Способ эндотелиопротекции при adma-подобной модели гестоза ингибитором аргиназы ii



Владельцы патента RU 2639415:

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ" (RU)

Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной фармакологии, и может быть использовано для коррекции эндотелиальной дисфункции при ADMA-подобной модели гестоза. Способ включает воспроизведение гестоза у лабораторных беременных крыс линии Wistar ежедневным внутрибрюшинным введением с 14 по 20 день беременности ингибитора NO-синтазы L-NAME в дозе 25 мг/кг/сутки. При этом коррекцию эндотелиальной дисфункции проводят ежедневным внутрижелудочным введением селективного ингибитора аргиназы II -KUD975. Введение ингибитора осуществляют за 30 минут до введения L-NAME в дозе 1 мг/кг массы тела животного. Способ приводит к выраженной коррекции дисфункции в условиях специфических механизмов протекания патологического процесса у беременных при исключении побочных эффектов, характерных для мало- и неселективных ингибиторов аргиназ.1 пр.

 

Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной фармакологии.

По известным литературным источникам описанные на сегодняшний день ингибиторы аргиназы являются малоселективными либо неселективными и подавляют активность как аргиназы II, так и аргиназы I. Снижение активности аргиназы I сопряжено с рядом нежелательных эффектов. В экспериментах с нокаутом гена аргиназы I у мышей наблюдались тяжелые симптомы гипераммониемии. Все животные погибали в срок от 10 до 14 дней постнатального развития (Mouse model for human arginase deficiency [Text] / R. K. Iyer, P. K. Yoo, R. M. Kern [et al.] // Mol. Cell. Biol. – 2002. – Vol. 22, № 13. – P. 4491-4498). Актуальным на сегодняшний день является поиск селективных ингибиторов аргиназы II и изучение их протективных свойств.

Известен способ коррекции эндотелиальной дисфункции L-норвалином при ADMA-подобной модели гестоза (RU 2449381 C1, опубл. 27.04.2012), который характеризуется тем, что моделируют ADMA-подобный гестоз у лабораторных беременных крыс линии Wistar ежедневным внутрибрюшинным введением с 14 по 20 день беременности ингибитора NO-синтазы L-нитро-аргинин-метилового эфира (L-NAME) в дозе 25 мг/кг массы тела животного. Коррекцию эндотелиальной дисфункции обеспечивают L- норвалином, который на фоне моделирования вводят внутрижелудочно ежедневно в течение 7 суток в дозе 10 мг/кг однократно в сутки. Способ приводит к выраженной коррекции дисфункции в условиях специфических механизмов протекания патологического процесса у беременных.

Степень развития эндотелиальной дисфункции и активизацию ее коррекции с помощью указанного средства оценивают по соотношению эндотелийнезависимой (ЭНЗВ) и эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВ).

Основным недостатком способа является то, что в эксперименте для коррекции эндотелиальной дисфункции при ADMA-подобной модели гестоза применяют L-норвалин - неселективный ингибитор аргиназы, который снижает активность как аргиназы II, так и аргиназы I. Вследствие подавления активности аргиназы I у животных могут наблюдаться такие побочные эффекты, как гипераммониемия, проявляющаяся в недостаточности цикла ферментов мочевины и приводящая к отравлению организма аммиаком.

Наиболее близким к заявленному решению является способ коррекции эндотелиальной дисфункции селективным ингибитором фермента аргиназы II, веществом под шифром ZB49-0010C, на модели L-NAME-индуцированного дефицита оксида азота в эксперименте (Эндотелиопротективная и кардиопротективная активность селективного ингибитора аргиназы II в эксперименте [Текст] / В.И. Якушев, В.В. Гуреев, М.В. Покровский [и др.] // Кубанский научный медицинский вестник. – 2015. – № 3. – С. 139-142), который характеризуется тем, что моделируют дисфункцию эндотелия ежедневным в течение 7 суток внутрибрюшинным введением крысам L-аргинин-метилового эфира в дозе 25 мг/кг. В эксперименте были использованы следующие группы животных: 1) интактные (n=10); 2) контрольные – с L-NAME (n=10); 3) селективный ингибитор фермента аргиназы II, вещество ZB49-0010C, - внутрижелудочно в дозе 1 мг/кг 1 раз в сутки в течение 7 дней подряд; 4) вещество ZB49-0010C - внутрижелудочно в дозе 5 мг/кг 1 раз в сутки в течение 7 дней подряд; 5) вещество ZB49-0010C - внутрижелудочно в дозе 10 мг/кг 1 раз в сутки в течение 7 дней подряд. ZB49-0010C вводилось за 30 минут до введения L-NAME.

