Лекарственное средство, содержащее рекомбинантные лектины омелы, для лечения злокачественной меланомы

Группа изобретений относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения рака кожи. Лекарственное средство содержит рекомбинантный лектин омелы, содержащий аминокислотные последовательности ID SEQ №1 и ID SEQ №4. Группа изобретений относится также к фармацевтической композиции. Использование данной группы изобретений позволяет использовать рекомбинантный лектин омелы для лечения рака кожи, повышая эффективность лечения, увеличивая выживаемость пациентов. 2 н. и 10 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 табл.

 

2420-510887RU/032

ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, СОДЕРЖАЩЕЕ РЕКОМБИНАНТНЫЕ ЛЕКТИНЫ ОМЕЛЫ, ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОЙ МЕЛАНОМЫ

Изобретение относится к лекарственному средству и/или фармацевтической композиции для лечения метастатических опухолей, в частности злокачественной меланомы, главным образом IV стадии злокачественной меланомы, и к использованию указанного лекарственного средства, в частности использованию указанного лекарственного средства, в выборе популяций пациентов.

Злокачественная меланома (также именуемая как рак черной расы) является опухолью меланоцитов, меланинпродуцирующих клеток, в слое базальных клеток эпидермиса, быстро образующей метастазы на ранней стадии. Степень заболевания зависит от степени метастаза в региональные лимфатические узлы и в отдаленные участки тела. Злокачественная меланома крайне агрессивна и пагубна и является ответственной фактически за 80% всех смертельных случаев из-за опухолей кожи (Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. 2005. CA Cancer J Clin 55: 74-108). Случаи злокачественной меланомы растут с самой быстрой скоростью опухолей кожи, поражающих мужчин, и растут со второй самой быстрой скоростью опухолей кожи, поражающих женщин. Во всем мире каждый год насчитывают 160000 новых случаев и 41000 смертельных случаев (Parkin et al. 2005 (выше)).

Ожидалось, что в течение 2010 года в США будет наблюдаться 68000 новых случаев и 8700 смертельных случаев (SEER-Statistik, www.seer.cancer.gov), и 62000 новых случаев и 16600 смертельных случаев будет наблюдаться в Европе. В Австралии и Новой Зеландии ожидалось 10000 новых случаев и 1300 смертельных случаев (Parkin et al. 2005 (выше)). Ожидается, что семь самых значительных фармацевтических рынков в мире (США, Япония, Франция, Германия, Италия, Испания, Великобритания) будут наблюдать 138000 новых случаев в 2010 году и приблизительно 227000 новых случаев в 2019 году (Globocan 2002 <http://www-dep.iarc.fr/> [Accessed April 7, 2010], World Population Prospects 2008 <http://esa.un.org/unpp/> [Accessed April 7, 2010]).

Если злокачественная меланома диагностируется и лечится на ранней стадии, то пятилетняя выживаемость составляет 85%. Коэффициент выживаемости значительно падает после метастаза (близкие и отдаленные метастазы) меланомы. Перспективный анализ восьми клинических испытаний, проведенных Восточной объединенной онкологической группой США (ECOG) с 1362 пациентами, имеющими метастатическую злокачественную меланому, которых лечили комбинированной химиотерапией, дал среднее время выживания 6,4 месяцев и предположительную пятилетнюю выживаемость 6%. Важными параметрами для сокращенного времени выживания пациентов с метастатической меланомой являются неудовлетворительное общее состояние, висцеральные метастазы, количество пораженных органов и повышенная LDH (лактатдегидрогеназа) (Manola J, Atkins M, Ibrahim J, Kirkwood J. 2000 J Clin Oncol 18: 3782-93, Balch CM, Gershenwald JE, Soong S-J et al. 2009 J Clin Oncol 27(36): 6199-6206, Korn E L, Liu P-Y, Lee S J et al. 2008 J Clin Oncol 26(4): 527-534).

