Способ криогрануляции фармацевтической композиции

Изобретение относится к области фармацевтики и может быть использовано для изготовления замороженных таблеток фармацевтических веществ в текучей среде. Способ криогрануляции фармацевтической композиции включает в себя создание потока хладагента; подачу фармацевтической композиции в распределительное устройство; распределение фармацевтической композиции, содержащей микрочастицы на базе дикетопиперазина в текучей среде, из распределительного устройства в поток хладагента и отделение таблеток от хладагента. При этом фармацевтическую композицию распределяют равномерно по потоку хладагента и с размером капель, позволяющим формировать таблетки в заданном диапазоне размеров. Распределение фармацевтической композиции осуществляется из первого и второго рядов распределительных каналов, причем первый и второй ряды распределительных каналов расположены перпендикулярно к потоку хладагента и проходят под углом к вертикали, а распределительные каналы первого ряда расположены под противоположным углом относительно распределительных каналов второго ряда. Изобретение обеспечивает более однородное распределение размеров таблеток, минимизирует образование мелких частиц таблеток в процессе криогрануляции и устраняет проблемы замерзания распределительного устройства. 6 з.п. ф-лы, 7 ил., 3 табл., 1 пр.

 

Настоящая заявка является выделенной из заявки №2012118253, которая корреспондируется с международной заявкой PCT/US 2010/055085.

Перекрестная ссылка на «родственную» заявку

Заявитель просит установить приоритет по данной заявке в соответствии с временной заявкой на патент США No. 61/257385, поданной 2 ноября 2009 г., содержание которой полностью включено в данное описание в качестве ссылки.

Область применения изобретения

Настоящее изобретение имеет отношение к созданию усовершенствованных устройства и способа криогрануляции фармацевтической композиции при изготовлении лекарственных средств. В соответствии со специфическим вариантом осуществления настоящего изобретения, устройство и способ используют в способе изготовления лекарственных средств для лечения легочных заболеваний.

Предпосылки к созданию изобретения

Криогрануляционное оборудование серийно используют для приготовления гранул замороженных продуктов в пищевой промышленности. В частности, криогрануляционные системы используют в пищевой промышленности для приготовления таких замороженных пищевых продуктов, как мороженое. В патентах США Nos. 6216470, 7062924 и 7475554, например, описаны системы, которые используют для криогрануляции, причем эти патенты включены в данное описание в качестве ссылки.

Система для криогрануляции может иметь кювету или канал, где протекает поток криогенной жидкости, такой как жидкий азот. Материал, подлежащий криогрануляции, вводят в поток жидкого азота из распределительного устройства, расположенного над кюветой. Этот материал замораживается за счет жидкого азота в таблетки или гранулы. В конце кюветы жидкий азот и замороженные таблетки разделяют типично с использованием сита. Жидкий азот возвращают в верхний конец кюветы, чтобы образовать замкнутую петлю циркуляции жилого азота. Замороженные таблетки могут быть использованы в данном виде или после дополнительной обработки.

Термины "криогрануляция" и "криотаблетирование" используются более или менее взаимозаменяемо.

Некоторые процессы, такие как приготовление фармацевтических составов, требуют точного контроля и воспроизводимых результатов. Поэтому известные криогрануляционные системы не подходят для приготовления фармацевтических составов. Таким образом, имеется необходимость в усовершенствованиях конструкции криогрануляционных систем и способов их использования для приготовления фармацевтических составов.

Краткое изложение изобретения

Настоящее изобретение имеет отношение к созданию криогрануляционных систем с усовершенствованным распределительным устройством для использования при изготовлении замороженных таблеток фармацевтических веществ в текучей среде. Раскрыты также способы криогрануляции фармацевтического вещества в текучей среде. В специфических вариантах осуществления, распределительное устройство используют с суспензиями или взвесями фармацевтических композиций, содержащих биодеградируемые вещества, такие как протеины, пептиды и нуклеиновые кислоты. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическое вещество может быть адсорбировано любыми фармацевтически приемлемыми частицами-переносчиками, которые годятся для приготовления фармацевтических порошков. В соответствии с одним из вариантов осуществления, фармацевтическим переносчиком могут быть, например, микрочастицы на базе дикетопиперазина.