Способ обеспечивает эффективную коррекцию эндотелиальной дисфункции в специфических условиях эксперимента. ZB49-0010C обладает выраженной дозозависимой эндотелиопротективной активностью, которая проявляется в предотвращении нарушений взаимоотношения эндотелиозависимой и эндотелионезависимой вазодилатации и улучшении NO-синтезирующей функции эндотелия на ADMA-подобной модели патологии. При этом данные эффекты наиболее выражены в дозе 10 мг/кг.

Основным недостатком способа является то, что в данном эксперименте не были дополнительно изучены эндотелиопротективные свойства при ADMA-подобной модели гестоза в условиях специфических механизмов протекания патологического процесса у беременных.

Изучаемое вещество ZB49-0010C (2-{1-[3-(3-хлороизоксазол-5-ил) пропил] пиперидин-4-ил}-6-(дигидроксиборил) норлейцин дигидрохлорид) (Якушев, В. И. КАРДИОВАСКУЛЯРНАЯ АКТИВНОСТЬ СЕЛЕКТИВНОГО ИНГИБИТОРА АРГИНАЗЫ II [Текст] : дис. … к-та мед. наук : 14.03.06 / В. И. Якушев. – Белгород, 2016. – С.55) представляет собой производное норлейцинамида. Исследуемое нами вещество KUD975 представляет собой синтезированное соединение фенольной природы - метиловый эфир (2-((1-гидроксинафталин-2-ил)тио)ацетил)-D-пролина.

Задачей предлагаемого изобретения является способ эндотелиопротекции при ADMA-подобной модели гестоза ингибитором аргиназы II KUD975, представляющего собой соединение фенольной природы.

Задача достигается тем, что на фоне моделирования ADMA-подобного гестоза в эксперименте у лабораторных беременных крыс линии Wistar ежедневным внутрибрюшинным введением с 14 по 20 день беременности ингибитора NO-синтазы L-NAME в дозе 25 мг/кг массы тела животного проводится коррекция эндотелиальной дисфункции селективным ингибитором аргиназы II KUD975, который на фоне моделирования вводят внутрижелудочно, через зонд, ежедневно, за 30 мин до введения L-NAME, в дозе 1 мг/кг массы тела животного один раз в день в течение 7 сут.

Основным преимуществом предлагаемого способа является то, что в данном эксперименте впервые были изучены эндотелиопротективные свойства при ADMA-подобной модели гестоза селективного ингибитора аргиназы II KUD975 в условиях специфических механизмов протекания патологического процесса у беременных.

Способ осуществляется следующим образом. Эксперимент выполнен на беременных белых крысах-самках линии Wistar массой 250–300 г. ADMA-подобный агент - неселективный блокатор NO-синтазы L-NAME вводили внутрибрюшинно в дозе 25 мг/кг/сут в течение 7 дней (14-20 сутки беременности). На 21-е сутки беременности под наркозом (хлоралгидрат 300 мг/кг) вводили катетер в левую сонную артерию для регистрации показателей гемодинамики, болюсное введение фармакологических агентов осуществляли в правую бедренную вену. Показатели гемодинамики: систолическое артериальное давление (САД), диастолическое артериальное давление (ДАД) и частоту сердечных сокращений (ЧСС) измеряли непрерывно посредством датчика и аппаратного комплекса для инвазивного измерения показателей гемодинамики Biopac (USA) и компьютерной программы AsqKnowledge 3.8.1.

Проводили сосудистые пробы на эндотелийзависимую вазодилатацию (ЭЗВ) - внутривенное введение ацетилхолина (АХ) в дозе 40 мкг/кг, и эндотелийнезависимую вазодилатацию (ЭНЗВ) – внутривенное введение нитропруссида натрия (НП) в дозе 30 мкг/кг с расчетом коэффициента эндотелиальной дисфункции (КЭД)

КЭД=SАД НП/SАД АХ,

где КЭД - коэффициент эндотелиальной дисфункции; SАД НП - площадь треугольника над кривой восстановления АД при проведении функциональной пробы с введением нитропруссида натрия; SАД АХ - площадь треугольника над кривой восстановления АД при проведении функциональной пробы с введением ацетилхолина в дозе 40 мкг/кг (патент №2301015 от 20.06.2007 г. Бюл. №17).