Метастатическая злокачественная меланома (так называемая стадия IV), как правило, является неизлечимой болезнью (Balch et al 2009 (выше)). Действующей стандартной терапией для лечения пациентов с IV стадией метастатической меланомы является декарбазин (DTIC) (Garbe C, Hauschild A, Volkenandt M et al. 2005, German guidelines: Metastatic melanoma, www.ado-homepage.de). Декарбазин хорошо переносим, но предлагает мало преимуществ пациентам относительно частоты ответа и времени выживания. Основное применение декарбазина дает частоту ответа 5,3-23%, хотя его продолжительность коротка (Huncharek M, Caubet J F & McGarry R. 2001 Melanoma Res 11(1): 75-81, Serrone L, Zeuli M & Cognetti F 2000 J Exp Clin Res 19(1): 21-34). III фаза клинического испытания не дала дополнительного доказательства того, что декарбазин продлевает время выживания пациентов. Среднее время выживания после декарбазина в III фазе испытаний составляет приблизительно 7,5 месяцев (Chapman P B, Einhorn L H, Meyers M L et al. 1999 J Clin Oncol 17(9): 2745-2751, Middleton M R, Grab J J, Aaronson N et al. 2000 J Clin Oncol 18(1): 158-166, Atkins M B, Lotze M T, Dutcher J P et al. 1999 J Clin Oncol 17: 2105-2116, Falkson C I, Ibrahim J, Kirkwood J M et al. 1998 J Clin Oncol 16: 1743-1751, Avril M F, Aamdal S, Grob J J et al. 2004 J Clin Oncol 22: 1118-1125, Flaherty L E, Atkins M, Sosman J et al. 2001 J Clin Oncol 19: 3194-3202). Другие цитотоксические вещества, такие как темозоломид, имеющий частоту ответа (ORR) 13,5-21%, вещества карбоплатин, цисплатин и виндезин (ORR 12-26%) и паклитаксель и фотемустин (ORR 7,4-24,2%) демонстрируют активность у пациентов с метастатической меланомой. Клиническая эффективность этих терапий сопоставима с лечением декарбазином (Chapman et al. 1999 (выше), Middleton et al. 2000 (выше), Atkins et al. 1999 (выше)). Например, использование треосульфана, терапия второй линии после декарбазина, привело к среднему времени выживания 6,5 месяцев и коэффициенту однолетней выживаемости 33,9%, в сочетании с 15-18% серьезных гематологических побочных эффектов (Neuber K, Reinhold U, Deutschmann A et al 2003 Melanoma Res 13: 81-85).

Многие из этих веществ используются в комбинированной терапии (полихимиотерапии) с целью увеличения частоты ответа и продления времени выживания пациентов. Хотя полихимиотерапия увеличила частоту ответа, терапия не влияла на выживаемость (OS) по сравнению с основным использованием декарбазина (Agarwala S S, Glaspy J, O’Day S J et al. 2002 J Clin Oncol 20: 125-133, Eton O, Legha S S, Bedikian A Y et al. 2002 J Clin Oncol 20: 2045-2052, Falkson et al 1998 (выше), Avril et al. 2004 (выше)). Режим BHD (ORR: 12,7-30,4%) и режим DVP (ORR: 31,4-45%) являются двумя примерами полихимиотерапий.

В течение нескольких лет к пациентам с метастатической злокачественной меланомой, в дополнение к химиотерапии, применяли иммунотерапию с высокой дозой интерлейкина-2 (IL-2), одобренной для этой терапии. Сообщения о значительных клинических эффектах известны, хотя затронуты избранные группы пациентов (Danson S, Lorigan P, Arance A et al. 2003 J Clin Oncol 21: 2551-2557). Однако, частота ответа опухоли, которая достигалась (ORR: 16-21,5%), сопровождается обширной полиорганной токсичностью, а поэтому ограничивает использование IL-2. Подобные результаты получены при использовании высокой дозы и умеренной дозы интерферона-альфа (IFN-альфа). Лечение GM-CSF оказалось успешным только в небольших исследованиях и в клинических испытаниях ранней фазы.

