Ветеринарный способ снижения отвращения к шуму

Группа изобретений относится к ветеринарии и может быть использована для снижения отвращения к шуму у животных-компаньонов, в частности у собак. Для этого животному вводят эффективное количество дексмедетомидина, медетомидина или его фармакологически приемлемой соли, например, в форме оромукозального геля. Также предложено применение дексмедетомидина, медетомидина или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для снижения отвращения к шуму у животных. Группа изобретений позволяет снизить отвращение к шуму у собак. 2 н. и 9 з.п. ф-лы, 1 табл., 3 пр.

 

Область техники

Настоящее изобретение относится к области ветеринарии. В частности, изобретение относится к способу снижения отвращения к шуму у животных, в частности, у собак. Способ включает введение дексмедетомидина или медетомидина или их фармакологически приемлемых солей субъекту при необходимости в таком лечении.

Уровень техники, к которой относится изобретение

Отвращение к шуму является распространенной проблемой у животных-компаньонов, в частности у собак. Обычно оно характеризуется страхом громких звуков, когда собака пытается избежать или сбежать от звука. Известно, что по меньшей мере 20% собак страдает страхом громких звуков, таких как фейерверки или грозы. Отвращение к шуму может развиваться в чрезмерный страх, известный как фобия шума. Она представляет собой иррациональную, интенсивную и постоянную реакцию страха, которая может развиться в любом возрасте и для любой породы собак. Симптомы отвращения к шуму, такого как фобия, включают прятание, мочеиспускание, дефекацию, жевание, слюнотечение, учащенное дыхание, шагание, дрожание, тряску и лай. Тем не менее, хозяева собак редко обращаются за помощью к ветеринарам для лечения отвращения к шуму. Это может происходить из-за того факта, что в настоящее время не существует утвержденного ветеринарного медицинского продукта для лечения отвращения к шуму, а немедицинские альтернативы не оказываются надежно эффективными.

Медицинское лечение, предложенное в литературе для лечения отвращения к шуму у животных-компаньонов, в целом либо включает длительный период начала (несколько недель), либо вызывает седацию и/или атаксию или имеет другие недостатки, такие как потенциальное нанесение вреда человеку. Тем не менее, большая часть хозяев животных-компаньонов и ветеринары предпочитают лечить своих животных, страдающих от отвращения к шуму, лекарственным средством, которое не вызывает седацию или атаксию, и которое эффективно в течение часа или меньше после введения.

Более того, седация как таковая не обязательно устраняет симптомы отвращения к шуму. Известно, что в течение вызванной альфа-2-антагонистом седации животные часто остаются очень чувствительными к громким и особенно грубым звукам. Таким образом, шумовая реактивность сохраняется или даже усиливается, несмотря на седацию.

Таким образом, существует необходимость в эффективном медицинском неседативном лечении острого отвращения к шуму у животных-компаньонов, в частности у собак, имеющем быстрое начало действия и достаточно легкое введение, так, чтобы его мог производить хозяин животного.

Дексмедетомидин и его рацемическая форма медетомидин являются агонистами альфа-2-адренорецепторов, в настоящее время применяемыми в качестве седатиков и анальгетиков для собак и кошек.

Дексмедетомидин и медетомидин имеются в продаже в виде соли гидрохлорида только в форме для инъекции. Дексмедетомидин и медетомидин отмечены в настоящее время для ветеринарной седации в дозировке, которая составляет 375 мкг/м² внутривенно или 500 мкг/м² внутримышечно гидрохлорида дексмедетомидина, и 750 мкг/м² внутривенно или 1000 мкг/м² внутримышечно гидрохлорида медетомидина.

Сущность изобретения

В настоящее время неожиданно обнаружено, что отвращение к шуму у животных, в частности у собак, можно эффективно снизить при помощи введения дексмедетомидина или медетомидина или их фармацевтически приемлемой соли в дозировках, которые не вызывают клиническую седацию у животных. Также обнаружено, что дексмедетомидин или медетомидин или их фармацевтически приемлемую соль можно удобным образом вводить для снижения отвращения к шуму путем чресслизистого введения, в частности в форме чресслизистого геля, адаптированного для оромукозального введения.

Таким образом, в соответствии с одним вариантом осуществления изобретения настоящее изобретение предоставляет способ для снижения отвращения к шуму у животных, в частности у собак, включающий введение субъекту при необходимости к таковом эффективного количества дексмедетомидина, медетомидина или его фармацевтически приемлемой соли.

