Производные 6,7-двузамещенного изохинолина и их применение при лечении лекарственной зависимости и заболеваний цнс

Авторы патента:

C07D217/22 - с гетероатомами или атомами углерода, связанными тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами, непосредственно связанными с атомами углерода азотсодержащего кольца

C07D217/02 - только с атомами водорода или радикалами, содержащими только атомы углерода и водорода, непосредственно связанными с атомами углерода азотсодержащего кольца; алкилен-бис-изохинолины

A61P25/30 - для лечения злоупотребления или зависимости

A61P25/28 - для лечения нейродегенеративных заболеваний центральной нервной системы, например ноотропные агенты, агенты для усиления умственных способностей, для лечения болезни Альцгеймера или других форм слабоумия

A61P25/16 - для лечения болезни Паркинсона

A61K31/47 - хинолины; изохинолины

Владельцы патента RU 2636938:

Монтисера Лтд (FI)

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производному изохинолина общей формулы (I) и к его фармацевтически приемлемой соли, при этом пунктирной связью обозначается возможная связь; R' представляет собой Н или отсутствует, при этом пунктирной линией обозначается связь; R1 и R4, каждый независимо от другого, выбран из группы, включающей Н, галоген; R2 и R3 оба представляют собой F или R2 или R3 представляет собой F, тогда другой радикал представляет собой низший алкил или трифторметил; и R5 выбран из группы, включающей галоген, или в том случае, если пунктирная линия обозначает связь, тогда R5 также может быть представлен Н; за исключением 6,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-1-метил-изохинолина. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения по п.1 или 6,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-1-метил-изохинолина и их применению. Технический результат: получены соединения, полезные при лечении лекарственной зависимости, алкоголизма или заболеваний ЦНС. 4 н. и 9 з.п. ф-лы, 5 пр.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к новым производным 6,7-двузамещенного изохинолина и, в частности, к новым производным 6,7-двузамещенного-1-метил-1,2,3,4-тетрагидро- и -3,4-дигидроизохинолина, а также к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения. Настоящее изобретение также относится к применению указанных соединений для лечения лекарственной зависимости и заболеваний ЦНС.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Эндогенные изохинолины образуются в результате конденсации биогенных аминов, таких как фенэтилами, и простых альдегидов, таких как формальдегид или ацетальдегид. Известно, что они модулируют нейротрансмиссию, центральный метаболизм и двигательную активность. Считается, что эндогенное производное TIQ - салсолинол (1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6,7-диол) является причинным фактором болезни Паркинсона (PD, от англ. Parkinson’s disease); при этом было показано, что (R)-1-MeTIQ (1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин) обладает противопаркинсонической активностью. До недавнего времени IMeTIQ считался единственным нейропротективным/предотвращающим развитие PD производным TIQ. В 2006 году Katsuhiro OKUDA и соавт. (Biological and Pharmaceutical Billetin 29 (2006) pp.1401-1403) обнаружили, что производные 5-/6-/7-моногидроксилированного IMeTIQ обладают нейропротективной активностью и более того способны предотвращать PD, даже в большей степени, чем родственное им соединение.

Было показано, что концентрации многих эндогенных производных TIQ существенно повышаются в моче и спиномозговой жидкости у пациентов, страдающих PD/ADHD (синдром гиперреактивности с дефицитом внимания, от англ. Attention Deficit Hyperreactivity Disorder), no сравнению с контрольной группой, а содержание IMeTIQ в спиномозговой жидкости и головном мозге пациентов с PD при этом существенно уменьшается.

Салсосинол образуется как ферментативным, так и неферментативным путем и представляет собой продукт конденсации ацетальдегида (первичного метаболита этанола) допамином в головном мозге млекопитающих. Салсолинол влияет на захват катехоламинов в нервных окончаниях, на выброс запасенных катехоламинов и на активность моноаминооксидазы (МАО), катехол-0-метил-трансферазы (КОМТ) и тирозингидроксилазы. Известно, что индуцируемое этанолом повышение уровня салсолинола участвует в механизме развития алкогольной зависимости/алкоголизма.

Было сделано предположение, что салсолинол (SAL) опосредует некоторые аддиктивные (наркотические) свойства алкоголя. Целый ряд исследований показал, что приматы самостоятельно потребляли (self-administer) SAL даже в наномолярных концентрациях при интракраниальном введении катетера с SAL в определенный участок головного мозга. Также приматы самостоятельно потребляли ацетальдегид при интракраниальном введении катетера с этим веществом, хотя требуются существенно более высокие концентрации. Исследования подтвердили, что SAL высвобождается во время грудного вскармливания у лактирующих овец. Очевидно, что SAL оказывает стимулирующий эффект на целый ряд приматов. Исследования показали, что употребление этанола в контролируемом количестве оказывает минимальное влияние на концентрацию SAL в головном мозге. Также очевидно, что потребление этанола приводит к увеличению концентрации допамина и ацетальдегида в головном мозге и, следовательно, это подразумевает увеличение исходных реагентов для реакции Пикте-Шпенглера, в результате которой образуется SAL. С учетом указанных данных кажется очевидным, что алкоголики, потребляющие алкоголь в больших дозах и имеющие в целом высокую активность алкогольдегидрогеназы (АЛДГ) (см. Alchohol Clin. Exp. Res, 2009 Nov., 33(11): 1935-44) стараются компенсировать низкие концентрации ацетальдегида и SAL за счет увеличения потребления алкоголя.

Большинство тетрагидроизохинолинов проникают в головной мозг в фармакологически значимых количествах и имеют различные эффекты. Большая часть TIQ и IMeTIQ достигает головного мозга (90,4% и 95,3%) и экскретируется с мочой (76% и 72%) в неизменном виде. Гидроксилированные (С4 бокового скелета изохинолина) производные TIQ и IMeTIQ являются наиболее распространенными метаболитами в моче (2,7% и 8,7%).

