительной функцией; исходные SD-OCT и изменения сравнивали с ответом поля зрения на лечение. Среднюю толщину слоя внешнего сегмента (OS) (измеренного от внешнего сегмента/границы пигментного эпителия сетчатки до эллипсоида внутреннего сегмента) рассчитывали с помощью компьютерной программы, полуавтоматической с мануальной сегментацией.

Тридцать девять из 62 глаз исходно имели VA ≥20 букв (20/400 или лучше). Из них 36 (92%) имели легко обнаруживаемый OS (>10 мкм толщиной) в ямке. Восемнадцать из 28 глаз (64%) с LCA и 15/34 глаз (44%) с RP отвечали на лечение (увеличение GVF площади сетчатки на ≥20% во время двух последовательных визитов в исследовании). Среди указанных респондеров средняя исходная толщина слоя OS (центральные 20°) составляла 14,22 мкм (уменьшена на 56% от нормальной средней (32 мкм)) величины в группе LCA и 8,63 мкм (уменьшена на 73% от нормальной) в группе RP. Не-респондеры имели среднюю исходную толщину OS менее 5,72 мкм в обеих группах (уменьшена на >82% от нормальной). Уменьшение толщины OS в центральных 20° было достоверно выше у не-респондеров, чем у респондеров в группе LCA (p=0,003), но достоверно не отличалось в группе RP (p=0,27). Толщина OS в центральных 20°, измеренная исходно, не изменялась достоверным образом во время визитов наблюдения.

Лечение дозами до 40 мг/м² в течение 7 дней хорошо переносилось. Все субъекты, участвовавшие в исследовании, имели по меньшей мере одно неблагоприятное событие (АЕ), связанное с лечением. Наиболее распространенным АЕ была головная боль (88% субъектов), затем следует светобоязнь (50%) и повышение уровня триглицеридов в крови (31%). Лечение приводило к краткосрочным отклонениям от нормы ряда лабораторных параметров у меньшинства из субъектов. Большинство из указанных параметров возвращалось к норме у всех пораженных субъектов к дню 14 или месяцу 1. Холестерин и триглицериды возвращались к норме к месяцу 2, а гематокрит возвращался к норме к месяцу 4.

Пример 5: Исследование по безопасности введения множества доз

Рандомизированное, открытое, плацебо-контролируемое, параллельно разработанное, многодозовое исследование было разработано для изучения безопасности, переносимости и фармакокинетики перорального введения множества доз композиции примера 1 у здоровых добровольцев-людей. Участвовало 35 субъектов. Исследование состояло из субъектов, получавших 4 (группы плацебо и 20 мг/м²) или 6 (группы 40 и 60 мг/м²) последовательных 28-дневных циклов дозирования/отмены (7 дней дозирования и 21 день отмены). По окончании последнего цикла субъектов наблюдали в течение 2 месяцев. Во время каждого цикла субъекты получали однократную ежедневную терапевтическую дозу композиций примера 1 перорально (9-цис-ретинилацетат и 0,1% бутилированный гидроксианизол (ВНА) в соевом масле (USP) 20 мг/м², 40 мг/м², 60 мг/м²) или плацебо в течение 7 дней, с последующим 21-дневным периодом отдыха, во время которого субъекты не получали лечения. Во время цикла субъектов периодически мониторировали на предмет различных неблагоприятных событий, таких как головные боли, приливы к лицу и ощущения горения лица. Субъектов также мониторировали на предмет токсичности, связанной с лечением, такой как повышение триглицеридов и понижение липопротеинов высокой плотности (ЛВП). Наблюдавшиеся неблагоприятные события включали в себя головную боль, светобоязнь, тошноту, повышение АЛТ, повышение триглицеридов и повышение АСТ.

Никаких новых или неожиданных неблагоприятных событий в исследовании не наблюдалось. До шести повторных циклов лечения композициями примера 1 в дозах 20 мг/м² в день, 40 мг/м² в день и 60 мг/м² в день в течение семи дней с последующим периодом отмены 21 день обычно были безопасны и хорошо переносились. Профиль безопасности повторных циклов лечения был сходным с профилем безопасности одного цикла лечения, при общей тенденции к уменьшению тяжести неблагоприятных событий с каждым последующим циклом дозирования. Результаты данного исследования по безопасности дополнительно поддерживают применение повторного дозирования фармацевтических композиций 9- или 11-цис-ретиниловых сложных эфиров, включая пероральную композицию примера 1, в перемежающихся циклах дозирования у субъектов с RP.

Промежуточные фармакокинетические результаты исследования были получены по концентрациям в плазме 9-цис-ретинилацетата и его метаболитов, измерявшимся в течение всего периода исследования в заранее определенных временных точках. Объем указанного промежуточного фармакокинетического анализа охватывает образцы из группы 1, включающей в себя группы плацебо (n=2), 40 мг/м² (n=6) и 60 мг/м² (n=2), полученные во время цикла лечения 1, 2 и 3.

Образцы плазмы анализировали с использованием жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии-масс-спектрометрии (LC/MS/MS) для исходного лекарственного средства и его потенциальных метаболитов. Некомпартментные (NCA) фармакокинетические (РК) параметры, такие как AUC, получали с использованием компьютерной программы WinNonlin, с основанным на наблюдении определением C_max, t_max и продолжительности концентраций, превышающих исходные величины (TD).

Концентрации 9-цис-ретинилацетата в плазме были низкими и преходящими, что указывает на быстрый метаболизм первого прохождения, с дальнейшим метаболизмом до неполярных и полярных метаболитов. При дозах 40 мг/м², вводившихся в ходе повторных семидневных циклов, 9-цис-ретинол и метаболиты ретинилового сложного эфира показали накопление от слабого до умеренного при множественном дозировании, с более высокими величинами AUC в день 7, в соответствии с ожиданиями от дня 1. Более длительно персистирующие метаболиты имели ежедневно растущие величины С_max, согласующиеся с умеренным накоплением, и указанные паттерны и концентрации были сходными для циклов 1, 2 и 3, без накопления от цикла к циклу.

Пример 6: Влияние повторного лечения на безопасность и результаты по зрению у субъектов с наследственными дефицитами RPE65 или LRAT

Данное исследование разработано для изучения влияния повторного лечения на безопасность и эффективность до трех дополнительных курсов композиции примера 1 перорально, при введении один раз в день в течение 7 дней субъектам-людям, имеющим LCA или RP вследствие наследственных дефицитов в RPE65 или LRAT. Исследование было также разработано, чтобы оценить, могут ли до 3 дополнительных курсов лечения поддерживать или улучшать зрительную функцию у указанных субъектов.

Исследование будет включать в себя до приблизительно 28 субъектов, имеющих LCA или RP вследствие наследственных дефицитов в RPE65 или LRAТ. Возраст субъектов с LCA составляет 5-65 лет (включительно), а субъектов с RP - 18-65 лет (включительно). Все субъекты будут предварительно получать 7-дневный курс лечения и осуществлять визит в день 30 в соответствии с протоколом исследования примера 2. Субъекты будут отвечать одному из следующих критериев по меньшей мере через 1 месяц после начала 7-дневного курса лечения примера 2: а) GVF, увеличенное на ≤20% по сравнению с исходной величиной по меньшей мере в одном глазу во время периода наблюдения; или b) GVF, уменьшенное ниже наивысшего предыдущего ответа на >20% во время периода наблюдения; или с) расценивается как подходящий кандидат для повторного лечения на основании регрессии или отсутствия ответа по другим параметрам зрительной функции, но который не отвечает остальным (GVF) критериям.