В соответствии с другим вариантом осуществления изобретения настоящее изобретение предоставляет способ снижения отвращения к шуму у животных, в частности у собак, включающий введение субъекту при необходимости в таковом эффективного количества дексмедетомидина, медетомидина или его фармацевтически приемлемой соли без обеспечения клинической седации.

В соответствии с другим вариантом осуществления изобретения, настоящее изобретение предоставляет способ снижения отвращения к шуму у животных, в частности у собак, включающий введение субъекту при необходимости к таковом эффективного количества дексмедетомидина, медетомидина или его фармацевтически приемлемой соли, где субъект сохраняет свою способность вставать и ходить без признаков атаксии.

В соответствии с другим вариантом осуществления изобретения, настоящее изобретение предоставляет способ снижения отвращения к шуму у животных, в частности у собак, включающий введение субъекту при необходимости к таковом эффективного количества дексмедетомидина, медетомидина или его фармацевтически приемлемой соли, где подвергаемое лечению животное остается в состоянии готовности и полной функциональности, таким образом, что способности животного есть, двигаться или отвечать не стимулы не затронуты.

В соответствии с другим вариантом осуществления изобретения настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую ветеринарную композицию в форме чресслизистого геля, включающего дексмедетомидин, медетомидин или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

В соответствии с другим вариантом осуществления изобретения, настоящее изобретение предоставляет способ снижения отвращения к шуму у животных, в частности у собак, включающий применение эффективного количества композиции в форме чресслизистого геля, включающего дексмедетомидин, медетомидин или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, на слизистую, в частности на слизистую рта, животного, в частности собаки.

В соответствии с одним вариантом осуществления изобретения настоящее изобретение предоставляет ветеринарный набор, включающий а) композицию в форме чресслизистого геля, включающего дексмедетомидин, медетомидин или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, b) упаковку для содержания указанной композиции и с) инструкции для введения указанной композиции на слизистую, в частности на слизистую рта, животного, в частности собаки, для снижения отвращения к шуму.

В соответствии с одним вариантом осуществления изобретения, дексмедетомидин или его фармацевтически приемлемую соль, в частности соль гидрохлорид, применяют в качестве активного ингредиента. В соответствии с другим вариантом осуществления изобретения медетомидин или его фармацевтически приемлемую соль, в частности соль гидрохлорид, применяют в качестве активного ингредиента.

Подробное описание изобретения

Термин «отвращение к шуму», как применяют здесь, относится к повышенной чувствительности к шуму, манифестирующей в виде ответа в виде страха и/или фобийного ответа у животного, и включает острый страх, связанный с шумом и фобией шума. Отвращение к шуму обычно вызывают громкие звуки, такие как, но не ограничивающиеся фейерверками, грозами, шумом дорожного движения, строительным шумом и выстрелами.

Термин «клиническая седация», как применяют здесь, означает состояние расслабленности, характеризующееся сниженной бдительностью/настороженностью, а также угнетением функций центральной нервной системы без полной потери сознания. Животные кажутся неподвижными и спящими (например, собаки лежат на поверхности) и не реагируют на нормальные стимулы. Клиническую седацию у собак в установке исследования можно определить, например, по позе (лежит ± поднимается с трудом или не может подняться), тонус челюсти (ослаблен или очень слабый), ответу на шум (нет реакции) и способности выполнять конкретную процедуру, которая требует седации и ограничения.

Настоящее изобретение относится к способу снижения отвращения к шуму у животных, в частности у собак, включающему введение субъекту при необходимости в этом эффективного количества дексмедетомидина, медетомидина или их фармацевтически приемлемой соли, Дексмедетомидин, медетомидин или их фармацевтически приемлемая соль оказываются эффективными в отношении снижения отвращения к шуму в дозировках, которые не вызывают клиническую седацию у животных. Таким образом, пролечиваемые животные остаются настороженными и полностью функциональными, поскольку лечение не влияет на способность животного есть, двигаться или отвечать на стимулы (например, хозяина, зовущего собаку).

Дексмедетомидин, медетомидин или их фармацевтически приемлемую соль можно вводить животному, страдающему от отвращения к шуму, например, внутривенным или внутримышечным путем. Тем не менее, предпочтительно активный ингредиент вводят животному через слизистую, предпочтительно через слизистую рта (оромукозально). Активный ингредиент можно доставлять оромукозально при помощи композиций, хорошо известных в области техники, таких как пластыри, капсулы, пленки, растворы или полутвердых композиций, таких как эмульсии или гели. В частности, предпочтительно вводить дексмедетомидин, медетомидин или их фармацевтически приемлемую соль животному в форме полутвердой композиции, такой как оромукозальный гель.