В Европейском журнале медицинской химии 41 (2006) стр 241-252 сообщается, что 6-фтор-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин может быть потенциальным агентом для борьбы с болезнью Паркинсона.

В ЕР 2090576 А1 раскрываются определенные 5,8- и 6,7-дифтор замещенные производные изохинолинов в качестве промежуточных соединений для продукции пиразол[1,5-а]пиридинов, которые используются в качестве метаботропных модуляторов глутаматных рецепторов.

К настоящему времени было сделано неожиданное открытие, что замещение в положениях 6 и 7 бокового скелета изохинолина блокирует нежелательный метаболический синтез дигидроксильных соединений и, таким образом, повышает желаемую активность соединения изохинолина, о котором идет речь.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, имеющим общую формулу (i)

а также к их стереоизомерам, фармацевтически приемлемым солям и пролекарствам;

при этом пунктирной связью обозначается возможная связь;

R’ представляет собой Н, или

R’ отсутствует, при этом пунктирной линией обозначается связь;

R1 и R4 каждый независимо от другого выбран из группы, включающей Н, галоген, низший алкил, трифторметил и трифторметокси;

R2 и R3 оба представляют собой F, или R2 или R3 представляет собой F, тогда другой радикал представляет собой низший алкил или трифторметил; и R5 выбран из группы, включающей галоген, низший алкил, трифторметил и трифторметокси, или в том случае, если пунктирная линия обозначает связь, тогда R5 также может быть представлен Н.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество одного или более соединения, имеющего формулу (I), или его стереозомера, или фармацевтически приемлемой соли, а также фармацевтически приемлемый носитель и подходящие эксципиенты.

Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединений, имеющих общую формулу (I), а также их стереоизомеров или фармацевтически приемлемых солей в качестве лекарственных средств.

Настоящее изобретение также относится к применению соединений, имеющих общую формулу (I), а также их стереоизомеров или фармацевтически приемлемых солей, для лечения лекарственной зависимости, алкоголизма, анорексии, булимии и других заболеваний ЦНС.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В определении группы соединений, имеющих формулу (I) и заявленных в соответствии с настоящими изобретением, термин "галоген" относится к F, CI, I и Br, предпочтительно, к F. Термином "низший алкил" обозначаются насыщенные разветвленные или линейные углеводороды, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода; предпочтительно метил или этил.

Примерами предпочтительных соединений, имеющих формулу (I), являются соединения, в формуле которых пунктирная линия обозначает связь. Среди указанных соединений предпочтительными являются такие соединения, в которых R1, R2 и R3 представлены Н. Помимо этих, к предпочтительным соединениям относятся соединения, в которых R1 и R2 представляют собой Н, а R3 представляет собой F или метил. Предпочтительными специфическими соединениями являются следующие соединения:

6,7-дифтор-1-метил-3,4-дигидроизохинолин,

1-метил-4,6,7-трифтор-3,4-дигидроизохинолин,

4,6,7-трифтор-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин,

4,6-дифтор-1,7-диметил-3,4-дигидроизохинолин, и

а также их фармакологически приемлемые соли и пролекарства.

К типичным фармацевтически доступным солям относятся соли присоединения кислоты, образуемые при присоединении неорганических кислот, таких, как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота и подобные кислоты; а также соли, образуемые при присоединении органических кислот, таких, как уксусная кислота, щавелевая кислота, виннокаменная кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, аскорбиновая кислота, бензойная кислота и подобные кислоты. К фармацевтически приемлемым солям также относятся соли щелочных металлов (например, натриевые и калиевые соли), соли щелочноземельных металлов (например, кальциевые или магниевые соли), соли алюминия, аммониевые соли и соли с органическими аминами, такие, как соли метиламина, диметиламина, триметиламина, этиламина, триэтиламина, морфолина и подобные соединения.

Фармацевтические композиции, включающие одно или более соединение, заявленное в соответствии с настоящим изобретением, могут также содержать носители, растворители или эксципиенты и вводиться в составе твердых лекарственных форм, таких как таблетки или капсулы, или в составе жидких лекарственных форм, таких, как растворы, суспензии, эмульсии, эликсиры для перорального введения, или в форме стерильных растворов для парентерального инъекционного введения.

Твердые лекарственные формы могут дополнительно включать, например, связующие агенты, такие как микрокристаллическая целлюлоза, трагакант или желатин; эксципиенты, такие, как крахмал или лактоза; дезинтегрирующие агенты, такие, как альгиновая кислота или кукурузный крахмал; любриканты, такие, как стеарат магния; глиданты, такие, как коллоидный диоксид кремния; и подсластители и ароматизаторы и подобные соединения. Жидкие лекарственные формы, приемлемые для перорального применения, могут включать подходящие водные или неводные носители с буферными, суспендирующими и диспергирующими агентами, красителями, ароматизаторами и подобными соединениями. Для парентерального использования композиции приготавливают в стерильном физиологическом растворе или фосфатно-буферном растворе или других носителях, известных из области техники и приемлемых для инъекционного введения.

Такие фармацевтические композиции и лекарственные формы содержат соединение, заявленное в соответствии с настоящим изобретением, в количестве, эффективном для достижения желаемой цели. Эффективное количество обычно определяется лечащим врачом и зависит от патологического состояния, подлежащего лечению, выбранного способа введения, самого вводимого соединения, возраста и веса пациента, ответа конкретного пациента на лечение, тяжести симптомов заболевания у пациента и подобных факторов.

Эндогенные изохинолины представляют собой соединения, которые образуются в результате конденсации биогенных аминов и простых альдегидов, таких как формальдегид или ацетальдегид. Соединения, заявленные в соответствии с настоящим изобретением, могут быть синтезированы при помощи четко запротоколированных реакций и коммерчески доступных исходных материалов. Авторы изобретения исследовали серии новых производных TIQ, которые, как изначально намечалось, должны были имитировать действие 1MeTIQ, а также в некотором отношении и SAL. Указанные новые соединения IMeTIQ могут использоваться для достижения многих желаемых фармакологических эффектов. Фторирование может изменять силу связей, липофильность, конформацию, электростатический потенциал, диполь и рКа соединений.