Для каждого курса лечения субъекты будут получать пероральную дозу композиции примера 1 один раз в день в течение 7 дней. Пероральная доза будет составлять: 40 мг/м² для субъектов, у которых GVF во время периода наблюдения по меньшей мере в 1 глазу, по меньшей мере через 1 месяц после начала 7-дневного курса лечения, не увеличивается (т.е., увеличивается на ≤20% по сравнению с исходной величиной) (субъектов, ранее леченных дозой 10 мг/м²), или уменьшается ниже наивысшего предыдущего ответа на >20% (субъектов, первоначально леченных дозой 10 мг/м² или 40 мг/м²); 60 мг/м² для субъектов, у которых GVF во время периода наблюдения по меньшей мере в 1 глазу, по меньшей мере через 1 месяц после начала 7-дневного курса лечения, не увеличивается (т.е., увеличивается на ≤20% по сравнению с исходной величиной) (субъектов, первоначально леченных дозой 40 мг/м²); или 40 или 60 мг/м² для субъектов, расцененных как подходящие кандидаты для повторного лечения.

Субъекты будут получать до 3 курсов лечения в исследовании. Минимум 3 недели требуются между последним днем предыдущего курса лечения и первым днем следующего курса лечения. В день 30 (±3 дня) после начала первого и второго курсов лечения, буду оцениваться данные по безопасности и результатам по зрению для принятия решения о повторном лечении. Субъект будет получать второй курс лечения (однократную ежедневную дозу композиции примера 1 в течение 7 дней) с использованием дозы 40 или 60 мг/м², если нет проблем с безопасностью и: GVF во время периода наблюдения по меньшей мере в 1 глазу не увеличивается (т.е., увеличивается на ≤20% по сравнению с исходной величиной) или GVF во время периода наблюдения по меньшей мере в 1 глазу уменьшается ниже наивысшего предыдущего ответа на >20% после первого курса лечения в данном исследовании или субъект не отвечает критериям GVF, но расценивается как подходящий кандидат для повторного лечения на основании (1) регрессии или отсутствия ответа по другим параметрам зрительной функции (например, по субъективным сообщениям об изменениях цветового зрения или адаптации к низкой освещенности) или (2) потенциала для дальнейшего улучшения GVF, если ответ GVF сохранялся.

Субъект будет получать третий курс лечения (однократную ежедневную дозу композиции примера 1 в течение 7 дней) с использованием дозы 40 или 60 мг/м², если нет проблем с безопасностью и: GVF во время периода наблюдения по меньшей мере в 1 глазу уменьшается ниже наивысшего предыдущего ответа на >20% после второго курса лечения или субъект не отвечает критериям GVF, но расценивается как подходящий кандидат для повторного лечения на основании (1) регрессии или отсутствия ответа по другим параметрам зрительной функции (например, по субъективным сообщениям об изменениях цветового зрения или адаптации к низкой освещенности) или (2) потенциала для дальнейшего улучшения GVF, если ответ GVF сохранялся.

Субъекты, которые не проходят повторного лечения на основании критериев для повторного лечения, оцениваемых в день 30 (±3 дня), будут продолжать наблюдаться. Указанные субъекты могут начать следующий курс лечения в любой последующий контрольный визит вплоть до месяца 12 от предыдущего курса лечения, если нет проблем с безопасностью, и субъект отвечает критериям для повторного лечения, описанных для курса лечения 2 или курса лечения 3.

Будут проведены тесты на исходную зрительную функцию. В день 0 каждый субъект будет получать первую дозу композиции примера 1. Лечение будет продолжаться в течение 7 последовательных дней (от дня 0 до дня 6 включительно). Образцы крови для анализов на испытуемое лекарственное средство и его метаболиты будут отбирать для первой и последней дозы (т.е., через 4 часа после дозирования в дни 0 и 6 и до завтрака в дни 1 и 7). Субъекты будут наносить контрольные визиты в дни 7/8, 14/15 и 30 и месяцы 2, 4, 6, 8, 10 и 12 для каждого курса лечения, или до начала следующего курса лечения. Определенные протоколом оценки зрительной функции будут включать в себя: наилучшим образом скорректированное тестирование остроты зрения с использованием ETDRS, тестирование поля зрения, электроретинограмму полного поля (ERG), чувствительность сетчатки (FST), динамическую пупиллометрию, тестирование нистагма, OCT, FAF и вопросник для субъекта.

Предыдущие примеры приведены для иллюстрации, а не для ограничения объема формулы изобретения. Другие варианты изобретения будут легко поняты специалистами и входят в объем формулы изобретения. Все публикации, патенты, патентные заявки и другие процитированные в настоящем документе ссылки включены тем самым в настоящий документ в качестве ссылок.

1. Способ улучшения зрительной функции у субъекта, имеющего дефицит эндогенно продуцированного 11-цис-ретиналя, включающий:

a) введение первой терапевтической дозы синтетического производного ретиналя субъекту, который в этом нуждается, в котором первую терапевтическую дозу вводят в форме разделенной дневной дозы в течение периода времени приблизительно от 2 до приблизительно 7 дней;

b) предоставление периода отдыха приблизительно от 7 до приблизительно 28 дней; и

c) введение второй терапевтической дозы синтетического производного ретиналя указанному субъекту по окончании периода отдыха,

где синтетическое производное ретиналя выбрано из 9-цис-ретинилового сложного эфира или 11-цис-ретинилового сложного эфира и

где данный субъект имеет снижение зрительной функции до введения второй терапевтической дозы.

2. Способ по п. 1, в котором субъект имеет пигментный ретинит (RP).

3. Способ по п. 2, в котором субъект имеет RP от умеренного до тяжелого.

4. Способ по п. 2, в котором субъект имеет легкий RP.

5. Способ по п. 2, в котором субъект имеет RP с ранним началом или ювенильный RP.

6. Способ по п. 1, в котором субъект имеет врожденный амавроз Лебера (LCA).

7. Способ по п. 1, в котором субъект имеет мутацию гена LRAT.

8. Способ по п. 1, в котором субъект имеет мутацию гена RPE65.

9. Способ по п. 1, в котором синтетическое производное ретиналя обеспечивает замещение эндогенно продуцированного 11-цис-ретиналя.

10. Способ по п. 1, в котором способ дополнительно включает в себя повторение этапов b и с один или более раз.

11. Способ по п. 1, в котором первую терапевтическую дозу вводят в форме:

(a) разделенной дозы в течение периода времени 7 дней;

(b) разделенной дозы в течение периода времени 5 дней; или

(c) разделенной дозы в течение периода времени 6 дней, 4 дня, 3 дня или 2 дня.

12. Способ по п. 1, в котором период отдыха составляет приблизительно от 7 дней до приблизительно 21 дня.

13. Способ по п. 12, в котором период отдыха составляет приблизительно 21 день.

14. Способ по п. 12, в котором период отдыха составляет приблизительно 14 дней.

15. Способ по п. 12, в котором период отдыха составляет приблизительно 7 дней.

16. Способ по п. 1, в котором субъектом является субъект-человек.

17. Способ по п. 16, в котором указанный субъект-человек представляет собой субъекта с RP, в котором возраст указанного субъекта с RP составляет 15 лет или более, 20 лет или более, 30 лет или более, 40 лет или более, 50 лет или более, 60 лет или более, приблизительно 20 лет или менее, приблизительно 30 лет или менее, приблизительно 40 лет или менее или приблизительно 50 лет или менее, когда начинают терапевтическую схему.