При статистической обработке данных рассчитывается среднее значение, величину стандартного отклонения. Различия считаются достоверными при p<0,05.

Пример конкретного выполнения

Блокада NO-синтазы, вызванная 7-дневным введением L-NAME лабораторным беременным крысам-самкам (14-20 сутки беременности), приводила к нарушению взаимоотношений вазодилатирующих и вазоконстрикторных механизмов регуляции сосудистого тонуса, о чем свидетельствуют результаты сосудистых проб на эндотелийзависимое (ацетилхолин) и эндотелийнезависимое (нитропруссид натрия) расслабление сосудов и увеличение КЭД с 1,04±0,11 у интактных животных до 3,32±0,21 (р<0,05).

Ежедневное, в течение 7 суток (14-20 сутки беременности), внутрижелудочное, через зонд, введение KUD975 за 30 мин до L-NAME однократно в сутки на фоне ADMA-подобного гестоза приводило к достоверному снижению КЭД до 1,46±0,15, что достоверно меньше, чем в группе животных с введением L-NAME (р<0,05).

Артериальное давление у интактных животных составляло: систолическое (САД) – 131±2 мм рт. ст., диастолическое (ДАД) – 92±2 мм рт. ст. При введении L-NAME происходило увеличение артериального давления до 178±5 мм рт. ст. и 143±4 мм рт. ст. соответственно. Введение исследуемого вещества KUD975 на фоне L-NAME снижало артериальное давление до 157±4 мм рт. ст. и 113±5 мм рт.ст. соответственно (р<0,05).

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о выраженной коррекции эндотелиальной дисфункции в условиях ADMA-подобной модели гестоза у беременных крыс селективным ингибитором аргиназы II KUD975.


Способ эндотелиопротекции при ADMA-подобной модели гестоза ингибитором аргиназы II, включающий воспроизведение ADMA-подобного гестоза в эксперименте у лабораторных беременных крыс линии Wistar ежедневным внутрибрюшинным введением с 14 по 20 день беременности ингибитора NO-синтазы L-NAME в дозе 25 мг/кг массы тела животного и проведение его коррекции, отличающийся тем, что коррекцию гестоза проводят ежедневным внутрижелудочным введением, через зонд, за 30 мин до введения L-NAME, селективного ингибитора аргиназы II KUD975 в дозе 1 мг/кг массы тела животного.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к медицине и предназначено для восстановления регенерации лимфоидной ткани селезенки в эксперименте. Для этого лабораторным животным (мышам) через 20 мин после облучения проводят внутривенную аллогенную трансплантацию мультипотентных стромальных клеток (ММСК) и гемопоэтичных стволовых клеток (ГСК), полученных из хориона плаценты лабораторных животных.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано в эксперименте на животных с перевивными опухолями для достижения выраженного противоопухолевого эффекта.

Изобретение относится к медицинской технике и предназначено для обучения наложению сосудистого и сухожильного швов. Тренажер для наложения сосудистого и сухожильного швов содержит планшет и установленные на нем фиксаторы с винтовыми зажимами.

Изобретение относится к медицине, в частности к онкологии, и касается оценки эффективности влияния химиотерапевтических препаратов на опухоль. Способ включает использование ксенотрансплантатной модели in vivo.

Изобретение относится к экспериментальной медицине и может найти применение в космонавтике для поддержания на высоком уровне операторской деятельности космонавтов в условиях не прогнозированного воздействия радиации, а также реабилитации пациентов после протонной терапии опухолей головного мозга.

Изобретение относится к нейрофизиологии, конкретно к направленному обучению биологической нейронной сети. Способ включает использование микроэлектродной матрицы для выращивания культуры диссоциированных нейрональных клеток, стимуляцию высокочастотными электрическими импульсами двух участков нейрональных клеток на основе правила зависящей от времени импульса синаптической пластичности и оценку эффективности обучения биологической нейронной сети.

Изобретение относится к экспериментальной медицине и касается диагностики гипоксии плода в модели общей пренатальной гипоксической гипоксии. Моделируют общую пренатальную гипоксическую гипоксию у беременных крольчих породы Шиншилла на сроке 27-28 суток.

Группа изобретений относится к оборудованию для проведения исследований в области медицины и физиологии. Коннектор для хронической стимуляции электровозбудимых клеток содержит основание и крышку, выполненные с возможностью герметичного соединения друг с другом, микроэлектродную матрицу, выполненную в виде массива из металлических микроэлектродов, сформированных на подложке, с чашей для культуры клеток и с контактными площадками по периметру, соединенными посредством токопроводящих дорожек с микроэлектродами, и плату с отверстием, с выступом, с прижимными пружинными контактами, соединенными токопроводящими дорожками.