Замещение, в частности, фторирование, в позиции метаболической атаки - главным образом позиции 6,7 и 4 - используется для изменения пути и скорости метаболической деградации. Фторирование также может изменять распределение соединения в тканях, фармакодинамику и токсикологию соединения. В целом, замещение водорода атомом фтора оказывает минимальный стерический эффект на рецептор.

Путем замещения обоих катехол гидроксилов SAL, в частности, атомом фтора, достигается лучшее направленное распределение лекарственного препарата при одновременном использовании меньших активных доз. В отличие от SAL, соединения, заявленные в соответствии с настоящим изобретением, активно переносятся через гематоэнцефалический барьер при помощи органических транспортеров катионов и накапливаются в головном мозге. Большинство соединений, заявленных в соответствии с настоящим изобретением, не подвергаются окислению с образованием эпоксидов, что делает их менее способными вызывать окислительный стресс. Соединения, заявленные в соответствии с настоящим изобретением, обладают нейропротективными и нейрорегенеративными свойствами, в отличие от нейротоксичности и нейродегенеративных свойств SAL. Кроме того, новые соединения лучше имитируют желаемые эффекты SAL и могут более успешно использоваться для лечения алкоголизма или болезни Паркинсона, чем, например, 6-монофторированный TIQ.

Новые соединения, заявленные в соответствии с настоящим изобретением, структурным образом связаны с IMeTIQ. Таким образом, заявленные новые соединения могут использоваться, помимо лечения болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона, для лечения зависимостей в целом - от алкогольной зависимости до кокаиновой или героиновой зависимости. Множество положительных фармакологических эффектов может быть достигнуто одновременно. При уменьшении вероятности рецидива и возможности развития зависимости, указанные соединения работают главным образом как стабилизаторы настроения и нейропротекторы, обладающие выраженной антипаркинсонической и антиэпилептической активностью.

Соединения оказывают различные фармакологические эффекты, такие как:

- пролонгируют период действия морфина без усиления пика действия,

- препятствуют развитию толерантности к морфину,

- уменьшают выраженность симптомов абстиненции при отмене налоксона,

- препятствуют возобновлению самостоятельного потребления кокаина,

- уменьшают пристрастие,

- ингибируют активность моноаминооксидаз (MAOs),

- ингибируют активность ацетилхолинэстеразы (АСЕ),

- нейропротекция,

- смещают катаболизм нейротрансмиттеров катехоламинов в сторону катехол-O-метил-трансферазо (СОМТ)-зависимого метилирования,

- ингибируют или стимулируют высвобождения пролактина,

- способствуют высвобождению норэпинефрина,

- индуцируют и/или игибируют апоптоз и/или некроза нейронов,

- прекращают индуцированное кокаином ингибирование метаболизма норадреналина.

Соединения, заявленные в соответствии с настоящим изобретением, могут быть получены при помощи технологических способов, по существу, известных и представленных ниже.

Этап 1. Конденсация Квегенагеля - Tet. Lett. 39, 8013-8016 (1998)

1,0 моль экв. замещенного бензальдегида, 1,2 моль экв. нитрометана, 0,47 моль экв. ацетата аммония и 0, 35 моль экв. ледяной уксусной кислоты (GAA) обрабатывают ультразвуком (50 кГц) при температуре окружающей среды в течение 3 ч. После удаления нитрометана реакционную смесь обрабатывают дихлорметаном и водой для разделения фаз и далее получают сырой продукт, который рекристаллизуется из воды, метанола или АсОН; или

1,0 моль экв. замещенного бензальдегида, 1,2 моль экв. нитрометана и 0,1 моль экв. циклогексиламина смешивают и выдерживают в темноте в течение 4 недель или до тех пор, пока не прекратилось образование H₂O. Сырой продукт измельчают, отмывают физиологическим раствором и рекристаллизуют из воды, метанола или АсОН; или

в случае замещения R5 галогеном (предпочтительно, фтором) синтез осуществляют через промежуточное соединение нитроспирта, в противном случае сразу переходят к этапу 4.

1,0 моль экв. замещенного бензальдегида с 1,0 моль экв. триэтиламина и 1,2 моль экв. нитрометана перемешивают в метаноле при -12°C в течение 2,5 ч, амин гасят 1,0 моль экв. GAA с одновременным замораживанием. Большую часть растворителя удаляют под вакуумом, а оставшееся количество растворяют в дихлорметане (DCM) и дважды отмывают водой и один раз физиологическим раствором. DCM удаляют, что приводит к получению сырого нитроспирта.

Этап 2 (в случае замещения R5 галогеном). Осуществляли сульфирование алифатической ОН-группы до подходящего сульфонилового эфира путем перемешивания 1,0 моль экв. замещенного фенил-2-амина-1-ола в DCM с 1,2 моль экв. триэтиламина (или с использованием пиридина в качестве растворителя) с одновременным медленным добавлением 1,1 моль экв. метилсульфонилхлорида, поддерживали температуру -5°C до полного завершения реакции. Продукт несколько раз отмывали солевым раствором, высушивали над безводным MgSO₄ и концентрировали в вакууме.