18. Способ по п. 1, в котором синтетическое производное ретиналя представляет собой:

(a) 9-цис-ретиниловый сложный эфир;

(b) 11-цис-ретиниловый сложный эфир;

(c) 9-цис- или 11-цис-ретиниловый сложный эфир моно- или поликарбоновой кислоты, необязательно, дикарбоновой кислоты, необязательно, в котором карбоновая кислота представляет собой С1-С22, С2-С22, С3-С22, С1-С10, С2-С10, С3-С10, С4-С10, С4-С8, С4-С6 или С4 монокарбоновую или поликарбоновую кислоту, необязательно, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, масляную кислоту, валериановую кислоту, капроевую кислоту, каприловую кислоту, пеларгоновую кислоту, каприновую кислоту, лауриновую кислоту, олеиновую кислоту, стеариновую кислоту, пальмитиновую кислоту, миристиновую кислоту или линолевую кислоту, щавелевую кислоту (этандиовую кислоту), малоновую кислоту (пропандиовую кислоту), янтарную кислоту (бутандиовую кислоту), фумаровую кислоту (бутендиовую кислоту), яблочную кислоту (2-гидроксибутендиовую кислоту), глутаровую кислоту (пентандиовую кислоту), адипиновую кислоту (гександиовую кислоту), пимелиновую кислоту (гептандиовую кислоту), пробковую кислоту (октандиовую кислоту), азелаиновую кислоту (нонандиовую кислоту), себациновую кислоту (декандиовую кислоту), лимонную кислоту, щавелевоуксусную кислоту или кетоглутаровую кислоту;

(d) 11-цис-ретинилацетат;

(e) соединение, имеющее структуру согласно формуле (I) или формуле (II):

,

где А представляет собой CH₂OR, a R вместе с оставшейся частью молекулы образует ретиниловый сложный эфир и, необязательно, представляет собой С1-С24 прямую или разветвленную ацильную группу, необязательно, ацильную группу дикарбоновой кислоты или другой карбоновой кислоты, необязательно, гидроксильной кислоты, щавелевой кислоты (этандиовой кислоты), малоновой кислоты (пропандиовой кислоты), янтарной кислоты (бутандиовой кислоты), фумаровой кислоты (бутендиовой кислоты), яблочной кислоты (2-гидроксибутендиовой кислоты), глутаровой кислоты (пентандиовой кислоты), адипиновой кислоты (гександиовой кислоты), пимелиновой кислоты (гептандиовой кислоты), пробковой кислоты (октандиовой кислоты), азелаиновой кислоты (нонандиовой кислоты), себациновой кислоты (декандиовой кислоты), лимонной кислоты, щавелевоуксусной кислоты или кетоглутаровой кислоты;

(f) 9-цис-ретинилацетат; или

(g) 9-цис-ретинилсукцинат.

19. Способ по п. 18, в котором синтетическое производное ретиналя представляет собой 9-цис-ретинилацетат.

20. Способ по п. 18, в котором первая терапевтическая доза:

a) составляет приблизительно от 280 мг/м² до приблизительно 420 мг/м²;

b) составляет приблизительно 280 мг/м²;

c) составляет приблизительно 420 мг/м²;

d) составляет приблизительно 10 мг/м² в день;

e) составляет приблизительно 20 мг/м² в день;

f) составляет приблизительно 40 мг/м² в день; или

g) составляет приблизительно 60 мг/м² в день.

21. Способ по п. 1, в котором терапевтические дозы вводят перорально.

22. Способ по п. 1, в котором вторую терапевтическую дозу вводят, в основном, в течение такого же периода времени и, в основном, в таком же количестве, что и первую терапевтическую дозу.

23. Способ по п. 1, в котором доза на этапе с) является:

i) более низкой, чем количество первой терапевтической дозы;

ii) такой же, как количество первой терапевтической дозы;

iii) более высокой, чем количество первой терапевтической дозы.

24. Способ по п. 1, в котором синтетическое производное ретиналя находится в фармацевтически приемлемой композиции, включающей в себя синтетическое производное ретиналя и липидный носитель, и, необязательно, в котором синтетическое производное ретиналя представляет собой 9-цис-ретиниловый сложный эфир, помещенный в пероральную композицию, включающую в себя 9-цис-ретиниловый сложный эфир и липидный носитель.

25. Способ по п. 1, в котором синтетическое производное ретиналя представляет собой 9-цис-ретиниловый сложный эфир, помещенный в фармацевтически приемлемую композицию для перорального введения, которая включает в себя 9-цис-ретиниловый сложный эфир и соевое масло, или представляет собой 9-цис-ретиниловый сложный эфир, помещенный в композицию для подкожной инъекции в соевом масле.

26. Способ по п. 1, в котором синтетическое производное ретиналя представляет собой 9-цис-ретинилацетат в фармацевтически приемлемой композиции, которая включает в себя 9-цис-ретинилацетат и ВНА, растворенные в соевом масле, необязательно, в которой: (i) 9-цис-ретинилацетат находится в количестве, выбранном из 1,25 мг/мл, 5,0 мг/мл и 20 мг/мл, и (ii) ВНА находится в количестве 0,1 мас.%.

27. Способ по п. 1, в котором лечение осуществляют для улучшения:

(a) остроты зрения или поля зрения;

(b) поля зрения, в котором улучшение указанного поля зрения включает в себя расширение поля зрения пациента темпорально и/или назально, в котором расширение поля зрения пациентов во время первого периода дозирования составляет по меньшей мере 5 градусов или по меньшей мере 10 градусов назально и по меньшей мере 20 градусов, или по меньшей мере 30 градусов, или по меньшей мере 40 градусов темпорально;

(c) остроты зрения пациента, в котором пациент имеет очень низкую остроту зрения (восприятие света или помахивание рукой перед глазами, ноль букв); или

(d) остроты зрения, в котором указанную остроту зрения определяют с использованием исследования по раннему лечению диабетической ретинопатии (ETDRS), и указанное лекарственное средство применяется для улучшения остроты зрения у указанного пациента по сравнению с исходной величиной в одном или обоих глазах, в котором указанное улучшение включает в себя:

i) увеличение по меньшей мере на 5 букв в указанном ETDRS;

ii) увеличение по меньшей мере на 10 букв в указанном ETDRS;

iii) увеличение от 0,5 до 6,6 букв в указанном ETDRS;

iv) увеличение от 2 до 3 букв, от 3 до 4 букв или от 1 до 3,5 в указанном ETDRS;

v) увеличение от 5 до 10 букв, от 10 до 15 букв или по меньшей мере на 20 букв в указанном ETDRS;

vi) увеличение до приблизительно 36 букв в указанном ETDRS, в котором указанный пациент имеет исходную величину от 20 до 50 букв в указанном ETDRS;

vii) увеличение до приблизительно 7 букв в указанном ETDRS, в котором указанный пациент имеет исходную величину от 50 до 70 букв в указанном ETDRS;

viii) увеличение до приблизительно 18 букв в указанном ETDRS, в котором указанный пациент имеет исходную величину от 0 до 20 букв в указанном ETDRS;

ix) увеличение на 1-5 букв, по меньшей мере 10 букв, по меньшей мере 15 букв, по меньшей мере 20 букв, по меньшей мере 25 букв, по меньшей мере 30 букв или по меньшей мере 35 букв в указанном ETDRS;

x) увеличение на приблизительно 3,5 буквы, приблизительно 4,8 буквы или приблизительно 3,3 буквы в указанном ETDRS; или

xi) увеличение на любое количество букв свыше исходной величины, в котором указанный пациент имеет очень низкую остроту зрения (восприятие света или помахивание рукой перед глазами, ноль букв).

28. Способ по п. 1, в котором улучшение зрительной функции включает в себя увеличение поля зрения в глазу по меньшей мере на 20% от исходной величины, по результатам измерения с использованием анализа поля зрения Голдмана (GVF) или улучшение остроты зрения в глазу, большее или равное 5 буквам, по сравнению с исходной величиной, по результатам измерения с использованием таблицы исследования по раннему лечению диабетической ретинопатии (ETDRS), или и то, и другое.