В соответствии с первым аспектом настоящего изобретения, предлагается система для криогрануляции. Система для криогрануляции содержит по меньшей мере одну кювету, сконфигурированную так, чтобы переносить поток хладагента; механизм, сконфигурированный так, чтобы подавать хладагент по меньшей мере в одну кювету; распределительное устройство, сконфигурированное так, чтобы подавать фармацевтическую композицию в хладагент, причем распределительное устройство содержит кожух и распределительный узел, причем указанный кожух сконфигурирован так, чтобы устанавливать распределительный узел над кюветой, при этом указанный распределительный узел содержит оболочку, образующую внутреннюю камеру, по меньшей мере один впускной канал для подачи фармацевтической композиции во внутреннюю камеру и множество распределительных каналов для подачи фармацевтической композиции в хладагент в кювете, причем распределительные каналы сконфигурированы так, чтобы формировать, после взаимодействия фармацевтической композиции с хладагентом, таблетки фармацевтической композиции в заданном диапазоне размеров; и узел транспортирования, сконфигурированный так, чтобы разделять таблетки от хладагента и перемещать таблетки в сборник таблеток.

В соответствии со вторым аспектом настоящего изобретения, предлагается распределительное устройство для подачи фармацевтической композиции в хладагент в системе для криогрануляции; распределительное устройство содержит кожух и распределительный узел, причем указанный кожух сконфигурирован так, чтобы устанавливать распределительный узел над хладагентом, при этом распределительный узел содержит оболочку, образующую внутреннюю камеру, по меньшей мере один впускной канал для подачи фармацевтической композиции во внутреннюю камеру и множество распределительных каналов для подачи фармацевтической композиции в хладагент, причем распределительные каналы сконфигурирован так, чтобы формировать, после взаимодействия фармацевтической композиции с хладагентом, таблетки фармацевтической композиции в заданном диапазоне размеров.

В соответствии с третьим аспектом настоящего изобретения, предлагается способ криогрануляции фармацевтической композиции. Способ предусматривает создание потока хладагента; подачу фармацевтической композиции в распределительное устройство; распределение фармацевтической композиции из распределительного устройства в поток хладагента, причем фармацевтическую композицию распределяют равномерно по ширине потока хладагента и с размером капель, позволяющим формировать таблетки в заданном диапазоне размеров; и отделение таблеток от хладагента. Кроме того, предусматривается подача газообразного азота во внутреннюю камеру распределительного устройства для ограничения замораживания фармацевтической композиции до ее распределения.

В соответствии с четвертым аспектом настоящего изобретения, предлагается распределительное устройство, которое содержит кожух, имеющий внутренний объем или камеру, крышку и распределительный узел, прикрепленный к кожуху. Распределительный узел сконфигурирован так, чтобы иметь внешнюю поверхность и внутреннюю поверхность, верхнюю часть и нижнюю часть, причем верхняя часть имеет впускной канал, сконфигурированный так, чтобы иметь связь с внутренней камерой распределительного устройства. Впускной канал образует канал для подачи в распределительный узел фармацевтического вещества в текучей среде. Распределительный узел дополнительно сконфигурирован так, чтобы иметь множество выпускных каналов, расположенных на дне распределительного устройства.

В соответствии с пятым аспектом настоящего изобретения, предлагается способ криотаблетирования суспензии или взвеси. Способ предусматривает нагнетание фармацевтической композиции с расходом от 0.5 до 10 литров в минуту с использованием шлангового насоса через распределительное устройство, содержащее распределительный узел, имеющий две части, первый элемент и второй элемент; причем первый элемент образует верхнюю часть устройства и имеет один или несколько впускных каналов для подачи фармацевтической композиции, а второй элемент образует нижнюю часть распределительного узла и содержит проходы, которые снабжены множеством каналов и распределительных каналов; причем как первый, так и второй элементы образуют оболочку, содержащую объем жидкости и позволяющую производить распределение указанной жидкости в виде капель.

Указанные ранее и другие характеристики изобретения будут более ясны из последующего детального описания, приведенного со ссылкой на сопроводительные чертежи.

Краткое описание чертежей

На фиг. 1 показана блок-схема системы для криогрануляции в соответствии с настоящим изобретением.

На фиг. 2 показано частично поперечное сечение системы для криогрануляции, показанной на фиг. 1, где можно видеть распределительное устройство и верхнюю кювету, несущую хладагент.

На фиг. 3 показано перспективное изображение, с частичным разрезом, распределительного устройства, показанного на фиг. 1, в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения.

На фиг. 4 показано перспективное изображение с пространственным разделением деталей распределительного устройства, показанного на фиг. 3.

На фиг. 5 показан вид снизу распределительного устройства.

На фиг. 6 показано перспективное изображение распределительного узла, показанного на фиг. 4.