Этап 3 (в случае замещения R5 галогеном). Модифицированную реакцию сульфонилового эфира с галидом калия (реакция Филькенштейна) (в данном случае используют KF) осуществляют путем растворения 1 моль экв. сульфонильного промежуточного соединения, полученного на этапе 2, с 6 мл ацетонитрила на грамм субстрата, 0,5 моль экв. 1-бутил-3-метил-имидазол тетрафторбората и 5 моль экв. H₂O, после чего добавляют к раствору 1,05 моль экв. KF и раствор перемешивают и обрабатывают ультразвуком при температуре окружающей среды в течение 180 минут или до тех пор, пока TLC не подтвердит завершение реакции. Затем Р5-замещенные соединения экстрагируют DCM и несколько раз отмывают физиологическим раствором, высушивают над безводным MgSO₄ и концентрируют в вакууме перед дальнейшей обработкой.

Этап 4. Восстановление возможной С=С связи и нитро-группы в амино-группу при помощи технологических способов, хорошо известных из области техники.

Этап 5. Реакция Пикте-Шпенглера - промышленный масштаб (ЕР 092927):

1,0 моль экв, замещенного N-тосил-фенилэтиламина и 3,0 моль экв. трифторэферата бора кипятят с 21,0 моль экв. 1,1-диэтоксиэтана в течение 12 часов в атмосфере N₂ или до тех пор, пока TLC не подтвердит завершение реакции. В результате атом азота остается незащищенным.

1.0 моль экв. замещенного фениламина кипятят в течение 1 ч с 3,0 моль экв. ацетальдегида, после чего добавляют 1,2 моль экв. соляной кислоты 37% и продолжают кипячение до тех пор, пока TLC не подтвердит завершение реакции.

Этап 6. Завершающая стадия

Реакционную смесь обрабатывают смесью этилацетата (10 мл/1 г субстрата) и воды (10 мл/1 г субстрата), при этом происходит разделение фаз, далее органический слой дважды отмывают насыщенным бикарбонатом натрия и высушивают над сульфатом натрия (Na₂SO₄). Сульфат натрия отфильтровывают, а фильтрат перегоняют при пониженном давлении с получением желаемого соединения.

Способ получения 3,4-дигидроизохинолинов из 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов хорошо известен из области техники и описывается также в патенте США 6034094.

Фармацевтически приемлемые соли соединений, имеющих формулу (I), могут быть получены при помощи традиционных технологических процессов, хорошо известных специалистам в данной области. Для получения фармацевтических композиций и лекарственных форм, а также носителей, растворителей и эксципиентов, используемых в приготовлении композиций, см., например, Remington’s Pharmaceuticals Sciences, 20^th Edition, 2000, Marck Publishing Company, Easton, Pennsylvania.

Фармакологическая активность соединений, заявленных в соответствии с настоящим изобретением, может быть подтверждена при помощи способов, хорошо известных из области техники. Например, эффект подавления поискового поведения в отношении алкоголя может быть подтвержден при помощи методики, описанной у Heidbreder, C.A., et al., Addict Biol. 2007 Mar; 12(1): 35-50. Антипаркинсоническое действие может быть продемонстрировано, например, как описано у Okuda, К., et al. Biol Pharm Bull. 2006 Jul; 29(7): 1401-1403.

Представленные ниже специфичные примеры, не ограничивающие сущности изобретения, дополнительно характеризуют заявленные соединения.

Пример 1.

6,7-дифтор-1-метил-3,4-дигидроизохинолин

1Н NMR (CDCl3): δ ppm 7,450 (3, 1Н, J=4,858), 2,277 (6, 3H), 3,647 (8, 1H, ddd, J=13,253, J=9,980, J=3,970), 3,848 (8, 1Н, ddd, J=13,253, J=3,860, J=1,950), 3,019 (9, 1Н, ddd, J=14,326, J=3,970, J=1,950), 2,849 (9, 1Н, ddd, J=14,326, J=9,980, J=3,860), 7,260(11, 1Н, d, J=4,858). B.P. 112-116°C при 10 мм рт.ст.

Пример 2.

1-метил-4,6,7-трифтор-3,4-дигидроизохинолин

1Н NMR (CDCl3): δ ppm 7,493 (3, 1Н, d, J=5,422), 2,238 (6, 3H), 3,886 (8, 1Н, dd, J=13,927, J=3,970), 3,943 (8, 1Н, dd, J=13,927, J=1.960), 5,884 (9, 1Н, dd, J=3,970, J=1,960), 7,763 (12, 1Н, d, J=5,422) B.P. 118-122°C при 10 мм рт.ст.

Пример 3

4,6,7-трифтор-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

1Н NMR (CDCl3): 5 ppm 7,466 (3, 1Н, d, J=5,020), 3,930 (5, 1Н, q, J=6,684), 1,213 (6, 3H, d, J=6,684), 3,065 (8, 1Н, dd, J=14,188, J=3,650), 3,089 (8, 1Н, dd, J=14,188, J=2,050), 5,788 (9, 1Н, dd, J=3,650, J=2,050), 7,602 (12, 1Н, d, J=5,020). B.P. 108-113°C при 10 мм рт.ст.

Пример 4

4,7,8-трифтор-1-метил-6-(трифторметил)-3,4-дигидроизохинолин

1Н NMR (CDCl3): δ ppm 2,126 (1, 3H), 7,417 (8, 1Н), 3,713 (9, 1Н, dd, J=13,900, J=9,980), 4,072 (9, 1Н, dd, J=13,900, J=3,860), 5,690 (17, 1Н, dd, J=9,980, J=3,860) B.P. 133-137°C при 10 мм рт.ст.

Пример 5

4,6-дифтор-1,7-диметил-3,4-дигидроизохинолин

1Н NMR (CDCl3): 5 ppm 2,242 (1, 3H), 2,326 (2, 3H), 7,350 (5, 1H, d, J=4,325), 7,626 (6, 1H, d, J=4,325), 3,668 (7, 1H, dd, J=14,314, J=9,980), 4,011 (7, 1H, dd, J=14,314, J=3,860), 5,875 (14, 1H, dd, J=9,980, J=3,860). В.Р. 135-140°C при 10 мм рт.ст.