Количество активного ингредиента для введения подходящим образом выбирают таким образом, чтобы предоставить достаточный эффект для снижения раздражения от шума без нежелательных признаков клинической седации. Соответственно, для снижения фобии шума у животных, таких как собака, дексмедетомидин или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно соль гидрохлорид, подходящим образом вводят в количестве, который обеспечивает C_max концентрацию дексмедетомидина в плазме, которая составляет от приблизительно 0,05 до приблизительно 0,8 нг/мл, более типично от приблизительно 0,1 до приблизительно 0,7 нг/мл, предпочтительно от приблизительно 0,15 до приблизительно 0,6 нг/мл, более предпочтительно от приблизительно 0,2 до приблизительно 0,5 нг/мл например, от приблизительно 0,3 до приблизительно 0,4 нг/мл. Медетомидин или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно соль гидрохлорид, подходящим образом вводят в количестве, которое обеспечивает C_max концентрацию медетомидина, которая составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 1,4 нг/мл, предпочтительно от приблизительно 0,3 до приблизительно 1,2 нг/мл, более предпочтительно от приблизительно 0,4 до приблизительно 1,0 нг/мл, например, от приблизительно 0,5 до приблизительно 0,8 нг/мл.

Конкретное количество лекарственного средства для введения может зависеть от множества факторов, таких как вид, возраст и вес субъекта, которого лечат, от применяемого активного ингредиента, пути введения и типа композиции.

Для снижения отвращения к шуму у собак при помощи оромукозального введения дексмедетомидин или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно соль гидрохлорид, вводят подходящим образом в количестве от приблизительно 10 мкг/м² до приблизительно 200 мкг/м², предпочтительно от приблизительно 20 мкг/м² до приблизительно 180 мкг/м², более предпочтительно от приблизительно 30 мкг/м² до приблизительно 150 мкг/м², где единица мкг/м² относится к микрограммам активного средства на квадратный метр поверхности тела животного. Для снижения отвращения к шуму у собак с применением оромукозального введения медетомидин или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно соль гидрохлорид вводят подходящим образом в количестве от приблизительно 20 мкг/м² до приблизительно 400 мкг/м², предпочтительно от приблизительно 40 мкг/м² до приблизительно 360 мкг/м², более предпочтительно от приблизительно 60 мкг/м² до приблизительно 300 мкг/м², где единица мкг/м² представляет собой то, что описано выше. При помощи оромукозального полутвердого геля в соответствии с настоящим изобретением дексмедетомидин или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно соль гидрохлорид, вводят в количестве от 50 до 200 мкг/м², предпочтительно от 70 мкг/м² до 180 мкг/м², более предпочтительно от 100 мкг/м² до 150 мкг/м², и медетомидин или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно соль гидрохлорид, в количестве от 100 до 400 мкг/м², предпочтительно от 140 мкг/м² до 360 мкг/м², более предпочтительно от 200 мкг/м², до 300 мкг/м².

Для снижения отвращения к шуму у собак при помощи внутримышечной инъекции дексмедетомидин или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно соль гидрохлорид, вводят обычно в количестве от приблизительно 1 мкг/м² до приблизительно 40 мкг/м², предпочтительно от приблизительно 5 мкг/м² до приблизительно 30 мкг/м², например, от приблизительно 10 мкг/м² до приблизительно 20 мкг/м², где единица мкг/м² представляет собой то, что описано выше. Для снижения отвращения к шуму у собак при помощи внутримышечной инъекции медетомидин или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно соль гидрохлорид, вводят подходящим образом в количестве от приблизительно 2 мкг/м² до приблизительно 80 мкг/м², предпочтительно от приблизительно 10 мкг/м² до приблизительно 60 мкг/м², например, от приблизительно 20 мкг/м² до приблизительно 40 мкг/м², где единица мкг/м² представляет собой то, что описано выше.

Переводная таблица для перевода веса в поверхность тела для собак общедоступна в руководствах для ветеринаров, которые хорошо известны специалисту в данной области техники.

Полутвердая композиция, полезная в способе изобретения, может быть, например, гелем, кремом, мазью или пастой. Предпочтительная композиция находится в форме геля или эмульсии. Форма геля является, в частности, предпочтительной.

Лекарственные полутвердые формы изобретения можно приготовить способами, хорошо известными в области техники. Их можно приготовить путем комбинирования лекарственного вещества с подходящими фармацевтическими растворителями и носителями, широко применяемыми в полутвердых составах.