На фиг. 7 показано поперечное сечение распределительного узла.

Подробное описание изобретения

Известное оборудование для криогрануляции не может быть непосредственно использовано для приготовления фармацевтических композиций в операции сублимационной сушки при обработке биологических лекарственных средств, так как при этом возникает множество проблем. Без таблетирования фармацевтической композиции процесс замораживания приводит к созданию агломератов композиции и ведет к увеличению времени сублимационной сушки лекарственных средств. Другие проблемы, которые возникают при использовании уже имеющегося оборудования для криогрануляции в процессе приготовления лекарственных средств, включают в себя плохое образование таблеток, создание отдельных струй и замораживание растворов и/или суспензий, содержащих фармацевтическое вещество, до распределения, что ведет к забиванию (засорению) распределительного устройства и, следовательно, к потере продукта при его транспортировании по причине неспособности создания желательного размера таблеток во время таблетирования. Следует иметь в виду, что стандартное оборудование для криогрануляции типично используют для веществ с относительно высокой вязкостью.

В соответствии с настоящим изобретением предлагаются устройство и способы криогрануляции или криотаблетирования фармацевтической композиции. Фармацевтическая композиция может иметь вид фармацевтического вещества в текучей среде. В специфическом варианте осуществления, система для криогрануляции формирует таблетки с более однородными размерами, которые годятся для перемещения через систему для транспортирования, повышают эффективность способа и выход готового лекарственного средства.

В соответствии с одним из вариантов осуществления, система для криогрануляции формирует таблетки с более однородными размерами, любого диаметра, в зависимости от таблетируемых фармацевтического вещества и текучей среды. В некоторых вариантах осуществления, гранулы или таблетки могут иметь диаметры в диапазоне ориентировочно от 3 до 6 мм. В специфическом варианте осуществления, система для криогрануляции содержит усовершенствованное распределительное устройство, которое может быть приспособлено к существующим имеющимся в продаже системам для криогрануляции.

В специфических вариантах осуществления, фармацевтическим веществом может быть протеин или пептид, который адсорбируют на частицах носителя и который содержится в такой среде, как буфер, раствор, суспензии или взвесь.

В соответствии с одним из вариантов осуществления, фармацевтическое вещество может содержать, например, дикетопиперазин и фармацевтически активный ингредиент. В таком варианте осуществления, фармацевтически активный ингредиент (или активный агент) может быть ингредиентом любого типа, в зависимости от вида заболевания или состояния больного. В другом варианте осуществления, дикетопиперазин может содержать, например, симметричные молекулы и асимметричные дикетопиперазины, позволяющие образовать частицы, микрочастицы и т.п., которые могут быть использованы в качестве систем переноса для доставки активных агентов в заданное место в теле пациента. Термин 'активный агент' обозначает здесь терапевтическое средство или молекулу, такую как протеин или пептид, или биологическую молекулу, которая должна быть капсулирована, объединена, связана, комплексирована или захвачена или адсорбирована на составе дикетопиперазина. Любая форма активного агента может быть скомбинирована с дикетопиперазином. Система доставки лекарственного средства может быть использована для доставки биологически активных агентов, имеющих терапевтическую, профилактическую или диагностическую активности.

Одним из классов агентов для доставки лекарственного средства, которые могут быть использованы для создания микрочастиц и которые позволяют решить проблемы известных фармацевтических систем, такие как нестабильность лекарственного средства и/или плохое поглощение, являются 2,5-дикетопиперазины. 2,5-дикетопиперазины представляют собой соединение, соответствующее приведенной ниже общей формуле 1, в которой E=N. Один или оба из азотов могут быть замещены кислородом, чтобы создать соответственно такие аналоги замещения как дикетоморфолин и дикетодиоксан.

Формула 1

Было показано, что эти 2,5-дикетопиперазины могут быть использованы для доставки лекарственных средств, в особенности таких, которые содержат кислотные R группы (см., например, патенты США Nos. 5352461; 5503852; 6071497 и 6331318, которые полностью включены в данное описание в качестве ссылки и в которых обсуждаются дикетопиперазины и доставка лекарственных средств с использованием дикетопиперазинов). Из дикетопиперазинов могут быть образованы микрочастицы, адсорбирующие лекарственные средства. Эта комбинация лекарственного средства и дикетопиперазина позволяет повышать стабильность лекарственного средства и/или улучшать характеристики поглощения. Эти микрочастицы могут быть введены в организм по различным путям введения. Как сухие порошки, эти микрочастицы могут быть введены за счет вдыхания в специфические области дыхательной системы, в том числе в легкие.