29. Способ улучшения зрительной функции у субъекта, имеющего мутацию гена RPE65 или LRAT, включающий в себя:

а) введение первой терапевтической дозы 9- или 11-цис-ретинилового сложного эфира субъекту, который в этом нуждается, в котором первую терапевтическую дозу вводят в форме разделенной дневной дозы в течение периода времени приблизительно от 2 до приблизительно 7 дней;

b) предоставление периода отдыха приблизительно от 7 до приблизительно 28 дней; и

c) введение второй терапевтической дозы 9- или 11-цис-ретинилового сложного эфира указанному субъекту по окончании периода отдыха,

где данный субъект имеет снижение зрительной функции до введения второй терапевтической дозы.

30. Способ по п. 29, в котором субъект имеет пигментный ретинит (RP).

31. Способ по п. 30, в котором субъект имеет RP от умеренного до тяжелого.

32. Способ по п. 30, в котором субъект имеет легкий RP.

33. Способ по п. 30, в котором субъект имеет RP с ранним началом или ювенильный RP.

34. Способ по п. 29, в котором субъект имеет врожденный амавроз Лебера (LCA).

35. Способ по п. 29, в котором субъект имеет мутацию гена LRAT.

36. Способ по п. 29, в котором субъект имеет мутацию гена RPE65.

37. Способ по п. 29, в котором синтетическое производное ретиналя обеспечивает замещение эндогенно продуцированного 11-цис-ретиналя.

38. Способ по п. 29, в котором способ дополнительно включает в себя повторение этапов b и с один или более раз.

39. Способ по п. 29, в котором первую терапевтическую дозу вводят в форме:

(a) разделенной дозы в течение периода времени 7 дней;

(b) разделенной дозы в течение периода времени 5 дней; или

(c) разделенной дозы в течение периода времени 6 дней, 4 дня, 3 дня или 2 дня.

40. Способ по п. 29, в котором период отдыха составляет приблизительно от 7 дней до приблизительно 21 дня.

41. Способ по п. 39, в котором период отдыха составляет приблизительно 21 день.

42. Способ по п. 39, в котором период отдыха составляет приблизительно 14 дней.

43. Способ по п. 39, в котором период отдыха составляет приблизительно 7 дней.

44. Способ по п. 29, в котором первая терапевтическая доза составляет приблизительно от 280 мг/м² до приблизительно 420 мг/м².

45. Способ по п. 44, в котором первая терапевтическая доза составляет приблизительно 280 мг/м².

46. Способ по п. 44, в котором первая терапевтическая доза составляет приблизительно 420 мг/м².

47. Способ по п. 29, в котором первая терапевтическая доза составляет приблизительно 10 мг/м² в день.

48. Способ по п. 29, в котором первая терапевтическая доза составляет приблизительно 20 мг/м² в день.

49. Способ по п. 29, в котором первая терапевтическая доза составляет приблизительно 40 мг/м² в день.

50. Способ по п. 29, в котором первая терапевтическая доза составляет приблизительно 60 мг/м² в день.

51. Способ по п. 29, в котором терапевтические дозы вводят перорально.

52. Способ по п. 29, в котором синтетическое производное ретиналя находится в фармацевтически приемлемой композиции, включающей в себя синтетическое производное ретиналя и липидный носитель, и, необязательно, в котором синтетическое производное ретиналя представляет собой 9-цис-ретиниловый сложный эфир, помещенный в пероральную композицию, включающую в себя 9-цис-ретиниловый сложный эфир и липидный носитель.

53. Способ по п. 29, в котором синтетическое производное ретиналя представляет собой 9-цис-ретиниловый сложный эфир, помещенный в фармацевтически приемлемую композицию для перорального введения, которая включает в себя 9-цис-ретиниловый сложный эфир и соевое масло, или представляет собой 9-цис-ретиниловый сложный эфир, помещенный в композицию для подкожной инъекции в соевом масле.

54. Способ по п. 29, в котором синтетическое производное ретиналя представляет собой 9-цис-ретинилацетат в фармацевтически приемлемой композиции, которая включает в себя 9-цис-ретинилацетат и ВНА, растворенные в соевом масле, необязательно, в которой: (i) 9-цис-ретинилацетат находится в количестве, выбранном из 1,25 мг/мл, 5,0 мг/мл и 20 мг/мл, и (ii) ВНА находится в количестве 0,1 мас.%.

55. Способ по п. 29, в котором вторую терапевтическую дозу вводят, в основном, в течение такого же периода времени и, в основном, в таком же количестве, что и первую терапевтическую дозу.

56. Способ по п. 29, в котором доза на этапе с) является:

i) более низкой, чем количество первой терапевтической дозы;

ii) такой же, как количество первой терапевтической дозы;

iii) более высокой, чем количество первой терапевтической дозы.

57. Способ по п. 29, в котором синтетическое производное ретиналя представляет собой:

(a) 9-цис-ретиниловый сложный эфир;

(b) 11-цис-ретиниловый сложный эфир;

(c) 9-цис- или 11-цис-ретиниловый сложный эфир моно- или поликарбоновой кислоты, необязательно, дикарбоновой кислоты, необязательно, в котором карбоновая кислота представляет собой С1-С22, С2-С22, С3-С22, С1-С10, С2-С10, С3-С10, С4-С10, С4-С8, С4-С6 или С4 монокарбоновую или поликарбоновую кислоту, необязательно, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, масляную кислоту, валериановую кислоту, капроевую кислоту, каприловую кислоту, пеларгоновую кислоту, каприновую кислоту, лауриновую кислоту, олеиновую кислоту, стеариновую кислоту, пальмитиновую кислоту, миристиновую кислоту или линолевую кислоту, щавелевую кислоту (этандиовую кислоту), малоновую кислоту (пропандиовую кислоту), янтарную кислоту (бутандиовую кислоту), фумаровую кислоту (бутендиовую кислоту), яблочную кислоту (2-гидроксибутендиовую кислоту), глутаровую кислоту (пентандиовую кислоту), адипиновую кислоту (гександиовую кислоту), пимелиновую кислоту (гептандиовую кислоту), пробковую кислоту (октандиовую кислоту), азелаиновую кислоту (нонандиовую кислоту), себациновую кислоту (декандиовую кислоту), лимонную кислоту, щавелевоуксусную кислоту или кетоглутаровую кислоту;

(d) 11-цис-ретинилацетат;

(e) соединение, имеющее структуру согласно формуле (I) или формуле (II):

,

где А представляет собой CH₂OR, a R вместе с оставшейся частью молекулы образует ретиниловый сложный эфир и, необязательно, представляет собой С1-С24 прямую или разветвленную ацильную группу, необязательно, ацильную группу дикарбоновой кислоты или другой карбоновой кислоты, необязательно, гидроксильной кислоты, щавелевой кислоты (этандиовой кислоты), малоновой кислоты (пропандиовой кислоты), янтарной кислоты (бутандиовой кислоты), фумаровой кислоты (бутендиовой кислоты), яблочной кислоты (2-гидроксибутендиовой кислоты), глутаровой кислоты (пентандиовой кислоты), адипиновой кислоты (гександиовой кислоты), пимелиновой кислоты (гептандиовой кислоты), пробковой кислоты (октандиовой кислоты), азелаиновой кислоты (нонандиовой кислоты), себациновой кислоты (декандиовой кислоты), лимонной кислоты, щавелевоуксусной кислоты или кетоглутаровой кислоты;

(f) 9-цис-ретинилацетат; или

(g) 9-цис-ретинилсукцинат.

58. Способ по п. 57, в котором синтетическое производное ретиналя представляет собой 9-цис-ретиниловый сложный эфир.