Изобретение относится к экспериментальной медицине, физиологии, патологической физиологии. Устройство для фиксации изолированных мышечных препаратов содержит держатель и бранши в виде крючков, к которым крепятся мышечные препараты, причем бранши представляют собой V-образное окончание держателя и фиксируются между собой кольцом для получения нужного зазора между браншами.

Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной торакальной хирургии, и может быть использовано для изучения механизмов образования остаточных плевральных полостей и разработки новых методов ликвидации остаточных полостей при хронической эмпиеме в условиях эксперимента.

Изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для лечения мастита крупного рогатого скота. Способ включает интрацистернальное введение антибактериального препарата в дозе 15 мл на 1 животное 1-2 раза в сутки в течение 3-4 дней.

Изобретение относится к медицине и представляет собой композицию для лечения анальных трещин в форме крема, содержащую в качестве активного соединения изосорбида динитрат, в качестве структурообразователя редкосшитый акриловый полимер, нейтрализующий агент и воду, отличается тем, что композиция дополнительно содержит касторовое масло, твин-80 и консервант, в качестве которого используют смесь нипагина с нипазолом в соотношении (3:1), а в качестве нейтрализующего агента используют триэтаноламин, или гидроксид натрия, или трометамол, при следующем соотношении компонентов в композиции, масс.%: изосорбид динитрата 0,1-1,0; структурообразователь 0,5-2,0; нейтрализующий агент 0,5-2,0; твин-80 0,5-2,0; касторовое масло 10,0-30,0; консерванты 0,1-0,2; вода до 100.

Изобретение относится к соединениям формулы IA или IB или их фармацевтически приемлемым солям. Соединения формулы IA или IB обладают sGC-стимулирующей активностью.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения твердой формы лекарственного средства седативного и спазмолитического действия путем создания комплекса бета-циклодекстрина со смесью этилового эфира альфа-бромизовалериановой кислоты и масла мяты перечной (смесью ЭБК-масло).

Изобретение относится к N,N′-замещенным пиперазинам формулы I и способу получения соединений формулы II. Указанные соединения влияют на систему гемостаза и проявляют антиагрегантные, антикоагулянтные и вазодилаторные свойства.

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для снижения нежелательных побочных эффектов препарата Б-190. Для этого до, одновременно или после введения препарата Б-190 животному вводят моно- или динитраты сорбитола.

Изобретение относится к соединениям формулы IIa или их фармацевтически приемлемым солям, где Ха представляет собой N или СН; R1e представляет собой C1-6-алкил, необязательно замещенный арилом, выбираемым из фенила, нафтила, фенантрила и антрила, или галогеном; C1-6-алкокси, необязательно замещенный арилом, выбираемым из фенила, нафтила, фенантрила и антрила, галогеном или С3-8-циклоалкилом; C2-6-алкенил; С3-8-циклоалкил; или галоген; R1f представляет собой водород, C1-6-алкил, C1-6-алкокси, гидроксил, циано или галоген; R21 представляет собой 5-10-членный гетероарил, который имеет 1-3 гетероатома, выбранные из азота, кислорода или серы, и который может быть замещен одинаковыми или различными 1-3 группами, указанными в формуле изобретения; R31 представляет собой 6-членный гетероарил, который имеет 1 или 2 атома азота, и который может быть замещен одинаковыми или различными 1-3 группами, указанными в формуле изобретения.

Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной фармакологии, и может быть использовано для коррекции эндотелиальной дисфункции при гипоэстрогенемии.

Предложенная группа изобретений относится к области медицины. Предложен способ лечения висцеральной боли и/или одного или более чем одного симптома висцеральной боли, включающий введение терапевтически эффективного количества антитела-антагониста против пептида, связанного с геном кальцитонина (CGRP), индивиду, страдающему от висцеральной боли, или индивиду с риском висцеральной боли, где антитело-антагонист против CGRP изготовлено для периферического введения.

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к неврологии и кардиологии, и касается лечения осложнения, связанного с аневризматическим субарахноидальным кровоизлиянием.

Группа изобретений относится к фармацевтике. Описана фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, опосредованных циклооксигеназой-2.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2016-10-06 2017-12-30T11:36:46
Наверх