1. Соединение, имеющее общую формулу (I)

а также его фармацевтически приемлемые соли;

при этом пунктирной связью обозначается возможная связь;

R' представляет собой Н или

R' отсутствует, при этом пунктирной линией обозначается связь;

R1 и R4, каждый независимо от другого, выбран из группы, включающей Н, галоген;

R2 и R3 оба представляют собой F или R2 или R3 представляет собой F, тогда другой радикал представляет собой низший алкил или трифторметил; и

R5 выбран из группы, включающей галоген, или в том случае, если пунктирная линия обозначает связь, тогда R5 также может быть представлен Н;

за исключением 6,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-1-метил-изохинолина.

2. Соединение, имеющее формулу (I), по п.1, при этом пунктирной линией обозначена связь, a R1, R4 и R5 представляют собой Н, a R2 и R3 представляют собой F.

3. Соединение, имеющее формулу (I), по п.1, при этом R1 и R4 представляют собой Н, a R2, R3 и R5 представляют собой F.

4. Соединение, имеющее формулу (I), по п.1, при этом R1 и R4 представляют собой Н, a R2 и R3 представляют собой F.

5. Соединение, имеющее формулу (I), по п.1, при этом соединение представляет собой 6,7-дифтор-1-метил-3,4-дигидроизохинолин или его фармацевтически приемлемую соль.

6. Соединение, имеющее формулу (I), по п.1, при этом соединение представляет собой 1-метил-4,6,7-трифтор-3,4-дигидроизохинолин или его фармацевтически приемлемую соль.

7. Соединение, имеющее формулу (I), по п.1, при этом соединение представляет собой 4,6,7-трифтор-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин или его фармацевтически приемлемую соль.

8. Фармацевтическая композиция, пригодная для лечения лекарственной зависимости, алкоголизма или заболеваний ЦНС, содержащая эффективное количество соединения, имеющего формулу (I), по любому из пп.1-7, или 6,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-1-метил-изохинолина, или их фармацевтически приемлемой соли, а также фармацевтически приемлемый носитель и подходящие эксципиенты.

9. Соединение, имеющее формулу (I), по любому из пп.1-7, или его фармацевтически приемлемая соль для использования в качестве лекарственного средства, пригодного для лечения лекарственной зависимости, алкоголизма или заболеваний ЦНС.

10. Соединение, имеющее формулу (I), по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемая соль для лечения заболеваний ЦНС.

11. Соединение, имеющее формулу (I), по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемая соль для лечения заболеваний, выбранных из группы, включающей болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, депрессию, гиперактивность, нарколепсию и лекарственную зависимость, алкоголизм, анорексию и булимию.

12. Применение соединения, имеющего формулу (I), по любому из пп.1-7, или 6,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-1-метил-изохинолина, или их фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства, подходящего для лечения лекарственной зависимости, алкоголизма или заболеваний ЦНС.

13. Применение соединения, имеющего формулу (I), по любому из пп. 1-7, или 6,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-1-метил-изохинолина, или их фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства, подходящего для лечения заболеваний, выбранных из группы, включающей болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, депрессию, гиперактивность, нарколепсию, лекарственную зависимость, алкоголизм, анорексию и булимию.

Изобретение относится к соединению формулы I в любой из его стереоизомерных форм или его физиологически приемлемой соли, где А выбирают из группы, включающей C(R1) и N; D выбирают из группы, включающей C(R2) и N; Е выбирают из группы, включающей C(R3) и N; L выбирают из группы, включающей C(R4); где по крайней мере один и не более двух из A, D, Е или L является N; G выбирают из группы, включающей R71-O-C(О)-; R1 выбирают из группы, включающей водород, галоген; R2 выбирают из группы, включающей водород, галоген, (С1-С7)-алкил, Het2 и Ar-CsH2s-, где s равно 0; R3 выбирают из группы, включающей водород, Het2, R11-O-; R4 и R10 выбирают из группы, включающей водород, галоген; при условии, что один из R2, R3 является циклическим заместителем; R11 выбирают из группы, включающей водород, R14; R12 и R13 представляют собой водород; R14 является (C1-С10)-алкилом, необязательно замещенным одним заместителем, который представляет собой оксо группу; R30 выбирают из группы, включающей R31, R32-CuH2u-, где u равно 0; R31 является (C1-С10)-алкилом; R32 представляет собой фенил, где фенил необязательно замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C1-С6)-алкил, (C1-С6)-алкил-О-, CF3-; R40, R50, R60 и R71 представляют собой водород; Ar, независимо от других групп Ar, выбирают из группы, включающей фенил и ароматический 5-членный или 6-членный моноциклический гетероцикл, который включает один, два или три одинаковых или разных гетероатомов кольца, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, и связан через атом углерода кольца, где фенил и гетероцикл необязательно замещены одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C1-С6)-алкил, НО-(C1-С6)-алкил, Het4, (C1-С6)-алкил-О-, -CF3, -СО-(C1-С6)-алкил, -CO-NR12R13 и NC-; и где фенил может быть замещен -СН=СН-СН=СН-, -О-СН2-О-, -O-СН2-СН2-О-, -O-CF2-O- или -N((C1-С3)-алкил)-СН=СН-; Het2 является насыщенным 5-членным - 6-членным моноциклическим гетероциклом, который включает атом азота в кольце, через который Het2 присоединена, и необязательно один другой гетероатом кольца, выбранный из группы, включающей азот и кислород; Het4, независимо от других групп Het4, является насыщенным или ненасыщенным 4-членным - 5-членным моноциклическим гетероциклом, который включает от одного до трех гетероатомов кольца, выбранных из группы, включающей азот и кислород, который необязательно замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей (С1-С4)-алкил, НО-, (С1-С4)-алкил-O-.