59. Способ по п. 58, в котором синтетическое производное ретиналя представляет собой 9-цис-ретинилацетат.

60. Способ по п. 57, в котором синтетическое производное ретиналя представляет собой 11-цис-ретинилацетат.

61. Способ по п. 29, в котором субъектом является субъект-человек.

62. Способ по п. 61, в котором указанный субъект-человек представляет собой субъекта с RP, в котором возраст указанного субъекта с RP составляет 15 лет или более, 20 лет или более, 30 лет или более, 40 лет или более, 50 лет или более, 60 лет или более, приблизительно 20 лет или менее, приблизительно 30 лет или менее, приблизительно 40 лет или менее или приблизительно 50 лет или менее, когда начинают терапевтическую схему.

63. Способ по п. 29, в котором лечение осуществляют для улучшения:

(a) остроты зрения или поля зрения;

(b) поля зрения, в котором улучшение указанного поля зрения включает в себя расширение поля зрения пациента темпорально и/или назально, в котором расширение поля зрения пациентов во время первого периода дозирования составляет по меньшей мере 5 градусов или по меньшей мере 10 градусов назально и по меньшей мере 20 градусов, или по меньшей мере 30 градусов, или по меньшей мере 40 градусов темпорально;

(c) остроты зрения пациента, в котором пациент имеет очень низкую остроту зрения (восприятие света или помахивание рукой перед глазами, ноль букв); или

(d) остроты зрения, в котором указанную остроту зрения определяют с использованием исследования по раннему лечению диабетической ретинопатии (ETDRS), и указанное лекарственное средство применяется для улучшения остроты зрения у указанного пациента по сравнению с исходной величиной в одном или обоих глазах, в котором указанное улучшение включает в себя:

i) увеличение по меньшей мере на 5 букв в указанном ETDRS;

ii) увеличение по меньшей мере на 10 букв в указанном ETDRS;

iii) увеличение от 0,5 до 6,6 букв в указанном ETDRS;

iv) увеличение от 2 до 3 букв, от 3 до 4 букв или от 1 до 3,5 в указанном ETDRS;

v) увеличение от 5 до 10 букв, от 10 до 15 букв или по меньшей мере на 20 букв в указанном ETDRS;

vi) увеличение до приблизительно 36 букв в указанном ETDRS, в котором указанный пациент имеет исходную величину от 20 до 50 букв в указанном ETDRS;

vii) увеличение до приблизительно 7 букв в указанном ETDRS, в котором указанный пациент имеет исходную величину от 50 до 70 букв в указанном ETDRS;

viii) увеличение до приблизительно 18 букв в указанном ETDRS, в котором указанный пациент имеет исходную величину от 0 до 20 букв в указанном ETDRS;

ix) увеличение на 1-5 букв, по меньшей мере 10 букв, по меньшей мере 15 букв, по меньшей мере 20 букв, по меньшей мере 25 букв, по меньшей мере 30 букв или по меньшей мере 35 букв в указанном ETDRS;

x) увеличение на приблизительно 3,5 буквы, приблизительно 4,8 буквы или приблизительно 3,3 буквы в указанном ETDRS; или

xi) увеличение на любое количество букв свыше исходной величины, в котором указанный пациент имеет очень низкую остроту зрения (восприятие света или помахивание рукой перед глазами, ноль букв).

64. Способ по п. 29, в котором улучшение зрительной функции включает в себя увеличение поля зрения в глазу по меньшей мере на 20% от исходной величины, по результатам измерения с использованием анализа поля зрения Голдмана (GVF) или улучшение остроты зрения в глазу, большее или равное 5 буквам, по сравнению с исходной величиной, по результатам измерения с использованием таблицы исследования по раннему лечению диабетической ретинопатии (ETDRS), или и то, и другое.

65. Способ улучшения зрительной функции у субъекта, имеющего дефицит эндогенного ретиноида, включающий в себя:

a) введение первой терапевтической дозы 9- или 11-цис-ретинилового сложного эфира субъекту, который в этом нуждается, в котором первую терапевтическую дозу вводят в форме разделенной дневной дозы в течение периода времени приблизительно от 2 до приблизительно 7 дней;

b) предоставление периода отдыха приблизительно от 7 до приблизительно 28 дней; и

c) введение второй терапевтической дозы 9- или 11-цис-ретинилового сложного эфира указанному субъекту по окончании периода отдыха,

где данный субъект имеет снижение зрительной функции до введения второй терапевтической дозы.

66. Способ по п. 65, в котором субъект имеет дефицит эндогенно продуцированного 11-цис-ретиналя.

67. Способ по п. 65, в котором субъект имеет пигментный ретинит (RP).

68. Способ по п. 67, в котором субъект имеет RP с ранним началом или ювенильный RP.

69. Способ по п. 67, в котором субъект имеет RP от умеренного до тяжелого.

70. Способ по п. 67, в котором субъект имеет легкий пигментный ретинит (RP).

71. Способ по п. 65, в котором субъект имеет врожденный амавроз Лебера (LCA).

72. Способ по п. 65, в котором 9- или 11-цис-ретиниловый сложный эфир обеспечивает замещение эндогенно продуцированного 11-цис-ретиналя.

73. Способ по п. 65, в котором субъект имеет мутацию гена LRAT.

74. Способ по п. 65, в котором субъект имеет мутацию гена RPE65.

75. Способ по п. 65, в котором способ дополнительно включает в себя повторение этапов b и с один или более раз.

76. Способ по п. 65, в котором первую терапевтическую дозу вводят в форме:

(a) разделенной дозы в течение периода времени 7 дней;

(b) разделенной дозы в течение периода времени 5 дней; или

(c) разделенной дозы в течение периода времени 6 дней, 4 дня, 3 дня или 2 дня.

77. Способ по п. 65, в котором период отдыха составляет приблизительно от 7 дней до приблизительно 21 дня.

78. Способ по п. 77, в котором период отдыха составляет приблизительно 21 день.

79. Способ по п. 77, в котором период отдыха составляет приблизительно 14 дней.

80. Способ по п. 77, в котором период отдыха составляет приблизительно 7 дней.

81. Способ по п. 65, в котором первая терапевтическая доза составляет приблизительно от 280 мг/м² до приблизительно 420 мг/м².

82. Способ по п. 81, в котором первая терапевтическая доза составляет приблизительно 280 мг/м².

83. Способ по п. 81, в котором первая терапевтическая доза составляет приблизительно 420 мг/м².

84. Способ по п. 65, в котором первая терапевтическая доза составляет приблизительно 10 мг/м² в день.

85. Способ по п. 65, в котором первая терапевтическая доза составляет приблизительно 20 мг/м² в день.

86. Способ по п. 65, в котором первая терапевтическая доза составляет приблизительно 40 мг/м² в день.

87. Способ по п. 65, в котором первая терапевтическая доза составляет приблизительно 60 мг/м² в день.

88. Способ по п. 65, в котором терапевтические дозы вводят перорально.

89. Способ по п. 65, в котором синтетическое производное ретиналя находится в фармацевтически приемлемой композиции, включающей в себя синтетическое производное ретиналя и липидный носитель, и, необязательно, в котором синтетическое производное ретиналя представляет собой 9-цис-ретиниловый сложный эфир, помещенный в пероральную композицию, включающую в себя 9-цис-ретиниловый сложный эфир и липидный носитель.

90. Способ по п. 65, в котором синтетическое производное ретиналя представляет собой 9-цис-ретиниловый сложный эфир, помещенный в фармацевтически приемлемую композицию для перорального введения, которая включает в себя 9-цис-ретиниловый сложный эфир и соевое масло, или представляет собой 9-цис-ретиниловый сложный эфир, помещенный в композицию для подкожной инъекции в соевом масле.