Комбинация химиотерапевтических препаратов и цитокинов (полихимиоиммунотерапия) демонстрирует частично высокую частоту ответов (ORR) в сравнении с монотерапией, но время выживания не улучшается. Например, комбинация IL-2 и цисплатина демонстрировала высокую частоту ответа, 50%, имеющую короткую продолжительность, хотя сопровождалась сильными побочными эффектами (нежелательные эффекты). В сравнении с монотерапией декарбазином и комбинацией декарбазина, цисплатина, IFN-альфа и IL-2, различия между двумя методами лечения не наблюдались (Flaherty et al. 2001 (выше), Danson et al. 2003 (выше), Agarwala et al. 2002 (выше), Eton et al 2002 (выше), Falkson et al 1998 (выше)). Комбинация химиотерапии (цисплатин, винбластин, декарбазин), объединенная с длительным применением биотерапевтических агентов (интерлейкин-2, интерферон-альфа-2b и GM-CSF в различных режимах) привела к среднему времени выживания 14 месяцев у пациентов с метастатической злокачественной меланомой. Это продление общего времени выживания сопровождалось большим количеством гематологических и негематологических побочных эффектов, имеющих 3 степень CTC (степень градации по шкале критериев общей токсичности) и 4 степень CTC (O’Day S J, Atkins M B, Boasberg P et al. 2009 J Clin Oncol 27(36): 6207-6212).

Относительно метастатических опухолей результаты исследования ипилимумаба (BMS, Yervoy®), моноклонального антитела, которое обнаруживает CTLA-4 человека, успешны. Среднее время выживания пациентов с метастатической меланомой (стадия III и стадия IV), которые лечились ипилимумабом, значительно продлилось, в частности, до 10 месяцев по сравнению с 6,4 месяцами в контрольной группе (Hodi F S, O’Day S J, McDermott D F et al. 2010 N Engl J Med 363(8): 711-723). Это соответствует однолетней выживаемости, составляющей 45,6% в группе ипилимумаба, по сравнению с 25,3% в контрольной группе. При этом, как ожидалось, побочные эффекты, испытанные пациентами на ипилимумабе, были очень серьезными. 10-15% пациентов имели серьезные иммунологические побочные эффекты (3 и 4 степень CTC) с эффектами на коже и кишечнике (Hodi et al. 2010 (выше)).

Поэтому существует большая потребность в обеспечении препаратами, гарантирующими лучшее лечение или, по меньшей мере, значительное повышение продолжительности жизни популяции больных на стадии III или стадии IV с метастатическими опухолями, в частности, в случае неудачи стандартной терапии.

Экстракты омелы использовались в терапевтических целях в течение многих веков. Препараты омелы использовались с различным успехом в терапии рака в частности (Bocci V 1993 J Biol Regulators and Homeostatic Agents 7(1): 1-6; Gabius H-J, Gabius S, Joshi S S et al. 1993 Planta Med 60: 2-7; Gabius H-J & Gabius S 1994 PZ 139: 9-16; Ganguly C & Das S 1994 Chemotherapy 40: 272-278, Hajto T, Hostanska K, Gabius H-J 1989 Cancer Res 49: 4803-4808, Hajto T, Hostanska K, Frei K et al. 1990 Cancer Res. 50: 3322-3326). Было показано, что терапевтические эффекты относятся к так называемым лектинам омелы (вискумин, агглютинин омелы белой, VAA) в частности. Лектины омелы обладают цитотоксическим эффектом и вызывают неспецифическую иммуностимуляцию, положительные эффекты которой используют для лечения пациентов с опухолями. Различные исследования, включающие лектины омелы in vitro (Hajto et al., 1990 (выше); Mаnnel D N, Becker H, Gundt A et al. 1991 Cancer Immunol Immunother 33: 177-182; Beuth J, Ko K L, Tunggal L et al. 1993 Drug Res 43: 166-169) и in vivo (Hajto T 1986 Oncology 43 suppl 1: 51-65; Hajto et al., 1989 (выше), Beuth J, Ko H L, Gabius H-J et al. 1991 In Vivo 5: 29-32; Beuth J, Ko H L, Gabius H-J et al. 1992 J Clin Invest 70: 658-661), и клинические исследования (Beuth et al., 1992 (выше)) продемонстрировали повышенное выделение воспалительных цитокинов (TNF-альфа, IL-1, IL-6) и активацию клеточных компонентов иммунной системы (клетки TH, клетки NK).