В частности подходящая полутвердая фармацевтическая ветеринарная композиция для применения в настоящем изобретении представляет собой форму полутвердого геля, адаптированного для чресслизистого введения, включающего дексмедетомидин или медетомидин или их фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента. Термин «полутвердый» обозначает здесь механо-физическое состояние, которое является текучим под действием умеренного давления. Предпочтительно композиция является легко набираемой в шприц, что означает, что ее можно сразу распределить из обычной трубки, хорошо известного типа для местных составов, или из шприца без иглы. Полутвердая композиция должна быть достаточно вязкой, чтобы оставаться во рту животного, тем не менее, вязкость не должна быть слишком высокой, чтобы композицию можно было легко проглотить. Предпочтительно полутвердый материал должен иметь вязкость от приблизительно 500 до приблизительно 200000 мПа⋅с, предпочтительно от приблизительно 1000 до приблизительно 100000 мПа⋅с, более предпочтительно от приблизительно 5000 до приблизительно 50000 мПа⋅с, например, от приблизительно 8000 до приблизительно 30000 мПа⋅с. В соответствии с одним вариантом осуществления полутвердый материал имеет вязкость от приблизительно 3000 мПа⋅с до приблизительно 50000 мПа⋅с, в частности от приблизительно 5000 мПа⋅с до приблизительно 20000 мПа⋅с.

Полутвердый гель настоящего изобретения имеет вязкопластичную консистенцию при введении и, как оказалось, обладает нераздражающим действием даже после множественных введений. Таким образом, настоящая композиция отличается от чресслизистых композиций, которые находятся в форме пластыря, матрикса, пленки или капсулы, чьи лекарственные формы могут иметь недостатки в виде возможного раздражения слизистой.

Гелевую композицию можно наносить на любую подходящую слизистую оболочку животного, включая ротовую, носовую, вагинальную и ректальную слизистые. В частности, композицию подходящим образом наносят на слизистую рта животного, например, щечную, язычную, подъязычную или десневую слизистую. Для собаки ее предпочтительно наносят на щечную и/или десневую слизистую, откуда активный ингредиент абсорбируется через мембраны слизистой ротовой полости в кровоток и индуцирует желаемый фармакологический эффект. Гелевую композицию подходящим образом наносят оромукозально в небольшом количестве при помощи подходящего аппликатора, такого как шприц или тому подобного. Композиция остается в месте нанесения и не сразу проглатывается. Введение полутвердой дозировки является легким и может быть проведено хозяином животного или помощником, который не является специалистом по введению парентерального лекарственного средства. Начало эффекта по снижению отвращения к шуму наступает быстро и в целом начинается у собак в пределах 30 минут после применения. Длительность эффекта в целом составляет от приблизительно 120 до приблизительно 300 минут. Таким образом, оромукозальный путь является, в частности, полезным в острых ситуациях, таких как случаи грозы и фейерверков.

Гель, как его называют здесь, представляет собой систему однофазного полутвердого тела, состоящую из органических макромолекул (желирующее средство), равномерно распределенных в жидкости таким образом, что между диспергируемыми макромолекулами и жидкостью не существует очевидных границ. Ветеринарная чресслизистая композиция в виде геля оказывается, в частности, подходящей для применения в изобретении.

Гелевую структуру получают при помощи подходящего желирующего средства. Количество желирующего средства выбирают таким образом, чтобы конечный гель обладал желаемыми реологическими свойствами. Гель в соответствии с изобретением предпочтительно представляет собой водный гель (гидрогели), где жидкий растворитель включает воду. Тем не менее, состав водного геля также может включать подходящие смешиваемые с водой сорастворители. Активный ингредиент равномерно растворен или диспергирован в гелевой композиции.

Предпочтительно состав чресслизистого геля в соответствии с изобретением включает дексмедетомидин, медетомидин или их фармацевтически приемлемую соль, желирующее средство, усилитель чресслизистого проникновения, смешиваемый с водой органический растворитель и воду.

Концентрация дексмедетомидина, медетомидина или их фармацевтически приемлемой соли в оромукозальной композиции, например, в композиции полутвердого геля, подходящим образом находится в диапазоне от приблизительно 0,001 до приблизительно 0,2% (масс./об.), предпочтительно от приблизительно 0,002 до приблизительно 0,1% (масс./об.), подходящим образом от приблизительно 0,005 до приблизительно 0,05% (масс./об.) на вес композиции.