Способ синтеза 7-метокси-4-нитро-3-(п-метоксифенил) изохинолинона // 2585623

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу синтеза 7-метокси-4-нитро-3-(п-метоксифенил)изохинолинона, содержащему: первый этап получения амида, включающий приготовление смеси тионилхлорида с 5-метокси-2-толуиловой кислотой под азотом, которую перемешивают и дефлегмируют в течение 3-х часов, после этого избыток тионилхлорида удаляют при давлении 20 мбар, остаток растворяют в метиленхлориде, а затем по каплям добавляют 40% водный раствор метиламина при охлаждении на льду, полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 24 часов, затем реакционный раствор экстрагируют этилацетатом, промывают насыщенным раствором NaCl, высушивают над Na2SO4 и выпаривают при давлении 100 мбар, полученный остаток подвергают очистке посредством колоночной хроматографии с силикагелем для получения 5-метокси-2,N-диметилбензамида; второй этап конденсации, включающий добавление в раствор 1,8М диизопропиламида лития в тетрагидрофуране (THF) при -78°С под азотом по каплям раствора 5-метокси-2,N-диметилбензамида в тетрагидрофолевой кислоте, а затем раствора 4-метоксибензонитрила в тетрагидрофуране, полученную смесь перемешивают при -78°С в течение 3 часов, затем реакционной смеси дают нагреться при комнатной температуре, после чего добавляют насыщенный водой NH4Cl, тетрагидрофуран удаляют при давлении 20 мбар, полученную смесь экстрагируют в этилацетат и промывают насыщенным раствором NaCl, органический слой высушивают над Na2SO4 и выпаривают при давлении 20 мбар, полученный остаток подвергается очистке посредством колоночной хроматографии с силикагелем для получения 7-метокси-3-(п-метоксифенил)изохинолинона; третий этап нитрирования, включающий охлаждение до 10°С при помешивании раствора 7-метокси-3-(п-метоксифенил)изохинолинона в этилацетате и уксусной кислоты, затем к смеси добавляют по капле при температуре ниже 15°С раствор азотной кислоты в этилацетате, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, затем добавляют воду, и полученное твердое вещество собирают, высушивают на воздухе и перекристаллизуют из толуола или этилацетата для получения 7-метокси-4-нитро-3-(п-метоксифенил)изохинолинона.

Способ получения n-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолил-1)-6-аминокапроновой кислоты // 2563244

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения N-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолил-1)-6-аминокапроновой кислоты, заключающийся во взаимодействии 1-метилтио-3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолина с ε-аминокапроновой кислотой при нагревании в автоклаве без растворителя с последующей очисткой продукта кристаллизацией из воды.

Сульфонамидные соединения, обладающие антагонистической активностью в отношении trpm8 // 2563030

Изобретение относится к новым сульфонамидным соединениям указанной ниже струтуры или к его фармацевтически приемлемой соли, где : бициклический ароматический гетероцикл, состоящий из пиридина, конденсированного с бензолом; один из Y и Z является CR2d, а другой - химической связью; кольцо В является (а) моно- или бициклическим ароматическим углеводородом, имеющим 6-11 атомов углерода в качестве кольцевых атомов; (b) 5-11-членным моно- или бициклическим ароматическим гетероциклом, содержащим атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из атомов кислорода, серы и азота; или (с) 4-12-членным моно- или бициклическим неароматическим гетероциклом, содержащим атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из атомов кислорода, серы и азота; кольцо С: бензол, R1: (а) Н; (b) C1-С6алкил, который необязательно может быть замещен 1-3 группами, выбранными из галогена, оксо и гидрокси; (с) С3-С7циклоалкил; (d) C1-С6алкокси-группу; или (е) галоген, каждый из R2a, R2b, R2c и R2d независимо представляет собой (а) Н; (b) C1-С6 алкил, который необязательно может быть замещен 1-3 группами, выбранными из C1-С6алкокси-группы, галогена и гидрокси; (с) С3-С7циклоалкил; (d) C1-С6алкокси-группу; (е) фенил; (f) 6-членную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу, содержащую атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из атомов кислорода, серы и азота; (g) 5-членную моноциклическую неароматическую гетероциклическую группу, содержащую атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из атомов кислорода, серы и азота; или (h) галоген, каждый из R3a, R3b, R3c и R3d независимо означает (а) Н; (b) C1-С6алкил, который необязательно может быть замещен 1-7 группами, выбранными из С3-С7циклоалкила (в котором циклоалкил необязательно может быть замещен 1 группой, выбранной из C1-С6алкила и C1-С6галогеноалкила), C1-С6алкокси-группы, C1-С6галогеноалкокси, галогена и гидрокси; (с) С3-С7циклоалкил; (d) C1-С6алкокси-группу, которая необязательно может быть замещена 1-3 группами, выбранными из С3-С7циклоалкила, C1-С6алкокси-группы и галогена; (е) С3-С7циклоалкокси-группу; (f) фенил, который необязательно может быть замещен 1 группой, выбранной из галогена; (g) 6-членную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу, содержащую атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из атомов кислорода, серы и азота; (h) фенокси-группу; (j) галоген; или (k) гидрокси, каждый из R5 и R6: Н, n означает 0 или 1, X является (а) карбокси-группой; (b) C1-С6алкоксикарбонилом; (с) гидрокси-C1-С6-алкилом, (d) аминокарбонилом, где атом азота необязательно может быть замещен одной группой, выбранной из C1-С6алкила, C1-С6алкокси-группы и нитрила; или (е) С2-С7алканоила.