Анализ экстракта омелы до сих пор заканчивался идентификацией трех лектинов омелы (ML-I, ML-II, ML-III) с различными молекулярными массами и сахаросвязанными специфичностями. Показано, что иммуностимулирующий эффект экстракта омелы относится к ML-I. Лектин ML-I состоит из двух A- и B-цепей (MLA и MLB, соответственно), все гликозилированы. А-цепь ответственна за ферментативную деактивацию рибосом (Endo Y, Tsurugi K & Franz H 1988 FEBS Lett 231: 378-380), в то время как B-цепь участвует в связывании углевода. Две цепи соединены вместе дисульфидными мостиками. Полученные мономеры лектина омелы могут связаться в димеры с образованием нековалентных связей.

Также можно получить биологически активный лектин омелы с использованием рекомбинантной технологии. EP 0751221 описывает выделение полипептидов лектина омелы в виде структурно-гомогенного вещества, причем, исходя из генетических последовательностей лектина омелы, рекомбинанта, получают одиночные цепи высокой чистоты (A-цепь, B-цепь), которые могут повторно связываться in vitro и тем самым давать рекомбинантный голопротеин лектина омелы, который является химически, ферментативно и структурно гомогенным белком, названным авискумином. Согласно EP 0751221 рекомбинантный полипептид лектина омелы является пригодным для терапевтического использования как голопротеин, подцепь и в форме субфрагмента и охвачен изобретением.

До настоящего времени рекомбинантные лектины омелы использовались в лечении опухолевых заболеваний в том числе. Однако, использование рекомбинантных лектинов омелы для лечения рака кожи, в частности злокачественной меланомы, также в форме метастатической опухоли, не описано в предшествующем уровне техники.

Неожиданно было показано, что время выживания опухолевых пациентов с метастатической меланомой (стадия III и IV), которые лечились рекомбинантными лектинами омелы, значительно продлевалось, и значительно увеличивался коэффициент однолетней выживаемости.

Проблема, решаемая настоящим изобретением, состоит в том, что обеспечивается лекарственное средство и фармацевтическая композиция, посредством которых метастатическая опухоль, предпочтительно рак кожи, в частности злокачественная меланома, могут эффективно лечиться у животных, млекопитающих и людей.

Проблема решена путем обеспечения лекарственного средства и фармацевтической композиции, отличающихся тем, что они содержат рекомбинантные лектины омелы для лечения метастатических опухолей, преимущественно рака кожи, в частности злокачественной меланомы, причем рекомбинантные лектины омелы имеют следующие аминокислотные последовательности:

Лекарственное средство согласно изобретению предпочтительно включает A-цепь лектина омелы (MLA) и B-цепь лектина омелы (MLB), отдельно или в комбинации в обоих случаях, а также в форме димеров (см., например, EP 0751221 или EP 1051495).

Рекомбинантный полипептид лектина омелы A-цепи лектина омелы включает следующие последовательности: SEQ ID № 1-3, включая их изоформы или их функциональный фрагмент.

Рекомбинантный полипептид лектина омелы B-цепи лектина омелы включает следующие последовательности: SEQ ID № 4-12, включая их изоформы или их функциональный фрагмент.

(называемые в полном объеме в дальнейшем как "рекомбинантные лектины омелы")

К тому же, рекомбинантный лектин омелы согласно изобретению является предпочтительным, гетеродимер, содержащий последовательности ID SEQ № 1 и ID SEQ № 4, см., например, EP 0751221 (так называемый Авискумин).

В контексте этого изобретения, выражение "функциональный фрагмент" обозначает фрагменты заявленных полипептидов, которые имеют ту же биологическую функцию, что и полипептид, представленный выше, содержащий определенную аминокислотную последовательность.

В этом контексте, выражение "та же биологическая функция" означает, например, что фрагменты или производные полипептидов вызывают те же сигналы в клетке, что и заявленные полипептиды. Примерами фрагментов являются пептидные домены, обладающие определенными функциями. "Та же биологическая функция" также включает цитотоксичность, иммуностимуляцию (природной и адаптивной иммунной системы), стимуляцию выделения цитокинов, антигенность, индукцию экспрессии или активации поверхностных маркеров, индукцию апоптоза или стимуляцию эндорфина.

В этом случае "биологическая активность рекомбинантного лектина омелы" относится к любой биологической активности из спектра всех биологических активностей рекомбинантного лектина омелы. Функцией этого типа является фармакологический эффект рекомбинантного лектина омелы, например.