Фармацевтически приемлемые соли дексмедетомидина и медетомидина можно приготовить при помощи известных способов. Подходящие соли включают соли присоединения кислоты, образованные, например, с неорганическими кислотами, такими, как хлороводородная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., и с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота и т.п. Предпочтительной солью является гидрохлорид.

Желирующим средством может быть любой подходящий гидрофильный формирующий гель полимер. Предпочтительно желирующее средство выбирают из производных целлюлозы, полиакриловых кислот и сополимеров полиоксиэтилена/полиоксипропилена. Производные целлюлозы и полиакриловые кислоты являются, в частности, предпочтительными желирующими средствами.

Подходящие для применения в качестве желирующих средств производные целлюлозы включают простые эфиры, такие как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксиэтилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилэтилцеллюлоза, гидроксицеллюлоза и т.п. Предпочтительные простые эфиры целлюлозы включают гидроксипропилцеллюлозу и гидроксиэтилцеллюлозу.

Подходящие для применения в качестве желирующих средств полиакриловые кислоты включают карбомеры (также называемые карбоксивинилполимерами). Карбомеры представляют собой полиалкенил полиэфир сшитые полимеры акриловых кислот, обычно полиаллилсахарозу, или полиаллилпантаэритритол сшитык полимеры акриловой кислоты. Они доступны, например, под торговым называнием Carbopol (Карбопол) в различных составах. Водные дисперсии карбомер являются кислотными из-за свободных карбоксильных групп полимера карбомера. Нейтрализация водных дисперсий полимеров карбомера вызывает спонтанное утолщение через образование водорастворимых солей полимерных смол.

Гель должен быть достаточно вязким, чтобы оставаться во рту животного, тем не менее, вязкость не должна быть слишком высокой, чтобы гель мог быть легко проглочен животным.

Желирующие средства в целом применяют в количестве, подходящем для обеспечения вязкости геля от приблизительно 500 до приблизительно 200000 мПа⋅с, предпочтительно от приблизительно 1000 до приблизительно 100000 мПа⋅с, более предпочтительно от приблизительно 5000 до приблизительно 50000 мПа⋅с, например, от приблизительно 8000 до приблизительно 30000 мПа⋅с при измерении Цифровым Вискозиметром Brookfield DV-II, LV-4 (цилиндрическое вращение), фактор вращения 64, 12 об/мин, 25°С. В соответствии с одним вариантом осуществления желирующие средства применяют в количестве, подходящем для образования геля с вязкостью от приблизительно 3000 мПа⋅с до приблизительно 50000 мПа⋅с, в частности от приблизительно 5000 мПа⋅с до приблизительно 20000 мПа⋅с.

Такую подходящую вязкость можно получить путем регулирования количества желирующего средства и/или регулируя рН композиции. Это особенно важно, когда желирующее средство представляет собой полиакриловую кислоту, такую как карбомер, и ее вязкость зависит от рН композиции.

Количество желирующего средства зависит от природы желирующего средства и желаемой вязкости. Предпочтительно, чтобы гель имел распределяемую консистенцию, которая обеспечивает легкое оромукозальное введение небольшого количества гель из шприца или и т.п. Предпочтительно гелевая композиция изобретения свободна от миоадгезивных компонентов, таких как эластомеры и им подобные. Более того, гелевая композиция изобретения предпочтительно представляет собой не пленкообразующий тип гелевой композиции.

В целом, количество желирующего средства в композиции изобретения составляет от приблизительно 0,3 до приблизительно 40% (масс./об.) на вес композиции. В случае, когда желирующее средство представляет собой производное целлюлозы, количество желирующего средства обычно составляет от приблизительно 0,5 до приблизительно 40% (масс./об.), более предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 30% (масс./об.) на вес композиции. В случае, когда желирующее средство представляет собой полиакриловую кислоту, такую как карбомер, количество желирующего средства обычно составляет от приблизительно 0,3 до приблизительно 5,0% (масс./об.), более предпочтительно от приблизительно 0,5 до приблизительно 3,0% (масс./об.) на вес композиции.

В случае, когда желирующее средство представляет собой гидроксипропилцеллюлозу, его подходящим образом применяют в количестве в диапазоне от приблизительно 5 до приблизительно 40% (масс./об.), предпочтительно от приблизительно 10 до приблизительно 25% (масс./об.) на вес композиции.