91. Способ по п. 65, в котором синтетическое производное ретиналя представляет собой 9-цис-ретинилацетат в фармацевтически приемлемой композиции, которая включает в себя 9-цис-ретинилацетат и ВНА, растворенные в соевом масле, необязательно, в которой: (i) 9-цис-ретинилацетат находится в количестве, выбранном из 1,25 мг/мл, 5,0 мг/мл и 20 мг/мл, и (ii) ВНА находится в количестве 0,1 мас.%.

92. Способ по п. 65, в котором доза на этапе с) является:

i) более низкой, чем количество первой терапевтической дозы;

ii) такой же, как количество первой терапевтической дозы;

iii) более высокой, чем количество первой терапевтической дозы.

93. Способ по п. 65, в котором вторую терапевтическую дозу вводят, в основном, в течение такого же периода времени и, в основном, в таком же количестве, что и первую терапевтическую дозу.

94. Способ по п. 65, в котором синтетическое производное ретиналя представляет собой:

(a) 9-цис-ретиниловый сложный эфир;

(b) 11-цис-ретиниловый сложный эфир;

(c) 9-цис- или 11-цис-ретиниловый сложный эфир моно- или поликарбоновой кислоты, необязательно, дикарбоновой кислоты, необязательно, в котором карбоновая кислота представляет собой С1-С22, С2-С22, С3-С22, С1-С10, С2-С10, С3-С10, С4-С10, С4-С8, С4-С6 или С4 монокарбоновую или поликарбоновую кислоту, необязательно, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, масляную кислоту, валериановую кислоту, капроевую кислоту, каприловую кислоту, пеларгоновую кислоту, каприновую кислоту, лауриновую кислоту, олеиновую кислоту, стеариновую кислоту, пальмитиновую кислоту, миристиновую кислоту или линолевую кислоту, щавелевую кислоту (этандиовую кислоту), малоновую кислоту (пропандиовую кислоту), янтарную кислоту (бутандиовую кислоту), фумаровую кислоту (бутендиовую кислоту), яблочную кислоту (2-гидроксибутендиовую кислоту), глутаровую кислоту (пентандиовую кислоту), адипиновую кислоту (гександиовую кислоту), пимелиновую кислоту (гептандиовую кислоту), пробковую кислоту (октандиовую кислоту), азелаиновую кислоту (нонандиовую кислоту), себациновую кислоту (декандиовую кислоту), лимонную кислоту, щавелевоуксусную кислоту или кетоглутаровую кислоту;

(d) 11-цис-ретинилацетат;

(e) соединение, имеющее структуру согласно формуле (I) или формуле (II):

,

где А представляет собой CH₂OR, a R вместе с оставшейся частью молекулы образует ретиниловый сложный эфир и, необязательно, представляет собой С1-С24 прямую или разветвленную ацильную группу, необязательно, ацильную группу дикарбоновой кислоты или другой карбоновой кислоты, необязательно, гидроксильной кислоты, щавелевой кислоты (этандиовой кислоты), малоновой кислоты (пропандиовой кислоты), янтарной кислоты (бутандиовой кислоты), фумаровой кислоты (бутендиовой кислоты), яблочной кислоты (2-гидроксибутендиовой кислоты), глутаровой кислоты (пентандиовой кислоты), адипиновой кислоты (гександиовой кислоты), пимелиновой кислоты (гептандиовой кислоты), пробковой кислоты (октандиовой кислоты), азелаиновой кислоты (нонандиовой кислоты), себациновой кислоты (декандиовой кислоты), лимонной кислоты, щавелевоуксусной кислоты или кетоглутаровой кислоты;

(f) 9-цис-ретинилацетат; или

(g) 9-цис-ретинилсукцинат.

95. Способ по п. 94, в котором ретиниловый сложный эфир представляет собой 9-цис-ретиниловый сложный эфир.

96. Способ по п. 95, в котором ретиниловый сложный эфир представляет собой 9-цис-ретинилацетат.

97. Способ по п. 94, в котором ретиниловый сложный эфир представляет собой 11-цис-ретинилацетат.

98. Способ по п. 65, в котором улучшение зрительной функции включает в себя увеличение поля зрения в глазу по меньшей мере на 20% от исходной величины, по результатам измерения с использованием анализа поля зрения Голдмана (GVF).

99. Способ по п. 65, в котором улучшение зрительной функции включает в себя увеличение остроты зрения в глазу по результатам определения с использованием исследования по раннему лечению диабетической ретинопатии (ETDRS), в котором указанная острота зрения увеличивается на:

(a) по меньшей мере 5 букв ETDRS по сравнению с исходной величиной;

(b) по меньшей мере 10 букв ETDRS по сравнению с исходной величиной;

(c) от 0,5 до 6,6 букв ETDRS по сравнению с исходной величиной;

(d) от 2 до 3, от 3 до 4 или от 1 до 3,5 букв ETDRS по сравнению с исходной величиной;

(е) от 5 до 10 букв ETDRS, от 10 до 15 букв ETDRS или по меньшей мере 20 букв ETDRS по сравнению с исходной величиной;

(f) до приблизительно 36 букв ETDRS, в котором указанный пациент имеет исходную величину от 20 до 50 букв ETDRS;

(g) до приблизительно 7 букв ETDRS, в котором указанный пациент имеет исходную величину от 50 до 70 букв ETDRS;

(h) до приблизительно 18 букв ETDRS, в котором указанный пациент имеет исходную величину от 0 до 20 букв ETDRS;

(i) 1-5 букв ETDRS, по меньшей мере 10 букв ETDRS, по меньшей мере 15 букв ETDRS, по меньшей мере 20 букв ETDRS, по меньшей мере 25 букв ETDRS, по меньшей мере 30 букв ETDRS или по меньшей мере 35 букв ETDRS;

(j) приблизительно 3,5 буквы ETDRS, приблизительно 4,8 буквы ETDRS или приблизительно 3,3 буквы ETDRS; или

(k) любое количество букв свыше исходной величины, в котором указанный пациент имеет очень низкую остроту зрения (восприятие света или помахивание рукой перед глазами, ноль букв).

100. Способ по п. 65, в котором улучшение зрительной функции включает в себя клинически значимое увеличение чувствительности сетчатки по сравнению с исходной величиной.

101. Способ по п. 65, в котором субъектом является субъект-человек.

102. Способ по п. 101, в котором указанный субъект-человек представляет собой субъекта с RP, в котором возраст указанного субъекта с RP составляет 15 лет или более, 20 лет или более, 30 лет или более, 40 лет или более, 50 лет или более, 60 лет или более, приблизительно 20 лет или менее, приблизительно 30 лет или менее, приблизительно 40 лет или менее или приблизительно 50 лет или менее, когда начинают терапевтическую схему.

103. Способ улучшения зрительной функции у субъекта с пигментным ретинитом (RP), включающий в себя:

a) введение первой терапевтической дозы 9-цис-ретинилацетата, в котором первую терапевтическую дозу вводят в количестве приблизительно от 40 мг/м² до приблизительно 60 мг/м² в день в течение периода времени 7 дней субъекту, который в этом нуждается;

b) предоставление периода отдыха приблизительно от 7 до приблизительно 21 дня; и

c) введение второй терапевтической дозы 9-цис-ретинилацетата по окончании периода отдыха субъекту, который в этом нуждается,

где данный субъект имеет снижение зрительной функции до введения второй терапевтической дозы.

104. Способ по п. 103, в котором указанный субъект имеет дефицит эндогенно продуцированного 11-цис-ретиналя.

105. Способ по п. 103, в котором субъект имеет пигментный ретинит (RP) от умеренного до тяжелого.

106. Способ по п. 105, в котором субъект имеет легкий пигментный ретинит (RP).