Исследования мономеров ML-I дало 25 различных изоформ, которые возникают в результате разнообразных комбинаций различных A- и B-цепей и различных состояний гликолизации цепей.

Что касается настоящего изобретения, то полипептид лектина омелы или его фрагмент, который содержит вариации последовательностей различных цепей MLA и MLB, исходя из вышеизложенного, также рассматривается согласно изобретению для последовательностей SEQ ID № 1-12.

Лекарственное средство согласно изобретению предпочтительно содержит рекомбинантный полипептид лектина омелы, содержащий последовательности SEQ ID № 1-12 или их функциональные фрагменты или любую их комбинацию.

Кроме того, для рекомбинантных лектинов омелы согласно изобретению предпочтительным является использование в популяциях пациентов, которые не отвечают на стандартную терапию противоопухолевыми лекарственными средствами, или в популяциях пациентов, которые включают пациентов без лечебного эффекта или с неблагоприятным исходом лечения.

В силу вышесказанного, изобретение также касается пациентов или популяций пациентов без лечебного эффекта или с неблагоприятным исходом лечения, имеющих метастатические опухоли, особенно злокачественные меланомы и рак кожи, в частности, предпочтительно на стадиях III и IV, для которых стандартная противоопухолевая терапия безрезультативна.

Вследствие этого, изобретение касается выбора пациентов или популяции пациентов, которые после стартовой терапии опухолей, в частности злокачественных меланом и рака кожи, противоопухолевыми препаратами, как описано выше, с использованием злокачественной меланомы как примера, затем будут лечиться рекомбинантными лектинами омелы согласно изобретению. Следовательно, предпочтительно лечатся рекомбинантными лектинами омелы согласно изобретению те пациенты или популяции пациентов, у которых наступила запущенная или конечная стадия опухолевого заболевания, причем метастатическая (стадия III и IV), в частности, включая злокачественную меланому. В связи с этим, изобретение также касается комбинированной терапии пациента, например, для лечения злокачественной меланомы, отличающейся тем, что, во-первых, вводят первое противоопухолевое средство, такое как декарбазин, декарбазин в комбинации с интерфероном-альфа, декарбазин в комбинации с виндезином, треосульфан в комбинации с гемцитабином, иматиниб, после чего дополнительно вводят рекомбинантные лектины омелы согласно изобретению отдельно или в комбинации.

Особенно предпочтительно, лекарственное средство согласно изобретению пригодно для лечения злокачественных меланом на стадии III и IV, так как, неожиданно, может быть достигнуто значительное продление жизни отдельного пациента или соответствующей популяции пациентов.

Этот результат абсолютно неожидан, и эта специализированная область применения и преимущество не могут ожидаться от противоопухолевого лекарственного средства per se.

Таким образом, лекарственное средство касается нового антионкогенного препарата для лечения метастатических опухолей, в частности злокачественных меланом, предпочтительно на стадии III и IV.

В понимании этого изобретения "злокачественная меланома" относится к тому, что было изначально описано, причем стадии III и IV описывают формы злокачественной меланомы, которые представляют метастаз опухоли согласно изобретению (см., например, описание в Pschyrembel®, De Gruyter Verlag, Berlin).

Изобретение также касается лекарственного средства для лечения злокачественной меланомы, которое содержит рекомбинантный полипептид лектина меланомы, возможно вместе с фармацевтически совместимым носителем с образованием фармацевтической композиции. Примеры особенно пригодных фармацевтически совместимых носителей известны специалисту в области противоопухолевой медицины и содержат буферизованные растворы хлорида натрия, воду, inter alia, различные типы поверхностно-активных веществ, стерильные растворы и т.д. Лекарственные средства, содержащие такие носители, могут быть получены с использованием стандартных методов. Эти лекарственные средства могут вводиться человеку в подходящей дозировке. Введение может проходить локально, орально или парентерально, например, внутривенно, интраперитонеально, подкожно, внутримышечно, локально, интраназально, интрабронхиально или интрадермально, или через катетер в какую-то точку артерии. Тип дозирования определяется лечащим врачом в соответствии с клиническими факторами. Специалист в данной области техники знает, что тип дозирования зависит от различных факторов, таких как рост и вес тела, площадь поверхности, возраст, пол или общее состояние здоровья пациента, и от препарата, который будет применен, в частности, от продолжительности и типа введения, и от других лекарств, которые могут вводиться параллельно.