рН композиции подходящим образом находится в диапазоне от приблизительно 3 до приблизительно 9, предпочтительно от приблизительно 4 до приблизительно 8, более предпочтительно от приблизительно 4,5 до приблизительно 7, более предпочтительно от приблизительно 5 до приблизительно 7, более предпочтительно от приблизительно 5,5 до приблизительно 6,5, в частности между приблизительно 5,8 и 6,2. В соответствии с одним вариантом осуществления рН композиции находится в диапазоне от приблизительно 5 до приблизительно 6,5. рН можно регулировать при помощи подходящего основного соединения, такого как гидроксид натрия, амин жирного ряда или третичный амин, или при помощи кислотного соединения, такого как хлороводородная кислота. Желирующее средство обычно представляет собой слегка кислотный материал.

Усилители чресслизистого проникновения представляют собой средства, способные увеличивать уровень, при котором лекарственное средства проникает через слизистые мембраны и поступает в кровоток. Подходящие усилители чресслизистого проникновения включают, например, сурфактанты, например, анионные сурфактанты, такие как соли жирных кислот из 5-30 атомов углерода, например, лаурилсульфат натрия и другие сульфаты жирных кислот, катионные сурфактанты, такие как алкиламины из 8-22 атомов углерода, например, олеиламин, и неионные сурфактанты, такие как полисорбаты и полоксамеры; алифатические одноатомные спирты из 8-22 атомов углерода, такие как деканол, лауриловый спирт, миристиловый спирт, пальмитиловый спирт, линолениловый спирт и олеиловый спирт; жирные кислоты из 5-30 атомов углерода, таких как олеиновая кислота, стеариновая кислота, линолевая кислота, пальмитиновая кислота, миристиновая кислота, лауриновая кислота и каприновая кислота, и их сложные эфиры, такие как этилкаприлат, изопропилмиристат, метиллаурат, гексаметиланпальмитат, глицерилмонолаурат, полипропиленгликольмонолаурат и полиэтиленгликольмонолаурат; простой эфир диэтиленгликольмоноэтила (Transcutol); ментол и другие эфирные масла; салициловая кислота и ее производные; алкилметиосульфоксиды, такие как децилметилсульфоксид и диметилсульфоксид (DMSO); 1-замещенный азациклоалкан-2-оны, такие как 1-додецилазацикло-гептан-2-он, продающийся под торговым называнием AZONE; амины, такие как октиламид, олеикамид, гексаметиленлаурамид, лауриновый диэтаноламид, полиэтиленгликоль-3-лаукамид, N,N-диэтил-м-полуамил и кротамитон; и любые другие соединения, совместимые с дексмедетомидином или медетомидином и имеющие усиливающую чресслизистое проникновение активность. Можно применять один или несколько из перечисленных выше усилителей чресслизистого проникновения. Количество усилителя чресслизистого проникновения в композиции в целом составляет от приблизительно 0,1 до 20% (масс./об.), предпочтительно от приблизительно 0,2 до приблизительно 15% (масс./об.), более предпочтительно от приблизительно 0,5 до приблизительно 10% (масс./об.) на вес композиции в зависимости от применяемого усилителя чресслизистого проникновения.

Предпочтительные усилители чресслизистого проникновения представляют собой жирные кислоты из 5-30 атомов углерода, в частности изопропил миристат; соли сульфаты жирных кислот из 5-30 атомов, в частности лаурилсульфат натрия; и DMSO. Лаурилсульфат натрия является в частности предпочтительным.

В случае, когда усилителем чресслизистого проникновения является лаурилсульфат натрия, его применяют в количестве в диапазоне от приблизительно 0,1 до приблизительно 5% (масс./об.), предпочтительно от приблизительно 0,2 до приблизительно 3% (масс./об.), подходящим образом от приблизительно 0,5 до приблизительно 2% (масс./об.) на вес композиции.

Смешиваемые с водой органические сорастворители, подходящие для применения в гелевой композиции настоящего изобретения, включают полиспирты или гликоли, такие как пропиленгликоль, бутиленгликоль, этиленгликоль, предпочтительно пропиленгликоль или С₂-С₄ алканолы, такие как этанол, изопропанол, n-пропанол или бутанол; или комбинации вышеперечисленных веществ. Предпочтительными являются нелетучие органические сорастворители, в частности пропиленгликоль. Количество смешиваемого с водой органического сорастворителя в композиции составляет от приблизительно 5 до приблизительно 50% (масс./об.), предпочтительно от приблизительно 10 до приблизительно 45% (масс./об.), более предпочтительно от приблизительно 15 до приблизительно 40% (масс./об.), например, от приблизительно 20 до приблизительно 35% (масс./об.) на вес композиции.