Замещенные изихинолины и изохинолиноны в качестве ингибиторов rho-киназы // 2538588

Изобретение относится к замещенным изохинолинам и изохинолинонам формулы (I) и к их стереоизомерным и/или таутомерным формам и/или их фармацевтически приемлемым солям, где R1 является H, OH или NH2; R3 является H; R4 является H, галогеном или (C1-C6)алкилен-R′; R5 является H, галогеном, (C1-C6)алкилом; R7 является H, галогеном, (C1-C6)алкилом, O-(C1-C6)алкилом; R8 является H; R6 отсутствует; или является одним (C1-C4)алкиленом, связанным с циклоалкильным кольцом, в котором (C1-C4)алкилен образует вторую связь с другим углеродным атомом циклоалкильного кольца с образованием бициклической кольцевой системы, R10 является H, фенилом, или пиридином, где фенил является незамещенным или замещенным; R11 является H, (C1-C6)алкилом; или R11 и R12 вместе с углеродным атомом, к которому они присоединены, образуют (C3)циклоалкил; R12 является (C1-C6)алкилом, (C3-C8)циклоалкилом или фенилом; или R12 является H, при условии, что r=2 и другой R12 не является H; или R11 и R12 вместе с углеродным атомом, к которому они присоединены, образуют (C3)циклоалкил; R13 и R14 являются независимо друг от друга H, (C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкилен-R′, C(O)O-(C1-C6)алкилом, n равно 0; m равно 1 или 2; s равно 1 или 2; r равно 1 или 2; L является O, NH; R′ является (C3-C8)циклоалкилом, (C6-C10)арилом; где в остатках R11 и R12 алкил является незамещенным или необязательно замещен одним OCH3; где в остатках R11 и R12 алкил является незамещенным или необязательно замещен одним или более галогеном; где в остатках R10 и R12 (C6-C10)арил является незамещенными или необязательно замещены одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, CN, (C1-C6)алкила, O-(C1-C6)алкила, SO2-(C1-C6)алкила, CF3 и OCF3.

N-бензиламид 2-(3-метил-6-метокси-7-этокси-3,4-дигидроизохинолил-1)-этановой кислоты гидрохлорид, проявляющий инсектицидное действие // 2529504

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к гидрохлориду N-бензиламида 2-(3-метил-6-метокси-7-этокси-3,4-дигидроизохинолил-1)-этановой кислоты формулы: обладающему инсектицидным действием.

6-замещенные изохинолины и изохинолиноны полезные в качестве ингибиторов rho-киназы // 2528229

Изобретение относится к 6-замещенным изохинолиновым и изохинолиноновым производным формулы (I) или к его стереоизомерным и/или таутомерным формам и/или к их фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой Н, ОН или NH2; R3 представляет собой Н; R4 представляет собой Н, атом галогена, CN или (C1-C6)алкилен-(С6-С10)арил; R5 представляет собой H, атом галогена, (C1-C6)алкил; R7 представляет собой Н, атом галогена, (C1-C6)алкил, О-(C1-C6)алкил; R8 представляет собой Н; R9 и R6 отсутствует; R10 представляет собой (C1-C6)алкил, (C1-С8)гетероалкил, (С3-C8)циклоалкил, (C6)гетероциклоалкил, (C1-C6)алкилен-(С3-С8)циклоалкил, (C1-C6)алкилен-(С6-С10)арил, (C1-C6)алкилен-(С6)гетероциклоалкил; R11 представляет собой Н; R12 представляет собой (C1-C6)алкил, (С3-С8)циклоалкил, (C5)гетероарил или (C6-С10)арил; R13 и R14 независимо друг от друга представляют собой Н, (C1-С6)алкил, (C1-C6)алкилен-R'; n равно 0; m равно 2 или 3; s равно 1 или 2; r равно 1; L представляет собой О или NH; R' представляет собой (С3-С8)циклоалкил, (C6-C10)арил; где в остатках R10, R12-R14 алкил или алкилен являются незамещенными или необязательно замещенными одним или несколькими ОСН3; где в остатках R10, R12-R14 алкил или алкилен являются незамещенными или необязательно замещенными одним или несколькими атомами галогена; где (C1-C8)гетероалкильная группа означает (C1-С8)алкильные группы, где, по меньшей мере, один атом углерода заменен О; (C6)гетероциклоалкильная группа означает моноциклическую углеродную кольцевую систему, содержащую 6 кольцевых атомов, в которой один атом углерода может быть заменен 1 атомом кислорода или 1 атомом серы, который может быть необязательно окислен; (C5)гетероарил означает монокольцевую систему, в которой один или несколько атомов углерода могут быть заменены 1 атомом азота или 1 атомом серы или сочетанием различных гетероатомов.

Некоторые химические структуры, композиции и способы // 2513636

Изобретение относится к новым соединениям структурной формулы I, которые обладают ингибирующей активностью в отношении фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3-киназы). В формуле I: В представляет собой группировку формулы II:, где Wc представляет собой 6-10-членный арил, q равен 0, 1, 2, 3 или 4; X отсутствует или представляет собой -(CH(R9))z-, z равен 1; Y представляет собой -N(R9)-; Wd представляет собой R1 и R2 представляют собой C1-6алкил или галогено; R3 представляет собой водород или С1-6алкил; и в каждом случае R9 независимо представляет собой водород или С1-6алкил.

Замещенные циклоалкиламином производные изохинолина и изохинолинона // 2468011

Антагонисты vri ванилоидного рецептора на основе ионона // 2447064

Способ получения производных 3,4-дигидроизохинолина и промежуточные соединения, полученные при его осуществлении // 2618226

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения производных 3,4-дигидроизохинолина формулы (1), где R1 и R2 представляют собой метильную группу, X отсутствует, n равно 0, Y представляет собой атом галогена, метильную группу, или метоксигруппу, и m обозначает целое число от 0 до 2, включающему взаимодействие соединения, представленного общей формулой (2), где R1, R2, X, Y, n и m такие же, как определены ранее, в присутствии кислоты в растворителе при температуре более 40°С и менее 200°С или точки кипения растворителя, где кислота представляет собой неорганическую кислоту, выбранную из группы, состоящей из соляной кислоты, серной кислоты и фосфорной кислоты, или органическую кислоту, выбранную из группы, состоящей из органической карбоновой кислоты и органической сульфокислоты, и растворитель представляет собой растворитель на основе бензола, растворитель на основе сложного эфира, растворитель на основе нитрила, растворитель на основе амида, растворитель на основе мочевины или хлорсодержащий растворитель.