Фумарил дикетопиперазин (бис-3,6-(N-фумарил-4-аминобутил)-2,5-дикетопиперазин FDKP) является одним из предпочтительных дикетопиперазинов для легочного применения.

FDKP позволяет создать полезную матрицу микрочастиц, так как он имеет низкую растворимость в кислоте, но легко растворяется при нейтральном или основном рН. Эти свойства позволяют FDKP кристаллизоваться при кислотных условиях, причем происходит самосборка кристаллов с образованием частиц. Частицы легко растворяются при физиологических условиях, когда рН является нейтральным. В соответствии с одним из вариантов осуществления, раскрытые здесь микрочастицы представляют собой FDKP микрочастицы, загруженные активным агентом, таким как инсулин.

В некоторых вариантах осуществления, несущие частицы могут содержат другие дикетопиперазины, в том числе фумарил дикетопиперазин, сукцинил дикетопиперазин, малеоил дикетопиперазин и т.п. В специфических вариантах осуществления, способ позволяет формировать гранулы или таблетки с диаметром больше чем 4 мм или больше чем 5 мм.

Описанная здесь система для криогрануляции содержит распределительное устройство, резервуар для хранения источника хладагента, такого как жидкий азот, узел насоса для подачи фармацевтической композиции, насосную систему для подачи хладагента и систему транспортирования для перемещения сформированных таблеток в сборник таблеток. Распределительное устройство может иметь любой размер в зависимости от производственной необходимости и может быть установлено поблизости от хладагента, так что расстояние от поверхности хладагента до распределительных каналов, формирующих капли фармацевтической композиции, которые криогранулируют, составляет всего несколько дюймов. В специфическом варианте осуществления, распределительное устройство может быть введено в систему для криогрануляции и установлено на расстоянии около 2 см от потока жидкого азота. Могут быть использованы и другие расстояния, от 2 до 25 см, в зависимости от криогранулируемого вещества.

Блок-схема системы для криогрануляции в соответствии с вариантами осуществления изобретения показана на фиг. 1 и 2. Опорная конструкция для компонентов системы 10 для криогрануляции на фиг. 1 и 2 не показана. Система 10 для криогрануляции может быть образована за счет модификации имеющейся в продаже системы для криогрануляции фирмы CES Inc.

Система 10 для криогрануляции может содержать верхнюю кювету 12, нижнюю кювету 14 и конвейер 20. Каждая из кювет 12 и 14 может иметь U-образную форму, как это показано на фиг. 2, чтобы транспортировать хладагент, такой как криогенный жидкий хладагент, а преимущественно жидкий азот 24. Каждая из кювет 12 и 14 может иметь наклон к горизонтали, чтобы жидкий азот 24 могут протекать в направлении вниз. Углы наклона кювет 12 и 14 могут быть выбраны так, чтобы создать желательный расход жилого азота 24. Кюветы 12 и 14 могут иметь открытые концы, а по меньшей мере открытые нижние концы, чтобы обеспечивать беспрепятственное протекание жилого азота 24.

Система 10 для криогрануляции дополнительно содержит резервуар 30 для жидкого азота, расположенный под конвейером 20 поблизости от нижнего конца нижней кюветы 14. Резервуар 30 для жидкого азота собирает жидкий азот 24, который капает из нижнего конца нижней кюветы 14. Жидкий азот подают при помощи насоса 32 из резервуара 30 в верхний конец верхней кюветы 12, чтобы создать замкнутую систему циркуляции жилого азота. Жидкий азот 24 течет вниз через верхнюю кювету 12 и нижнюю кювету 14 и затем возвращается в резервуар 30 для жидкого азота.

Распределительное устройство 50 распределяет фармацевтическую композицию 52 в поток жилого азота 24 в верхней кювете 12. Фармацевтическую композицию подают из резервуара 54 источника (источника фармацевтической композиции) при помощи насоса 56 в распределительное устройство 50. Насосом 56 может быть шланговый насос, который, в некоторых вариантах осуществления, может нагнетать фармацевтическую композицию 52 с расходом ориентировочно от 0.5 до 10 литров в минуту. Источник 60 газообразного азота позволяет подавать газообразный азот в распределительное устройство 50.

При эксплуатации верхняя кювета 12, нижняя кювета 14, резервуар 30 для жидкого азота и насос 32 создают непрерывный поток жилого азота 24 в кюветах 12 и 14. Распределительное устройство 50 распределяет фармацевтическую композицию 52 в поток жилого азота, как это описано далее более подробно. Фармацевтическая композиция образует замороженные таблетки, которые текут вместе с жидким азотом и падают из нижнего конца нижней кюветы 14 на конвейер 20.