Фармацевтическая композиция, которая содержит рекомбинантные полипептиды омелы согласно изобретению, может вводиться локально или системно.

Фармацевтическую композицию используют согласно изобретению при лечении злокачественной меланомы.

Дозировка лектинов омелы согласно изобретению для введения человеку, составляющая 2-10 нг/кг (веса тела), оказалась благоприятной. Дозировка в диапазоне 3-7 нг/кг особенно благоприятна. Вводимое количество составляет преимущественно 5 нг/кг веса тела. Предпочтительная дозировка для человека, которая не зависит от веса тела, составляет 350 нг.

Лекарственное средство согласно изобретению применяют в течение, по меньшей мере, 8 недель с интервалами от 1 раза в день до 1 раза в неделю. Предпочтительно, лекарственное средство вводят от 2 до 3 раз в неделю, притом 2 раза в неделю особенно предпочтительны.

Таким образом, изобретение касается способа дозирования рекомбинантных лектинов омелы согласно изобретению или лекарственного средства, отличающегося тем, что дозировка составляет от 2 до 10 нг/кг (веса тела). В частности, изобретение касается способа дозирования рекомбинантных лектинов омелы согласно изобретению или лекарственного средства согласно изобретению, отличающегося тем, что дозировка составляет 200-500 нг, в частности 350 нг, и вводится пациенту, по меньшей мере, 1 раз в неделю. Пациент является предпочтительно пациентом, у которого наступила запущенная или конечная стадия опухолевого заболевания, причем метастатическая (стадия III и IV), в частности, включая злокачественную меланому.

Следующие примеры и фигуры приведены для объяснения изобретения, однако изобретение не ограничено этими примерами.

Примеры и фигуры:

Пример 1 композиции лекарственного средства

Раствор для инъекций: 1 мл ампула с 0,5 мл/1,0 мл инъекционного раствора

Авискумин	200-500 нг
Дигидрат моногидрофосфата натрия	2,8 мг	5,6 мг
Дигидрат дигидрофосфата натрия	0,078 мг	0,155 мг
Хлорид натрия	3,3 мг	6,7 мг
Полиоксиэтиленовый эфир сорбита (полисорбат)	0,1 мг	0,1 мг
Глутаминовая кислота	0,1 мг	0,1 мг
Вода для инъекций	до 0,5 мл	до 1,0 мл

Пример 2 композиции лекарственного средства

Порошок для получения раствора для инъекций, 2R стеклянный флакон с

Авискумином	200-500 нг
Трегалозой	40,0 мг
Хлоридом натрия	1,0 мг
Трис(гидроксиметил)аминометаном (TRIS)	0,6 мг
Полиоксиэтиленовым эфиром сорбита (полисорбат)	0,1 мг
Соляная кислота для регулирования значения pH,

для введения порошок растворяют в 0,5 мл или 1,0 мл воды для инъекций.

Клиническое исследование проводилось для изучения того, может ли рекомбинантный лектин омелы (авискумин, "rML" согласно EP 0751221) остановить развитие болезни у больных с IV стадией метастатической злокачественной меланомы после неудачи стандартной терапии или может ли быть продлено выживание пациента. Исследование включало 31 пациента. Хотя выживаемость без прогрессирования заболевания изменилась, неожиданно выживаемость пациентов значительно увеличилась. Среднее выживание пациентов составляло 11,0 месяцев, и коэффициент однолетней выживаемости составлял 45,0%. Продление времени выживания не зависело от числа премедикаций и не зависело от общего состояния (статус ECOG 0 или 1). Коэффициент однолетней выживаемости контрольной группы сравнения, исходя из расчета критериев пола, присутствия/отсутствия мозговых метастаз, типа метастаз (висцеральные/невисцеральные) и общего состояния (ECOG), согласно данным Korn et al. 2008 (выше), составляет 33,1%. Побочные эффекты, которые имели тяжесть >2 согласно критериям CTC, не встречались в течение лечения rML. Следовательно, использование rML очень хорошо переносилось.