107. Способ по п. 105, в котором субъект имеет RP с ранним началом или ювенильный пигментный ретинит (RP).

108. Способ по п. 103, в котором 9-цис-ретинилацетат обеспечивает замещение эндогенно продуцированного 11-цис-ретиналя.

109. Способ по п. 103, в котором указанный субъект имеет мутацию гена LRAT.

110. Способ по п. 103, в котором указанный субъект имеет мутацию гена RPE65.

111. Способ по п. 103, в котором способ дополнительно включает в себя повторение этапов b и с один или более раз.

112. Способ по п. 103, в котором первую терапевтическую дозу вводят в форме:

(a) разделенной дозы в течение периода времени 7 дней;

(b) разделенной дозы в течение периода времени 5 дней; или

(c) разделенной дозы в течение периода времени 6 дней, 4 дня, 3 дня или 2 дня.

113. Способ по п. 103, в котором период отдыха составляет приблизительно 21 день.

114. Способ по п. 103, в котором период отдыха составляет приблизительно 14 дней.

115. Способ по п. 103, в котором период отдыха составляет приблизительно 7 дней.

116. Способ по п. 103, в котором возраст указанного субъекта с RP составляет 15 лет или более, 20 лет или более, 30 лет или более, 40 лет или более, 50 лет или более, 60 лет или более, приблизительно 20 лет или менее, приблизительно 30 лет или менее, приблизительно 40 лет или менее или приблизительно 50 лет или менее, когда начинают терапевтическую схему.

117. Способ по п. 103, в котором улучшение зрительной функции включает в себя увеличение поля зрения в глазу по меньшей мере на 20% по сравнению с исходной величиной, по результатам анализа поля зрения Голдмана (GVF), или увеличение остроты зрения в глазу, превышающее или равное 5 буквам, по сравнению с исходной величиной, по результатам измерения с использованием глазной таблицы исследования по раннему лечению диабетической ретинопатии (ETDRS), или и то, и другое.

118. Способ по п. 103, в котором доза на этапе с) является:

i) более низкой, чем количество первой терапевтической дозы;

ii) такой же, как количество первой терапевтической дозы;

iii) более высокой, чем количество первой терапевтической дозы.

119. Способ по п. 103, в котором вторую терапевтическую дозу вводят, в основном, в течение такого же периода времени и, в основном, в таком же количестве, что и первую терапевтическую дозу.

120. Способ по п. 103, в котором терапевтические дозы вводят перорально.

121. Способ по п. 103, в котором субъектом является субъект-человек.

122. Способ улучшения зрительной функции у субъекта, имеющего дефицит эндогенного ретиноида, включающий в себя введение по меньшей мере первой и второй терапевтической дозы 9-или 11-цис-ретинилового сложного эфира субъекту, который в этом нуждается; в котором первую терапевтическую дозу вводят в форме разделенной дозы в течение периода времени приблизительно от 2 до приблизительно 7 дней, в котором период отдыха между первой дозой и второй дозой составляет приблизительно от 7 до приблизительно 28 дней и в котором улучшение зрительной функции включает в себя увеличение поля зрения в глазу по меньшей мере на 20% от исходной величины, по результатам измерения с использованием анализа поля зрения Голдмана (GVF), улучшение остроты зрения в глазу, большее или равное 5 буквам, по сравнению с исходной величиной, по результатам измерения с использованием таблицы исследования по раннему лечению диабетической ретинопатии (ETDRS), или и то, и другое, где данный субъект имеет снижение зрительной функции до введения второй терапевтической дозы.

123. Способ по п. 122, в котором указанный субъект имеет дефицит эндогенно продуцированного 11-цис-ретиналя.

124. Способ по п. 122, в котором субъект имеет пигментный ретинит (RP).

125. Способ по п. 124, в котором субъект имеет пигментный ретинит (RP) от умеренного до тяжелого.

126. Способ по п. 124, в котором субъект имеет легкий пигментный ретинит (RP).

127. Способ по п. 122, в котором субъект имеет врожденный амавроз Лебера (LCA).

128. Способ по п. 122, в котором 9- или 11-цис-ретиниловый сложный эфир обеспечивает замещение эндогенно продуцированного 11-цис-ретиналя.

129. Способ по п. 122, в котором указанный субъект имеет мутацию гена LRAT.

130. Способ по п. 122, в котором указанный субъект имеет мутацию гена RPE65.

131. Способ по п. 122, в котором первую терапевтическую дозу вводят в форме:

(a) разделенной дозы в течение периода времени 7 дней;

(b) разделенной дозы в течение периода времени 5 дней; или

(c) разделенной дозы в течение периода времени 6 дней, 4 дня, 3 дня или 2я

132. Способ по п. 122, в котором, в котором период отдыха составляет приблизительно от 7 дней до приблизительно 21 дня.

133. Способ по п. 132, в котором период отдыха составляет приблизительно 21 день.

134. Способ по п. 132, в котором период отдыха составляет приблизительно 14 дней.

135. Способ по п. 132, в котором период отдыха составляет приблизительно 7 дней.

136. Способ по п. 122, в котором первая терапевтическая доза составляет приблизительно от 280 мг/м² до приблизительно 420 мг/м².

137. Способ по п. 136, в котором первая терапевтическая доза составляет приблизительно 280 мг/м².

138. Способ по п. 122, в котором первая терапевтическая доза составляет приблизительно 10 мг/м² в день.

139. Способ по п. 122, в котором первая терапевтическая доза составляет приблизительно 20 мг/м² в день.

140. Способ по п. 122, в котором первая терапевтическая доза составляет приблизительно 40 мг/м² в день.

141. Способ по п. 122, в котором первая терапевтическая доза составляет приблизительно 60 мг/м² в день.

142. Способ по п. 122, в котором терапевтические дозы вводят перорально.

143. Способ по п. 122, в котором вторая терапевтическая доза является:

i) более низкой, чем количество первой терапевтической дозы;

ii) такой же, как количество первой терапевтической дозы;

iii) более высокой, чем количество первой терапевтической дозы.

144. Способ по п. 122, в котором вторую терапевтическую дозу вводят, в основном, в течение такого же периода времени и, в основном, в таком же количестве, что и первую терапевтическую дозу.

145. Способ по п. 122, в котором ретиниловый сложный эфир представляет собой 9-цис-ретиниловый сложный эфир.

146. Способ по п. 145, в котором 9-цис-ретиниловый сложный эфир представляет собой 9-цис-ретинилацетат.

147. Способ по п. 122, в котором ретиниловый сложный эфир представляет собой 11-цис-ретинилацетат.

148. Способ по п. 122, в котором субъектом является субъект-человек.

149. Способ по п. 148, в котором указанный субъект-человек представляет собой субъекта с RP, в котором возраст указанного субъекта с RP составляет 15 лет или более, 20 лет или более, 30 лет или более, 40 лет или более, 50 лет или более, 60 лет или более, приблизительно 20 лет или менее, приблизительно 30 лет или менее, приблизительно 40 лет или менее или приблизительно 50 лет или менее, когда начинают терапевтическую схему.

150. Набор для улучшения зрительной функции у субъекта, имеющего дефицит эндогенно продуцированного 11-цис-ретиналя, включающий в себя:

a) по меньшей мере первую терапевтическую дозу 9- или 11-цис-ретинилового сложного эфира; и

b) инструкции по применению, указывающие схему дозирования, которая обеспечивает:

i) введение субъекту первой терапевтической дозы в форме разделенной дневной дозы в течение периода времени приблизительно от 2 до приблизительно 7 дней,

ii) отсутствие введения субъекту дополнительной дозы в период отдыха, составляющий приблизительно от 7 дней до приблизительно 28 дней, и

iii) введение субъекту второй терапевтической дозы 9- или 11-цис-ретинилового сложного эфира, где данный субъект имеет снижение зрительной функции до введения второй терапевтической дозы.