Конвейер 20 выполняет функцию разделения замороженных таблеток от жидкого азота и перемещения таблеток в сборник 62 таблеток. Конвейер 20 может быть выполнен с сеткой или решеткой, имеющий отверстия, размер которых позволяет проходить жидкому азоту 24, но задерживает таблетки фармацевтической композиции. Жидкий азот 24 капает через сетку конвейера 20 в резервуар 30 жидкого азота. Замороженные таблетки транспортируются при помощи конвейера 20 и падают из конвейера 20 в сборник 62 таблеток.

Один конструктивный вариант распределительного устройства 50 показан на фиг. 3-7. На фиг. 3 показано перспективное изображение распределительного устройства 50 с условно частично снятыми боковыми стенками кожуха. На фиг. 4 показано перспективное изображение с пространственным разделением деталей распределительного устройства 50. На фиг. 5 показан вид снизу распределительного устройства 50. На фиг. 6 показано перспективное изображение распределительного узла. На фиг. 7 показано поперечное сечение распределительного узла. Аналогичные элементы на фиг. 3-7 имеют одинаковые позиционные обозначения.

Распределительное устройство 50 может иметь кожух 100 и распределительный узел 120, установленный в кожухе 100. Кожух 100 может иметь верхнюю часть 110 кожуха, нижнюю часть 112 кожуха и крышку 114. Кожух 100 служит для того, чтобы устанавливать распределительный узел 120 над верхней кюветой 12 системы 10 для криогрануляции (фиг. 1). Распределительное устройство 50 может быть изготовлено, например, из нержавеющей стали, однако могут быть использованы и другие материалы, такие как содержащие металл или пластик композиционные материалы.

Как это показано на фиг. 4, верхняя часть 110 кожуха содержит четыре боковые стенки 130, которые образуют камеру 115 и фланец 132 на верхнем конце боковых стенок 130. Фланец 132 может быть снабжен монтажными отверстиями 134 для установки распределительного устройства 50 в систему 10 для криогрануляции и может быть дополнительно снабжен ручками 136, позволяющими облегчить установку и удаление распределительного устройства 50.

Крышка 114 имеет размеры, позволяющие закрывать окно на верхнем конце верхней части 110 кожуха. Крышка 114 может быть снабжена отверстиями 116 для подачи газа, такого как газообразный азот, в камеру 115.

Нижняя часть 112 кожуха имеет размеры, позволяющие ее устанавливать на нижнем конце боковых стенок 130, так чтобы закрывать нижний конец камеры 115. Кроме того, нижняя часть 112 кожуха снабжена отверстиями 140 для установки распределительного узла 120 таким образом, что распределительные каналы распределительного узла 120 будут открыты для распределения фармацевтической композиции 52 в жидкий азот 24.

Как это показано на фиг. 5-7, распределительный узел 120 содержит верхнюю часть 150 и нижнюю часть 152, образующие оболочку, имеющую внутреннюю камеру 158 для хранения криогранулируемой фармацевтической композиции. Верхняя часть 150 распределительного узла 120 может иметь относительно плоскую конфигурацию и может содержать один или несколько впускных каналов 154, 156, сконфигурированных так, чтобы сообщаться с внутренней камерой 158 распределительного узла. Впускные каналы 154, 156 образуют каналы для подачи криогранулируемой фармацевтической композиции. В некоторых конструктивных вариантах, два или несколько впускных каналов могут быть предусмотрены в верхней части 150, чтобы распределять фармацевтическую композицию по всему объему внутренней камеры 158 распределительного узла 120. Дополнительные впускные каналы могут быть расположены с промежутками друг от друга в верхней части 150 распределительного узла 120 и могут обеспечивать равномерное распределение фармацевтической композиции.