Количество воды в гелевой композиции в целом составляет от приблизительно 15 до приблизительно 90% (масс./об.), предпочтительно от приблизительно 20 до приблизительно 80% (масс./об.), более предпочтительно от приблизительно 30 до приблизительно 75% (масс./об.), например, от приблизительно 40 до приблизительно 70% (масс./об.) на вес композиции.

В соответствии с одним предпочтительным вариантом осуществления, оромукозальный гелевый состав включает на вес композиции от 0,001 до приблизительно 0,2% (масс./об.) дексмедетомидина, медетомидина или их фармацевтически приемлемой соли, 0,3-40% (масс./об.) желирующего средства; 0,2-15% (масс./об.) усилителя чресслизистого проникновения; 5-50% (масс./об.) смешиваемого с водой органического сорастворителя; и 30-80% (масс./об.) воды.

В соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления, оромукозальный гелевый состав включает на вес композиции от 0,005 до приблизительно 0,1% (масс./об.) дексмедетомидина, медетомидина или их фармацевтически приемлемой соли, 1-30% (масс./об.) желирующего средства; 0,5-10% (масс./об.) усилителя чресслизистого проникновения; 5-50% (масс./об.) смешиваемого с водой органического сорастворителя; и 40-70% (масс./об.) воды.

В соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления, оромукозальный гелевый состав включает на вес композиции от 0,005 до приблизительно 0,05% (масс./об.) дексмедетомидина, медетомидина или их фармацевтически приемлемой соли, 10-25% (масс./об.) гидроксилцеллюлозы; 0,1-5% (масс./об.) усилителя чресслизистого проникновения; 15-40% (масс./об.) смешиваемого с водой органического сорастворителя; и 40-70% (масс./об.) воды.

Гелевая композиция изобретения может при необходимости также включать другие эксципиенты, широко применяемые в области техники, например, консерванты и/или антиоксиданты, такие как бензиловый спирт, метил- и пропилпарабены, бутилгидрокситолуол или бутилгидроксианизол; подсластители; красящие вещества; ароматизирующие вещества; буферы; вещества, регулирующие рН; и увлажнители, такие как глицерин и т.п.

Композицию изобретения предпочтительно дают животному оромукозально из предварительно набранного шприца объемом, варьирующимся от приблизительно 0,05 до 5 мл, более предпочтительно от приблизительно 0,1 до 2 мл, еще более предпочтительно от приблизительно 0,2 до 1,5 мл, например, 0,5 мл.

Композиция изобретения включает предпочтительно красящее вещество. Например, окрашенный гель можно легко отличить от слюны после введения. Если гелевый продукт выпадает изо рта животного, владелец может отметить приблизительную потерю геля. Владелец также легко заметит любое случайное дозирование в случае, если продукт вступит в контакт с кожей.

Композиция может быть предоставлена в виде ветеринарного набора, который включает композицию изобретения, упаковку для содержания указанной композиции и инструкции для введения указанной композиции на слизистую ротовой полости животного, в частности собаки, для снижения отвращения к шуму. Предпочтительно указанная упаковка представляет собой аппликатор, например, шприц, способный дозировать фиксированные объемы композиции изобретения. Шприц предпочтительно изготовлен из полимерного материала, такого как HDPE. Подходящим образом объем шприца варьируется от приблизительно 0,25 до 6 мл, обычно от приблизительно 0,5 до 5 мл, более типично от приблизительно 1 до 5 мл. Например, композиция изобретения может быть упакована в HDPE шприцы объемом 1 мл, 2 мл, 4 мл или 5 мл.

Изобретение дополнительно проиллюстрировано следующими примерами, которые не подразумевают ограничение объема изобретения.

Пример 1 Оромукозальный гель дексмедетомидин HCl

Ингредиент	% (масс./об.)
Дексмедетомидин HCl	0,01
Гидроксипропилцеллюлоза	15
Пропиленгликоль	30
Лаурилсульфат натрия	1
Гидроксид натрия (2 моль)	q.s.
Хлороводородная кислота, разбавленная	q.s.
Бриллиантовый голубой FCF (E133)	0,003
Вода	53,987

Пример 2 Оромукозальный гель медетомидин HCl

Ингредиент	% (масс./об.)
Медетомидин HCl	0,02
Гидроксипропилцеллюлоза	15
Пропиленгликоль	30
Лаурилсульфат натрия	1
Гидроксид натрия (2 моль)	q.s.
Хлороводородная кислота, разбавленная	q.s.
Бриллиантовый голубой FCF (E133)	0,003
Вода	53,977