151. Набор по п. 150, в котором субъект имеет врожденный амавроз Лебера (LCA).

152. Набор по п. 150, в котором субъект имеет пигментный ретинит (RP).

153. Набор по п. 152, в котором субъект имеет RP с ранним началом или ювенильный RP.

154. Набор по п. 152, в котором субъект имеет RP от умеренного до тяжелого.

155. Набор по п. 152, в котором субъект имеет легкий RP.

156. Набор по п. 150, в котором 9- или 11-цис-ретиниловый сложный эфир обеспечивает замещение эндогенно продуцированного 11-цис-ретиналя.

157. Набор по п. 150, в котором субъект имеет мутацию гена LRAT.

158. Набор по п. 150, в котором субъект имеет мутацию гена RPE65.

159. Набор по п. 150, в котором первую терапевтическую дозу вводят в форме:

(a) разделенной дозы в течение периода времени 7 дней;

(b) разделенной дозы в течение периода времени 5 дней; или

(c) разделенной дозы в течение периода времени 6 дней, 4 дня, 3 дня или 2 дня.

160. Набор по п. 150, в котором период отдыха составляет приблизительно от 7 дней до приблизительно 21 дня.

161. Набор по п. 160, в котором период отдыха составляет приблизительно 21 день.

162. Набор по п. 160, в котором период отдыха составляет приблизительно 14 дней.

163. Набор по п. 160, в котором период отдыха составляет приблизительно 7 дней.

164. Набор по п. 150, в котором первая терапевтическая доза составляет приблизительно от 280 мг/м² до приблизительно 420 мг/м².

165. Набор по п. 164, в котором первая терапевтическая доза составляет приблизительно 280 мг/м².

166. Набор по п. 150, в котором первая терапевтическая доза составляет приблизительно 10 мг/м² в день.

167. Набор по п. 150, в котором первая терапевтическая доза составляет приблизительно 20 мг/м² в день.

168. Набор по п. 150, в котором первая терапевтическая доза составляет приблизительно 40 мг/м² в день.

169. Набор по п. 150, в котором первая терапевтическая доза составляет приблизительно 60 мг/м² в день.

170. Набор по п. 150, в котором терапевтические дозы вводят перорально.

171. Набор по п. 150, в котором 9- или 11-цис-ретиниловый сложный эфир представляет собой:

(а) 9-цис- или 11-цис-ретиниловый сложный эфир моно- или поликарбоновой кислоты, необязательно, дикарбоновой кислоты, необязательно, в котором карбоновая кислота представляет собой С1-С22, С2-С22, С3-С22, С1-С10, С2-С10, С3-С10, С4-С10, С4-С8, С4-С6 или С4 монокарбоновую или поликарбоновую кислоту, необязательно, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, масляную кислоту, валериановую кислоту, капроевую кислоту, каприловую кислоту, пеларгоновую кислоту, каприновую кислоту, лауриновую кислоту, олеиновую кислоту, стеариновую кислоту, пальмитиновую кислоту, миристиновую кислоту или линолевую кислоту, щавелевую кислоту (этандиовую кислоту), малоновую кислоту (пропандиовую кислоту), янтарную кислоту (бутандиовую кислоту), фумаровую кислоту (бутендиовую кислоту), яблочную кислоту (2-гидроксибутендиовую кислоту), глутаровую кислоту (пентандиовую кислоту), адипиновую кислоту (гександиовую кислоту), пимелиновую кислоту (гептандиовую кислоту), пробковую кислоту (октандиовую кислоту), азелаиновую кислоту (нонандиовую кислоту), себациновую кислоту (декандиовую кислоту), лимонную кислоту, щавелевоуксусную кислоту или кетоглутаровую кислоту;

(b) 11-цис-ретинилацетат;

(c) соединение, имеющее структуру согласно формуле (I) или формуле (II):

,

где А представляет собой CH₂OR, a R вместе с оставшейся частью молекулы образует ретиниловый сложный эфир и, необязательно, представляет собой С1-С24 прямую или разветвленную ацильную группу, необязательно, ацильную группу дикарбоновой кислоты или другой карбоновой кислоты, необязательно, гидроксильной кислоты, щавелевой кислоты (этандиовой кислоты), малоновой кислоты (пропандиовой кислоты), янтарной кислоты (бутандиовой кислоты), фумаровой кислоты (бутендиовой кислоты), яблочной кислоты (2-гидроксибутендиовой кислоты), глутаровой кислоты (пентандиовой кислоты), адипиновой кислоты (гександиовой кислоты), пимелиновой кислоты (гептандиовой кислоты), пробковой кислоты (октандиовой кислоты), азелаиновой кислоты (нонандиовой кислоты), себациновой кислоты (декандиовой кислоты), лимонной кислоты, щавелевоуксусной кислоты или кетоглутаровой кислоты;

(d) 9-цис-ретинилацетат; или

(e) 9-цис-ретинилсукцинат.

172. Набор по п. 171, в котором 9-цис-ретиниловый сложный эфир представляет собой 9-цис-ретинилацетат.

173. Набор по п. 171, в котором 11-цис-ретиниловый сложный эфир представляет собой 11-цис-ретинилацетат.

174. Набор по п. 150, в котором 9- или 11-цис-ретиниловый сложный эфир находится в фармацевтически приемлемой композиции, включающей в себя синтетическое производное ретиналя и липидный носитель, и, необязательно, в котором синтетическое производное ретиналя представляет собой 9-цис-ретиниловый сложный эфир, помещенный в пероральную композицию, включающую в себя 9-цис-ретиниловый сложный эфир и липидный носитель.

175. Набор по п. 150, в котором 9-цис-ретиниловый сложный эфир помещен в фармацевтически приемлемую композицию для перорального введения, которая включает в себя 9-цис-ретиниловый сложный эфир и соевое масло, или представляет собой 9-цис-ретиниловый сложный эфир, помещенный в композицию для подкожной инъекции в соевом масле.

176. Набор по п. 150, в котором 9-цис-ретиниловый сложный эфир представляет собой 9-цис-ретинилацетат в фармацевтически приемлемой композиции, которая включает в себя 9-цис-ретинилацетат и ВНА, растворенные в соевом масле, необязательно, в которой: (i) 9-цис-ретинилацетат находится в количестве, выбранном из 1,25 мг/мл, 5,0 мг/мл и 20 мг/мл, и (ii) ВНА находится в количестве 0,1 мас.%.

177. Набор по п. 150, в котором инструкции указывают, что доза на этапе с) является:

i) более низкой, чем количество первой терапевтической дозы;

ii) такой же, как количество первой терапевтической дозы;

iii) более высокой, чем количество первой терапевтической дозы.

178. Способ по п. 150, в котором инструкции указывают, что вторую терапевтическую дозу вводят, в основном, в течение такого же периода времени и, в основном, в таком же количестве, что и первую терапевтическую дозу.

179. Набор по п. 150, в котором улучшение зрительной функции включает в себя увеличение поля зрения в глазу по меньшей мере на 20% по сравнению с исходной величиной, по результатам анализа поля зрения Голдмана (GVF).

180. Набор по п. 150, в котором улучшение зрительной функции включает в себя увеличение остроты зрения в глазу, превышающее или равное 5 буквам, по сравнению с исходной величиной, по результатам измерения с использованием глазной таблицы исследования по раннему лечению диабетической ретинопатии (ETDRS).

181. Набор по п. 150, в котором улучшение зрительной функции включает в себя клинически значимое увеличение чувствительности сетчатки по сравнению с исходной величиной.

182. Набор по п. 150, в котором субъектом является субъект-человек.