Нижняя часть 152 распределительного узла 120 сконфигурирован так, что имеются один или несколько внутренних проходов 160 или выемок. Распределительные каналы 170 создают жидкостную связь между внутренними проходами 160 и внешней частью 120 распределительного узла (фиг. 7) для распределения фармацевтической композиции. Каждый из распределительных каналов 170 содержит канал 162 между проходом 160 и выпуском распределительного канала 170. Каналы 162 могут иметь различную длину, в зависимости от таблетируемых раствора или суспензии. Однако, в одном конструктивном варианте, длина канала 162 составляет от 1 до 3 мм, а диаметр распределительного канала 170 может быть ориентировочно больше чем 3 мм. В других конструктивных вариантах может быть использовано другое число распределительных каналов. В некоторых конструктивных вариантах, распределительные каналы 170 выровнены относительно проходов 160 в нижней части 152 распределительного узла 120 и образуют ряды 172, 174 (фиг. 5) распределительных каналов 170. В некоторых других конструктивных вариантах, распределительный узел 120 может иметь по меньшей мере два прохода 160 и по меньшей мере два ряда 172, 174 распределительных каналов 170. В некоторых других конструктивных вариантах, распределительные каналы 170 могут быть сконфигурированы так, чтобы образовывать острые углы относительно вертикали. В некоторых других конструктивных вариантах, распределительные каналы 170 могут быть расположены на расстоянии ориентировочно от 1 до 4 дюймов над жидким азотом 24, а преимущественно на расстоянии ориентировочно от 1 до 2 дюймов над жидким азотом.

Как это показано на фиг. 7, каждый канал 162, который соединяет проход 160 и распределительный канал 170, может содержать верхний канал 200 с первым диаметром и нижний канал 202 со вторым диаметром. В некоторых конструктивных вариантах, в которых распределительный узел используют для распределения микрочастиц на базе дикетопиперазина, верхний канал 200 может иметь диаметр около 1 мм, а нижний канал 202 может иметь диаметр около 3 мм. Более конкретно, верхний канал 200 может иметь диаметр около 1 мм или больше, с учетом желательного размера капель.

Как это дополнительно показано на фиг. 7, каждый верхний канал 200 может иметь вертикальную ориентацию, а каждый нижний канал 202 может быть расположен под острым углом, например, в диапазоне от 0 градусов до угла меньше чем 90 градусов, относительно вертикали. Кроме того, нижние каналы 202 в ряду 172 и нижние каналы 202 в ряду 174 ориентированы с противоположными углами относительно вертикали.

Смещенные друг от друга ряды 172 и 174 распределительных каналов 170 показаны на фиг. 5. Ряды 172 и 174 распределительных каналов 170 могут быть расположены перпендикулярно к направлению потока жилого азота 24 в верхней кювете 12 (фиг. 1) и могут идти по всей ширине верхней кюветы 12 (фиг. 2). В некоторых конструктивных вариантах, промежуток между распределительными каналами 170 в рядах 172, 174 составляет около 13 мм. Кроме того, распределительные каналы 170 в ряду 172 могут быть смещены от распределительных каналов 170 в ряду 174, например, на половину промежутка между распределительными каналами 170.

Конфигурация описанных здесь выше распределительных каналов 170 обеспечивает равномерное распределение фармацевтического вещества из распределительного устройства 50 в жидкий азот 24, с желательным размером капель. Риск взаимодействия между каплями, выпускаемыми из различных распределительных каналов 170, ограничен за счет расположения каналов 202 под углом, причем равномерное распределение улучшается за счет конфигурации смещенных рядов распределительных каналов 170.

Механизм крепления, который содержит (но без ограничения) зажимы, болты и т.п., может быть использован для удержания вместе верхней части 150 и нижней части 152 распределительного узла 120. В соответствии с одним из вариантов осуществления, используют зажимы (скобы) 180 для скрепления частей распределительного узла 120. Впускные каналы 154, 156 могут быть соединены, например, при помощи труб или шлангов с насосом 54 (фиг. 1), чтобы подавать фармацевтическую композицию в распределительный узел.

Распределительное устройство 50 может быть снабжено нагревателем, таким как резистивный нагреватель, который может быть связан с кожухом, чтобы исключить замерзание раствора в ходе распределения.

В соответствии с одним из вариантов осуществления, способ криогрануляции фармацевтической композиции предусматривает растворение фармацевтического вещества в жидкости, содержащей растворитель, буфер, воду и солевой раствор; перемешивание раствора или суспензии; нагнетание суспензии через криогенное распределительное устройство с использованием газообразного азота в хладагент, такой как жидкий азот, и накопление образованных гранул или таблеток в дьюаре; и перемещение указанных таблеток в контейнер. В одном аспекте этого варианта осуществления, фармацевтическая композиция содержит микрочастицы дикетопиперазина, например, частицы фумарил дикетопиперазина и пептид, полипептид или протеин, или нуклеиновую кислоту, в суспензии или во взвеси. Например, микрочастицы дикетопиперазина могут содержать соединения, содержащие пептид (но без ограничения), такие как эндокринные пептиды, такие как инсулин, GLP-1, оксинтомодулин, паратиреоидный гормон и кальцитонин.