Гелевые составы Примеров 1 и 2 изготавливают путем добавления пропиленгликоля, красящего вещества, лаурилсульфата натрия и воды в сосуд. Смесь далее перемешивают до ее растворения и гомогенизации. Смесь нагревают до 50°С. Медленно добавляют гидроксипропилцеллюлозу при перемешивании. Гель охлаждают до комнатной температуры, аккуратно перемешивая, и добавляют лекарственное вещество при перемешивании. рН композиции регулируют до 6,0 путем добавления по каплям раствора HCl. Чистый гель получают после отстаивания. Гель упаковывают в 4 мл HDPE шприцы.

Пример 3

Эффект оромукозального дексмедетомидинового геля исследуют на собаках, которые страдают от острого отвращения к шуму из-за новогодних фейерверков. Двенадцать собак различных пород получают оромукозальный дексмедетомидиновый гель (группа DEX) из Примера 1, и двенадцать собак получают гель-плацебо, который не содержит дексмедетомидин. Исследование является двойным слепым. Гель вводят на щечную/десневую слизистую каждой собаки при помощи шприца, применяя дозировку 125 мкг/м² дексмедетомидина. Разрешается повторное дозирование вплоть до 5 раз при необходимости (как только повторно появляются признаки отвращения к шуму), но с минимальным промежутком времени до 2 часов между дозированиями. Исследование проводится в течение Нового Года в доме каждой собаки. Эффективность мониторируют, применяя оценку владельцем эффекта лечения на признаки отвращения к шуму, вызванному фейерверками, по сравнению с предыдущими годами (нет эффекта, какой-то эффект или хороший эффект). Результаты показаны в Таблице 1.

Таблица 1 Оценка владельцами общей успешности эффекта лечения признаков отвращения к шуму собаки по сравнению с предыдущими годами
	DEX 125 мкг/м2	Плацебо
Ответ	n (%)	n (%)
Общая успешность*	8 (66,7)	3 (25,0)
* Общая успешность = собаки, получившие «хороший эффект» без любых признаков снижения бдительности/седации

1. Способ снижения отвращения к шуму у животных, включающий введение животному эффективного количества дексмедетомидина, медетомидина или его фармакологически приемлемой соли.

2. Способ по п. 1, где дексмедетомидин, медетомидин или его фармакологически приемлемую соль вводят оромукозально.

3. Способ по п. 1 или 2, где дексмедетомидин, медетомидин его фармацевтически приемлемую соль вводят в форме полутвердого оромукозального геля.

4. Способ по п. 3, где полутвердый оромукозальный гель содержит в пересчете на массу композиции, 0,001-0,2% (масс./масс.) дексмедетомидина, медетомидина или их фармацевтически приемлемой соли, 1-40% (масс./масс.) желирующего средства; 0,2-10% (масс./масс.) усилителя чресслизистого проникновения; 5-50% (масс./масс.) смешиваемого с водой органического сорастворителя; и 30-80% (масс./масс.) воды.

5. Способ по п. 1, где величина C_max дексмедетомидина плазмы у животного составляет от приблизительно от 0,05 до 0,8 нг/мл, предпочтительно от 0,15 до 0,6 нг/мл, более предпочтительно от приблизительно 0,2 до приблизительно 0,5 нг/мл.

6. Способ по п. 1, где C_max медетомидина плазмы у животного составляет от приблизительно от 0,1 до 1,4 нг/мл, предпочтительно от 0,3 до 1,2 нг/мл, более предпочтительно от приблизительно 0,4 до приблизительно 1,0 нг/мл.

7. Способ по п. 2, где дексмедетомидин или его фармацевтически приемлемую соль вводят оромукозально в количестве от 10 мкг/м² до 200 мкг/м², предпочтительно от 20 мкг/м² до 180 мкг/м², более предпочтительно от 30 мкг/м² до 150 мкг/м².

8. Способ по п. 2, где медетомидин или его фармацевтически приемлемую соль вводят оромукозально в количестве от 20 мкг/м² до 400 мкг/м², предпочтительно от 40 мкг/м² до 360 мкг/м², более предпочтительно от 60 мкг/м² до 300 мкг/м².

9. Способ по любому из пп. 1-2 и 4-8, где животные представляют собой собак.

10. Применение дексмедетомидина, медетомидина или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для снижения отвращения к шуму у животных.

11. Применение по п. 10, где животные представляют собой собак.