Таблица 1 Демографические данные
Пациенты, n=31
Пол	n (%)	мужчины женщины	16 (51,6) 15 (48,4)
ECOG	n (%)	0 1	17 (54,8) 14 (45,2)
Возраст (года) Диапазон	Средний SD Срединное значение	65,32 13,53 67,00 20-86
Вес (кг)	Средний SD Срединное значение	76,53 12,42 77,50
Тип меланомы	n (%)	кожная слизистая неизвест. происхож. другие	26 (83,9) 3 (9,7) 1 (3,2) 1 (3,2)
№ метастатических узлов	n (%)	1 2 3 4	13 (41,9) 13 (41,9) 4 (12,9) 1 (3,2)
LDH (U/L) при BL	Средний SD Срединное значение	262,71 89,17 245,00
Повышение LDH	n (%)	да нет	17 (54,8) 14 (45,2)
ECOG = Восточная кооперативная онкологическая группа, LDH = Лактатдегидрогеназа

Клиническое наблюдение 1:

Пациент, женщина, возраст: 78 лет, злокачественная меланома, стадия IV, ECOG: 1,

метастазы в лимфатические узлы и легкие,

2 премедикации декарбазином,

15 циклов (420 дней) терапии авискумином (rML) 350 нг, 2 раза в неделю,

стабилизация заболевания (отсутствие роста опухоли) в течение 433 дней,

время выживания: 453 дня.

Клиническое наблюдение 2:

Пациент, мужчина, возраст: 79 лет, злокачественная меланома, стадия IV, ECOG: 0,

многочисленные метастазы в печень и легкие,

5 премедикаций декарбазином, декарбазином в комбинации с интерфероном-альфа, декарбазином в комбинации с виндезином, треосульфаном в комбинации с гемцитабином, иматинибом,

4 цикла (112 дней) терапии авискумином (rML) 350 нг, 2 раза в неделю,

стабилизация заболевания (отсутствие роста опухоли) в течение 116 дней,

время выживания: 435 дней.

Описание фигур:

Фиг.1 описывает кривую выживаемости согласно методу Каплана-Мейера, которая была оценена с учетом данных исследования.

1. Лекарственное средство, содержащее рекомбинантный лектин омелы, для лечения рака кожи, отличающееся тем, что рекомбинантный лектин омелы содержит аминокислотные последовательности ID SEQ №1 и ID SEQ №4.

2. Лекарственное средство по п. 1, отличающееся тем, что рак кожи является злокачественной меланомой.

3. Лекарственное средство по п. 1, отличающееся тем, что лекарственное средство выбрано для случаев, когда стандартная противоопухолевая терапия безрезультативна или с неблагоприятным исходом лечения.

4. Лекарственное средство по п. 1, отличающееся тем, что лекарственное средство выбрано для лечения III и IV стадий рака кожи, в частности злокачественной меланомы.

5. Лекарственное средство по п. 1, отличающееся тем, что лекарственное средство используют после первого стандартного лечения опухолей.

6. Лекарственное средство по п. 1 возможно в сочетании с фармацевтически совместимым носителем.

7. Лекарственное средство по п. 1, содержащее рекомбинантный лектин омелы для специфического лечения злокачественной меланомы у людей, отличающееся тем, что лекарственное средство используют в дозировке в диапазоне 3-7 нг рекомбинантного лектина омелы на килограмм веса тела.

8. Лекарственное средство по п. 7, отличающееся тем, что лекарственное средство используют в дозировке 5 нг рекомбинантного лектина омелы на килограмм веса тела.

9. Лекарственное средство по п. 1, содержащее рекомбинантный лектин омелы для специфического лечения злокачественной меланомы у людей, отличающееся тем, что дозировка рекомбинантного лектина омелы составляет 200-500 нг, независимо от веса тела.

10. Лекарственное средство по п. 9, отличающееся тем, что дозировка рекомбинантного лектина омелы составляет 350 нг, независимо от веса тела.

11. Лекарственное средство по п. 1, отличающееся тем, что лекарственное средство вводят, по меньшей мере, один раз в неделю, предпочтительно два или три раза в неделю.

12. Фармацевтическая композиция для лечения рака кожи, содержащая лекарственное средство по одному из пп. 1-11 в комбинации с фармацевтически совместимым носителем или дополнительными неактивными компонентами и добавками.