Расход жидкого раствора или суспензии через распределительное устройство зависит от типа использованной композиции. Расход через распределительное устройство регулируют за счет изменения уставок насосной системы. В частности, в вариантах, в которых используют фармацевтическую суспензию на базе дикетопиперазина, насос работает со скоростью в диапазоне ориентировочно от 50 до 100 об/мин, что позволяет создавать расход в диапазоне ориентировочно от 0.5 до 10 литров в минуту через распределительное устройство.

В приведенном ниже примере описан способ криогрануляции фармацевтического вещества в качестве примера использования заявленных и описанных здесь устройства и способа.

Пример 1

Были проведены тестовые прогоны, чтобы определить однородность таблеток, полученных с использованием заявленного распределительного устройства. Суспензию микрочастиц фумарил дикетопиперазина (FDKP) с инсулином и без него подвергали криогрануляции с использованием криогранулятора, полученного на фирме CES, Inc. Затем снимали стандартное распределительное устройство и заменяли его на описанное здесь распределительное устройство.

FDKP суспензию в слабом растворе уксусной кислоты, изолированно или с инсулином, адсорбированным на частицах в суспензии, подвергали криотаблетированию в распределительном устройстве в соответствии с настоящим изобретением. Шланговый насос (Watson-Marlow) включали со скоростью 100 об/мин и суспензию, содержащую около 400 кг FDKP частиц или частиц FDKP-инсулин, нагнетали через распределительное устройство с расходом около 1.5 л/мин. Слой газообразного азота нагнетали в камеру кожуха при работе оборудования.

В Таблицах 1, 2 и 3 приведены данные, полученные в экспериментах. Размер таблеток и их процентное содержание определяли из партии продукта известного количества или веса с использованием набора сит с отверстиями от 4.75 до 3.35 мм с последующим определением веса каждой фракции.

Как это показано в Таблицах 1, 2 и 3, процентное содержание таблеток с диаметром больше чем 4.75 мм значительно повышается при использовании описанного здесь распределительного устройства.

Описанное здесь распределительное устройство создает более стойкое распределение таблеток по размерам, минимизирует образование мелочи в процессе криогрануляции и устраняет связанные с замерзанием распределительного устройства проблемы, которые присутствуют в имеющемся на рынке оборудовании для криогрануляции.

В приведенном описании содержатся пояснительные варианты осуществления изобретения. Следует иметь в виду, что специалисты в данной области на основании этого описания, в котором приведены представительные примеры оборудования, которые хорошо работают, могут реализовать на практике настоящее изобретение. Однако также следует иметь в виду, что специалисты в данной области могут, в свете приведенного описания, произвести различные изменения в специфические раскрытые здесь варианты осуществления изобретения и все еще получать аналогичные результаты, не выходя за рамки настоящего изобретения и в соответствии с его духом.

Если специально не указано иное, то все числа, выражающие количества ингредиентов, свойства, такие как молекулярный вес, условия реакции и т.п., использованные в описании изобретения и в формуле изобретения, могут быть изменены в любое время с использованием термина "около." Кроме того, если специально не указано иное, то количественные характеристики, приведенные в описании изобретения и в формуле изобретения, являются аппроксимациями, которые могут изменяться в зависимости от желательных характеристик, которые могут быть получены в вариантах осуществления настоящего изобретения. Самое последнее, и без попытки ограничения применения доктрины эквивалентности объема патентных притязаний, каждый числовой параметр следует по меньшей мере истолковывать в свете числа значащих разрядов и с использованием обычной техники округления. Несмотря на то, что области числовых значений и параметры, образующие широкий объем патентных притязаний, являются аппроксимациями, численные значения в специфических примерах осуществления указаны возможно более точно. Однако все численные значения по сути содержат некоторые ошибки, которые обязательно возникают за счет ошибок соответствующих измерений.

Использование в подробном описании изобретения и в приложенной формуле изобретения единственного числа не исключает использования множественного числа, если только специально не указано иное или если это прямо не противоречит контексту. Указание здесь диапазона значений служит просто для сокращения процесса ссылки индивидуально на каждое отдельное значение в указанном диапазоне. Если только специально не указано иное, то каждое индивидуальное значение введено в описание изобретения так, как если бы они были индивидуально перечислены здесь. Все описанные здесь операции способа могут быть осуществлены в любом подходящем порядке, если только специально не указано иное или если это прямо не противоречит контексту. Использование здесь любого и всех примеров, или примерного языка (например, выражения "такой как"), служит просто для лучшего пояснения изобретения и не создает ограничения объема заявленных патентных притязаний. Ни один термин в описании изобретения не следует толковать как какой-либо не заявленный элемент, существенный для осуществления настоящего изобретения.