8-замещенные производные изохинолина и их применение // 2504544

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению формулы (1) или его соли, где D1 - одинарная связь, -N(R11)- или -О-, где R11 - атом водорода или С1-С3 алкил; А1 - С2-С4 алкилен, или любую из двухвалентных групп, выбранных из следующих формул (1a-1)-(1а-3), (1а-5) и (1а-6), где n1 - целое число 0 или 1; n2 - целое число 2 или 3; n3 - целое число 1 или 2; R12 и R13 каждый независимо обозначает атом водорода или C1-C3 алкил; v - связь с D1; и w - связь с D2; D2 - одинарная связь, C1-C3 алкилен, -C(O)-, S(O)2-, -C(O)-N(R15)-, или -Е-С(O)-, где E - C1-C3 алкилен, а R15 - атом водорода; R1 - атом водорода, C1-C6 алкил, насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещена C1-C6 алкильными группами, ароматическое углеводородное кольцо, которое может быть замещено C1-C3 алкильными группами, C1-C4 алкоксигруппами, атомами галогена, цианогруппами, моноциклическое ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода, или следующую формулу (1b-3), где n1 - целое число 0, 1 или 2; m2 - целое число 1 или 2; D12 - одинарная связь, -С(О)- или -S(O)2-; R18 и R19 - атом водорода; R17 - атом водорода или C1-C3 алкил; и х - связь с D2, при условии, что когда R17 обозначает атом водорода, D12 обозначает одинарную связь; при условии, что когда D1 обозначает одинарную связь, А1 обозначает двухвалентную группу, представленную вышеуказанной формулой (1a-5) или (1a-6); когда D1 обозначает -N(R11)-, -O-, или -S(O)2-, A1 обозначает одинарную связь, C2-C4 алкилен, или любую из двухвалентных групп, выбранных из формул (1a-1)-(1a-3), где, когда А1 обозначает одинарную связь, D2 обозначает -Е-C(О)-; и D3 - одинарная связь, -N(R21)-, -N(R21)-C(O)- или -S-, где R21 - атом водорода; и R2 обозначает следующую формулу (2a-1), где Q обозначает ароматическое углеводородное кольцо, моноциклическое ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода, конденсированное полициклическое ароматическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода, или частично ненасыщенное моноциклическое или конденсированное бициклическое углеродное кольцо и гетероциклическое кольцо; и у обозначает связь с D3; и R23, R24 и R25 каждый независимо обозначает атом водорода, атом галогена, цианогруппу, С1-С3 алкил, который может быть замещен гидроксильными группами, атомами галогена, или цианогруппами, С1-С4 алкоксигруппу, которая может быть замещена атомами галогена, алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу.

Замещенные пиразолопиримидины, способ их получения и их применение в качестве лекарственного средства // 2450004

Изобретение относится к замещенным пиразолопиримидиновым производным формулы (I), где Y1, Y2, Y 3, Y4 представляют собой N или С-, где, по меньшей мере, две группы из Y1-Y4 представляют собой атом углерода, R1 представляет собой хлор или бром, R2-R7 представляют собой, например, водород, метил или этил; и R10 и R11 независимо представляют собой, например, водород или С1-С 6алкил, их оптическим изомерам и фармацевтически приемлемым солям.

Антагонисты vri ванилоидного рецептора на основе ионона // 2447064

Производные изохинолина в качестве ингибиторов rho-киназы // 2443688

N-алкинил-2-(замещенные арилокси)-алкилтиоамидные производные как фунгициды // 2352559

Соединения // 2327690

Изобретение относится к новым соединениям, фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и к их применению в терапии, в частности, в качестве антипсихотических агентов.

Способ получения 1-замещенных 3,3,4,4-тетраметил-3,4-дигидроизохинолинов // 2326114

Изобретение относится к области химии гетероциклических соединений, а именно к способам получения 1-замещенных производных 3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолина. .

Антраниламиды и их применение в качестве лекарственных средств // 2263664

Изобретение относится к медицине, в частности для лечения заболеваний, обусловленных персистирующим антиогенезом, который может являться причиной различных заболеваний, таких как псориаз, артрит, такой как ревматоидный артрит, гемангиома, ангиофиброма, глазные болезни, такие как диабетическая ретинопатия, неоваскулярная глаукома, заболевания почек, такие как гломерулонефрит, диабетическая нефропатия, злокачественный нефросклероз, тромбозная микроангиопатия, отторжения трансплантатов и гломерулопатия, фиброзные заболевания, такие как цирроз печени, заболевания, связанные с пролиферацией мезангиальных клеток, и артериосклероз, или может привести к прогрессированию этих заболеваний.

Инданилзамещенные бензолкарбонамиды, способ их получения, а также содержащие их фармацевтические композиции // 2238934

Синтетический иммуноген для защиты и лечения от зависимости от психоактивных веществ // 2635517

Изобретение относится к области медицины, а именно к синтетическому иммуногену для защиты и лечения от зависимости от психоактивных веществ, представляющему собой конъюгат макромолекулярного носителя, выбранного из ряда: природный белок, искусственный белок, олигопептид, полипептид, углевод, липид или нуклеотид, и гаптена, выбранного из наркотического или психотропного соединения, причем указанный конъюгат ковалентно связан с синтетическим полимером посредством карбоксиметильного линкера, соединяющего атомы азота пиридиновых звеньев синтетического полимера с аминогруппами или гидроксильными группами макромолекулярного носителя, при этом в качестве синтетического полимера используется сополимер 2-метил-5-винилпиридина и N-винилпирролидона общей формулы I: , где n равно 25-50 мол.