Раскрытые здесь специфические варианты осуществления могут быть дополнительно ограничены в формуле изобретения с использованием термина «содержит» и «по существу содержит». Использованный в формуле изобретения, как в исходной, так и в измененной редакции, переходный термин «содержит» исключает любые элемент, операцию или ингредиент, не заявленные в формуле изобретения. Переходный термин «по существу содержит» ограничивает объем патентных притязаний специфическими материалами или операциями, которые материально не влияют на базовые и новые характеристики.

Таким образом, заявленные указанным образом варианты осуществления изобретения описаны здесь по сути или точно.

Группировки альтернативных элементов или вариантов осуществления изобретения, раскрытых здесь, не следует толковать в ограничительном смысле. Каждый элемент группы может быть рассмотрен и заявлен индивидуально или в любой комбинации с другими элементами группы или с другими имеющимися элементами. Предусматривается, что один или несколько членов группы могут быть включены в группу или исключены из нее, по причинам удобства и/или патентоспособности. Когда происходит такое включение или исключение, то считают, что описание изобретения содержит модифицированную группу, так что осуществляется письменное описание всех групп Маркуса, которые содержатся в формулы изобретения.

Описанные здесь специфические варианты осуществления изобретения представляют собой лучшие варианты реализации изобретения, известные заявителям. Само собой разумеется, что возможны вариации этих описанных вариантов осуществления, которые станут понятны специалистам в данной области после прочтения приведенного описания. Заявитель надеется, что квалифицированные специалисты смогут использовать такие вариации надлежащим образом, чтобы реализовать изобретение иначе, чем специфически описано здесь. Все такие модификации и эквиваленты не выходят за рамки настоящего изобретения, определенные приложенной формулой изобретения в соответствии с применяемой правовой нормой. Более того, любая комбинация описанных выше элементов при всех их возможных вариациях перекрывается настоящим изобретением, если только специально не указано иное или если это прямо не противоречит контексту.

Более того, в описании были сделаны многочисленные ссылки на патенты и печатные публикации. Каждая из указанных ссылок и печатных публикаций полностью включена в описание индивидуально в качестве ссылки.

Несмотря на то, что были описаны предпочтительные варианты осуществления изобретения, совершенно ясно, что в него специалистами в данной области могут быть внесены изменения и дополнения, которые не выходят однако за рамки приведенной далее

1. Способ криогрануляции фармацевтической композиции, который включает в себя следующие операции:

создание потока хладагента;

подача фармацевтической композиции в распределительное устройство;

распределение фармацевтической композиции из распределительного устройства в поток хладагента, причем фармацевтическую композицию распределяют равномерно по потоку хладагента и с размером капель, позволяющим формировать таблетки в заданном диапазоне размеров, причем распределение фармацевтической композиции предусматривает распределение микрочастиц на базе дикетопиперазина в текучей среде, которое осуществляется из первого и второго рядов распределительных каналов, причем первый и второй ряды распределительных каналов расположены перпендикулярно к потоку хладагента и проходят под углом к вертикали, а распределительные каналы первого ряда расположены под противоположным углом относительно распределительных каналов второго ряда; и

отделение таблеток от хладагента.

2. Способ по п. 1, в котором подача фармацевтической композиции предусматривает подачу фармацевтической композиции в распределительное устройство с расходом от 0.5 до 10 литров в минуту.

3. Способ по п. 1, в котором распределение фармацевтической композиции предусматривает распределение фармацевтической композиции через множество распределительных каналов, сконфигурированных с возможностью формировать таблетки фармацевтической композиции.

4. Способ по п. 1, в котором распределение фармацевтической композиции предусматривает распределение фармацевтической композиции с размером капель, позволяющим формировать таблетки с размерами от 4 до 6 мм.

5. Способ по п. 1, в котором распределение фармацевтической композиции предусматривает распределение фармацевтической композиции равномерно по ширине потока хладагента.

6. Способ по п. 1, в котором подача фармацевтической композиции предусматривает нагнетание фармацевтической композиции из резервуара источника в распределительное устройство с использованием шлангового насоса.

7. Способ по п. 1, который дополнительно предусматривает подачу газообразного азота во внутреннюю камеру распределительного устройства для ограничения замораживания фармацевтической композиции до ее распределения.